HU182091B - Process for producing 21-alkyl-pregnane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás uj, a pregnán-sorozatba tartozó, 21-alkilezett azteroid-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány tárgya közelebbről eljárás az /1/ általános képletü uj, 21-alkilezett szteroidok előállítására - az /1/ általános képletben

R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ^K2 jelentése 2-11 szénatomos alkanoil-csoport,

Y jelentése oxigénatom, vagy egy (X-helyzetü hidrogénatom es egyty-helyzetü hlaroxil- vagy rövidszénláncu alkanoiloxi-csoport.

Az /1/ általános képletben a szaggatott vonal jelzi, hogy azon a helyen a molekula adott esetben kettős kötést tartalmaz.

Az R^ szubsztituens előnyösen metilcsoport, az R₂ szubsztituens előnyösen 2-10 szénatomos alkanoil-csoport, az Y szubsztituens pedig előnyösen egy hidrogénatom és egy ^-helyzetű hidroxilcsoport.

A találmány szerinti uj vegyületnek helyileg alkalmazva jelentős gyulladásgátló hatásuk van, és nem okoznak szisztemi- kus, timolitikus, adrenolitikus vagy sóvisszatartó mellékhatást. Ezen felül - a legtöbb gyulladás gátló szteroidtól eltérően egyáltalán nincs, vagy csak igen csekély a bőr elvékonyodását okozó nemkívánatos mellékhatásuk. A találmány szerinti uj vegyületek igen gyorsan hatnak és igen hatékonyan használhatók rel a gyulladások, különösen a bőr- és allergiás reakciókkal együttjáró gyulladások kezelésére. Ezek a vegyületek készítményeik alakjában helyileg alkalmazhatók, például kenőcsök, krémek, oldatok vagy spxayk formájában, vagy injekció alakjában, melyet például intraartikulárisan adunk be a gyulladás helyi kezelés ere. Az uj hatóanyagok gyógyászati készítmények formájában való helyi alkalmazásának fo előnye, hogy a hatóanyagok jól oldódnak az ilyen készítmények előállításánál általában alkalmazott hordozóanyagokban, és gyorsan eloszlanak a bőr felületén illetve gyorsan hatolnak be a bőrbe, igy eredményesebben fejtik ki gyulladásgátló hatásukat.

A találmány szerinti uj vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő.

Az egyik lehetséges előállítási mód az a/ eljárás, azaz Mannich reakció végrehajtása, kiindulási anyagként a pregnánsorozatba tartozó 20-0X0-170^0x1-3zteroid-származékokat alkalmazva /3 064 017· és 3 069 413· számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások/. Eszerint a módszer szerint valamely, a pregnán-sorozatba tartozó 20-oxo-17(^-hidroxi/vagy -17o£-aciloxi/-szteroid-származékot egy aminsóval, előnyösen egy rövidszénláncu dimetil-amin sójával kezelünk formaldehid jelenlétében, majd az igy kapott, 2.1-helyzetben dlmetilamino-metil-csoporttal szubsztituált származékot kvaterner amin származékká alakítjuk, ez utóbbi vegyületet valamely bázissal kezelve 21-helyzetben metiléncsoporttál helyettesített származékává alakítjuk, ma^d a 21-metilén-száxmazékot katalitikusán a kívánt 21-metil-szarmazékká redukáljuk. Végül - ha szükséges a molekulában jelenlévő 17°(-hldroxi-csoportot ismert módon acilezzük, igy a kivánt 17of-0R₂ származékot kapjuk. Ennek az

182.091 eljárásnak a hátránya az, hogy a kitermelés kicsi.

Egy másik módszer a b/ eljárás, mely szerint a 21-alkil-csoportnak a 20-oxo-17o(-oxi-szteroidmolekulába való bevitelére a 3 947 378. számú Amerikai Egyesült államok-beli szabadalmi leírásban Ismertetett eljárást alkalmazzuk. Az ismertetett eljárás szerint valamely, a pregnán-sorozatba tartozó 20-oxo-17oí-oxi-sztei!oidot úgy alkilezünk a 21-helyzetben, hogy először txitil-litiummal, lltium-dialkil-amiddal - előnyösen 11tlum-di-/i-propil/-amiddal - vagy egy Grignard reagenssel a kiindulási anyag -enolátsóját képezzük, majd a kapott Δ^Ο-enolát-sót egy 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel, előnyösen Sl-4 szénatomos alki1-jodiddal, például metil-jodiddal reatatjuk. A reakció során a 17DÍ-helyzetben nem előnyös a szabad hidroxilcsoport jelenléte, mert ez alkileződhet a reakció során. A 17oí-oxi-szubsztituen8 előnyösen egy 17í*-OBg képletü1^-aciloxi-caoport. Az alkilezési eljárás kiindulási anyagai a /11/ általános képletü 20-oxo-17<X-oxi-pxegnán-származékok. A /YL/ általános képletben az 5/6/-helyzet telített, *5 A

B jelentése a megadott jelentésű Ttg csoport, jelentése védett hidroxi-csoport, jelentése hidrogénatom vagy egy acilezett /^-helyzetű hidroxicsoport, előbbi esetben Z9_vegyületet alkalmazunk, utóbbiban 9/10/ telített vegyületet.

A védett 3-hidroxicsoport célszerűen tetrahidropiranil-éter-csoport. Ez az éterkepzés kiküszöböli a nemkivanatos mellékreakoiók, például az O-alkilezés lehetőségét, mely 0-alkilezés a 21-helyzetü alkilezéssel egyidejűleg menne végbe, ha a molekula szabad 3-hidroxi- vagy 3-aciloxi-csoportót tartalmazna, továbbá a C-alkilezés lehetőségét, mely a szabad 3-oxocsoporthoz képest OC-helyzetben menne végbe, ha ilyen lenne a molekulában. Azt tapasztaltuk, hogy a 3-0-alkllezett termékek, melyek akkor képződnek, ha az alkilezési reakció során a molekulában szabad 3-hldroxicsoport vagy annak acilszáxmazéka van jelen, igen nehezen hidrolizálhatók vissza a kivánt 3-hidroxiosoportta, melynek jelenléte szükséges a végtermék előállításához, mivel a kivánt végterméket a 3-hidroxicaoport 3-oxocsopoittá oxidálásával állíthatjuk elő.

Hasonlóképpen, ha a kiindulási anyag molekulájában 11-hidroxi szubsztituens van jelen, ezt is meg kell védeni az alkilezési reakció alatt, hogy elkerüljük a 11-0-alkilezett származékok képződését, melyek nehezen alakíthatók vissza szabad hidroxlcsoportot tartalmazó származékokká. Ha a molekula 11 -hidroxi-csoportot tartalmaz, úgy ezt sztérikusan erősen gátolt helyzete miatt célszerű észter alakjában védeni, például acetátjaként, mely esetben maga az acilcsoport alkileződhet;

Egy harmadik módszer a 0/ eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására, a 21-hidroxi-azármazékokból kiindulva hajtható végre /3 064 01?· és 3 280 159· számú Amerikai Egyeaült Államok-beli szabadalmi leírások/. A módszer lényege az, hogy a 21-hidroxicsoportot Ismert módon eltávolítjuk a molekulából /1 167 829· számú NSzK-beli szabadalmi leírás/. A 21-hldroxlcsoportot szulfonsav-észtercsoporttá, például meziláttá alakítjuk valamely szerves szulfonsav-halogeniddel, pél

182.091 dául metíán-szulfonsav-kloxiddal, alacsony hőmérsékleten /020°C/, valamely bázis - előnyösen egy szerves bázis, például piridin - jelenlétében reagáltatva, majd a 21-szulfonsav-és'zter-csopoxtot acetaavanhldridben, melegítés közben végrehajtott nátrlum-jodldos kezeléssel eltávolítjuk a molekulából. A 17^-hidroxl-csoportot ezután Ismert módon acilezzük, igy a kívánt 17oC-OR₂ szubsztituenst kapjak.

Egy uj és igen előnyös eljárást is kidolgoztunk a találmány szerinti vegyületek előállítására, ez a d/ eljárás. Kiindulási anyagként a megfelelő l?o6 21-dihidxoxi-20-oxo-nregnán-származékot használjuk. A 21-hidroxicsoportot 21-szulfonsav-észtex-csoportta, például 21-mezlláttá alakítjuk úgy. hogy a vegyületet egy megfelelő szulfonsav-halogenlddel, példaül metán-szulfonsav-kloxlddal reagáltatjuk, majd a kapott 21-szulfonátot egy lltíum-dialkil-rézvegyülettel reagáltatjuk, igy a megfelelő 21-alkil-17óf-hldroxl-20-oxo-sztsroidot kapjuk, melyet azután a gólhelyzetben acilezünk, például egy megfelelő savanhidriddel való kezeléssel p-toluol-szulfonsav vagy 4-dimetilamino-pixidin jelenlétében.

Ennek az utóbbi, 21-hidroxi-pregnán-száxmazékűkból kiinduló előállítási eljárásnak több előnye is van: rövid , egyszerű eljárás, nincs szükség az oxo-csopoxt védelmére az A és/vagy C gyűrűben, beleértve a J-oxo- Z⁴- és 3-oxo- /$ >⁴-csoportokat is, ezért a metilezés során védőcsoportoknak a molekulába való bevitele szükségtelen, továbbá a kiindulási anyagok, például a kortizon, a hidxofcortizon, a prednlzolon és a prednizon könnyen beszerezhetők.

A 21-hidroxicsoport szulfcnsav-észter-csoporttá való átalakítása a 21-alkil-21-hidroxl-pregnánoknál fentebb le irt módon hajtható végre. A lltium-dialkil-réz-reagenssel végrehajtott reakciót közömbös oldószerben, például dietil-éterben, tetxahidrofuránban vagy legelőnyösebben diemetil-formamidban hajtjuk végre -?5^ÖC és 0^BC közötti hőmérsékleten.

Ha a leirt módszerek bármelyikével előállított szteroid-származék nem tartalmazza a kívánt szubsztituenseket az A gyűrűben és/vagy a 9,11-helyzetben, ezek a szubsztituensek ismert módszerekkel bevihetők a molekulába.

A b/ eljárásnál a védőéaoportokát /éter, etanol-éter, észter, enol-eazter ismert módon hidrolizáljuk.

A 3-hldroxicsoportót az a/ illetve b/ eljárásnál oxidálhatjuk például Oppenauer-oxldációval -A^-szter oldok esetében /a/ eljárás/, igy egy 4 ⁴-5-oxo-szteroidot kapunk, vagy krómaavval - 5</- vagy 5fi-3-hidroxi-a zár máz ékok esetében -, igy a megfelelő telített 5-ketont kapjuk,

A A⁴ -3-oxocsoportot tartalmazó vegyületekben Ismert kémiai módszerekkel építhető ki a további kettőskötés a C,-C₂ helyzetben, például egy megfelelő kinonszármazékkai való reagáltatással.

A 3-oxo-5o(-szter oldok átalakithatók Zr’-J-oxo-szteroídokká szelén-dioxiddal vagy egy kinonazármazékkal - például diklór-dioiano-benzokinonnal - való xeagáltatás vagy 2- és 4— helyzetben végrehajtott halogénezés, majd ezt követő, ismart módon végrehajtott dehidro-halogénezés segítségével.

182.091

A 5-oxo-5fr-szteroldok átalakithatók A^4-5-oxo-szteroidokká azelén-dloxlddal való reagáltatással vagy 4-helyzetben végrehajtott monobrómozással éa ezt követő dehidrobrómozással. Utóbbi esetben az igy előállított A4-5-keton átalakítható

5-ketonná azelén-dloxlddal vagy dlklór-diclano-benzokinonnal való továbbreagáltatással. A másik lehetséges reakcióüt a 5-oxo-5/J-szteroidok közvetlen átalakítása a megfelelő azelén-dloxlddal, vagy egy megfelelő kinonnal, például diklór-diciano-benzokinonnal reagáltatva, vagy dihalogénezéssel, például a 2- éa 4—helyzetekben végrehajtott dibrómozáaaal-és azt követő, ismert módon végrehajtott dehidrohalogénezésael.

A Δ¹·Λ-5-oxo-szteroldok átalakithatók A^Z|’-5-oxo-szteroidokká Δ1—hidrogénezésael, például trisz/trlfenll-foszfin/-ródium/I/-klorid homogén katalizátor jelenlétében végrehajtott katalitikus hldrogénezéaael.

Ha a kiindulási molekulában A^^A-helyzetü kettős kötés van jelen, úgy egy megfelelő intermedier vegyület a megfelelő 9o(-bróm-lí/)-hÍdroxi-azármazékká vagy annak észterévé alakítható Ismert módon, és az igy kapott vegyület redukálható /debrómozható/ a megfelelő 9KS-11^0H-származékká.

Ha a molekulában Δ^’^-5-oxocsoportot építettünk ki, úgy ennek kiépítése után a molekulában esetleg jelenlévő 11/i-aciloxi-csoport a megfelelő 11/J-hidroxi-azármazekká hldrollzálható viszonylag enyhe reakciókörülmények alkalmazásával, alkoholos lugoldatban, és az igy kapott lld-hidroxicsoport kívánt esetben a megfelelő 11-ketonná oxidálható.

Ha egy molekulában l?0(-hldroxicsoport van, úgy ezt acilezni kell a találmány szerinti vegyületek előállításához. Erre az időre a molekulában levő llft-hidroxl-azubsztltuenset meg kell védeni reverzibilis éterképzesael, például úgy, hogy tetrahidropiranil-éterüket képezzük* vagy reverzibilis észterképzésael, például úgy, hogy acetátjukat, trifluor-acetátjukat vagy triklór-etoxi-formiátjukat képezzük. A védőcsoportok eltávolítását ismert módon szelektív hldrolizisael végezzük, például a 11-trlfluor-acetátot szelektíven hidrolizálhatjuk nátrium-formiáttal vagy kálium-karbonáttal metanolban, különösen a 5-oxo-^ÍA -szteroidok esetében, a trlklór-etoxi-formiátot pedig cinkkel metanolban visszafolyatás közben forralva hldrolizálhatjuk szelektíven. A molekulában levő 17^-alkanoiloxicaoport kivánt esetben hldrollzálható éa újra acilezhető. Az alkalmazható alkanolloxi-csoportok telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu szerves karbonsavakból származhatnak. Alkalmazhatók a cikloalifáa-aromáa, vegyes aromás-alifás karbonsavakból származó alkanolloxi-csoportok is. Az alkanoiloxi-csoportok példáiként a következőket említjük meg: acetoxi-, proploniloxi-, kaprolloxi-, önantoxl-, dekanoiloxi-, trimetil-acetoxl-, clklohexil-propionlloxi-, fenil-propionlloxi- és benzoiloxi-csoport.

A következő alkanolloxi-csoportok alkalmazása különösen előnyös: acetoxi-, proploniloxi-, butiroxi-, i-butiroxi-, trimetil-acetoxi-, valeroiloxi-, fenll-propioniloxi- és ciklohexll-acetoxl-csopoxt.

182 091

A találmány szerinti uj vegyületek meglepő tulajdonságait tesztekkel igazoltuk, melyek eredményeit a következőkben megadjuk.

1. táblázat

Érösszehúzó hatás vizsgálata emberen

Vegyület a b c d e

-lóg ED₅₀ /g/cm’/ 4,0 6,0 6,8 5,5 5,?

a = ll/},17c4-dlhidroxl-21-metll-214-p_ieg_nén-3,20-dion /ismert vegyület/, b = llli,17DÍ-dihldroxí-21-metil-zl⁴P*egnén-3,20-dion-17-/n-butirat/, o a llA,17c<-dihidroxi-21-metil- Λ¹’⁴ -pr egnadlén-3,2O-dion-17-propionát, d = ll/jr,17p4-dihidroxi-21-metil-A^’⁴-pregnadién-3,20-dion-17-pentanoát, e a ll^,17^-dihidroxl-21-metll-A^*-pregnadién-5,20-dion-17-pivalát.

Az adatokból látható az 17-észterek jelentős gyulladásgátló hatása a megfelelő ismert, szabad 17Pí-hldroxiopoportot tartalmazó vegyületekhez képest.

Hét napos intrakután bőrvékonyodási vizsgálat patkányokon

CFHB törzsbe tartozó, 200 ± 5 g kiindulási testaulyú him patkányokat 7, egyenként 10 állatból álló csoportba osztunk, mely csoportok közül haton az a/ - f/ vegyületek hatását vizsgáljuk, a hetedik pedig kontrollként szolgál.

Az anesztetizált állatok minden csöportban a vizsgálandó vegyület 8-8 milligrammját kapták injekció formájában 16x0,5 mg-oa, 0,05 ml folyadékkal készített azuazpenziók alakjában.

Az injekciókat 4x4 om-ea leborotvált háti bőrfelüls tre adtuk be. A kontrollcsoportban levő állatok 16 x 0,05 ml szuszpendáló folyadékot kaptak intravénásán.

Hét nap múlva az állatokat megöltük, felboncoltuk és megmértük a testsúly, a lép, a mellékvese,valamint a thymus súlyát, és a 4 x 4 cm-es kezelt bőrfelület aulyát ia. Az eredmények a

2. táblázatban láthatók.

β

182.091

2. táblázat

Vegyület	Végső testsúly /g/	A kezelt bőr súlya /g/	A mellfekvés ék súlya /mg/	A lép súlya /mg/	A thymus súlya /mg/
f	229	1,445	21,5	445	96
8	227	1,410	34,7	503	96
h	142	1,107	17,4	150	65
1	247	1,386	37,8	647	579
b	249	1,660	36,3	727	535
e	251	1,634	39,9	758	557
Kontroll	249	1,630	41,5	788	612

f = bétámétazon-17-valerát /ismert vegyület/, g = hidrokortlzon-17-/n-butirát/ /ismert vegyület/, h = triamcinolon-acetonid /ismert vegyület,/ i = llá,17o(-dihidroxi-progeszteron-17-/n-butirát/ /ismert vegyület/, b = ll<J,17P<-ditiidroxi-21-metll~ /V-pregnén-J,20-dion-butirát, e = HA,17^-dlhidroxi-21-metil- Δ^-» -pregnadlén-3,20-dion-17-plvalát.

Az eredményekből látható, hogy az ismert vegyületeknek bőrvékonyitó hatásuk van, és hogy az f/, g/ és h/ jelű ismert vegyületeknek szisztemikus hatásuk is van, mig az uj vegyületek használata esetén a bőr nem vékonyodik el és szisztemikus hatásuk igen csekély.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa ll/J,170ó-Dihidroxl-21-metil- A^-pregnén-3,20-dion előállítása /a/ eljárás/ a/ 3/í,llft,17o(-Trihidroxi-21-metil-A5-pregnán-20-on előállítása ^B g 3fy,llty,17(&-trihidroxl- A5-pregnén-20-on, 20 g dlmetil-amin-hidroklorid, 6 g paraformaldehid·és 0,6 ml 2 n sósavoldat elegyét 200 ml i-amil-alkoholban visszafolyatás közben forraljuk 2 1/4 óra hosszat, majd a reakcióelegyhez további 6 g paraformaldehidet adunk. Égy óra múlva az oldatot lehűtjük es a kivált kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk, igy 3,0 g 3A,ll/j,17íK~trihidroxi-21/dimetll-amino-metil/- A5-píegnen-20-on-hídrokloridot kapunk.

A szürletet konyhasóoldattal semlegesre mossuk, majd i-amil-alkohollal extraháljuk. A szerves fázist kis térfogatra sűrítjük be, majd éter/metilén-klorld eleggyel hígítjuk es hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután szűrjük, a leszűrt szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk, igy az amin-hidroklorld további 0,4 g-ját kapjuk.

3,4 g JA|,ll/j|,1704“trihidroxl-21-/dimetil~amino-metil/- A5-pregnén-20-on-hidrokloridot 180 ml 1,0 n kálium-hidroxidban szuszpendálunk, majd néhány percig összerázzuk 360 ml é

182.091 terrel és 60 ml metilén-kloriddal. A szerves fázist azután vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, igy kristályos termékként kapjuk a szabad amint, melyet feloldunk 36 ml metllén-klorid és 7,2 ml etil-bromid elegyében. Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a 3,4 g kvaterner bromidot kiszűrjük és metilén-kloriddal mossuk.

A kvaterner bromidsót feloldjuk 7θ0 ml, 25 % i-propanolt tartalmazó vizben és hozzáadunk 46 ml telített kálium-hidrogénkarbonát-oldatot. A képződött finomszemcsés csapadékot 200 ml éterbe átextraháljuk,. az extraktumot vizzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk, igy 2,5 g szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk 128 ml 1-propanolban és 0,5 g, 10 % palládiumot tartalmazó aktivszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 50 percig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szüléssel eltávolítjuk és az oldatot addig hígítjuk vízzel, mig finomszemcsés csapadék válik ki, melyet átextrahálunk 200 ml metilén-kloridba, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, igy 2,4 g gumiszerü szilárd anyagot kapunk. A kapott gumiszerü szilárd anyagot aceton/hexán elegyből kristályosítva tiszta 3A,lli),17o4-trihidroxl-21-metil-/\5-piegnén-20-ont kapunk.

b/ llA,17c(-Dlhidroxi-21-metll-A^/4’_piegnén-5,2O-dion-előállitása g 3^,liyj,170C-trihidroxi-21-metll-A5_p_Jegnén-20-on 20 ml száraz toluollal és 10 ml ciklohexanonnal készített oldatához hozzáadjuk 1 g aluminium-i-pfopoxld 10 ml toluollal készített oldatát. Az elegyet 45 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és 4 g Rochelle aó 10 ml vizzel készített oldatát adjuk hozza. Az elegyet ezután addig viz^őzdesztilláljuk, mig a desztillátum tiszta lesz, majd a termeket szűrjük, szárítjuk és aluminium-oxidon tisztítjuk, igy 1,5 g cim szerinti terméket kapunk.

2. példa

11$,1704-Dihidr oxi-21-met11- Δ¹ ’⁴-_piegnadi én-3,20-dion17-acetát előállítása /b/ eljárás/ a/ 3íJ,17íX-Dihidroxi-21-metil- A^9/11/-5i^.piegnén-20-on-17-acetát előállítása g 3A,170^-dihidroxi-A9/^:i-¹/-50(-pregnén-2O-on-3-tetrahidropiranileter-17-acetát 55 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, 0°C hőmérsékleten száraz tetrahidrofuránnal készített tritil-litlum-oldatot adunk enyhe feleslegben. Ezután az oldathoz intenzív keverés közben gyorsan 11 ml száraz metil-^odidot adunk, majd 30 pero múlva az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml 80 %-os ecetsayval hidrolizáljuk gőzfürdőn 30 percig, majd lehűtjük, a terméket vizzel kicsapjuk és éter/metilén-klorid eleggyel izoláljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, bepároljuk, a kapott nyersterméket szilicium-oxla oszlopon tisztítjuk és aceton/hexán elegyből kristályosítjuk, igy 1,5 g 3^íJ»17l^*álhidroxi-21-metil-A°'^'-^-pxegnén-20-on-17-acetátot kapunk.

182.091 b/ l?Oí-Hidroxl-21-metil-A^^//117-5o(-pregnén-3,20-dlon-17~ -acetát előállítása

1,3 g 3Q,17D(-dihidroxi-21-metil-/\9/l-'-/-5p(-pregnén-2O-on-17-acetát 12,5 ml acetonnal készített oldatához külső hűtés közben 1,8 ml 8 n krómsavoldatot adunk 10 perc alatt. A reagens felesleget i-propanollal elbontjuk, a reakcióelegyhez vizet ádunk, szüljük» mossuk és szárítjuk, igy 1,2 g 17c£-hidroxi-21-metil- A9/ll/_5Q/_p_regnén-3,2O-dl-on-17-acetátot kapunk.

c/ lTcZ-Hidroxi-El-metil-A¹’^*'^'iZ-pregnatrlén-J^O-dion-lZ-acetát előállítása a b/ részben kapott terméket diklór-diciano-benzokinonná 17^Qí-hidr oxi-21-met 11- Δ¹ »⁴» 9/H/__pregnat£ié_n-3, 20-dion-17-acetáttá alakítjuk.

<3/ 11/J, 17iA~Di hí dr oxi-21-me t i 1- Δ¹ ’ ⁴-pr egn adi én-3,2 0-dlon-előállitása

2,5 g 17^c<-hidroxi-21-metil-á^:i-’⁴»9/ll/_pJ[,egnat£lén_j}20-dion-17-acetát 50 ml tetrahidrofuránnal készített, perklórsavat is tartalmazó oldatát 1,32 g K-bróm-szukcinimiddel szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hossaat. A reagens feleslegét ezután nátrium-hidrogén-szulfit-oldattál elbontjuk és a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket szűrjük és szárítjuk; 3,15 g 90f-bróm-ll^,17Dt-dihidroxi-21-metil- A^I»⁴_pJ._egnadién-3,20-dion-17-aoetátot kapunk.

A 3,15 g brómhidrint feloldjuk 80 ml dimetil-szulfoxidban és 4,7 ml n-butántíol, 9,5 krom-acetát és 42 ml dimetil-szulfoxid elegyébe öntjük oxigénmentes nitrogénatmoszférában. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd natrium-klorld-oldatba öntjük. A terméket szüljük, szárítjuk és metilén-klorid/metanol elegyből át kristályosítjuk, igy 114,l?(X-dihidroxi-21-metil-21^:i->⁴_p_regnadién-3,20-dion-17-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 27O-284°c_;= 38,3°.

3· példa

- a 1 4 ll^,17£4-Dihidroxi-21-metil- Δ ’ -pregnadién-3,20-dion-11,17-diacetát előállítása /b/ eljárás/ a/ 3^,ll^,17<%-Trihidroxi-21-metil-5</-pregnán-20-on-3,17-diacetát előállítása g 3^,ll^,17oí-trihidroxi-5c4-pregnán-20-on-3-tetr^ahidioplraníl-eter-ll,Í7-diacetát 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában -25°G-on hozzáöntjük,

1,1 mólekvivalenanyi litium-di/i-propil-amid/ oldathoz, mely 20 ml tetrahidrofuránnal készült. 30 perc múlva az oldatot hagyjuk -5°C-ra melegedni, hozzáadunk 10 ml metil-jodidot, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 80 %-os ecetsavban és az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután vizet adunk hozzá, a kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és kristályosítjuk; -5c(“pregnán-20-on-ll,17-diacetátot kapunk.

182 091 b/ i.lA,17v(-Dihidroxi-21-metll-5t>(-pregnán-3,20-dlon-ll, 17-di í, .·., '^Je lő ál 11 táiia λ 2. példa b/ régiében leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 3A,ll^,17C(-trihldroxl-21-metll-5^-pregnán-20-on-diacetátot alkalmazva llA,17c6-dihidroxi-21-metil-5K-pregnán-3,20-dion-ll,17-diacetátot állítunk elő.

c/ llA,17oC-Diliidroxl-21-metil- Z'J’^-pregnadién-J^O-dion-11,17-diacetát előállítása

A 2. példa c/ részében leirt módon járunk el, kiindulási anyagként az e példa b/ részében leirt módon kapott anyagot alkalmazva, igy liPj,17o(-dihidroxi-21-metil-A¹»^i|’_pr_egnadién-3,20-dion-ll,17-diacetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 200-214

4. példa

11¾,17Ck-Di hldroxl-21-meti1-ΔP*egn én-3,20-di on előállítása /ö/ eljárás/ g 11 A, 17o(,21-trihidroxi-21-metil-A^-pregnén-J,20-dion 75 ml pirldlnnel készített oldatához 0°C-on keverés közben cseppenként hozzáadjuk 10 ml metán-szulfonsav-klorid és 10 ml kloroform elegyét. A reakeióelegyet 0°C hőmérsékleten keverjük 5 óra hosszat, majd jeges vízbe öntjük. Ezután hozzáadunk 140 ml 20 %-os kénsavat, keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot semlegesre mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

A maradékot feloldjuk 300 ml ecetsavanhidridben, és az oldathoz 26 g nátrium-jodidot adunk. Az elegyet 30percig forraljuk visszafolyatás közben, majd az ecetsavanhidridet csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, és a maradékot vízben és kloroformban oldjuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfit-oldattal, majd vízzel mossuk, száritjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 2,4 g llí^,170⁽<-dihidroxi-21-metil-^-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 234-237°C.

5. példa llft,17&-Dihidroxl-21-metil- A^-pregnén-J,20-dion előállítása /d/ eljárás/ a/ IIidrokortizon-21~mezilát előállítása

250 g hidrokortizon 1250 ml piridinnel készített, kevert szuazpenziojához 5°C-on 125 ml metan-szulfonil-kloridot adunk, 35 perc alatt, az elegy hőmérsékletét mindvégig 5 és 10°C között tartva. Mire az adagolást befejezzük, a szteroid majdnem teljesen oldatba megy. Az elegyet további 20 percig keverjük

5-8°c hőmérsékleten, majd hirtelen lehűtjük 5 1 jéghideg víz hozzáadásával és gyors keveréssel. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, igy 279 g hidrokortizon-21-mezilátót kapunk, melynek olvadáspontja 168-172°C.

b/ 114,17dt-Dihidroxi-21-met11-A⁴-P*egnén-3,20-dlon-előállltása

182.091

135,θ E réz/I/-bromíd 2780 ml éterrel készített, kevert szuszpenziójahoz -25°C-on, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1456 ml 1,3 n éteres metlí-litium-oldatot, a hőmérsékletet az ' adagolás közben -10 és 0°C között tartva. A kapott litium-dimetil-réz-oldatot -55°C-ra hütjük és lassan hozzáadjuk 278 g hidrokortizon-21-mezilát 6950 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, az adagolás közben a hőmérsékletet -50 és -45°C között tartva. A zavaros elegyet 15 perc alatt -10°C-ra melegítjük, -10 és 0°C közötti hőmérsékleten keverjük 10 percig, majd hőmérsékletét 0°C alatt tartva lassan hozzáadjuk 834 g ammónium-kloíid 4170 ml vizzel készített oldatát. Ezután a hűtést megszakítjuk és az elegyet 15 percig keverjük.

A vizes réteget elválasztjuk és háromszor 4170 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesitjük az éteres fázissal és az egyesített szerves extraktumokat 556 g ammónium-klorid 2780 ml vizzel készített oldatával, majd 2780 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. A termék tömény dimetil-formamidos oldatát kapjuk. 5 liter vizet hozzáadva kiválik a , 170(-d í hí dr oxi-21-me t i l-Z^-pr e gr. én-3,20-dion, melyet szűrünk, vízzel mosunk és szárítunk, igy 191 g 220-248°C olvadáspontu, a 4. példáéval azonos terméket kapunk.

6. példa í|,17o(-Dihídroxi-21-metil- A¹’^-pregnadién-3,2O-dion előállitása

Az 5. példában leirt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként prednizolont használunk igy a cim szerinti terméket kapjuk.

7· példa

11/3, 17(X-Dihidr oxi-21-met i 1- ^-pr egn én-3,20-di on-17-/n-butixát/ előállítása a/ 11IK,17O(-Dihidr oxi-21-metil- Zk'-pregnén-3,20-dion-ll-/trifluor-acetát/ előállítása

140 g 11/¾. 170t-dihidroxi-21-metíl- á?-pregnén-3,20-diont feloldunk 1400 ml dimetil-formamidban 35°C hőmérsékleten és az oldatot keverés közben -5°C-ra hütjük. Ezután az oldathoz cseppenként hozzáadunk 87,8 ml trifluor-ecetsavanhidridet 35 perc alatt, az adagolás folyamán az elegy hőmérsékletét -5 és 0°C között tartva. Az elegyet további 30 percig 0°C-on-tartjuk, majd 7 liter jéghideg vizbe öntjük, a kivált szilárd anyagot

oxi-21-metil-A -pregnén-3,20-dion-ll-/trifluor-acetát/-ot kapunk, melynek olvadáspontja 171-182°C.

b/ ll/ft,17(X.-Dihidr oxl-21-me ill-j^-pregn én-3,20-dlon-ll~/trlfluor-acetát/~17-/n-butirát/ előállítása

170 g llA,17í4-dihldroxi-21-metil-Δ⁴ -pregnén-3,20-dion-ll-/trifluox-acetát/-ot feloldunk 340 ml piridinben, és az oldathoz 680 ml n-vajsavanhidridet éá 8,5 g 4-dimetilamino-piridint adunk. A reakcióelegyet keverjük és 21 óra hosszat 50°Gos vízfürdőbe merítjük. Ezután hozzáadunk további 8,5 g 4-dlme

182.091 tilamino-piridint és a reakciót azonos körülmények közt továbbfolytatjuk. Összesen 44 óra eltelte után az oldatot lehűtjük, 5100 ml vízbe öntjük én a kapott elegyet 2 órát keverjük. Ezt követően részletekben hozzáadunk 550 g kálium-karbonátot és a habzás megszűnése után a terméket 1200 ml metilén-kloridba átextraháljuk. A szerves extraktumokat kétszer 200 ml 2 n sósavoldattal, 200 ml vízzel, 200 ml 5 %-os nátrlum-karbonát-oldattal és kétszer 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 204.8 g ll/},17P<-dihidroxi-21-metil-A4-pregnén-5,20-dion-ll~/trifluor-acetát/-17-/n-butirát/-ot kapunk.

c/ 117} ,17oC₇Di hidr oxi-21-met 11- ZA-pregnén-J ,20-dion-17-/ n-butlrát/ előállítása

204,8 g 11/¾,17Pt7dihidroxi-21-metil-A^-pregnén-JjRO-dion-ll-/trifluor-acetát/-17-/n-butirát/-ot feloldunk 1 liter metanolban, és az oldathoz 100 g poralaku kálium-karbonátot adunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 5 liter vizet adunk hozzá, mely 100 ml ecetsavat is tartalmaz. Az elegyet további egy órát keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, ezalatt a gumiszerü termék kikristályosodik.

A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és feloldjuk liter metilén-kloriában. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, 500 g Grade H jelű alumirium-oxidot tartalmazó oszlopra visszük, es 0,5 1 metilén-kloriddal, majd metilén-klorid/ éter 1:1’arányú elegyének 1 literével, végül 1,5 liter éterrel eluáljuk.

Az egyesitett eluátumokat szárazra pároljuk, és a kapott

123,7 g szilárd anyagot szilicium-oxidon tisztítjuk kromatográfiásan, majd átkristalyositjuk aceton/éter elegyből. 76»5 6 ll/J,17(%-dihidr oxl-21-met il- Δ-pregnén-3,20-dion-17-/n-butirát/ot kapunk, melynek olvadáspontja 192-196θθ.

8. példa

111^,1704-Dihidr οχ1-21-πιβΐ11-Δ^-ρϊθβηέη-3,20-άίοη-17-3θίlátok előállítása

A 7«példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként ll^,17P/dihidroxi-21-metil-A -pregnén-3,20-diont használunk, és a b/ reakciólépéaben reagensként ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, valeriánsavanhidrldet, fenil-proplonsavanhidrldet vagy piválsavanhidridet alkalmazunk, igy termékként a megfelelő 17-acetátqt /olvadáspontja; 267-281°C/ l/-propionátot /olvadáspont: 198-203 0/, 17-valerátot /olvadáspont: 175-178^OC/» 17-fenil-propionátot /olvadáspont: 181-18600/ vagy 17-plvalátot /olvadáspont; 247-253°C/ kapjuk.

9« példa ll(J,17p/Dihidroxi-21-met il- Zd ’^2|'-pregnadién-3,20-di on-17-acilatok előállítása

A 7. példában leirt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként lliJ,17Őé-dihidroxi-21-nietil-Aⁱ»⁴_pxegnadién-3,20-diont használunk és a b/ reakciólépésben reagens12

182.091 ként n-vajsavanhidridet, ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, fenll-propionsavanhidridet vagy plválsavanhidridet alkalmazunk, igy termékként a megfelelő 17-/n-butirát/-ot /olvadáspont: 184-185°C;(piJ2 _ 30,9°/, 17-acetátot /olvadáspont: 270284 = 38,3°/, 17-propionátot /olvadáspont: 205-209°C;K1 p° = 37 /, 17-fenil-propionátot /olvadáspont: 17O-171°C;KlgO = 42°/ vagy 17-pivalátot /olvadáspont: 243-246 -CH·» = 540/ kapjuk.

10. példa ll/j,17(Xr-Dihidr oxi-21-metil- Z^-pregnén-3,20-dion-ll-trifluoracetát-17-acilátok előállítására g ll^,17c(-dihidr oxi-21-metil- A⁴-pregnén-3,20-dion-ll-/trifluor-acetát/, 40 ml n-vajsavanhidrid és 0,8 á p-toluol-szulfonsav elegyét szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat. Ezután 400 ml vizet, ma^d fölöslegben kálium-karbonátot adunk hozzá és további egy érát keverjük. A terméket háromszor 75 ml metilén-klorlddal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat vizzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 10,7 g ll%17c4-dihidroxi-21-metil- Zl⁴-pregnén-3,20-dion-ll-/trifluoracetát/-17-/n-butirát/-ot kapunk. Hasonló módon állítható elő a megfelelő 17-acetát-, 17-propionát-, 17-valerát-, 17-fenil-propionát- és 17-pivalát-származék is.

11. példa ll^,17P(-Dihidroxí-21-metil- A^-pregnadién^^O-dion-ll-trífluoracetát-17-acilátok előállítása g 11^,170^-dihldroxi-21-metil-A^’⁴-pregnadién-3,20-dlon-ll-/trifluor~acetát/, 35 ml n-vajsavanhidrid és 0,7 g p-toluol-szulfonsav elegyét 40^öC hőmérsékleten keverjük '16 óra hoszszat. Ezután 300 ml vizet, majd fölöslegben kálium-karbonátot adunk hozzá és egy további órát keverjük. A terméket háromszor 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vizzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 10,3 g llA,177(-dihidroxi-21-metll-A¹’ -pregnadién-3,20-dion-ll-/trifluor-acetát/-17-/n-butírát/-ot kapunk olaj formájában. Hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő 17-acetát-, 17-propionát-, 17-valerát-, 17-fenil-propionát- és 17-fenil-propionát- és 17-pivalát-száJ!mazékot is.

12. példa llíJ,l?c£-Dihldroxi-21-metil- A⁴-pregnén-3,20-dion-17-acilátok előállítása a/ 11/J,17(X-Dihldroxl-21-metil- Z^-pregnén-3,20-dion-ll/triklór-etoxi-formiát/ előállítása g 11Λ,17ű(-Dihldroxi-21-metil- Z^-pregnén-3,20-dion 60 ml piridinnel készitett oldatához 15°C-on 6 ml klórszénsav-triklór-etil-észtert adunk. Az adagolás közben az elegy hőnérsékletét 20°C alatt tartjuk. 18 óra elteltével a reakcióelegyet jeges

182.091 fürdőben lehűtjük éa gyorsan hozzáadunk 240 ml jéghideg vizet.

A reakcióelegyet háromszor 100 ml éterrel extrahaljuk és az egyesitett extraktumokat kétszer 150 ml 2 n sósavoldattal, 100 ml vizzel, 100 ml 5 %-os nátrium-karbonát-oldattal és kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Λ kapott 10,0 g nyersterméket szillcium-oxldon kromatografálva tiszta ll'J,170<-dihidroxi-21-metll-/^_piegnén-3,20-dion-ll-/triklór-etoxi-formiát/-ot kapunk.

b/ ll^,l?p(-Dihidroxi-21-metil-A⁴-pregnén-3,2O-dion-ll/triklór-etoxi-formlát/-17-acilátok előállítása g ll^,17o4-dihidroxi-21-metll-/\4_p_Xeg_nén-5,20-dlon-ll/triklór-etoxí-formiát/ 20 ml piridinnel készített oldatához 40 ml n-vajsavanhldridet és 0,4 g 4-dimetilamino-piridint adunk és a reakcióelegyet keverés közben 45°C-on tartjuk 18 óra hóazszat. Ezután újabb 0,4 g-katalizátort adunk hozzá és további 24 órát hevítjük. A lehűtött oldathoz 300 ml vizet adunk, az elegyet 2 órát keveijük, majd óvatos kálium-karbonát-adagolássál meglúgosítjuk. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk és az extraktumokat kétszer 50 ml 2 n sósavoldattal, 50 ml vizzel, 50 ml 5 %-os nátrium-kaibonát-oldattal és kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, lift., lX-dihidr oxi-21-metil-4^2l’-pregnén-3,20-dion-ll-/tilklór-etoxiformiát/-17-/n~butirát/-ot kapunk. Hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő 17-acetát, 17-acetát-. 17-propionát-, 17-valerát, 17-feni1-propionát- és 17-pivalát-szarmazékokat is.

c/ 11 fi, 17o(-Dihldr oxi-21-met11- 21 ^-pr egn én-3,2O-di on-17-acilátok előállítása

3,5 g ll^.l/iX-dihidroxl-Sl-metil-zV-pregnén-S^O-dion-ll-/triklor-etoxi-formiát/-17-/n-butirat/ 70 ml metanollal készített oldatához 3,5 g cinkport adunk és a szuszpenziót keverés közben forraljuk 2 óra hosszat. A cinket az oldat dikaliton való szűrésével távolltjuk el és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott gumit feloldjuk 2 g kálium-karbonát 140 ml metanollal készített forró oldatában, majd az oldatot lehűtjük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk 40 percig. A bázis közömbösítéséhez szükséges mennyiségű ecetsavat adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson besűrítjük és 800 ml vizet adunk hozza. A kicsapódott terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Szillcium-oxidon kromatográfiásan tisztítva és aceton/éter elegyből átkristályositva 0,71 g ll^/},170í-dihidroxl-21-metll-214_p_í._eg_ nén-3,20-dion-17-/n-butirát/-ot/ /olvadáspont! 194—197°C/ kapunk.

Hasonlóképpen a megfelelő 11- 'tiiklórTetoxi-rformiát/-17-acetát 11A,17t4-dihidroxi-17-acetáttá /olvadáspont: 276-282°C/ a ll-/tri klor-et oxi-formiát/-17-propionát ll^jlM-dihidroxi-l?-propionáttá /olvadáspont: 198-204®0/, a ll-/triklór-etoxi-formiát/-17-valerát 11Α.,17ί><.-^ί<111ιίάιοχ1-17-νΒ1θΐέΐίέ, /olvadáspont: 174-179°C/, a ll-/triklór-etoxi-formlát/-17-/fenil-propionát/ lÍA.17ot-dihidroxi-17-/fenil-propionát/-tá, /olvadáspont: 182187°0/, a ll-/triklór-etoxi-formiát/-L7-pivalát ll^.lTX-dihidroxi-17-plvaláttá /olvadáspont: 247-255°C/ alakítható.

182.091

13. példa

114,1704-Dihidroxi-21-metil-A^-pregnán-3,20-dion-ll-/tr1klóretoxf-formiát/-l?-acilátok előállítása

oldatához keverés közben 300 mg p-toluol-szulfonsavat adunk, és az elegyet további 4 órát keverjük,. A terméket 150 ml viz hozzáadásával kicsapjuk, hozzáadunk 15 ml piridint, az elegyet 1 órát keverjük, majd négyszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml 2 n sósavoldattal, 50 ml vizzel, háromszor 100 ml 5 %-os nátrium-karbonát-oldattal, végül kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk; 3,5 g ll'J,17oC-dihidroxi-21-metil-A^Zt'.-pregnén-3,20-dion-ll-/tüiklor-etoxi-formiát/-17-/n-butirát/-ot kapunk.

A leírthoz hasonló módon állítottuk elő a. megfelelő 17acetát-, 17-propionát-, 17-valerát-, 17-fenil-propionát- és 17pivalát-származ ékokat.

14. példa

11¾,17o<-Dihidr oxi-21-met11-Δ¹’^-pregnadi én-3,20-dion-ll-/triklór-etoxi-formiát/-17-acilátok előállítása

A 13. példában leirt módon járunk el kiindulási anyagként 11¾, 17oi-dlhidr oxi-21-metil-Al »⁴-pregnadién-3,20-dion-ll-/triklór-etoxi-formiát/-ot használva igy a megfelelő 17-/n-butirán/-, 17-aoetát-, 17-propiQnát,- 17-valerát-, és 17-pivalát származékokat állíthatjuk elő.

15· példa

4 llfl, 17P<-Dihidroxi-21-metil- Δ ’ -pregnadién-3,20-dion-17-aoilatok előállítása g ll%17tX.-dihidroxi-21-metll-Δ¹’^Zl·-pregnadién-3,20-dlon-ll~/trifluör-acetát/-17-plvalát 250 ml metanollal készitett oldatához 70 g nátrium-formiátot és 5 ml vizet adunk és az elegyet keverés es visszafolyatás közben forraljuk 6 óra hosszat. Ezután hozzáadunk 1500 ml vizet, és a kivált terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilicium-oxidon kromatografálva és aceton/éter elegyből kristályosítva 2,64 g lllJ,17<X-dihidroxi-21-metil-A^3-pregnadién-3,20-dlon-17-pivalátot kapunk, melynek olvadáspontja: 240-248 θθ ·

Hasonlóképpen a megfelelő ll~/trifluor-acetát/-17-acilátot LlQ,17<X.-dihldioxi-17-acetáttá /olvadáspont: 276-285 °C/, a ll-/trifluor-acetát/-17-propionátot llfl,17o(-dihidroxi-17-propionáttá /olvadás pont: 205-210°C/, a ll-/trifluor-ácetát/-17-/n-butirát/-ot 114,17tt-dihidroxi-17-/n-butirát/-tá /olvadáspont: 183-186°C/, a 11-tr if luor-acetát/-17--valerátot ll^,170(-dihidroxi-17-valeráttá /olvadáspont: 120-125^oC/ és a ll-/trifluor-acet át/-17-f enil-pr opi onát ot 11¾,170(-dihid r oxi-17-f enil-pr opionáttá /olvadáspont: 17O-173°C/ alakíthatjuk.

182.091 lb. példa

11A,17()(-Űihidroxi-21-metil~ A^-pxegnén-? _t20~dion-l?-acillátok előállítása

1,9 g lia,17c<-Dihidroxi-21-metll- A^L,4-pregnadién-3,20-dion-17-/n-buíírat/ 190 ml metanollal és 190 ml benzollal készített oldatához nitrogénatmoszférában 0,95 G trisz/trifenilfoszfin/-ródlum/I/-kloridőt adunk. Ezután a lombikban hidrogénatmoszférát hozunk létre és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órát keverjük. Ezután újabb 0,95 g katalizátort adunk hozzá és hidrogénatmoszférában még 24 órát keverjük. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot feloldjuk metilén-kloridban. Az oldatot rövid szllicíum-oxid-oszlopra visszük, metilén-kloriddal eluáljuk és az eluátumot szárazra pároljuk. Kromatografálva és aoeton/éter elegyből kristályosítva 0,7 g 11), lT^-dihidroxi-Bl-metil- A^Z)Yp.Eegnán-3,20-dion-17-/n-butirát/-ot kapunk /olvadáspont: 194-197°C/.

Hasonlóképpen a A¹’⁴-2regnadién-17-acetátot Δ -P^egnén-17-acetáttá /olvadáspont: 274-280⁰C/, a Δ¹’ -pregnadién-17-propionátot Δ^-pregnén-17-propi.onáttá /olvadáspont: 198-2O3°G/, a A-'-’^-pregnadlén-lZ-valerátot A²ű.pregnén-17-valeráttá /olvadáspont: 175-178°C/, a Aⁱ’⁴-pregnadlén-17-pivalátot Δ⁴-ΡΧββηέη-17-pivaláttá /olvadáspont: 246-254°C/, a A^’^-pregnadién-l?-fenil-propionátot pedig A⁴-pregnén-17-fenil-propionáttá /olvadáspont: 182-188°C/ alakíthatjuk.

17. példa

A, 17í(-©ihl dr oxi-21-et il- ’^-pr egnadi én-3,20-dion-17-acilátoK előállítása /d/ eljárás/ a/ HÍJ, 17p(-Dihldr oxi-21-et 11- Δ¹ ’⁴_pr egnadi én-3,20-dion előállítása

1,3 g porított réz/I/-jodid 20 ml éterrel készített szuszpenziójához keverés közben, nitro^énatmoszférában, -30°C-on lassan hozzáadunk 10,9 ml 1,25 n eteres etil-litlum-oldatot. Az adagolás alatt a hőmérsékletet -30 és -25°C között tartjuk.

Az elegyet -30°C-on 5 percig keverjük, majd -55°C-ra hütjük és 10 perc alatt hozzáadjuk 2 g prednizolon-21-mezilát 50 ml dlme 111-farmamiddal készített oldatát. Az adagolás,alatt az elegy hőmérsékletét -50 és'-45°C között tartjuk. Ezután az„e~ legyet hagyjuk felmelegedni -10°C-ra. -10 és 0°C közötti hőmérsékleten keverjük 10 percig, majd lassan hozzáadjuk 6 g ammónlum-klorid 30 ml vízzel keszitett oldatát úgy, hogy a hőmérsékletet -10 és 0°C között tartjuk.

Ezután a hűtést megszakítjuk és az elegyet 1 órát keverjük, majd a vizes rétedet elválasztjuk és háromszor 20 ml metllen-kloriddal extrahal·j'uk. Az extraktumokat egyesítjük az elválasztott szerves fázissal, és az egyesített szerves oldatokat 20 ml ammónium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük, 20 ml nátrium-szulfit-oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk es csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,63 g szilárdasyagot kapunk, melyet szilicium-oxidon kromatografálva és metilén-klorid/metanol/-etil-acetát elegyből kristalyo

182.091 sitva 11/} ,17o(-dihidr oxi-21-etil- ’^-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 245-262°C.

b/ ll·} ,17o(-Dihidr οχί-21-etil- A^’^-pregnadién-17-acilátok előállítása

A 7· példában leírt módon a következő 17-acilátokat állítottuk elő: 17-propionát /olvadáspont: 218-223°C/, 17-/n-butirát/ /olvadáspont: 200-206°C/, 17-valerát /olvadáspont: 139144°C/ és 17-pivalát /olvadáspont: 258-265°C/.

18. példa

11^17<<-Dihidroxi-21-etll- A⁴-pregnén-3,20-dion-17-acilátok előállítása

A 17· példában leírt módon járunk el kiindulási anyagként hidrokortizon-21-mezilátot alkalmazva, igy ll·} ,17X-dihidroxi-21-etil-Δ^-ριββηέη-3,20-dion-17-propionátot /olvadáspont: 214-217°C/, -17-/n-butirátot /olvadáspont: 198-204°C/, -17-valerátot /olvadáspont:189-199^oC/, illetve -17-pivalátot /olvadáspont : 266-272°C/ kapunk.

19. példa

170(-HicLroxi-21-metil- A'’*^Zí'_p_reg_na(íién-3,ll,20-trion-17-acilátok előállítása /d/ eljárás/

0,99 § réz/I/-bromid 20 ml éterrel készített szuszpenziójához keverea közben, nitrogénatmoszférában, -25°C-ön lassan

8,1 ml 1,7 n éteres metil-litium-oldatot adunk, az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét -10 és 0°C között tartva. A kapott litlum-dimetil-rész-oldatot -55°C-ra hütjük és 8 perc alatt hozzáadjuk 2,0 g prednizon-21-mezilát 5θ ml dimetil-formamiddal készitett oldatát, az adagolás alatt a hőmérsékletet -50 és -45°C között tartva.

A kapott zavaros elegyet hagyjuk -10°C-ra melegedni 10 perc alatt, -10 és 0°C közötti hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lassan hozzáadjuk 6 g ammónium-klorid 30 ml vízzel készitett oldatát, az elegy hőmérsékletét -10 és 0°C között tartva. A hűtést megszakítjuk és az elegyet 1 órát keverjük.

A vizes réteget elválasztjuk és háromszor 20 ml metílén-kloriddal extraháljuk. Az elválasztott szerves réteggel egyesített extraktumokat 20 ml ammónium-klorid-oldattal? majd kétszer 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 1,54 g szilárd anyagot szilicium-oxidon kromatografáljuk és aceton/éter elegyből kristályosítjuk, igy 17<X-hidroxl-21-metil-Δ¹’ -pregnadién-3,11,20-triont kapunk, melynek olvadáspontja 212-220°C, és melyet a 10. példa b/ részében leirt módon 17-acllátokká alakítunk: al7-/n-butirát/ olvadáspontja: 118-122°C.

20. példa

ÍT/X-Hidr oxi-21-met11- A⁴-pr egn én-3,11,20-tr iοη-17-acilátok előállítása

182.091 a l···. példában leírt módon járunk el kiindulási anyagként kortizon-21-niezllátot alkalmazva, így 17^-hidroxi-21-metil-A⁴-pregnén~3,H,20-trion-17-acilátokat kapunk; a 17-/n-butirát/ olvadáspontja 12 7-130 °C.

21. példa

11A, 17(/-Dihldr oxi-21-met i 1- Δ¹ ’⁴-pregnadi én-3, 20-dion-17-acilatok előállítása

A 12. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként Híj, 17c(.-dihldroxi-21-metil- A¹»⁴-piegnadién-3,20-diont alkalmazva, igy a megfelelő 17-/n-butirát/-ot /olvadáspont: 184185°C;[o<J gO = 30,9°/, 17-acetátot /olvadáspont: 270-284°C;(KJ g°= 38,3°/, 17-propionátot /olvadáspont: 205-209°C ;|pQ20 s 37°/, 17-valerátot /olvadáspont: 121-123°C,K1 d° ⁼ 53°/, 17-fenil-propionátot /olvadáspont: 170-171°C;gj2ö B 42⁰/ illetve 17-plvalátot /olvadáspont: 243-246°C;^9 = 34⁰/ állítjuk elő.

22. példa

Gyógyászati készítményeket állítunk elő a következő komponensekből:

a/ Kenőcs

17c4-dihidr oxi-21-me 111- A⁴_pr e gn én-3,20-dion-17-

-/n-butirát/ propilén-glikol Polysorbate 60 szorbítán-sztearát klór-hexidin-hldroklorid. fehér vazelin	0,1 g 10,0 g 2,5 g 2,5 g 0,1 g 84,8 g 100,0 g
A kenőcs hatóanyagtartalma 0,1 suly%. b/ Hidrofil gél ll/j,17í/-dihidr oxi-21-metil- A1»4_pregnadlén-3,20-dlοη-17-νalerát propilén-glikol polietilén-glikol 400 gliceril-monosztearát vizmentes alkohol tisztított viz carbomer trietanol-amin	0,1 g 59,0 g 12,55g 2,0 g 15,0 g 10,0 g 1,0 g 0,35 g 100,0 g

A gél hatóanyagtartalma 0,1 suly%.

Claims (2)

1. Eljárás az /1/ általános képletű 21-alkll-szteroidok előállítására - e képletben

R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése 2-11 szénatomos alkanoilcsoport,

Y jelentése oxigénatom, vagy egy (/-helyzetű hidrogénatom es egy , íy-helyzetü hidroxil- vagy rövidszénláncú alkano11-oxlcsoport, a szaggatott vonal adott esetben kettőskötés jelenlétét jelöli

- azzal jellemezve, hogy a/ olyan /1/ általános képletű A⁴-vegyületek előállítására, ahol R. jelentése metilesoport, Y jelentése egy (/-helyzetű hidrogénatom és egy /^-helyzetű hidroxilcsoport, Rg Jelentése a tárgyi körben megadott, valamely a pregnán-sorozatba tartozó, /11/ altalános képletnek megfelelő 2O-oxo-170(-hidroxi- vagy -17/-alkanolloxi-szteroid-származékot - ahol R,, A és B jelentése hidroxicsoport, a 9/10/-helyzet telitett 'es az 5/6/-helyzet telítetlen - egy dimetil-amin-sóval reagáltatunk formaldehid jelenlétében, az igy kapott? 21-helyzetben dimetilamino-metil-csoporttal szubsztituált származékot kvatemer amin-származékká alakítjuk, a kvaterner amln-származékot valamely bázissal reagáltatjuk, a kapott, 21-helyzetben metiléncsoporttal helyettesített vegyületet katalitikusán a kívánt 21-metil-származékká redukáljuk, majd a J-hidroxil-osoportot 3-oxo-csoporttá oxidáljuk, és amennyiben a 17-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó 21-metll-származékot kapunk, azt a 11-hídroxil-csoport átmeneti védelme mellett a 17-helyzetben acilezzük, vagy b/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rj_, Rg, Y és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi kör szerinti, de Y oxocsoporttól eltérő valamely, a pregnánsorozatba tartozó, /11/ általános képletű 20-oxo-17*-hidroxiszteroidot - a képletben az 5/6/-h.elyzetü szaggatott vonal telítettséget jelent, R, jelentése egy? a tárgyi körben megadott jelentésű R„ csoport,-⁷ A jelentése vedett hidroxicsoport, B jelentése egy^acilezett ^-helyzetű hidroxilcsoport, vagy egy hidrogénatom, mimellett a 9/10/-helyzetü szaggatott vonal utóbbi esetben kettőskötést jelent, - tritil-litiummal, litium-dialkil-amiddalvagy egy Grignard-reagenssel reagáltatunk, majd a kapottZl^2O_enolát-sót egy 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel reagáltatjuk, az A csoportot szabaddá tesszük, majd oxidáljuk, ezt követően egy kinonnal kialakítjuk a zr-illetve köt éseket és amennyiben a vegyület ^-származék, N-bróm-szukc in Imiddel és ezt követő debrómozással kialakítjuk a 11^-hidroxil-csoportot, vagy c/ valamely, az /1/ általános képletnek egyébként megfelelő, de a 21-helyzetben még egy hidroxilcsoportot tartalmazó szabad 17-hidroxi-szteroid-származékot egy bázis jelenlétében valamely szerves szülionsav-halogeniddel reagáltatunk, és a kapott 21-szülfonsav-észter-származékot egy alkáli-halogeniddel

182.091 kezeljük, majd a kapott vegyületet az adott esetben jelenlevő szabad lí-hidroxil-csoport átmeneti védelme közben a 17-helyzetben acilezzük, vagy d/ valamely, az /1/ általános képletnek egyébként megfelelő, de R, helyett hidroxilcsoportot tartalmazó szabad 17(/,21-dihidroxi=szteroid-származékot egy szerves szulfonsav-halogeniddel reagáltatunk, a kapott 17,21-dihidroxi-21-szulfonát-származékot egy lltium-dialkil-réz-vegyülettel reagáltatjuk, a kapott 21-alkil-vegyület l'^X-hidroxi-csoportját acilezzük, az acilezés alatt átmenetilegvédve az adott esetben jelenlevő szabad ll-helyzetü hidroxilcadportot, majd kivánt esetben egy b/, c/ vagy d/ eljárással előállított ó¹»⁴-vegyület Aí-helyzetü kettőskötését telítjük.

2. Eljárás gyulladásellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti a/-d/ eljárások bármelyikével előállított /1/ általános képletü vegyületet - e képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyászatban általában használatos, nemtoxikus hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítményekké alakítunk.