FI66352C - Foerfarande foer framstaellning av 11(eg)-(2-acyletyl)-2,6-metano-3-bensazociner och i foerfarandet som mellanprodukter anaendbara laegre-alkyl-3-acyloktahydro-2,5-metanobenso(g)k inlin-3-karboxylat - Google Patents

Description

___-V-1 M KUULUTUS! ULKAISU , ,-, r- jSK ® ^1) UTLÄCCNINCSSICIIIPT 6 6352 V... v—/ (¾) K»Ju/fc*.a.3 C 07 D 221/22 SUOMI—FINLAND pi) 9*~μ*~~.-*****μλ* 780808 (22) Hitoinn-A·^^ 14.03.78 (23) AlwpiM—GWiig>i»a<n 14.03.78 (41) 1Μκ|*ΜηΙ>ΙΙΜ«ΜΙ| 15.09.79 hintti· it rekisterihalUtan -------------------- --------- .. n, Ql> v ___________ (44) 29.06.84 mmip ocn regmracjraNn mmm KMgs μ μμμμ pmmm (32)(33)(31) h**«r wo»— if* srtortw (71) Sterl mg Drug Inc., 90 Park Avenue, New York, New York, USA(US) (72) William Francis Michne, Averill Park, New York,

Thomas Richard Lewis, Delmar, New York, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 11(eg)-(2-asyy1ietyyli)-2,6-metano-3~bentsatsosi inien valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteina käytettävät alem-pi-alkyylί-3-asyy1ioktahydro-2,5-metanobentso/g/kinoli ini-3” -karboksylaatit - Förfarande för framstälIning av 11(eg)-(2--acyletyl)-2,6-metano-3-bensazociner och i förfarandet som mel-lanprodukter användbara lägre-alkyl-3-acyloktahydro-2,5“metano-benso/g/kinolin-3"karboxylat Tämän keksinnön kohteena ovat alempi-alkyyli-3-asyylioktahydro- 2,5-metanobentso/g7kinoliini-3-karboksylaatit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita 11(eg)-(2-asyylietyyli)-2,6-metano-3-bentsatso-siinien valmistuksessa, jotka puolestaan ovat kivunpoistoaineita ja analgeettisia antagonisteja, sekä menetelmä näiden bentsatsosiinien valmistamiseksi mainituista karboksylaateista.

US-patentissa 3 932 422 on kuvattu tiettyjä 3-asyyli-l,2,3 • 4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso^g^kinoliineja ja ilmoitettu niiden olevan sopivia välituotteita valmistettaessa 1,2,3,4,5,6-heksahydro-11(eg)-(2-asyylietyyli)-2,6-metano-3-bentsatsosiineja.

Tässä tunnetussa menetelmässä saadaan kuitenkin kaikkein edullisemmissakin reaktio-olosuhteissa sivutuotteena olennaisia määriä 2-substituoiturl,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-3,5-etenobentso/g7-kinoliineja, mikä huomattavasti alentaa päätuotteen, 2,6-metano-3-bentsatsosiinin saantoa.

2 66352

Keksinnön kohteena ovat alempi-alkyyli-l-R^-3-R^CO-Ua -R^- 5 ~RU_6~R2*,-7"R2-8_r2 ’-9-R2" '-1,2,3 ,4 ,Ua,5,10,10a-oktahydro-2,5-me-tanobentso^g?kinoliini-3-karboksylaatit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita tiettyjen heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosiinien valmistuksessa.

Lähemmin määritellen keksinnön kohteena ovat arvokkaat välituotteet »joilla on kaava: ^2''' »1 . · 1 o ,,

R2 Xl /v. .K

, I \^τΛ ,^C00Alk X.V* joita voidaan nimittää alempi-alkyyli-l-R -3-R,C0-4a -R0-5 -R,-6-

L d 3 H

52*'-7^2-8^2^9^211 '-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso-^g?kinoliini-3-karboksylaateiksi, ja jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa 3-R.J-6 (eg)-Ru-7-R2"-8-R2-9-R2 '-lO-R^-lKaxJ-Rg-lKegi-C^CH^CORj.^ ,6-metano-3-bentsatsosiine ja, joilla on kaava: R2' " 9 XlO * V- 3 r2 1 N~Ri

«2-.RS

R2" R4 R3 0 ---11 « jolloin kaavoissa I ja II R^ on vety, alempi-alkyyli, alempi-alke-nyyli, alempi-alkynyyli, halogeeni-alempi-alkenyyli, sykloalkyyli, sykloalkyyli-alempi-alkyyli, 2- tai 3-furyylimetyyli tai sellainen 2- tai 3-furyylimetyyli, jonka substituoimattomat rengashiiliatomit ovat substituoituja 1-3 metyyliryhmällä, fenyyli-alempi-alkyyli tai fenyyli-alempi-alkyyli, jonka fenyylirengas on substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista: halogeeni (so. bromi, kloori tai fluori), 3 66352 alempi-alkyyli, hydroksi, alempi-alkanoyylioksi, alempi-alkoksi, alempi-alkyylimerkapto, trifluorimetyyli, amino, alempi-alkanoyyli-amino tai yhdellä metyleenidioksilla, joka on liittynyt kahteen vierekkäiseen hiiliatomiin; R2, R21, R2" ja R2"' ovat kukin vety, tai kolme niistä on vety ja neljäs on halogeeni (so. bromi, kloori tai fluori), alempi-alkyyli, hydroksi, alempi-alkanoyylioksi, alempi-alkoksi, alempi-alkyylimerkapto, trifluorimetyyli, nitro, amino, alempi-alkanoyyliamino, alempi-alkoksikarbonyyliamino tai fenyyli, tai kaksi vierekkäistä näistä ryhmistä muodostaa yhdessä metyleeni-dioksiryhmän; Rg on vety tai alempi-alkyyli; R4 on vety, alempi-alkyyli , alempi-alkoksi-alempi-alkyyli, hydroksi-alempi-alkyyli, alempi-alkyylinitro-alempi-alkyyli, alempi-alkyylisulfinyyli-alempi-alkyyli, fenyylitio-alempi-alkyyli, fenyylisulfinyyli-alempi-alkyyli, alempi-alkenyyli tai halogeeni-alempi-alkyyli, tai Rg ja R^ ovat yhdessä kaksiarvoinen alempi-alkyleeni, -(CH2) -, jossa n on 3 tai 4; Rg on alempi-alkyyli, alempi-alkyylitio-alempi-alkyyli, alempi-alkoksi-alempi-alkyyli, alempi-alkoksi, sykloal-kyyli, sykloalkyyli-alempi-alkyyli, 2- tai 3-furyyli, 2- tai 3-fu- /' ryyli-(CH2) , jossa m on 2-4, tai sellainen 2- tai 3-furyyli tai/ 2- tai 3-furyyli-(CH2) , jonka substituoimattomat rengashiilet ovat substituoituja 1-3 metyyliryhmällä, fenyyli, fenyyli-(CHr.y''tai fe-nyyli tai fenyyli-(CH2), jonka fenyylirengas on substitoioitu yhdellä tai kahdella seuraavista: halogeeni (so. bromi,, kloori tai fluori), alempi-alkyyli, hydroksi, alempi-alkanoyylioksi., alempi-alkoksi, alempi-alkyylimerkapto, trifluorimetyyli, amino, alempi-alkanoyyli-amino, tai yhdellä metyleenidioksilla, joka on liittynyt kahteen vierekkäiseen hiiliatomiin; ja Alk on alempi-alkyyli.

Tässä käytettyinä ilmaisut alempi-alkyyli tai alempi-alkoksi tarkoittavat tyydyttyneitä, asyklisiä ryhmiä, jotka voivat olla suoria tai haarautuneita, ja joissa on 1 - noin 7 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, ei-vierekkäisiä tert. -but.yyliryhmiä, metoksia, etoksia., propoksia, isopro-poksia tai tert.-butoksia.

Tässä käytettynä ilmaisut alempi-alkenyyli, halogeeni-alempi-alkenyyli ja alempi-alkynyyli tarkoittavat yksiarvoisia, 3-7 hiili-atomia sisältäviä ryhmiä, joissa on.yksi kaksois- tai kolmoissidos; näistä esimerkkejä ovat 1-propenyyli, 2-butenyyli, 4-pentenyyli, | i 4 66352 3-metyyli-2-butenyyli, l-metyyli-2-propenyyli, 2-metyyli-2-propenyy-li, 2-propynyyli , 2-butynyyli, 4-pentynyyli, 2-heksynyyli. Esimerkkejä halogeeni-alempi-alkenyylistä ovat 2-kloori-2-propenyyli, 3-bromi-2-propenyyli, 3,3-dikloori-2-propenyyli, 3-bromi-2-metyyli-2-propenyyli.

Tässä käytettynä ilmaisulla sykloalkyyli tarkoitetaan tyydyttynyttä karbosyklistä ryhmää, joissa on 3-7 rengashiiliatomia; näistä esimerkkejä ovat syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, 2-metyylisyklobutyyli., 4-etyylisykloheksyyli.

Tässä käytettynä ilmaisulla alempi-alkanoyyli tarkoitetaan ryhmiä, jotka on johdettu tyydyttyneistä, alifaattisistä monokarbok-syylihapoista, joissa on 1-4 hiiliatomia; näistä ryhmistä esimerkkejä ovat formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli.

US-patentissa 3 932 422 on kuvattu menetelmä kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kuumentamalla jäljempänä esitettyä kaavan Ia mukaista l-R^-3-Rj. ’ C0-4a -Rg-5 -R1+-6-R2"-7-R2~ 8-R2'-g-R^' *-1,2-3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso^g?kino-liinia muurahaishapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa tai bentsyyli-di-alempi-alkyyliammoniumformiaatin tai tri-alempi-alkyy-liammoniumformiaatin kanssa. Kaavan Ha mukaiset yhdisteet valmistetaan renkaanavausreaktiolla kaavan Ia mukaisesta yhdisteestä katkaisemalla kirjaimella (b) osoitettu sidos. Menetelmässä kuitenkin myös kirjaimella (a) osoitettu sidos katkeaa, ja sen seurauksena tapahtuu uusi renkaanmuodostus R^’CO karbonyyliryhmän ja typpi-atomin kesken, jolloin syntyy merkittäviä määriä kaavan III mukaisia l-R1-2-R5'-4a -Rg-5 -R4-6-R2"-7-R2-8-R2'-l,2,3,4,4a,5l10,10a-oktahydro-3,5-etenobentso^g7kinoliineja, mikä alentaa kaavan Ila mukaisen päätuotteen saantoa. Näitä reaktioita voidaan kuvata seuraavasti: 66352 ΐ1 h . R2 VyVV5’

2 I II /| C1I2CH2COR5· I i JL_I

"2"^ v, R2 T r3 12" R, R3 R2" R< I Ia P 111 *1 (a) r2" r4 3 la joissa kaavoissa R^, , R21» R2"j R3 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja ’ on vety, alempi-alkyyli, fenyyli tai fenyyli-alempi- ! alkyyli.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hyvällä saannolla ilman, että muodostuu kaavan III mukaisia sivutuotteita, kuumentamalla uusia kaavan I mukaisia /^-ketoestereitä muurahaishapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa tai bentsyyli-di-alempi-alkyyliammoniumformiaatin tai tri-alempi-alkyyliammoniumformiaatin j kanssa tavallisesti lämpötila-alueella 120-150°C. Reaktiossa tapah- j tuu renkaan avautuminen kaavan I mukaisen yhdisteen rengashiilien 2 ja 3 välillä ja senjälkeen 3-alempi-alkoksikarbonyyliryhmän, COOAlk, dekarboksylointi. Sopivia liuottimia ovat tolueeni, ksyleeni tai mesityleeni. Edullinen liuotin on muurahaishapon ja mesityleenin seos. Erityisen edullisessa menetelmässä renkaan avaaminen suoritetaan trimetyyliammoniumformiaatissa.

Vaihtoehtoisessa, edullisessa menetelmässä kaavan II mukaiset i 66352 yhdisteet, jossa kaavassa yksi symboleista R2 , R2', R2" ja R2" ' on hydroksi, valmistetaan vastaavista eettereistä, joissa vastaavat ryhmät ovat alempi-alkoksiryhmiä, lohkaisemalla eetteriryhmä joko vesipitoisella bromivetyhapolla tai natriumpropyylisulfidillä. Kun lohkaisemiseen käytetään vesipitoista bromivetyhappoa, niin reaktio suoritetaan keittämällä eetterin liuosta vesipitoisessa bromivety-hapossa palautusjäähdyttäen ja eristämällä yhdiste joko suoraan reaktioseoksesta hydrobromidina tai neutraalista liuoksesta vapaana emäksenä.

Kun natriumpropyylisulfidia käytetään eetterilohkaisuun, niin reaktio suoritetaan keittämällä palautusjäähdyttäen eetterin liuosta inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyli-formamidissa (DMF) mooliylimäärän kanssa natriumpropyylisulfidia, joka valmistetaan lisäämällä propaanitiolia natriumhydridiin.

Eräänä kaavan I mukaisten /1^-ketoesterien käytön lisäetuna kaavan Ia mukaisten sijasta on, että viimeksimainittuja käytettäessä reaktioaika on useiden vuorokausien suuruusluokkaa, kun taas kaavan I mukaisia /i>-ketoestereitä käytettäessä reaktioajat ovat minuuttien ja tuntien suuruusluokkaa, ja reaktio on useimmissa tapauksissa päättynyt 4-6 tunnissa käytettäessä liuottimena muurahaishappoa mesityleenissä tai 9-13 minuutissa käytettäessä trimetyyliammonium-formiaattia 145°C:ssa. Kaikissa tapauksissa reaktionkulkua seurataan ottamalla näytteitä ohutkerroskromatografialevyille ja havaitsemalla reaktion jatkuessa vähitellen lähtöaineita ilmaisevien vyöhykkeiden häviäminen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan Ib mukainen l-R1-3-R5',C0-4a -Rg-5 -R4_6_r2"-7-R2-8-R2 '-9-R2" '-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentsofg)kinoliini reagoimaan alkalimetalliamidin, esim. natriumamidin tai litiumdi-isopro-pyyliamidin kanssa, inertissä orgaanisessa liuottimessa ja saattamalla näin saatu alkalimetallisuola reagoimaan sopivan asyylihalo-genidin Rg"*-C0-X, tai alempi-alkyylihalogeeniformiaatin kanssa, kun Rg"' on alempi-alkoksi, seuraavan reaktiokaavion mukaan: 7 66352 uz”’ *i .

(1) M-N=B , χ J'^C/T' J^vC0R5" (2) X-CO-R5"' !

Rr" I . Γ *3 R2 R4 r2«’» Rl lb v X /\ A, 1 ^ .COOAlk

'u cor5 I

R2" &4 jossa R-p R2, R2’, R2", R2"', Rg, R^ ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä, R^" ja R^"' merkitsevät samaa kuin R^, paitsi että R&:n on oltava alempi-alkoksi, kun R^" ei ole alempi-alkoksi, X on halogeeni, ja M-N=B on alkalimetalliamidi (M=alkalimetalli, N=B on amidi). Reaktio suoritetaan edullisesti noin -70° - -10°C:ssa. Sopivia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dietyylieetteri tai dioksaani.

Kaavan Ib mukaiset lähtöaineet ja menetelmät niiden valmistamiseksi on esitetty US-patentissa 3 932 422.

Kuten edellä esitettiin, ei kaavan Ib mukaisten yhdisteiden 3-asyyliryhmän (COR,-") ja kaavan I mukaisten ^-ketoesterien 3-asyyli (R^CO) ja 3-alempi-alkoksikarbonyyliryhmien (COOAlk) steeristä konfiguraatiota tunneta täysin varmasti. Kuitenkin milloin kyseessä j ovat kaavan II mukaisten 2,6-metano-3-bentsatsosiinien (jotka on j valmistettu kaavan I mukaisista estereistä) rakenteet, niin kaavan I mukaisten yhdisteiden 3-aseman steerinen konfiguraatio on ilman merkitystä, koska kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttuessa kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi 3-aseman asymmetria häviää. Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistukseen sopivat molemmat mahdolliset 3-aseman eteeriset konfiguraatiot omaavat kaavan I mukaiset yhdisteet. Kaikissa tapauksissa suorittamalla kaavan Ib mukaisen yhdisteen j i 66352 asylointi tai karboksylointi ja senjälkeen renkaan avaaminen ja dekarboksylointi saadaan yhtä ainoata, puhdasta kaavan II mukaista yhdistettä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä stereokemialli-sesti isomeerisina muotoina, so. optisina isomeereinä ja geometrisina isomeereinä. Haluttaessa voidaan tietyn stereokemiallisen muodon eristäminen tai tuottaminen suorittaa noudattamalla alalla yleisesti tunnettuja menetelmiä. Tässä käytetyissä kaavan II mukaisten yhdisteiden nimityksissä "ax" tarkoittaa termiä axial ja "eq" termiä equatorial, ja konfiguraatiot on ilmoitettu hydroaro-maattisen renkaan suhteen. Siten kaavan II mukaiset 6(eq), ll(ax)-yhdisteillä on cis-konfiguraatio ja 6(eq), 11(eq)-yhdisteillä trans-konfiguraatio.

Kaavojen I, Ia, Ib, Ie ja III mukaisten yhdisteiden nimityksissä konfiguraatiot taas esitetään hydroaromaattisen renkaan suhteen, ja merkintä " osoittaa cis-konfiguraatiota kaavan I mukaisen yhdisteen 2,5-metano-sillan suhteen tai kaavan III mukaisen yhdisteen 3,5-etano-sillan suhteen. Päinvastoin ”*4" tarkoittaa vastaavasti trans-konfiguraatiota samojen ryhmien suhteen.

Tämän keksinnön yhdisteiden rakenteet selvitettiin käyttäen synteesi- ja alkuaineanalyysimenetelmiä, IR- ja NMR-spektrejä. Reaktion kulkua seurattiin ja tuotteiden homogeenisuus todettiin ohutkerroskromatografiällä.

Keksinnön menetelmän suoritus ja siinä käytetty paras suoritusmuoto kuvataan seuraavissa esimerkeissä, jotta kuka tahansa alan asiantunteva voisi sitä soveltaa käytäntöön. Sulamispisteet ovat korjaamattomia, jollei muuta ilmoiteta.

A. Kaavan I mukaisten alempi-alkyyli-3-R5C0-oktahydro-2,5-metanobentso^"g?kinoliini-3-karboksylaattien valmistus 1. Asyloimalla vastaava alempi-alkyyli-3-karboksylaatti

Esimerkki 1 A. Liuokseen, jossa oli 50 ml (0,12 moolia)2,4-n n-butyyli-litiumia heksaanissa, lisättiin noin 30 minuutin aikana 0°C:ssa liuos, jossa oli 13,1 g (0,13 moolia) uudelleentislattua di-isopro-pyyliamiinia 110 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania. Seos jäähdytettiin sitten -60°C:seen, ja siihen lisättiin 2 tunnin kuluessa liuos, jossa oli 34,3 g (0,1 moolia) etyyli-7-metoksi-l ,4a«(, 5<Ä-trimetyyli- 9 66352 1,2,3,4 ,.4 a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobent so ζg^kinoliini-3-karbok-sylaattia 110 mlrssa tetrahydrofuraania. Liuosta käsiteltiin sitten noin 30 minuutin ajan -60°C:ssa liuoksella, jossa oli 18,8 g (0,13 moolia) uudelleentislattua heksanoyylikloridia 110 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kirkas reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan natriumbikarbonaatin vesiliuosta, uutettiin 2 110 ml:n annoksella eetteriä, yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kerran suolaliuoksella ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin. 44 g öljyä, joka seisotettaessa kiteytyi. Se kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin. 27,5 g (63%) etyyli-3-(l-oksoheksyyli)-7-metoksi-l ,4ao^, 5«4-trimetyyli-l »2., 3,4,4a,5,10,10 a-oktahydro-2,S-metanobentso^g^kinoliini-S-karboksylaattia, sp. 117-120°C.

Noudattaen edellä kuvatunkaltaista menetelmää valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: B. Etyyli-7-metoksi-l ,4a<s£, 5ot-trimetyyli-3- (4-metyyli-l-okso-pentyyli)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso ^g?kinoliini-3-karboksylaattia (22,8 g, 43 %, sp. 97-100°C, pentaa-nista) valmistettiin saattamalla etyyli-7-metoksi-l ,4ao6,5o(-trimetyy-li-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso^g^kinoliini-3-karboksylaatti 40,5 g, 0,12 moolia reagoimaan litiumdi-isopropyyli-amidin (0,13 moolia) kanssa, sekä saattamalla saatu suola reagoimaan 4-metyylipentanoyylikloridin (17,5 g, 0,13 moolia) kanssa; C. Etyyli-7-metoksi-l,5c^-dimetyyli-3-(l-oksopentyyli)- 1,2,3 ,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso^g^kinoliini-3-karboksylaatti (5,2 g, 27 %, sp. 87-92°C, pentaanista) valmistettiin saattamalla etyyli-7-metoksi-l, 5o£-dimetyyli-l ,2,3 ,4,4a, 5 ,10,10a-okta-hydro-2,5-metanobentso^g^kinoliini-3-karboksylaatti (15,0 g, 0,046 moo- : lia) reagoimaan litiumdi-isopropy.yliamidin (0,047 moolia) kanssa ja sen jälkeen saattamalla saatu suola reagoimaan pentanoyyliklo-ridin (5,7 g, 0,046 moolia) kanssa.

Noudattamalla esimerkissä.1 kuvattua menetelmää valmistettiin seuraavat taulukkoon I kootut kaavan I mukaiset yhdisteet. Sulamispisteet. ja liuotin on ilmoitettu sarakkeessa "sp. (°C)/liuotin". ' i ! i i 10 66352

Taulukko 1

Esimerkki Ri/Rc R,/R0" R,'/R,'" R0/R, f1* S?* (°C) t^simerKKj. y 5 2' 2 2 2 3/ 4 % saanto liuotin__ i D ’ ch3 ch3o h ch3 c2h5 109-111 (CH2)2CH3 H H CH^ 62 heksaani 1 E CH3 CH30 H CH3 C9H5 85-88 CH2CH (CII3) H H CH3 44 heksaani 1 F CH3 CH30 H CH3 C,K5 113-115 CH2Ch'3 H H CH3 5 3 heksaani 1 G CH3 CH30 H H CpHg 120-123 CH3 H H CH,, 2 8 etanoli 1 H C,Ht.CH0 CH-0 H CH, C0Hc 90-92 * 3 5 2 3 3 2 5 (CH2)3CH3 H H CH3 28 pentaani 1 I CH3 CH30 H CH3 C2H5 117.5-119 (CH2)3SCH3 H H CH3 59 heksaani 1J CH, CH ,0 H CH., C.Hc 120-122 3 3 3 z 5 CH- H H CH 4 0 bentseeni/hek- J -5 saani 1K CH3 CH30 H , H C2H5 106-108 (CH2)4CH3 H H CH3 39 etanoli IL CH3 CII30 H CH3 C2H5 117-123 (CH2)2C6H5 H H CH3 51 etanoli IM C6H5CH2 H H CH3 C2H5 öljy (CH2)4CH3 H H CH3 78 li 6 6 35 2

Taulukko 1 (jatkoa)

Esimericki _V^5 VV V^V " fLinto IN C6H5CH2 CH3° H C,,3 C2Il5 123-125 CH3 H H CH3 2 4 heksaani 1P C6H5CH2 CH30 H CH3 C2H5 öljy t-C4H9 H H CH3 2 1Q C6H5CH2 CH30 H CH3 C2K5 öljy (CH2)4CH3 H H CH3 65 ir c6h5ch2 ch3o h ch3 c2h5 öljy (CH2)3CH3 H H CH3 37 IS C6H5CH2 CH30 h CU3 C2II5 öljy · (CH2)5CH3 H H CH3 80 1T CH3 CH30 H CH, C2H5 86-87 (CH2)5CH3 H H CH3 7 etanoli 1U C3H5CH2 CH30 H CH3 C2K5 89-91 (CH2) 3CH3 H H CH3 3S pentaani IV CgH5CH2 CH30 H CH3 C2H5 öljy (CH2) 2CH(CH3) 2 H ' H CH3 4 6 i 1W CH3 CH30 H h C2H5 öljy (CH.,)rCH, H H CH- 13 2 5 3 j IX CH3 CII30 H K C2Hs öljy (CH2)2CH3 H H CH3 64 1Y CH3 CH30 h CH3 C2H5 öljy syttopentyyli- 11 CHj 1°°" (epäpuhdas)

H

1Z CH3 z CH30 h CH3 C2H5 öljy syklopropyyli- H CH, 60 ;

(CH ) H * I

1AA CH32 2 CII30 H H . C,H5 90,5-93,5 (CH2)2CH(CH3)2 H H CH3 62 etanoli 1AD CH3 CH30 II CII3 C2H5 93,0-95,5 (CH2)3CH3 H H CH3 16 etanoli 1AC CH3 CH30 h · . CH3 C2H5 142-11+4 2-furyyli jj H CH3 2 6 asetoni 1AD CH3 CH30 H CH3 C2H5 121-123 2-furyyli-(CH9) 2 II H CH3 54 heksaani ; 12 66352

Taulukku 1 (jatkoa)

Fcnm-rlcki Ri/Rc: R,/R," R Κ,/R.. £Lk Sp. (°C)

Esimerkki _1_5 2 2 2 2 .V 4 % saanto liuotin 1AE CH3 H II H C2H5 syklcheksyyli H R CH2CH2OCH3 1AF CH3 H H H C2H5 syklcheksyyli - C H 2 H H CH2CH2SC6H5 1AG C6H5CH2 H H C»3 C2H5 syklopropyyli H CHjO CH 3 1AH CH3 H H H C2H5 syklopropyyli- H CM-CH^SOC^Hc -CH H 2, 2. do 1AJ CH3 H H H C2H5

CgH5 H H CH=CH2 1AK H H H CH, C,Hr 3 2 b 2- furyyli- H CH 3 (CH CH-0 1AL H Z 1 H ä H CH3 C2H5 3- furyyli-(CH2) 2 H CH30 CH3 1AM CH2CH=CH2 H H CH3 CjHg 5-CH,- H CH 0

3-furyyli-(CH J 3 H

IAN CH2CH=C(CH3)2 H H CH3 0,11^ (ch2)4ch, h h ch2ck2oh 1ΛΡ ch2C2ch h h ch3 c2»5 (ch2)4ch3 H II ch3 1AQ C4H7CH2 H H CH3 C2»5 (CH2)4CH3 H II CH3 1AR 3-furyyli-CH2 H H CH3 C2H5 (ch2)4ch3 h h ch3 1

Karbaksyloimalla vastaavista 3-karboksylaateista tai 3-R^"C0 ketoneista 13 66352

Esimerkki 2 A. Noudattaen esimerkin 1 menetelmää valmistettiin butyyli-litiumista ja di-isopropyyliamidista litiumdi-isopropyyliamidin (0,055 moolia) liuos 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytettiin -75°C:seen, ja siihen lisättiin noin 30 minuutin kuluessa -75°C:ssa liuos, jossa oli 17,1 g (0,05 moolia) etyyli-7-metok-si-1 jHa^b 5o(rtrimetyyli-l ,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metano-bentso^g)' kinoliini-3-karboksylaattia. Sitten liuokseen lisättiin -75°C:ssa tipoittain tunnin kuluessa liuos, jossa oli 5,4 g (0,05 moolia) etyyliklooriformiaattia 80 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten se kaadettiin 400 ml:aan natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ja jatkokäsittely suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 9,7 g epäpuhdasta tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen pentaanista, jolloin saatiin 6,3 g (30 %) dietyyli-7-metoksi-l ,4aot 5otrtrimetyyli-l,2 >3,4,4a,5,10,10 a-oktahydro-2,5-metanobentso^g?kinoliini-3,3-dikarboksylaattia, sp. 89-91°C.

Noudattamalla edellä kuvattua menetelmää ja käyttäen siinä sopivaa kaavan Ib mukaista 3-R^"C0-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro- 2,5-metanobentso/g?kinoliinia ja etyyliklooriformiaattia di-isopro-pyyliamidin läsnäollessa valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet.

Taulukko 2 V^S VV V^V" Alk 2. B CH3 H Cl H C2H5 CH3 II H CH3 1 C CH3 H Ör H C2II5 ch3 H h ch3 14 66352

Taulukko 2 (jatkoa) r . ... R. /Rc R-/R " R '/R R-/R, ...

Esimerkki 1 5 r 2 2 2 3 4 Alk 2 D CH, H F H C,Hr 3 2 b ch3 h h ch3 2 E CH- H CF, H C-Hc 3 3 2 b ch3 h h ch3 2 F CH3 ' * C6H 5 CH3 H C2Hb ch3 h h ch3 2 G CH3 H H H C2Hc ch3 h h ch3 2 H CH. -0CH-0- H C,H, 3 2 2 b ch3 h h ch3 2. I CH3 H H H C2H5 ch3 h h ch2ch2ci 2J CH- H H (CH_) - C-Hr 3 ,2 3 2 b

ch3 H H

2K CH- H H (CH-) . C,Hr 3 ,242-»

CH t H H

2L sykloheksyyli CI13S 11 C2Hb ch3 H h ch3 2M 4-BrC-H.CH-CH- CH,0 H H C-U- 6 4 2 2 3 2 5 CII3 H H CH3 2N 4-ClC,H.CH-CH- CH,CONH H H C,Hc 6 4 2 2 3 2 5 ch3 H h ch3 2P 4-FC-H.CH-CH, C,HcOCONH H H C,Hc 6422 2b 25 ch3 H h ch3 2Q 4-Cl-3-CH3C6H3CH2CH2 H H H C2»5 C»3 II H CH3 2R 3-CH-COOC^H.CII-CH- H H H C,Hc 3 6 4 2 2 2 5 CI13 H II ^n3 15 66352

Taulukko 2 (jatkoa) . K /R " R ’/R-,'" R7/Rd

Esimerkki JL_5 J.-2_ _2-2_ _J-4 Alk 2S 3,4-(CH30) 2C6H3CH2CII2 H H H CjHg ch3 H h ch3 2T 4-CH3SCgH4CH2CH2 H H H C2H5 CH3 . H H C»3

2U 3-CF3CgH4CH2CH2 H H H

. ch3 H h c«3 2V 3-CH3CONHCgH4CH2CH2 H H H C2H5 ch3 h k ch3 f-1 2W 3,4-OCH2OC6H3CH2CH2 H H H C^Ig ch3 h h ch3 2X CH3 H H H C2Hs CH3 H H CH2CH2SCH3 2Y CH3 H H H C2Hj.

Cll3 CH3 h ch3 B. Kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan II mukaisiksi 11(eq)-CH2CH2C0Rg-2,6-metano-3-bentsatsosiineiksi

Esimerkki 3 A. Liuosta, jossa oli 10 g (0,023 moolia) etyyli-3-(l-okso-heksyyli)-7-metoksi-l,Hao(i 5ofctrimetyyli-l,2 ,3 ,4 ,4a.,5,10,10a-okta-hydro-2,5-metanobentso^g?kinoliini-3-karboksylaattia 475 ml:ssa mesityleeniä ja 35 ml 97 %:ista muurahaishappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 17,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja jäännöstä käsiteltiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja eetterillä. Eetteriuutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, sitten niitä käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksella. Erottunut sakka koottiin ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin i 16 6 6352 kahtena eränä yhteensä 6,5 g (69 %) 8-metoksi-3,6(eq),ll(ax)-tri-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydro-ll(eq)-(3-okso-oktyyli )-2,6-metano--3-bentsatsosiinihydrokloridia, sp. 213-215°C.

Noudattamalla edellä esimerkissä 3 kuvattua menetelmää käyttäen sopivaa kaavan I mukaista alempi-alkyyli-3-RgC0.-l,,2,3 ,4 ,4a,5-10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso/”g?kinoliini-3^karboksylaattia mesityleeni/97-%:inen muurahaishappo-seoksessa ja palautusjäähdy-tyslämpötilaa saatiin seuraavat kaavan II mukaiset 1,2,3,4,5,6-heksahydro-llieq^CI^Cf^CORg^,6-metano-3-bentsatsosiinit.

B. 8-metoksi-3,6(eq),11(ax)-trimetyyli-l,2,3 ,4,5,6-heksahydro-ll(eq)-(3-okso-6-metyyliheptyyli)-2,6-metano-3-bentsatso-s iinihydrokloridi (4,2 g, 38 %, sp. 228-232°C asetonista) valmistettiin keittämällä palautus jäähdyttäen etyyli- 7-metoksi-l, 4 ao^,5ot-trimetyyli-3-(4-metyyli-l-oksopentyyli)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-meta-no^g?kinoliini-3-karboksylaattia (12 g, 0,027 moolia) mesityleenin (500 ml) ja 97-%:isen muurahaishapon (35 ml) seoksessa 21 tuntia ja eristämällä tuote sitten hydrokloridina.

Noudattamalla esimerkissä 3 kuvattua menetelmää valmistettiin seuraavat kaavan II mukaiset yhdisteet kuumentamalla palautusjäähdyttäen sopivia alempi-alkyyli-3-R,.C0-oktahydro-2,5-metanobentso^g}-kinoliini-3-karboksylaatteja mesityleeni/97-%:inen muurahaishappo-seoksessa. Reaktioaika ja saanto-% on ilmoitettu taulukon 3 viimeisessä sarakkeessa. Kaikissa tapauksissa R2' , R2" ja R2’’1 ovat vetyjä, jollei muuta ilmoiteta, ja sulamispisteet ovat vapaiden emästen sulamispisteitä. Taulukko 3 ^inerkki V»5 "^2-Sp.(°C) liuotin 3 C CH3 CH3° H 182-185 (a) 24 (ch2)3ch3 CH3 asetoni 23 3 D CH3 CH30 CH3 98-99 22 CH3 heksaani -jq 17 66352

Taulukko 3 (jatkoa) BäiaeiMd. Vr5 R2 VR4 Sp.(°C) liuotin (a> 3 E CH3 C»30 CH3 95-97 24 CH2CH(CH3)2 CH3 pentaani 60 3 F CH3 CH30 CH3 100-103 (c) 24 CH3 etanoli 63 3 G CH3 CH30 H 175-179 (b) 22 CH3 CH3 asetoni/eetteri 70 3 H C^HcCH- CH.O CH-, 219-220(b) 21

J D Z ό J

(CiI2)3CH3 CH3 asetoni/eetteri 67 3 I . CH3 CH30 CH3 140-143 (d) 24 3SCH3 CH3 asetoni/eetteri 89 3J CH3 CH30 CH3 176-179 (b) 19 CH3 CH3 asetoni/eetteri 58 3X CH3 CH30 H 127,5-130 (e) 24 (CH2} CH_ etanoli 63 3L CH3 CH30 CH3 176-179 (e) 17 (CH-)^CcHc CH, asetoni 37 Z Z b 3 Λ 3M CcHKCH^ H ' CH- 190-193 (b) 80 6 5 2 3 ^^2^ 4^3 ^"^3 asetoni/eetteri 39 3N C6H5CH2 CH30 CH3 öljy 20,5 CH3 CH3 56 3P C6H5CH2 CH30 CH3 224-227 (b) 6,75 ^CH2^4^H3 CH3 asetoni/eetteri 28 3Q CgH5CH2 CH30 CH3 226-228 (b) 20 .

(CH2)3CH3 CH3 asetoni/eetteri 56 3R CgHgCHj CH30 CH3 219-221 (b) 28 5^3 CH3 asetoni/eetteri 69 3S ch3 CH30 CH3 178-182 (b) 20 ^^2^5^3 CH3 eetteri 84 18 66352

Taulukko 3 (jatkoa)

Ri/Rr R-, R,/R, SP· (°C) AiJca (h)

Esimerkki 1 J 2 3 4 liuotin % s^nto 3T C6H5CH2 CH3° CH3 221-22 5°C 24 • (CHj) 2CH (CHj) 2 CH-j asetoni/eetteri 36 3U CH3 CH30 h öljy 24 (CH2)2CH3 CH3 67 3V CH3 CH30 CH3 220-222 (b) 15 syklopentyyli '(CH2) 2 CH3 etanoli/eetteri 48 3W CH-, CK^O CH, 224-225 (b) 24 syklopropyyli (CH2) 2 CH3 etanoli/eetteri 20 3X CH3 CH30 H 131-135 (c) 16 (CH2)2CH(CH3)2 CH3 metanoli 5 3V CH3 CK30 C»3 .209-212 (b) 21 ^H2^3Cli3 CH3 asetoni/eetteri 46 (a) pikraattisuola (b) hydrokloridisuola

(c) metaanisulfonaatin sp. 215-220°C

(d) metaanisulfonaattisuola (e) p-tolueenisulfonaattisuola

Esimerkki 4 A. Liuokseen, jossa oli 30 ml trimetyyliammoniumformiaattia (valmistettu lisäämällä 2 osaa trimetyyliamiinia 5 osaan 97-%:ista muurahaishappoa), lisättiin 100°C:ssa 8,3 g (0,02 moolia) dietyyli- 7-metoksi-l ,4ao(s 5*£-trimetyyli-l ,2,3,4,4a, 5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso^g/kinoliini-3,3-dikarboksylaattia (kuvattu edellä esimerkissä 2), ja seosta keitettiin 15 minuuttia. Sitten seos kaadettiin jäille, tehtiin emäksiseksi ylimäärällä natriumhydroksidia ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin kerran suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 6,5 g väritöntä öljyä, josta uudelleenkiteyttämällä heksaanista saatiin 3,7 g (55 %) etyyli-3-^8-metoksi-3,6(eq), 13. (ax )-yyli,)propionaattia, sp. 91-93°C.

19 66352

Noudattamalla samankaltaista menetelmää kuin edellä ja käyttäen sopivia kaavan I mukaisia alempi-alkyyli-3-R3C0-l,2,3,4,4a,-5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso/g7kinoliini-3rkarboksylaatteja trimetyyliammoniumformiaatissa valmistettiin seuraavat kaavan II mukaiset yhdisteet.

B. 8-metoksi-3,6(eq),ll(ax)-trimetyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro- 11 (eq)-/3-okso-3-(2-furyyli 'ipropyyliJ,-2 ,6-metano-3-bentsat- / sosiini (1»5 g> 10 %, sp. 119-122°C asetonista) valmistettiin kuumentamalla kiehuvana etyyli-7-metoksi-l ,4a<^,5«»(ctrimetyyli-3-(2-furo-yyli)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso^g/kinoliini- 3-karboksylaattia (20,5 g, 0,04 moolia) 60 ml:ssa trimetyyliammonium-formiaattia 12 minuuttia ja eristämällä tuote vapaana emäksenä.

C. 8-metoksi-3,6(eq),11(ax)-trimetyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-11(eq )-^3-okso-5-(2-furyyli)pentyy10^-2,6-metano-3-bentsat-sosiini (0,600 g, 71 %, sp. 144-149°C asetoni/eetteristä) valmistettiin kuumentamalla kiehuvana etyyli^-metoksi-l^ao&S-^trimetyyli- 3-^3-(2-furyyli)-l-oksopropyyll)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso£g7kinoliini-3-karboksylaattia (1,0 g, 0,0022 moolia) 10 ml:ssa trimetyyliammoniumformiaattia 10 minuuttia ja eristämällä tuote vapaana emäksenä.

Esimerkit 5A-5AT

Noudattamalla samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 3 ja käyttäen siinä sopivaa kaavan I mukaista alempi-alkyyli-3-RgCO-oktahydro-2,5-metanobentso,fg?kinoliini-3-karboksylaattia valmistettiin seuraavat kaavan II mukaiset 11(eq)-CH2CH2C0Rg-2,6-metano-3-bentsatsosiinit.

20 66352

Taulukko 5

Esimerkki VR5 W V/V" R3/R4 I. Ai···· — —— .. I . »I. - .1 ... — .

5A CgH5CH2 CH30 H CH3 t“C.hq h h ch., 4 9 3 5B C3H5CH2 CH30 H C»3 (CH2)3CH3 h H C«3 5C CH3 CH30 h h (CH2)sCH3 h H CH3

5D CH3 H H H

sykloheksyyli H H CH2CH2OCH3

5E CH3 H H H

syklcheksyyli-^^2 R R CHjCHjSCgHg 5F CfiH5CH2 H H CH3 syklopropyyli . H CH30 CH3

5G CH3 H H H

syklopropyyli- EH2 H H CH2CH2SOCgH3

5H CH3 H H H

CgH5 H H CH»CH2 5J H H H CH3 2- fuxyyli-(CH2) 2 CH30 H CH3 5K H H H CH3 3- fuiyyli-(CH2)2 H CH30 CH3 5L CH2CH=CH2 H h CH3 5-CH3-3-furyyli-(CH2) 3 H H CH-j 5M CH2CH=C(CH3)2 H H CH3 (ch2)4ch3 h h ch2ch2oh 5n ch2c=ch h h ch3 (CH2)4CH3 h h ch3 5P C41I7CH0 h h CH3 (CH2)4CH3 h H CH3 66352 21

Taulukko 5 (jatkoa)

Eslrertdci ' VV 1V/IV" VR4 5Q 3-furyyli-’Cl^ H H CH3 (ch2)4ch3 h h ch3

5R CH3 · H Cl H

CH3 h h CH3

5S CH3 H Br H

CH3 * H H CH3

5T CH3 H F H

ch3 H h ch3

5U CH3 H CF3 H

CH3 h h CH3 5V CH3 h CH3 h CH3 h h CH3

5W CH3 CgH5 H H

CU3 H H CH3

5X CH3 -0CH20- H

CH- H H CH, 3 j

5Y CH3 H H. H

Cii 3 H H CH2CH2C1 sz ch3 h H '

CH3 h h 1 J

5AA CK3 H H ' ch3 h h '

5AB sykloheksyyli CH3S H H

ch3 h h ch3

5 AC 4-BrC,H,CH-)CH_ CH,0 H H

6 4 2 2 3 ch3 h h cb3

5AD 4-C1C’ H.CH-CH-, CH,CONH H H

6 4 2 2 3 ch3 h h ch3

5AE 4-FCcH>)CH0CH- C-H-OCONH H H

6 4 2 2 2 5 ch3 h h ch3 66352 22

Esimerick^ VR5 ^2" ' ^2^2^ R3/R4

5AF 4-αΐ-3-0Η,0,Ηο0Η.,0Ηο H H H

J t> J c. /, CH3 h h CH3

5AG 3-CH.C00C,H,CH~CH„ H H H

J 0 <* / L· CH3 II H CH3

5AH 3;4-(CH30)2C6H3CH2CH2 H H H

ch3 h h ch3

5AJ 4-CH,SC,H.CH-CH- H H H

3 6 4 2 2 ch3 η h ch3 5ΛΚ 3-CF-C.H.CH_CH- H H H .

3 6 4 2 2 ch3 h h ch3

5AL 3-CH3CONHC6H4CH2CH2 H H H

ch3 h h ch3

5AM 3,4-OC*H2OC6H3CH2CH9 H H H

ch3 H h ch3

5 AN CH3 H H H

ch3 h h ch2ch2sch3

5AP CII3 H H H

ch3 ch3 h ch3 « 23 6 6 3 5 2

Esimerkki 6

Liuokseen, jossa oli 0,013 moolia 3,6(eq),11(ax)-trimetyyli- 8-metoksi-ll (eq)-(3-okso-5-syklopropyylipentyyli)-l,2 ,3 ,4 ,5 ,6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosiinia 65 ml:ssa DMF:ää, lisättiin liuos, jossa oli 0,065 moolia natriumpropyylisulfidia, joka oli valmistettu lisäämällä 5,9 ml propaanitiolia 2,7 g:aan (0,065 moolia) 50-%:ista natriumhydridin mineraaliöljydispersiota. Seosta sekoitettiin ja keitettiin palautus jäähdyttäen 4 tuntia, sitten se jäähdytettiin ja kaadettiin liuokseen, jossa oli 65 g ammoniumklori-dia 325 ml:ssa vettä. Seos uutettiin 3 kertaa dietyylieetterillä, yhdistetyt eetteriuutteet uutettiin 150 ml :11a 0,1-n metaanisulfo-nihappoa. Happamet uutteet tehtiin emäksisiksi.lisäämällä ylimäärin ammoniumhydroksidia, ja seos uutettiin vielä kerran dietyylieette-rillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kerran vedellä, kerran suolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,3 g lasimaista ainetta, josta kiteyttämällä etyyli-asetaatti/heksaanista saatiin 1,1 g 3,6(eq).,ll(ax)-trimetyyli-8-hydroksi-11(eq)-(3-okso-5-syklopropyylipentyyli)-l,2,3,4,5,6-heksa-hydro-2,6-metano-3-bentsatsosiinia, sp. 128-130°C.

Vapaan emäksen näyte muutettiin hydrokloridisuolaksi, sp. 271-273°C (etanolista).

Esimerkki 7

Liuosta, jossa oli 12,7 g (0,032 moolia) 3,6(eq),ll(ax)-tri-metyyli-8-metoksi-ll(eq)-(3-okso-5-syklopentyyli)-l,2,3,4,5,6-heksa-hydro-2,6-metano-3-bentsatsosiinia 127 ml:ssa 48-%:ista bromivety-happoa, sekoitettiin ja keitettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia, sitten seos jäähdytettiin ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä natrium-hydroksidia. Seos uutettiin dietyylieetterillä, ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin 2 kertaa vedellä, kerran suolaliuoksella, kuivattiin, ja suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 12,0 g siirappia, joka liuotettiin etanoliin. Eta-noliliuosta käsiteltiin mooliylimäärällä rikkihappoa. Sulfaatti-suolana saatu tuote saostui laimennettaessa liuos dietyylieetterillä. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin 4,8 g 3,6(eq),ll(ax)-trimetyyli-8-hydroksi-ll(eq)-(3-okso-5-syklopentyylipentyyli)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosiinisulfaattia, sp. 230-235°C.

24 66352

Esimerkki 8

Noudattamalla samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä IA valmistettiin etyyli-7-metoksi-l ,4ac/> 5ofc-trimetyyli-3-(3-syklobutyyli-1-oksopropyyli)-1,2,3,4,43,5,10, 10a-oktahydro-2,5-metanobentso/g/-kinoliini-3-karboksylaattia (12,4 g, 26 %, sp. 121-123°C heksaanis-ta) saattamalla etyyli-7-metoksi-l,4ao{, 5«*»trimetyyli-l ,2,3,4,4a,-5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso/g/kinoliini-3-karboksylaatti (36,0 g, Q,105 moolia) reagoimaan litiumdi-isopropyyliamidin (0,115 moolia) kanssa ja saattamalla saatu suola sitten reagoimaan syklobutaanipropionyylikloridin (7,7 g, 0,052 moolia) kanssa.

Edellä saadun yhdisteen (12,4 g, 0,027 moolia) liuosta keitettiin trimetyyliammoniumformiaatissa (50 ml) 20 minuuttia esimerkin 4 mukaisella menetelmällä. Tuote eristettiin metaanisulfonaat-tina, joka kiteytettiin asetoni/dietyylieetteristä, jolloin saatiin 8,3 g 3,6(eq),ll(ax)-trimetyyli-8-metoksi-ll(eq)-(3-okso-5-syk-lobutyylipentyyli)-l,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosii-nimetaanisulfonaattia, sp. 153-155°C.

Tätä yhdistettä (5,5 g, 0,012 moolia) käsiteltiin 3 5 ml :11a 48-%:ista bromivetyhappoa, ja tuote eristettiin hydrokloridisuolana. Saatiin 3,9 g 3,6(eq),11(ax)-trimetyyli-8-hydroksi-ll(eq)-(3-okso- 5-syklobutyylipentyyli)-l,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatso-siinihydrokloridia, sp. 271-275°C.

Noudattamalla esimerkissä 7 kuvattua metelmää valmistettiin seuraavat kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa kaikissa Rj on hydroksi.

Esimerkki 9 3,6(eq),11(ax)-trimetyyli-8-hydroks i-11(eq)-(3-okso-oktyyli)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosiinihydrokloridi (20,1 g), sp. 252-255°C isopropanolista) valmistettiin pilkkomalla 32,0 g (0,07 moolia) 3,6(eq),ll(ax)-trimetyyli-8-metoksi-ll(eq)-(3-okso-oktyyli)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosii-ni 320 ml:11a 48-%:ista bromivetyhappoa. Metaanisulfonaatin sp. on 178-179°C (metanolista) ja 2-naftaleenisulfonaatin sp. on 195-198°C (metanoli/dietyylieetteristä).

Esimerkki 10 3,6(eq),11(ax)-trimetyyli-8-hydroksi-ll(eq)-(3-okso-6-metyyli-heptyyli)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosiini-hydrokloridi (3,6 g, sp. 260-263°C, isopropanolista) valmistettiin 25 66352 pilkkomalla 4,0 g (0,0097 moolia) 3,6(eq),ll(ax)-trimetyyli-8-me-toksi-11(eq)-(3-okso-6-metyyliheptyyli)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosiini 40 ml :11a 48-%:ista bromivetyhappoa. Metaa-nisulfonaatilla on sp. 189-191°C (asetonista).

Esimerkki 11 3,6(eq),11(ax)-trimetyyli-8-hydroksi-ll-(eq)-(3-okso-5-fe-nyylipentyyli)-l,2,3,4,8,6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosiini-metaanisulfonaatti (1,6 g, sp. 233-235°C, etanolista) valmistettiin pilkkomalla 8,1 g (0,02 moolia) 3,6(eq),11(ax)-trimetyyli-8-metok-si-11(eq)-(3-okso-5-fenyylipentyyli)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosiini 81 ml :11a 48-%:ista bromivetyhappoa.

Esimerkki 12 3,6(eq),11(ax)-trimetyyli-8-hydroksi-ll(eq)-(3-oksobutyyli)- 1,2,,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosiini (1,3 g, sp. 170-173°C, etanolista) valmistettiin pilkkomalla 5,8 g (0,0018 moolia) 3,6(eq),11(ax)-trimetyyli-8-metoksi-ll(eq)-(3-oksobutyyli)-l,2,3,4,5,- 6-heksahydro-2,6-metano-3-bentsatsosiini 58 ml:lla 48-%:ista bromi-vetyhappoa. Metaanisulfonaatin sp. on 265-269°C (etanoli/dietyyli-eetteristä).

C. Keksinnön mukaisen menetelmän ja tunnettujen menetelmien vertailu

Keksinnön mukaisella menetelmällä saatua erittäin hyvää kokonaissaantoa valmistettaessa kaavan II mukaisia 3-bentsatsosii-neja verrataan seuraavassa japanilaisen hakemusjulkaisun no. 160 275 (ja US-patenttijulkaisun 3 932 422) menetelmien saantoihin vertaamalla vaiheittain saantoja ja kokonaissaantoa valmistettaessa 8-metoksi-3,6(eq),11(ax)-trimetyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-ll(eq)-(3-oksobutyyli)-2,6-metano-3-bentsatsosiinia. esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä käyttäen välituotteena kaavan I mukaista etyyli-7-metoksi-l ,4a<^, 5ofe-trimetyyli-3- (1-oksoetyyli )-l, 2 ,3,4,4a,-5,10,10a-oktahydro.-2,5-metanobentso^g?kinoli.ini-3-karboksylaattia ja tunnetulla menetelmällä, jossa välituotteena on 7-metoksi-l,4ac^,-5c/rtrimetyyli-l,2,3 ,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2, 5-metanobent.so^g7kino-liini-3-karboksyylihappo ja 7-metoksirl ,4ao^, 5*£trimetyyli-3-(1-okso-etyyli)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso/g^kinoliini (kaavan Ie mukainen yhdiste, jossa R^" on CH^ ) , jolloin yhteisenä lähtöaineena on etyyli-7-rmetoksi-l,4ao45*£trimetyyli-l,2,3 ,4,4a,5,-10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso(g7kinoliini-3-karboksylaatti 26 6 6 3 5 2 (kaava Ib). Menetelmiä kuvataan seuraavilla reaktiokaavioilla: cn3 iH3

Vaihe, in \ CH -O Ί i 25 C 3° I <*JH- 3 iH3CH3 i«3

Vaihe IA Vaihe 2B

Cll·, ™3 ΧΧρ0ί“Α XJlcPv»,

^ ' XOCH, r„ r, ! CH

CH30 Cll3 3 ™30 CH3 ch3

N\Vaih? 2 A ^/tfaihe 3 E

N. < _ f N-CH„ /CH2

ch30 ^ T

0H3 ' o A. Keksinnön mukainen menetelmä (Vaihe IA) Valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla litiumdi-isopropyyliamidin (0,127 moolia) liuos tetrahydrofuraanis-sa (150 ml). Liuos jäähdytettiin -70°C:seen, ja siihen lisättiin 2 tunnin kuluessa sekoittaen 40.,4 g (0,118 moolia) etyyli-7-metoksi-1,4a0(,5e4-trimetyyli-l,2,3 ,4 ,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso{gy-kinoliini-3-karboksylaattia (40,0 g, 0,118 moolia) 200 ml:ssa tetra-hydrofuraania, ja seosta sekoitettiin tämän jälkeen vielä 30 minuuttia. Sitten siihen lisättiin tunnin kuluessa sekoittaen -70°C:ssa 27 66352 9,9 g (0,127 moolia) asetyylikloridia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritettiin sitten esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, ja raakatuote kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 18,2 g (4Q %) etyyli-7-metoksi-l ,4ao^,5oirtrimetyyli-3-(l-oksoetyyli)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso^g?-kinoliini-3-karboksylaattia, sp. 120-123°C.

(Vaihe 2A) Edellä saadun yhdisteen (1,23 g, 0,0032 moolia) liuosta 22 ml:ssa mesityleeniä ja 81,8 ml:ssa 9.7-%:ista muurahaishappoa kuumennettiin palautusjäähdyttäen 19 tuntia, ja jatkokäsittely suoritettiin sitten esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Tuote eristettiin vapaana emäksenä, saatiin. 0,36 g (36 %) ,8-metoksi-3,6 (eq), 11(ax)-trimetyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-ll(eq)-(3-oksobutyyli)- 2,6-metano-3-bentsatsosiinia, sp. 67-6.9°C (14 %:n kokonaissaanto alkuperäisestä lähtöaineesta laskien).

B. Tunnettu menetelmä

Vaihe IB) Liuosta, jossa oli.10,0 g (0,029 moolia) etyyli-7-metoksi-1,4ac^, 5 ofcrt rime tyyli-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2 , 5-me-tanobentso/'g^kinoliini-S-karboksylaattia 100 ml.:ssa etanolia ja 50 ml:ssa vettä, joka sisälsi 2 g (0,05 moolia) natriumhydroksi-dia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin 16 tuntia, sitten liuos haihdutettiin pienempään tilavuuteen. Jäännös laimennettiin noin 20 ml:11a vettä, pH säädettiin laimealla kloorivetyhapolla noin 6,5-7,0:ksi. Seos laimennettiin 200 ml :11a etanolia, suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kuivattiin haihduttamalla useita kertoja kuiviin bentseenistä ja tolueenista, tuote kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 7,9 g (>100 %) 7-metoksi-l,4o£,5«>4-trimetyyli-l ,2,3,4 ,4a,5,10 ,10a-oktahydro-2,5-metano-bentso^g7kinoliini-3-karboksyylihappoa, sp. 118-121°C.

Vaihe 2B) Liuokseen, jossa oli 3,15 g (0,010 moolia) edellä saatua yhdistettä 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittaan ja sekoittaen typpikehässä 20 ml (0,020 moolia) 1,7-molaa-rista metyylilitiumin liuosta. Seosta sekoitettiin noin 30 minuuttia, sitten se kaadettiin liuokseen, joka sisälsi 10 g ammoniumklori-dia 100 ml:ssa vettä. Seos uutettiin 2 kertaa eetterillä, eetteri-uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,4 g ruskeata öljyä, joka uutettiin kiehuvalla pentaanilla, jolloin saatiin 0,5 g (16 %) 7-metoksi-l ,4<a(, 5o(rtrimetyy-li-3-(l-oksoetyyli)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso-^g^kinoliinia.

28 66352

Raakatuotteen uutosta eetterillä jäänyt vesiliuos kyllästettiin kiinteällä natriumhydroksidilla, ja erottunut öljy liuotettiin veteen. Vesiliuos tehtiin vahvasti happameksi ja erottunut tuote otettiin talteen, kuivattiin ja muutettiin hydrokloridi-suolaksi, saatiin 2,2 g (0,0062 moolia) lähtöainekarboksyylihapon hydrokloridisuolaa (sp. 295-297°C). Talteen otetulla lähtöaineella korjattu saanto siten 42 %.

(Vaihe 3B) Edellä vaiheessa 2 saadun 7-metoksi-l, 4.Λ, 5σ\ -trimetyyli-3-(l-oksoetyyli)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobentso/fg7kinoliinin (1,0 g, 0,0032 moolia) liuosta mesi-tyleenin (22 ml) ja muurahaishapon (1,8 ml) seoksessa kuumennettiin kaikkiaan 67 tuntia, jolloin reaktionkulkua seurattiin aika-ajoin tehdyillä ohutkerroskromatografia-analyyseillä. Reaktio-seoksen jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 60 mg (6 %) 8-metoksi-3,6(eq),ll(ax)-tri-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydro-ll(eg)-(3-oksobutyyli)-2,6-metano-3-bentsastosiinia, sp. 62-65°C. Kokonaissaanto laskettuna alkuperäisestä lähtöaineesta ja ottaen huomioon vaiheessa 2 saatu talteen otettu lähtöaine oli 2,5 %.

Claims (2)

29 66352 1. Menetelmä kaavan II mukaisten ll(eg)-(2-asyylietyyli)- 2,6-metano-3-bentsatsosiinien valmistamiseksi, r2"· 9 4 3 *' m11 1 ~\i x R ______® I 5 n 2 R2n Λ R3 O jossa kaavassa on vety, alempi-alkyyli, alempi-alkenyyli, alem-pi-alkynyyli, halogeeni-alempi-alkenyyli, sykloalkyyli, sykloalkyyli-alempi-alkyyli, 2- tai 3-furyylimetyyli tai sellainen 2- tai 3-fu-ryylimetyyli, jonka substituoimattomat rengashiiliatomit on substi-tuoitu 1-3 metyyliryhmällä, fenyyli-alempi-alkyyli tai fenyyli-alem-pi-alkyyli, jonka fenyylirengas on substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista: halogeeni, alempi-alkyyli, hydroksi, alempi-alkanoyyli-oksi, alempi-alkoksi, alempi-alkyylimerkapto, trifluorimetyyli, amino, alempi-alkanoyyliamino, tai yhdellä metyleenidioksilla, joka on liittynyt kahteen vierekkäiseen hiiliatomiin: R2, R21, R2" ja R2"f ovat kukin vety, tai kolme niistä on vety ja neljäs on halogeeni, alempi-alkyyli, hydroksi, alempi-alkanoyylioksi, alempi-alkoksi, alempi-alkyylimerkapto, trifluorimetyyli, nitro, amino, alempi-alkanoyyliamino alempi-alkoksikarbonyyliamino tai fenyyli, tai kaksi vierekkäistä näistä ryhmistä muodostaa yhdessä metyleenidioksiryhmän; on vety tai alempi-alkyyli; R^ on vety, alempi-alkyyli, alempi-alkoksi-alempi-alkyyli, hydroksi-alempi-alkyyli, alempi-alkyylitio-alempi-alkyyli, alempi-alkyylisulfinyyli-alempi-alkyyli, fenyylitio-alempi-alkyyli, fenyylisulfinyyli-alempi-alkyyli, alempi-alkenyyli tai halo-geeni-alempi-alkyyli, tai R^ ja R^ ovat yhdessä kaksiarvoinen alem-pi-alkyleeni, -(CH ) -, jossa n on 3 tai 4; R- on alempi-alkyyli, alempi-alkyylitio-alempi-alkyyli, alempi-alkoksi-alempi-alkyyli, alempi-alkoksi, sykloalkyyli, sylkoalkyyli-alempi-alkyyli, 2- tai 3-fu-ryyli, 2- tai 3 furyyli-(CH2) , jossa m on kokonaisluku 2-4, tai sel- ί i 30 66352 lainen 2- tai 3-furyyli tai 2- tai 3-furyyli-(CH^) , jonka substi-tuoimattomat rengashiilet ovat substituoituja 1-3 metyyliryhmällä, fenyyli, fenyyli-(CH2)m tai fenyyli tai fenyyli-(CH2>m, jonka fe-nyylirengas on substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista: halogeeni, alempi-alkyyli, hydroksi, alempi-alkanoyylioksi, alempi-al-koksi, alempi-alkyylimerkapto, trifluorimetyyli, amino, alempi-al-kanoyyliamino, tai yhdellä metyleenidioksilla, joka on liittynyt kahteen vierekkäiseen hiiliatomiin; tunnettu siitä, että kaavan I mukaista alempi-alkyyli-3-asyylioktahydro-2,5-metano-bentsoZg/kinoliini-3-karboksylaattia, R H' 2 fl r { cooAik ... i R2^ I 1 I ' i R2" R4 R3 jossa Alk on alempi alkyyli ja , R2, R2' , R2", R2"', R3, R^ ja Rj- merkitsevät samaa kuin edellä, kuumennetaan muurahaishapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa tai bentsyyli-di-alempi-alkyyli-ammoniumformaatin tai tri-alempi-alkyyli-ammoniumformaatin kanssa, ja haluttaessa näin saadusta kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa R2, R21, R2" ja R2"' merkitsevät alkoksiryhmää, lohkaistaan alkyyliryhmät, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R2, R2', R2" ja R2’M merkitsevät hydroksiryhmää. 2. Kaavan II mukaisten terapeuttisesti arvokkaiden ll(eg)-(2-asyylietyyli)-2,6-metano-3-bentsatsosiinien valmistuksessa käyttökelpoinen kaavan I mukainen uusi alempi-alkyyli-3-asyylioktahyd-ro-2,5-metanobentso/g7kinoliini-3-karboksylaatti P t» t f2 R1 R-· i9 10 2. n xcooAlk · · ·1 R 5 L 1 ' V’ i K s jossa , R2, R2' , R2", R2", Rlt ja R^ merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Alk on alempi alkyyli. 31 66352

1. Förfarande för framställning av ll(eg)-(2-acyletyl)- 2,6-metano-3-bensazociner med formeln II Y" r2 ·.....N Rj R2.....- ;RS ...II V ^ *3 i väri är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkynyl, halogen lägre alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl-lägre alkyl, 2- eller 3-furyl-metyl; eller sädan 2- eller 3-furylmetyl som substituerats i de osubstituerade ringkolatomerna med en tili tre metylgrupper, fenyl-lägre alkyl, eller fenyl-lägre alkyl substituerad i fenyl-ringen med en eller tvä medlemmar ur gruppen halogen, lägre alkyl, hydroxi, lägre alkanoyloxi, lägre alkoxi, lägre alkylmerkapto, tri-fluormetyl, amino, lägre alkanoylamino eller ett enkelt metylendi-oxi bundet vid närliggande kolatomer; , R2 1

, ^2" OC^ ^2"' var ooh en väte, eller tre av dem är väte och den fjärde är halogen, lägre alkyl, hydroxi, lägre alkanoyloxi, lägre alkoxi, lägre alkylmerkapto, trifluormetyl, nitro, amino, lägre alkanoylamino, lägre alkoxikarbonylamino eller fenyl, eller tvä av närliggande sädana grupper bildar tillsammans metylendioxi; Rg är väte eller lägre alkyl; R^ är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi-lägre alkyl, hydroxi-lägre alkyl, lägre alkyltio-lägre alkyl, lägre alkylsulfinyl-lägre alkyl, fenyltiolägre alkyl, fenylsulfinyl-lägre alkyl, lägre alkenyl eller halogen-lägre alkyl, eller R^ och R^ är tillsammans divalent lägre alkylen, -(CH2) -, väri n är 3 eller H; Rg är lägre alkyl, lägre alkyltio-lägre alkyl, lägre alkoxi-lägre alkyl, lägre alkoxi, cykloalkyl, cykloalkyl-lägre alkyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-furyl-(CH2)m, väri m är ett heltal frän 2 tili 4, eller sädan 2- eller 3-furyl eller 2- eller 3-furyl-(CH2) som substituerats i de osubstituerade ringkolatomerna med en tili tre .