FI68614B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 17-atsa-pgf2alfa-derivat - Google Patents

Description

KUULUTUSjULKAISU (11) UTLÄGG Nl NGSSKRIFT 6 861 4 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1935 Potent ceddolat * (51) Ky.lk.*/lnt.Cl.* C 07 C 177/00 (21) Patenttihakemus — Patenttnsöknlng 780162 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 1 8.0 1.78 (F») (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 8.01 . 78 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig 19-07.79

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon |a kuul.julkaisun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.O6.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet (71) CHINOIN Gyögyszer is Vegy6szeti Termdkek Gyära RT, To u. 1-5,

Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Istvän Szekely, Szentendre, Gäbor Kovacs, Budapest, Sändor Virag, Budapest, Mätyäs Szentivanyi, Budapest,

Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 17-atsa-PGF2oC"johdan-naisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl Ining av nya terapeutiskt användbara 17-atsa-PGF^-der ivat

Keksintö koskee menetelmää uusien optisesti aktiivisten ja ra-seemisten 17-atsa-PGF -johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava

on OH

^ ^Ns'^^XC00Q

; „ xii R**° M 2 jossa R1 on vety, alempi alkanoyyli, trihalogeenialkanoyyli, bentsyy-lioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyliryhmä, joka voi olla substitu-oitu nitrolla, metoksilla tai kloorilla, on 1-4 hiiliatomia sisältävä Alkyvli, R^ on vetv tai suojaryhmä ja Q on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyvli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä, ei-toksinen kationi.

6861 4

Luonnon prostaglandiinit ovat prostaanihapon johdannaisia prostaanihappo on syklopentaanirenkaan sisältävä 20 hiiliatomista koostuva rasvahappo. On tunnettua, että näillä yhdisteillä on erittäin voimakas vaikutus erilaisiin biologisiin toimintoihin, ja tämän vuoksi ne ovat hyödyllisisä farmakologisiin tarkoituksiin (Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968)). Yhdisteellä PGFj^ voidaan saavuttaa erittäin hyviä tuloksia gynekologiassa (BE-patenttijulkaisu 738 177).

Useissa julkaisuissa on käsitelty prostagalandiinianalogeja eli yhdisteitä, joilla on prostaglandiineja muistuttava rakenne. Esimerkiksi NL-patenttijulkaisussa 7 206 361 on kuvattu PGF„ - ja PGE -analogeja, jotka sisältävät happiatomin tai sulfinyyli- tai alkyyli-iminoryhmän asemassa 17 ja alemman sivuketjun päätteenä aryyli-, bentsyyli- tai furfuryyliryhmän, joka voi olla substituoitu, sekä näiden yhdisteiden hedelmöitymistä ehkäisevää ja hypotensiivistä spasmol-yyttistä vaikutusta. NL-patenttijulkaisu 7 313 322 koskee rakenteeltaan edellisten tyyppisiä prostaglandiinianalogeja, joissa prostaglandiinin alemman sivuketjun päätteenä on monovalenttinen heterosykli-nen ryhmä.

Nyt on havaittu, että uudet kaavan (XII) mukaiset 17-αΐοα-Ρ6ΐ2.^-johdannaiset ovat paljon tehokkaampia kuin luonnon PGF?.A "yhdisteet ja niillä on prostaglandiinien tyypillisten ominaisuuksien lisäksi d-adrenerginen stimuloiva vaikutus.

Tämä keksintö ei koske ainoastaan kyseisten yhdisteiden optisesti aktiivisia isomeerejä vaan myös rasemaatteja, jotka kaavan XII substituenttien määrittelyssä käytetty termi "alkanoyyli" tarkoittaa suoraketjuista haarautunutta alifaattista happoradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia (esim. asetyyli, propinoyyli, n-butanoyyl.i jne.). Termi "trihalogeenialkanoyyli" tarkoittaa edullisesti tr.ifluoriasetyyli-ryhmää.

3 68614

Alkyyliryhmät R2 ja, Q ovat suoraketjuisia tai haarautuneita, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli tai n-butyyli.

Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ei-toksisia kationeja ovat esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium- tai ammoniumionit.

Kaavan XII mukainen yhdiste, jossa on asetyyli, on n-propyyli ja Q on vety, on edullinen.

Kaavan XII mukaisia 17-atsa-PGF^-johdannaisia voidaan valmistaa siten, että (a^) yhdiste, jonka kaava on

/H

p-\ <X^ V V R.

jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja on vety tai pros-taglandiinikemiassa tavallisesti käytetty suojaryhmä, saatetaan reagoimaan trifenyyli(4-karboksibutyyli)-fosfoniumsuolasta valmistetun fosforaanin kanssa, tai (a2> yhdiste, jonka kaava on 0 °Λ V r40 r± jossa R^, R2 ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään kompleksisella metallihydridillä, minkä jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on , 68614 λοη

o N

/S' R 6 r R2 X1 l* V \ jossa , R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyyli-(4-karboksibutyyli)-fosfoniumsuolasta valmistetun fosforaanin kanssa, tai (a,) yhdiste, jonka kaava on n

A

0'' R Ö -R2 VI” 0 Ra jossa R^ , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään komp-leksoisella boorihydridillä, minkä jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on

.»R

p Γ 1 N - - R X

R4° RÖI ^

4U R

jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään kompleksisella metallihydridillä ja saatu yhdiste, jonka kaava on

v OH

A

,0' ^ λη' R1 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyyli-(4-karboksibutyyli)-fosfoniumsuolasta valmistetun fosforaanin kanssa; ja haluttaessa 5 68614 1) suojaryhmä poistetaan kaavan XII mukaisesta yhdisteestä, ja/tai 2) kaavan XII mukainen yhdiste, jossa on trihalogeenialka-noyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu nitrolla, nietoksilla tai kloorilla, muutetaan kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on vety, hydrolysoimalla happamassa väliaineessa, ja/tai 3) kaavan XII mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, muutetaan kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on alempi alkanoyyli, molekyyliin alempi-alkanoyyliryhmä, ja/tai 4) kaavan XII mukainen yhdiste, jossa Q on vety, muutetaan kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja/tai 5) kaavan XII mukainen yhdiste, jossa Q on vety, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi, ei-toksiseksi suolaksi.

Kaavojen (VIII), (X) ja (XI) mukaisissa lähtöaineissa R^ tarkoittaa vetyä tai suojaryhmää. Suojaryhmänä voidaan käyttää mitä tahansa prostaglandiinikemiassa yleisesti käytettyä suojaryhmää. Näin ollen R^ voi olla sellainen suojaryhmä, joka kestää emäkäsittelyä, mutta voidaan helposti poistaa happamassa väliaineessa. Sopivia suo-jaryhmiä ovat esim. tetrahydropyranyyli ja trialkyylisilyyli (esim. trimetyylisilyyli tai trietyylisilyyli jne.). R^ voi olla myös p-fen-yylibentsoyyli.

Suojaryhmät liitetään molekyyliin tunnetuilla menetelmillä. Tet-rahydropyranyyliryhmä voidaan esim. liittää vapaan hydroksyyliryhmän sisältävään yhdisteeseen saattamalla se reagoimaan 3,4-dihydro-2H-pryaanin kanssa. Reaktio suoritetaan liuottimessa tai ilman liuotinta, jolloin läsnä on pieni määrä hapanta katalyyttiä. Reaktioon sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt (esim. dikloorimetaani) ja hap-pamena katalyyttiä voidaan käyttää pieniä määriä fosforioksikloridia tai p-tolueenisulfokloridia.

6 6861 4

Trialkyylisilyylisuojaryhmä voidaan liittää molekyyliin tri-alkyylisilyylikloridia käyttämällä. Reaktio on edullista suorittaa happoasitovan aineen, kuten pyridiinin, läsnäollessa.

p-fenyylibentsoyylisuojaryhmä voidaan johtaa p-fenyylibentso-yylikloridista. Tämä suojaryhmä voidaan liittää kaavojen (X) ja (XI) mukaisiin yhdisteisiin.

Tetrahydropyranyyli- ja trIalkyylisilyylisuojaryhmä voidaan poistaa happokäsittelyllä sen jälkeen kun haluttu reaktio on suoritettu loppuun. Tähän tarkoitukseen on edullista käyttää etikkahapon vesiliuosta.

Jos ryhmä on p-fenyylibentsoyyliryhmä, se poistuu automaattisesti Wittig-reaktion olosuhteissa. Jos p-fenyylibentsoyyliryhmä pitää eliminoida jossakin menetelmän aikaisemmassa vaiheessa (esim. kaavan (IX) mukaisista yhdisteistä), tämä voidaan tehdä kaliumkarbonaatilla metanoliliuoksessa.

Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (XII) mukaisiksi yhdisteiksi Wittig-reaktiolla, tunnetulla tavalla. Wittig-reagenssina käytetään trifenyyli-(4-karboksibutyyli)fosfo-niumsuolasta valmistettua fosforaania. Edullinen suoritustapa on sellainen, jossa valmistetaan dimsyyli-natriumin dimelyylisuifoksidi-liuos saattamalla dimetyylisulfoksidia ja natriumhydridi reagoimaan keskenään, minkä jälkeen lisätään trifenyyli-(M-karboksibutyyli)fos-foniumbromidia ja sitten kaavan (XI) mukaista yhdistettä. Valmistettu kaavan (XII) mukainen yhdiste voidaan eristää millä tahansa tunnetulla menetelmällä, edullisesti pylväskromatografisesti (esim. sili-kageelillä).

Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavat kaavan (X) mukaiset yhdisteet. Pelkistys tapahtuu prostag-landiinikemiassa yleisesti käytetyillä menetelmillä. Pelkistys on edullista suorittaa di-isobutyylialumiinihydridillä aproottisessa liuottimessa (esim. tolueenissa) lämpötilassa, joka on 0°C:n ja -100°C, edullisesti -70°C:n ja -B0°C:n välillä.

Jos kaavan (X) mukaisissa yhdisteissä Rj+ on vety, voidaan vaihtoehtoisessa tapauksessa molemmat hydroksyylit suojata sopivalla suo-jaryhmällä (esim. tetrahydropuranyylillä). Reaktio tapahtuu edellä kuvatulla tavalla.

Kaavan (X) mukaiset yhdisteet valmistetaan pelkistämällä vastaavat kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet. Pelkistiminä käytetään komplek- 7 68614 sisia boorhydridejä. Esim. sinkkiboorihydridi ja natriumboorihydri-di eetteripitoisessa välaineessa sopivat tähän tarkoitukseen. 15-hydroksyyliryhmän konfiguraatiosta riippuen voidaan tästä pelkistyksestä saada (S)- tai (R)-isomeereja. Kun pelkistys suoritetaan sinkki-boorihydridillä, saadaan (S)-isomeeriä, joka vastaa luonnon prostaglandiinin rakennetta, ja (R)-isomeeriä suhteessa 1:1.

Edullisessa toteutustavassa pelkistys suoritetaan litiumtri-(sek-butyyli)boorihydridillä, sillä tällöin noin BO % tuotteesta on haluttua (S)-isomeeriä ja vain noin 20 % (R)-isomeeriä. Pelkistys suoritetaan eetteripitoisessa väliaineessa, edullisesti tetrahydrofu-raanin ja eetterin seoksessa, ja edullisesti lämpötilassa, joka on -100°C:n alapuolella. Noin -130°C on erittäin sopiva lämpötila, ja se voidaan saada aikaan käyttämällä metyylisykloheksaanityppijäähdy-tyshaudetta. Kaavan (IX) mukaiset (S)- ja (R)-isomeerit,

J

0 \

Cw,

' ; , ‘ ' R9 IX

R,0 OH 1 1 R1 voidaan haluttaessa erottaa tavallisilla menetelmillä, tavallisesti pylväskromatografisesti. Tämä työvaihe voidaan kuitenkin jättää pois -varsinkin jos pelkistys suoritetaan litium-tri(sek-butyyli)-boorihydridillä - koska lopputuote eristetään joka tapauksessa pylväskromato-grafisesti, ja tällöin on mahdollista samalla erottaa läsnäoleva pieni määrä ei-toivottua isomeeriä.

Yleisen kaavan (IX) tai (X) mukaisissa yhdisteissä suojaryhmänä R^ oleva p-fenyylibentsoyyliryhmä voidaan poistaa emäkäsittelyllä, edullisesti kaliumkarbonaatilla.

Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on trihalogeeni-alkanoyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu nitrolla, nietoksilla tai kloorilla, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (XII) mukaisiksi syhdisteiksi, joissa on vety. Happokäsittely on edullista suorittaa bromivedyn ja jää- etikan seoksessa.

Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voidaan ai- 68614 kanoyloida käyttämällä sellaisia reagenseja, joilla saadaan liitetyksi molekyyliin alempi-alkanoyyliryhmä. Sopivia reagensseja ovat esim. asetyylikloridi tai etikkahapon anhydridi.

Saadut kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa Q on vety, voidaan muuttaa vastaaviksi estereiksi, joissa Q on alempi alkyyli. Es-teröinti suoritetaan tunnetulla tavalla, esim. diatsometaanilla.

Kaavan XII mukaiset yhdisteet, jossa Q on vety, muutetaan tavallisilla menetelmillä vastaaviksi suoloiksi, kuten saattamalla happo ja tarvittava emäs reaktioon keskenään.

Kaavan (VIII) mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa asyloimalla amiini, jonka kaava on R2NH2 (I) kaavan RjCl (II) mukaisella happokloridillä happoasitovan reagenssin läsnäollessa käyttäen tunnettua menetelmää. Kaavassa (II) R^ on alkanoyyli tai trihalogeenialkanoyyli. Jos halutaan yhdisteitä, joiden kaava on HNR^R2 (III), joissa R^ on bentsyylioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu nitrolla, nietoksilla tai kloorilla, kaavan (I) mukainen amiini saatetaan reagoimaan kloorimuurahaishapon aryyliesterin kanssa.

Kaavan (III) mukaisen yhdisteen happoprotoni korvataan alkali-metalliatomilla käyttämällä vahvaa emästä, kuten alkyylilitiumia, edullisesti butyylilitiumia, tai alkalimetallihydridiä, ja tällöin saadaan yhdiste, jonka kaava on Φ &

MeN-R2 (IV) jossa He on alkalimetalli ja R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä yhdiste saatetaan sen jälkeen reagoimaan fosforaanin kanssa, jonka kaava on Hlg-C0-CH=P(CgH^)3 (V), jossa Hlg tarkoittaa halogeenia. Reaktio suoritetaan tunnetulla tavalla. Näin saatu yhdiste, jonka kaava on (CgH^)3P=CH-CO-CH2NR1R2 (VI), jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan tunnetulla tavalla reagoimaan Corey-aldehydin kanssa, jonka kaava on 9 6861 4 o Λ

\ 1 VII

V"^CH = 0 R40 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä. Kaavan (VII) mukainen Corey-aldehydi on pysymättömän luonteensa vuoksi edullista valmistaa in situ hapettamalla vastaava alkoholi, jonka kaava on 0

A

Ci ch2-oh

V

Saatu kaavan (VIII) mukainen yhdiste erotetaan trifenyylifos-fiinioksidista kuin Wittig-reaktion yhteydessä kuvatulla tavalla (pyl-väskromatografisesti) .

Kaavan (XII) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia. Kun rotan kohdulla on tehty biokemiallisia kokeita Krebs-Ringer-bikarbonaattiliuoksessa, on voitu havaita, että kaavan XII mukaisilla yhdisteillä on suunnilleen sama aktiivisuus kuin PGF2oi :11a. Ne aiheuttavat voimakkaamman supsituinisen adrenergisten salpaajien läsnäollessa.

Ne voimistavat rotan orvaskeden rasvakudoksen hajoamista. Tässä suhteessa niiden vaikutus on voimakkaampi kuin luonnon katekolamii-nien.

Edellä kuvattujen tulosten valossa yhdisteillä on kahdenlainen vaikutus. Ne voivat toimia joko katekolamiinina tai prostaglandiinina riippuen käsittelyn kohteena olevasta elimestä ja käsittelytavasta. Prostaglandiiniluonne on vallitseva, jos käytetään katekolamiini-inhi-biittoreita. Hoidollisesti ajatellen ovat vaikutukset rasvakudokseen ja sileihin lihaksiin, etenkin kohtuun varsin tärkeitä.

Kaavan XII mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä mahanesteen erittymisen säätelijöitä ja ne dispergoivat verihiutalekasautumia, jotka ovat syynä verisuonitukoksiin.

ίο 6861 4

Kaavan XII mukaisia yhdisteitä on edullista antaa infuusiomuo-dossa annostason ollessa välillä 0,1 - 5 yug/kg/min. Tätä samaa annostusta voidaan käyttää myös rasvahappometabolian säätelyssä.

Yhdisteiden sileää lihasta stimuloivaa vaikutusta voidaan käyttää voimistamaan tunnettuja sileää lihasta stimuloivia aineita annos-tason ollessa 0,001-25 yug/kg. Toisaalta nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä nisäkkäillä, ihminen mukaanluettuna, jos halutaan aiheuttaa abortti, käynnistää synnytys tai säädellä kuukautisvuotoa tai laajentaa kohdunkaulaa, ja tällöin tulevat sopivina antotapoina kysymykseen emättimensisäinen, kondunsisäinen tai laksimonsisäinen antotapa . Edellä manittuihin tarkoituksiin voidaan uusia yhdisteitä antaa yksikkö-annoksina, jotka ovat välillä 1 μg - 20 mg, tai laksimonsisäisesti. infuusionopeudella 5-50 mg/kg/h. Tarkkaan määritelty annoksen suuruus riippuu hoidettavan henkilön iästä, tilasta ja painosta.

Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät, ei-toksiset suolat voidaan sisällyttää farmaseuttisiin seoksiin, jotka on valmistettu farmaseuttisessa teollisuudessa tavallisesti käytetyillä menetelmillä. Farmaseuttiset seokset voivat olla kiinteässä (kapselit, tabletit), puolikiinteässä (esim. voide) tai nestemäisessä (esim. liuos, suspensio, emulsio) muodossa. Seokset on edullista antaa ruuansulatuskanavan ulkopuoliset tai emättimensisäi-sesti. Seokset sisältävät tavanomaista kiinteätä tai nestemäistä farmaseuttista kantajaa tai laimenninta (esim. vettä, natriumasetaatin vesiliuosta, fysiologista suolaliuosta).

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.

Lähtöaineiden valmistus Esimerkki I

1? g natriumhydridisuspensiota (0,1 moolia, 20 % suspensio parafiiniöljyssä) punnitaan typpiatmosfäärissä 1 litran 4-kaulapyörö-kloviin, joka on varustettu jäähdyttäjällä, sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppiolla. Sen jälkeen lisätään 358 ml kuivaa di-metoksietaania ja näin saatuun suspensioon kaadetaan huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 10,1 g (0,1 moolia) N-propyyliasetamidia ja 50 ml kuivaa dimetoksietaania. Kun seos palautusjäähdytetään 2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan, saadaan amidin nat-riumsuola geelimäisenä sakkana. Reaktioseokseen lisätään 35,3 g (0,1 moolia)trifenyyliklooriasetonyylifosforaania suspendoituna 50 ml:aan n 68614 kuivaa dimetoksietaania. Saatua seosta sekoitetaan hitaasti 2 tuntia niin, että amidisuolasakka liukenee. Dimetoksietaani tislataan pois, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään ensin vedellä ja sen jälkeen suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saadaan 44-46 g epäpuhdasta trifenyyli-(N-propyyliasetyyliamino)-asetonyylifosforaania. Sulamispiste (uudelleenkiteytetty tetrahydro-furaanin ja eetterin seoksesta) 147-148°C. Saanto 34,7 g (83 %).

IR: 3080, 1640, 750, 720, 695 cm"1 NMR (CDCl^)^3 7,4 - 8,0 (m, 15H, aromaattisia), 3,65-4,25 (kömpi. 3H, PCH + COCH, N) , 3,52 (t, 2II, NCH2, J = 7Hz), 2,17 (s, 3H, C0CH3), 1,1-2,0 (m, 2H, CH2CH3), 0,9 (t, 3H, CH2CH3).

Esimerkki II

290 ml liuosta, jossa on 0,049 g klooria 1 ml:ssa hiilitetra-kloridia (0,2 moolia), mitataan 2 litran 4-kaulapyörökolviin, joka on varustettu tiputussuppilolla, sekoittajalla, lämpömittarilla ja kalsiumkloridilla täytetyllä kuivausputkella. Liuos jäähdytetään kloroformi /kuivajäähauteella -10°C:een ja sen jälkeen siihen lisätään tässä lämpötilassa 24,8 g (0,2 moolia) tioanisolia 200 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, sen jälkeen se jäähdytetään -25°C:een ja lisätään tipoittain 35,2 g (0,1 moolia) (-)-3, 3a /? ,4,5,6,6a/? -heksahydro-4 β -hydroksimetyyli-5 χ - ( 4-fenyyli-bentsoyylioksi )-2-oksosyklopenta<fb.7f uraania . Lisäyksen jälkeen reak-tioseosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 2 tuntia.

Tämän jälkeen lisätään tipoittain 40,4 g (0,4 moolia) tiretyyli-amiinia 200 ml:ssa dikloorimetaania ja lämpötilan annetaan nousta huoneenlämpötilaan. Sitten reaktioseos kaadetaan 1 litraan suolahapon IN vesiliuosta. Vesikerros erotetaan pois ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Kiinteytynyt epäpuhdas tuote suspendoidaan kylmään eetteriin ja muodostuneet valkoiset kiteet suodatetaan talteen. Näin saadaan 26,4 g (-)-3, 3a/3,4,5,6, 6a/? -heksahydro-4 β -formyyl i-5 X - (4 -fenyyli-bentsoyylioksi)-2-okso-2H-syklopentaZ'b7 f uraania.

Saatu kaavan (VII) mukainen yhdiste lisätään 250 ml:n pyörökol-vissa olevaan liuokseen, jossa on 34,2 g (0,082 moolia) trifenyyli-(N-propyyliasetyyliamino)asetonyylifosforaania 100 ml:ssa dikloorimetaania. Haluttaessa voidaan reaktioseokseen lisätä katalyytiksi 0,01 moolia voihappoa. Liuoksen annetaan seistä yön yli ja sen jälkeen se i7 6 861 4 laimennetaan 200 ml :11a dikloorimetaania ja pestään ensin 200 ml :11a 0 Celsius-asteista suolahapon IN vesiliuosta ja sen jälkeen 100 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Näin saadaan 63 g (-)-3,3a β ,4,5,6,6a f> -heksahydro-4 β - ZT3-okso-4 -(N-propyyliasetyyli-amino)-l-trans-butenyy117-5-x -(4-fenyylibentsoyylioksi)-?-okso-2H-syklopentaZb7furaania keltaisena öljynä. Saanto 23,9 g (59,2 %).

R^. = 0,3 (5 % metanolia/etyyliasetaatti) . IR (nes tef ilmi) : 3U80 , 2900 , 1780, 1720, 1700, 1650, 975, 755, 695 cm-1.

NMR (CDClg): h - 7,2-8,2 (m, 9H, aromaattisia protoneja), 6,2-7,2 (d+dd, 2H, trans-olefiiniprotoneja, J r 36 (Hz), 4,9-5,5 (m, 2H, OCH) , 4,3 (c, 2H, C0CH N), 3,0-3,4 (m, 2H, 0Η?Ν), 2,13 (s, 3H, C0CH3), 0,9 (t, 3H, CH2CH3).

Esimerkki III

250 ml:n kuivaan 4-kaulapyörökolviin, joka on varustettu sekoittajalla, vastuslämpömittarilla, kaasuli Hännällä, tetrahydrofuraa-nilukolla, jonka läpi kaasu pääsee kuplimaan, ja s i.likonikuruitulpal-la, laitetaan 30 ml (0,03 moolia) Li-selektridiä /jlitium-tri-(sek-butyyli)boor.ihydridiä tetrahydrofuraanissa (1 moolia)7, 160 ml kuivaa eetteriä ja 20 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytetään hitaassa argonvirrassa (metyylisykloheksaania tai eetteriä/-petrolieetteriä ja nestemäistä typpeä sisältävällä hauteella) lämpötilaan -130°C. Li-selektridiliuokseen lisätään silikonikumitulpan kautta ruiskuttamalla 30 minuutin aikana voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa on 4,9 g (0,01 moolia)(-)3,3a β , 4,5,6,6aβ -heksahydro-4 β - /j3-okso-4-( N-propyyliasetyy li amino) -1 - trans-butenyy 1 L7-5 - ot - ( 4-f enyyl ibentsoyylioksi ) - 2 - okso-2H-syklopentaani/li7f uraania 20 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa, joka on välillä -127 - -130°C. Reaktion kulkua seurataan ohut-kerroskromatografisesti (metanolin 5 % etyyliasetaattiliuos). Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen Rf-arvo = 0,3, kaavan (IX) mukaisen yhdisteen R^-arvo = 0,27.

Ylimääräinen pelkistin hajotetaan lisäämällä 5 ml metanolia ja sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan natriumbikarbonaatin 1 M vesiliuosta samalla jäähdyttäen. Orgaaninen faasi erotetaan ja ravistellaan etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, väkevöidään tyhjössä 100 ml:ksi, laimennetaan 200 ml :11a petrolieetteriä ja saa 13 6861 4 tu liuos kromatografoidaan silikageelillä (200 g, raekoko 0,063-0,2 mm). Aikaiimetalliboraanit pestään petrolieetterin ja etyyliasetaatin seoksella (2:1) ja (-)-3,3a^,'4,5,6,6a^-heksahydro-2-okso-4'^-iT3S)- 3-hydroksi-4- (N-propyy lias e tyyliäni110) -trans-l-butenyyli7 -5 cK-(4- fenyylibentsoyylioksi) ^H-syklopenta/W-f uraani eluoidaan met anoi in 5 % etyyliasetaattiliuoksella. Jakeet, joiden R^-arvo on 0,27 (meta-nolin 5 % etyyliasetaattiliuos) kootaan yhteen ja haihdutetaan. Saanto 3,1 g (63,3 %), keltainen öljy. Toisessa kehityksessä siirtymäja-keesta saadaan 0,4 g (8,15 %).

Kokonaissaanto: 3,5 g (71,5 %).

= 0,27 (metanolin 5 % etyyliasetaattiliuos) IR (nestefilmi): 34 50 , 3080, 2950, 2980, 1770, 1725, 750, 700 cm NMR (CDC]-3): 6 - 7,4-8,3 (m, 9H, aromaattisia protoneja), 5,8 (m, 2H, olefiiniprotoneja), 5-5,5 (m, 2H, OCH), 4,45 (m, 1H, OCH, allyyli), 3-3,6 (m, 4H, NCH?), 2,13 (s, 3H, C0CH3), 0,9 (t, 3H, J = 6Hz, CH2CH3).

Esimerkki IV

250 ml:n pyörökolvissa liuotetaan 4,9 g (0,01 moolia) (-)-3, 3a /9 ,4,5 ,6,6a fi -heksahydro-2-okso-4 β -/T3S)-3-hydroksi-4-(N-propyyli-asetyyliamino)-trans-l-butenyyli7-5-(4-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta ZbJfuraania 50 mlraan kivaa metanolia ja sen jälkeen lisätään 1,5 g (0,11 moolia) poltettua, jauhettua kaliumkarbonaattia. Kolvi varustetaan kalisiumkloridilla täytetyllä kuivausputkella ja suspensiota sekoitetaan magneettisekoittajalla huoneenlämpötilassa. Reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatografisesti (metanolin 5 % etyyliasetaattiliuos). Analyysi osoittaa, että reaktio on tapahtunut täydellisesti tunnin kuluttua. Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen R^. = 0,27, kaavan (X) mukaisen yhdisteen R^ = 0,05 ja 4-fenyylibent:soehapon metyy-liesterin R^. = 0,95.

Reaktioseoksen pH säädetään suolahapon IM metanoliliuoksella arvoon 6 ja sen jälkeen metanoli tislataan pois vakuumissa. Useita nestemäisiä ja kiinteitä komponentteja sisältävä jäännös sekoitetaan 100 ml:aan petrolieetterin ja etyyliasetaanin seosta(2:l) ja kaadetaan silikageelipylvääseen. 4-fenyylibentsoehapon metyyliesteri eluoidaan petrolieetterin ja etyyliasetaatin seoksella (2:1) ja (-)- 3 , 3a /3 ,4,5,6,6a β -heksahydro-2-okso-5 o' -hydroksi- /3 -Z*( 3S )-3-hydroksi- 4 - (N-propyyliasetyyliarnino )-trans-l-buteenyyli7-2H-syklopentaAh7f varaani eluoidaan metanolin 10 % etyyliasetaattiliuoksella.

14 6861 4

Saanto 2,93 g (93,4 %) , keltainen öljy.

R^. = 0,33 (metanolin 10 % etyyliasetaatt iliuos) IR (nestefilmi): 3450, 2950, 2980, 1775, 1635 cm ^ .

NMR (CDClg):<i= 5,65 (m, 2H, olefiiniprotoneja) , 5,0 (m, 1H, OCH laktoni), 4,35 (m, 1H, OCH allyyliprotoni), 4,10 (m, 1H, OCH), keskenään vaihtuvat OH-protonit 2H, 3,1-3,5 (m, 4H, NCH^), 2,13 (ε, 3H, C0CH3), 0,9 (t, 3H, CH CH3, J=7 Hz).

Esimerkki V

2 50 ml:n kuivaan 4-kaulapyörökolviin, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, kaasuliitännällä, tiputussuppilolla ja kuivalla tetrahydrofuraanilukolla, jonka läpi kaasu pääsee kuplimaan, kaadetaan liuos, jossa on 3,1 g (0,01 moolia) (-)-3,3a β ,4,5,6,6a/?-heksahydro-2-okso-5 ot-hydroksi-4 β - £(. 3S)-3-hydroksi-4-(N-propyyliase-tyyliamino)-trans-l-butenyyli7-2H-syklopentaZ"b7-furaania 70 ml : ssa kuivaa tetrahydrofuraania, kolvi huuhdotetaan kuivalla argonilla ja jäähdytetään -78°C:een asetoni-kuivajäähauteessa hitaassa argonvirras-sa. Jäähdytettyyn liuokseen lisätään 30 minuutin kuluessa voimakkaasti sekoittaen 6,4 g (0,046 moolia) di-isobutyylialuminihydridiä 70 ml:ssa kuivaa tolueenia. Kaasunkehitys loppuun ennen lisäyksen päättymistä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan -78°C:ssa yksi tunti. Reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatograafisesti (etyyli-asetaatti/ammoniumkloridimikrokehitys), ja voidaan havaita, että reaktio on tapahtunut täydellisesti, kun on sekoitettu edellä manit-tu tunti. Reaktioseos hajotetaan lisäämällä 10 ml natriumvetysulfaa-tin 2N vesiliuosta. Sitten jäähdytyshaude poistetaan ja lämpötilan annetaan nousta 0°C:een. Seokscm pH säädetään välille 3-4 2M natrium-vetysuflaattiliuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan erotussuppilossa. Vesifaasti ravistellaan kuusi kertaa 50 ml :11a etyyliasetaattia, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Näin saadaan 3 g (97 %) epäpuhdasta (-)-3,3a/? , 4,5,6,6a β -heksahydro-2,5 cl· -dihydroksi-4 β - £( 3 S)- 3-hydroksi-4 ~(N-propyyliasetyyliamino)-trans-l-butenyyli7-2H-syklopentaih.7f uraania keltaisena öljynä.

Analyysiä varten valmistetaan silikagee1ipylväässä käyttäen eluenttina metanolin 20 % etyyliasetaattiliuosta siten, että R^.— arvoa 0,095 (etyyliasetaatti/etikkahappo 20:4) vastaavat jakeet kerätään yhteen.

15 6861 4 IR (nestefilmi): 3400 , 2950, 2975, 1630, 1010, 1060, 1070, HIO cm"1. NMR (CDClg): &= 5,65 (m, 3H, 2 olefiiniprotonia + OCHO), 4-4,7 (m, 3H, OCH allyyli, OCH 5/3 , OCH 6a/3, keskenään vaihtuvia protoneja 3H, 3,1-3,65 (m, 4H, NCH2), 2,13 (s, 3H, COCH3>, 0,9 (5, 3H, CH2CH3).

Esimerkki VI

Kun noudatetaan esimerkin I menettelyä, mutta N-propyyliaseta-mdin tilalla käytetään 19,3 g (0,1 moolia) N-propyylibentsyyliuretaa-nia, saadaan 39,7 g (78 %) trifenyyli-(N-propyylibentsyylioksikarbon-yyliamino)asetonyy±ifosforaania.

Sulamispiste: 111-112°C

IR (KBr): 1705, 1520, 1390, 1230, 1100, 740, 705, 695 cm"1.

NMR (CDC13):<£= 7,1-8 (m, 20H, aromaattisia protoneja), 5,2 (s, 0CH2, 2H) , 3,9-4,8 (m, 3H, PCH + C0CH2N).

Esimerkki VII

Kun noudatetaan esimerkin I menettelyä, mutta N-propyyliasetami-din tilalla käytetään 13,1 g (0,1 moolia) N-propyylietyyliuretaania, saadaan 35,1 g (78,3 %) trifenyyli-(N-propyylietoksikarbonyyliamino)-asetonyylifosforaania.

Sulamispiste: 92-94°C

IR (KBr): 1695,1580, 1390, 1240, 1100, 750, 715 ja 695 cm"1.

NMR (CDC13):<£= 7-7,9 (m, 15H, aromatttisia protoneja), 3,9-4,6 (m, 5H, PCH + C0CH2N + 0CH2, kvartetti 4,1, J = 8 Hz).

Esimerkki VIII

Kun noudatetaan esimerkin II menettelyä, mutta trifenyyli-(N-propyyliasetyyliamino)asetonyylifosforaanin tilalla käytetään 41,8 g (0,082 moolia) trifenyyli-(N-propyylibentsyylioksikarbonyyliamino)-asetonifosforaania, saadaan 35,9 g (63 %) (-)-3,3a β ,4,5,6,6a β-heksa-hydro-2-okso-4 β -£3-okso-4-(N-propyylibentsyylioksikarbonyyliamino)-. trans-butenyyli7-5 oi-(4-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopentafb7furaania.

R^. = 0,3 (petrolieetteri/etyyliasetaatti 1:1) ja 0,85 (etyyliasetaatti) NMR (CDC13):£ = 7,4-8,3 (m, 14H, aromaattisia protoneja, 6,15-7,2 (d+dd, 2H, trans-olefiiniprotoneja, J = 36 Hz), 5,0-5,5 (m, 4H, 5/5- ja 6a/? -protoni ja bentsyyli-CH2) , 4,25 (s, 2H, C0CH2N) , 3,3 (t, 2H, NCH2, J = 7 Hz), 0,9 (t, 3H, alifaattisia metyyliprotoneja).

i6 6861 4

Esimerkki IX

Noudatetaan esimerkin III menettelyä, mutta (-)-3,3a/ ,4,5,6 ,-6a/-heksahydro-4-β -Z3-okso-4-(N-propyyliasetyyliamino)-l-transbu-tenyyli?-5 oi -(4-fenyylibentsoyy1ioksi)-2-okso-2H-syklopenta/h7-furaanin tilalla käytetään 5,7 g (0,01 moolia) ( -)-3 , 3a / , 4,5,6,6a/-hek-sahydro-2-okso-4/ -Z3-okso-4-(N-propyylibentsyy1ioksikarbonyyliamino)-1- trans-but enyyli-/-5 o(, - (4-f enyylibent soyy lioksi) - 2 H-syki open ta/B7-furaania. Näin saadaan 4,4 g (76,5 %) (-)-3,3a/ ,4,5,6,6a/3-heksahyd-ro-2-okso-4 /-/"( 3 S) - 3-hydroksi-4 - (N-propyylibentsyy1ioks ikarbonyyli-amino)-l-trans-l-butenyyli7-506 -(4-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklo-pentafhJfuraania. R^. = 0,39 (etyyliasetaatti/petrol ieetteri 3:2), kaavan (IX) mukaisen yhdisteen, jolla on (R)-konfiguraatio, R^ = 0,31 (etyyliasetaatti/petrolieetteri 3:2).

NMR (00012):(/ = 7,3-8,2 (m, 14H, aromaattisia protoneja, 5,7 (m, 2H, olefiiniprotoneja), 4,9-5,45 (m, 4H, 5/- ja 6a/- ja bentsyyli-CH^-protoneja), 4,35 (m, 1H, CHOH), 3-3,5 (m, 4H, CH^N).

Esimerkki X

Kun noudatetaan, esimerkin V menettelyä, mutta (-)-3,3a A,4,5,-6,6a/ -heksahydro-2-okso-5/*/-hydroksi-4 / -IX3S)-3-hydroksi-4-(N-propyyliasetyyliamino)-trans-1-butenyyli)-2H-syklopentaih7-furaanin tilalla käytetään 3,0 g (0,01 moolia) (-)-3,3a/^ ,4,5,6,6a/-heksa-hydro-2-okso-5 oC -hydroks i-4 β> ~il 3S) - 3-hydroksi-4 - (N-propyy li bent syylä ok s ikarbonyy liamino) trans-1-but enyyli7 -2H-syklopenta/b7furaania, saadaan 2,9 g (97 %) (-)-3,3a/ , 4,5,6,6a/-heksahydro-2 , beC -dihyroksi-4 β -/'( 3 S) -3-hydroksi-4- (N-propyy 1 ibent syy 1 ioksikarbonyy liamino )-trans-1-but enyyli7-2H-syklopenta/tL/f uraania.

R^ = 0,09 (etyyliasetaatti/petrolieetteri 2:1).

NMR (CDCl/: <f- 5,75 (m, 3H, olefiiniprotoneja + OCHO-protoneja), 5,2 (s, 2H, bentsyylin CH^-protone ja), 4,25-4,8 (m, 3H, 5/-,6a/-ja allyylin CHOH-protoni), 3-3,5 (m, 4H, CI^N).

Esimerkki XI

Samalla tavalla kuin esimerkissä I selostettiin, mutta käyttäen N-propyylitrifluoriasetamidia lähtöaineena N-propyyliasetamidin asemesta, saadaan trifenyyli-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-aseton-yyli-fosforaani.

Luonteenomiaset tunnusarvot:

Sp. 166-167°C

17 6861 4 IR (KBj?) : 1740, 1545, 738, 705, 700 cm"1, max NMR (CDCl3):</'= 7,2-7,8 (m, 15H aromaattinen) 3,55-4,30 (kömpi. 3H, PCH + C0CH2N).

3,65 (t, 2H, NCH2), 0,9 (t, 3H, CH2CH3).

Esimerkki XII

Samalla tavalla kuin esimerkissä I selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena N-propyylinitrofenyyliuretaania N-propyyliasetamidin asemesta, saadaan trifenyyli-(N-propyyli-p-nitrofenoksikarbonyyliami-no)-asetonyyli-fosforaani.

Luonteenomaiset tunnusarvot:

Sp. 130-131°C.

IR (KBr): 1715, 1510, 1225, 1100, 740, 710, 700 cm'1.

NMR (CDClg ):</*= 7-8,2 (m, 19H, aromaattisia protoneja), 3,85-4,9 (m, 3H, PCH + COCHjN).

Esimerkki XIII

Samalla tavalla kuin esimerkissä II selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena trifenyyli-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-asetonyy-lifosforaania trifenyyli-(N-propyyli-asetyyliamino)-asetonyyli-fosfo-raanin asemesta, saadaan (-)-3,3a/?,1+,5,6,6a/^-heksahydro-2-okso-4'^-/3-okso-5-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-l-transbutenyyli7-5 oC -(4-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta/k7furaani.

Luonteenomaiset tunnusarvot: R^: 0,36 ( 5 % metanoli : etyyliasetaatti) NMR (CDC13)\ cf- 7,3-8,2 (m, 9H, aromaattisia protoneja) 6,1-7,1 (d + dd, 2H, trans-olefiiniprotoneja), 5,0-5,5 (m, 2H, ja 6a/3 -protoneja) , 4,3 (s, 2H, -C0CH2N) , 3,2 (t, 2H, NCH2).

Esimerkki XIV

Samalla tavalla kuin esimerkissä VIII selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena trifenyyli-(N-propyyli-p-nitrofenyylioksi karbonyyli-amino)-asetonyyli-fosforaania trifenyyli-(N-propyyli-bentsyylioksi-karbonyyliamino)-asetonyyli-fosforaanin asemesta saadaan (-)-3 ,3a^,4 , 5,6,6a/S -heksahydro-2-okso-4/# -Z3-okso-4-(N-propyyli-p-nitrofenoksi-karbonyyliamino)-l-trans-butenyyli_7-5c^ -(4-fenyyli-bentsoyylioksi) -2H-syklopenta/h7furaani.

Luonteenomiaset tunnusarvot: R^.: 0,16 (petrolieetteri :etyylasetaatti 1:1) 0,45 (etyyliasetaatti), NMR (CDClg) : 7,4-8,6 (m, 13H, aromaattisia protoneja) 18 6861 4 6,2-7,2 (d + dd, 2H, trans-olefiiniprotoneja) , 5,1-5,7 (5/)ja 6a β -protone ja) , 4,4 (s, 2H, COCHIN).

Esimerkki XV

Samalla tavalla kuin esimerkissä III selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena (-)-3,3a/3 ,'i,5,6,6a//3-heksahydro-2-okso-4/®-Z.3-okso-4-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-l-transbutenyyli?-5 oC-(4-fenyyli-bentsoyylioksi)-2H-syklopenta/b/furaania, saadaan (-)-3,-3 a jb ,4,5,6,6a ^ -heksahydro-2-okso-U^ - /7 3S) -3-hydroksi-4- (N-propyyli-trif luoriasetyyliamino)-l-trans-butenyyli7-5 oC -(4-fenyyli-bentsoyyIloksi )-2H-syklopentaZh7furaani.

Luonteenomaiset tunnusarvot: R^: 0,33 (5 % metanoli/etyyliasetaatti).

Esimerkki XVI

Samalla tavalla kuin esimerkissä V selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena (-)-3,3a/0 , 4 , 5 , 6,6a /3-heksahydro-2-okso-4^ -/73S)-3-hydroksi-4-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-1-trans-butenyyl17-2H-syklopenta/b7furaania saadaan (-)-3,3a/2> , 4,5,6,6a/« -heksahydro- 2,5 o6 -dihydroksidi-4/3 -Z7 3S) -3-hydroksi-4-(N-propyyli-trif luoriasetyyliamino) -1-trans-butenyyld7-2H-syklopenta/b7-furaani.

Luonteenomaiset tunnusarvot:

Rf: 0,14 (etyyliasetaatti-etikkahappo 20:4).

Esimerkki XVII

4,25 g (0,01 moolia) (-)-3,3a f ,4,5,6,6a/®-heksahydro-2-okso-πβ-α 3S)-3-hydroksi-4-(N-propyyliasetyyliamino)-trans-l-butenyyll7-5#6-hydroksi-2H-syklopentaZh7furaania liuotetaan 60 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisätään 1,70 g (0,025 moolia) imidatsolia ja sitten 2,26 g (0,015 moolia) dimetyyli-tert-butyyli-silyylikloridia. Näin saatua homogeenista liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Liuos laimennetaan 500 ml:11a eetteriä ja ravistellaan 2 x 20 ml:n kanssa vettä, 2 x 30 ml:n kanssa 0,01 n kloo-rivetyhappoa ja 20 ml:n kanssa kyllästettyä natriumkloridi-1iuosta. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5,525 g (-)-3,3a/? , 4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4 /^-Z~( 3S)-3 - (dimetyyli-tert-butyylisilyylioksi )-4-(N-propyyli-asetyyliamidi)-trans-l-butenyyli7-5 <£ -(dimetyyli-tert-butyylisilyyIloksi )-2H-syklopentaib7f uraania .

Saanto: 97 %.

19 6861 4 R^: 0,12 (1:2 etyyliasetaatti-petrolieetteri) NMR (CDClg) : </*5,6 (m, 2H, olefiiniprotoneja), 5,02 (m, 1H, OCH, "lacon"-protoneja), 3,1-3,5 (m, 4H, NCH^), 2,11 (s, 3H, COCH^), 0,86 (s, 2 x 9H, "SiC(CH3)3"), 0,04 (s, 2 χ 6H, "SiC(CH3)2").

Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 1 500 ml:n 4-kaulapyörökolviin, joka on varustettu magneettise-koittajalla, kaasuliitännällä, silikonokumitulpalla, vakuumiliitän-nällä ja hiotulla lasitulpalla, huuhdotaan argonilla ja lisätään 10,8 g (0,09 moolia) natriumhydridin 20 % parafiinisuspensiota. Sitten suspensioon injektoidaan 10 ml kuivaa petrolieetteriä. Seosta sekoitetaan magneettisekoittajalla, annetaan laskeutua ja öljymäinen pet-rolieetterifaasi imetään pois ruiskulla. Tämä menettely tehdään vielä kahdesti ja jäljelle jäänyt petrolieetteri poistetaan vakuumissa. öljystä vapautettuun natriumhydridiin lisätään 150 ml kuivaa dimetyy-lisulfoksidia ja kolvi varustetaan lämpömittarilla ja dimetyylisul-foksidilukolla, jonka läpi kaasu pääsee kuplimaan ja huuhdotaan argonilla. Sen jälkeen suspensio lämmitetään hitaasti 75°C:een öljy-hauteella. 60°C:ssa alkaa koko ajan voimistuva vedyn vapautuminen, joka lakka noin 30 minuutin kuluessa. Saadaan vaalenkeltainen liuos, jota sekoitetaan 70-75°C:ssa noin 60 minuuttia, jäähdytetään 15-20°C: een ja lisätään yhteensä 20 g (0,045 moolia) trifenyyli-(4-karboksi-butyyli)fofoniumbormidia neljässä erässä ja mitta-astia pestään 50 ml:11a kuivaa dimetyylisulfoksidia. Punainen väri on merkkinä fosfo-raanin muodostuksesta. Liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 3,12 g (0,01 moolia) (-)-3,3a /2 , 4,5,6 , 6a^5 -heksahydro-2,5oC -dihdyroksi-4/3 -/.( 3S)- 3-hydroksi-4-(N-propyyliasetyyliamino)-trans-1-butenyy117-2H-syklo-penta/b7furaania 100 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia. Seosta se-koietetaan huoneenlämpötilassa. Ohutkerroskromatografinen analyysi osoittaa (reaktioseoksesta otettu näyte on hajoitettu etyyliasetaatilla ja natirumvetysulfaatilla), että reaktio on tapahtunut täydellisesti 18 tunnin kuluttua. Kaavan (XII) mukaisen yhdisteen R^ = 0,23 ja kaavan (XI) mukaisen yhdisteen = 0,09 (etyyliasetaatti/etikka-happo 20:4).

Reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 400 ml 2M natriumvety-sulfaattia, 100 ml jäävettä ja 150 ml etyyliasetaattia. Seosta ravis- 20 6 8 6 1 4 teilaan erotus suppilossa, orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasia CpH = l) ravistellaan kuusi kertaa 100 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään, jäähdytetään ja pestään kolme kertaa 50 ml:11a natriumhydroksidiliuosta 0°C:ssa. Emäksiset uutteet yhdistetään, lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja liuoksen pH säädetään arvoon 3 lisäämällä varovasti 2 M natriumvetysulfaattia 0°C:ssa. Kun orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, saadaan 3,7 epäpuhdasta tuotetta tummanruskeana öljynä. Epäpuhdas tuote kromatografoidaan 300 g :11a silikageeliä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja etikkahapon seosta (20:4). Tuotteet, joiden R^, = 0,62 (metanoli/etyyliasetaatti/etikkahappo 5:20:4), kerätään yhteen.

Saanto: 2,2 g (62,5 %).

Saadussa ( + )-9ού ,11 c>C ,15(S)-trihydroksi-16-(N-propyyliasetyyli-amino)-17,18,19,20 tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihapossa on epäpuhtautena hieman (N-asetyyli-7-atsa-PGF2 )etikkahappoa. Suoritetaan vielä pylväskromatografinen puhdistus (100 g silikageeliä, eluenttina asetoni). Pääjakeena saadaan 1,73 g (78 % kromatografoidusta epäpuhtaasta tuotteesta laskettuna) keltaista viskoosia öljyä.

= 0,62 (metanoli/etyyliasetaatti/etikkahapp 5:20:4) NMR (CDCl^) : (/"' = 5,6 ja 5,4 (m, 2H + 2H, trans-ja cis-olefiiniproto-nit), 3,9, 4,15 ja 4,3 (1-lm, 3H, 9-OCH, 11-OCH ja 15-allyyli OCH-protonit), keskenään vaihtuvia protoneja, 3,15-3,6 (m, 4H, NCH^), 2,13 (s, 3H, C0CH3), 0,95 (t, 3H, CH2CH3, J = 7 Hz).

IR (nestefilmi): 3400, 1730, 1630, 1445, 1260, 1025, 960 cm"1. Ominaiskiertokyky: LocJ = +19 (- 2) (c = 1,2, tetrahydrof uraani) .

Esimerkki 2

Kun noudatetaan esimerkin 1 menttelyä, mutta (-)-3,3a/^ ,4 ,5 ,-6,6a/^ -heksahydro-2 , So6 -dihydroksi-4 /?-/"( S) -3-hydroksi-4-(N-propyyli-asetyyliamino)-trans-l-butenyyli.7-2H-syklopenta/Ti7-furaani korvataan 3,0 g:lla (0,01 moolia) (-)-3,3ay 3 ,4,5,6,6a/$ -heksahydro-2,5 cxi -dihydroks i-4 fb -/*( 3 S)-3-hydroksi-4- (N-propyylibentsyylioksikarbonyyli-amino)-l-trans-butenyyli7-2H-syklopenta/b.7furaania, saadaan 3,17 g (65 %) ( + )-9-^,11^ ,15(S)-trihydroksi-16-(N-propyylibentsyylioksikar-bonyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa.

= 0,28 (bentseeni/dioksaani/etikkahappo 20:20:1) NMR (CDC13):c/= 5,6 ja 5,4 (m, 2H + 2H, trans- ja cis-olefiiniproto-neja), 5,15 (s, 2H, bentsyylin CH^-protoneja), 3,95, 4,1 ja 4,3 2i 6861 4 (l-lm, 3H, 9-OCH, 11-OCH ja 15-allyylin OCH), 3-3,5 (m, KH, CH,N>, 0,85 (t, 3H, pääteryhmän metyyliprotonit).

Esimerkki 3

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena (-)-3,3a β , 4,5 , 6 , 6a /3 -heksahydro-2,5 - dihydroks i-4 β - Z~( 3S) -3-hydroksi-4- (N-propyyli-trif luoriasetyyliamino) -1 -trans-buten-yyli_7-2H-syklopentaZl>.7furaania saadaan ( + )9<x ,11<*15 (S)-trihydroksi-16-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-l7,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo.

Luonteenomaiset tunnusarvot: R^.: 0,67 (metanoli-etyyliasetaatti-etikkahappo 5:20:4).

Esimerkki 4

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 kuvattiin, käyttäen sopivia lähtöaineita, saadaan seuraavat yhdisteet, joilla on yleinen kaava (XII), jossa on vety: ( + )-9c> , Ilot ,15(S)-trihydroksi-16-(N-propyyli-p-nitrofenoksi-karbonyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo. R^: 0,21 (20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahapo-seos NMR (CDClg):^ 7,4-8,1 (m, 4H, aromaattisia protoneja), 5,5 ja 5,7 (m, 2H + 2H, trans ja cis olefiiniprotoneja) ( + )-9v* ,ii <x , 15 ( S) -trihydroks i-16 - (N-pr opyy li-p-kloor if enoksi-karbon-yyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo.

R^: 0,28 (20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahappo-seos) NMR (CDC13):^ 7,1-7,8 (m, 4H, aromaattisia protoneja) 5.4 ja 5,65 (m, 2H + 2H, trans ja cis olefiiniprotoneja) 3-3,45 (m, 4H, CH2N).

(+)-9oi , 11 ot , 15(S)- trihydroksi-16 -(N-propyyli-p-metoksifenoks i-karbo-nyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo.

R^: 0,31 (20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahapoo-seos) NMR (CDCl^):/ 7,1-7,7 (m, 4H, aromattisia protoneja) 5.4 ja 5,65 (m, 2H + 2H, trans ja cis olefiiniprotoneja) 3.5 (s, 3H, 0CH3), 3-3,45 (m, 4H, CH2N).

Esimerkki 5

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 selostettiin, käyttäen sopivia lähtöaineita, saadaan seuraavat yhdisteet, joilla on yleinen kaava (XII), jossa on suojaryhmä: ( + )-9 Λ-hydroksi-11 cL ,15(S)-bis(dimetyyli-tert-butyylisilyyli-oksi)-16-(N-propyyliasetamidi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans- 22 68 61 4 prostadieenihappo.

Rf: 0,81 (20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahappo-seos) NMR (CDC13):£ 5,6 ja 5,4 (m, 2H + 2H, cis ja trans olefiiniprotoneja) 3,10-3,16 (m, 4H, NCH2), 2,15 (s, 3H, C0CH3), 0,86 (s, 2 x 9H, "SiC(CH3)3", 0,02 (s, 2 x 6H, ”Si(CH3)2n).

( + )-9 c^-hydroksi-ll qc , 15 ( S) -bis (tetrahydropyranyylioksi)-16-(N-propyyliasetamidi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo .

R^ : 0,78 ( 20:20:1 bentseeni-d.ioksaani-et ikkahappo-seos ) NMR (CDClg): & 5,75-5,20 (m, 6H, cis ja trans olefiiniproteiineja ja 2 kpl OCHO -protoneja) 3.12- 355 (m, 4H, NCH2), 2,15 (s, 3H, C0CH3).

( + )-9 ot,15(S)-dihydroksi-11 <*.- (dimetyyli-tert-butyylisilyyli-oksi)-16-(N-propyyli-asetamidi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo.

R^.: 0,76 ( 20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahappo-seos) NMR (CDC13):<£ 5,6 ja 5,4 (m, 2H + 2H, cis ja trans olef iiniprotone ja) 3.12- 3,6 (m, 4H, NCH2), 2,13 (s, 3H, COCHg), 0,85 (s, 9H, "SiC(CH3)3") 0,03 (s, 6H, "Si(CH3)2").

( + )-9*, 15 ( S) -dihydroksi -11 oc - tetrahydropyranyylioksi-16 - (N-propyyliasetamidi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-l3-trans-prostadieeni-happo.

R^: 0,48 (20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahappo-seos) NMR (CDCl3):<i 5,75-5 ,20 (m, 5H, 2x2 cis ja trans olef iiniprotone ja) , 3,14-3,5 (m, 4H, NCH2), 2,15 (s, 3H, COCHg).

Edellä ja selityksen muissa osissa annetut R^-arvot mitattiin piihappogeeli-levyillä No. "Art. 5719" typpiä "CD-Fert:igplatten, Kieselgel 60 ^254"’ valmisFanut Merck.

Esimerkki 6 ( + )-9 ,11 oc , 15 ( S)-trihydroksi-16-(N-propyyliasetyyliamino)-l7 , 18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo saatetaan reagoimaan mooliekvivalentin natriumvetykarbonaattia sisältävän vesipitoisen liuoksen kanssa ja saadaan ( + )-9:x,ll<x,l5(S)-trihydroksi-16-(N-pro-pyyliasetyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-l3-trans-prostadieeni-hapon natriumsuola 90 %:n saannolla.

R^: 0,28 (metanoli-etyyliasetaatti-etikkahappo, 5:20:4).

6861 4 23

Esimerkki 7 ( + )-9ot , ilot- ,15 ( S)-trihydroksi~16-(N-propyylitrifluoriaset-yyli-amino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo, joka on saatu esimerkin 3 mukaisesti, hydrolysoidaan bromivedyn ja jääetikan seoksella ja näin saatu ( +)-9 oi , 11 06,15 ( S)-trihydroksi-16-(N-propyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieeni-happo saatetaan reagoimaan asetyylikloridin kanssa etikkahappoanhyd-ridi-väliaineessa. Saadaan ( + )-9 =*· ,11 <* ,15(S)-trihydroksi-16-(N-propyyliasetyyliamino)-17,18,19,2 0-tetranor-5-cis-13-trans-prostadi-eenihappo.

R^: 0,62 (metanoli-etyyliasetaatti-etikkahappo, 5:20:4).

Esimerkki 8 ( + )-9 oi ,11 <*- ,15(S)-trihydroksi-16-(N-propyyliasetyyliamino)- 17,18,19,2 0-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieeni.happo saatetaan reagoimaan 0°C:ssa metyleenikloridi-liuoksessa diatsometaanin kanssa. Reaktioseos haihdutetaan ja saadaan miltei lasketulla saannolla ( + )-9 o(,, 11 oc , 15 ( S) -trihydroks i-16- (N-propyyliasetyyliamino )-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo-metyyliesteriä.

R^: 0,40 (metanoli-etyyliasetaatti-etikkahappo, 5:20:4).

Esimerkki 9

Esimerkin 5 mukaisesti saatua ( + )-9 ai ,11 ,15( S)-bis-(dimetyyli- tert-butyylisilyylioksi)-16-(N-propyyliasetyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa käsitellään vesipitoisella etikkahapolla. Näin saatu ( + )-9 ,11 <x ,15(S)-trihydroksi-16-(N-prop- yyliasetyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieeni-happo on samanlainen kuin esimerkin 7 mukaisesti saatu yhdiste.

Claims (5)

1. 6861 4 24
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten optisesti aktiivisten tai raseemisten lV-atsa-PGF^,^ - johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 0Π XII — R0 : Γ I 2 V V R1 jossa Rj on vety, alempi alkanoyyli, trihalogeenialkanoyyli, bent-syylioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyliryhmä, joka voi olla subs-tituoitu nitrolla, nietoksilla tai kloorilla, R£ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R^ on vety tai suojaryhmä ja Q on vety, 1-4 hiili- atomia sisältävä alkyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä, ei toksinen kationi, tunnettu siitä, että (a^) yhdiste, jonka kaava on OH οΛ I / _R2 XI . I V R40 R1 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vety tai pros-taglandiinikemiassa tavallisesti käytetty suojaryhmä, saatetaan reagoimaan trifenyyli-(4-karboksibutyyli)-fosfoniumsuolasta valmistetun fosforaanin kanssa, tai (a2) yhdiste, jonka kaava on C Cl V^s^X^N-R X RO R b R 25 6861 4 jossa R^ , R2 ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään kompleksisella metallihydridillä, minkä jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on OH P > — R XI R4Ö R^Ö jossa , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyyli- (>4-karboksibutyyli) -fosfoniumsuolasta valmis tetun fosforaanin kanssa, tai (a^) yhdiste, jonka kaava on ,°Λ A·'' -Rz Ri jossa , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään kompleksisella boorihydridillä, minkä jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on 0 CW.-5 V R„ jossa R^, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään kompleksisella metallihydridillä ja saatu yhdiste, jonka kaava on -ΛΗ CL· R.j Ö ii 2 R„° R, jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyyli-(4-karboksibutyyli)-fosfoniumsuolasta valmistetun fosforaanin kanssa; 26 6861 4 ja haluttaessa 1. suojaryhmä R^ poistetaan kaavan XII mukaisesta yhdisteestä, ja/tai 2. kaavan XII mukainen yhdiste, jossa R^ on trihalogeeni-alka-noyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu nitrolla, nietoksilla tai kloorilla, muutetaan kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety, hydrolysoimalla happamassa väliaineessa, ja/tai 3. kaavan XII mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, muutetaan kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on alempi alkanoyyli liittämällä molekyyliin alempi-alkanoyyliryhmä, ja/tai 4. kaavanXII mukainen yhdiste, jossa Q on vety, muutetaan kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja/tai 5. kaavan XII mukainen yhdiste, jossa Q on vety, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi, ei-toksiseksi suolaksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään kaavojen (VIII), (X) ja (XI) mukaisia yhdisteitä, joissa on sellainen suojaryhmä, joka on stabiili alkalin suhteen, mutta poistuu helposti happamassa väliaineessa.
4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään kaavojen (VIII), (X) ja (XI) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on tetrahydropyranyyliryhmä tai tri-alkyylisilyyliryhmä.
5. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara op- tiskt aktiva och racemiska 17-atsa-PGF2<A -derivat med formeln 27 6861 4 pH i __ XI1 R4° R4Ö Ra 2 där R^ är väte, lägre alkanoyl, trihalogenalkanoyl, bensyloxikarbo-nyl eller en fenoxikarbonylgrupp, son kan vara substituerad med nitro, metoxi eller klor, R2 är alkyl med 1-4 kolatomer, R^ är väte eller en skyddsgrupp och Q är väte, alkyl med 1-4 kolatomer eller en farmaceutiskt godtagbar, icke-toxisk katjon, känneteck-n a t därav, att (a.) en förening med formeln OH 0^ Ct N - R2 XI : ! I R^O R^O R^ där R^ och R2 betecknar samma som ovan och R^ är väte eller en inom prostaglandinkemin vanligen använd skyddsgrupp, omsätts med ett frän trifenyl-(4-karboxibutyl)-fosfoniumsalt framställt fosforan, eller (a2> en förening med formeln f - r2 x I 1 V R„0 R1 28 6861 4 där R^, R2 och R^ betecknar samma som ovan, reduceras med en komplex metallhydrid, varefter den erhällna, föreningen med formeln OH ,°Λ V^^n-r2 XI V \b Ra där R^, R2 och R^ betecknar samma som ovan, omsätts med ett frän tri-fenyl-(4-karboxibutyl)-fosfoniumsalt framställt fosforan, eller (a3> en förening med formeln 0 ,°Λ \·"' N Ru0 Y | R2 VI11 ri där R^, R2 och R4 betecknar samma som ovan, reduceras med en komplex borhydrid, varefter den erhällna föreningen med formeln Λ At — R2 X V R,0 ‘ där R^, R2 och R^ betecknar samma som ovan, reduceras med en komplex metallhydrid och den erhällna föreningen med formeln