FI68843B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 21alkylerade steroider - Google Patents

Description

ΓΒ1 m)KUULUTUSJULKAISU ,

JllFf* BJ 11 UTLÄGG NINGSSKRIFT OOÖ4 6 c (45) r- -:or.Ui nyI!r.r; ! ly 11 11 1935 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 J 9/00 (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 800 1 6 1 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag ^1 .01 .80 (F«) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 21 .01 .80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit often tl Ig 25.07.80

Patentti· ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon |a kuul. julkaisun pvm. — 3i.O7.85

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 2*4.01.79 Eng 1 ant i-Eng 1 and(GB) 02572/79 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Arnhem, Hoi 1 anti-Hoi 1 and(NL) (72) James Cairns, Cumbernauld, Scotland,

Robert Thomas Logan, Lanark, Scotland,

George McGarry, Airdrie, Scotland,

Robert Gibson Roy, Larkhall, Scotland,

Gilbert Frederick Woods, Glasgow, Scotland, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (7*4) Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 21-alkyloitujen steroidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 21-alkylerade steroider

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käytettävien 21-alkyloitujen steroidien valmistamiseksi. Näillä uusilla yhdisteillä on yleinen kaava I

CH0R-, C=0

JW-0R2 I

jossa on C^__^-alkyyli; R£ on C^-^g-alkanoyyli; Y on happi, tai -vety + /3-hydroksi , tai ,x,-vety +f'-(1-6C) asyylioksi , ja pilkkuviiva merkitsee mahdollista kaksoissidosta.

Edullisesti R1 on metyyli, R2 on C2_10-alkanoyyli ja Y on fr-vety +/?-hydroksi.

. »I ' 2 68843

Uusilla yhdisteillä on varteen otettavia tulehduksia ehkäiseviä ominaisuuksia paikallisesti aplikoituina, ja niillä on vain vähäisiä tai ei lainkaan systeemisiä, tymolyyttisiä, adrenolyytti-siä ja suoloja pidättäviä vaikutuksia. Lisäksi niillä ei ole tai on vain vähäisiä ihoa ärsyttäviä vaikutuksia. Ihoa ärsyttävä vaikutus on monien tunnettujen tulehduksia estävien steroidien ei-toivottu sivuvaikutus. Uusilla yhdisteillä on hyvin nopeasti käynnistyvä vaikutus ja ne ovat hyvin käyttökelpoisia hoidettaessa tulehdustiloja, erityisesti sellaisia, jotka liittyvät ihotulehduksiin ja allergisiin reaktioihin. Niitä voidaan antaa paikallisesti voiteina, pesunesteinä tai suihkeina tai ruiskeena, esimerkiksi nivelensisäisesti tulehduksen paikallista hoitoa varten, mahdollisesti muiden aktiivisten aineiden yhteydessä. Uusien yhdisteiden käytössä farmaseuttisessa koostumuksessa edullista on se, että ne ovat parempia ja liukenevat paremmin tavanomaisiin paikalliseen aplikointiin tarkoitettuihin väliaineisiin, mikä edistää sekä tasaista jakautumista iholle että ihon läpäisykykyä, edistäen täten niiden tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia.

GB-patenttijulkaisussa 1 416 427 (vastaa FI-patenttijulkaisua 52587) on kuvattu pregnaanisarjän 21-alkyloituja steroideja, joilla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia, ja erikoisesti tämä julkaisu käsittelee 21-alkyloituja pregnaaneja, jotka sisältävät metyyliryhmän 16- ja 17-χ -asemassa. Tässä julkaisussa on kuvattu myös 17- x-asyloituja pregnaaniyhdisteitä, mutta tässä tapauksessa yhdisteet sisältävät alkyyliryhmän asemassa 16. 17- * -asemassa olevan asyyliryhmän luonteesta ei ole annettu tarkempaa informaatiota, on ainoastaan mainittu, että 17- / -asemassa mahdollisesti oleva vapaa hydroksiryhmä voi alkyloitua 21-alkyloinnissa, jolloin 17 *-asemaan muodostuu eetteriryhmä. Tämän O-alkyloinnin välttämiseksi 17- - -hydroksiryhmä voidaan suojata esteriryhmän muodossa. Alkyloinnin jälkeen esteriryhmä voidaan hydrolysoida takaisin 17- >-hydroksiryhmäksi.

Keksinnönmukaisia menetelmiä uusien 21-alkyloitujen steroidien valmistamiseksi on useampia.

Niitä voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina pregnaa-ni-sarjan 20-okso-17 *--oksisteroideja soveltamalla Mannich-reak-tiota (katso esim. US-patentteja 3 064 017 ja 3 069 415) , jolloin 3 68843

20-okso-17 '* -hydroksi- tai -17 >^-alkanoyylioksi-steroidin, joka kuuluu pregnaanisarjaan ja jolla on yleinen kaava II

CH3 C=0 B ! 7 T ' or3 Γ, i '

A

jossa / A ja B merkitsevät hydroksiryhmiä, 9(10)-asema on tyydytetty, ja 5 (6)-asema on tyydyttämätön, annetaan reagoida dimet-yyliamiinisuolan kanssa formaldehydin läsnäollessa, ja muutetaan näin saatu 21-dimetyyliaminometyyli-johdannainen kvaternääriseksi amiinijohdannaiseksi, käsitellään näin saatua kvaternääristä amiinijohdannaista emäksellä, pelkistetään näin saatu 21-metylee-nijohdannainen halutuksi 21-metyylijohdannaiseksi katalyyttisesti, sitten hapetetaan 3-hydroksiryhmä 3-oksoryhmäksi, ja jos saadaan 17-hydroksi-21-metyyli-johdannainen, tämä asyloidaan samalla suojaten väliaikaisesti 11-hydroksiryhmä, ja haluttaessa näin saadun λ i yhdisteen annetaan reagoida kinonin kanssa L -sidoksen muodostamiseksi .

Toisena menetelmänä 21-alkyyli-ryhmän liittämiseksi pregnaanisar jän 20-okso-17.A, -oksi-steroidiin on menetelmä, joka on julkaistu US-patentissa 3 947 478. Tässä menetelmässä 20-okso-17 -hydroksisteroidin, joka kuuluu pregnaanisarjaan ja jolla on yleinen kaava II, jossa pilkkuviiva 5(6)-asemassa merkitsee tyydytettyä luonnetta, merkitsee samaa kuin edellä määritelty R2/ A on suojattu hydroksiryhmä, Y merkitsee muuta kuin oksoryh-mää, B on asyloitu > »-hydroksiryhmä tai vety, jolloin jälkimmäisessä tapauksessa katkoviiva 9(lO)-asemassa merkitsee kaksoisi-dosta, annetaan reagoida trityyli-litiumin, litiumdialkyyliami-din tai Grignard-reagenssin kanssa, sitten näin saadun / 3B-eno-laattisuolan annetaan reagoida C^_^-alkyylihalogenidin kanssa, minkä jälkeen A-substituentin suojaryhmä poistetaan, sitten hapetetaan A-substituentti, näin saadun yhdisteen annetaan reagoida kinonin kanssa .4- tai 4"' ^-sidosten muodostamiseksi, ja siinä 9 4 68843 tapauksessa, että saatu yhdiste on —. -johdannainen, tämän annetaan reagoida N-bromisukkinimidin kanssa, mikä jälkeen poistetaan bromi 11 -hydroksiryhmän muodostamiseksi.

On suositeltavaa, että alkylointiprosessin ajaksi C-3:ssa oleva hapellinen reagoiva ryhmä, mikäli siinä sellainen on, suojataan muodostamalla reversiibeli eetteri kuten tetrahydropyranyy- 3-5 lieetteri kun kysymyksessä on 3-hydroksyyli-ryhmä, tai __ -enoli- ' 4 eetteri kun kyseessä on -3-okso-ryhmä, tai muodostamalla ase- taali kuten dimetyyliasetaali kun kyseessä on 3-oksoryhmä, jotta voidaan estää ei-toivotut alkyloitumisreaktiot kuten O-alkyloi-tuminen, joka tapahtuu samanaikaisesti kuin 21-alkyloituminen jos lähtöaineessa on vapaa 3-hydroksyyli-ryhmä tai 3-asyylioksi-ryhmä tai jotta voidaan estää ei-toivottujen C-alkyloitumisreaktioiden tapahtuminen vapaaseen 3-oksoryhmään nähden γ-asemassa, mikäli sellainen ryhmä yhdisteessä on ollut. On todettu, että 3-0-alky-loidut tuotteet, joita muodostuu, jos alkylointireaktion aikana on läsnä vapaa 3-hydroksyyli-ryhmä tai sen asyylijohdannainen, ovat hyvin vaikeasti hydrolysoitavissa takaisin halutuksi 3-hyd-roksyyliryhmäksi, joka on välttämätön edeltävä ryhmä, joka muutetaan keksinnön mukaisesti hapettamalla lopputuotteiden 3-okso-ryhmäksi.

Samalla tavalla on suojattava 11-hydroksyyli-substituentti, mikäli sellainen on lähtöaineessa, ennen kuin suoritetaan alky-lointikäsittely, jotta voidaan estää samanaikaisesti tapahtuva 11-0-alkyloidun johdannaisen muodostuminen, jota substituenttia ei ole helppo muuttaa takaisin vapaaksi hydroksyyli-ryhmäksi.

Kun läsnä on 11ΓΧ,-hydroksyyli-ryhmä, on suositeltavaa, että se suojataan muodostamalla reversiibeli eetteri kuten tetrahydropyra-nyylieetteri, mutta kun läsnä on 11/^-hydroksyyli-substituentti, riittää, johtuen sen steerisesti hyvin estyneestä sijainnista steroidi-molekyylissä, sen suojaaminen esterinä,kuten asetaattina, jossa tapauksessa itse asyyliryhmä voi alkyloitua.

Muussa tämän keksinnön yhdisteiden valmistusmenetelmässä lähtöaineena käytetään vastaavaa 21-hydroksi-johdannaista (katso esim. US-patentteja 3 064 017 ja 3 280 159) ja 21-hydroksi-ryhmä eliminoidaan alan asiantuntijan hyvin tuntemien standardimenetelmien mukaisesti (katso esim. saksalaista patenttijulkaisua

II

5 68843 1 167 829). 21-hydroksi-ryhmä muutetaan 21-sulfonihappoesteri-ryhmäksi, kuten mesylaatiksi, antamalla yhdisteen reagoida orgaanisen sulfonihappohalogenidin, kuten esim. metaanisulfonihappo-kloridin kanssa, alhaisessa lämpötilassa (0,20°C) emäksen, lähinnä orgaanisen emäksen kuten pyridiinin läsnäollessa, minkä jälkeen 21-sulfonihappoesteriryhmä eliminoidaan käsittelemällä lämmittäen natriumjodidin kanssa etikkahappoanhydridissä. Läsnä oleva 17 /-hydroksi-ryhmä asyloidaan sitten standardimenetelmän mukaisesti suojaten väliaikaisesti mahdollisesti läsnäoleva 11-hyd-roksi-ryhmä.

Uudessa ja hyvin tarkoituksenmukaisessa tämän keksinnön yhdisteiden valmistusmenetelmässä lähtöaineena käytetään vastaavaa 17.¾ ,21 —dihydroksi-20-oksopregnaani-yhdistettä. 21-hydroksi-ryhmä muutetaan 21-sulfonihappoesteri-ryhmäksi, kuten 21-mesylaa-tiksi antamalla yhdisteen reagoida sopivan sulfonihappohalogenidin, kuten metaanisulfonihappokloridin kanssa, minkä jälkeen 21-sulfonaatin annetaan reagoida litiumdialkyylikupariyhdisteen kanssa, jolloin saadaan vastaavaa 21-alkyyli-17 >: -hydroksi-20-oksi-steroidia, jonka 17 :x -asema asyloidaan sen jälkeen esimerkiksi käsittelemällä sopivan happoanhydridin kanssa p-tolueeni-sulfonihapon tai 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa.

Tämän valmistusmenetelmän, jolla valmistetaan tämän keksinnön uusia yhdisteitä 21-hydroksi-pregnaaneista, etuna on se, että se on lyhyt, että ei tarvita suojaryhmiä suojaamaan oksi- ja/tai hydroksiryhmiä renkaassa A ja/tai C, 3-okso-/_^- ja 3-okso-' 14 -systeemit mukaan luettuina, ja että lähtöaineita, kuten hydrokortisonia, kortisonia, predisolonia ja predisonia on helposti saatavissa.

21-hydroksi-ryhmän muuttaminen sulfohappoesteriryhmäksi suoritetaan kuten edellä on selostettu 21-alkyyli-21-hydroksi-pregnaanien osalta. Reaktio litiumdialkyylikupariyhdisteen kanssa suoritetaan neutraalissa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa ja lähinnä dimetyyliformamidissa, ja lämpötilan ollessa välillä -75°C ja 0°C.

Ellei kummankaan edellä selostetun menetelmän mukaisesti menetellen saaduissa steroideissa vielä ole sopivia tarvittavia 68843 6 substituentteja renkaassa A ja/tai 9,11-asemassa, nämä substi-tuentit liitetään toistaiseksi alan asiantuntijoiden hyvin tuntemin menetelmin.

Suojaryhmät (eetteri-, enolieetteri-, esteri-, enoliesteri-ja/tai asetaaliryhmät) hydrolysoidaan alan tunnetuin menetelmin.

3-hydroksyyli-ryhmä voidaan hapettaa, esimerkiksi, Oppen-auer'in hapetusta käyttäen kun kysymyksessä on i_^-steroidi, 4 jotta saadaan muodostumaan -3-okso-steroidia, tai kromihapolla kun kyseessä on joko 5 rx-tai 5Λ-3-hydroksi-johdannainen, jolloin saadaan vastaavaa tyydytettyä 3-ketonia.

Milloin lähtöaineen 3-okso-ryhmä on suojattu asetaali-joh-dannaisenaan, tai kun kyseessä on Δ4- 3-ketoni, enolieetterinä alkylointireaktiota silmällä pitäen, okso-ryhmän regeneroimiseksi se on vain hydrolysoitava.

Yhdisteiden, joissa on Δ4- 3-okso-ryhmä, lisäkaksoisidos voidaan saada asemiin tunnetuin kemiallisin keinoin kuten antamalla niiden reagoida sopivien kinoni-johdannaisten kanssa tai mikrobiologisesti sopivan mikro-organismin avulla.

3-okso-5 $-steroidi voidaan muuttaa ΖΔ'4-3-okso-steroi-diksi seleenidioksidin avulla tai antamalla sen reagoida kinonin kuten diklooridisyaanobentsokinonin kanssa tai halogenoimalla 2- ja 4-asemat ja lohkaisemalla sen jälkeen halogeenivetyä alan tunnetuin menetelmin.

3-okso-5 P'-steroidi voidaan muuttaa A4-3-okso-steroidik-si seleenidioksidin avulla tai mono-bromaamalla asema 4 ja loh-kaisemalla sen jälkeen bromivetyä, ja näin muodostettu LL· -3-ketoni voidaan muuttaa Δ1,4- 3-ketoniksi antamalla sen reagoida edelleen seleenidioksidin tai diklooridisyaanobentsokinonin kanssa. Vaihtoehtoisesti 3-okso-5-steroidi voidaan muuttaa suoraan Δ1'4- 3-ketoniksi antamalla sen reagoida seleenidioksidin kanssa, tai antamalla sen reagoida sopivan kinonin kuten diklooridisyaanobentsokinonin kanssa, tai dihalogenoimalla, esimerkiksi dibromaa-malla asemat 2 ja 4 ja lohkaisemalla sen jälkeen halogeenivetyä alan tunnetuin menetelmin.

Kaksoissidoksen sijoittaminen mikrobiologisesti asemaan C^-C2 voidaan suorittaa idättämällä 1,2-aseman dehydraavan mikro- 7 6 8 8 4 3 organismin, esimerkiksi lajien Corynbacterium simplex, Bacillus sphaericus tai Bacillus subtilis kanssa.

A1 ' 4-3-okso-steroidi voidaan muuttaa Δ4- 3-okso-steroi-diksi Z_4-hydrauksen avulla, esim. hydraamalla katalyyttisesti homogeenisen tris-trifenyylifosfiini-rodium(I)kloridi-katalyytin läsnäollessa.

A 9(11)-kaksoissidoksen sisältävä yhdiste, mikäli sellainen on yhdisteessä, voidaan muuttaa 9 /} -bromi-11 β -hydroksi-yhdisteeksi tai sen esteriksi alan tunnetuin menetelmin ja sen jälkeen tämä yhdiste voidaan joko pelkistää (lohkaisemalla bromia) vastaavaksi 9 ^H-ll /1 -OH-yhdisteeksi tai muuttaa emäksissä olosuhteissa 9 Λ,11 /^-epoksi-yhdisteeksi, joka voidaan sen jälkeen avata halogeenihapolla, jolloin saadaan vastaavaa 9c\, -halo-geeni-11 ^-hydroksi-johdannaista.

11-hydroksyyliryhmän liittäminen voidaan suorittaa mikrobiologisesti, esim. idättämällä 11-hydroksyyliryhmän liittävän mikro-organismin kuten lajin Curvularia tai Rhizopus kanssa.

11-hydroksiryhmä voidaan hapettaa 11-keto-ryhmäksi, asy-loida tai dehydrata, jolloin muodostuu /\9 (H)-kaksoissidos.

A9 ^''^^-kaksoissidos voidaan muuttaa 9,11-dihalogeeni-johdannaiseksi kuten dikloridiksi lisäämällä halogeenia kuten klooria.

A1,4-3-okso-ryhmän muodostamisen jälkeen 11 f*1 -asyyliok-si-ryhmä, mikäli yhdisteessä on sellainen, voidaan hydrolysoida vastaavaksi 11 -hydroksijohdannaiseksi suhteellisen lievissä olosuhteissa alkalin alkoholiliuoksella ja näin muodostettu 11/^-hydroksi-ryhmä voidaan sitten hapettaa haluttaessa vastaavaksi 11-ketoniksi.

17 χ,-hydroksi-ryhmä, mikäli sellainen on yhä läsnä, on asyloitava, jolloin saadaan tämän keksinnön yhdisteitä. Läsnä oleva 11 ,Λ~ tai 11/^-hydroksyyli-substituentti suojataan tilapäisesti muodostamalla reversiibeli eetteri, kuten tetrahydropyra-nyylieetteri tai muodostamalla reversiibeli esteri, kuten ase-taatti, trifluoriasetaatti tai trikloorietoksiformiaitti, jolloin suojauksen poisto suoritetaan hydrolysoimalla selektiivisesti alan tunnetuin menetelmin, esimerkiksi 11-triluoriasetaatti 68843 8 voidaan hydrolysoida selektiivisesti natriumformiaatilla tai kaliumkarbonaatilla metanolissa, erityisesti kun kyseessä on Ai 4 3-okso-Z_\ ' -steroidi, ja trikloorietoksiformiaatti sinkillä kiehuvassa metanolissa. Läsnä oleva 17 %-karboksiasyylioksi-ryhmä voidaan hydrolysoida ja asyloida uudelleen, mikäli niin halutaan. Esimerkkejä karboksiasyylioksi-ryhmistä ovat ryhmät, jotka ovat tyydytettyjen tai tyydyttämättömien, suora- tai sivuketjuisten mono-, di- tai monoemäksisten, substituoimattomien tai substi-tuoitujen (substituentteina esimerkiksi hydroksyyli, amino tai yksi tai useampia halogeeniatomeja) orgaanisten karboksyylihappo-jen johdannaisia.

Sopivia ovat myös karboksiasyylioksi-ryhmät, jotka ovat sykloalifaattisaromaattisten karboksyylihappojen, aromaattis-alifaattisten karboksyylihapposeosten tai heterosyklisten karboksyylihappojen johdannaisia, jotka niinikään voivat olla tavalliseen tapaan substituoituja. Erikoisesimerkkejä karboksiasyylioksi-ryhmistä ovat asetoksi, propionioksi, kaproksi, enantoksi, dekanoyylioksi, dekenoyylioksi, palmitoksi, trimetyyliasetoksi, klooriasetoksi, sykloheksyylipropionioksi, fenyylipropionioksi, fenoksiasetoksi, bentsoyylioksi. Ensisijaisia karboksiasyylioksi-ryhmiä ovat asetoksi, propionioksi, butyroksi, isobutyroksi, trimetyyliasetoksi, valeroyylioksi, fenyylipropionioksi, syklo-heksyyliasetoksi.

Uusien yhdisteiden yllättävät ominaisuudet voidaan osoittaa erilaisin testein.

Verisuonen supistuskoe ihmisellä

Yhdiste a_b_c_d_e -log ED^q (g/cm3) 4,0 6,0 6,8 5,5 5,7 a = ll/\ 17 x-dihydroksi-21-metyyli-ZV*-pregneeni-3,2"-dioni (tunnettu, DE-patenttijulkaisu 1 167 829)' a 4 b = 11,3,17.*.-dihydroksi-21-metyyli-/_\ -pregneeni-3,20-dioni-17-n-butyraatti Λ1 4 ' -pregnadieeni-3,20- dioni-17-propionaatti 68843 d = 11/?1,17-dihydroksi-21-metyyli-Z^·' ^-pregnadieeni-3,20-dioni-17-pentanoaatti e = 11/^, 17 X,-dihydroksi^l-metyyli-Z^Y*·' ^-pregnadieeni-3,20-dioni-17-pivalaatti

Edellä olevat arvot osoittavat uusien 17-esterien suuren tulehduksia ehkäisevän tehokkuuden verrattuna vastaavaan tunnettuun yhdisteeseen, jossa on vapaa 17 oc -hydroksi-ryhmä.

Seitsemän päivän ihonalainen ihon ärsyyntymiskoe rotalla Kokeessa käytettiin urospuolisia CFHB-rodun rottia, joiden alkupaino oli 200 - 3 g, ja ne jaettiin seitsemään ryhmään, joissa kussakin oli 10 eläintä, ja joista kuusi ryhmää käytettiin yhdisteiden a-f koestukseen ja seitsemännen ryhmän ollessa kontrolliryhmänä .

Kukin kunkin ryhmän nukutettu eläin sai 8 mg kyseistä yhdistettä, jota injektoitiin 16 x 0,5 mg suspendoituna 0,05 mlraan suspensionestettä 4x4 cm:n alueelle selkäpuolen paljaaksi ajellulle iholle. Kontrollieläimet saivat ainoastaan 16 x 0,05 ml suspensionestettä, laskimonsisäisenä ruiskeena.

Suoritettaessa seitsemän päivän kuluttua ruumiin avaus merkittiin muistiin pernan, lisämunuaisten, kateenkorvan ja ruumiin painot 4x4 cm:n alaisen käsitellyn ihon osan painon lisäksi .

Taulukkoon B on koottu tulosten keskiarvot.

Taulukko B

Yhdiste Ruumiin Käsitellyn Lisämunuaisten Pernan Kateenkorvan loppu- ihon paino yhteispaino paino paino paino _(cjj_TgJ_(mg)_(mg)_(mg)_ f 229 1,445 21,5 445 96 g 227 1,410 34,7 503 96 h 142 1,107 17,4 150 65 i 247 1,386 37,8 647 579 b 249 1,660 36,3 727 533 e 251 1,634 39,9 758 557

Kontr. 249 1,630 41,5 788 612 10 68843 f = betametasoni-17-valeraatti (tunnettu,NL-A-6406615) g = hydrokortisoni-17-n-butyraatti (tunnettu, Merck Index, 10.painos (1983), s.694) h = triamkinoloni-asetonidi (tunnettu, US-patenttijulkaisu 2 990 401) i = ll/2v 17 .?c-dihydroksi-progesteroni-17-n-butyraatti (tunnettu, Chemical Abstracts, voi. 66 (1967), 28973f) b = ll/o, 17jt -dihydroksi-21-metyyli-Δ4-pregneeni-3,20-dioni-butyraatti e = lift, 17:^X,-dihydroksi^l-metyyli-Z^' ^-pregnadieeni-3,20-dioni-17-pivalaatti

Arvot osoittivat, että tunnetuilla yhdisteillä on ihoa ärsyttäviä vaikutuksia ja että tunnetuilla yhdisteillä f, g ja h on systeemisiä vaikutuksia, kun taas uusilla yhdisteillä ei ole ihoa ärsyttäviä vaikutuksia eikä juuri lainkaan systeemisiä vaikutuksia.

Keksintöä valaistaan edelleen seuraavin esimerkein, joista muutamat liittyvät väliyhdisteiden valmistukseen.

Esimerkki I

a) 3ft, lift, 17 rt-trihydroksi-21-metyyli-/\5-pregnen-20-oni (välituote)

Seosta, jossa oli 3 0, li/?1,17 ^-trihydroksi- //P-pregnen-2-onia (25 g), dimetyyliamiini-hydrokloridia (20 g), paraform-aldehydiä (6 g) ja 2-norm. suolahappoa (0,6 ml), kiehutettiin isoamyylialkoholissa (200 ml) 2 1/4 tuntia, minkä jälkeen lisättiin vielä paraformaldehydiä (6 g). Tunti tämän jälkeen liuos jäähdytettiin, ja eroittunut kiteinen aine suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3ft, 11(^, 17.x, -trihydroksi-21-dimetyyliaminometyyli-/Zi5-pregnen-20-oni-hydro-kloridia (3,0 g).

Suodos uutettiin neutraaliksi kyllästetyllä suolaliuoksella, ja pesunesteet uutettiin takaisin isoamyylialkoholilla. Orgaaninen faasi konsentroitiin pieneen tilavuuteen, laimennettiin eetteri/metyleenikloridi-seoksella ja jätettiin yön ajaksi jääkaappiin. Suodattamisen jälkeen kiinteä aine pestiin metylee-nikloridilla ja kuivattiin, jolloin saatiin lisäerä amiinihydro-kloridia (0,4 g).

u 68843 3 p, lip, 17f/^ -trihydroksi-21-dimetyyliamonometyyli-Z\^-preg-nen-20-onihydrokloridia (3,4 g) suspendoitiin 1,0-norm, kalium-hydroksidiin (180 ml) ja ravisteltiin eetterin (360 ml) ja mety-leenikloridin (60 ml) kanssa useita minuutteja. Orgaaninen kerros pestiin sitten neutraaliksi vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vapaata amiinia kiteisenä kiinteänä aineena. Tämä liuotettiin metyleenikloridiin (36 ml) ja etyyli-bromidiin (7,2 ml). Liuosta seisotettiin yli yön, minkä jälkeen kvaternäärinen bromidi (3,4 g) suodatettiin erileen ja pestiin metyleenikloridilla.

Kvaternäärinen bromidisuola liuotettiin 25-prosenttiseen isopropanolin vesiliuokseen (760 ml) ja lisättiin kyllästettyä kaliumvetykarbonaattiliuosta (46 ml). Muodostunut hienojakoinen sakka uutettiin eetteriin (200 ml), ja tämä uute pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (2,5 g). Tämä liuotettiin isopropanoliin (128 ml) ja hydrattiin 10-prosenttisella palladium/puuhiili-katalyytillä (0,3 g) 30 minuutin ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuos laimennettiin vedellä, jolloin saatiin hienojakoista kiinteätä ainetta, joka uutettiin metyleenikloridiin (200 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kumimaista kiinteätä ainetta (2,4 g). Kiteytettäessä asetoni/hek-saani-seoksesta saatiin puhdasta 3/*>, 11/*.·, 17.X, -trihydroksi-21-metyy-li-/\^-pregnen-20-onia.

b) 11(\ 17 .9y, -dihydroksi-21-metyyli-ZX^-pregneeni-3,20-dioni

Liuosta, jossa oli 3^,11^, 17^ -trihydroksi-21-metyyli-Δ5 -pregnen-20-onia (2 g) kuivassa tolueenissa (20 ml) ja syklo-heksanonissa (10 ml) käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli alu-miniumisopropylaattia (1 g) tolueenissa (10 ml). Seosta lämmitettiin kiehuttaen 45 minuuttia, sitten jäähdytettiin ja käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli Rochelle-suolaa (4 g) vedessä (10 ml). Seosta vesihöyrytislattiin kunnes tisle oli kirkasta ja tuote suodatettiin erilleen, kuivattiin, ja puhdistettiin aluminium-oksidilla, jolloin saatiin 11^,177,-dihydroksi-21-metyyli-/V*~ pregneeni-3,20-dionia (1,5 g).

12 6884 3

Esimerkki II

a) 17 Qt -hydroksi-21-metyyli-Z^^ -pregneeni-3,20- dioni-17-asetaatti (välituote)

Liuos, jossa oli 17y. -hydroksi-/\^ ^^-5 V-pregneeni- 3,20-dioni-3-dimetyyliketaali-17-asetaattia (2 g) natriumilla kuivatussa tetrahydrofuraanissa (50 ml) lisättiin hitaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli litium-di-isopropyyliamidia (1,5 mooli-ekvivalenttia; valmistettu 1,23 ml:sta di-isopropyy-liamiinia) tetrahydrofuraanissa (8 ml) typen suojaamana 0°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia antamalla sen lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se jäähdytettiin uudelleen 0°C:seen, ja lisättiin nopeasti voimakkaasti sekoittaen metyylijodidia (10 ml). Jäähdytyshaude poistettiin jälleen ja 30 minuutin sekoittamisen jälkeen liuos konsentroitiin vakuumissa metyylijodi-din poistamiseksi. Lisättiin 80-prosenttista etikkahappoa (25 ml), ja liuosta seisotettiin yli yön. Tuote saostettiin kiteisenä kiinteänä aineena lisäämällä hitaasti vettä. Suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 g 17χ -hydroksi-21-metyyli-Z3? -5 oC-pregneeni-3,20-dioni-17-asetaattia.

b) 17 oC-hydroksi-21-metyyli-^ ^ -pregnatrieeni- 3,20-dioni-17-asetaatti

Liuosta, jossa oli 17 V-hydroksi-21-metyyli-/\9 -5 pregneeni-3,20-dioni-17-asetaattia (3,1 g) tolueenissa (40 ml) lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia diklooridisyaanobentsokinonin (4,5 g) kanssa. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja suodos pestiin vedellä, sekä kalimkarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja laskettiin lyhyen aluminiumoksidi-kolon-nin läpi. Eluaatti ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin etanoliin (20 ml), jossa oli 10 % etikkahappoa. Tätä liuosta kiehutettiin kaksi tuntia Girard'in reagenssin P (0,6 g) kanssa, kaadettiin sitten laimeaan natriumhydroksi-liuokseen, ja uutettiin metyleenikloridiin. Kun uutetta oli käsitelty uudelleen, tavalliseen tapaan ja jäännös kiteytetty asetoni/eetteri-seoksesta, saatiin 17x'-hydroksi-21-metyyli-^1,4,9(11)_prengatrieeni-3,20-dioni-17-asetaattia, joka hydrolysoitiin kaliumkarbonaatilla kiehuvassa metanolissa, jolloin saatiin vapaata 17 >L-OH-yhdistettä (1,2 g).

13 68843 c) 9ft<, 11 /ft-epoksi-17t>b-hydroksi^l-metyyli-tA1'4-pregna-dieeni-3,20-dioni

Liuosta, jossa oli 17 -ft -hydroksi-21-metyyli-/_\'*'' 4 ' 9 ^ ^ - pregnatrieeni-3,20-dionia (1 g) dimetyyliformamidissa (12 ml), jonka joukossa oli perkloorihappoa (0,2 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia valolta suojattuna N-bromisukkii-ni-imidin (0,8 g) kanssa. Ylimääräinen reagenssi hävitettiin natriumvetysulfiittiliuoksella, ja reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 9o6-bromi-ll/3,17 -dihydroksi-21-metyyli-Δ*-'^-pregnadieeni-3,20-dioni-ll-formiaattia (1,3 g).

Bromiformiaatti (1,3 g) suspendoitiin metanoliin (15 ml) ja sekoitettiin typen suojaamana liuoksen kanssa, jossa oli nat-riummetylaattia metanolissa (3 ml; 1,1-norm.) puoli tuntia.

Liuos neutraloitiin etikkahapolla ja laimennettiin vedellä. Ku-mimainen tuote uutettiin eetteriin, pestiin neutraaliksi kuivattiin ja puhdistettiin lyhyessä aluminiuraoksidi-kolonnissa, ja kiteytetiin lopuksi eetteristä, jolloin saatiin 9/3, ll/^-epoksi-17Tb-hydroksi-21-metyyli-Z^''^-pregnadieeni-3,20-dionia (0,7 g).

d) 9 f luori-11/3,17CK -dihydroksi-21-metyyli-^^ · ^-pregna-dieeni-3,20-dioni

Kaasumaista fluorivetyä johdettiin seokseen, jossa oli etanolivapaata kuivaa kloroformia (1 ml) ja tetrahydrofuraania (2,5 ml) -40°C:ssa kunnes sitä oli absorboitunut 1,5 g. 9/^,11/^1-epoks i-17 (7<.-hydroksi-21-metyy li -A1'4 *-pregnadieeni-3,20-dionia (0,6 g) lisättiin kuivassa kloroformissa (3 ml) -40°C:ssa liuokseen, jossa oli fluorivetyä kloroformi/tetrahydrofuraani-seokses-sa -40°C:n lämpötilassa ja pestiin lisätyllä kloroformilla (3,5 ml).

Reaktioseos jätettiin jäähauteeseen neljäksi tunniksi, ja kaadettiin sitten varovaisesti jääveteen, jossa oli kaliumkarbonaattia (10 g). Liuotin haihdutettiin pois ja saatu kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin ja kuivattiin. Raakatuote puhdistettiin piidioksidi-kolonnissa ja kiteytettiin asetoni/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 9g^-fluori-ll/,|,17:X-dihydroksi-21-metyyli-ZX1'4-pregnadieeni-3.20-dionia (330 mg).

i4 6 8 8 4 3

Esimerkki III

a) 3 ft, 17 -dihydroksi-21-metyyli-.A9 -5 >3-pregnen-2Q-oni-17-asetaatti

Liuosta, jossa oli trityylilitiumia kuivassa tetrahydro-furaanissa, lisättiin typen suojaamana 0°C:ssa sekoitettuna liuokseen, jossa oli 3fi, 17x -dihydroksi-ZX^ -5 χ'. -pregnen-20-oni-3-tetrahydropyranyylieetteri-17-asetaattia (3 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (55 ml) kunnes sitä oli seoksessa hieman ylimäärin. Sitten lisättiin nopeasti ja voimakkaasti sekoittaen kuivaa metyylijodidia (11 ml) ja 30 minuutin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä hydrolysoitiin 80-prosent-tisessa etikkahapossa (25 ml) 30 minuuttia vesihauteella, jäähdytettiin ja tuote saostettiin vedellä ja eristettiin käyttämällä eetteri/metyleenikloridi-seosta. Pesty ja kuivattu uute haihdutettiin kuiviin ja raakatuote puhdistettiin piidioksidikolonnissa ja kiteytettiin asetoni/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 3ft, 11 jo -dihydroksi-21-metyyli-Z\9 -5 0<-pregnen-20-oni-17-asetaat- tia (1,5 g) .

b) 17o<. -hydroksi-21-metyyli- A9<n>- 5 (%-pregneeni-3,20-dioni-17-asetaatti

Liuosta, jossa oli 3/3,17j< -dihydroksi-21-metyyli-A9 -5p£-pregnen-20-oni-17-asetaattia (1,3 g) asetonissa (12,5 ml) käsiteltiin 8-norm. kromihappoliuoksen (1,8 ml) kanssa kymmenen minuutin ajan jäähdyttäen. Ylimääräinen reagenssi tuhottiin iso-propanolilla, lisättiin vettä ja seos suodatettiin, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 17 ex'-hydroksi-21-metyyli -A9(11)-5^-pregneeni-3,20-dioni-17-asetaattia (1,2 g).

c) 17iX -hydroksi-21-metyyli-A^ '4 ' 9 -pregnatrieeni- 3.20- dioni-17-asetaatti

Esimerkin II b) menetelmällä, käyttämällä sen yhteydessä esimerkin III b) tuotetta, saatiin 17 /X -hydroksi-21-metyyli-/X1'4'9 -pregnatrieeni-3,20-dioni-17-asetaattia.

d) 11/3,17t7( -dihydroksi-21-metyyli-A^ ' 4-pregnadieeni- 3.20- dioni-17-asetaatti

Liuosta, jossa oli 17;X-hydroksi-21-metyyli-A1'4 ~ pregnatrieeni-3,20-dioni-17-asetaattia (2,5 g) tetrahydrofuraa- 15 68843 nissa (50 ml), joka sisälsi perkloorihappoa, sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa N-bromisukkiini-imidin (1,32 g) kanssa. Ylimääräinen reagenssi tuhottiin natriumvetysulfiittiliuoksella ja reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 9X -bromi-ll/O,17 X,-dihydroksi-21-metyyli -Δ1'4 ^-pregnadieeni-3,20-dioni-17-asetaattia (3,15 g).

Liuos, jossa oli bromihydriiniä (3,15 g) dimetyylisulfoksi-dissa (80 ml), lisättiin sekoitettuun, hapettoman typen suojaamaan liuokseen, jossa oli n-butaanitiolia (4,7 ml) ja kromi(2)-asetaattia (0,5 g) dimetyylisulfoksidissa (42 ml), seos jätettiin huoneen lämpötilaan yön ajaksi ja kaadettiin sitten natrium-kloridiliuokseen. Tuote suodatettiin erilleen, kuivattiin, ja kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 11(ΚΐΊο( -dihydroksi-21-metyyli-zA'1'' ^-pregnadieeni- 3,20-dioni-17-asetaattia, sp. 270-284°C, = 38,3°.

Esimerkki IV

a) 3A 11/$, 17ryL -trihydroksi-21-metyyli-5^<. -pregnan-20-oni-3,17-diasetaatti

Liuos, jossa oli 3(\, 7>X-trihydroksi-5lX-pregnan-20- oni-3-tetrahydropyranyylieetteri-ll,17-diasetäattia (2 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin sekoitettuun, typen suojaamana -25°C:ssa olevaan liuokseeen, jossa oli litiumdi-iso-propyyliamidia (1,1 mooliekvivalenttia) tetrahydrofuraanissa (20 ml). 30 minuutin kuluttua liuoksen annettiin lämmetä -5°C:een, lisättiin metyylijodidia (10 ml) ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 80-prosenttiseen etikkahappoon ja seosta seisotettiin yli yön. Lisättäessä vettä saatiin kiteistä kiinteätä ainetta, joka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin, jolloin saatiin 3$,11$,17Χ -trihydroksi-21-metyyli-5 iX-pregnan-20-oni-ll,7-diasetaattia.

c) ll/$yl7Ά. -dihydroksi-21-metyyli-5Io<.-preqnaani-3,20-dioni-11,17-diasetaatti

Esimerkin Illb) mukaisella menetelmällä, käytettäessä sen yhteydessä 3p, Ιΐβ,Π^ζ-trihydroksi-21-metyyli-5ik pregnan-20-oni-11,17-diasetaattia, saatiin 11 fi, 17% -dihydroksi-21-metyyli-5(X -pregnaani-3,20-dioni-ll,17-diasetaattia.

68843 16 c) ll£>, 17 c< -dihydroksi-21-metyyli-Z^''4-pregnadieeni- 3,20-dioni-ll,17-diasetaatti

Esimerkin Hb) mukaisella menetelmällä, käytettäessä sen yhteydessä esimerkin IVb) tuotetta, saatiin 11/5,17<X -dihydroksi- Δ1 4 ' -pregnadieeni-3,20-dioni-ll,17-diasetaattia, sp. 2 00-214°C, ^χ7ρ° = 33, 4°C.

Esimerkki V

11/b,17ok-dihydroksi-21-metyyli-A4-pregneeni-3,20-dioni (välituote)

Seos, jossa oli 10 ml metaanisulfonihappokloridia ja 10 ml kloroformia, lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen 0°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 5 g 11^6,17.x. -21-trihydroksi-21-metyyli-Z\4-pregneeni-3,20-dionia 75 ml:ssa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 0°C:ssa, jonka jälkeen se kaadettiin jääveteen. Lisättiin 140 ml 20-prosenttista rikkihappoa ja sekoitettiin, jonka jälkeen seos uutettiin kloroformilla. Uutetta pestiin kunnes se oli neutraali ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin vakuu-missa.

Jäännös liuotettiin 300 ml:aan etikkahappoanhydridiä. Liuokseen lisättiin 26 g natriumjodidia. Seosta kiehutettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen etikkahappoanhydridi tislattiin pois vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin kloroformin ja veden kanssa. Klorofomifaasi pestiin natriumsulfiittiliuoksella, sen jälkeen pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jöönnös etanolista saatiin 2,4 g 11^3,17^-dihydroksi-21-metyyli-Z^-pregneeni-3,20-dionia, sp. 234-237°C.

Esimerkki VI

a) Hydrokortisoni-21-mesylaatti (välituote)

Sekoitettua suspensiota, jossa oli hydrokortisonia (250 g) pyridiinissä (1,25 1) 5°C:ssa, käsiteltiin 35 minuutin ajan me-taanisulfonyylikloridin (125 ml) kanssa siten, että lämpötila pysyi välillä 5-10°C. Lisäyksen päätyttyä lähes koko steroidi-määrä oli liuennut. Seosta sekoitettiin edelleen 20 minuuttia 5-8°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin nopeasti lisäämällä jääkylmää vettä (5 1) ripeästi sekoittaen. Muodostunut i7 68843 kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin hydrokortisoni-21-mesylaattia (279 g), sp. 168-172°C.

b) 11 A,17c< -dihydroksi-21-metyyli-Z\4-pregneeni-3,20-dioni (välituote)

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli kuprobormidia (135,8 g) eetterissä (2,78 1) typen suojaamana -25°C:ssa, lisättiin 1,4-norm. metyylilitiumia (1,456 1) eetterissä pitämällä lämpötila välillä -10°-0°C. Saatu litiumdimetyylikupariliuos jäähdytettiin -55°C:seen ja siihen lisättiin hitaasti seos, jossa oli hydrokortisoni-21-mesylaattia (278 g) dimetyyliformamidissa (6,95 1) pitämällä lämpötila välillä -50 - -45°C. Liete lämmitettiin 15 minuutin kuluessa -10°C:seen, sekoitettiin -10 - 0°C:ssa 10 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin hitaasti liuos, jossa oli ammoniumkloridia (834 g) vedessä (4,17 1) pitämällä lämpötila 0°C:n alapuolella. Jäähdyttäminen keskeytettiin, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia.

Vesikerros erotettiin ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 4,17 1). Nämä uutteet lisättiin alkuperäiseen eetterikerrok-seen ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin liuoksella, jossa oli ammoniumkloridia (556 g) vedessä (2,78 1), sitten vedellä (2,78 1), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi tuotteen konsentroitua dimetyyliformamidi-liuosta. Lisäämällä vettä (5 1) saatiin 110, 17^ -dihydroksi-21-metyyli- Δ4 -pregneeni-3,20-dionia (191 g), joka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin, sp. 220-248°C.

Esimerkki VII

11 A, 17.X -dihydroksi^l-metyyli-^^-pregnadieeni-l ,20- dioni (välituote)

Esimerkin VI menetelmällä, käyttämällä sen yhteydessä prednisolonia, saatiin lly$, 1Ίό( -dihydroksi-21-metyyli-Δ^ ' 4-pregnadieeni-3,20-dionia.

Esimerkki VIII

a) 11 17ck -dihydroksi-21-metyyli-^4-pregeeni-3,20- dioni-ll-trifluori-asetaatti 110,17 %-dihydroksi-21-metyyli-Z^4-pregneeni-3,20-dionia (140 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin (1,4 1) 35°C):ssa ja se- is 6884 3 koitettu liuos jäähdytettiin -5°C:seen. 35 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla trifluorietikkahappoanhydridiä (87,8 ml) pitämällä lämpötila välillä -5 - 0°C. Liuoksen oltua vielä 30 minuuttia 0°C:ssa, se kaadettiin jääkylmään veteen (7 1) ja saatu kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin Ιΐβ ,17c^-dihydroksi-21-metyyli-Z\^-pregneeni-3,20-dioni-ll-trifluoriasetaattia (172,4 g), sp. 171-182°C.

b) lly0 ,170C-dihydroksi-21-metyyli-Z\4-pregneeni-3,20-dioni-11-trifluoriasetaatti-17-n-butyraatti

Seosta, jossa oli 11/6 . liri -dihydroksi-21-metyyli- /V^-preq-neeni-3,20-dioni-ll-trifluoriasetaattia (170 g) pyridiinissä (340 ml) käsiteltiin n-voihappoanhydridin (680 ml), ja 4-dimetyyliaminopy-ridiinin (8,5 g) kanssa ja sekoitettua reaktioseosta pidettiin upotettuna vesihauteessa 50°C:ssa 21 tuntia. Sitten lisättiin toinen erä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (8,5 g) ja reaktiota jatkettiin kuten edellä. Kaikkiaan 44 tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin, kaadettiin veteen (5,1 1) ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia. Lisättiin annoksittain kaliumkarbonaattia (550 g) kunnes kuohuminen lakkasi ja tuote uutettiin metyleenikloridiin (1200 ml). Orgaaniset uutteet pestiin peräkkäin 2-norm. suolahapolla (2 x 200 ml), vedellä (200 ml), 5-prosenttisella natriumkarbonaatti-liuoksella (200 ml) ja vedellä (2 x 200 ml), kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 11/6 ,17oC“ dihydroksi-21-metyyli-Z\4-pregneeni-3,20-dioni-ll-trifluoriasetaat-ti-17-n-butyraattia (204,8 g).

c) 11/3 ,17Q(.-dihydroksi-21-metyyli-/\^-pregneeni-3,20-dioni-17-n-butyraatti

Seosta, jossa oli 11/6 .17o(-dihydroksi-21-metyyli-/\^-preg-neeni-3,20-dioni-ll-trifluoriasetaatti-17-n-butyraattia (204,8 g) metanolissa (1 1) käsiteltiin kaliumkarbonaatti-jauheen (100 g) kanssa ja saatua suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Lisättiin vettä (5 1), jossa oli etikkahappoa (100 ml), ja seosta sekoitettiin tunnin ajan ja jätettiin sitten yön ajaksi paikoilleen, kumimaisen tuotteen kiteytyessä.

Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, ja liuotettiin metyleenikloridiin (1 1). Tämä liuos kuivattiin natrium-sulfaatilla, kaadettiin aluminiumoksidi-kolonniin (500 g) (Grade H),

II

19 68843 joka eluoitiin peräkkäin metyleenikloridilla (0,5 1), metyleeni-kloridi/eetteri-seoksella 1:1 (1 1), ja eetterillä (1,5 1). Yhdis tetyt eluaatit haihdutettiin kiinteäksi aineeksi (123,7 g), joka puhdistettiin kromatograafisesti piidioksidilla ja kiteytettiin uudelleen asetoni/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 11/3, 1 7 ^ -dihydroksi-21-metyyli- /\ -pregneeni-3,20-dioni-17-n-butyraattia (76,3 g), sp. 192-196°C.

Esimerkki IX

11 /¾ , 1 7 θ{ -dihydroksi-21 -metyyli- ^-pregneeni-3,20-dioni- 17-asylaatit

Esimerkin XIII menetelmällä, käyttämällä sen yhteydessä 11/3, 17 ck -dihydroksi-21-metyyli-Z^ ^-pregneeni-3,20-dionia, ja käyttämällä vaiheessa b) etikkahappoanhydridiä, propionihappoanhydridiä, valeriaanahappoanhydridiä, fenyylipropionihappoanhydridiä ja vastaavasti pivaliinihappoanhydridiä, saatiin 11/3, 17 cA -dihydroksi-21 -metyyli-Z\ ^-pregneeni-3,20-dioni-17-asetaattia, -17-propionaat-tia, -17-valeraattia, -17-fenyylipropionaattia ja vastaavasti -17-pivalaattia. 17-asetaatti, s.p. 267-281°C; 17-propionaatti, s.p. 198-203°C; 17-valeraatti, s.p. 175-178°C; 17-fenyylipropionaatti, S.p. 181-186°C; 17-pivalaatti, s.p. 247-253°C.

Esimerkki X

11 /3 / 1 7 <y{ -dihydroksi-21 -metyyli-/^ ^-pregnadieeni-3,20- dioni-17-asylaatit

Esimerkin XIII menetelmällä, käyttämällä sen yhteydessä 11/3/ 17 cL -dihydroksi-21-metyyli- /\3' ^-pregnadieeni-3,20-dionia ja käyttämällä vaiheessa b) vaihtoehtoisesti etikkahappoanhydridiä, propionihappoanhydridiä, valeriaanahappoanhydridiä, fenyylipropionihappoanhydridiä ja vastaavasti pivaliinihappoanhydridiä, saatiin 11 /3) / 17 A -dihydroksi-21-metyyli- f \ ^'4-pregnadieeni-3.20-dioni-17-n-butyraattia, -17-asetaattia, -17-propionaattia, -17-valeraattia, -17-fenyylipropionaattia ja vastaavasti -17-pivalaattia- 17-n-buty-raatti, s.p. 184-185°C, C<A7j^° = 30,9°; 17-asetaatti, s.p. 270-284°C, i- U. 7^ = 38,3°; 17-propionaatti, s.p. 205-209°C, f o( = 37°; 17-fenyylipropionaatti, s.p. 170-171 °C, E = 42°; 17-pivalaat ti, s.p. 243-246°C, £^7^° = 34°.

2o 6884 3

Esimerkki XI

ll/S 17;7\ -dihydroksi-21-metyy li—^*-pregneeni-3,20-dioni- 11-trifluoriasetaatti-17-asylaatii (välituote) 11/3,17(χ -dihydroksi-21-metyyli-Z\4-pregneeni-3,20-dioni-11-trifluoriasetaattia (8 g), n-voihappoanhydridiä (40 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,8 g) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Lisättiin vettä (400 ml) ja sen jälkeen ylimäärin kaliumkarbonaattia ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Tuote uutettiin metyleenilooridiin (3 x 75 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 11/3,17 o( -dihydroksi-21-metyyli- Z3j5-pregneeni-3,20-dioni-ll-trifluoriasetaatti-17-n-butyraattia (10,7 g). Samalla tavalla valmistettiin vastaavaa 17-asetaattia, 17-propionaattia, 17-valeraattia, 17-fenyylipro-pionaattia ja 17-pivalaattia.

Esimerkki XII

11Λ17 vX -dihydroksi-21-metyyli-Z^1,4-pregnadieeni-3,20- dioni-ll-trif luoriasetaatti-17-asy laatii (välituote) 11/3,17cK -dihydroksi-21-metyyli-Δ"' 4-pregnadieeni-3,20-dioni-ll-trif luoriasetaattia (7 g), n-voihappoanhydridiä (35 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,7 g) sekoitettiin yhdessä 40°C:ssa 16 tuntia. Lisättiin vettä (300 ml) ja sen jälkeen ylimäärin kaliumkarbonaattia ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Tuote uutettiin metyleenikloridiin (3 x 75 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 11/3,17.-^ -dihydroksi-21-metyyli-/_\ ' -pregnadieeni-3,20-dioni-ll-trifluoriasetaatti-17-n-butyraattia öljynä (10,3 g).

Samalla tavalla valmistettiin seuraavaa 17-asetaattia, 17-propionaattia, 17-valeraattia, 17-fenyylipropionaattia ja 17-pivalaattia.

Esimerkki XIII

a) 11 β, 17o( -dihydroksi-21-metyyli-/^4-pregneeni-3,20-dioni-ll-trikloorietoksiformiaatti 11/3,17/X -dihydroksi-21-metyyli- Δ4 -pregneeni-3,2 0-dionia (4 g) käsiteltiin pyridiinissä (60 ml) 15°C:ssa trikloorietyyli- 68843 21 klooriformiaatin (6 ml) kanssa jäähdyttäen siten, että lämpötila pysyi 20°C:n alapuolella. 18 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin nopeasti jääkylmää vettä (240 ml).

Seos uutettiin eetterillä (3 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin 2-norm. suolahapolla (2 x 150 ml), vedellä (100 ml), 5-prosenttisella natriumkarbonaattiliuoksella (100 ml), ja vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakatuotetta (10,0 g). Kromatografioimalla piidioksidilla saatiin puhdasta 11/3,17X -dihydroksi-21-metyyli-A^-pregneeni-3,20-dioni-ll-trikloorietoksi-formiaattia.

b) 11 ή, 17, τ(, -dihydroksi-21-metyyli- -pregneeni-3,20-dioni-ll-trikloorietokslformiaatti-lT-asylaatit 11/3,17 o{ -dihydroksi-21-metyyli-Z^-pregneeni-3,2 0-dioni-11-trikloorietoksiformiaattia (8 g) käsiteltiin pyridiinissä (20 ml) n-voihappoanhydridin (40 ml) ja 4-dimetyyliarainopyridii-nin (0,4 g) kanssa ja sekoitettua reaktioseosta lämmitettiin 45°C:ssa 18 tuntia. Sitten lisättiin lisäerä katalyyttiä (0,4 g) ja reaktioseosta lämmitettiin vielä 24 tuntia. Jäähdytetty liuos lisättiin veteen (300 ml), seosta sekoitettiin 2 tuntia, ja tehtiin sitten alkaliseksi lisäämällä varovasti kaliumkarbonaattia. Tuote uutettiin metyleenikloridiin ja uutteet pestiin peräkkäin 2-norm. suolahapolla (2 x 50 ml), vedellä (50 ml), 5-prosenttisella natriumkarbonaattiliuoksella (50 ml) ja vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 11/3,11 o( -dihydroksi-21-metyyli-Z^-pregneeni-3,20-dioni-ll-trikloorietoksiformiaatti-17-n-butyraattia.

Samalla tavalla valmistettiin vastaavaa 17-asetaattia, 17-propionaattia, 17-valeraattia, 17-fenyylipropionaattia, 17-pi-valaattia.

c) 11/¾17 -dihydroksi-21-metyyli-Z\4-pregneeni-3,20-dioni-17-asylaatit 11/3,17,9( -dihydroksi-21-metyyli-Z^-pregneeni-3,20-dioni-ll-trikloorietoksiformiaatti-17-n-butyraattia (3,5 g) käsiteltiin metanolissa (70 ml) sinkkipölyn (3,5 g) kanssa ja sekoitettua suspensiota kiehutettiin 2 tuntia. Sinkki poistettiin suodattamalla 22 6884 3 dicalite'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu hartsi liuotettiin kuumaan liuokseen, jossa oli kaliumkarbonaattia (2 g) metanolissa (140 ml), sitten liuos jäähdytettiin ja jätettiin huoneen lämpötilaan 40 minuutiksi. Sitten lisättiin emäksen neutralointiin riittävä määrä etikkahappoa, liuos konsentroitiin va-kuumissa, lisättiin vettä (800 ml) tuotteen saostamiseksi, joka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Puhdistamalla kromatografisesti piidioksidilla ja kiteyttämällä uudelleen asetoni/eetteri-seoksesta saatiin 11/^17^ -dihydroksi-21-metyyli-/\^-pregneeni-3,20-dioni-17-n-butyraattia (0,71 g), sp. 194-197°C.

Samalla tavalla vastaavasta 11-trikloorietoksiformiaatti-17-asetaatista saatiin 11/3,17<X -dihydroksi-17-asetaattia; sp. 276-282°C, ll-trikloorietoksiformiaatti-17-propionaatista saatiin 11/¾ 17X -dihydroksi-17-propionaattia, sp. 198-204°C; 11-trikloori-etoksiformiaatti-17-valeraatista saatiin 11/3,17>X-dihydroksi-17-valeraattia, sp. 174-179°C; ll-trikloorietoksiformiaatti-17-fe-nyylipropionaatista saatiin 11/3,17/X -dihydroksi-17-fenyylipro-pionaattia, sp. 182-187°C; ll-trikloorietoksiformiaatti-17-piva-laatista saatiin 11/3,17o<. -dihydroksi-17-pivalaattia, sp. 247-255°C.

Esimerkki XIV

1\β,Πθ< -dihydroksi-21-metyyli-Z^4-pregneeni-3,20-dioni- 11-trikloorietoksiformiaatti-17-asylaatit (välituote)

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11/>,17^X. -dihydroksi-21-metyyli- Δ4 -pregneeni-3,29-dioni-ll-trikloorietoksiformiaattia (2,96 g) n-voihappoanhydridissä (15 ml), lisättiin p-tolueeni-sulfonihappoa (300 mg), ja sekoittamista jatkettiin 4 tuntia.

Tuote saostettiin kaatamalla se veteen (150 ml), lisättiin pyri-diiniä (15 ml), seosta sekoitettiin tunnin ajan, minkä jälkeen uutettiin metyleenikloridilla (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 2-norm. suolahapolla (100 ml), vedellä (50 ml), 5-pro-senttisella natriumkarbonaattiliuoksella (3 x 100 ml), ja vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 11/3,17(X -dihydroksi-21-metyyli-Δ4-pregneeni-3,20-dioni-ll-trikloorietoksiformiaatti-17-n-butyraat-tia (3,5 g).

23 6884 3

Samalla tavalla valmistettiin vastaavaa 17-asetaattia, 17-propionaattia, 17-valeraattia, 17-fenyylipropionaattia ja 17-pivalaattia.

Esimerkki XV

11/3,17 y(. -dihydroksi-21-metyyli-Z\^ ' ^-pregnadieeni-3,20- dioni-ll-trikloorietoksiformiaatti-H-asylaatit (välituote)

Esimerkin XIV menetelmällä, käyttämällä sen yhteydessä 11A 17,x -dihydroksi-21-metyyli-ZV·' ^-pregnadieeni-3,20-dioni-11-trikloorietoksiformiaattia, saatiin vastaavaa 17-n-butyraat-tia, 17-asetaattia, 17-propionaattia, 17-valeraattia, 17-fenyyli-propionaattia ja vastaavasti 17-pivalaattia.

Esimerkki XVI

HA Hg^-dihydroksi^l-metyyli-^X^' 4-pregnadieeni-3,20- dioni-17-asylaatit 11fb, 17X'-dihydroksi-21-metyyli-Z^‘' ^-pregnadieeni-3,20 -dioni-ll-trifluoriasetaatti-17-pivalaattia (10 g) käsiteltiin metanolissa (250 ml) natriumformiaatin (70 g) ja veden (5 ml) kanssa ja sekoitettua seosta lämmitettiin kiehuttaen 6 tuntia. Lisättiin vettä (1,5 1), ja saostunut tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Yhdistetty orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografroimalla piidioksidilla ja kiteyttämällä asetoni/eetteri-seoksesta saatiin ΙΐΑ,ΙΖΧ -dihydroksi-21-metyyli-/\'*''4-pregnadieeni-3,20-dioni-17-pivalaattia (2,64 g), sp. 240-248°C.

Samalla tavalla vastaavasta 11-trikloorifluoriasetaatti-17-asetaatista saatiin 11/3» 17x -dihydroksi-17-asetaattia, sp. 276-285°C; 11-trifluoriasetaatti-17-propionaatista saatiin 11p, 17X -dihydroksi-17-propionaattia, sp. 205-210°C; 11-trifluori-asetaatti-17-n-butyraatista saatiin ll/3,17χ-dihydroksi-17-n-butyraattia, sp. 183-186°C; 11-trifluoriasetaatti-17-valeraatis-ta saatiin 11/3,17^ -dihydroksi-17-valeraattia, sp. 120-125°C; 11-trifluoriasetaatti-17-fenyylipropionaatista saatiin 1ΐρ·,1ΎΧ -dihydroksi-17-fenyylipropionaattia, sp. 170-173°C.

24 68843

Esimerkki XVII

11^, 17g< -dihydroksi-21-metyyli-Z^-pregneeni-3, 20-dioni- 17-asylaatit 11^*), 17r/ -dihydroksi-21-metyyli-Z^^ ' 4-pregnadieeni-3,20-dioni-17-butyraattia (1,9 g) käsiteltiin etanolissa (190 ml) ja bentseenissä (190 ml) typen suojaamana tris(trifenyylifosfiini)-rodium(1)kloridin (0,95 g) kanssa. Pulloon johdettiin vetyä ja liuosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin vielä erä katalyyttiä (0,95 g) ja sekoittamista jatkettiin vety-atmosfäärissä vielä 24 tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. Tämä liuos juoksutettiin lyhyen piidioksidi-kolonnin läpi, tuote eluoi-tiin metyleenikloridilla ja eluaatti haihdutettiin kuiviin. Kro-matografioimalla ja kiteyttämällä asetoni/eetteri-seoksesta saatiin 11/^,17^ -dihydroksi-21-metyyli-Z\4-pregneeni-3,20-dioni-17-n-butyraattia, sp. 194-197°C.

Samalla tavalla Δ1'4 ^-pregnadieeni-17-asetaatista saatiin Δ4 -pregneeni-17-asetaattia, sp. 274-280°C? /V~'4-pregna-dieeni-17-propionaatista saatiin Z\4-pregneeni-17-propionaattia, sp. 198-203°C; /X1’4-pregnadieeni-17-valeraatista saatiin Δ4- pregneeni-17-valeraattia, sp. 175-178°C? /V~ '4-preqnadieeni-17- pivalaatista saatiin Δ4 -pregneeni-17-pivalaattia, sp. 246-254°C; /\ 1,4 λ 4 l—i ' -pregnadieeni-17-fenyylipropionaatista saatiin ΖΛ -preg-neeni-17-fenyylipropionaattia, sp. 182-188°C.

Esimerkki XVIII

a) 11A 17 -dihydroksi-21-etyyli-A^ /4-pregnadieeni-3,2Q-dioni

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli kupari(I)jodidi-jauhetta (1,3 g) eetterissä (20 ml) typen suojaamana -30°C:ssa, lisättiin hitaasti 1,25-norm. etyylilitiumin eetteriliuosta (10,9 ml), pitämällä reaktiolämpötila välillä -30° - -25°C.

Seosta sekoitettiin -30°C:ssa 5 minuuttia, sitten jäähdytettiin -55°C:seen ja käsiteltiin 10 minuutin ajan liuoksella, jossa oli prednisoloni-21-mesylaattia (2 g) dimetyyliformamidissa (50 ml) pitämällä seoksen lämpötila välillä -50°C - -45°C. Seoksen annettiin lämmetä -10°C:seen, sekoitettiin 10 minuuttia lämpö- li 25 6 8 8 4 3 tilan ollessa välillä -10°C - 0°C, minkä jälkeen lisättiin hitaasti ja pitämällä lämpötila välillä -10°C - 0°C liuos, jossa oli ammoniumkloridia (6 g) vedessä (30 ml).

Jäähdytys lopetettiin ja seosta sekoitettiin tunnin ajan, minkä jälkeen vesikerros erotettiin ja uutettiin metyleeniklori-dilla (3 x 20 ml). Nämä uutteet yhdistettiin alkuperäisen orgaanisen kerroksen kanssa, ja yhdistetty orgaaninen kerros pestiin ammoniumkloridiliuoksella (20 ml), suodatettiin, pestiin natrium-sulfiittikerroksella (20 ml), sitten vedellä (20 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin vakuumissa kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (1,63 g).

Kromatografioimalla piidioksidilla ja kiteyttämällä mety-leenikloridimetanoli/etyyliasetaatti-seoksesta saatiin 11/\17X, -dihydroksi-21-etyyli-Z\1'4-pregnadieeni-3,20-dionia, sp.245-2620.

b) lift, 170( -dihydroksi-21-etyyli-Z^' 4-pregnadieeni-3,20-dioni-17-asylaatit

Esimerkin VIII menetelmän mukaisesti valmistettiin seuraa-via 17-asylaatteja: 17-propionaattia, sp. 218-223°C; 17-n-buty-raattia, sp. 200-206°C; 17-valeraattia, sp. 139-144°C; ja 17-piva-laattia, sp. 258-265°C.

Esimerkki XIX

llffl, 17^ -dihydroksi-21-etyyli-Z\4-pregneeni-3,20-dioni- 17-asylaatit

Esimerkin XVIII menetelmällä, käyttämällä sen yhteydessä hydrokortisoni-21-mesylaattia, saatiin lift,17ck -dihydroksi-21-etyyli-A.4-pregneeni-3,20-dioni-17-propionaattia, sp. 214-217°C; -17-n-butyraattia, sp. 198-204°C; -17-valeraattia, sp. 189-199°C; ja vastaavasti -17-pivalaattia, sp. 266-272°C.

Esimerkki XX

17g<-hydroksi-21-metyyli-Z^1'4-pregnadieeni-3,11,20- trioni-17-asylaatit

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli kupari(I)bromidia (0,99 g) eetterissä (20 ml) typen .suojaamana ja -25°C:ssa, lisättiin hitaasti 1,7-normaalista metyylilitiumin eetteriliuosta (8,1 ml) pitämällä reaktiolämpötila välillä -10°C - 0°C.

26 6884 3

Saatu litiumdimetyylikupari-liuos jäähdytettiin -55°C:seen ja sitä käsiteltiin 8 minuutin ajan liuoksen kanssa, jossa oli prednisoni-21-mesylaattia (2,0 g) dimetyyliformamidissa (50 ml) pitämällä seoksen lämpötila välillä -50°C - -45°C.

Saadun lietteen annettiin lämmetä hitaasti 10 minuutin kuluessa -10°C:seen, sekoitettiin 10 minuutin ajan lämpötilan ollessa välillä —10°C - 0°C, minkä jälkeen lisättiin hitaasti liuos, jossa oli ammoniumkloridia (6 g) vedessä (30 ml) pitämällä lämpötila välillä —10°C - 0°C. Jäähdytys lopetettiin, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan.

Vesikerros erotettiin ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 20 ml). Uutteet lisättiin alkuperäiseen orgaaniseen kerrokseen, ja yhdistetty orgaaninen liuos pestiin ammoniumkloridiliuok-sella (20 ml), sitten vedellä (2 x 20 ml), kuivattiin natriumsul-faatilla, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (1,54 g). Kromatografioimalla piidioksidilla ja kiteyttämällä asetoni/eetteri-seoksesta saatiin 17^<-hydroksi-21-metyyli-Z\^'^-pregnadieeni-3,ll,20-trionia, sp. 212-220°C, joka muutettiin sitten 17-asylaateikseen menetelmän mukaisesti, jota on selostettu esimerkissä XVIb), 17-n-butyraatin, sp.118-122°C.

Esimerkki XXI

17,y( -hydroksi-21-metyyli-Z^-pregneeni-3,11,20-trioni-17- asylaatit

Esimerkin XX menetelmällä, käyttämällä sen yhteydessä kor-tisoni-21-mesylaattia, saatiin 17r>(-hydroksi-21-metyyli-/V*-preg-neeni-3,11,20-trioni-17-asylaatteja, 17-n-butyraatin sp. 127-130°C.

Esimerkki XXII

Ιΐβ, 17 q( -dihydroksi-21-metyyli- L·^ '^-pregnadieeni-3,20- dioni-17-asylaatit

Esimerkin VIII menetelmällä, käyttämällä sen yhteydessä 11/^,17(^ -dihydroksi-21-metyyli-Z\^ ' ^-pregnadieeni-3,20-dionia , saatiin vastaavaa 17-n-butyraattia, sp. 184-185°C, = 30,9°; 17-asetaatti, sp. 27 0-284°C; //X.7D = 38,3°; 17-propionaatti, sp.

205-209°C; = 37°; 17-valeraatti, sp. 121-123°C; /^7^ = 33°; 17-fenyyli-propionaatti, sp. 170-171°C; /¾J = 42°; 17-pi-

ΛΛ LJ

valaatti, sp. 243-246°C; /JX7D = 34°.

Claims (3)

1. 27 6 8 8 4 3 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 21-alkyloitujen steroidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I CH,R. I 2 1 Y OO "••OR.
2. 2 I 0 jossa on C^_4~alkyyli, R2 on C2_1g-alkanoyyli, Y on happi, taidC-vety + /3-hydroksi, tai <*—vety + JS-(1-6C) asyylioksi, ja pilkkuviiva merkitsee mahdollista kaksoissidosta, tunnet-t u siitä, että a) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on metyyli, Y on o--vety + /J-hydroksi, ja R2 merkitsee samaa kuin edellä, 20-okso-17ot -hydroksi- tai 17Λ -alkanoyylioksisteroidin, joka kuuluu pregnaanisarjaan ja jolla on yleinen kaava II CH_ I 3 c=o ---“0R3 ^ ^ 11 jossa R3, A ja B merkitsevät hydroksiryhmiä, 9(10)-asema on tyydytetty, ja 5(6)-asema on tyydyttämätön, annetaan reagoida dimetyyliamiinisuolan kanssa formaldehydin läsnäollessa, ja muutetaan näin saatu 21-dimetyyliaminometyyli-johdannainen kvaternääriseksi amiinijohdannaiseksi, käsitellään näin saatua kvaternääristä amiinijohdannaista emäksellä, pelkistetään näin saatu 21-metyleenijohdannainen halutuksi 21-metyvlijohdannaisek-si katalyyttisesti, sitten hapetetaan 3-hydroksiryhmä 3-okso-ryhmäksi, ja jos saadaan 17-hydroksi-21-metyyli-johdannainen, 28 6 8 8 4 3 tämä asyloidaan samalla suojaten väliaikaisesti 11-hydroksiryh-mä, ja haluttaessa näin saadun yhdisteen annetaan reagoida ki-nonin kanssa Δ'''-sidoksen muodostamiseksi, tai b) 20-okso-17ot-hydroksisteroidin, joka kuuluu pregnaani-sarjaan ja jolla on yleinen kaava II, jossa pilkkuviiva 5(6)— asemassa merkitsee tyydytettyä luonnetta, merkitsee samaa kuin edellä määritelty R^, A on suojattu hydroksiryhmä, Y merkitsee muuta kuin oksoryhmää, B on asyloitu /3-hydroksiryhmä tai vety, jolloin jälkimmäisessä tapauksessa katkoviiva 9(10)-asemassa merkitsee kaksoissidosta, annetaan reagoida trityyli-li-tiumin, litiumdialkyyliamidin tai Grignard-reagenssin kanssa, sitten näin saadun Δ2( '-enolaattisuolan annetaan reagoida alkyylihalogenidin kanssa, minkä jälkeen A-substituentin suoja-ryhmä poistetaan, sitten hapetetaan A-substituentti, näin saadun yhdisteen annetaan reagoida kinonin kanssa Δ1 - tai Δ1 '^-sidosten Λ 9 muodostamiseksi, ja siinä tapauksessa että saatu yhdiste on /\ ~ johdannainen, tämän annetaan reagoida N-bromisukkinimidin kanssa, minkä jälkeen poistetaan bromi 11^3 -hydroksiryhmän muodostamiseksi, tai c) kaavan I vastaavan vapaan 17oi,21-dihydroksisteroidin annetaan reagoida orgaanisen sulfonihappohalogenidin kanssa emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen näin saatua 21-sulfonihappoeste-riä käsitellään alkalimetallihalogenidilla, ja asyloidaan näin saatu yhdiste 17-asemassa väliaikaisesti suojaten mahdollisesti länsäoleva 11-hydroksiryhmä, tai d) kaavaa I vastaavan vapaan 17oC, 21-dihydroksisteroidin, joka kuitenkin R^-substituentin tilalla sisältää hydroksiryhmän, annetaan reagoida orgaanisen sulfonihappohalogenidin kanssa, näin saadun 17,21-dihydroksi-21-sulfonaatin annetaan reagoida litiumdialkyyl ikupariyhdisteen kanssa, asyloidaan saatu 21-alkyloitu yhdiste 17-hydroksiryhmästä väliaikaisesti suojaten mahdollisesti läsnäoleva 11-hydroksiryhmä, tai e) asyloidaan kaavaa I vastaava vapaa 17-hydroksisteroidi väliaikaisesti suojaten mahdollisesti läsnäoleva 11-hydroksiryh-mä, ja haluttaessa näin saadun yhdisteen annetaan reagoida kinonin kanssa Δ1 -sidoksen muodostamiseksi, ja tyydytetään menetelmän b), c), d) tai e) mukaisesti valmistetun Δ1'4 - johdannaisen Δ^- sido s. li 29 - 6 8 8 4
3. 3 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 21-alkylerade steroider med den allmänna formeln I CH R I 2 ! Y C=0 t |··· oh2 väri är en C^_^-alkyl, R2 är en C2_^g-alkanoyl, Y är syre, eller <*-väte +/3-hydroxi, eller ot-väte + /*- (l-6C)acyloxi, och den prickade linjen anger en eventuell dubbelbindning, k ä n -netecknat därav, att a) för framställning av sädana föreningar med formeln I, väri R^ är metyl, Y är ot-väte + /3-hydroxi, och R2 anger samma som ovan, bringas en 20-oxo-17<* -hydroxi- eller en -170t-alkanoyl-oxisteroid, som hör tili pregnanserien och har den allmänna formeln II Γ3 B .. ^=0 II , -«·· · OR^ väri r3, A och B anger hydroxigrupper, 9(10)-positionen är mät-tad, och 5 (6)-positionen är omättad, att reagera med ett dimetyl-aminsalt i närvaro av formaldehyd, och det sä erhällna 21-dimetyl-aminometylderivatet omvandlas tili ett kvaternärt aminderivat, det sä erhällna kvaternära aminderivatet behandlas med bas, det sä erhällna 21-metylenderivatet reduceras katalytiskt tili önskat 21-metylderivat, varefter 3-hydroxigruppen oxideras tili en 3-oxogrupp, och om man erhäller ett 17-hydroxi-21-metylderivat, acyleras detta samtidigt som 11-hydroxigruppen temporärt skyddas,