FI64803B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 7-2-alkoxi-imino-2-furylacetamido)-3-(1-karboxialkyltetrazo ly-5-tiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 7-2-alkoxi-imino-2-furylacetamido)-3-(1-karboxialkyltetrazo ly-5-tiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI64803B FI64803B FI772549A FI772549A FI64803B FI 64803 B FI64803 B FI 64803B FI 772549 A FI772549 A FI 772549A FI 772549 A FI772549 A FI 772549A FI 64803 B FI64803 B FI 64803B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- cooh
- acid
- solution
- salt
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 8
- 238000012795 verification Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical compound SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- -1 nitro - Chemical class 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1S UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical class [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 6
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 6
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 5
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- FFIBHZWXJJDGIL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N1N=NN=C1S FFIBHZWXJJDGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCVKOXGGPWAVDT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanyltetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C=1N=NN(S)N=1 CCVKOXGGPWAVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical class N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- XBSGYVHOINMTIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-isocyanatopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN=C=O XBSGYVHOINMTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPGPRLVPWACBHW-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-4-oxobutyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCCN WPGPRLVPWACBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFBTIBMEDDISL-JLOHTSLTSA-N (6r)-3-[[5-(carboxymethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-7-[[2-(tetrazol-1-yl)acetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CC(=O)O)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 XEFBTIBMEDDISL-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- SLAYUXIURFNXPG-KPMSDPLLSA-N (6r)-7-[[2-[2-(aminomethyl)phenyl]acetyl]amino]-3-[[1-(carboxymethyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 1
- BXFAKSKMPOAMCR-VSMJWKAQSA-N (6r)-7-amino-3-[2-carboxy-1-(2h-tetrazol-5-ylsulfanyl)butyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@H]1N(C(C1N)=O)C=1C(O)=O)CC=1C(C(CC)C(O)=O)SC=1N=NNN=1 BXFAKSKMPOAMCR-VSMJWKAQSA-N 0.000 description 1
- RJSLZQRWVWGUGV-DBXFWTBDSA-N (6r)-7-amino-3-[2-carboxy-1-(2h-tetrazol-5-ylsulfanyl)propyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@H]1N(C(C1N)=O)C=1C(O)=O)CC=1C(C(C)C(O)=O)SC=1N=NNN=1 RJSLZQRWVWGUGV-DBXFWTBDSA-N 0.000 description 1
- KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].CN1NN=NC1=S KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTWYPWDKHLWED-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylidene-3h-1,3,4-thiadiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NN=C(S)S1 MYTWYPWDKHLWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWYAKMJWHGBIV-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-ylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)SC1=NN=NN1 VBWYAKMJWHGBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGICHSXPKQMRR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1N=NN=C1S TWGICHSXPKQMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQCEVIJOQZWLO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CC=CO1 ZNQCEVIJOQZWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CO1 IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000531891 Alburnus alburnus Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- HDSIOIFPNSBGBB-OMNKOJBGSA-N C1C(=C(N2[C@H](S1)C(C2=O)N)C(=O)O)CC3=NN=NN3CC(=O)O Chemical compound C1C(=C(N2[C@H](S1)C(C2=O)N)C(=O)O)CC3=NN=NN3CC(=O)O HDSIOIFPNSBGBB-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- SQTIYIGBGFJZQU-XCGJVMPOSA-N C1C(=C(N2[C@H](S1)C(C2=O)N)C(=O)O)SC3=NN=NN3CC(=O)O Chemical compound C1C(=C(N2[C@H](S1)C(C2=O)N)C(=O)O)SC3=NN=NN3CC(=O)O SQTIYIGBGFJZQU-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- AHJPMTPHOATOBE-UHFFFAOYSA-N CCON=C1OC=CC1CC(O)=O Chemical compound CCON=C1OC=CC1CC(O)=O AHJPMTPHOATOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005001 Caenorhabditis elegans cah-5 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N Cephalosporin C Natural products S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FYKAKDPHDGCKTF-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOOO FYKAKDPHDGCKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- UJEDVGTUGWABOZ-UHFFFAOYSA-N [Na].CON=C1OC=CC1OC(C)=O Chemical compound [Na].CON=C1OC=CC1OC(C)=O UJEDVGTUGWABOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940075564 anhydrous dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPSSPPKMLXXRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isothiocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=S IYPSSPPKMLXXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- BITJKGFKDMCINV-UHFFFAOYSA-N furan-2-carbonyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CO1 BITJKGFKDMCINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCON NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ACMLBODZYHZSRU-UHFFFAOYSA-N sodium;2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN1NN=NC1=S ACMLBODZYHZSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Γβ, .... KU ULUTUSJ ULKAISU s λ o n -7 4&A B i11^ UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 4 803 2¾¾¾ C (45) Fatcr.Ul i‘.yOnnet ly 10 01 1954 ^ v (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 501/36 SUOMI-FiNLAND (21) Puwttlhtt.mus — Pat.ntansöknlng 7725^9 (22) H.k.mlsptlvi ·—Ansöknlngsdag 26.08.77 (23) Alkupllvi —Glltighetsdsg 26.08.77 (41) Tullut Julkiseksi — Blivlt offtntllg 01.03.78
Patentti- ja rekisterihallitus Nihttvtt.lp.non j. kuuLju.ksi.un pvm. _
Patent-och registerstyreiaan Anseksn uttagd och uti.skrifwn public*™* 30.09.83 (32)(33)(31) Pyy^ttty stuoikeus —Begird prlorlt.t 30. Οθ. 76 USA(US) 719025 (71) Bristol-lfyers Company, 3^+5 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA(US) (72) William J. Gottstein, Fayetteville, New York, USA(US) (7M Oy Kolster Ab (5M Menetelmä antibakteerisesti vaikuttavien 7“(2-alkoksi-imino-2-furyyli-asetamiäo)-3_(l-karboksialkyylitetratsolyyli-5-tiometyyli )-3-kefeemi--l+-karboksyylihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibakteriellt verkande 7"(2-alkoxi-imino-2-furylacetamido)-3-(1--karboxi alkyl tet r azolyl-5 -t i ometyl) -3-ce fem-l*-karbo xy 1 sy ror Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antibakteerisesti vaikuttavien 7-(2-alkoksi-imino-2-furyyliasetamido)-3-(1-karboksi-alkyylitetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joiden kaava on [i-jT-C - C-NH-CH-CH XCH2 fi Ί. Vn . 0/_\c<iC'C"OS'CS..2 CK OR' O I j
COOH (CH~) COOH
i n 2 64803 jossa R^ on alempi alkyyliryhmä ja n on 1, 2 tai 3, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi .
Englantilaisesta patentista n:o 1 399 086 tunnetaan kefalos-poriineja, joilla on kaava n / R -C-CO-NH -\
Il 1 N --CH2Y <B) \,_b o’ |
OR I
COOH
jossa RU on fenyyli-, naftyyli-, tienyyli-, furyyli-, bentsotienyyli-, bentsofuryyli-, pyridyyliryhmä tai jokin näistä ryhmistä substituoi-tuna halogeeniatomilla (kloori-, bromi-, jodi- tai fluoriatomilla), hydroksi-, alkyyli-, nitro-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, alkanoyyli-, alkanoyyliamino-, alkoksi-, alkyylitio- tai karbamoyy-liryhmällä, R*3 on alkyyli-, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyy-liryhmä tai heterosyklinen aryylialkyyliryhmä tai jokin näistä ryhmistä substituoituna hydroksi-, karboksi-,esteröidyllä karboksi-, amido-, syano-, alkanoyyli-, amino-, substituoidulla amino-, halogeeni- tai alkoksiryhmällä; ja Y on kaavan
Q
**a>» mukainen ryhmä (substuentit määritelty patenttivaatimuksessa 19); ryhmä, jolla on kaava -SW, jossa W on tiadiatsolyyli-, diatsolyyli-, triatsolyyli-, tetratsolyyli-, tiatsolyyli-, tiatriatsolyyli-, oks-atsolyyli-, oksadiatsolyyli-, bentsimidatsolyyli-, bentsoksatsolyy-li-, triatsolopyridyyli-, pyrinyyli-, pyridyyli— tai pyrimidyyli- 9
ryhmä; 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitioryhmä; kaavan -O-CO-R
9 mukainen ryhmä, jossa R on 2 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkenyyliryhmä; ryhmä -O-CO-NH-(CH2), jossa m on kokonaisluku 1 -4 ja D on kloori-, bromi-, jodi- tai fluoriatomi; ja atsidoryhmä ja 3 64803 niiden myrkyttömät suolat ja esterit. Menetelmiä 7-substituentin muodostamiseen käytettyjen lähtöhappojen valmistamiseksi mukaanluettuna niiden erottaminen syn- ja anti-isomeereiksi kuvataan myös siinä ja englantilaisessa patentissa n:o 1 404 221.
Äskettäin julkaistut amerikkalaiset patentit 3 966 717 ja 3 971 778 sisältävät ainakin osittain englantilaisen patentin 1 399 086 aineiston samoin kuin amerikkalainen patentti n:o 3 974 153. Katso myös Farmdoc-hakuteos, 17270 X ja 19177 X.
Amerikkalaisessa patentissa n:o 3 974 153 selitetään yhdisteitä, joilla on kaava
H H
I ! 1 ' 1 .
R -C-CONH —-< V j-ivJ-CH20-C0-NH2
COOH
jossa on furyyli-, tienyyli- tai fenyyliryhmä; ja Ra on C^_^-alkyyli-, C^y-sykloalkyyli- tai fenyyliryhmä; ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
Esimerkkejä tieteellisessä kirjallisuudessa esiintyvistä julkaisuista, katso Ryan et ai., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 9f 520 - 525 (1976), ja O'Callaghan et ai., ibid. 9, 51 1 - 519 (1976) ja Norby et ai., ibid. 9, 506 - 510 (1976).
Amerikkalaisessa patentissa n:o 3 819 623 selitetään 2-merkap-to-1,3,4-tiadiatsoli-5-etikkahapon konversio 7-(1H-tetratsol-1-yyli-asetamido)-3-(5-karboksimetyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yylitiometyyli)-kefem-4-karboksyylihapoksi; ja katso myös Farmdoc-hakuteos 12921 T.
Amerikkalaisissa patenteissa n:ot 3 883 520 ja 3 931 160 ja Farmdoc-hakuteoksessa 22850 W viitataan 3-heterosyklisiin tiometyy-likefalosporiineihin, jotka sisältävät useita substituentteja (karb-oksyyliryhmä mukaanluettuna) useissa niihin sisältyvissä heterosyk-leissä, mutta nämä viittaukset ovat luonteeltaan täysin yleisiä, eivätkä sisällä mitään fysikaalisia vakioita, saantoja, synteesimenetelmiä tms. eivätkä edes mainitse nimeltä mitään tällaista yhdistettä, joka sisältää karboksyylisubstituentin. Katso myös Farmdoc-00145 W.
Amerikkalainen patentti n:o 3 928 336 muodostaa katsauksen paljon vanhemmasta kefalosporiinialasta.
Farmdoc-hakuteoksessa 18830 X selitetään yhdisteitä, joilla on kaava 4 64803 f3 1 ^ -
R NH--f η NN
1 i ii J-CH2S - COOH | (CH0) -COOH i n 1 3
Dossa R on asyyliryhmä tai vetyatomi, R on vetyatomi tai metoksi- ryhmä, ja n on 1 - 9. Katso myös Farmdoc-hakuteos 01981 X.
Ajankohtaista lääketieteellistä ongelmaa kuvaa Arnold L. Smith artikkelissa, jonka otsikkona on Antibiotics and Invasive Haemophilus influenzae, N. Engl. Med., 294 (1976), 1329 - 1331. Artikkelin alkulause kuuluu seuraavasti: "Viime aikoina the Center for Disease Control-laitoksen informaatio-palvelu, the Medical Letter ja the American Academy of Pediatrics ovat varoittaneet, että Haemophilus influenzae-heimon leviävien lajien, joita on eristetty kaikkialla Yhdysvalloissa, on havaittu olevan ampisilliinia kestäviä! Lopussa on mainittu: "Nykyinen tilanne ennustaa synkkää tulevaisuutta leviävän H. influenzae-taudin antibioottiselle hoidolle. H. influenzae-lajia, joka kestää toisen sukupolven lääkettä, kloramfenikolia, on kuvattu, ja aivan äskettäin tyypittämätön H. influenzae-laji, joka kestää kloramfenikolia ja tetrasykliiniä, eristettiin nelivuotiaan tytön kurkusta. Näin ollen kumpikaan näistä nykyään tehokkaista aineista ei ehkä ole hyödyllinen tulevaisuudessa."
Keksinnön mukaiselle metelmälle on tunnusomaista, että annetaan 7-aminokefalosporaanihapon, jonka kaava on ΝΗ,-CH-f
2 I O
— ch2-o-c-ch3
COOH
tai sen suolan reagoida 1-karboksialkyyli-5-merkaptotetratsolin kanssa, jonka kaava on 5 64803
N-N
\\ Il
HS /N
N
(CH-) COOH 2 n jossa n on 1, 2 tai 3, tai tämän yhdisteen suolan kanssa ja saatua 7-amino-3-(1-karboksialkyylitetratsol-5-yyli-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa käsitellään asylointiaineella, jonka kaava on
ry rL
o OR
jossa X on halogenidi tai sen reaktiokykyinen ekvivalentti ja R^ on sama kuin edellä määriteltiin, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa happo tai suola sen vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukaisen yhdisteen suola vastaavaksi kaavan I mukaiseksi hapoksi, jolloin kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola esiintyy ainakin 75 paino-% syn-isomeeriä sisältävän isomeerien seoksen muodossa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden bisyklisen ytimen stereokemia on sama kuin kefalosporiini C:sta löydetty.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat syn-isomeerejä tai syn- ja anti-isomeerien seoksia, jotka sisältävät vähintään 75 % syn-isomeeria. Mieluummin tällaiset isomeerien seokset sisältävät vähintään 90 % syn-isomeeria ja korkeintaan 10 % anti-isomeeria. Kaikkein mieluimmin yhdisteet ovat syn-isomeerejä, jotka ovat oleellisesti vapaita vastaavasta anti-isomeerista. Tämän keksinnön mukaisia suositeltavia toteutusmuotoja ovat kaavan I mukais- ten yhdisteiden syn-isomeerit, joissa R on metyyli- tai etyyliryhmä 64803 i ja n on 1 tai 2.
Viittaus syn (cis)-isomeerimuotoon viittaa ryhmän OR konfiguraatioon karboksamidoryhmän suhteen.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden suoloja ovat niiden myrkyttömät karboksyylihapposuolat mukaanluettuna myrkyttömät metallisuolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium-ja alumiinisuolat, ammoniumsuola ja substituoidut ammoniumsuolat esim. sellaisten myrkyttömien amiinien kuten trialkyyliamiinien suolat, mukaanluettuna trietyyliamiinin, prokaiinin, dibentsyyli-amiinin, N-bentsyyli-/i>-fenetyyliamiinin, 1-efenamiinin, Ν,Ν'-di-bentsyylietyleenidiamiinin, dehydroabietyyliamiinin, Ν,Ν'-bis-dehydroabietyylietyleenidiamiinin ja muiden sellaisten amiinien suolat, joita on käytetty muodostamaan suoloja bentsyylipenisil-liinin, L-lysiinin, arginiinin ja histidiinin kanssa.
Farmakologisten kokeiden tulokset
Bakteerit.
Organismit, jotka olivat vallitsevasti tuoretta kliinistä alkuperää, saatiin useista lähteistä, joilla oli laaja maantieteellinen jakautuma. Anaerobiset organismit pidettiin muna-liha-väliaineessa (Difco); Mycobacterium säilytettiin Lowenstein-väli-aineessa (Jensen-muunnelma; Difco). Kaikkien muiden organismien säilytystekniikkaa on kuvattu aikaisemmin (Leitner et ai., BL-S640, A Cephalosporin with a Broad Spectrum of Antibacterial Activity: Properties in vitro, Antimicrob. Agents Chemother. 7: 298 - 305 (1975)).
Antibioottinen spektri.
Yhdisteiden kasvua inhibitoiva aktiivisuus määrättiin antibioottisella laimennustekniikalla. Menettelyt olivat seuraavat:
Aerobiset organismit (paitsi Mycobacterium).
Lukuunottamatta Haemophilus- ja Neisseria-lajeja, koe suoritettiin Mueller.Hinton-väliaineessa (Difco). Arkoja organismeja, so. Streptococcus-, Listeria-, Pasteurella-, Bordetella- ja Vibrio-lajeja varten väliainetta täydennettiin 4 %:lla defirinoitua lam-paanverta. Haemophilus- ja Neisseria-lajien antibioottinen herkkyys määrättiin GC-perusväliaineessa (BBL) täydennettynä 1 %:lla hemoglobiinia (BBL) ja 1 £:lla Isovitalex-valmistetta (BBL).
7 64803
Eksponentiaalisesti kasvavan viljelmän (Neisseria) yön yli kasvaneet liemiviljelmät toimivat istutuslähteenä. Sunnilleen 0,003 ml:n tilavuus laimentamatonta tai laimennettua viljelmää levitettiin antibioottia sisältävien agar-levyjen pinnalle Streers1 in et ai. istutuslaitteella, An Inocula Replicating Apparatus for Routine Testing of Bacterial Susceptibility to Antibiotics, Antibiot. Chemother, 9: 307 - 311 (1959). Neisseria-, Streptococcus pneumoniae-, 5. viri-dans- ja S. pyogenes-lajien viljelmiä käytettiin laimentamatta; kaikkien muiden organismien viljelmät laimennettiin 100-kertaisesti. Is- 3 5 tutus sisälsi noin 10 elinvoimaista solua Neisseria-lajia, 10 S.
6 4 pneumoniae- ja S. pyogenes-lajeja, 10 S. viridans-lajia ja 10 kaikkia muita lajeja. Viljelyslevyjä idätettiin 37°C:ssa joko yli yön tai 24 tuntia (Haemophilus) ja pienin inhibitoiva väkevyys (MIC), so. antibiootin alhaisin väkevyys, joka ehkäisee näkyvää kasvua, merkittiin muistiin.
Antibioottiväkevyys veressä.
Koiraspuolisille Swiss-Webster-hiirille, jotka painoivat 19 -22 g, annettiin 0,2 ml antibioottiliuoksia asianmukaisina väkevyyksinä lihaksensisäisellä ruiskeella. Kantoaine oli 0,01-% fosfaatti-puskuri, jonka pH oli 7,0. Jokaiselle annosmäärälle käytettiin kahdeksaa eläintä. Verinäytteet (0,03 ml) saatiin silmäkuopan pohjukoista hepariinisoiduilla kapillaariputkilla (Clay Adams) 0,25, 0,5, 1 ja 1,5 tunnin kuluttua yhdisteen antamisesta. Halkaisijaltaan 6,35 mm:n paperikiekot imeytettiin verellä ja antibioottista aktiivisuutta kokeiltiin diffuusiotekniikalla käyttäen siemenagaria (BBL), joka oli istutettu Bacillus subtilis ATCC 6633-lajilla. Standardiviiva saatiin inhibitiovyöhykkeen halkaisijan ja lääkeväkevyyden suhteesta kokeilemalla yhdisteitä tunnetuilla väkevyyksillä hepariinisoi-dussa hiiren veressä.
Elimistöllisesti tartutettujen hiirien käsittely.
Menettelyt olivat samanlaiset kuin aikaisemmin on julkaistu (Leitner et ai., BL-S640 a Cephalosporin with a Broad Spectrum of Antibacterial Activity: Bioavailability and Therapeutic Properties in Rodents, Antimicrob. Agents Chemother. 7: 306 - 310 (1975)) paitsi että a) sian mahalima, jota käytettiin tartutuksiin Staphylococcus aureus-laji11a n:o 2, ostettiin American Laboratories Inc.-yhtiöltä, Omaha, Neb. (erä n:o 154163) ja b) väliaine, jota käytettiin kaikkien muiden organismien sus-pendoimiseen, sisälsi 3 % (eikä 4 %) sian mahalimaa (tyyppi 1701 W, Wilson Laboratories, Inc., Park Forest South, 111.).
64803 • H CO -=)- m m m
E O O H H H
-rj O O % ·* «s ·» N O CUf—(r-H C\J O CO 4· H CU O ΙΛ IT\ LT\ IT\ rl ΙΛ
,v°° m VO CU CU CU CU
0 rH iH iH rH
§ A A A A
&
• O
«H CO ΓΛ fA in
£ O H rH m CU
\ rH » ·> »· ««.
• co o o co a co co oj o co 4- w oi o m m in in h in cp · vo m m vo cu cu cu cu
H lJ rH (H rH H
^ m A A A A
in p \o ιλ m in
OOH CU CU
H ·» ·* v v .co o O4tucocoioo(04cucuoinir\inincuin 1 m vo m cu cu cu cu cu
./rt H H H r-H H H
‘8 « Λ A A
tn g d L______________________ * f~1
r-H
o v c ’> o ιλ 4 s ^ to to D^HOALnc^-oommONvo r- σ\ p -POcoommooovAH^-o-AOin-4-HininLn ^ wSinvoioinvovoomHvbcriHavHcoovovovo . , h PtPtCACAChAincriin^aiinpiLnAoatChih
iH rH rH rH CM
-H PQ
a _ tn en g - 3 .fj .§ in _ n I I I I I I I I I I I I I I I I I I I .¾ •h OOOOOOOOOOOOOOOOOOO +'s
P HHHHHHHHHHHHHHrHHHHH H H
e— p *—I
•H E 0) -H
E o w a» > tn fn tu ' -d
h* a» m m Ρί <λ E
C <υ x: en rn m i h en
pp*pvovo.co pc in rH
ti) H W H H H -P H 0> <1> en tntD
PCtDEOXXeu-PH OP-HHOotuaitu + E
OOC^IincqCQSHO! HHHHCMDUdi $ E a» + Cp CCHCHtUoooPQ-n ptOencntncntntUA» OOOPbDaeöcdP < tuoppppp-p EEPtO^fHOOO .-¾
CXtUtDtUOtUCHH^^^PiHCdrHHH
Ο,α,^νιίΗΡ^ΦΗΗΦΦ-ΗΟωΕοοο "feiK c p p p p p OOCCEEetJ injo • · njctJcdctJcö-ooPiPi · · · · 4 ^
!h (h H · · · fn -P -P P
p p.....P****5HCena>ccc * wwcococncowOTWixixxoHPHPHCdiyHW * * 9 04803 ( *
Pitoisuudet hiiren veressä lihaksensisäisen antamisen jälkeen
Annos Pitoisuus veressä (pg/ml) , tuntia antamisen , ,. . „ % jälkeen
Yhdiste_(mg/kg)_0,25 0,5_1^0_V5_ BL-S1080 40 46,3 30,4 15 <8,9 20 21,1 16,4 <8,1 <8,1 BL-S1095 40 45,8 45,1 27,3 <15,9 BL-S1081 40 30,5 20,7 8,4 <4,9 20 17,4 10,7 <4,7 <4,7
Kefuroksiimi 40 34,3 22,8 7,1 <1,8 20 16,7 10,4 2,4 <1,8 10 8,6 5,9 <1,8 <1,8 BL-S1105 40 39,3 27,3 <10,9 <10,9 (* kaikkia näitä kokeita ei ole suoritettu samanaikaisesti 10 64803
Lihaksensisäisen hoidon teho hiirillä, jotka on elimille -‘‘-itsesti tart, tettu eri organismeilla (*
Altistus PD^q/hoito (mg/^gj
(orgamismien BL-S Kerur- BL-s BT Organismi_lukumäärä)_1080 oksiimi_786'** ^L~S
H.influenzae 5 x 106 3,1 13 29 A9729 6 x 106 1 ,4 33 25 E· c°li 7 x 105 7,1 0,3 6i3 A15119 5 (*** ' 7x10 6,3 2,3' 0,4 P. mirabilis 3 x 106 3,1 5,4 0,8 A9900 _ fi 5x10 0,6 - 0,7 5 P. vulgaris 4 x 10 0,2 0,29 1,6 A9436 3 S.pyogenes 2x10 1,6 0,2 1,6 A9604 c in2 , , 5x10 1,6 - 1,6 4 S. pneumoniae 1x10 2,7 0,4 1,6 A9585 4 x 103 2,7 0,9 1,6 S. aureus 8x108 19 0,6 11 8,2 A96°6 8 x 108 43 1,0 1 x 109 13 - 6,3 (* kaikkia näitä kokeita ei suoritettu samanaikaisesti (** BL-S786 on 7-(2-aminometyylifenyyliasetamido)-3-(1-karboksi-metyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyyli-happo (*** kolmen tai useamman edellisen kokeen tulos 11 64803
Mikrobiologinen yhdisteen seulonta
Yhdiste BL-S1081 Haemophilus influenzae-lajia vastaan. Sekundääriset in vitro-seulontatulokset - MIC ( pg/ml)
Organismin n:o BL-S1081 Kefuroksiimi BL-S1080 Δ9729 0,5 1 0,5 A9832 0,5 1 0,13 A20173 0,5 1 0,5 A20177 0,5 0,5 0,5 A20178 0,13 0,5 0,13 A20181 0,25 1 0,13 A20188 0,25 1 0,13 A20189 0,25 1 0,13 A20192 0,13 0,5 0,063 A20193 0,25 1 0,5 A21515 0,25 0,5 0,13 A21517 0,25 0,5 0,13 A21519 0,25 0,5 0,13 A21520 0,25 0,5 0,063 A21522 0,032 0,5 0,13 A21523 0,25 0,5 0,13 12 64803
Mikrobiologinen yhdisteen seulonta
Yhdiste BL-S1080 Haemophilus influenzae-lajia vastaan. Sekundääriset in vitro-seulontatulokset - MIC ( pg/ml)
Organismin n:o BL-S1080 Kefuroksiimi BL-S786 A9729 0,13 0,5 4 A9832 0,032 0,25 4 A9833 0,032 0,25 4 A20177 0,063 0,25 4' A20178 0,063 0,5 4 A20183 0,063 0,25 4 A20188 0,063 0,25 4 A20189 0,063 0,25 4 A20191 0,063 0,25 8 A20192 0,032 0,25 4 A21515 0,063 0,13 2 A21517 0,063 0,13 4 A21518 0,032 0,13 4 A21519 0,032 0,25 8 A21522 0,032 0,13 4 A21523 0,032 0,25 4 13 64803
Mikrobiologinen yhdisteen seulonta
Yhdiste BL-S1081 Neisseria gonorrheae-lajia vastaan. Sekundääriset in vitro-seulontatulokset - MIC (jng/ml)
Organismin n:o BL-S1081 Kefuroksiimi BL-S1080 A20142 0,032 0,063 0,13 A20143 0,032 0,008 0,016 A21440 0,032 0,032 0,016 A21442 0,13 0,13 0,13 A21444 0,13 0,032 0,063 A21448 0,016 0,016 0,016 A21449 0,016 0,016 0,016 A21453 0,016 0,016 0,008 A21455 0,063 0,13 0,13 A21456 2 1 2 A21461 0,063 0,063 0,063 A21462 1 0,5 2 A21467 0,13 0,25 0,25 A21468 0,016 0,032 0,008 A21469 0,063 0,25 0,25 A21470 0,13 0,13 0,25 64803 14
Mikrobiologinen yhdisteen seulonta
Yhdiste BL-S1080 Neisseria gonorrheae-lajia vastaan. Sekundääriset in vitro-seulontatulokset - MIC (pg/ml)
Organismin n:o BL-S1080 Kefuroksiimi BL-S786 A20142 0,002 0,0005 0,008 A20143 0,001 0,0005 0,008 A20144 0,063 0,063 1 A21440 0,008 0,002 0,5 A21442 0,004 0,001 0,5 A21 444 0,008 0,001 1 ^ .s' A21446 0,016 0,008 1 A21447 0,008 0,002 0,5 A21448 0,004 0,001 0,5 A21449 0,008 0,001 0,5 A21450 0,032 0,008 2 A21455 0,13 0,063 1 A21456 0,25 0,13 1 A21461 0,008 0,008 0,5 A21462 0,25 0,25 4 A21469 0,032 0,13 2 15 64803
Mikrobiologinen yhdisteen seulonta Yhdiste BL-S1081
Primääriset in vitro-seulontatulokset - MIC (/ug/ml)
Organismi BL-S BL-S Kefuroksiimi _1081 1080_
Diplococcus pneumoniae A9585 0,004 - 0,004
Streptococcus pyogenes A9604 0,004 - 0,004
Staphylococcus aureus A9537 8 8 0,25
Staph.aureus ^-50% serum A9537 16 63 1 -3
Staph.aureus at 10 Dii A9606 4 - 0,5 -2
Staph.aureus at 10 Dii A9606 4 - 0,5
Salmonella enteritidis A9531 0,06 - 0,06
Escherichia coli A15119 4 - 4
Escherichia coli A9675 4 4
Klebsiella pneumoniae A9977 1 - 1
Klebsiella pneumoniae A15130 32 - 32
Proteus mirabilis A9900 0,13 - 0,13
Proteus morganii A15153 63 - 63
Pseudomonas aeruginosa A9843A >125 - >125
Serratia marcescens A20019 32 - 125
St.aur. Meth-Res.10-3 Dii A15097 32 4
Enterobacter cloacae A9656 >125 - >125
Enterobacter cloacae A9657 8 2
Enterobacter cloacae A9659 63 - 125 64803
Mikrobiologinen yhdisteen seulonta Yhdiste BL-S1105
Primääriset in vitro-seulontatulokset - MIC (pg/ml) BL-S BL-S BL-S Kefur-
Organismi 1150 1080 786 oksiimi
Diplococcus pneumoniae A9585 0,016 0,016 0,016 0,004
Streptococcus pyogenes A9604 0,13 0,03 0,03 0,004
Staphylococcus aureus A9537 4 4 1 0,5
Staph, aureus +50% serum A9537 63 63 4 1 -3
Staph, aureus at 10 Dii A9606 481 1
Staph, aureus at 10 2 Dii A9606 482 1
Salmonella enteritidis A9531 0,5 0,5 0,016 0,13
Escherichia coli A15119 8 2 0,5 8
Escherichia coli A9675 4 2 8 63
Klebsiella pneumoniae A9977 2 1 0,016 2
Klebsiella pneumoniae A15130 63 32 1 32
Proteus mirabilis A9900 0,25 0,016 0,03 0,03
Proteus morganii A15153 63 63 63 32
Pseudomonas aeruginosa A9843A 125 >125 >125 >125
Serratia marcescens A20019 63 125 125 >125
St.aur.Meth.Res. 10-3 Dil A15097 32 32 4 4
Enterobacter cloacae A9656 >125 125 125 >125
Enterobacter cloacae A9657 4 2 0,5 2
Enterobacter cloacae A9659 >125 >125 >125 >125 17 64803
Hoidettaessa bakteeritartuntoja ihmisellä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta määrä noin 10-90 mg/kg/päivä ja mieluummin noin 14-50 mg/kg/päivä jaettuna annoksena, esim. 2-4 kertaa päivässä. Niitä annetaan annostusyksikköinä, jotka sisältävät esimerkiksi 125, 250 tai 500 mg aktiivista aineosaa sopivien fysiologisesti hyväksyttävien kantajien tai laimentimien kanssa. Annostus-yksiköt ovat nestemäisten valmisteiden muodossa, kuten liuoksina tai suspensioina ja mieluummin ne ovat natrium- tai kaliumsuolan vesiliuoksia, jotka ruiskutetaan suonensisäisesti tai lihaksensisäisesti tai jatkuvana tai ajoittaisena nesteruiskeena väkevyyksinä noin 125 - 500 mg/ml ja mieluummin 250 mg/ml kuten on tapana kefa-losporiiniantibiooteilla tapahtuvassa hoidossa.
Lähtöaineiden valmistus: 1-karboksimetyyli-5-merkaptotetratsoli
N-N
Il II
HS-C „N
'•'N"'
CH2C00H
a) 1-metyyli-5-merkaptotetratsolin uudelleenkiteytys
Menettely: 1. 110 g 1-metyyli-5-merkaptotetratsolia lietetään 350 ml:aan kiehuvaa kloroformia. Saadaan lähes valmis liuos.
2. Kuuma liuos (50 - 60°C) suodatetaan nopeasti tyhjöllä lämmitetyn Biichner-suppilon läpi (11 cm SS No. 604-paperi, joka sisältää 1/4 - 1/3 tuumaa tiivistettyä suodatusainetta ("Supercel")).
3. Suodos jäähdytetään suunnilleen 0 - 6°C:seen ja pidetään 0 - 6°C:ssa 2 tuntia. Muodostuneet kiteet kerätään talteen suodattamalla 0 - 6°C:ssa ja pestään 60 ml:lla 0 - 6°C:ista kloroformia, joka lisätään suodokseen. Kiteitä (jae A) ilmakuivataan 37 - 45°C:ssa 18 tuntia.
4. Suodos väkevöidään kiertotyhjöhaihduttimella (60 C:n haude) suunnilleen puoleen tilavuuteen. Tämä liete jäähdytetään 0 -6°C:seen ja pidetään 0 - 6°C:ssa 2 tuntia. Kiteet kerätään talteen 18 64803 suodattamalla 0-6 C:ssa, pestään 40 ml:11a 0 - 6°C:ista kloroformia, joka lisätään suodokseen. Kiteitä (jae B) ilmakuivataan 37-45°C:ssa 18 tuntia. Kidejakeet A ja B yhdistetään, jolloin saadaan suunnilleen 65 paino-%:n saanto.
5. Jakeen B suodos vaiheesta 4 voidaan käsitellä kahdesti uudelleen vaiheessa 4 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan lisäksi 15 %:n saanto.
b) l-karboksimetyyli-5-merkaptotetratsolin dinatriumsuolan valmistus 1. 500 ml oleellisesti kuivaa ja puhdasta tetrahydrofuraa-nia sekoittimella varustetussa kahden litran 3-kaulakolvissa jäähdytetään suola-asetonijäähauteella suunnilleen -10°C:een. Kuivaa typpikaasua puhalletaan nesteen pinnalle.
2. 500 ml 15,06-% (1,6-n) butyylilitiumin heksaaniliuosta (Foote Mineral Co.) lisätään kymmenen minuutin aikana kuivan typen alaisena ja sekoittaen tetrahydrofuraaniin. Lähes valmis liuos jäähdytetään -5 - -10°C:seen.
3. 46,4 g l-metyyli-5-merkaptotetratsolia (kiteytetty uudelleen kuten yllä) liuotetaan 200 ml:aan oleellisesti puhdasta ja kuivaa tetrahydrofuraania. Jos liuos on samea, se suodatetaan ja f jäähdytetään sitten 5-10°C:seen. y"' 4. Vaiheen 3 jäähdytetty liuos lisätään 10 minuutin aikana sekoittaen ja kuivan typen alaisena butyylilitiumliuokseen. Lämpötila on pidettävä -5°C:sta korkeintaan +10°C:seen. Saostumia saattaa muodostua.
5. Seosta sekoitetaan kuivan typen alaisena ja 0-10°C:ssa puoli tuntia.
6. Vedetöntä hiilidioksidikaasua puhalletaan seoksen läpi suurella nopeudella ja nopeasti sekoittaen 15-30 minuuttia suunnilleen ympäristön lämpötilasta (0-10°C) korkeintaan +20°C:seen. saakka.
7. Muodostuva valkoinen sakka kerätään sopivasti talteen suodattamalla alhaisen kosteuden alueella. Sakka pestään suunnilleen 7 5 ml :11a tetrahydrofuraania.
8. Sakka liuotetaan 250 ml:aan vettä (pH 8,5-9,5). Toinen kerros tetrahydrofuraania saattaa olla läsnä. Se voidaan poistaa tyh-jökiertohaihduttimella (50°C:n haude).
19 64803 9. Vesiliuos säädetään pH-arvoon 1,6-2,0 väkevällä kloorivety- hapolla .
10. Hapan vesiliuos uutetaan kahdesti 250 ml:n erällä etyyliasetaattia. Kumpikin 250 ml:n etyyliasetaattiuute uutetaan takaisin 100 ml:n erillä vettä. Vesiuutteet heitetään pois. Etyyliasetaatt iuutteet (ilman mitään vesikerrosta) suodatetaan ja yhdistetään .
11. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet väkevöidään kuiviin tyhjökiertohaihduttimella (60°C:n haude).
12. Kolvissa olevia kiteitä keitetään 300 ml:n kloroformia kanssa noin 2 minuuttia. Kuuma liete (50-60°C) tyhjösuodatetaan lämmitetyn Buchner-suppilon läpi (11 cm - SS - 604-paperi). Kiteet pestään noin 75 mlrlla 50“% kloroformia. Kiteitä ilmakuivate- taan huoneenlämpötilassa noin 3 tuntia ja jauhetaan noin 100-200 meshin kokoon.
13. 100-200 meshin kiteitä käsitellään kiehuvalla kloroformilla tarkalleen vaiheessa 12 kuvatulla tavalla (kuuma kloroformi poistaa suurimman osan reagoimattomasta l-metyyli-5-merkaptotetrat-solista). Saanto: Suunnilleen 4-5-50 g kiteistä 1-karboksimetyyli-5-merkaptotetratsolia. Nämä kiteet voivat sisältää 0,02-0,05 moolia l-metyyli-5-merkaptotetratsolia.
14. Vaiheen 13 kiteet lietetään 250 ml:aan etyylieetteriä huoneenlämpötilassa 3-5 minuutin aikana. Seos suodatetaan. Liukenematon aine (0,5-5 %) saattaa olla epäpuhtautta muodostavaa symmetristä merkaptotetratsoliketonia, jolla on seuraava kokeellinen rakenne: N = N n ,T—
, , 0 N-N
N. .N-CH0-C-CH0-N .N
i i
SH SH
Varoitus: Tämä yhdiste räjähtää suunnilleen 205-210°C:ssa.
15. Vaiheen 14 eetterisuodos haihdutetaan kuiviin tyhjö-kiertohaihdut t i me 11 a (50°C:n haude). Suurin i 1 ] een 42-48 g kiteistä 1-karbok s i met yy1i-5-me rk apt ot e t ra t s o1ia,joka sisältää noin 0,0 1-0 ,05- 20 64803 moolia l-metyyli-5-merkaptotetratsolia, saadaan talteen.
16. Kiteet liuotetaan 420 ml:aan absoluuttista etanolia (suunnilleen 100 mg/ml). Liuos lämmitetään 50-60°C:seen.
17. Vaiheen 16 kuumaan liuokseen lisätään 310 ml 41-% natrium-2-etyyliheksanoaatin (SEH) liuosta isopropanolissa erittäin nopeasti sekoittaen Ί0 minuutin ajan. Muodostuu kiteinen sakka. Seosta lietetääri 50-60°C:ssa 20 minuutin ajan.
18. Seos suodatetaan kuumana (50-60°C) lämmitetyn Buchner-sup-pilon läpi (11 cm -SS- No. 64-paperi). Kiteet pestään 75 ml:lla 50 Crista etanolia.
19. Vaiheen 18 etanolista kosteat kiteet lietetään 200-300 ml: aan etanolia. Liete johdetaan 200 meshin seulan läpi. Lietettä pidetään 50-60°C:ssa 5 minuuttia nopeasti sekoittaen (reagoimaton mononatrium-l-metyyli-5-merkaptotetratsoli on erittäin liukoinen kuumaan etanoliin).
20. Kiteet kerätään talteen 50-60°C:ssa 11 cm:n SS No. 604-paperille lämmitetyssä Biichner-suppilossa. Kiteet pestään 75-100 ml:]la etanolia ja tyhjökuivataan 50-60°C:ssa 24-48 tuntia. Saanto: 40-48 g dinatrium-l-karboksimetyyli-5-merkaptotetratsolia (ei sisällä 1-metyyli-5-merkaptotetratsolia; NMR-analyysi).
7-amino-3-(l-karboksimetyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefeemi~9-karboksyylihappo ^ 0 \_| + .Ljl J.ch2-o-c-ch, N “CHgCOgNe *^ 2 5
N8S COOH
v —pf3'!
-s-—il -ra cOgH
0 I
COOH
1. Kolmikaulaiseen kolviin, joka on varustettu sekoittajalla, 1 ä rnpö 11 lasäät i me 1 lä , lämpömittarilla ja typen syöttöputkel! a , ase- 21 64803 tetaan 18 g (0,066 moolia) 7-aminokefalosporaanihappoa (joka on mieluummin kiteytetty tolueenisulfonihappomenettelyllä) ja 300 ml 0,1-m fosfaattipuskuria pH-arvoltaan 6,4 (20,7 g natriumfosfaattia, yksiemäksistä, yksi kidevesi, 8,5 g natriumfosfaattia, kaksiemäk-sistä, kidevedetöntä, + vettä 2 litraksi).
2. Sekoittaen vaiheessa 1 kuvattua seosta lisätään 1,5 g nat-riumbisulfiittia ja 16 g (0,078 moolia) l-karboksimetyyli-5-mer-kaptotetratsolidinatriumia.
3. Sekoituksen jatkuessa puhalletaan typpeä seoksen läpi 10 minuutin ajan.
4. Ylläpitäen sekoitusta ja typen virtausta kuumennetaan liete 20 minuutin aikana 56°C: seen. Tämän ajanjakson aikana lisätään 6,5 g natriumbikarbonaattia pienissä erissä.
5. Jatkaen sekoitusta ja typen virtausta pidetään liuok sen lämpötila 56°C:ssa 4 tunnin ajan. pH-arvon tulee pysyä välillä 6,2-6,6.
6. Jäähdytetään reaktioseos jäähauteella 5°C:seen.
7. Lisätään seokseen 50 ml fosforihappo/vesiliuosta suhteessa 1:1 tai väkevää kloorivetyhappoa pH-arvoon 2,0 - 3,0 saakka.
8. Tuote kerätään talteen suodattamalla. Suotokakku pestään 20 ml:lla kylmää vettä ja senjälkeen 200 mlrlla kylmää metanolia.
9. Kiinteä aine ilmakuivataan vakiopainoon. (Tyypillinen ajo tuotti 14,5 g tuotetta). Tämä tuote voi vaihdella väriltään keltaisesta tummanruskeaan.
10. Tuote johdetaan 200 meshin ruostumattoman terässeulan läpi.
11. 10 g 200 meshin jauhetta suspendoidaan 200 ml:aan n-oro-panolia nopeasti sekoittaen.
12. 2,0 ml väkevää kloorivetyhappoa lisätään ja sekoitetaan voimakkaasti 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa.
13. Liete suodatetaan. Ruskea kiinteä aine pestään 20 ml:lla n-propanolia ja pesuliuos lisätään suodokseen (suotokakku säästetään lisätuotteen mahdollista talteenottoa varten).
14. Lisätään 1,5 g puuhiiltä ("Darco G-60") vaiheen 13 n-pro-panolisuodokseen. Lietetään 0,5 tunnin ajan. Hiili poistetaan suodattamalla. Hiili pestään 20 mlrlla n-propanolia ja pesuliuos lisätään suodokseen.
15. Sekoittaen nopeasti lisätään trietyylialmiinia n-propa-nolisuodokseen näennäiseen pH-arvoon 3,0 saakka. Muodostuu kiteitä. Lietetään 10 minuutin <3jän.
22 64803 16. Valkoiset kiteet kerätään talteen suodattama!1 a ja pestään 30 ml :.lla n-propano 1 i a , 50 ml :11a met anoi ia ja kuivataan tyhjössä 4 0 ° C:s s a 2 4 tunnin ajan.
Saanto: 4-8 g 7-amino-3-(1-karboksimetyylitetratsol-5-yylito-rnetyyii ) - 3-kefeemi-4-karboksyylihappoa.
17. Vaihtoehtoinen menettely 7-amino-3-(1-karboksimetyy1i- t etratsol-5-yylitiönne tyyli )-3-kefeemi-4-karboksyylihapon puhdistamiseksi on seuraava: a) Lietetäan 10 g 200 meshin tuotetta (vaiheesta 10) 75 ml:aan 1-n kloorivetyhappoa 10-15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Suodatetaan tummanruskean kiinteän aineen poi stamiseksi.
b) Lisätään 3,5 g puuhiiltä ("Darco G-ti0") ja liotetaan 0,5 * unn in aj an.
c) Poistetaan hiili .suodattamalla. Hiili pestään 15 ml :11a vettä ja pesuliuos lisätään suodokseen.
d) Sekoittaen nopeasti lisätään väkevää ammoniumhydroksidia suodokseen pH-arvoon 2,5-3,0 saakka. Muodostuu kiteitä.
e) Lietetään kiteistä massaa 25 minuuttia. Kiteet poistetaan suodattamalla. Kiteet pestään 30 ml:lla vettä ja 50 ml:lla metano-lia ja kuivataan tyhjössä huoneenlämpötilassa. Saanto: 4-7 g lähes valkoisia kiteitä.
1-karboksietyylitetratsoli-5-tiolin valmistus
N N
|i »
HS-kN/N
(CH2)2-COOH
A) 2-karboetoksietyyli-isosyanaatti 45 -alan i inin etyyliesterin hydrokloridia (93,6 g), trietyv-iiamiinia (123,5 g) ja metyleenikloridia (4 00 ml) sekoitettiin yhteen ja jäähdytettiin -10°C:seen. Rikkihiiltä (46,5 g) liuotettuna 150 ml :aan k 1oroformia lisättiin yllä mainittuun ] luokseen V ahd<'*n turmin aikana p ί I .‘ien sumu I 1 a lärnpöt i 1. a noin -10 Omana, hi -'; i y 3 m m | .‘ί,‘i I v I I yä lämpötilan . ι! ιn< > I I i ι n i n >n n t a 1 0 C:seen m.innni ! I m 1 n 10 mi nuu t i . hi u<>:; ’| .'iälnly t «· I ! i in ‘|ä I 1 < n -10 ’C isoon ja (. i. , g o I νγ- i. 1 k loor i. formaa t t ia liuotettuna 40 rnlraan kloroformia limitti in 1 i- 23 6 4 8 0 3 poittain MO mi nuijiin aikana sekoittaen. Lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan 3Q minuutin ajaksi ja jäähdytettiin jälleen 0°C:een, vielä G!,G g trietyyliamiinia lisättiin 0°C:ssa ja sen-jälkeeri liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia.
Seosta käsiteltiin vedellä ja orgaaninen faasi kerättiin talteen, pestiin 2 x 250 ml:11a 2-n kloorivetyhappoa, sitten 2 x 250 ml:11a natriumbikarbonaattia ja sitten 2 x 250 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 93,7 g öljyä, jonka havaittiin olevan haluttua tuotetta (IR- ja NMR-analyysi).
B) 1-karboks ie tyylitetratsoiι-5-tioli
Natriumatsidia (29,7 g) liuotettiin MQO ml:aan vettä ja lämmitettiin 60°C:een typpisuojakaasussa, 2-karboetoksietyyli-isosya-naattia (46,9 g) liuotettuna 50 ml:aan. Skellysolve B-tuotetta (oleellisesti n-heksaania) lisättiin lämmitettyyn natriumatsidi-liuokseen. Liuosta sekoitettiin noin 150 minuuttia noin 70-72°C:ssa ja jäähdytettiin sitten 30°C:seen jäähauteella. 50-% natriumhydr-oksidiliuosta lisättiin kunnes pH oli 12. Seosta lämmitettiin 40 minuuttia 70°C:ssa ja jäähdytettiin 15 C:een jäähauteella. pH säädettiin arvoon 2 käyttäen väkevää kloorivetyhappoa ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla (M x 150 ml). Etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä ja kuivattiin sitten natriumsulfaati11a. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja tuote kerättiin talteen kiteinä metyleenikloridista, jolloin saatiin 19,5 g otsikon yhdistettä.
1-karboksimetyy1i-5-merkaptotetratsolin vaihtoehtoinen synteesi CII2C02C2H5 + CS2 + HaN3
,W2 a<*l,a0H
N =»
| -CH2C02H + Ua2S + C2H5OH
N =
SH
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 13,95 g (0,10 moolia) glysii-nietyyliesterin hydrokloridia 8,0 g (0,20 moolia) natriumhydrok- 24 64803 sidia ja 8,37 g (0,11 moolia) rikkihiiltä, lisättiin liuos, jossa oli 7,47 g (0,115 moolia) natriumatsidia 125 mlrssa vettä. Liuosta refluksoitiin 6 1/2 tuntia ja säilytettiin 16 tuntia 25°C:ssa. Tummanruskea seos suodatettiin ja suodos hapotettiin pH-arvoon 1,5 väkevällä kloorivetyhapolla. Liuos käsiteltiin hiilellä ja keltainen suodos uutettiin 4 x 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin 40°C:ssa (15 Torr) öljyksi, öljy trituroitiin metyleenikloridissa ja tuote suodatettiin eroon. Näytettä kuivattiin tyhjössä fosfori-pentoksidilla 16 tuntia 25°C:ssa.
Viite: Saksalainen patentti 106 645.
5-merkaptotetratsoli-1-etikkahapon valmistus 2-karbetoksi-metyyli-isotiosyanaatista
S
II
?H2"NH2 © 2 (C2H5),N CHg-NH-C- SH
C-OCpHg- *HC1 —-—» C-0C2H5 *(C H ) N
Il 2 5 © csP II ° 2 5 3 0 o
1 L J
?2H5 0-C-C1
II
i o
M
CH0CNS CHp -NH-C-S-C- OC* Ης | 2 I 2 II II 2 5 C-0C2H5 c(CaH5)3M C-0C2H5 S 0 o' o 2 L -1
NaN, *
lj:-N - CHgCOgCgH^ 0H~ Nj-N - CHgCOgH
—SH -SH
25 64803
Karboetoksimetyyli-isotiosyanaatti 2
Rikkihiiltä (22,8 g, 0,3 moolia) liuotettuna kloroformiin (40 ml) lisättiin yhden tunnin aikana sekoitettuun suspensioon, jossa oli glysiinietyyliesterin hydrokloridia (41,7 g, 0,3 moolia) ja trietyyliamiinia (60,7 g, 0,6 moolia) metyleenikloridissa (300 ml) -10°C:ssa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 10°C:seen ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia tässä lämpötilassa. Seosta käsiteltiin tipoittaan etyyliklooriformiaatilla (32,6 g, 0,3 moolia) kloroformissa (50 ml) 0 - 5°C:ssa 0,5 tunnin aikana. Seosta sekoitettiin vielä 40 minuuttia huoneen lämpötilassa ja trietyyliamiinia (30,4 g, 0,3 moolia) lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 1/4 tuntia 0°C:ssa ja vielä 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja säilytettiin lopuksi yli yön 25°C:ssa. Seos pestiin vedellä (250 ml) 2-n kloorivetyhapolla (2 x 300 ml) ja 5-% natriumbikarbonaattiliuoksella (4 x 300 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin 40°C:ssa (15 Torr), jolloin saatiin 38,1 g epäpuhdasta isotiosyanaattia. Tuotteen seistyä yli yön muodostui punainen väriaine. Se voidaan poistaa tislaamalla isotiosyanaatti. Isotiosyanaat-ti voidaan tislata 104 - 106°C:ssa (7 Torr); T. B. Johnson ja A. G. Renfrew JACS 47 240 - 245 (1925).
5-merkaptotetratsoli-1-etikkahappo 3
Liuokseen, jossa oli natriumatsidia (4,9 g, 0,075 moolia) vedessä (100 ml) kuumennettuna 60°C:seen typen alaisena, lisättiin isotiosyanaattia (7,3 g, 0,5 moolia) 1/4 tunnin aikana. Seosta kuumennettiin 70 - 75°C;ssa 2 tuntia, jäähdytettiin 5°C:seen ja 50-% nat-riumhydroksidia lisättiin pH-arvoon 12 saakka. Liuos kuumennettiin 75°C:seen 1 tunniksi, jäähdytettiin 5°C;seen ja säädettiin pH-arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla ja suodatettiin piimään ("Supercel") läpi. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 120 ml), käsiteltiin hiilellä ja haihdutettiin öljyksi 30°C.ssa (15 Torr). Jäännös lietet-tiin kloroformiin, jolloin saatiin 1 g happoa.
1-karboksipropyyli-2-merkaptotetratsoli
Liuokseen, jossa oli 40,8 g (0,63 moolia) natriumatsidia 400 ml:ssa vettä 60°C:ssa, lisättiin 66,8 g (0,42 moolia) metoksikarbo- 26 6 4 8 0 3 nyylipropyyli-isotiosyanaattia (D. L. Garmaise et ai- J. Amer. Chem. Soc., 80, 3332 (1958)) tipoittain. Seosta kuumennettiin 78°C:ssa 2 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja säädettiin pH-arvoon 12 50-% natriumhydroksidiliuoksella. Liuosta refluksoitiin sitten 1 1/2 tuntia, jäähdytettiin 27°C:seen ja säädettiin pH-arvoon 2 6-n kloorivetyhapolla. Seos suodatettiin piimään ("Dicalite") läpi ja kakku pestiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Suodos uutettiin 4 x 100 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin aseotrooppisella tislauksella öljyn saostamiseksi, joka kiteytyi jäähdytettäessä jäähauteella tuottaen 22 g 1-karboksiprop-yyli-2-merkaptotetratsolia.
7-amino-3-(1-karboksipropyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo
Suspensioon, jossa oli 22 g (0,081 moolia) 7-aminokefalospo-raanihappoa 350 ml:ssa pH-arvoltaan 6,4 olevaa 0,1-m fosfaattipuskuria, lisättiin 16,9 g (0,089 moolia) 1-karboksipropyyli-5-merkapto- tetratsolia ja 1,5 g natriumbisulfiittia. Seos lämmitettiin typen o alaisena 55 C:seen ja kiinteää natriumbikarbonaattia lisättiin, kunnes seos muuttui kirkkaaksi (pH 7,5). Liuosta kuumennettiin 3,5 tuntia, jäähdytettiin 10°C:seen ja säädettiin pH-arvoon 2 6-n kloorivetyhapolla. Sakka kerättiin talteen, pestiin kylmällä vedellä ja lopuksi metanolilla ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 17,5 g 7-amino-3-(1-karboksipropyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa. Näyte kiteytettiin uudelleen 100 ml:sta metano-lia, johon lisättiin tipoittain väkevää kloorivetyhappoa, kunnes seos oli kirkas. Liuos säädettiin pH-arvoon 5 väkevällä ammonium-hydroksidilla ja sakka kerättiin talteen saannon ollessa 6,7 g.
7-amino-3-(1-karboksipropyylitetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon valmistus 2 7 6 4 3 0 3 o
Il CS
H2NCH2CH2CH2C-0CH3'HC1 + (C2H5)3N --ch ^-> 9 0 CH2CH2C - OCH3 CoHcO-C-Cl • (2\ -=—2-\ CH0-NH~- C - ' 2 2 |l Θ L s J (c2h5)?nh o o
Il II
CH,CH„C-OCH, CH„CH,C-OCH,
I 2 2 3 (C2H ) N | 2 2 5 Na[J
CH^NH-C-S-C-OC-Hj- -±-2-2.-* CH0-N=C=S -^—4 18
@NaOH
||~|| OiEi_> liT"
NaS-C^N^N Δ 7 HS - C^N> (ch2)3co2ch3 ((!:h2)3co2h
SH
N />L_ CHg-O-C-CH^ _ COgH Δ »2N-rΐΠΓ J—CH2S-C^n7n co2h (ch2)3co2h 28 6 4 8 0 3 N-butyryylimetoksi-isotiosyanaatti
Seokseen, jossa oli 153,6 g (1,0 moolia) 4-aminovoihapon metyyliesterin hydrokloridia, 202,4 g (2,0 moolia) trietyyliamiinia ja 600 ml metyleenikloridia jäähdytettynä -15°C:seen, lisättiin 76,1 g (1,0 moolia) rikkihiiltä liuotettuna 200 ml:aan kloroformia 60 minuutin aikana. Seos lämmitettiin 10°C:seen, sekoitettiin 10 minuuttia, jäähdytettiin 0°C:seen ja 108,5 g (1,0 moolia) etyylikloori-formiaattia liuotettuna 80 ml:aan kloroformia lisättiin 20 minuutin aikana (0 - 5°C). Seosta sekoitettiin ilman jäähaudetta 70 minuuttia ja lämmitettiin 18°C:seen. Reaktioseos jäähdytettiin jälleen 0°C:seen ja 101,2 g (1,0 moolia) trietyyliamiinia lisättiin 20 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen 1,5 tuntia ilman jäähaudetta. Seos pestiin 250 ml:11a vettä, 2 x 300 ml:lla 2-n kloorivetyhappoa, 2 x 300 ml:lla 5-% natriumbikarbonaattia ja 2 x 300 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen tilavuus pienennettiin 15 Torr paineessa keltaiseksi öljyksi. Saanto: 126 g öljyä.
1-karboksipropyyli-5-merkaptotetratsoli
Liuokseen, jossa oli 40,8 g (0,63 moolia) natriumatsidia 400 ml:ssa 60°C:ista vettä voimakkaassa typpivirrassa, lisättiin tipoit-tain 66,8 g (0,42 moolia) N-butyylimetoksi-isotiosyanaattia. Reaktioseos lämmitettiin 78°C:ssa 2 tuntia typen alaisena. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:seen, 50-% natriumhydroksidia lisättiin pH-arvoon 12 ja seosta refluksoitiin 1,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten. Seos säädettiin pH-arvoon 2 käyttäen 6-n kloorivetyhappoa (varoitus: ve-tyatsidia). Seos suodatettiin Supercel-massan läpi ja kakku pestiin etyyliasetaatilla. Pesuliuokset lisättiin suodokseen ja faasit erotettiin. Vesiliuos uutettiin 4 x 100 ml:aan etyyliasetaattia ja orgaaniset jakeet yhdistettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen tilavuus pienennettiin 35°C:ssa (15 Torr) öljyksi, jonka annettiin seistä jäähauteella. Tuote kerättiin talteen ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla 25°C:ssa. Saanto 22 g likaisen valkoista kiinteää ainetta.
7-amino-3-(1-karboksipropyylitetratsolyyli-5-tiometyyli)-3- kefeemi-4-karboksyylihappo -2 29 64803
Typellä huuhdeltuun liuokseen, jossa oli 1,5 g (1,4 x 10 moolia) natriumbisulfiittia 350 mlrssa pH-6,4-fosfaattipuskuria, -2 lisättiin 22 g (8,1 x 10 moolia) 7-aminokefalosporaanihappoa, -2 16,85 g (9,0 x 10 moolia) 1-karboksipropyyli-5-merkaptotetratso-lia ja riittävästi natriumbikarbonaattia kirkkaan liuoksen muodostamiseksi. Reaktioseosta lämmitettiin 3,5 tuntia 56°C:ssa voimakkaassa typpivirrassa ja jäähdytettiin sitten 10°C:seen. pH säädettiin arvoon 2,5 käyttäen 6-n kloorivetyhappoa ja seosta sekoitettiin jäähauteella saostumisen auttamiseksi. Tuote kerättiin talteen ja pestiin sitten kylmällä vedellä, metanolilla ja asetonilla. Tuote kiteytettiin uudelleen metanoli-kloorivetyhaposta ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla 25°C:ssa. Saanto: 6,7 g.
2-furoyylisyanidi
Suspensioon, jossa oli 26,1 g (0,4 moolia) jauhettua kalium-syanidia 300 ml:ssa asetonitriiliä 5°C:ssa, lisättiin 26,1 g (0,2 moolia) CX-furoyylikloridia pitäen samalla lämpötila alle 8°C:ssa. Seosta sekoitettiin kylmässä 15 minuuttia ja refluksoitiin sitten 30 minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja aseto-nitriili poistettiin 15 Torr'in paineessa (höyryhaude), jolloin jäljelle jäi 24,5 g tummaa öljyä, jota käytettiin edelleen puhdistamatta. Infrapunaspektri osoitti nitriilikaistaa kohdassa 2265 cm .
2-furaaniglyoksyylihappo
Saatu 24,5 g epäpuhdasta 2-furoyylisyanidia sekoitettiin 160 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa 25°C:ssa ajoittain sekoittamalla. Reaktioseosta säilytettiin 24 tuntia 25°C:ssa ja laimennettiin 80 ml:11a vettä. Reaktioseosta sekoitettiin 5 minuuttia ja suodatettiin. Suodos kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin 5 x 120 ml:11a eetteri-etyyliasetaattiliuosta suhteessa 1:1. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin 30°C:ssa (15 Torr), jolloin saatiin ruskehtavan oranssi kiinteä aine. Kiinteä aine liuotettiin metanoliin, käsiteltiin puuhiilellä ja haihdutettiin alipaineessa (15 Torr) kuiviin, jolloin saatiin 17 g happoa. Tuote kiteytettiin uudelleen tolueenista, jolloin sitä saatiin 11,5 g (sp. 76°C).
30 64803 2-metoksi-imino-2-furyylietikkahappo
Liuokseen, jossa oli 4,5 g (0,032 moolia) 2-furaaniglyoksyyli-happoa 40 mlrssa 50-% alkoholia ja 3,1 g (0,037 moolia) metoksiamii-nin hydrokloridia 6 mlrssa vettä 20°C:ssa, lisättiin laimeaa natriun-hydroksidiliuosta pH-arvoon 4-5. Liuosta sekoitettiin pH-arvossa 4-5 25°C:ssa 24 tuntia. Alkoholi poistettiin alipaineessa (15 min.) ja liuos säädettiin pH-arvoon 7-8 50-% natriumhydroksidiliuoksel-la. Reaktioseos uutettiin 3 x 50 mlrlla eetteriä ja vesikerros säädettiin pH-arvoon 1,9 käyttäen väkevää kloorivetyhappoa. Seos uutettiin 5 x 50 mlrlla etyyliasetaattia. Orgaaniset jakeet yhdistettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiusulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa (15 Torr) öljyksi, jota jäähdytettiin tunnin ajan jäähauteella. Tuote lietettiin "Skellysolve B":hen ("Skellysolve B" on petrolieetterijae, kp. 60 - 68°C; koostuu pääasiallisesti n-heksaanista), ja kerättiin talteen, jolloin saatiin 3,1 g keltaisia kiteitä, sp. 78°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen tolueenista, kuivattiin 16 tuntia tyhjössä fosforipentok-sidilla 25°C:ssa.
Analyysi:
Laskemalla kaavasta C^H^NO: C 49,65 H 4,17 N 8,28
Kokeellisesti: C 49,30 H 4,21 N 8,37 7-amino-3-(1-karboksietyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-ke- feemi-4-karboksyylihappo
Seokseen, jossa oli 5 g (0,0286 moolia) 5-merkaptotetratso-lyylipropionihappoa ja 7,8 g (0,0286 moolia) 7-aminokefalosporaani-happoa 150 mlrssa 0,1-m fosfaattipuskuria (pH 6,4), lisättiin sekoittaen kiinteää natriumbikarbonaattia, kunnes liuos muuttui kirkkaaksi (pH 7,5). Liuosta kuumennettiin 55°Crssa typen alaisena 4 tuntia ja hapotettiin fosforihapolla suhteessa 1:1. Sakka kerättiin talteen, pestiin vedellä ja lopuksi pienellä tilavuusmäärällä metanolia. Kiinteä aine lietettiin sitten 150 ml:aan metanolia ja väkevää kloorivetyhappoa lisättiin tipoittaan kunnes seos muuttui kirkkaaksi. Liuosta käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja neutraloitiin väkevällä am-moniumhydroksidilla pH-arvoon 4,5. Kiinteä aine kerättiin talteen ja pestiin metanolilla; saanto 5,2 g, sp. >130°C (hajosi).
2-etoksi-iminofuryylietikkahappo 7,85 g (0,056 moolia) furyyli-2-glyoksyylihappoa liuotettiin 3Γ- 64803 \ 100 ml:aan vettä ja säädettiin pH-arvoon 7 50-% natriumhydroksidil-la. 6,83 g (0,070 moolia) etoksiamiinin hydrokloridia 10 ml:ssa vettä lisättiin pitäen samalla pH arvossa 4-5. Reaktioseos laimennettiin 25 ml:11a alkoholia, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja suodatettiin sitten. Alkoholi poistettiin 35°C:ssa (15 Torr) ja vesiosa säädettiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella pH-ar-voon 7 - 8 ja pestiin sen jälkeen eetterillä ja pesuliuokset heitettiin pois. Vesijae säädettiin 6-n kloorivetyhapolla pH-arvoon 1,5 ja uutettiin 3 x 80 ml:11a etyyliasetaattia. Asetaattijakeet yhdistettiin, pestiin suolavedellä ja haihdutettiin 35°C:ssa (15 Torr) öljyksi, öljy jäähdytettiin jäähauteella, hierrettiin Skellysolve B-liuottimessa, kerättiin talteen ja kuivattiin fosforipentoksidil-la tyhjössä 25°C:ssa; saanto: 4,8 g, sp. 83 - 85°C.
Analyysi CgHgNO^:lle: C 52,46 H 4,95 N 7,65
Kokeellisesti: C 52,22 H 4,94 N 7,60
Natrium- <X-etoksi-imino-Ot - (2-furyyli) asetaatti 50 ral:aan metanolia lisättiin 250 mg (0,0109 moolia) metallista natriumia ja sekoitettiin, kunnes kaikki natrium oli liuennut. Tätä natriummetoksidiliuosta käsiteltiin 2,0 g:lla (0,0109 moolia) CX-etoksi-imino-O-(2-furyyli)etikkahappoa liuotettuna 10 ml:aan metanolia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Metanoli poistettiin 40°C:ssa (15 Torr) ja tuote kuivattiin tyhjössä fosfori-pentoksidilla, jolloin saatiin 2,22 g valkoista kiinteää ainetta; sp. >240°C (hajosi).
Esimerkki 1 7-(2-metoksi-imino-2-furyyliasetamido)-3-(1-karboksietyyli-tetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon kaliumsuola (BL-S1095)
Suspensiota, jossa oli 750 mg (0,0039 moolia) natrium-2-met-oksi-imino-2-furyyliasetaattia 25 ml:ssa bentseeniä ja 2 tippaa dime-tyyliformamidia, sekoitettiin voimakkaasti samalla, kun 0,35 ml (0,0039 moolia) oksalyylikloridia lisättiin tipoittain. Suspensiota sekoitettiin 45 minuuttia ja muodostuneet suolat otettiin talteen suodattamalla. Bentseeni poistettiin 40°C:ssa (15 Torr) ja vaalean keltainen öljy liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 1,6 g (0,0039 moolia) 7-amino-3-(1-karboksietyylitetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa 25 ml:ssa vettä ja 32 6 4 8 0 3 500 mg natriumkarbonaattia 5°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 1/2 tuntia 5°C:ssa ja asetoni haihdutettiin alipaineessa 40°C:ssa (15 Torr), laimennettiin 25 ml:11a vettä ja hapotettiin fosforihapolla suhteessa 1:1. Seos uutettiin 3 x 50 ml:11a etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumimainen jäännös. Saatu jäännös lietettiin eetteriin, vapaa happo liuotettiin asetoniin ja käsiteltiin 750 mg:11a kalium-2-etyylihek-sanoaattia. Kaliumsuola kerättiin talteen, pestiin asetonilla ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 800 mg tuotetta, sp. >130°C (hitaasti hajoten).
Analyysi gH1 7K2N^O^S2.1 ,5 Heille C 37,21 H 3,52 N 15,90
Kokeellisesti:C 37,17 H 3,31 N 13,89 NMR (D20 ppm S) 7,75, d, 1, -CH-OO; 6,95, d, 1, =CH-CH-; 6,6 - 6,8 m., 1, =CH-CH=; 5,83, d, 1, N-CH-; 5,25, d, 1, -CH-S; 4,6, T, 2, N-CH2-CH2-C02H; 4,0 - 4,6 M2 = C-CH2~SO; 4,0, S, 3, N-OCH3; 3,3 - 4,0 m, 2 S-CH2=; 2,85, T, 2, CH2-CC>2H.
IR (KBr cm ) 3100 - 2600, OH, NH, 1765 $-laktaamikarbonyy-li; 1675 NHC = 0 1600 CO . ' * x
Esimerkki 2 7-(2-metoksi-imino-2-furyyliasetamido)-3-(1-karboksimejfcyyli- tetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (BL-S1080) 25 ml:aan metanolia lisättiin 100 mg (0,00425 moolia) metallista natriumia ja seosta sekoitettiin, kunnes kaikki natrium oli liuennut. Natriummetoksidiliuos jäähdytettiin 3°C:seen ja 0,179 g (0,00425 moolia) metoksi-iminofuryylietikkahappoa 5 ml:ssa metanolia lisättiin. Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja liuotin haihdutettiin 30°C:ssa (15 Torr) ja kuivattiin aseotroop-pisella tislauksella 3 x 20 ml:n kanssa bentseeniä (15 Torr).
Natrium-2-metoksi-imino-2-furyyliasetaatti suspendoitiin 25 ml:aan bentseeniä ja käsiteltiin 4 tipalla kuivaa dimetyyliform-amidia. Kaikkiaan 1,1 g (0,0085 moolia) oksalyylikloridia lisättiin ja liuosta sekoitettiin 40 minuuttia 25°C:ssa. Bentseeni poistettiin 35°C:ssa (15 Torr) ja happokloridi liuotettiin 10 ml:aan asetonia.
Liuos, jossa oli 1,2 g (0,0032 moolia) 7-amino-3-(1-karboksimetyyli-tetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa 20 ml:ssa 33 64803 vettä ja 0,68 g (0,008 moolia) natriumbikarbonaattia, jäähdytettiin 3°C:seen. Yllä mainitun happokloridin asetoniliuos lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 40 minuuttia ilman jäähaudetta. Asetoni poistettiin 30°C:ssa (15 Torr) ja vesiliuos säädettiin pH-arvoon 1,8 käyttäen 6-n kloorivetyhappoa. Tuote uutettiin 3 x 60 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset jakeet yhdistettiin, pestiin suolavedellä ja aseotropoitiin 30°C:ssa (15 Torr) amorfiseksi kiinteäksi aineeksi. Jäännöstä käsiteltiin 50 ml:11a eetteriä ja tuote kerättiin talteen ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 750 mg vaaleanruskeata kiinteää ainetta, sp. >120°C (hajosi) .
Analyysi C1 . 0,5 lialle C 42,17 H 4,06 N 17,20
Kokeellisesti: C 42,16 H 3,96 N 16,66 NMR-spektrit osoittivat yhdisteen olevan seos, jossa oli 75 % syn- ja 25 % anti-isomeeria, jossa oli dietyylieetteriä epäpuhtautena tai solvaattina. Syn-isomeerin NMR-spektri on seuraava: NMR (DMSO ppm S) 9,75 d, 1, —NH-; 7,75, S 1, =CH-0-; 6,5 - 6,8Qm, 2, =CH-CH=; 5,6 - 5,9, m, 1, N-CH-; 5,3 - 5, 2, N-CH2-C^ ; 5,15, d, 1, -CH-S; 3,95 - 4,65 m, 2, CH2-S; 3,9, S, 3, OCH3; 3,4 - 4,0, m, 2, -S-CH2-C=.
Erilliset anti-kuviot: 9,55 d, 1, -CO-NH-; d, 1, =CH-CH=; 4,0, S, 3, OCH3.
Esimerkki 3 7-(2-metoksi-imino-2-furyyliasetamido)-3-(1-karboksipropyy-litetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo (BL-S1081)
iMLc - 8 - NH-pA N—N
N-OCHj 0^-">^-CHa's-Cv"x" COOH (CH5), I 5
C02H
34 64803 -3 25 ml:aan metanolia lisättiin 96 mg (4,16 x 10 moolia) metallista natriumia, jota sekoitettiin, kunnes kaikki natrium oli liuennut. Tämä natriummetoksidiliuos jäähdytettiin 3°C:seen ja 704 g (4,16 x 10 ^ moolia) 2-metoksi-imino-2-furyylietikkahappoa 5 ml:ssa metanolia lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, metanoli poistettiin 35°C:ssa (15 Torr) ja näyte aseotro-poitiin 3 x 30 mlrlla bentseeniä 35°C.ssa (15 Torr).
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli yllä mainittu natrium-2-metoksi-iminofuryyliasetaatti 25 ml:ssa bentseeniä, joka sisälsi 3 tippaa dimetyyliformamidia, lisättiin 1,06 g (8,3 x 10 ^ moolia) ok-salyylikloridia ja sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Bents-eeni poistettiin 35°C:ssa (15 Torr) ja happokloridi liuotettiin 10 ml:aan asetonia.
Happokloridiliuos lisättiin liuokseen, jossa oli 1,28 g -2 (3,2 x 10 moolia) 7-amino-3-(1-karboksipropyylitetrasolyyli-5- -3 tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa ja 0,672 g (8 x 10 moolia) natriumbikarbonaattia 25 mlrssa vettä 3°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 40 minuuttia jäähaude poistettuna. Reaktioseos suodatettiin, asetoni poistettiin 30°C:ssa (15 Torr) ja vesijae säädettiin pH-arvoon 1,6 6-n kloorivetyhapolla. Näyte kerrostettiin etyyliasetaa tin kanssa ja suodatettiin sitten Supercel-massan läpi. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin edelleen 3 x 30 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset jakeet yhdistettiin, käsiteltiin puuhiilellä, suodatettiin Supercel-massan läpi ja aseotropoitiin sitten 30°C:ssa (15 Torr) amorfiseksi kiinteäksi aineeksi. Tätä jäännöstä trituroi-tiin ylimäärässä eetteriä ja tuote suodatettiin, kuivattiin fosfori-pentoksidilla 25°C:ssa, jolloin saatiin 370 mg likaisen valkoista kiinteää ainetta, sp. >83°C (hajosi).
Esimerkki 4 7-(2-etoksi-imino-2-(furyyli)asetamido)-3-(1-karboksimetyyli-tetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon syn-isomeeri (BL-S 1105) 64803 35 (TjL . g. 7j—i»
LoC2H5 o^N-Y^-CH2-S-C"iKN
COOH CH0 I 2 co2h _ ^
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,1 g (5,3 x 10 " moolia) natrium- «.-etoksi-imino-ot-(2-furyyli )asetaattia 40 ml:ssa bentseeniä ja 6 tippaa dimetyyliformamidia, lisättiin 706 mg (5,57 x 10 moolia) oksalyylikloridia ja sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Eentseeni poistettiin 40°C:ssa (15 Torr) ja happo-kloridi liuotettiin 5 ml:aan asetonia.
Happokloridiliuos lisättiin liuokseen, jossa oli 1,89 g . ' -3 (5,08 x 10 moolia) 7-amino-3-(l-karboksimetyylitetratsolyyli^S-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa ja 1,28 g (1 ,52 -x 10-2 moolia) natriumkarbonaattia 40 ml:ssa vettä 3°C:ssa. Reaktiota sekoitettiin 40 minuuttia, suodatettiin ja asetoni poistettiin alipaineessa 35°C:ssa (15 TOrr). Vesiliuos kerrostettiin etyyliasetaatin kanssa, säädettiin pH-arvoon 1,9 40-% . fosforihapolla ja suo datettiin. Faasit erotettiin ja vesiosa uutettiin 2 x 60 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattijakeet yhdistettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja pienennettiin tilavuudeltaan 35°C:ssa (15 Torr), jolloin saatiin öljy. öljyyn lisättiin ylimäärin eetteriä ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Tuote kerättiin talteen ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla 25°C:ssa, jolloin saatiin 800 mg ruskeaa ainetta, sp. 75°C (hajosi).
Analyysi C1gH19N?08S2, 0,5 (C2H5)20:lle C 43,90 H 4,29 N 17,06
Kokeellisesti: C 43,90 H 4,24 N 16,21 36 6 4 8 0 3
Esimerkki 5
Esimerkkien 1-3 tuotteet valmistetaan syn-isomeerei-nä, jotka ovat oleellisesti vapaita vastaavista anti-isomeereis-ta, käyttäen näiden esimerkkien menettelyissä asianmukaisen 2-alkoksi-imino-2-(furyyli)etikkahapon puhdistettuja syn-isomeereja. Syn-isomeerien muuttuminen osittain anti-isomeeriksi happoklori-din valmistuksen aikana haposta vältetään oleellisesti minimoimalla sen joutuminen alttiiksi kloorivedylle esimerkiksi konvertoimalla ensin happo sen vedettömäksi natriumsuolaksi ja käsittelemällä tätä suolaa oksalyylikloridilla vedettömissä olosuhteissa vetyioniakseptorin, kuten dimetyyliformamidin, läsnäollessa. Esimerkki 6 7-(2-metoksi-imino-2-furyyliasetamido)-3-(1-karboksime-tyylitetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyy-lihapon kaliumsuola (BL-S1080) 3,0 g:aan (0,0156 moolia) natrium-2-metoksi-imino-2-fu-ryyliasetaattia suspendoituna 60 ml:aan bentseeniä lisättiin 6 tippaa dimetyyliformamidia ja 1,98 g (0,0156 moolia) oksalyyliklori-dia. Saatua liuosta sekoitettiin 25°C:ssa 45 minuuttia. Bentseeni poistettiin 40°C:ssa (15 Torr) ja happokloridi liuotettiin 4 ml:aan asetonia. Liuos, jossa oli 5,8 g (0,0156 moolia) 7-amino-3-(1-karb-oksimetyylitetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihap-poa ja 2,5 g (0,03 moolia) natriumbikarbonaattia 80 ml:ssa vettä, jäähdytettiin 3°C:seen ja happokloridiliuos lisättiin. Reaktioseos-ta sekoitettiin 20 minuuttia 3°C:ssa ja 20 minuuttia jäähaude poistettuna. pH-arvoa 7 ylläpidettiin sekoituksen aikana. Seos suodatettiin ja asetoni poistettiin 35°C:ssa (15 Torr). Vesiosa kerrostettiin etyyliasetaatin kanssa, säädettiin pH-arvoon 1,8 6-n kloo-rivetyhapolla ja uutettiin 2 x 80 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset jakeet yhdistettiin, pestiin 2 x 40 ml :11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin 35°C:ssa (15 Torr) amorfiseksi kiinteäksi aineeksi, jota trituroitiin eetterissä. Vapaa happo kerättiin talteen ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 4,5 g tuotetta. Happo liuotettiin asetoniin ja käsiteltiin 1,2 g:lla (0,0065 moolia) kalium-2-etyyliheksanoaattia liuotettuna asetoniin. Tuote kerättiin talteen ja kuivattiin tyhjössä fosfori-pentoksidilla 25°C:ssa, jolloin saatiin 2,49 g kaliumsuolaa. Sp.
130°C hitaasti hajoten. NMR-spektrit osoittivat yhdisteen olevan 37 64803 seosta, jossa oli 95 % syn- ja 5 % anti-isomeeria.
Analyysi gH^6KN^OgS2:lie C 38,49 H 2,87 K 6,96 N 17,45
Kokeellisesti: C 38,06 H 2,68 K 6,65 N 17,34
Esimerkki 7 7-(2-metoksi-imino-2-furyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyy-litetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo 2,5 H^Orn dinatriumsuola 1. 0,97 g 7-(2-metoksi-imino-2-furyyliasetamido)-3-(1-karb-oksimetyylitetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihap-poa suspendoitiin 10 ml:aan vettä ja lisättiin 1-n natriumhydrok-sidia, kunnes saavutettiin muuttumaton pH-arvo 7 ja kaikki lähtöaine oli liuennut. Liuosta lyofilisoitiin sitten 18 tuntia, jolloin saatiin 0,93 g dinatriumsuolaa. Tuote sisälsi NMR-analyysin mu kaan noin 10 % anti-isomeeria, noin 10 % furoiinihappoa ja jälkiä dimetyyliformamidista. Bioautografi osoitti vain yhtä pyöreää täplää.
2. Vaihtoehtoinen menetelmä otsikossa mainitun dinatriumsuo-lan valmistamiseksi.
7-(2-metoksi-imino-2-furyyliasetamido)-3-(1-karboksimetyyli-tetratsolyyli-5-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (0,5 g) liuotettiin 5 ml:aan etanolia, suodatettiin, 5 ml vettä lisättiin ja titrattiin pH-arvoon 7 1-n natriumhydroksidilla. Etanoli haihdutettiin 50°C:ssa (15 Torr) ja jäljelle jäänyttä liuosta lyofilisoi-tiin 13 tuntia, jolloin saatiin 0,44 g otsikossa mainittua suolaa. Tuote sisälsi noin 10 % anti-isomeeria ja noin 10 % furoiinihappoa (NMR-analyysi).
Analyysi gH^7N70gS2Na2:lie C 38,1 H 3,01 N 17,28 Kokeellisesti (korjattu vesipitoisuuden suhteen) C 38,28 H 3,29 N 16,41 Analyysi gH17N70gS2Na2 . 2,5 H20 KF (H20) 7,33 Kokeellisesti KF (H20) 8,06.
Claims (2)
- 64803 38 Patenttivaatimus Menetelmä antibakteerisesti vaikuttavien 7-(2-alkoksi-imino- 2- furyyliasetamido)-3-(1-karboksialkyylitetratsolyyli-5-tiometyyli)- 3- kefeemi-4-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joiden kaava on li rrc - ^-NH-CH-CH "bi2 I n l! J \ ^-N C-CH -S-C n 1 ^orI <T 2 COOH (CHJ COOH 2 n jossa R on alempi alkyyliryhmä ja n on 1, 2 tai 3, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan 7-aminokefalosporaanihapon, jonka kaava on NH--CH-< 1 o _' ^ Il Q.#--CH2-0-C-CH3 COOH tai sen suolan reagoida 1 -karboksialkyyli-5-merkaptotetratsolin'' kanssa, jonka kaava on J il Ϊ (CH_) COOH 2 n jossa n on 1, 2 tai 3, tai tämän yhdisteen suolan kanssa ja saatua 7-amino-3-(1-karboksialkyylitetratsol-5-yyli-tiometyyli)-3-kefeemi- 4- karboksyylihappoa käsitellään asylointiaineella, jonka kaava on ^ 39 6 4 803 8 nrr OR jossa X on halogenidi tai sen reaktiokykyinen ekvivalentti ja on sama kuin edellä määriteltiin, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa happo tai suola sen vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukaisen yhdisteen suola vastaavaksi kaavan I mukaiseksi hapoksi, jolloin kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola esiintyy ainakin 75 paino-% syn-isomeeriä sisältävän isomeerien seoksen muodossa. 40 6 4 8 0 3 Förfarande för framställning av antibakteriellt verkande 7-(2-alkoxi-imino-2-furylacetamido)-3-(1-karboxialkyltetrazolyl-5-tiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med formeln li-ΪΓir - c ' «h-ch-ch ch2 ^ ti l» I N -N C-CH--S-C JA 1 ^0R1 0^ 2 Y COOH (CH0) COOH 2 n väri R1 är en lägre alkylgrupp och n är 1, 2 eller 3, eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, kännetecknat därav, att man omsätter 7-aminocefalosporansyra med formeln __^ NH,-CH-r i
- 2. I o — ch2-o-c-ch3 COOH ellfer ett sait därav, med 1-karboxialkyl-5-merkaptotetrazol med formeln J II HS-IL N Ϊ (CH_) COOH z n väri n är 1, 2 eller 3, eller ett sait av denna förening, och den erhällna 7-amino-3-(1-karboxialkyltetrazol-5-yl-tiometyl)-3-kefem-4-karboxylsyran behandlas med ett acyleringsmedel med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71902576A | 1976-08-30 | 1976-08-30 | |
| US71902576 | 1976-08-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772549A FI772549A (fi) | 1978-03-01 |
| FI64803B true FI64803B (fi) | 1983-09-30 |
| FI64803C FI64803C (fi) | 1984-01-10 |
Family
ID=24888488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772549A FI64803C (fi) | 1976-08-30 | 1977-08-26 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 7-2-alkoxi-imino-2-furylacetamido)-3-(1-karboxialkyltetrazo ly-5-tiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5331693A (fi) |
| AU (1) | AU510280B2 (fi) |
| BE (1) | BE858112A (fi) |
| CA (1) | CA1115267A (fi) |
| CH (1) | CH638812A5 (fi) |
| DE (1) | DE2739080A1 (fi) |
| DK (1) | DK382977A (fi) |
| ES (1) | ES461983A1 (fi) |
| FI (1) | FI64803C (fi) |
| FR (1) | FR2372167A1 (fi) |
| GB (1) | GB1557423A (fi) |
| GR (1) | GR74023B (fi) |
| IE (1) | IE46431B1 (fi) |
| LU (1) | LU78027A1 (fi) |
| NL (1) | NL7709466A (fi) |
| SE (1) | SE7709646L (fi) |
| YU (1) | YU204877A (fi) |
| ZA (1) | ZA775193B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FI782683A (fi) * | 1978-07-19 | 1980-01-20 | Hoffmann La Roche | Kefalosporinestrar och -estrar |
| US4973107A (en) * | 1989-11-01 | 1990-11-27 | Graham John M | Dual pressure air brake system |
| JP2004538265A (ja) * | 2001-04-19 | 2004-12-24 | ビオフェルマ ムルシア，エス．アー． | α−ケト酸誘導体を使用して３−セファロスポラン酸誘導体を製造する方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4286089A (en) * | 1974-12-27 | 1981-08-25 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins |
| NZ182649A (en) * | 1975-11-27 | 1979-11-01 | Beecham Group Ltd | Cephalosporins,intermediates, and phrmaceutical compositions |
| US4278670A (en) * | 1976-07-12 | 1981-07-14 | Smithkline Corporation | 7-Alpha-oxyiminoacylcephalosporins |
-
1977
- 1977-08-17 AU AU27972/77A patent/AU510280B2/en not_active Expired
- 1977-08-17 CA CA284,873A patent/CA1115267A/en not_active Expired
- 1977-08-19 GR GR54196A patent/GR74023B/el unknown
- 1977-08-25 BE BE180434A patent/BE858112A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-25 LU LU78027A patent/LU78027A1/xx unknown
- 1977-08-26 FI FI772549A patent/FI64803C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 GB GB35958/77A patent/GB1557423A/en not_active Expired
- 1977-08-26 NL NL7709466A patent/NL7709466A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-26 ZA ZA00775193A patent/ZA775193B/xx unknown
- 1977-08-29 YU YU02048/77A patent/YU204877A/xx unknown
- 1977-08-29 IE IE1799/77A patent/IE46431B1/en unknown
- 1977-08-29 DK DK382977A patent/DK382977A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-08-29 CH CH1051577A patent/CH638812A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-29 SE SE7709646A patent/SE7709646L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-30 ES ES461983A patent/ES461983A1/es not_active Expired
- 1977-08-30 FR FR7726395A patent/FR2372167A1/fr active Granted
- 1977-08-30 JP JP10329877A patent/JPS5331693A/ja active Pending
- 1977-08-30 DE DE19772739080 patent/DE2739080A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7709646L (sv) | 1978-03-01 |
| FI64803C (fi) | 1984-01-10 |
| ZA775193B (en) | 1978-07-26 |
| CH638812A5 (en) | 1983-10-14 |
| JPS5331693A (en) | 1978-03-25 |
| DK382977A (da) | 1978-03-01 |
| NL7709466A (nl) | 1978-03-02 |
| AU2797277A (en) | 1979-02-22 |
| GR74023B (fi) | 1984-06-06 |
| FI772549A (fi) | 1978-03-01 |
| IE46431B1 (en) | 1983-06-15 |
| CA1115267A (en) | 1981-12-29 |
| ES461983A1 (es) | 1978-12-01 |
| IE771799L (en) | 1978-02-28 |
| DE2739080A1 (de) | 1978-03-02 |
| YU204877A (en) | 1982-10-31 |
| FR2372167A1 (fr) | 1978-06-23 |
| GB1557423A (en) | 1979-12-12 |
| AU510280B2 (en) | 1980-06-19 |
| BE858112A (fr) | 1978-02-27 |
| FR2372167B1 (fi) | 1981-11-27 |
| LU78027A1 (fi) | 1978-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0255437B2 (fi) | ||
| DE2837264A1 (de) | 7 beta -arylmalonamido-7 alpha -methoxy-3-thiadiazolylthio-1-oxadethiacephalosporine, ihre ester und salze, sowie verfahren zu deren herstellung | |
| FI64803B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 7-2-alkoxi-imino-2-furylacetamido)-3-(1-karboxialkyltetrazo ly-5-tiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| JPS5917117B2 (ja) | 抗菌剤の製法 | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4670470A (en) | Allylsulfoxide enzyme inhibitors | |
| KR20000057283A (ko) | 세팔로스포린 유도체 | |
| US4172941A (en) | 7-[2-[ω-(1,3-Dithiolan-2-imino)substituted]-acetylamino]cephalosporanic acid derivatives | |
| HU181961B (en) | Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids | |
| DE2600842A1 (de) | Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US4033956A (en) | 7[α-Amino-ω-(2,3-methylenedioxy-phenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives | |
| US4020060A (en) | 7-[α-Amino-ω-(3,4-methylenedioxyphenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives | |
| US3994877A (en) | 6-[α-AMINO-ω-(3,4-METHYLENEDIOXYPHENYL)ACYLAMIDO]PENICILLANIC ACID DERIVATIVES | |
| US3994876A (en) | 6-[α-AMINO-ω-(2,3-METHYLENEDIOXYPHENYL)ACYLAMIDO]PENICILLANIC ACID DERIVATIVES | |
| DE69706321T2 (de) | Cephemderivate | |
| FI81103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acetoximetyl och -etoxikarbonyloxietyl penemestrar. | |
| US4180658A (en) | 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives | |
| JPS6160816B2 (fi) | ||
| DE2442302C2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| FR2796949A1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| US4094979A (en) | Orally active cephalosporins | |
| DE2404592C2 (de) | In 3-Stellung thiolierte 7-Acyl-amidocephalosporansäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Mittel | |
| DE2950990A1 (de) | 7 alpha -methoxycephalosporinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| NO770757L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av cyanoalkylureido-cefalosporiner | |
| KR790001651B1 (ko) | 세팔로스포린계열 항생제의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |