FI68614B - FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC ANVAENDBARA 17-ATSA-PGF2ALFA-DERIVAT - Google Patents
FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC ANVAENDBARA 17-ATSA-PGF2ALFA-DERIVAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI68614B FI68614B FI780162A FI780162A FI68614B FI 68614 B FI68614 B FI 68614B FI 780162 A FI780162 A FI 780162A FI 780162 A FI780162 A FI 780162A FI 68614 B FI68614 B FI 68614B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrogen
- group
- trans
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- -1 trihaloalkanoyl Chemical group 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-N 5-triphenylphosphaniumylpentanoate Chemical class C1(=CC=CC=C1)[P+](CCCCC(=O)[O-])(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IHPHPGLJYCDONF-UHFFFAOYSA-N n-propylacetamide Chemical compound CCCNC(C)=O IHPHPGLJYCDONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WXAXNYYAYJKARR-UHFFFAOYSA-N benzene;2-(1,4-dioxan-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1.OC(=O)CC1COCCO1 WXAXNYYAYJKARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WWCPCQUOGPJFAK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.CCOC(C)=O WWCPCQUOGPJFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYYQPJHZDLWQLB-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1P(CC(C)=O)(C=1C=CC=CC=1)(NC(=O)CCCC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC(C)=O)(C=1C=CC=CC=1)(NC(=O)CCCC)C1=CC=CC=C1 PYYQPJHZDLWQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- MZFCBASZBSYFTM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-[2-oxopropyl(triphenyl)-lambda5-phosphanyl]-N-propylacetamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(CC(=O)C)(N(CCC)C(C(F)(F)F)=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 MZFCBASZBSYFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSQGEQOXOPFPY-UHFFFAOYSA-N CCCN(C(OC(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O)P(CC(C)=O)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCN(C(OC(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O)P(CC(C)=O)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 MSSQGEQOXOPFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- POKRQUNDSGAZIA-FSIHHBCRSA-N (2E,4E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CC\C=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-FSIHHBCRSA-N 0.000 description 1
- PMPCVXLLWURZJI-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-oxopropyl)-triphenylphosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 PMPCVXLLWURZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKKAZXOECERSV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-propylacetamide Chemical compound CCCNC(=O)C(F)(F)F NNKKAZXOECERSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSTMKYCLGVUHKH-UHFFFAOYSA-N C(CC)N(C(=O)OC(C)[N+](=O)[O-])C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CC)N(C(=O)OC(C)[N+](=O)[O-])C1=CC=CC=C1 QSTMKYCLGVUHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYQACBSEQPJMLA-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)CN(CCC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)CN(CCC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZYQACBSEQPJMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000451147 Lacon Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000949231 Sylon Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YYAGUYHRFKCJEW-UHFFFAOYSA-N [N].CC1CCCCC1 Chemical compound [N].CC1CCCCC1 YYAGUYHRFKCJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLASZHMEALQWGI-UHFFFAOYSA-N [PH5].C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)CN(CCC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [PH5].C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)CN(CCC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 QLASZHMEALQWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LKZMDCUIWXPINJ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-oxopropyl(triphenyl)-$l^{5}-phosphanyl]-n-propylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC(C)=O)(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)N(CCC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LKZMDCUIWXPINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-MICDWDOJSA-N deuteriobenzene Chemical compound [2H]C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OOSNUYUIAUVLRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-oxopropyl(triphenyl)-$l^{5}-phosphanyl]-n-propylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC(C)=O)(C=1C=CC=CC=1)(N(C(=O)OCC)CCC)C1=CC=CC=C1 OOSNUYUIAUVLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIITPJXXMHWHU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-benzyl-n-propylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(CCC)CC1=CC=CC=C1 MKIITPJXXMHWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCXSZBTLMPISY-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethyl-n-propylcarbamate Chemical compound CCCN(CC)C(=O)OCC ZVCXSZBTLMPISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLBCQIIBZUOFMA-UHFFFAOYSA-N n-[2-oxopropyl(triphenyl)-$l^{5}-phosphanyl]-n-propylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC(C)=O)(C=1C=CC=CC=1)(N(C(C)=O)CCC)C1=CC=CC=C1 XLBCQIIBZUOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
KUULUTUSjULKAISU (11) UTLÄGG Nl NGSSKRIFT 6 861 4 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1935 Potent ceddolat * (51) Ky.lk.*/lnt.Cl.* C 07 C 177/00 (21) Patenttihakemus — Patenttnsöknlng 780162 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 1 8.0 1.78 (F») (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 8.01 . 78 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig 19-07.79NOTICE OF PUBLICATION (11) UTLÄGG Nl NGSSKRIFT 6 861 4 C (45) Patent granted 10 10 1935 Potent ceddolat * (51) Ky.lk. * / Lnt.Cl. * C 07 C 177/00 (21) Patent application - Patenttnsöknlng 780162 ( 22) Date of application - Ansöknlngsdag 1 8.0 1.78 (F ») (23) Starting date - Giltighetsdag 1 8.01. 78 (41) Become Public - Blivit offentlig 19-07.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon |a kuul.julkaisun pvm. —National Board of Patents and Registration Date of publication | -
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.O6.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet (71) CHINOIN Gyögyszer is Vegy6szeti Termdkek Gyära RT, To u. 1-5,Patent- och registerstyrelsen '' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.O6.85 (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus — Begärd priority (71) CHINOIN Gygyszer is Vegy6szeti Termdkek Gyära RT, To u. 1 to 5,
Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Istvän Szekely, Szentendre, Gäbor Kovacs, Budapest, Sändor Virag, Budapest, Mätyäs Szentivanyi, Budapest,Budapest IV, Hungary-Hungary (HU) (72) Istvän Szekely, Szentendre, Gäbor Kovacs, Budapest, Sändor Virag, Budapest, Mätyäs Szentivanyi, Budapest,
Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 17-atsa-PGF2oC"johdan-naisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl Ining av nya terapeutiskt användbara 17-atsa-PGF^-der ivatHungary-Hungary (HU) (7 * 0 Oy Kolster Ab (5 * 0 Process for the preparation of new therapeutically useful 17-aza-PGF2oC "derivatives - For the preparation of new therapeutically useful 17-aza-PGF2oC derivatives)
Keksintö koskee menetelmää uusien optisesti aktiivisten ja ra-seemisten 17-atsa-PGF -johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaavaThe invention relates to a process for the preparation of new optically active and racemic 17-aza-PGF derivatives of the formula
on OHis OH
^ ^Ns'^^XC00Q^ ^ Ns' ^^ XC00Q
; „ xii R**° M 2 jossa R1 on vety, alempi alkanoyyli, trihalogeenialkanoyyli, bentsyy-lioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyliryhmä, joka voi olla substitu-oitu nitrolla, metoksilla tai kloorilla, on 1-4 hiiliatomia sisältävä Alkyvli, R^ on vetv tai suojaryhmä ja Q on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyvli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä, ei-toksinen kationi.; "Xii R ** ° M 2 wherein R 1 is hydrogen, lower alkanoyl, trihaloalkanoyl, benzyloxycarbonyl or a phenoxycarbonyl group which may be substituted by nitro, methoxy or chlorine is Alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R 1 is hydrogen or a protecting group and Q is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable, non-toxic cation.
6861 46861 4
Luonnon prostaglandiinit ovat prostaanihapon johdannaisia prostaanihappo on syklopentaanirenkaan sisältävä 20 hiiliatomista koostuva rasvahappo. On tunnettua, että näillä yhdisteillä on erittäin voimakas vaikutus erilaisiin biologisiin toimintoihin, ja tämän vuoksi ne ovat hyödyllisisä farmakologisiin tarkoituksiin (Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968)). Yhdisteellä PGFj^ voidaan saavuttaa erittäin hyviä tuloksia gynekologiassa (BE-patenttijulkaisu 738 177).Natural prostaglandins are derivatives of prostanoic acid Prostanoic acid is a fatty acid of 20 carbon atoms containing a cyclopentane ring. These compounds are known to have a very potent effect on various biological functions and are therefore useful for pharmacological purposes (Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968)). The compound PGFβ can achieve very good results in gynecology (BE patent 738,177).
Useissa julkaisuissa on käsitelty prostagalandiinianalogeja eli yhdisteitä, joilla on prostaglandiineja muistuttava rakenne. Esimerkiksi NL-patenttijulkaisussa 7 206 361 on kuvattu PGF„ - ja PGE -analogeja, jotka sisältävät happiatomin tai sulfinyyli- tai alkyyli-iminoryhmän asemassa 17 ja alemman sivuketjun päätteenä aryyli-, bentsyyli- tai furfuryyliryhmän, joka voi olla substituoitu, sekä näiden yhdisteiden hedelmöitymistä ehkäisevää ja hypotensiivistä spasmol-yyttistä vaikutusta. NL-patenttijulkaisu 7 313 322 koskee rakenteeltaan edellisten tyyppisiä prostaglandiinianalogeja, joissa prostaglandiinin alemman sivuketjun päätteenä on monovalenttinen heterosykli-nen ryhmä.Several publications have discussed prostagalandine analogs, i.e., compounds having a prostaglandin-like structure. For example, NL Patent 7,206,361 describes PGFβ and PGE analogs containing an oxygen atom or a sulfinyl or alkylimino group at position 17 and a lower side chain terminus with an aryl, benzyl or furfuryl group which may be substituted, and fertilized compounds of these compounds. preventive and hypotensive spasmolytic effect. NL Patent Publication No. 7,313,322 relates to prostaglandin analogs of the above type in which the lower side chain of the prostaglandin terminates in a monovalent heterocyclic group.
Nyt on havaittu, että uudet kaavan (XII) mukaiset 17-αΐοα-Ρ6ΐ2.^-johdannaiset ovat paljon tehokkaampia kuin luonnon PGF?.A "yhdisteet ja niillä on prostaglandiinien tyypillisten ominaisuuksien lisäksi d-adrenerginen stimuloiva vaikutus.It has now been found that the new 17-αΐοα-Ρ6ΐ2. ^ Derivatives of formula (XII) are much more potent than the natural PGF? .A "compounds and have a d-adrenergic stimulating effect in addition to the typical properties of prostaglandins.
Tämä keksintö ei koske ainoastaan kyseisten yhdisteiden optisesti aktiivisia isomeerejä vaan myös rasemaatteja, jotka kaavan XII substituenttien määrittelyssä käytetty termi "alkanoyyli" tarkoittaa suoraketjuista haarautunutta alifaattista happoradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia (esim. asetyyli, propinoyyli, n-butanoyyl.i jne.). Termi "trihalogeenialkanoyyli" tarkoittaa edullisesti tr.ifluoriasetyyli-ryhmää.This invention relates not only to optically active isomers of the compounds in question but also to racemates, the term "alkanoyl" used in the definition of the substituents of formula XII denoting a straight-chain branched aliphatic acid radical having 1 to 4 carbon atoms (e.g. acetyl, propinoyl, n-butanoyl, etc.). ). The term "trihaloalkanoyl" preferably means a trifluoroacetyl group.
3 686143,68614
Alkyyliryhmät R2 ja, Q ovat suoraketjuisia tai haarautuneita, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli tai n-butyyli.Alkyl groups R 2 and, Q are straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl.
Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ei-toksisia kationeja ovat esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium- tai ammoniumionit.Suitable pharmaceutically acceptable, non-toxic cations include, for example, sodium, potassium, calcium or ammonium ions.
Kaavan XII mukainen yhdiste, jossa on asetyyli, on n-propyyli ja Q on vety, on edullinen.A compound of formula XII having acetyl, n-propyl and Q is hydrogen is preferred.
Kaavan XII mukaisia 17-atsa-PGF^-johdannaisia voidaan valmistaa siten, että (a^) yhdiste, jonka kaava on17-Aza-PGF 2 derivatives of formula XII can be prepared by reacting a compound of formula (α 2)
/H/B
p-\ <X^ V V R.p- \ <X ^ V V R.
jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja on vety tai pros-taglandiinikemiassa tavallisesti käytetty suojaryhmä, saatetaan reagoimaan trifenyyli(4-karboksibutyyli)-fosfoniumsuolasta valmistetun fosforaanin kanssa, tai (a2> yhdiste, jonka kaava on 0 °Λ V r40 r± jossa R^, R2 ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään kompleksisella metallihydridillä, minkä jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on , 68614 λοηwherein R 1 and R 2 are as defined above and are hydrogen or a protecting group commonly used in prostaglandin chemistry, is reacted with phosphorane prepared from a triphenyl (4-carboxybutyl) phosphonium salt, or (a 2> compound of the formula 0 ° Λ V r 40 r ± wherein R 1, R 2 and R 2 are as defined above are reduced with a complex metal hydride, followed by the compound of formula 68614 λοη
o Nis
/S' R 6 r R2 X1 l* V \ jossa , R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyyli-(4-karboksibutyyli)-fosfoniumsuolasta valmistetun fosforaanin kanssa, tai (a,) yhdiste, jonka kaava on nWherein R 2 and are as defined above are reacted with a phosphorane prepared from a triphenyl- (4-carboxybutyl) -phosphonium salt, or a compound of formula (a,) n
AA
0'' R Ö -R2 VI” 0 Ra jossa R^ , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään komp-leksoisella boorihydridillä, minkä jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava onO 'R 6 -R 2 VI' 0 Ra wherein R 1, R 2 and R 2 have the same meaning as above are reduced with complex borohydride to give the obtained compound of formula
.»R. »R
p Γ 1 N - - R Xp Γ 1 N - - R X
R4° RÖI ^R4 ° RÖI ^
4U R4U R
jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään kompleksisella metallihydridillä ja saatu yhdiste, jonka kaava onwherein R 1, R 2 and R 2 have the same meaning as above, are reduced with a complex metal hydride and the resulting compound of formula
v OHv OH
AA
,0' ^ λη' R1 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyyli-(4-karboksibutyyli)-fosfoniumsuolasta valmistetun fosforaanin kanssa; ja haluttaessa 5 68614 1) suojaryhmä poistetaan kaavan XII mukaisesta yhdisteestä, ja/tai 2) kaavan XII mukainen yhdiste, jossa on trihalogeenialka-noyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu nitrolla, nietoksilla tai kloorilla, muutetaan kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on vety, hydrolysoimalla happamassa väliaineessa, ja/tai 3) kaavan XII mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, muutetaan kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on alempi alkanoyyli, molekyyliin alempi-alkanoyyliryhmä, ja/tai 4) kaavan XII mukainen yhdiste, jossa Q on vety, muutetaan kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja/tai 5) kaavan XII mukainen yhdiste, jossa Q on vety, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi, ei-toksiseksi suolaksi.Wherein R 1, R 2 and R 2 are as defined above are reacted with phosphorane prepared from a triphenyl- (4-carboxybutyl) -phosphonium salt; and optionally 5 68614 1) the protecting group is removed from the compound of formula XII, and / or 2) the compound of formula XII having a trihaloalkanoyl, benzyloxycarbonyl or phenoxycarbonyl group which may be substituted by nitro, nitro or chloro is converted to a compound of formula XII wherein is hydrogen, by hydrolysis in an acidic medium, and / or 3) a compound of formula XII wherein R 1 is hydrogen is converted to a compound of formula XII having a lower alkanoyl, a lower alkanoyl group in the molecule, and / or 4) a compound of formula XII wherein Q is hydrogen is converted to a compound of formula XII wherein Q is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, and / or 5) a compound of formula XII wherein Q is hydrogen is converted to a pharmaceutically acceptable, non-toxic salt.
Kaavojen (VIII), (X) ja (XI) mukaisissa lähtöaineissa R^ tarkoittaa vetyä tai suojaryhmää. Suojaryhmänä voidaan käyttää mitä tahansa prostaglandiinikemiassa yleisesti käytettyä suojaryhmää. Näin ollen R^ voi olla sellainen suojaryhmä, joka kestää emäkäsittelyä, mutta voidaan helposti poistaa happamassa väliaineessa. Sopivia suo-jaryhmiä ovat esim. tetrahydropyranyyli ja trialkyylisilyyli (esim. trimetyylisilyyli tai trietyylisilyyli jne.). R^ voi olla myös p-fen-yylibentsoyyli.In the starting materials of formulas (VIII), (X) and (XI), R 1 represents hydrogen or a protecting group. As the protecting group, any protecting group commonly used in prostaglandin chemistry can be used. Thus, R 2 may be a protecting group which is resistant to base treatment but can be easily removed in an acidic medium. Suitable protecting groups include, for example, tetrahydropyranyl and trialkylsilyl (e.g., trimethylsilyl or triethylsilyl, etc.). R 1 may also be p-phenylbenzoyl.
Suojaryhmät liitetään molekyyliin tunnetuilla menetelmillä. Tet-rahydropyranyyliryhmä voidaan esim. liittää vapaan hydroksyyliryhmän sisältävään yhdisteeseen saattamalla se reagoimaan 3,4-dihydro-2H-pryaanin kanssa. Reaktio suoritetaan liuottimessa tai ilman liuotinta, jolloin läsnä on pieni määrä hapanta katalyyttiä. Reaktioon sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt (esim. dikloorimetaani) ja hap-pamena katalyyttiä voidaan käyttää pieniä määriä fosforioksikloridia tai p-tolueenisulfokloridia.The protecting groups are attached to the molecule by known methods. For example, a tetrahydropyranyl group can be attached to a compound containing a free hydroxyl group by reacting it with 3,4-dihydro-2H-pryan. The reaction is carried out in a solvent or without a solvent in the presence of a small amount of acid catalyst. Suitable solvents for the reaction include chlorinated hydrocarbons (e.g., dichloromethane) and small amounts of phosphorus oxychloride or p-toluenesulfochloride can be used as the acid catalyst.
6 6861 46 6861 4
Trialkyylisilyylisuojaryhmä voidaan liittää molekyyliin tri-alkyylisilyylikloridia käyttämällä. Reaktio on edullista suorittaa happoasitovan aineen, kuten pyridiinin, läsnäollessa.The trialkylsilyl protecting group can be attached to the molecule using trialkylsilyl chloride. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid scavenger such as pyridine.
p-fenyylibentsoyylisuojaryhmä voidaan johtaa p-fenyylibentso-yylikloridista. Tämä suojaryhmä voidaan liittää kaavojen (X) ja (XI) mukaisiin yhdisteisiin.The p-phenylbenzoyl protecting group can be derived from p-phenylbenzoyl chloride. This protecting group can be attached to compounds of formulas (X) and (XI).
Tetrahydropyranyyli- ja trIalkyylisilyylisuojaryhmä voidaan poistaa happokäsittelyllä sen jälkeen kun haluttu reaktio on suoritettu loppuun. Tähän tarkoitukseen on edullista käyttää etikkahapon vesiliuosta.The tetrahydropyranyl and trialkylsilyl protecting group can be removed by acid treatment after the desired reaction is completed. For this purpose, it is preferable to use an aqueous solution of acetic acid.
Jos ryhmä on p-fenyylibentsoyyliryhmä, se poistuu automaattisesti Wittig-reaktion olosuhteissa. Jos p-fenyylibentsoyyliryhmä pitää eliminoida jossakin menetelmän aikaisemmassa vaiheessa (esim. kaavan (IX) mukaisista yhdisteistä), tämä voidaan tehdä kaliumkarbonaatilla metanoliliuoksessa.If the group is a p-phenylbenzoyl group, it is automatically removed under Wittig reaction conditions. If the p-phenylbenzoyl group is to be eliminated at an earlier stage of the process (e.g. from compounds of formula (IX)), this can be done with potassium carbonate in methanol solution.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (XII) mukaisiksi yhdisteiksi Wittig-reaktiolla, tunnetulla tavalla. Wittig-reagenssina käytetään trifenyyli-(4-karboksibutyyli)fosfo-niumsuolasta valmistettua fosforaania. Edullinen suoritustapa on sellainen, jossa valmistetaan dimsyyli-natriumin dimelyylisuifoksidi-liuos saattamalla dimetyylisulfoksidia ja natriumhydridi reagoimaan keskenään, minkä jälkeen lisätään trifenyyli-(M-karboksibutyyli)fos-foniumbromidia ja sitten kaavan (XI) mukaista yhdistettä. Valmistettu kaavan (XII) mukainen yhdiste voidaan eristää millä tahansa tunnetulla menetelmällä, edullisesti pylväskromatografisesti (esim. sili-kageelillä).Compounds of formula (XI) may be converted to the corresponding compounds of formula (XII) by a Wittig reaction in a known manner. Phosphorane prepared from the triphenyl- (4-carboxybutyl) phosphonium salt is used as the Wittig reagent. A preferred embodiment is one in which a dimethyl sulfoxide solution of dimsyl sodium is prepared by reacting dimethyl sulfoxide and sodium hydride, followed by the addition of triphenyl- (M-carboxybutyl) phosphonium bromide and then a compound of formula (XI). The prepared compound of formula (XII) can be isolated by any known method, preferably by column chromatography (e.g. silica gel).
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavat kaavan (X) mukaiset yhdisteet. Pelkistys tapahtuu prostag-landiinikemiassa yleisesti käytetyillä menetelmillä. Pelkistys on edullista suorittaa di-isobutyylialumiinihydridillä aproottisessa liuottimessa (esim. tolueenissa) lämpötilassa, joka on 0°C:n ja -100°C, edullisesti -70°C:n ja -B0°C:n välillä.Compounds of formula (XI) may be prepared by reduction of the corresponding compounds of formula (X). The reduction takes place by methods commonly used in prostaglandin chemistry. The reduction is preferably carried out with diisobutylaluminum hydride in an aprotic solvent (e.g. toluene) at a temperature between 0 ° C and -100 ° C, preferably between -70 ° C and -B ° C.
Jos kaavan (X) mukaisissa yhdisteissä Rj+ on vety, voidaan vaihtoehtoisessa tapauksessa molemmat hydroksyylit suojata sopivalla suo-jaryhmällä (esim. tetrahydropuranyylillä). Reaktio tapahtuu edellä kuvatulla tavalla.If R 1 + in the compounds of formula (X) is hydrogen, alternatively both hydroxyls may be protected with a suitable protecting group (e.g. tetrahydropuranyl). The reaction proceeds as described above.
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet valmistetaan pelkistämällä vastaavat kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet. Pelkistiminä käytetään komplek- 7 68614 sisia boorhydridejä. Esim. sinkkiboorihydridi ja natriumboorihydri-di eetteripitoisessa välaineessa sopivat tähän tarkoitukseen. 15-hydroksyyliryhmän konfiguraatiosta riippuen voidaan tästä pelkistyksestä saada (S)- tai (R)-isomeereja. Kun pelkistys suoritetaan sinkki-boorihydridillä, saadaan (S)-isomeeriä, joka vastaa luonnon prostaglandiinin rakennetta, ja (R)-isomeeriä suhteessa 1:1.Compounds of formula (X) are prepared by reduction of the corresponding compounds of formula (VIII). Complex borohydrides are used as reducing agents. For example, zinc borohydride and sodium borohydride in an ethereal medium are suitable for this purpose. Depending on the configuration of the 15-hydroxyl group, (S) or (R) isomers can be obtained from this reduction. When the reduction is carried out with zinc borohydride, the (S) -isomer corresponding to the structure of natural prostaglandin and the (R) -isomer in a ratio of 1: 1 are obtained.
Edullisessa toteutustavassa pelkistys suoritetaan litiumtri-(sek-butyyli)boorihydridillä, sillä tällöin noin BO % tuotteesta on haluttua (S)-isomeeriä ja vain noin 20 % (R)-isomeeriä. Pelkistys suoritetaan eetteripitoisessa väliaineessa, edullisesti tetrahydrofu-raanin ja eetterin seoksessa, ja edullisesti lämpötilassa, joka on -100°C:n alapuolella. Noin -130°C on erittäin sopiva lämpötila, ja se voidaan saada aikaan käyttämällä metyylisykloheksaanityppijäähdy-tyshaudetta. Kaavan (IX) mukaiset (S)- ja (R)-isomeerit,In a preferred embodiment, the reduction is performed with lithium tri- (sec-butyl) borohydride, in which case about BO% of the product contains the desired (S) -isomer and only about 20% of the (R) -isomer. The reduction is carried out in an ethereal medium, preferably a mixture of tetrahydrofuran and ether, and preferably at a temperature below -100 ° C. A temperature of about -130 ° C is very suitable and can be obtained by using a methylcyclohexane nitrogen cooling bath. The (S) and (R) isomers of formula (IX),
JJ
0 \0 \
Cw,cw,
' ; , ‘ ' R9 IX'; , '' R9 IX
R,0 OH 1 1 R1 voidaan haluttaessa erottaa tavallisilla menetelmillä, tavallisesti pylväskromatografisesti. Tämä työvaihe voidaan kuitenkin jättää pois -varsinkin jos pelkistys suoritetaan litium-tri(sek-butyyli)-boorihydridillä - koska lopputuote eristetään joka tapauksessa pylväskromato-grafisesti, ja tällöin on mahdollista samalla erottaa läsnäoleva pieni määrä ei-toivottua isomeeriä.R 10 OH 1 1 R 1 can, if desired, be separated by conventional methods, usually by column chromatography. However, this step can be omitted - especially if the reduction is carried out with lithium tri (sec-butyl) borohydride - since the final product is in any case isolated by column chromatography, and at the same time it is possible to separate the small amount of undesired isomer present.
Yleisen kaavan (IX) tai (X) mukaisissa yhdisteissä suojaryhmänä R^ oleva p-fenyylibentsoyyliryhmä voidaan poistaa emäkäsittelyllä, edullisesti kaliumkarbonaatilla.In the compounds of general formula (IX) or (X), the p-phenylbenzoyl protecting group R 1 may be removed by base treatment, preferably with potassium carbonate.
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on trihalogeeni-alkanoyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu nitrolla, nietoksilla tai kloorilla, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (XII) mukaisiksi syhdisteiksi, joissa on vety. Happokäsittely on edullista suorittaa bromivedyn ja jää- etikan seoksessa.Compounds of formula (XII) wherein R 1 is trihaloalkanoyl, benzyloxycarbonyl or a phenoxycarbonyl group which may be substituted by nitro, nitro or chloro may be converted to the corresponding compounds of formula (XII) containing hydrogen. The acid treatment is preferably carried out in a mixture of hydrogen bromide and glacial acetic acid.
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voidaan ai- 68614 kanoyloida käyttämällä sellaisia reagenseja, joilla saadaan liitetyksi molekyyliin alempi-alkanoyyliryhmä. Sopivia reagensseja ovat esim. asetyylikloridi tai etikkahapon anhydridi.Compounds of formula (XII) wherein R is hydrogen may be canoylated using reagents to attach a lower alkanoyl group to the molecule. Suitable reagents are, for example, acetyl chloride or acetic anhydride.
Saadut kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa Q on vety, voidaan muuttaa vastaaviksi estereiksi, joissa Q on alempi alkyyli. Es-teröinti suoritetaan tunnetulla tavalla, esim. diatsometaanilla.The resulting compounds of formula (XII) wherein Q is hydrogen can be converted to the corresponding esters wherein Q is lower alkyl. The esterification is carried out in a known manner, e.g. with diazomethane.
Kaavan XII mukaiset yhdisteet, jossa Q on vety, muutetaan tavallisilla menetelmillä vastaaviksi suoloiksi, kuten saattamalla happo ja tarvittava emäs reaktioon keskenään.Compounds of formula XII wherein Q is hydrogen are converted to the corresponding salts by conventional methods, such as by reacting the acid and the required base.
Kaavan (VIII) mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa asyloimalla amiini, jonka kaava on R2NH2 (I) kaavan RjCl (II) mukaisella happokloridillä happoasitovan reagenssin läsnäollessa käyttäen tunnettua menetelmää. Kaavassa (II) R^ on alkanoyyli tai trihalogeenialkanoyyli. Jos halutaan yhdisteitä, joiden kaava on HNR^R2 (III), joissa R^ on bentsyylioksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyliryhmä, joka voi olla substituoitu nitrolla, nietoksilla tai kloorilla, kaavan (I) mukainen amiini saatetaan reagoimaan kloorimuurahaishapon aryyliesterin kanssa.The starting materials of formula (VIII) are novel compounds which can be prepared by acylation of an amine of formula R 2 NH 2 (I) with an acid chloride of formula R 1 Cl (II) in the presence of an acid-binding reagent using a known method. In formula (II) R 1 is alkanoyl or trihaloalkanoyl. If compounds of the formula HNR 1 R 2 (III) in which R 1 is a benzyloxycarbonyl or a phenoxycarbonyl group which may be substituted by nitro, nitro or chlorine are desired, the amine of the formula (I) is reacted with an aryl ester of chloroformic acid.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen happoprotoni korvataan alkali-metalliatomilla käyttämällä vahvaa emästä, kuten alkyylilitiumia, edullisesti butyylilitiumia, tai alkalimetallihydridiä, ja tällöin saadaan yhdiste, jonka kaava on Φ &The acid proton of the compound of formula (III) is replaced by an alkali metal atom using a strong base such as alkyllithium, preferably butyllithium, or an alkali metal hydride to give a compound of formula Φ &
MeN-R2 (IV) jossa He on alkalimetalli ja R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä yhdiste saatetaan sen jälkeen reagoimaan fosforaanin kanssa, jonka kaava on Hlg-C0-CH=P(CgH^)3 (V), jossa Hlg tarkoittaa halogeenia. Reaktio suoritetaan tunnetulla tavalla. Näin saatu yhdiste, jonka kaava on (CgH^)3P=CH-CO-CH2NR1R2 (VI), jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan tunnetulla tavalla reagoimaan Corey-aldehydin kanssa, jonka kaava on 9 6861 4 o ΛMeN-R2 (IV) wherein He is an alkali metal and R1 and R2 are as defined above. This compound is then reacted with phosphorane of the formula Hgg-CO-CH = P (CgH ^) 3 (V), where Hlg is halogen. The reaction is carried out in a known manner. The compound thus obtained of the formula (C 9 H 8) 3 P = CH-CO-CH 2 NR 1 R 2 (VI), in which R 1 and R 2 have the same meaning as above, is reacted in a known manner with a Corey aldehyde of the formula 9,661 4 ° C
\ 1 VII\ 1 VII
V"^CH = 0 R40 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä. Kaavan (VII) mukainen Corey-aldehydi on pysymättömän luonteensa vuoksi edullista valmistaa in situ hapettamalla vastaava alkoholi, jonka kaava on 0V "^ CH = O R40 wherein is as defined above. Due to its unstable nature, the Corey aldehyde of formula (VII) is preferably prepared in situ by oxidation of the corresponding alcohol of formula 0
AA
Ci ch2-ohCi ch2-oh
VV
Saatu kaavan (VIII) mukainen yhdiste erotetaan trifenyylifos-fiinioksidista kuin Wittig-reaktion yhteydessä kuvatulla tavalla (pyl-väskromatografisesti) .The obtained compound of formula (VIII) is separated from triphenylphosphine oxide as described in the Wittig reaction (by column chromatography).
Kaavan (XII) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia. Kun rotan kohdulla on tehty biokemiallisia kokeita Krebs-Ringer-bikarbonaattiliuoksessa, on voitu havaita, että kaavan XII mukaisilla yhdisteillä on suunnilleen sama aktiivisuus kuin PGF2oi :11a. Ne aiheuttavat voimakkaamman supsituinisen adrenergisten salpaajien läsnäollessa.The compounds of formula (XII) have valuable pharmaceutical properties. After biochemical experiments in rat uterus in Krebs-Ringer bicarbonate solution, it has been found that the compounds of formula XII have approximately the same activity as PGF2oi. They cause a stronger supsituent in the presence of adrenergic blockers.
Ne voimistavat rotan orvaskeden rasvakudoksen hajoamista. Tässä suhteessa niiden vaikutus on voimakkaampi kuin luonnon katekolamii-nien.They enhance the breakdown of rat epidermal adipose tissue. In this respect, their effect is stronger than that of natural catecholamines.
Edellä kuvattujen tulosten valossa yhdisteillä on kahdenlainen vaikutus. Ne voivat toimia joko katekolamiinina tai prostaglandiinina riippuen käsittelyn kohteena olevasta elimestä ja käsittelytavasta. Prostaglandiiniluonne on vallitseva, jos käytetään katekolamiini-inhi-biittoreita. Hoidollisesti ajatellen ovat vaikutukset rasvakudokseen ja sileihin lihaksiin, etenkin kohtuun varsin tärkeitä.In light of the results described above, the compounds have two types of activity. They can act as either catecholamine or prostaglandin, depending on the organ and method of treatment being treated. The prostaglandin nature is predominant if catecholamine inhibitors are used. From a therapeutic point of view, the effects on adipose tissue and smooth muscle, especially the uterus, are quite important.
Kaavan XII mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä mahanesteen erittymisen säätelijöitä ja ne dispergoivat verihiutalekasautumia, jotka ovat syynä verisuonitukoksiin.The compounds of formula XII are useful regulators of gastric fluid secretion and disperse platelet aggregations which are the cause of vascular thrombosis.
ίο 6861 4ίο 6861 4
Kaavan XII mukaisia yhdisteitä on edullista antaa infuusiomuo-dossa annostason ollessa välillä 0,1 - 5 yug/kg/min. Tätä samaa annostusta voidaan käyttää myös rasvahappometabolian säätelyssä.It is preferred that the compounds of formula XII be administered in infusion form at a dosage level of between 0.1 and 5 ug / kg / min. This same dosage can also be used to regulate fatty acid metabolism.
Yhdisteiden sileää lihasta stimuloivaa vaikutusta voidaan käyttää voimistamaan tunnettuja sileää lihasta stimuloivia aineita annos-tason ollessa 0,001-25 yug/kg. Toisaalta nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä nisäkkäillä, ihminen mukaanluettuna, jos halutaan aiheuttaa abortti, käynnistää synnytys tai säädellä kuukautisvuotoa tai laajentaa kohdunkaulaa, ja tällöin tulevat sopivina antotapoina kysymykseen emättimensisäinen, kondunsisäinen tai laksimonsisäinen antotapa . Edellä manittuihin tarkoituksiin voidaan uusia yhdisteitä antaa yksikkö-annoksina, jotka ovat välillä 1 μg - 20 mg, tai laksimonsisäisesti. infuusionopeudella 5-50 mg/kg/h. Tarkkaan määritelty annoksen suuruus riippuu hoidettavan henkilön iästä, tilasta ja painosta.The smooth muscle stimulating effect of the compounds can be used to potentiate known smooth muscle stimulating agents at a dose level of 0.001 to 25 μg / kg. On the other hand, these compounds are useful in mammals, including humans, if it is desired to induce an abortion, initiate labor or regulate menstrual bleeding, or dilate the cervix, and then intravaginal, intramondal, or intravaginal administration are suitable routes of administration. For the above purposes, the new compounds may be administered in unit doses ranging from 1 μg to 20 mg, or intracellularly. at an infusion rate of 5-50 mg / kg / h. The well-defined dose depends on the age, condition and weight of the person being treated.
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät, ei-toksiset suolat voidaan sisällyttää farmaseuttisiin seoksiin, jotka on valmistettu farmaseuttisessa teollisuudessa tavallisesti käytetyillä menetelmillä. Farmaseuttiset seokset voivat olla kiinteässä (kapselit, tabletit), puolikiinteässä (esim. voide) tai nestemäisessä (esim. liuos, suspensio, emulsio) muodossa. Seokset on edullista antaa ruuansulatuskanavan ulkopuoliset tai emättimensisäi-sesti. Seokset sisältävät tavanomaista kiinteätä tai nestemäistä farmaseuttista kantajaa tai laimenninta (esim. vettä, natriumasetaatin vesiliuosta, fysiologista suolaliuosta).The compounds of formula (XII) and their pharmaceutically acceptable, non-toxic salts may be incorporated into pharmaceutical compositions prepared by methods commonly used in the pharmaceutical industry. The pharmaceutical compositions may be in solid (capsule, tablet), semi-solid (e.g. cream) or liquid (e.g. solution, suspension, emulsion) form. The compositions are preferably administered parenterally or intravaginally. The compositions contain a conventional solid or liquid pharmaceutical carrier or diluent (e.g., water, aqueous sodium acetate, physiological saline).
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.The invention is illustrated by the following examples.
Lähtöaineiden valmistus Esimerkki IPreparation of starting materials Example I
1? g natriumhydridisuspensiota (0,1 moolia, 20 % suspensio parafiiniöljyssä) punnitaan typpiatmosfäärissä 1 litran 4-kaulapyörö-kloviin, joka on varustettu jäähdyttäjällä, sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppiolla. Sen jälkeen lisätään 358 ml kuivaa di-metoksietaania ja näin saatuun suspensioon kaadetaan huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 10,1 g (0,1 moolia) N-propyyliasetamidia ja 50 ml kuivaa dimetoksietaania. Kun seos palautusjäähdytetään 2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan, saadaan amidin nat-riumsuola geelimäisenä sakkana. Reaktioseokseen lisätään 35,3 g (0,1 moolia)trifenyyliklooriasetonyylifosforaania suspendoituna 50 ml:aan n 68614 kuivaa dimetoksietaania. Saatua seosta sekoitetaan hitaasti 2 tuntia niin, että amidisuolasakka liukenee. Dimetoksietaani tislataan pois, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään ensin vedellä ja sen jälkeen suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saadaan 44-46 g epäpuhdasta trifenyyli-(N-propyyliasetyyliamino)-asetonyylifosforaania. Sulamispiste (uudelleenkiteytetty tetrahydro-furaanin ja eetterin seoksesta) 147-148°C. Saanto 34,7 g (83 %).1? g of sodium hydride suspension (0.1 mol, 20% suspension in paraffin oil) are weighed under a nitrogen atmosphere into a 1 liter 4-neck round-bottomed clown equipped with a condenser, stirrer, thermometer and dropping funnel. 358 ml of dry dimethoxyethane are then added and a solution of 10.1 g (0.1 mol) of N-propylacetamide and 50 ml of dry dimethoxyethane is poured into the suspension thus obtained at room temperature. After refluxing for 2 hours and then cooling to room temperature, the sodium salt of the amide is obtained as a gel-like precipitate. To the reaction mixture is added 35.3 g (0.1 mol) of triphenylchloroacetonylphosphorane suspended in 50 ml of 68614 dry dimethoxyethane. The resulting mixture is stirred slowly for 2 hours so that the amide salt precipitate dissolves. The dimethoxyethane is distilled off, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed first with water and then with brine, dried over sodium sulfate and evaporated. 44-46 g of crude triphenyl- (N-propylacetylamino) -acetonylphosphorane are thus obtained. Melting point (recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran and ether) 147-148 ° C. Yield 34.7 g (83%).
IR: 3080, 1640, 750, 720, 695 cm"1 NMR (CDCl^)^3 7,4 - 8,0 (m, 15H, aromaattisia), 3,65-4,25 (kömpi. 3H, PCH + COCH, N) , 3,52 (t, 2II, NCH2, J = 7Hz), 2,17 (s, 3H, C0CH3), 1,1-2,0 (m, 2H, CH2CH3), 0,9 (t, 3H, CH2CH3).IR: 3080, 1640, 750, 720, 695 cm -1 NMR (CDCl 3) δ 7.4-8.0 (m, 15H, aromatic), 3.65-4.25 (m.p. 3H, PCH + COCH, N), 3.52 (t, 2II, NCH 2, J = 7Hz), 2.17 (s, 3H, COCH 3), 1.1-2.0 (m, 2H, CH 2 CH 3), 0.9 ( t, 3H, CH 2 CH 3).
Esimerkki IIExample II
290 ml liuosta, jossa on 0,049 g klooria 1 ml:ssa hiilitetra-kloridia (0,2 moolia), mitataan 2 litran 4-kaulapyörökolviin, joka on varustettu tiputussuppilolla, sekoittajalla, lämpömittarilla ja kalsiumkloridilla täytetyllä kuivausputkella. Liuos jäähdytetään kloroformi /kuivajäähauteella -10°C:een ja sen jälkeen siihen lisätään tässä lämpötilassa 24,8 g (0,2 moolia) tioanisolia 200 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, sen jälkeen se jäähdytetään -25°C:een ja lisätään tipoittain 35,2 g (0,1 moolia) (-)-3, 3a /? ,4,5,6,6a/? -heksahydro-4 β -hydroksimetyyli-5 χ - ( 4-fenyyli-bentsoyylioksi )-2-oksosyklopenta<fb.7f uraania . Lisäyksen jälkeen reak-tioseosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 2 tuntia.290 ml of a solution of 0.049 g of chlorine in 1 ml of carbon tetrachloride (0.2 mol) are weighed into a 2-liter 4-neck round-bottomed flask equipped with a dropping funnel, a stirrer, a thermometer and a drying tube filled with calcium chloride. The solution is cooled to -10 ° C with a chloroform / dry ice bath and then 24.8 g (0.2 mol) of thioanisole in 200 ml of dry dichloromethane are added at this temperature. The mixture is stirred for 30 minutes, then cooled to -25 ° C and 35.2 g (0.1 mol) of (-) - 3, 3a /? , 4,5,6,6a /? -hexahydro-4β -hydroxymethyl-5β - (4-phenyl-benzoyloxy) -2-oxocyclopenta [fb.7f] uranium. After the addition, the reaction mixture is stirred at the same temperature for 2 hours.
Tämän jälkeen lisätään tipoittain 40,4 g (0,4 moolia) tiretyyli-amiinia 200 ml:ssa dikloorimetaania ja lämpötilan annetaan nousta huoneenlämpötilaan. Sitten reaktioseos kaadetaan 1 litraan suolahapon IN vesiliuosta. Vesikerros erotetaan pois ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Kiinteytynyt epäpuhdas tuote suspendoidaan kylmään eetteriin ja muodostuneet valkoiset kiteet suodatetaan talteen. Näin saadaan 26,4 g (-)-3, 3a/3,4,5,6, 6a/? -heksahydro-4 β -formyyl i-5 X - (4 -fenyyli-bentsoyylioksi)-2-okso-2H-syklopentaZ'b7 f uraania.40.4 g (0.4 mol) of triethylamine in 200 ml of dichloromethane are then added dropwise and the temperature is allowed to rise to room temperature. The reaction mixture is then poured into 1 liter of 1N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer is separated off and the organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The solidified crude product is suspended in cold ether and the white crystals formed are filtered off. 26.4 g of (-) - 3, 3a / 3,4,5,6, 6a /? -hexahydro-4β-formyl-5X- (4-phenyl-benzoyloxy) -2-oxo-2H-cyclopenta [2,7] uranium.
Saatu kaavan (VII) mukainen yhdiste lisätään 250 ml:n pyörökol-vissa olevaan liuokseen, jossa on 34,2 g (0,082 moolia) trifenyyli-(N-propyyliasetyyliamino)asetonyylifosforaania 100 ml:ssa dikloorimetaania. Haluttaessa voidaan reaktioseokseen lisätä katalyytiksi 0,01 moolia voihappoa. Liuoksen annetaan seistä yön yli ja sen jälkeen se i7 6 861 4 laimennetaan 200 ml :11a dikloorimetaania ja pestään ensin 200 ml :11a 0 Celsius-asteista suolahapon IN vesiliuosta ja sen jälkeen 100 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Näin saadaan 63 g (-)-3,3a β ,4,5,6,6a f> -heksahydro-4 β - ZT3-okso-4 -(N-propyyliasetyyli-amino)-l-trans-butenyy117-5-x -(4-fenyylibentsoyylioksi)-?-okso-2H-syklopentaZb7furaania keltaisena öljynä. Saanto 23,9 g (59,2 %).The compound of formula (VII) obtained is added to a solution of 34.2 g (0.082 mol) of triphenyl- (N-propylacetylamino) acetonylphosphorane in 100 ml of dichloromethane in a 250 ml round-bottomed flask. If desired, 0.01 moles of butyric acid can be added to the reaction mixture as a catalyst. The solution is allowed to stand overnight and then diluted with 200 ml of dichloromethane and washed first with 200 ml of 0 ° C aqueous hydrochloric acid and then with 100 ml of water. The organic phase is dried and evaporated. This gives 63 g of (-) - 3,3a β, 4,5,6,6a tert-hexahydro-4 β-ZT3-oxo-4- (N-propylacetylamino) -1-trans-butenyl17-5- x- (4-Phenylbenzoyloxy) -β-oxo-2H-cyclopenta [b] Furan as a yellow oil. Yield 23.9 g (59.2%).
R^. = 0,3 (5 % metanolia/etyyliasetaatti) . IR (nes tef ilmi) : 3U80 , 2900 , 1780, 1720, 1700, 1650, 975, 755, 695 cm-1.R ^. = 0.3 (5% methanol / ethyl acetate). IR (due to tef): 3U80, 2900, 1780, 1720, 1700, 1650, 975, 755, 695 cm-1.
NMR (CDClg): h - 7,2-8,2 (m, 9H, aromaattisia protoneja), 6,2-7,2 (d+dd, 2H, trans-olefiiniprotoneja, J r 36 (Hz), 4,9-5,5 (m, 2H, OCH) , 4,3 (c, 2H, C0CH N), 3,0-3,4 (m, 2H, 0Η?Ν), 2,13 (s, 3H, C0CH3), 0,9 (t, 3H, CH2CH3).NMR (CDCl 3): h - 7.2-8.2 (m, 9H, aromatic protons), 6.2-7.2 (d + dd, 2H, trans-olefin protons, J r 36 (Hz), 4, 9-5.5 (m, 2H, OCH), 4.3 (c, 2H, COCH N), 3.0-3.4 (m, 2H, O 2), 2.13 (s, 3H, COCH 3), 0.9 (t, 3H, CH 2 CH 3).
Esimerkki IIIExample III
250 ml:n kuivaan 4-kaulapyörökolviin, joka on varustettu sekoittajalla, vastuslämpömittarilla, kaasuli Hännällä, tetrahydrofuraa-nilukolla, jonka läpi kaasu pääsee kuplimaan, ja s i.likonikuruitulpal-la, laitetaan 30 ml (0,03 moolia) Li-selektridiä /jlitium-tri-(sek-butyyli)boor.ihydridiä tetrahydrofuraanissa (1 moolia)7, 160 ml kuivaa eetteriä ja 20 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytetään hitaassa argonvirrassa (metyylisykloheksaania tai eetteriä/-petrolieetteriä ja nestemäistä typpeä sisältävällä hauteella) lämpötilaan -130°C. Li-selektridiliuokseen lisätään silikonikumitulpan kautta ruiskuttamalla 30 minuutin aikana voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa on 4,9 g (0,01 moolia)(-)3,3a β , 4,5,6,6aβ -heksahydro-4 β - /j3-okso-4-( N-propyyliasetyy li amino) -1 - trans-butenyy 1 L7-5 - ot - ( 4-f enyyl ibentsoyylioksi ) - 2 - okso-2H-syklopentaani/li7f uraania 20 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa, joka on välillä -127 - -130°C. Reaktion kulkua seurataan ohut-kerroskromatografisesti (metanolin 5 % etyyliasetaattiliuos). Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen Rf-arvo = 0,3, kaavan (IX) mukaisen yhdisteen R^-arvo = 0,27.To a 250 ml dry 4-neck round-bottomed flask equipped with a stirrer, a resistance thermometer, a gas tail, a tetrahydrofuran trap through which the gas can bubble, and a sylon stopper are placed 30 ml (0.03 moles) of Li-selectide / lithium tri- (sec-butyl) borohydride in tetrahydrofuran (1 mole) 7, 160 ml of dry ether and 20 ml of dry tetrahydrofuran. The solution is cooled to -130 ° C under a slow stream of argon (methylcyclohexane or ether / petroleum ether and liquid nitrogen). A solution of 4.9 g (0.01 mol) of (-) 3,3a β, 4,5,6,6aβ-hexahydro-4 β - / j3- is added to the Li-electride solution via silicone rubber stopper over 30 minutes with vigorous stirring. oxo-4- (N-propylacetylamino) -1-trans-butenyl-1H-5- (4-phenylbenzyloxy) -2-oxo-2H-cyclopentane / 1H-uranium in 20 ml of dry tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for 1 hour at a temperature between -127 and -130 ° C. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (5% ethyl acetate in methanol). Rf value of the compound of formula (VIII) = 0.3, Rf value of the compound of formula (IX) = 0.27.
Ylimääräinen pelkistin hajotetaan lisäämällä 5 ml metanolia ja sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan natriumbikarbonaatin 1 M vesiliuosta samalla jäähdyttäen. Orgaaninen faasi erotetaan ja ravistellaan etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, väkevöidään tyhjössä 100 ml:ksi, laimennetaan 200 ml :11a petrolieetteriä ja saa 13 6861 4 tu liuos kromatografoidaan silikageelillä (200 g, raekoko 0,063-0,2 mm). Aikaiimetalliboraanit pestään petrolieetterin ja etyyliasetaatin seoksella (2:1) ja (-)-3,3a^,'4,5,6,6a^-heksahydro-2-okso-4'^-iT3S)- 3-hydroksi-4- (N-propyy lias e tyyliäni110) -trans-l-butenyyli7 -5 cK-(4- fenyylibentsoyylioksi) ^H-syklopenta/W-f uraani eluoidaan met anoi in 5 % etyyliasetaattiliuoksella. Jakeet, joiden R^-arvo on 0,27 (meta-nolin 5 % etyyliasetaattiliuos) kootaan yhteen ja haihdutetaan. Saanto 3,1 g (63,3 %), keltainen öljy. Toisessa kehityksessä siirtymäja-keesta saadaan 0,4 g (8,15 %).The excess reducing agent is decomposed by adding 5 ml of methanol and then the reaction mixture is poured into 500 ml of 1 M aqueous sodium bicarbonate solution while cooling. The organic phase is separated and shaken with ethyl acetate (3 x 100 mL). The organic phases are combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo to 100 ml, diluted with 200 ml of petroleum ether and chromatographed on silica gel (200 g, grain size 0.063-0.2 mm). The precious metal boranes are washed with a mixture of petroleum ether and ethyl acetate (2: 1) and (-) - 3,3a -, (4,5,6,6a, 4-hexahydro-2-oxo-4 '- (iT3S) -3-hydroxy-4- (N-propylacetylan) -10-trans-1-butenyl--5α- (4-phenylbenzoyloxy) -N-cyclopenta [b] uranium is eluted with a 5% solution of methanol in ethyl acetate. The fractions with an Rf value of 0.27 (5% ethyl acetate in methanol) are combined and evaporated. Yield 3.1 g (63.3%), yellow oil. In another development, 0.4 g (8.15%) of the transition fraction is obtained.
Kokonaissaanto: 3,5 g (71,5 %).Total yield: 3.5 g (71.5%).
= 0,27 (metanolin 5 % etyyliasetaattiliuos) IR (nestefilmi): 34 50 , 3080, 2950, 2980, 1770, 1725, 750, 700 cm NMR (CDC]-3): 6 - 7,4-8,3 (m, 9H, aromaattisia protoneja), 5,8 (m, 2H, olefiiniprotoneja), 5-5,5 (m, 2H, OCH), 4,45 (m, 1H, OCH, allyyli), 3-3,6 (m, 4H, NCH?), 2,13 (s, 3H, C0CH3), 0,9 (t, 3H, J = 6Hz, CH2CH3).= 0.27 (5% ethyl acetate in methanol) IR (liquid film): 34 50, 3080, 2950, 2980, 1770, 1725, 750, 700 cm NMR (CDCl 3): δ - 7.4-8.3 ( m, 9H, aromatic protons), 5.8 (m, 2H, olefin protons), 5-5.5 (m, 2H, OCH), 4.45 (m, 1H, OCH, allyl), 3-3.6 (m, 4H, NCH 2), 2.13 (s, 3H, COCH 3), 0.9 (t, 3H, J = 6Hz, CH 2 CH 3).
Esimerkki IVExample IV
250 ml:n pyörökolvissa liuotetaan 4,9 g (0,01 moolia) (-)-3, 3a /9 ,4,5 ,6,6a fi -heksahydro-2-okso-4 β -/T3S)-3-hydroksi-4-(N-propyyli-asetyyliamino)-trans-l-butenyyli7-5-(4-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta ZbJfuraania 50 mlraan kivaa metanolia ja sen jälkeen lisätään 1,5 g (0,11 moolia) poltettua, jauhettua kaliumkarbonaattia. Kolvi varustetaan kalisiumkloridilla täytetyllä kuivausputkella ja suspensiota sekoitetaan magneettisekoittajalla huoneenlämpötilassa. Reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatografisesti (metanolin 5 % etyyliasetaattiliuos). Analyysi osoittaa, että reaktio on tapahtunut täydellisesti tunnin kuluttua. Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen R^. = 0,27, kaavan (X) mukaisen yhdisteen R^ = 0,05 ja 4-fenyylibent:soehapon metyy-liesterin R^. = 0,95.In a 250 ml round-bottomed flask, dissolve 4.9 g (0.01 mol) of (-) - 3, 3a / 9, 4,5, 6,6a? -Hexahydro-2-oxo-4 β - / T3S) -3- hydroxy-4- (N-propylacetylamino) -trans-1-butenyl-5- (4-phenylbenzoyloxy) -2H-cyclopenta [b] furan to 50 ml of nice methanol and then 1.5 g (0.11 mol) of burnt are added, ground potassium carbonate. The flask is fitted with a drying tube filled with calcium chloride and the suspension is stirred with a magnetic stirrer at room temperature. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (5% ethyl acetate in methanol). Analysis shows that the reaction is complete after one hour. The compound of formula (IX) R 1. = 0.27, R 1 of the compound of formula (X) = 0.05 and R 1 of the methyl ester of 4-phenylbenzoic acid. = 0.95.
Reaktioseoksen pH säädetään suolahapon IM metanoliliuoksella arvoon 6 ja sen jälkeen metanoli tislataan pois vakuumissa. Useita nestemäisiä ja kiinteitä komponentteja sisältävä jäännös sekoitetaan 100 ml:aan petrolieetterin ja etyyliasetaanin seosta(2:l) ja kaadetaan silikageelipylvääseen. 4-fenyylibentsoehapon metyyliesteri eluoidaan petrolieetterin ja etyyliasetaatin seoksella (2:1) ja (-)- 3 , 3a /3 ,4,5,6,6a β -heksahydro-2-okso-5 o' -hydroksi- /3 -Z*( 3S )-3-hydroksi- 4 - (N-propyyliasetyyliarnino )-trans-l-buteenyyli7-2H-syklopentaAh7f varaani eluoidaan metanolin 10 % etyyliasetaattiliuoksella.The pH of the reaction mixture is adjusted to 6 with 1M methanolic hydrochloric acid and then the methanol is distilled off in vacuo. The residue, which contains several liquid and solid components, is mixed with 100 ml of a mixture of petroleum ether and ethyl acetate (2: 1) and poured onto a silica gel column. 4-Phenylbenzoic acid methyl ester is eluted with a mixture of petroleum ether and ethyl acetate (2: 1) and (-) - 3, 3a / 3, 4,5,6,6a β-hexahydro-2-oxo-5''-hydroxy- [3-Z * (3S) -3-Hydroxy-4- (N-propylacetylamino) -trans-1-butenyl] -2H-cyclopentaAh7f varan is eluted with 10% methanol in ethyl acetate.
14 6861 414 6861 4
Saanto 2,93 g (93,4 %) , keltainen öljy.Yield 2.93 g (93.4%), yellow oil.
R^. = 0,33 (metanolin 10 % etyyliasetaatt iliuos) IR (nestefilmi): 3450, 2950, 2980, 1775, 1635 cm ^ .R ^. = 0.33 (10% ethyl acetate in methanol) IR (liquid film): 3450, 2950, 2980, 1775, 1635 cm -1.
NMR (CDClg):<i= 5,65 (m, 2H, olefiiniprotoneja) , 5,0 (m, 1H, OCH laktoni), 4,35 (m, 1H, OCH allyyliprotoni), 4,10 (m, 1H, OCH), keskenään vaihtuvat OH-protonit 2H, 3,1-3,5 (m, 4H, NCH^), 2,13 (ε, 3H, C0CH3), 0,9 (t, 3H, CH CH3, J=7 Hz).NMR (CDCl 3): δ = 5.65 (m, 2H, olefin protons), 5.0 (m, 1H, OCH lactone), 4.35 (m, 1H, OCH allyl proton), 4.10 (m, 1H , OCH), interchangeable OH protons 2H, 3.1-3.5 (m, 4H, NCH 2), 2.13 (ε, 3H, COCH 3), 0.9 (t, 3H, CH CH 3, J = 7 Hz).
Esimerkki VExample V
2 50 ml:n kuivaan 4-kaulapyörökolviin, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, kaasuliitännällä, tiputussuppilolla ja kuivalla tetrahydrofuraanilukolla, jonka läpi kaasu pääsee kuplimaan, kaadetaan liuos, jossa on 3,1 g (0,01 moolia) (-)-3,3a β ,4,5,6,6a/?-heksahydro-2-okso-5 ot-hydroksi-4 β - £(. 3S)-3-hydroksi-4-(N-propyyliase-tyyliamino)-trans-l-butenyyli7-2H-syklopentaZ"b7-furaania 70 ml : ssa kuivaa tetrahydrofuraania, kolvi huuhdotetaan kuivalla argonilla ja jäähdytetään -78°C:een asetoni-kuivajäähauteessa hitaassa argonvirras-sa. Jäähdytettyyn liuokseen lisätään 30 minuutin kuluessa voimakkaasti sekoittaen 6,4 g (0,046 moolia) di-isobutyylialuminihydridiä 70 ml:ssa kuivaa tolueenia. Kaasunkehitys loppuun ennen lisäyksen päättymistä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan -78°C:ssa yksi tunti. Reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatograafisesti (etyyli-asetaatti/ammoniumkloridimikrokehitys), ja voidaan havaita, että reaktio on tapahtunut täydellisesti, kun on sekoitettu edellä manit-tu tunti. Reaktioseos hajotetaan lisäämällä 10 ml natriumvetysulfaa-tin 2N vesiliuosta. Sitten jäähdytyshaude poistetaan ja lämpötilan annetaan nousta 0°C:een. Seokscm pH säädetään välille 3-4 2M natrium-vetysuflaattiliuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan erotussuppilossa. Vesifaasti ravistellaan kuusi kertaa 50 ml :11a etyyliasetaattia, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Näin saadaan 3 g (97 %) epäpuhdasta (-)-3,3a/? , 4,5,6,6a β -heksahydro-2,5 cl· -dihydroksi-4 β - £( 3 S)- 3-hydroksi-4 ~(N-propyyliasetyyliamino)-trans-l-butenyyli7-2H-syklopentaih.7f uraania keltaisena öljynä.2 Pour a solution of 3.1 g (0.01 mol) of (-) - 3 into a 50 ml dry 4-neck rotary flask equipped with a stirrer, thermometer, gas connection, dropping funnel and dry tetrahydrofuran trap through which the gas can bubble. , 3α, β, 4,5,6,6aβ-hexahydro-2-oxo-5β-hydroxy-4β- (3S) -3-hydroxy-4- (N-propylacetylamino) -trans- 1-Butenyl-2H-cyclopenta [b] -furan in 70 ml of dry tetrahydrofuran, the flask is purged with dry argon and cooled to -78 ° C in a dry ice-acetone bath under a slow stream of argon. To the cooled solution is added 6.4 g over 30 minutes with vigorous stirring. (0.046 mol) of diisobutylaluminum hydride in 70 ml of dry toluene Gas evolution is complete before the addition is complete, after which the reaction mixture is stirred for one hour at -78 [deg.] C. The reaction is monitored by thin layer chromatography (ethyl acetate / ammonium chloride microforming) and the reaction is complete when s eco-above manit-tu hour. The reaction mixture is decomposed by adding 10 ml of 2N aqueous sodium hydrogen sulfate solution. The cooling bath is then removed and the temperature is allowed to rise to 0 ° C. The pH of the mixture is adjusted to 3-4 with 2M sodium hydrogen sulfate solution. The organic phase is separated in a separatory funnel. The aqueous phase is shaken six times with 50 ml of ethyl acetate, the organic phases are combined, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. This gives 3 g (97%) of impure (-) - 3.3a /? , 4,5,6,6a β-hexahydro-2,5 cl · -dihydroxy-4 β - ε (3S) -3-hydroxy-4- (N-propylacetylamino) -trans-1-butenyl] -2H-cyclopentane .7f uranium as a yellow oil.
Analyysiä varten valmistetaan silikagee1ipylväässä käyttäen eluenttina metanolin 20 % etyyliasetaattiliuosta siten, että R^.— arvoa 0,095 (etyyliasetaatti/etikkahappo 20:4) vastaavat jakeet kerätään yhteen.For analysis, prepare on a silica gel column using a 20% solution of methanol in methanol as eluent, collecting the fractions corresponding to an Rf value of 0.095 (ethyl acetate / acetic acid 20: 4).
15 6861 4 IR (nestefilmi): 3400 , 2950, 2975, 1630, 1010, 1060, 1070, HIO cm"1. NMR (CDClg): &= 5,65 (m, 3H, 2 olefiiniprotonia + OCHO), 4-4,7 (m, 3H, OCH allyyli, OCH 5/3 , OCH 6a/3, keskenään vaihtuvia protoneja 3H, 3,1-3,65 (m, 4H, NCH2), 2,13 (s, 3H, COCH3>, 0,9 (5, 3H, CH2CH3).IR (liquid film): 3400, 2950, 2975, 1630, 1010, 1060, 1070, 10 cm -1. NMR (CDCl 3): δ = 5.65 (m, 3H, 2 olefin protons + OCHO), 4- 4.7 (m, 3H, OCH allyl, OCH 5/3, OCH 6a / 3, interchangeable protons 3H, 3.1-3.65 (m, 4H, NCH 2), 2.13 (s, 3H, COCH 3 > 0.9 (5, 3H, CH 2 CH 3).
Esimerkki VIExample VI
Kun noudatetaan esimerkin I menettelyä, mutta N-propyyliaseta-mdin tilalla käytetään 19,3 g (0,1 moolia) N-propyylibentsyyliuretaa-nia, saadaan 39,7 g (78 %) trifenyyli-(N-propyylibentsyylioksikarbon-yyliamino)asetonyy±ifosforaania.Following the procedure of Example I, but substituting 19.3 g (0.1 mol) of N-propylbenzylurethane for N-propylacetamide, 39.7 g (78%) of triphenyl- (N-propylbenzyloxycarbonylamino) acetone are obtained. ifosforaania.
Sulamispiste: 111-112°CMelting point: 111-112 ° C
IR (KBr): 1705, 1520, 1390, 1230, 1100, 740, 705, 695 cm"1.IR (KBr): 1705, 1520, 1390, 1230, 1100, 740, 705, 695 cm -1.
NMR (CDC13):<£= 7,1-8 (m, 20H, aromaattisia protoneja), 5,2 (s, 0CH2, 2H) , 3,9-4,8 (m, 3H, PCH + C0CH2N).NMR (CDCl 3): δ = 7.1-8 (m, 20H, aromatic protons), 5.2 (s, OCH 2, 2H), 3.9-4.8 (m, 3H, PCH + COCH 2 N).
Esimerkki VIIExample VII
Kun noudatetaan esimerkin I menettelyä, mutta N-propyyliasetami-din tilalla käytetään 13,1 g (0,1 moolia) N-propyylietyyliuretaania, saadaan 35,1 g (78,3 %) trifenyyli-(N-propyylietoksikarbonyyliamino)-asetonyylifosforaania.Following the procedure of Example I, but substituting 13.1 g (0.1 mol) of N-propylethylurethane for N-propylacetamide, 35.1 g (78.3%) of triphenyl- (N-propylethoxycarbonylamino) acetonylphosphorane are obtained.
Sulamispiste: 92-94°CMelting point: 92-94 ° C
IR (KBr): 1695,1580, 1390, 1240, 1100, 750, 715 ja 695 cm"1.IR (KBr): 1695, 1580, 1390, 1240, 1100, 750, 715 and 695 cm -1.
NMR (CDC13):<£= 7-7,9 (m, 15H, aromatttisia protoneja), 3,9-4,6 (m, 5H, PCH + C0CH2N + 0CH2, kvartetti 4,1, J = 8 Hz).NMR (CDCl 3): δ = 7-7.9 (m, 15H, aromatic protons), 3.9-4.6 (m, 5H, PCH + COCH 2 N + OCH 2, quartet 4.1, J = 8 Hz) .
Esimerkki VIIIExample VIII
Kun noudatetaan esimerkin II menettelyä, mutta trifenyyli-(N-propyyliasetyyliamino)asetonyylifosforaanin tilalla käytetään 41,8 g (0,082 moolia) trifenyyli-(N-propyylibentsyylioksikarbonyyliamino)-asetonifosforaania, saadaan 35,9 g (63 %) (-)-3,3a β ,4,5,6,6a β-heksa-hydro-2-okso-4 β -£3-okso-4-(N-propyylibentsyylioksikarbonyyliamino)-. trans-butenyyli7-5 oi-(4-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopentafb7furaania.Following the procedure of Example II, but substituting 41.8 g (0.082 moles) of triphenyl- (N-propylbenzyloxycarbonylamino) acetone phosphorane for triphenyl- (N-propylacetylamino) acetonylphosphorane, 35.9 g (63%) of (-) - 3, 3a β, 4,5,6,6a β-hexahydro-2-oxo-4 β - β-oxo-4- (N-propylbenzyloxycarbonylamino) -. trans-butenyl-5- [1- (4-phenylbenzyloxy) -2H-cyclopenta [b] furan.
R^. = 0,3 (petrolieetteri/etyyliasetaatti 1:1) ja 0,85 (etyyliasetaatti) NMR (CDC13):£ = 7,4-8,3 (m, 14H, aromaattisia protoneja, 6,15-7,2 (d+dd, 2H, trans-olefiiniprotoneja, J = 36 Hz), 5,0-5,5 (m, 4H, 5/5- ja 6a/? -protoni ja bentsyyli-CH2) , 4,25 (s, 2H, C0CH2N) , 3,3 (t, 2H, NCH2, J = 7 Hz), 0,9 (t, 3H, alifaattisia metyyliprotoneja).R ^. = 0.3 (petroleum ether / ethyl acetate 1: 1) and 0.85 (ethyl acetate) NMR (CDCl 3): δ = 7.4-8.3 (m, 14H, aromatic protons, 6.15-7.2 (d + dd, 2H, trans-olefin protons, J = 36 Hz), 5.0-5.5 (m, 4H, 5/5 and 6α-proton and benzyl-CH2), 4.25 (s, 2H , COCH 2 N), 3.3 (t, 2H, NCH 2, J = 7 Hz), 0.9 (t, 3H, aliphatic methyl protons).
i6 6861 4i6 6861 4
Esimerkki IXExample IX
Noudatetaan esimerkin III menettelyä, mutta (-)-3,3a/ ,4,5,6 ,-6a/-heksahydro-4-β -Z3-okso-4-(N-propyyliasetyyliamino)-l-transbu-tenyyli?-5 oi -(4-fenyylibentsoyy1ioksi)-2-okso-2H-syklopenta/h7-furaanin tilalla käytetään 5,7 g (0,01 moolia) ( -)-3 , 3a / , 4,5,6,6a/-hek-sahydro-2-okso-4/ -Z3-okso-4-(N-propyylibentsyy1ioksikarbonyyliamino)-1- trans-but enyyli-/-5 o(, - (4-f enyylibent soyy lioksi) - 2 H-syki open ta/B7-furaania. Näin saadaan 4,4 g (76,5 %) (-)-3,3a/ ,4,5,6,6a/3-heksahyd-ro-2-okso-4 /-/"( 3 S) - 3-hydroksi-4 - (N-propyylibentsyy1ioks ikarbonyyli-amino)-l-trans-l-butenyyli7-506 -(4-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklo-pentafhJfuraania. R^. = 0,39 (etyyliasetaatti/petrol ieetteri 3:2), kaavan (IX) mukaisen yhdisteen, jolla on (R)-konfiguraatio, R^ = 0,31 (etyyliasetaatti/petrolieetteri 3:2).The procedure of Example III is followed, but (-) - 3,3a, 4,5,6, -6a-hexahydro-4-β-Z3-oxo-4- (N-propylacetylamino) -1-transbutenyl? In place of 5 o- (4-phenylbenzoyloxy) -2-oxo-2H-cyclopenta [h] -furan, 5.7 g (0.01 mol) of (-) - 3,3a, 4,5,6,6a / - hex-sahydro-2-oxo-4H-Z3-oxo-4- (N-propylbenzyloxycarbonylamino) -1-trans-butenyl - -5 - ((- (4-phenylbenzoyloxy)) - 2 H-cycle open (B7-furan) to give 4.4 g (76.5%) of (-) - 3,3a, 4,5,6,6a / 3-hexahydro-2-oxo-4 / - "(3S) -3-Hydroxy-4- (N-propylbenzyloxycarbonylamino) -1-trans-1-butenyl] -506- (4-phenylbenzyloxy) -2H-cyclopentafluorofuran. Rf = 0.39 (ethyl acetate / petroleum ether 3: 2), a compound of formula (IX) having the (R) configuration, Rf = 0.31 (ethyl acetate / petroleum ether 3: 2).
NMR (00012):(/ = 7,3-8,2 (m, 14H, aromaattisia protoneja, 5,7 (m, 2H, olefiiniprotoneja), 4,9-5,45 (m, 4H, 5/- ja 6a/- ja bentsyyli-CH^-protoneja), 4,35 (m, 1H, CHOH), 3-3,5 (m, 4H, CH^N).NMR (00012): (δ = 7.3-8.2 (m, 14H, aromatic protons, 5.7 (m, 2H, olefin protons)), 4.9-5.45 (m, 4H, 5 / - and 6α and benzyl-CH 2 protons), 4.35 (m, 1H, CHOH), 3-3.5 (m, 4H, CH 2 N).
Esimerkki XExample X
Kun noudatetaan, esimerkin V menettelyä, mutta (-)-3,3a A,4,5,-6,6a/ -heksahydro-2-okso-5/*/-hydroksi-4 / -IX3S)-3-hydroksi-4-(N-propyyliasetyyliamino)-trans-1-butenyyli)-2H-syklopentaih7-furaanin tilalla käytetään 3,0 g (0,01 moolia) (-)-3,3a/^ ,4,5,6,6a/-heksa-hydro-2-okso-5 oC -hydroks i-4 β> ~il 3S) - 3-hydroksi-4 - (N-propyy li bent syylä ok s ikarbonyy liamino) trans-1-but enyyli7 -2H-syklopenta/b7furaania, saadaan 2,9 g (97 %) (-)-3,3a/ , 4,5,6,6a/-heksahydro-2 , beC -dihyroksi-4 β -/'( 3 S) -3-hydroksi-4- (N-propyy 1 ibent syy 1 ioksikarbonyy liamino )-trans-1-but enyyli7-2H-syklopenta/tL/f uraania.Following the procedure of Example V, but (-) - 3,3a A, 4,5, -6,6a-hexahydro-2-oxo-5H-hydroxy-4H-3S) -3-hydroxy- In place of 4- (N-propylacetylamino) -trans-1-butenyl) -2H-cyclopentan-7-furan, 3.0 g (0.01 mol) of (-) - 3,3a (4,5,5,6a) / -hexa-hydro-2-oxo-5 ° C-hydroxy-4β-3S) -3-hydroxy-4- (N-propylbenzyl oxycarbonylamino) trans-1-butenyl-2H- cyclopenta [b] furan, 2.9 g (97%) of (-) - 3,3a, 4,5,6,6a) -hexahydro-2, beC-dihydroxy-4 β - / '(3S) -3 are obtained -hydroxy-4- (N-propylbenzyl-1-oxycarbonylamino) -trans-1-butyl-2H-cyclopenta [f] uranium.
R^ = 0,09 (etyyliasetaatti/petrolieetteri 2:1).R f = 0.09 (ethyl acetate / petroleum ether 2: 1).
NMR (CDCl/: <f- 5,75 (m, 3H, olefiiniprotoneja + OCHO-protoneja), 5,2 (s, 2H, bentsyylin CH^-protone ja), 4,25-4,8 (m, 3H, 5/-,6a/-ja allyylin CHOH-protoni), 3-3,5 (m, 4H, CI^N).NMR (CDCl 3: δ 5.75 (m, 3H, olefin protons + OCHO protons), 5.2 (s, 2H, CH 2 proton of benzyl and), 4.25-4.8 (m, 3H , 5β, 6α and allyl CHOH proton), 3-3.5 (m, 4H, Cl 2 N).
Esimerkki XIExample XI
Samalla tavalla kuin esimerkissä I selostettiin, mutta käyttäen N-propyylitrifluoriasetamidia lähtöaineena N-propyyliasetamidin asemesta, saadaan trifenyyli-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-aseton-yyli-fosforaani.In the same manner as described in Example I, but using N-propyltrifluoroacetamide as a starting material instead of N-propylacetamide, triphenyl- (N-propyl-trifluoroacetylamino) -acetonyl-phosphorane is obtained.
Luonteenomiaset tunnusarvot:Characteristic values:
Sp. 166-167°CSp. 166-167 ° C
17 6861 4 IR (KBj?) : 1740, 1545, 738, 705, 700 cm"1, max NMR (CDCl3):</'= 7,2-7,8 (m, 15H aromaattinen) 3,55-4,30 (kömpi. 3H, PCH + C0CH2N).17 6861 4 IR (KBj?): 1740, 1545, 738, 705, 700 cm -1, max NMR (CDCl 3): δ = 7.2-7.8 (m, 15H aromatic) 3.55-4 .30 (comp. 3H, PCH + COCH2N).
3,65 (t, 2H, NCH2), 0,9 (t, 3H, CH2CH3).3.65 (t, 2H, NCH 2), 0.9 (t, 3H, CH 2 CH 3).
Esimerkki XIIExample XII
Samalla tavalla kuin esimerkissä I selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena N-propyylinitrofenyyliuretaania N-propyyliasetamidin asemesta, saadaan trifenyyli-(N-propyyli-p-nitrofenoksikarbonyyliami-no)-asetonyyli-fosforaani.In the same manner as described in Example I, but starting from N-propylnitrophenylurethane instead of N-propylacetamide, triphenyl- (N-propyl-p-nitrophenoxycarbonylamino) -acetonyl-phosphorane is obtained.
Luonteenomaiset tunnusarvot:Characteristic values:
Sp. 130-131°C.Sp. 130-131 ° C.
IR (KBr): 1715, 1510, 1225, 1100, 740, 710, 700 cm'1.IR (KBr): 1715, 1510, 1225, 1100, 740, 710, 700 cm -1.
NMR (CDClg ):</*= 7-8,2 (m, 19H, aromaattisia protoneja), 3,85-4,9 (m, 3H, PCH + COCHjN).NMR (CDCl 3): δ = 7-8.2 (m, 19H, aromatic protons), 3.85-4.9 (m, 3H, PCH + COCH 3 N).
Esimerkki XIIIExample XIII
Samalla tavalla kuin esimerkissä II selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena trifenyyli-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-asetonyy-lifosforaania trifenyyli-(N-propyyli-asetyyliamino)-asetonyyli-fosfo-raanin asemesta, saadaan (-)-3,3a/?,1+,5,6,6a/^-heksahydro-2-okso-4'^-/3-okso-5-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-l-transbutenyyli7-5 oC -(4-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta/k7furaani.In the same manner as described in Example II, but starting from triphenyl- (N-propyl-trifluoroacetylamino) -acetonylphosphorane instead of triphenyl- (N-propyl-acetylamino) -acetonyl-phosphorane, (-) - 3,3a /? , 1+, 5,6,6a-N-hexahydro-2-oxo-4 '- [3-oxo-5- (N-propyl-trifluoroacetylamino) -1-transbutenyl] -5 ° C - (4-phenylbenzyloxy) - 2H-cyclopenta / k7furaani.
Luonteenomaiset tunnusarvot: R^: 0,36 ( 5 % metanoli : etyyliasetaatti) NMR (CDC13)\ cf- 7,3-8,2 (m, 9H, aromaattisia protoneja) 6,1-7,1 (d + dd, 2H, trans-olefiiniprotoneja), 5,0-5,5 (m, 2H, ja 6a/3 -protoneja) , 4,3 (s, 2H, -C0CH2N) , 3,2 (t, 2H, NCH2).Characteristic values: Rf: 0.36 (5% methanol: ethyl acetate) NMR (CDCl3) δ c 7.3-8.2 (m, 9H, aromatic protons) 6.1-7.1 (d + dd, 2H, trans-olefin protons), 5.0-5.5 (m, 2H, and 6a / 3 protons), 4.3 (s, 2H, -COCH 2 N), 3.2 (t, 2H, NCH 2).
Esimerkki XIVExample XIV
Samalla tavalla kuin esimerkissä VIII selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena trifenyyli-(N-propyyli-p-nitrofenyylioksi karbonyyli-amino)-asetonyyli-fosforaania trifenyyli-(N-propyyli-bentsyylioksi-karbonyyliamino)-asetonyyli-fosforaanin asemesta saadaan (-)-3 ,3a^,4 , 5,6,6a/S -heksahydro-2-okso-4/# -Z3-okso-4-(N-propyyli-p-nitrofenoksi-karbonyyliamino)-l-trans-butenyyli_7-5c^ -(4-fenyyli-bentsoyylioksi) -2H-syklopenta/h7furaani.In the same manner as described in Example VIII, but starting from triphenyl- (N-propyl-p-nitrophenyloxycarbonylamino) -acetonyl-phosphorane instead of triphenyl- (N-propyl-benzyloxycarbonylamino) -acetonyl-phosphorane, (-) - 3 , 3α, 4, 5,6,6a / S-Hexahydro-2-oxo-4H-Z3-oxo-4- (N-propyl-p-nitrophenoxycarbonylamino) -1-trans-butenyl_7-5c - (4-phenyl-benzoyloxy) -2H-cyclopenta [h] furan.
Luonteenomiaset tunnusarvot: R^.: 0,16 (petrolieetteri :etyylasetaatti 1:1) 0,45 (etyyliasetaatti), NMR (CDClg) : 7,4-8,6 (m, 13H, aromaattisia protoneja) 18 6861 4 6,2-7,2 (d + dd, 2H, trans-olefiiniprotoneja) , 5,1-5,7 (5/)ja 6a β -protone ja) , 4,4 (s, 2H, COCHIN).Characteristic values: Rf: 0.16 (petroleum ether: ethyl acetate 1: 1) 0.45 (ethyl acetate), NMR (CDCl3): 7.4-8.6 (m, 13H, aromatic protons) 18 6861 4 6, 2-7.2 (d + dd, 2H, trans-olefin protons), 5.1-5.7 (5 /) and 6a β-protons and), 4.4 (s, 2H, COCHIN).
Esimerkki XVExample XV
Samalla tavalla kuin esimerkissä III selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena (-)-3,3a/3 ,'i,5,6,6a//3-heksahydro-2-okso-4/®-Z.3-okso-4-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-l-transbutenyyli?-5 oC-(4-fenyyli-bentsoyylioksi)-2H-syklopenta/b/furaania, saadaan (-)-3,-3 a jb ,4,5,6,6a ^ -heksahydro-2-okso-U^ - /7 3S) -3-hydroksi-4- (N-propyyli-trif luoriasetyyliamino)-l-trans-butenyyli7-5 oC -(4-fenyyli-bentsoyyIloksi )-2H-syklopentaZh7furaani.In the same manner as described in Example III, but starting from (-) - 3,3a / 3,3 ', 5,6,6a // 3-hexahydro-2-oxo-4 / ®-Z.3-oxo-4- (N-propyl-trifluoroacetylamino) -1-transbutenyl--5 ° C- (4-phenyl-benzoyloxy) -2H-cyclopenta [b] furan gives (-) - 3, -3a and jb, 4,5,6, 6α-Hexahydro-2-oxo-N - [(3S) -3-hydroxy-4- (N-propyl-trifluoroacetylamino) -1-trans-butenyl] -5 ° C - (4-phenyl-benzoyloxy) -2H -syklopentaZh7furaani.
Luonteenomaiset tunnusarvot: R^: 0,33 (5 % metanoli/etyyliasetaatti).Characteristic values: Rf: 0.33 (5% methanol / ethyl acetate).
Esimerkki XVIExample XVI
Samalla tavalla kuin esimerkissä V selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena (-)-3,3a/0 , 4 , 5 , 6,6a /3-heksahydro-2-okso-4^ -/73S)-3-hydroksi-4-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-1-trans-butenyyl17-2H-syklopenta/b7furaania saadaan (-)-3,3a/2> , 4,5,6,6a/« -heksahydro- 2,5 o6 -dihydroksidi-4/3 -Z7 3S) -3-hydroksi-4-(N-propyyli-trif luoriasetyyliamino) -1-trans-butenyyld7-2H-syklopenta/b7-furaani.In the same manner as described in Example V, but using as starting material (-) - 3,3a / 0,4,5,6,6a / 3-hexahydro-2-oxo-4 '- (73S) -3-hydroxy-4- ( N-propyl-trifluoroacetylamino) -1-trans-butenyl-17H-cyclopenta [b] furan is obtained with (-) - 3,3a (2,3,4,6,6a) -hexahydro-2,5,6-dihydroxide-4 [3-Z7 3S) -3-Hydroxy-4- (N-propyl-trifluoroacetylamino) -1-trans-butenyl] -2H-cyclopenta [b] furan.
Luonteenomaiset tunnusarvot:Characteristic values:
Rf: 0,14 (etyyliasetaatti-etikkahappo 20:4).Rf: 0.14 (ethyl acetate-acetic acid 20: 4).
Esimerkki XVIIExample XVII
4,25 g (0,01 moolia) (-)-3,3a f ,4,5,6,6a/®-heksahydro-2-okso-πβ-α 3S)-3-hydroksi-4-(N-propyyliasetyyliamino)-trans-l-butenyyll7-5#6-hydroksi-2H-syklopentaZh7furaania liuotetaan 60 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisätään 1,70 g (0,025 moolia) imidatsolia ja sitten 2,26 g (0,015 moolia) dimetyyli-tert-butyyli-silyylikloridia. Näin saatua homogeenista liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Liuos laimennetaan 500 ml:11a eetteriä ja ravistellaan 2 x 20 ml:n kanssa vettä, 2 x 30 ml:n kanssa 0,01 n kloo-rivetyhappoa ja 20 ml:n kanssa kyllästettyä natriumkloridi-1iuosta. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5,525 g (-)-3,3a/? , 4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4 /^-Z~( 3S)-3 - (dimetyyli-tert-butyylisilyylioksi )-4-(N-propyyli-asetyyliamidi)-trans-l-butenyyli7-5 <£ -(dimetyyli-tert-butyylisilyyIloksi )-2H-syklopentaib7f uraania .4.25 g (0.01 mol) of (-) - 3,3a f, 4,5,6,6a / ®-hexahydro-2-oxo-πβ-α 3S) -3-hydroxy-4- (N- propylacetylamino) -trans-1-butenyl] -5- (6-hydroxy-2H-cyclopenta [2H] furan) is dissolved in 60 ml of dry dimethylformamide. To this solution is added 1.70 g (0.025 moles) of imidazole and then 2.26 g (0.015 moles) of dimethyl tert-butylsilyl chloride. The homogeneous solution thus obtained is stirred at room temperature for 16 hours. The solution is diluted with 500 ml of ether and shaken with 2 x 20 ml of water, 2 x 30 ml of 0.01 N hydrochloric acid and 20 ml of saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. 5.525 g of (-) - 3.3a /? , 4,5,6,6a-Hexahydro-2-oxo-4H-Z- (3S) -3- (dimethyl-tert-butylsilyloxy) -4- (N-propyl-acetylamide) -trans-1-butenyl] -5 - [(dimethyl-tert-butylsilyloxy) -2H-cyclopentai] uranium.
Saanto: 97 %.Yield: 97%.
19 6861 4 R^: 0,12 (1:2 etyyliasetaatti-petrolieetteri) NMR (CDClg) : </*5,6 (m, 2H, olefiiniprotoneja), 5,02 (m, 1H, OCH, "lacon"-protoneja), 3,1-3,5 (m, 4H, NCH^), 2,11 (s, 3H, COCH^), 0,86 (s, 2 x 9H, "SiC(CH3)3"), 0,04 (s, 2 χ 6H, "SiC(CH3)2").19 6861 4 Rf: 0.12 (1: 2 ethyl acetate-petroleum ether) NMR (CDCl 3): δ 5.6 (m, 2H, olefin protons), 5.02 (m, 1H, OCH, "lacon" - protons), 3.1-3.5 (m, 4H, NCH 2), 2.11 (s, 3H, COCH 3), 0.86 (s, 2 x 9H, "SiC (CH 3) 3"), 0.04 (s, 2 χ 6H, "SiC (CH 3) 2").
Lopputuotteiden valmistusManufacture of finished products
Esimerkki 1 500 ml:n 4-kaulapyörökolviin, joka on varustettu magneettise-koittajalla, kaasuliitännällä, silikonokumitulpalla, vakuumiliitän-nällä ja hiotulla lasitulpalla, huuhdotaan argonilla ja lisätään 10,8 g (0,09 moolia) natriumhydridin 20 % parafiinisuspensiota. Sitten suspensioon injektoidaan 10 ml kuivaa petrolieetteriä. Seosta sekoitetaan magneettisekoittajalla, annetaan laskeutua ja öljymäinen pet-rolieetterifaasi imetään pois ruiskulla. Tämä menettely tehdään vielä kahdesti ja jäljelle jäänyt petrolieetteri poistetaan vakuumissa. öljystä vapautettuun natriumhydridiin lisätään 150 ml kuivaa dimetyy-lisulfoksidia ja kolvi varustetaan lämpömittarilla ja dimetyylisul-foksidilukolla, jonka läpi kaasu pääsee kuplimaan ja huuhdotaan argonilla. Sen jälkeen suspensio lämmitetään hitaasti 75°C:een öljy-hauteella. 60°C:ssa alkaa koko ajan voimistuva vedyn vapautuminen, joka lakka noin 30 minuutin kuluessa. Saadaan vaalenkeltainen liuos, jota sekoitetaan 70-75°C:ssa noin 60 minuuttia, jäähdytetään 15-20°C: een ja lisätään yhteensä 20 g (0,045 moolia) trifenyyli-(4-karboksi-butyyli)fofoniumbormidia neljässä erässä ja mitta-astia pestään 50 ml:11a kuivaa dimetyylisulfoksidia. Punainen väri on merkkinä fosfo-raanin muodostuksesta. Liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 3,12 g (0,01 moolia) (-)-3,3a /2 , 4,5,6 , 6a^5 -heksahydro-2,5oC -dihdyroksi-4/3 -/.( 3S)- 3-hydroksi-4-(N-propyyliasetyyliamino)-trans-1-butenyy117-2H-syklo-penta/b7furaania 100 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia. Seosta se-koietetaan huoneenlämpötilassa. Ohutkerroskromatografinen analyysi osoittaa (reaktioseoksesta otettu näyte on hajoitettu etyyliasetaatilla ja natirumvetysulfaatilla), että reaktio on tapahtunut täydellisesti 18 tunnin kuluttua. Kaavan (XII) mukaisen yhdisteen R^ = 0,23 ja kaavan (XI) mukaisen yhdisteen = 0,09 (etyyliasetaatti/etikka-happo 20:4).Example 1 To a 500 ml 4-neck round bottom flask equipped with a magnetic stirrer, gas connection, silicone rubber stopper, vacuum connection and ground glass stopper, purge with argon and add 10.8 g (0.09 moles) of a 20% paraffin suspension of sodium hydride. The suspension is then injected with 10 ml of dry petroleum ether. The mixture is stirred with a magnetic stirrer, allowed to settle and the oily petroleum ether phase is sucked off with a syringe. This procedure is repeated twice more and the remaining petroleum ether is removed in vacuo. 150 ml of dry dimethyl sulphoxide are added to the oil-free sodium hydride and the flask is fitted with a thermometer and a dimethyl sulphoxide trap through which the gas can bubble and purge with argon. The suspension is then slowly heated to 75 ° C in an oil bath. At 60 ° C, an ever-increasing release of hydrogen begins, which ceases within about 30 minutes. A pale yellow solution is obtained, which is stirred at 70-75 ° C for about 60 minutes, cooled to 15-20 ° C and a total of 20 g (0.045 moles) of triphenyl- (4-carboxybutyl) phosphonium boride in four portions and a measuring vessel are added. washed with 50 ml of dry dimethyl sulfoxide. The color red indicates the formation of phosphorane. The solution is stirred at room temperature for 30 minutes and then a solution of 3.12 g (0.01 mol) of (-) - 3,3a / 2, 4,5,6,6a-5-hexahydro-2,5 ° C is added. dihdyroxy-4/3 - [(3S) -3-hydroxy-4- (N-propylacetylamino) -trans-1-butenyl] -2H-cyclo-penta] bfuran in 100 ml of dry dimethyl sulfoxide. The mixture is stirred at room temperature. Thin layer chromatographic analysis shows (a sample of the reaction mixture was decomposed with ethyl acetate and sodium hydrogen sulfate) that the reaction was complete after 18 hours. Compound of formula (XII) Rf = 0.23 and compound of formula (XI) = 0.09 (ethyl acetate / acetic acid 20: 4).
Reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 400 ml 2M natriumvety-sulfaattia, 100 ml jäävettä ja 150 ml etyyliasetaattia. Seosta ravis- 20 6 8 6 1 4 teilaan erotus suppilossa, orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasia CpH = l) ravistellaan kuusi kertaa 100 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään, jäähdytetään ja pestään kolme kertaa 50 ml:11a natriumhydroksidiliuosta 0°C:ssa. Emäksiset uutteet yhdistetään, lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja liuoksen pH säädetään arvoon 3 lisäämällä varovasti 2 M natriumvetysulfaattia 0°C:ssa. Kun orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, saadaan 3,7 epäpuhdasta tuotetta tummanruskeana öljynä. Epäpuhdas tuote kromatografoidaan 300 g :11a silikageeliä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja etikkahapon seosta (20:4). Tuotteet, joiden R^, = 0,62 (metanoli/etyyliasetaatti/etikkahappo 5:20:4), kerätään yhteen.The reaction mixture is poured into a mixture of 400 ml of 2M sodium hydrogen sulphate, 100 ml of ice water and 150 ml of ethyl acetate. The mixture is shaken in a separatory funnel, the organic phase is separated off and the aqueous phase (CpH = 1) is shaken six times with 100 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, cooled and washed three times with 50 ml of sodium hydroxide solution at 0 ° C. The basic extracts are combined, 100 ml of ethyl acetate are added and the pH of the solution is adjusted to 3 by careful addition of 2 M sodium hydrogen sulphate at 0 ° C. When the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated, 3.7 crude products are obtained in the form of a dark brown oil. The crude product is chromatographed on 300 g of silica gel using a mixture of ethyl acetate and acetic acid (20: 4) as eluent. The products with Rf = 0.62 (methanol / ethyl acetate / acetic acid 5: 20: 4) are collected.
Saanto: 2,2 g (62,5 %).Yield: 2.2 g (62.5%).
Saadussa ( + )-9ού ,11 c>C ,15(S)-trihydroksi-16-(N-propyyliasetyyli-amino)-17,18,19,20 tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihapossa on epäpuhtautena hieman (N-asetyyli-7-atsa-PGF2 )etikkahappoa. Suoritetaan vielä pylväskromatografinen puhdistus (100 g silikageeliä, eluenttina asetoni). Pääjakeena saadaan 1,73 g (78 % kromatografoidusta epäpuhtaasta tuotteesta laskettuna) keltaista viskoosia öljyä.The obtained (+) -9ού, 11 c> C, 15 (S) -trihydroxy-16- (N-propylacetylamino) -17,18,19,20 tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoic acid has a slight impurity (N-acetyl-7-aza-PGF2) acetic acid. Purification is further carried out by column chromatography (100 g of silica gel, acetone as eluent). 1.73 g (78% of the chromatographed impure product) of a yellow viscous oil are obtained as the main fraction.
= 0,62 (metanoli/etyyliasetaatti/etikkahapp 5:20:4) NMR (CDCl^) : (/"' = 5,6 ja 5,4 (m, 2H + 2H, trans-ja cis-olefiiniproto-nit), 3,9, 4,15 ja 4,3 (1-lm, 3H, 9-OCH, 11-OCH ja 15-allyyli OCH-protonit), keskenään vaihtuvia protoneja, 3,15-3,6 (m, 4H, NCH^), 2,13 (s, 3H, C0CH3), 0,95 (t, 3H, CH2CH3, J = 7 Hz).= 0.62 (methanol / ethyl acetate / acetic acid 5: 20: 4) NMR (CDCl 3): (±) = 5.6 and 5.4 (m, 2H + 2H, trans and cis-olefin protons) , 3.9, 4.15 and 4.3 (1-im, 3H, 9-OCH, 11-OCH and 15-allyl OCH protons), interchangeable protons, 3.15-3.6 (m, 4H , NCH 2), 2.13 (s, 3H, COCH 3), 0.95 (t, 3H, CH 2 CH 3, J = 7 Hz).
IR (nestefilmi): 3400, 1730, 1630, 1445, 1260, 1025, 960 cm"1. Ominaiskiertokyky: LocJ = +19 (- 2) (c = 1,2, tetrahydrof uraani) .IR (liquid film): 3400, 1730, 1630, 1445, 1260, 1025, 960 cm -1 Specific rotation: LocJ = +19 (-2) (c = 1.2, tetrahydrofuran).
Esimerkki 2Example 2
Kun noudatetaan esimerkin 1 menttelyä, mutta (-)-3,3a/^ ,4 ,5 ,-6,6a/^ -heksahydro-2 , So6 -dihydroksi-4 /?-/"( S) -3-hydroksi-4-(N-propyyli-asetyyliamino)-trans-l-butenyyli.7-2H-syklopenta/Ti7-furaani korvataan 3,0 g:lla (0,01 moolia) (-)-3,3ay 3 ,4,5,6,6a/$ -heksahydro-2,5 cxi -dihydroks i-4 fb -/*( 3 S)-3-hydroksi-4- (N-propyylibentsyylioksikarbonyyli-amino)-l-trans-butenyyli7-2H-syklopenta/b.7furaania, saadaan 3,17 g (65 %) ( + )-9-^,11^ ,15(S)-trihydroksi-16-(N-propyylibentsyylioksikar-bonyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa.Following the procedure of Example 1, but with the addition of (-) - 3,3a, 4,5,5 -6,6a, N-hexahydro-2, 6-dihydroxy-4R - [(S) -3-hydroxy- 4- (N-propylacetylamino) -trans-1-butenyl] -2H-cyclopenta / Ti7-furan is replaced by 3.0 g (0.01 mol) of (-) - 3,3,3,3,5 , 6,6α, β-Hexahydro-2,5α-dihydroxy-4β- [* (3S) -3-hydroxy-4- (N-propylbenzyloxycarbonylamino) -1-trans-butenyl] -2H-cyclopenta 3.17 g (65%) of (+) - 9,11,11,15 (S) -trihydroxy-16- (N-propylbenzyloxycarbonylamino) -17,18,19,20- tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa.
= 0,28 (bentseeni/dioksaani/etikkahappo 20:20:1) NMR (CDC13):c/= 5,6 ja 5,4 (m, 2H + 2H, trans- ja cis-olefiiniproto-neja), 5,15 (s, 2H, bentsyylin CH^-protoneja), 3,95, 4,1 ja 4,3 2i 6861 4 (l-lm, 3H, 9-OCH, 11-OCH ja 15-allyylin OCH), 3-3,5 (m, KH, CH,N>, 0,85 (t, 3H, pääteryhmän metyyliprotonit).= 0.28 (benzene / dioxane / acetic acid 20: 20: 1) NMR (CDCl 3): δ = 5.6 and 5.4 (m, 2H + 2H, trans and cis-olefin protons), δ, 15 (s, 2H, CH 2 protons of benzyl), 3.95, 4.1 and 4.3 2 6868 4 (1-im, 3H, 9-OCH, 11-OCH and 15-allyl OCH), 3- 3.5 (m, KH, CH, N>, 0.85 (t, 3H, terminal methyl protons)).
Esimerkki 3Example 3
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 selostettiin, mutta käyttäen lähtöaineena (-)-3,3a β , 4,5 , 6 , 6a /3 -heksahydro-2,5 - dihydroks i-4 β - Z~( 3S) -3-hydroksi-4- (N-propyyli-trif luoriasetyyliamino) -1 -trans-buten-yyli_7-2H-syklopentaZl>.7furaania saadaan ( + )9<x ,11<*15 (S)-trihydroksi-16-(N-propyyli-trifluoriasetyyliamino)-l7,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo.In the same manner as described in Example 1, but starting from (-) - 3,3a β, 4,5,6,6a / 3-hexahydro-2,5-dihydroxy-4β-Z- (3S) -3-hydroxy -4- (N-propyl-trifluoroacetylamino) -1-trans-buten-yl] -2H-cyclopenta [7,7] furan gives (+) 9 <x, 11 <* 15 (S) -trihydroxy-16- (N-propyl -trifluoriasetyyliamino) -l7,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo.
Luonteenomaiset tunnusarvot: R^.: 0,67 (metanoli-etyyliasetaatti-etikkahappo 5:20:4).Characteristic values: Rf .: 0.67 (methanol-ethyl acetate-acetic acid 5: 20: 4).
Esimerkki 4Example 4
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 kuvattiin, käyttäen sopivia lähtöaineita, saadaan seuraavat yhdisteet, joilla on yleinen kaava (XII), jossa on vety: ( + )-9c> , Ilot ,15(S)-trihydroksi-16-(N-propyyli-p-nitrofenoksi-karbonyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo. R^: 0,21 (20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahapo-seos NMR (CDClg):^ 7,4-8,1 (m, 4H, aromaattisia protoneja), 5,5 ja 5,7 (m, 2H + 2H, trans ja cis olefiiniprotoneja) ( + )-9v* ,ii <x , 15 ( S) -trihydroks i-16 - (N-pr opyy li-p-kloor if enoksi-karbon-yyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo.In a manner similar to that described in Example 1, using the appropriate starting materials, the following compounds of general formula (XII) with hydrogen are obtained: (+) - 9c>, Ilot, 15 (S) -trihydroxy-16- (N-propyl- p-nitrophenoxy-carbonylamino) -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo. R f: 0.21 (20: 20: 1 benzene-dioxane-acetic acid mixture NMR (CDCl 3): δ 7.4-8.1 (m, 4H, aromatic protons), 5.5 and 5.7 (m , 2H + 2H, trans and cis olefin protons) (+) -9v *, ii <x, 15 (S) -trihydroxy-16 - (N-propyl-p-chlorophenoxycarbonylamino) -17 , 18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo.
R^: 0,28 (20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahappo-seos) NMR (CDC13):^ 7,1-7,8 (m, 4H, aromaattisia protoneja) 5.4 ja 5,65 (m, 2H + 2H, trans ja cis olefiiniprotoneja) 3-3,45 (m, 4H, CH2N).R f: 0.28 (20: 20: 1 benzene-dioxane-acetic acid) NMR (CDCl 3): δ 7.1-7.8 (m, 4H, aromatic protons) 5.4 and 5.65 (m, 2H + 2H, trans and cis olefin protons) 3-3.45 (m, 4H, CH 2 N).
(+)-9oi , 11 ot , 15(S)- trihydroksi-16 -(N-propyyli-p-metoksifenoks i-karbo-nyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo.(+) - 9oi, 11 ot, 15 (S) -Trihydroxy-16- (N-propyl-p-methoxyphenoxy-carbonylamino) -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans -prostadieenihappo.
R^: 0,31 (20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahapoo-seos) NMR (CDCl^):/ 7,1-7,7 (m, 4H, aromattisia protoneja) 5.4 ja 5,65 (m, 2H + 2H, trans ja cis olefiiniprotoneja) 3.5 (s, 3H, 0CH3), 3-3,45 (m, 4H, CH2N).Rf: 0.31 (20: 20: 1 benzene-dioxane-acetic acid) NMR (CDCl3): / 7.1-7.7 (m, 4H, aromatic protons) 5.4 and 5.65 (m, 2H + 2H, trans and cis olefin protons) 3.5 (s, 3H, OCH 3), 3-3.45 (m, 4H, CH 2 N).
Esimerkki 5Example 5
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 selostettiin, käyttäen sopivia lähtöaineita, saadaan seuraavat yhdisteet, joilla on yleinen kaava (XII), jossa on suojaryhmä: ( + )-9 Λ-hydroksi-11 cL ,15(S)-bis(dimetyyli-tert-butyylisilyyli-oksi)-16-(N-propyyliasetamidi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans- 22 68 61 4 prostadieenihappo.In the same manner as described in Example 1, using the appropriate starting materials, the following compounds of general formula (XII) having a protecting group are obtained: (+) - 9β-hydroxy-11 cL, 15 (S) -bis (dimethyl-tert- butylsilyloxy) -16- (N-propylacetamide) -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-22 68 61 4 prostadienoic acid.
Rf: 0,81 (20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahappo-seos) NMR (CDC13):£ 5,6 ja 5,4 (m, 2H + 2H, cis ja trans olefiiniprotoneja) 3,10-3,16 (m, 4H, NCH2), 2,15 (s, 3H, C0CH3), 0,86 (s, 2 x 9H, "SiC(CH3)3", 0,02 (s, 2 x 6H, ”Si(CH3)2n).Rf: 0.81 (20: 20: 1 benzene-dioxane-acetic acid) NMR (CDCl 3): δ 5.6 and 5.4 (m, 2H + 2H, cis and trans olefin protons) 3.10-3, 16 (m, 4H, NCH 2), 2.15 (s, 3H, COCH 3), 0.86 (s, 2 x 9H, "SiC (CH 3) 3", 0.02 (s, 2 x 6H, "Si (CH 3) 2 N).
( + )-9 c^-hydroksi-ll qc , 15 ( S) -bis (tetrahydropyranyylioksi)-16-(N-propyyliasetamidi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo .(+) - 9 cis-hydroxy-11 cc, 15 (S) -bis (tetrahydropyranyloxy) -16- (N-propylacetamide) -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoic acid .
R^ : 0,78 ( 20:20:1 bentseeni-d.ioksaani-et ikkahappo-seos ) NMR (CDClg): & 5,75-5,20 (m, 6H, cis ja trans olefiiniproteiineja ja 2 kpl OCHO -protoneja) 3.12- 355 (m, 4H, NCH2), 2,15 (s, 3H, C0CH3).R f: 0.78 (20: 20: 1 benzene-d.-oxane-acetic acid) NMR (CDCl 3): δ 5.75-5.20 (m, 6H, cis and trans olefin proteins and 2 OCHO - protons) 3.12-355 (m, 4H, NCH 2), 2.15 (s, 3H, COCH 3).
( + )-9 ot,15(S)-dihydroksi-11 <*.- (dimetyyli-tert-butyylisilyyli-oksi)-16-(N-propyyli-asetamidi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo.(+) - 9 ot, 15 (S) -dihydroxy-11- (dimethyl-tert-butylsilyloxy) -16- (N-propylacetamide) -17,18,19,20-tetranor-5 cis-13-trans-prostadieenihappo.
R^.: 0,76 ( 20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahappo-seos) NMR (CDC13):<£ 5,6 ja 5,4 (m, 2H + 2H, cis ja trans olef iiniprotone ja) 3.12- 3,6 (m, 4H, NCH2), 2,13 (s, 3H, COCHg), 0,85 (s, 9H, "SiC(CH3)3") 0,03 (s, 6H, "Si(CH3)2").Rf: 0.76 (20: 20: 1 benzene-dioxane-acetic acid) NMR (CDCl3): <5.6 and 5.4 (m, 2H + 2H, cis and trans olefin protons and) 3.12 - 3.6 (m, 4H, NCH 2), 2.13 (s, 3H, COCH 6), 0.85 (s, 9H, "SiC (CH 3) 3") 0.03 (s, 6H, "Si ( CH 3) 2 ").
( + )-9*, 15 ( S) -dihydroksi -11 oc - tetrahydropyranyylioksi-16 - (N-propyyliasetamidi)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-l3-trans-prostadieeni-happo.(+) - 9 *, 15 (S) -dihydroxy-11α-tetrahydropyranyloxy-16- (N-propylacetamide) -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoic acid.
R^: 0,48 (20:20:1 bentseeni-dioksaani-etikkahappo-seos) NMR (CDCl3):<i 5,75-5 ,20 (m, 5H, 2x2 cis ja trans olef iiniprotone ja) , 3,14-3,5 (m, 4H, NCH2), 2,15 (s, 3H, COCHg).Rf: 0.48 (20: 20: 1 benzene-dioxane-acetic acid) NMR (CDCl3): δ 5.75-5.20 (m, 5H, 2x2 cis and trans olefin protons and), 3, 14-3.5 (m, 4H, NCH 2), 2.15 (s, 3H, COCH 2).
Edellä ja selityksen muissa osissa annetut R^-arvot mitattiin piihappogeeli-levyillä No. "Art. 5719" typpiä "CD-Fert:igplatten, Kieselgel 60 ^254"’ valmisFanut Merck.The R 1 values given above and elsewhere in the specification were measured on silica gel plates No. "Art. 5719" nitrogen "CD-Fert: igplatten, Kieselgel 60 ^ 254" 'preparedFanut Merck.
Esimerkki 6 ( + )-9 ,11 oc , 15 ( S)-trihydroksi-16-(N-propyyliasetyyliamino)-l7 , 18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo saatetaan reagoimaan mooliekvivalentin natriumvetykarbonaattia sisältävän vesipitoisen liuoksen kanssa ja saadaan ( + )-9:x,ll<x,l5(S)-trihydroksi-16-(N-pro-pyyliasetyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-l3-trans-prostadieeni-hapon natriumsuola 90 %:n saannolla.Example 6 (+) - 9,11 °, 15 (S) -Trihydroxy-16- (N-propylacetylamino) -1,7,18,20,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoic acid is reacted with a molar equivalent of sodium bicarbonate. with aqueous solution to give (+) -9: x, 11 <x, 15 (S) -trihydroxy-16- (N-propylacetylamino) -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13- sodium salt of trans-prostadienoic acid in 90% yield.
R^: 0,28 (metanoli-etyyliasetaatti-etikkahappo, 5:20:4).Rf: 0.28 (methanol-ethyl acetate-acetic acid, 5: 20: 4).
6861 4 236861 4 23
Esimerkki 7 ( + )-9ot , ilot- ,15 ( S)-trihydroksi~16-(N-propyylitrifluoriaset-yyli-amino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo, joka on saatu esimerkin 3 mukaisesti, hydrolysoidaan bromivedyn ja jääetikan seoksella ja näin saatu ( +)-9 oi , 11 06,15 ( S)-trihydroksi-16-(N-propyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieeni-happo saatetaan reagoimaan asetyylikloridin kanssa etikkahappoanhyd-ridi-väliaineessa. Saadaan ( + )-9 =*· ,11 <* ,15(S)-trihydroksi-16-(N-propyyliasetyyliamino)-17,18,19,2 0-tetranor-5-cis-13-trans-prostadi-eenihappo.Example 7 (+) - 9ot, ilot-, 15 (S) -Trihydroxy-16- (N-propyltrifluoroacetylamino) -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoic acid, obtained according to Example 3 is hydrolysed with a mixture of hydrogen bromide and glacial acetic acid and the (+) - 9 oi, 11 06.15 (S) -trihydroxy-16- (N-propylamino) -17,18,19,20-tetranor 5-cis-13-trans-prostadienoic acid is reacted with acetyl chloride in acetic anhydride medium. (+) -9 = * ·, 11 <*, 15 (S) -trihydroxy-16- (N-propylacetylamino) -17,18,19,2-tetranor-5-cis-13-trans-prostadine enoic acid.
R^: 0,62 (metanoli-etyyliasetaatti-etikkahappo, 5:20:4).Rf: 0.62 (methanol-ethyl acetate-acetic acid, 5: 20: 4).
Esimerkki 8 ( + )-9 oi ,11 <*- ,15(S)-trihydroksi-16-(N-propyyliasetyyliamino)- 17,18,19,2 0-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieeni.happo saatetaan reagoimaan 0°C:ssa metyleenikloridi-liuoksessa diatsometaanin kanssa. Reaktioseos haihdutetaan ja saadaan miltei lasketulla saannolla ( + )-9 o(,, 11 oc , 15 ( S) -trihydroks i-16- (N-propyyliasetyyliamino )-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappo-metyyliesteriä.Example 8 (+) - 9,11,11-, 15 (S) -trihydroxy-16- (N-propylacetylamino) -17,18,19,2-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiene. the acid is reacted at 0 ° C in methylene chloride solution with diazomethane. The reaction mixture is evaporated to give in an almost calculated yield (+) -90 ° (11 °, 15 (S) -trihydroxy-16- (N-propylacetylamino) -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13 trans-prostadieenihappo methyl ester.
R^: 0,40 (metanoli-etyyliasetaatti-etikkahappo, 5:20:4).Rf: 0.40 (methanol-ethyl acetate-acetic acid, 5: 20: 4).
Esimerkki 9Example 9
Esimerkin 5 mukaisesti saatua ( + )-9 ai ,11 ,15( S)-bis-(dimetyyli- tert-butyylisilyylioksi)-16-(N-propyyliasetyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieenihappoa käsitellään vesipitoisella etikkahapolla. Näin saatu ( + )-9 ,11 <x ,15(S)-trihydroksi-16-(N-prop- yyliasetyyliamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieeni-happo on samanlainen kuin esimerkin 7 mukaisesti saatu yhdiste.(+) - 9α, 11,15 (S) -bis- (dimethyltert-butylsilyloxy) -16- (N-propylacetylamino) -17,18,19,20-tetranor-5-cis- 13-Trans-prostadienoic acid is treated with aqueous acetic acid. The (+) -9,11 <, 15 (S) -trihydroxy-16- (N-propylacetylamino) -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienoic acid thus obtained is similar to the compound obtained according to Example 7.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI780162A FI68614C (en) | 1978-01-18 | 1978-01-18 | FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC ANVAENDBARA 17-ATSA-PGF2ALFA-DERIVAT |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI780162 | 1978-01-18 | ||
| FI780162A FI68614C (en) | 1978-01-18 | 1978-01-18 | FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC ANVAENDBARA 17-ATSA-PGF2ALFA-DERIVAT |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780162A7 FI780162A7 (en) | 1979-07-19 |
| FI68614B true FI68614B (en) | 1985-06-28 |
| FI68614C FI68614C (en) | 1985-10-10 |
Family
ID=8511406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780162A FI68614C (en) | 1978-01-18 | 1978-01-18 | FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC ANVAENDBARA 17-ATSA-PGF2ALFA-DERIVAT |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI68614C (en) |
-
1978
- 1978-01-18 FI FI780162A patent/FI68614C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI68614C (en) | 1985-10-10 |
| FI780162A7 (en) | 1979-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2807087B2 (en) | Novel vitamin D analog | |
| JPS6147459A (en) | 11-substituted-16-phenoxyprostatrienoic acid derivative | |
| IE45863B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and process for their preparation | |
| SE424636B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARATION OF 16-PHENOXY- AND 16- (O, M OR P) -SUBSTITUTED PHENOXIPROSTA-4,5,13-TRIENE ACID DERIVATIVES | |
| WO1998058909A1 (en) | Vitamin d3 derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases prepared from the same | |
| US4226985A (en) | 11-Substituted prostaglandins | |
| FI68614B (en) | FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC ANVAENDBARA 17-ATSA-PGF2ALFA-DERIVAT | |
| EP0106576B1 (en) | Novel 5-membered cyclic compounds, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| US5700833A (en) | Isocarbacyclin derivatives | |
| DE2610718A1 (en) | NEW 16-PHENOXY-PROSTAGLANDIN COMPOUNDS | |
| US4410720A (en) | 16-Fluoro prostaglandins | |
| NZ199912A (en) | Fluoro-prostacyclins and pharmaceutical compositions | |
| WO2000024727A1 (en) | 5,6,7-TRINOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE PGI2 DERIVATIVE AND DRUGS CONTAINING THE SAME | |
| US4246426A (en) | 11-Substituted prostaglandins | |
| US4191774A (en) | Novel 17-aza-PGF2α derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CA2054738C (en) | 15-deoxyprostaglandin derivatives | |
| US4059576A (en) | 11-Substituted prostaglandins | |
| KR930007382B1 (en) | Alkoxymethylidene Epipodophyllotoxin Glycosides | |
| KR20020033785A (en) | Prostaglandin E Analogues | |
| JPS6032624B2 (en) | 2,2-difluoroPGF analog | |
| EP0044105B1 (en) | New 8-alpha-oestra-1,3,5(10)-triene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| SU944502A3 (en) | Process for producing derivatives of prostaglandin | |
| US4036871A (en) | 11-Substituted prostaglandins | |
| JPS6022708B2 (en) | Prostaglandin-like compounds | |
| CA1087178A (en) | 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |