FI67663C - Foerfarande foer framstaellning av inhalerbara mjuka dinatriumkromoglykatgranulater - Google Patents

Description

ΓΒ1 (111 KUULUTUSJULKAISU snri-z (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT Ο/ΟΟύ

r Γ·· i. - r · ·· ? .,. ··.. 1 Λ Λ·ς 1 f)TS

β ^ (45) 1 - - Γ· " “ L-,/ UP 4.. ν. 2

Talent r.cddelat (51) Kv.lk.*/int.ci.4 A 61 K 9/16, 9/72 SUOMI_FINLAND (21) Patenttihakemus— Patentansökning 770070 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 11.01.77 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 11.01.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 24.07*77

Patentti- ia rekisterihallitus ...... .... . , ,. „ .

• (44) Nahtavaksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31*01 .85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 23.01.76 23.OI.76 Englanti-England(GB) 2606/76, 2608/76 (71) Fisons Limited, 9 Grosvenor Street, London, Englanti-England(GB) (72) John Howard Bell, Loughborough, Leicestershire, Englanti-England(GB) (7*0 Leitz inger Oy (5^) Menetelmä inhaloitavien pehmeiden dinatriumkromoglykaattirakeiden valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av inhalerbara mjuka d i nat r i umkromog1ykatg ranu1ater

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä inhaloitavien pehmeiden dinatriumkromoglykaattirakeiden valmistamiseksi.

Englantilaisessa patentissamme 1,122,284 on esitty inhalointilaite, joka on tarkoitettu jauhemaisten lääkkeiden sisäänhengittämiseksi; laitteeseen kuuluu potkurimainen laite, jossa on jauhekapseli, joka on asennettu siten, että se pyörii putkimaisen kotelon sisällä kapene-vaan laakerointiputkeen irrallisesti laakeroidun akselin avulla, jolloin mainitussa kotelossa on suukappale, jonka avulla käyttäjä voi hengittää sisäänsä ilmaa laitteen läpi. Tätä laitetta ja muita laitteita, esimerkiksi englantilaisessa patenttijulkaisussa 1,331,216 kuvattua laitetta käyttäessään käyttäjä hengittää ilmaa sisäänsä laitteen läpi, mikä saa laitteen sisään asennetun jauhesäiliön pyörimään. Säiliön sisällä oleva jauhe fluidisoituu ja jakaantuu ilmavirtaan, jonka käyttäjä hengittää sisäänsä. Jotta jakaantuminen olisi mahdollisimman hyvä, on havaittu, että jauhemaisten lääkehiukkasten tulisi olla suhteellisen vapaasti virtaavia ja kuitenkin niiden lopullisen hiukkaskoon tulisi olla pienempi kuin 10 mikronia, jotta varmistettaisiin lääkkeen riittävä tunkeutuminen käyttäjän keuhkoihin. Nämä molem- 2 67663 mat vaatimukset ovat keskenään vastakkaisia prima facie, koska tällaiset hienojakoiset jauheet eivät ole riittävän vapaasti virtaavia. Olemme nyttemmin havainneet, että tätä ongelmaa voidaan pienentää tai se voidaan välttää muodostamalla jauhemainen lääke pieniksi pehmeiksi palloiksi tai rakeiksi, jotka fluidisoituvat tyydyttävästi säiliön sisällä ja joiden sisäinen koossapysyvyys on kuitenkin niin pieni, että ne hajoavat säiliön ulkosivun ympärillä olevassa turbulenttisessa ilmavirtauksessa terapeuttisesti tehokkaan kokoisiksi hienommiksi lää-kehiukkasiksi. Lääkkeen muodostaminen pehmeiksi palloiksi tai rakeiksi auttaa myös lääkeaineen täyttämistä kapseleihin, jolloin seoksesta voidaan jättää pois sellaiset laimentimet, kuten karkea laktoosi, joita aikaisemmin on lisätty jauhemaisiin sisäänhengitettäviin seoksiin.

Oheinen keksintö tuo siis esiin menetelmän inhaloitavien pehmeiden dinatriumkromoglykaattirakeiden valmistamiseksi, joiden rakeiden halkaisija on 10 - 1000 ura ja joiden: (i) "välittynyt kuormituksen kokonaispienenemä" on suurempi kuin 100 g, ja/tai (ii) "välittyneen kuormituksen kokonaispienenemän" ja "reagointi-viiveen" tulo on suurempi kuin 30 g/cm, ja/tai (iii) "reagointiviive" on vähintään 0,3 cm, sekoittamalla dinatriumglykaattirakeita, joista vähintään 90 %:lla halkaisija on pienempi kuin 10 um, veden kanssa ja johtamalla kostutetut rakeet reijän läpi, joka kooltaan vastaa lopullista rakeen kokoa tai on sitä suurempi ja tämän jälkeen kuivataan saatu aines niin, että sen lopullinen vesisisältö on 8-11 paino-%, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että lisätään dinatriumkromoglykaattiin sellainen vesimäärä, että kostutetun raeaineksen vesisisältö on 12 - 25 paino-%.

Valmistetun pehmeän rakeen sisäinen koossapysyvyys on parhaiten sellainen, että rae pysyy ehjänä, kun se täytetään säiliöön, esimerkiksi kapseliin, käytettäessä automaattisia käyttökoneita kuljetuksen ja säilytyksen olosuhteissa ja fluidisoitaessa säiliön sisällä laitteessa, josta rakeet on tarkoitus jakaa, ja kuitenkin voivat hajota terapeuttisesti tehokkaan kokoisiksi hiukkasiksi säiliön ulkopuolella säiliöstä poistuessaan.

Dinatriumkromoglykaattirakeet voivat olla amorfisessa tai kiteisessä muodossa ja pienennetty, esimerkiksi jauhamalla, ja tarvittaessa 3 67663 lajiteltu tai seulottu, esimerkiksi ilmasuihkukäyttöisessä seulassa, jotta saataisiin sopiva koko, tai ne on voitu tehdä halutun kokoiseksi suoran kiteyttämisen avulla. On kuitenkin suositeltavaa, että mainitut rakeet sisältävät huomattavan määrän, esimerkiksi yli 95 paino-%, hiukkasia, joiden halkaisija on pienempi kuin 10 pm, esimerkiksi 0,01 - 10 pm, edullisimmin 1-4 pm, ennen niiden yhdistämistä pehmeisiin rakeisiin.

Dinatriumkromoglykaatti käsittää 1,3-bis(2-karboksikromon-5-yyli-oksi)propan-2-olin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Se on hygroskooppista ja pieni määrä vettä lisätään. Aineen kosteuspitoisuutta säädetään kuten mainittua 8-11 painoprosenttiin.

Pehmeiden rakeiden kokoa voidaan vaihdella edellä annetulla alueella niin, että se sopii laitteisiin, josta ne on tarkoitus jakaa. Tietyllä laitteella on olemassa pehmeiden rakeiden optimifluidisaation kannalta rakeille optimikoko, joka voidaan helposti määrittää yksinkertaisten kokeiden avulla, esimerkiksi määrittämällä erittäin vahvojen rakeiden fluidisoituminen käytettäväksi aiotussa laitteessa. On myös havaittu, että pehmeiden rakeiden mahdollisimman hyvä jakaantuminen riippuu säiliössä olevan reiän, jonka läpi rakeet on tarkoitus johtaa, koosta. Rakeiden koko on suositellusta 1/20 - 1/5 x reiänhalkaisija, jonka halkaisija on tavallisesti 500 - 2000, esimerkiksi noin 700 - 1500 pm.

Yleisesti edullisten pehmeiden rakeiden, joita voidaan käyttää, käyttövoimansa ihmisen sisäänhengittämisestä saavissa ja englantilaisessa patentissa 1,122,284 kuvatun tyyppisissä puhalluslaitteissa (saatavissa kaupallisesti tavaramerkillä "Spinhaler"), keskimääräinen koko on välillä 50 - 250 pm, parhaiten keskimääräinen koko on välillä 120 -160 pm ja kakkein parhaiten keskimääräinen koko on noin 140 mikronia.

Edellä olevan perusteella huomataan, että ominaisuuksiltaan tyydyttäviä pehmeitä rakeita voidaan saada koon ja koossapysyvyyden yhdistelmistä. Esimerkiksi olemme havainneet, että rakeiden keskimääräinen koko on parhaiten noin 140 pm pehmeille rakeille, jotka on tarkoitus jakaa gelatiinikapselista, jonka halkaisija on 6,4 mm ja jossa on kaksi halkaisijaltaan 0,8 mm suuruista reikää sen olakkeessa ja joka on asennettu englantilaisen patentin 1,122,284 mukaiseen laitteeseen (kaupallisetsi saatavissa rekisteröidyllä tavaramerkillä "Spinhaler"), jossa on vedetystä langasta valmis- 4 67663 tettu akseli, jonka halkaisija on 2,03 mm ja joka on laakeroitu kova-nailoniseen laakerointiputkeen, jonka pituus on 13 mm ja jonka sisä-halkaisija on 2,08 mm sisemmässä päässään (so. päässä, jossa akselin vapaa pää sijaitsee) ja 2,44 mm toisessa päässä, ja jossa laitteessa akseli pyörii akselinsa ympäri nopeudella noin 1800 kierr./min. ilmavirran vaikutuksesta,'kun virtausnopeus on 60 litraa minuutissa. Erityisen suositeltavaa on, että pallot tai rakeet on valmistettu di-natriumkromoglykaatista.

Pehmeät pallot tai rakeet ovat parhaiten sellaisia, että kun laitetaan halkaisijaltaan 6,4 mm suuruisiin gelatiinikapseleihin, jotka sisältävät 20 mg lääkeainetta pehmeinä palloina tai rakeita, ne täyttävät seuraavissa esitettyjen kokeiden (a) ja (b) vaatimukset: (a) Jakamiskoe Täytetyt kapselit asetetaan englantilaisen patenttijulkaisun 1,122,284 mukaisen jauhepuhalluslaitteen (mitat esitetty edellä) kapselin pitimeen ja ne puhkaistaan niin, että kapselin olakkeeseen saadaan kaksi reikää, joiden halkaisija on 0,8 mm. Lääkeaineen jakaantuminen puhalluslaitteen muodostamaan pilveen määritetään käyttämällä englantilaisessa patenttijulkaisussa 1,081,881 kuvatun monivaiheisen nesteiskulaitteen modifioitua muunnosta. Modifioitu iskulaite on kuvattu kuviossa 3, joka esittää iskulaitteen poikkileikkausta.

Kuviossa 3 jauhepuhalluslaite 1 sijaitsee kumimuhvissa 2, joka yhdistää sen taivutettuun lasiputkeen 3. Lasiputken 3 alempi pää on työnnetty säiliöön 4, joka on täytetty osittain tislatulla vedellä ja jossa on huokoinen iskulevy 6. Säiliön 4 toiselle sivulle on yhdistetty suodatusyksikkö 7, joka on vuorostaan yhdistetty putken 8 kautta tyhjöpumppuun. Laitteen mitat ovat seuraavat: a - a 35 mm b - b 150 mm c - c 19 mm d - d 30 mm e - e 55 mm f - f 100 mm g - g 4 mm h - h 38 mm i - i 6 mm j - j 10 mm 67663

Puhalluslaite asetetaan lasiputken ylemmän, vaakasuoran pään sisään ja ilmaa imetään läpi 60 litraa minuutissa 30 sekunnin ajan. Ainakin viisi kapselia käsitellään tällä tavoin ja tuloksista otetaan keskiarvo. Lääkeaineen paino, joka on kerääntynyt suodattimen päälle, laitteen muussa osassa ja puhalluslaitteessa määritetään spektrofo-tometrisesti sen jälkeen, kun se on liuotettu sopivaan tilavuuteen tislattua vettä (tai jollakin muulla sopivalla menetelmällä).

Pehmeät pallot tai rakeet jakaantuvat tyydyttävästi, jos nesteisku-laitteen suodattimet ta löydetään jokaisen kapselin keskimääräisenä kokonaisarvona vähintään 8, parhaiten vähintään 10 ja kaikkein parhaiten vähintään 14 painoprosenttia lääkeaineesta.

(b) Tyhjennyskoe Täytetyt kapselit asetetaan englantilaisen patenttijulkaisun 1,122,284 mukaisen jauhepunalluslaitteen (jonka mitat on annettu edellä) kapselin pitimeen ja puhkaistaan siten, että kapselin olakkeeseen syntyy kaksi reikää, joiden halkaisija on 0,8 mm. Puhalluslaite asetetaan kojeeseen, joka voi imeä sen läpi ilmaa 2,5 sekuntia, jolloin ilman virtausmäärä ei minään hetkenä ylitä 60 litraa minuutissa, ja virtaus-määrä pidetään arvossa 60 litraa per minuutti vähintään 2 sekuntia. Puhalluslaitteeseen asennettuun kapseliin kohdistetaan neljä edellä kuvattua'imua ja määritetään kapseliin jääneen aineen paino. Mainittu käsittely toistetaan 20 kertaa ja määritetään keskimääräiset tulokset.

Pehmeät pallot tai rakeet tyhjentyvät hyvin, jos jokaisesta kapselista on tyhjentynyt ainetta keskimäärin vähintään 50, parhaiten vähintään 75 ja kaikkein parhaiten vähintään 90 painoprosenttia.

Myös seuraavat kokeet ovat tärkeitä keksinnön mukaisten pallojen tai rakeiden määrittelyssä: (c) ReagointiviiVe

Reagointiviive voidaan mitata laitteen (saatavissa mallina TM-SM,

Inston Limited, Coronation Road, High Wycombe, Buckinghamshire, Englanti) avulla, jonka avulla mitataan aineiden rasitus/jännitys-ominaisuuksia. Tämä laite on kuvattu kuviossa 2. Siihen kuuluu meisti 1, 67663 joka sopii tiiviisti vastineeseen 2, jonka hälkaisija on 4 mm ja pituus 1,55 cm. Vastine on yläpäästään avoin paitsi, kun meisti on työnnetty tämän pään sisään. Sen alapään sulkee kuormituskennon 3, joka on yhdistetty 1 - 1000 g:n kuormitukset taltioivaan piirturiin, pinta. Laitetta käytettäessä testattava aine 4 täytetään huolellisesti vastineeseen sellaisella tavalla, että vältetään sillan muodostuminen, ja pinta tasoitetaan vastineen yläosan tasolle.

Meistiä siirretään vakionopeudella vastineeseen ylhäältäpäin, ja kuormituskennoon siirtynyt kuormitus taltioidaan graafisesti. Rea-gointiviive määritetään sinä etäisyytenä cm:nä, jonka meistin kärki kulkee vastineen yläosan alapuolelle ennenkuin kuormituskenno rekisteröi 1 g:n reaktion.

(d) Välittyneen kuormituksen kokonaispienenemä

Keksinnön mukaisilla lääkeaineilla, jotka dispergoituvat hyvin, on myös havaittu, että edellä kohdassa (c) kuvatussa laitteessa kuormituskennoon välittynyt kuormitus ei kasva tasaisesti (kts. esimerkiksi kuvio 1). Käyrän kulkua taaksepäin tai kuormituksen "helpottumista" grammoissa voidaan nimittää testattavan aineen "välittyneen kuormituksen kokonaispienenemäksi". "Välittyneen kuormituksen kokonaispienenemä" voidaan siten määritellä kuormituskennon havaitsemina välittyneinä kuormituksen pienentymisten summana, kun kennoon vaikuttavaksi taltioitu kuormitus kasvaa nollasta 1000 grammaan.

Olemme havainneet, että keksinnön mukaisten pallojen tai rakeiden määritelmässä kaikkein hyödyllisin parametri on "välittyneen kuormituksen kokonaispienenemän" ja "reagointiviiveen" tulo.

Keksinnön mukaisilla palloilla ja rakeilla on alhaisempi irtotiheys kuin tavanomaisella tekniikalla valmistetuilla rakeilla tai palloilla.

Dinatriumkromoglykaatin pehmeiden pallojen ja rakeiden irtotiheys on 3 3 siten pienempi kuin 0,3 g/cm , parhaiten 0,2 - 0,3 g/cm ja kaikkein 3 parhaiten 0,22 - 0,28 g/cm .

Keksintö tuo myös esiin kapselin, panoksen tai vastaavan säiliön, joka sisältää keksinnön mukaisia pehmeitä palloja tai rakeita, mahdollisesti yhdistelmänä muiden pallojen, rakeiden tai hiukkasten kanssa. Säiliö on suosi tellusti täytetty irtonaisella tavalla alle noin 80 tilavuusprosentilla, parhaiten alle 50 tilavuusprosentilla keksin- 67663 nön mukaisia pehmeitä palloja tai rakeita. Pehmeiden pallojen tai rakeiden ei tulisi luonnollisesti olla tiivistetty säiliöön. Säiliö, esimerkiksi kapseli, sisältää suositellusta 10 - 100 mg pehmeitä palloja tai rakeita. Säiliö on tarkoituksenmukaista lävistää (ja päällystää, esimerkiksi muovihatulla) valmistuksensa aikana ja käyttää sitten hatun poistamisen jälkeen sisäänhengityslaitteessa, jossa ei ole mitään lävistysmekanismia.

Kun keksinnön mukaisten pallojen tai rakeiden kanssa halutaan käyttää muita ainesosia, kuten värjäysaineita, makeuttimia tai kantoaineita, kuten laktoosia, nämä muut ainesosat voidaan laittaa palloihin tai rakeisiin tai sekoittaa niiden kanssa käyttämällä tavanomaista tekniikkaa. Keksinnön mukaiset pehmeät pallot ja rakeet sisältävät suositel-lusti ainoastaan lääkeainetta ja vettä eikä niitä tulisi sekoittaa minkään muiden ainesosien käissä.

Keksinnön mukaisöt pehmeät pallot tai rakeet voidaan valmistaa useilla menetelmillä.

Keksinnön mukaisesti tuodaan siten esiin menetelmä keksinnön mukaisten pehmeiden pallojen tai rakeiden valmistamiseksi, jossa kontrolloidulla tavalla agglomeroidaan lääkeainehiukkaset (valinnaisesti seoksena minkä tahansa muun ainesosan kanssa, jota halutaan lisätä palloihin) , jotka ovat joko luonnostaan itsekasautuvia tai jotka on tehty sellaisiksi. Tämä kontrolloitu agglomerointi voidaan suorittaa (a) suulakepuristamalla lääkeainehiukkaset aukon läpi, (b) agglomeroimalla kontrolloidulla tavalla fluidisoidussa kerroksessa, tai (c) spray-kuivaamalla lääkeaineen liuos tai liete.

Menetelmässä (a), jota pidetään parhaimpana menetelmänä, hienojäkoi-nen lääkeaine, esimerkiksi lääkeaine, jonka keskimääräinen hiukkaskoko on välillä 0,01 - 10 mikronia, voidaan tarvittaessa alkukäsitellä niin, että jauhehiukkaset tulevat itsekasautuviksi. Kun lääkeaine on hygroskooppista, käsittely voidaan suorittaa asettamalla jauhehiukkaset alttiiksi vedelle.

Kun tarvitaan pehmeitä palloja, jauhehiukkaset voidaan asettaa kos- 67663 teaan kaasukehään, esimerkiksi lämpötilassa noin 15 - 50°C. Vaikkakin vesimäärä, joka tarvitaan riittävien itsekasautumisominaisuuksien aikaansaamiseksi, voi vaihdella lääkeaineesta lääkeaineeseen, yleensä ei ole tarpeen lisätä jauheen vesipitoisuutta yli noin 15 painoprosentin, esimerkiksi riittää 5 - 10 %, kun halutaan pehmeitä palloja.

Kun lääkeaine ei ole hygroskooppinen, tarvittavat itsekasautumisomi-naisuudet voidaan antaa lisäämällä farmaseuttisesti sopivaa sideainetta, esimerkiksi edellä mainituista sideaineista valittua, tai käsittelemällä jauhetta nesteellä (huolellisesti kontrolloiduissa olosuhteissa) joka voidaan haihduttaa niin, että muodostuu siltoja kiinteästä jäännöksestä, joka sitoo jauhehiukkaset tai joka saa hiukkaset riittävän hyvin toistensa kanssa kosketukseen. On ymmärrettävä, että sideaineen laatu voi vaikuttaa käsitellystä lääkeaineesta muodostettujen pallojen tai rakeiden pysyvyyteen. Hygroskooppisen lääkeaineen khnssa voidaan haluttaessa käyttää sideaineliuosta saadun pallon tai rakeen sisäisen koossapysyvyyden parantamiseksi. Sen jälkeen, kun hiukkaset on tehty itsekasautuviksi, ne johdetaan (valinnaisesti sen jälkeen, kun niitä on pyöritetty esimerkiksi rummussa tai pannussa määrätyn ajan) aukon läpi, jonka koko on suurin piirtein sama kuin haluttujen pallojen tai rakeiden, esimerkiksi ne pakotetaan täryseulan, jonka aukot ovat saman suuruiset kuin haluttu pallojen tai rakeiden koko valmiina, aukkojen läpi. Tämänaukkojen läpi johtamisen avulla saadaan lääkeaineesta muovattuja esipalloja.

Kun halutaan saada pehmeitä rakeita, jauhehiukkaset voidaan sekoittaa ylimäärän kanssa sopivaa liuotinta, esimerkiksi veden kanssa, ja johtaa kostutettu aine aukon läpi, esimerkiksi seulan, kuten täryseulan läpi, jonka koko on suurin piirtein yhtä suuri tai suurempi kuin haluttu valmiiden rakeiden koko. Tämän jälkeen saatu seulottu aine kuivataan haluttuun lopulliseen liuotin-, esimerkiksi vesi-, pitoisuuteen. Aine voidaan sen jälkeen rakeistaa kuivana niin, että saadaan haluttu tuote.

Pehmeisiin rakeisiin voidaan haluttaessa lisätä muuta ainesosaa, esimerkiksi sideainetta. Tämä muu ainesosa voidaan tarkoituksenmukaisesti joko sekoittaa lääkeaineen kanssa ennen sen kostuttamista tai se voidaan lisätä lääkeaineen kostuttaiiiiseen käytettyyn liuottimeen.

Rakeistuksessa käytetyn veden tai muun liuottimen määrä voi olla eräissä olosuhteissa kriittinen. Siten olemme havainneet, että kun dinat- 9 67663 riumkromoglykaatin (DSCG) yhteydessä käytetään vettä yli noin 25 painoprosenttia (laskettuna kuivasta DSCGrstä), rakeet tulevat liian vahvoiksi eikä niillä ole tyydyttäviä dispergointiominaisuuksia. Sen vuoksi on suositeltavaa käyttää noin 12 - 25 ja parhaiten 17 - 23 painoprosenttia vettä dinatriumkromoglykaatin rakeistuksessa.

Kuivaaminen suoritetaan parhaiten esikuumennetussa pakkokiertoisessa kuumailmauunissa. Kuivaamislämpötila on mieluummin 60 - 100°C ja erityisesti 80 - 90°C.

Pehmeitä rakeita voidaan valmistaa myös agglomeroimalla lääkeainetta kontrölloidulla tavalla fluidisoidussa kerroksessa tai spray-kuivaa-malla lääkeaineen liuos tai liete.

Menetelmässä (b) palloiksi tai rakeiksi muodostettavat hienojakoiset, lääkeainehiukkaset voidaan suspendoida yhdessä minkä tahansa muun ainesosan kanssa, jota halutaan lisätä palloihin tai rakeisiin, kaasu-virtaan leijukerroslaitteessa. Kun palloiksi tai rakeiksi tehdään hygroskooppista ainetta, kiinteän aineen vesipitoisuutta voidaan säätää muuttamalla leijukerroksen läpikulkevan kaasuvirran kosteutta tai suihkuttamalla kerrokseen vettä. Lääkeainetta voidaan käsitellä leijukerroksessa sellaisen ajan ja sellaisissa olosuhteissa, jotka riittävät sisäiseltä koossapysyvyydeltään ja kooltaan halutunlaisten esipallojen tai rakeiden aikaansaamiseen.

Menetelmässä (c) lääkeaineen liuos tai mieluiten liete voidaan spray-kuivata pehmeäksi rakeeksi. Suositellusti käytetään erillisten lääke-ainehiukkasten, joilla on halutunlainen pieni hiukkaskoko, lietettä, joka sisältää myös kaikki muut ainesosat, jotka halutaan lisätä rakeisiin. Lietteen neste ei suositellusti liuota lääkeainetta tai liuottaa vain huonosti, jolloin spray-kuivauksen aikana lääkeaine-hiukkasten välille ei muodostu lääkeaineesta siltoja tai niitä ei muodostu liian paljon. Kun tuotteeseen halutaan tietty määrä vettä, vettä voidaan lisätä vastaavasti suurempi määrä lietteen nesteeseen.

Käsitellyn jauheen tiivistymisen määrä kontrolloidun agglomeroinnin aikana riippuu agglomeroinnissa käytetystä menetelmästä ja jauheesta. Ohjeena olemme kuitehkin havainneet, että sopivia esipalloja voidaan muodostaa menetelmällä (a) jauhemaisesta dinatriumkromoglykaatista, joka sisältää noin 8-10 painoprosenttia vettä, pakottamalla jauhe 10 6 7 6 6 3 seulan läpi, jonka aukkojen koko on noin 150 mikronia.

Millä tahansa edellä olevalla menetelmällä valmistettuja esipalloja voidaan haluttaessa tai tarvittaessa myllertää tai sekoittaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, kunnes saadaan palloille haluttu koko, muoto ja koossapysyvyys. Osa, esimerkiksi suurin osa, pehmeistä palloista ja erityisesti dinatriumkromoglykaatista valmistetuista pehmeistä palloista, on suositellusti suurin piirtein pyöreitä. Myllertäminen ja sekoittaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti pannu- tai rumputyyppisessä pelletointikoneessa. Esipalloja käsitellään tällaisissa koneissa, kunnes suurin osa panoksessa olevista palloista on kooltaan haluttulla alueella. Käytettyjen esipallojen kokoa ja niiden sekoittamisessa ja myllertämisessä käytettyjä olosuhteita voidaan muuttaa tunnetulla tavalla siten, että saadaan halutun kokoinen valmis pehmeä pallo. Eräissä olosuhteissa on pallojen myllertämisaika tärkeä käyttökelpoiste pehmeiden pallojen valmistamiselle. Pallojen myllertämisen ja sekoittamisen vaikutus yleensä lujittaa niitä ja lisää hieman niiden kokoa ja tekee ne muodoltaan pallomaisemmiksi.

Kuten edellä on mainittu, on sekoitus- tai myllertämisvaiheesta saadulla valmiilla tuotteella suurin piirtein halutun keskikoon mukainen kokoalue. Tuote voidaan lajitella, esimerkiksi seuloa, yli-ja alikokoisen aineksen poistamiseksi. Yli- ja alikokoinen aines voidaan haluttaessa hajottaa hyvin hienojakoisiksi hiukkasiksi ja kierrättää takaisin agglomerointivaiheeseen.

Valmiit pehmeät pallot tai rakeet voidaan laittaa mihin tahansa sopivaan säiliömuotoon, kuten kapseliin tai patruunaan. Kun keksinnön mukaisia palloja tai rakeita halutaan käyttää yhdessä sellaisten ainesosien kuin väriaineiden, makeuttimien tai kantoaineiden, kuten laktoosin, kanssa, nämä muut ainesosat voidaan lisätä tai sekoittaa palloihin tai rakeisiin käyttämällä tavanomaisia tapoja. Keksinnön mukaiset pehmeät pallot tai rakeet sisältävät suositellusti vain lääkeainetta ja vettä. Seoksena pehmeiden pallojen tai rakeiden kanssa voidaan käyttää myös aina 75 painoprosenttiin asti vapaita lääkeaine-hiukkasia, joiden halkaisija on 0,01 - 10 mikronia.

11 67663

Keksintö tuo myös esiin menetelmän, jolla lääkeainetta, esimerkiksi dinatriumkromoglykaattia, annetaan potilaalle sisäänhengittämisen kautta, jolloin lääkeaine dispergoidaan ilmavirtaan, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että potilaan sisäänhengittämä ilmavirta pyörittää ja täryttää revitettyä säiliötä, joka sisältää keksinnön mukaisia pehmeitä palloja tai rakeita. Pyöriminen ja tärinä voidaan tarkoituksenmukaisesti saada aikaan millä tahansa sopivalla laitteella, esimerkiksi englantilaisen patenttijulkaisun 1,122,284 mukaisella laitteella. Dinatriumkromoglykaattia tiedetään käytettävän astman ja nenäkatarrin hoidossa.

Tässä selityksessä termillä "pallo" tarkoitetaan agglomeraattia, jota pitävät koossa hiukkasten sisäiset (esimerkiksi Van der Waal'in) voimat ja joka on tyypillisesti valmistettu menetelmällä, jossa käytetään vesihöyryä. Pallot ovat yleisesti ottaen muodoltaan pallomaisia. Termiä "rae" käytetään tarkoittamaan agglomeraattia, jota pitävät koossa hiukkasten sisäiset sillat. Pehmeän rakeen kyseessä ollen nämä sillat ovat hauraita. Rakeet voivat olla melkein minkä tahansa muotoisia. Rakeet valmistetaan tyypillisesti ylikostuttamalla lääkeaine liuottimena, esimerkiksi vedellä ja sen jälkeen poistamalla osa liuottimesta.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavien esimerkkien avulla, joissa kaikki osat ja prosentit on laskettu painosta ellei toisin ole mainittu.

Esimerkki 1 1000 g atomisoitua dinatriumkromoglykaattia, jolla on määrätty vesi-pitoisuus, asetettiin planeettisekoittimen maljaan. Sen jälkeen lisättiin vähitellen laskettu määrä vettä, jolla dinatriumkromo-glykaatin kosteuspitoisuus nostettiin halutulle alueelle, ja sekoitus-maljan sivuja raavittiin säännöllisesti kosteuden tasaisen jakaantumisen jälkeen täyseulan läpi, jonka aukkokoko oli 1000 mikronia.

Tuote kuivattiin sen jälkeen esikuumennetussa pakkokiertoisessa kuumailmauunissa 85°C:ssa 2 tunnin ajan, kunnes rakeiden kosteuspitoisuus oli välillä 5-8 painoprosenttia. Sen jälkeen rakeet 12 67663 seulottiin 250 mikronin seulan läpi. Saatujen rakeiden havaittiin virtaavan hyvin ja ne voitiin helposti täyttää gelatiinikapseleihin. Kun dispersioita kokeiltiin edellä kuvatulla tavalla, saatiin 13 - 17 painoprosenttia vettä granulointivaiheissa. Näiden hiukkasten "reagointiviive" oli 0,3 - 0,65 cm ja "reagointiviiveen" ja "välittyneen kuormituksen kokonaispienenemän" tulo oli 70 - 900 cm/g.

Esimerkki 2

Kun käytettiin kuviossa 2 esitettyä laitetta, esimerkin 1 mukaisesti valmistettuja dinatriumkromoglykaatti-rakeita ja aikaisemmin kuvattua jakamiskoetta, rakeille, jotka oli valmistettu käyttämällä granulointivaiheessa 10 - 25 painoprosenttia vettä, saatiin jakaantumiseksi yli 10 %. Näiden rakeiden reagointiviive oli yli 0,64 cm ja välittyneen kuormituksen kokonaispienenemä yli 677 g.

Esimerkki 3

Useita kovia gelatiinikapseleita täytettiin 50 mg:lla esimerkin 1 mukaan valmistettuja hiukkasia mutta käyttämällä erilaisia vesimääriä. Ennen kapselin täyttöä hiukkaset seulottiin sihdillä, jonka aukon koot olivat 150 mikronia. Alla on esitetty saadut tulokset, jotka osoittavat, että keksinnön mukaan valmistettu tuote antaa noin kaksinkertaisen määrän hienojakoisia hiukkasia dispersiotestissä verrattuna siihen ainekseen, joka ei kuulu keksinnön piiriin.

Reaktioviive x

Hiukkasten "Reaktio- välittynyt kuormi-Tuote kosteus- viive", tuksen kokonais- __sisältö__cm__pienenmä_Dispersio (i) 27 0,15 0,84, 4,50, 0,80 6,8 0,17 0,20 (ii) 23 0,50 80, 538, 273 12,8 0,50 0,59 0,35 0,31

Claims (1)

13 67663 Patenttivaatimus Menetelmä inhaloitav ien pehmeiden dinatriumkromoglykaattirakeiden valmistamiseksi, joiden rakeiden halkaisija on 10 - 1000 um ja joiden: (i) "välittynyt kuormituksen kokonaispienenemä" on suurempi kuin 100 g, ja/tai (ii) "välittyneen kuormituksen kokonaispienenemän" ja "reagointi-viiveen" tulo on suurempi kuin 30 g/cm, ja/tai (iii) "reagointiviive" on vähintään 0,3 cm, sekoittamalla dinatriumglykaattirakeita, joista vähintään 90 %:lla halkaisija on pienempi kuin 10 um, veden kanssa ja johtamalla kostutetut rakeet reijän läpi, joka kooltaan vastaa lopullista rakeen kokoa tai on sitä suurempi ja tämän jälkeen kuivataan saatu aines niin, että sen lopullinen vesisisältö on 8-11 paino-%, tunnettu siitä, että lisätään dinatriumkromoglykaattiin sellainen vesimäärä, että kostutetun raeaineksen vesisisältö on 12 - 25 paino-%.