FI64572C - Foerfarande foer framstaellning av antimikrobiella polyaminderivat - Google Patents

Description

- -.L—.1 Γβ, .... KU ULUTUSJ ULKAISU //CTO

Β 11 UTLÄG G NI N GSSKRI FT 64b /2 C (45) cyJnnclty 12 12 1933 ' ^ ^ (51) Kv.lk.liint.ci.3 c 07 C 87/28 SUOMI FI N LAN P (21) P»t*Mtlh»kenr>ui — P»t*nt«n«ekn(nj 762346 (22) H»k*mltp*lvt — Antttknlnpdag 17.08.76 (FI) (23) Alkupllvi — Giltighctsdag 17.08.76 (41) Tullut |ulkb«ksl — Bllvlt ofTuntllg 03.03.77

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nthuviksipsnon j. kuuljulkatan pvm. - ΛΟ 0_

Patent- och registerstyreleen 7 Amttksn utisgd odi uti.skmt«n pubucerad Ji.Uo.oJ

(32)(33)(31) Pyydetty «tuolkeu»—Begird prloritut 02.09.75 USA(US) 609773 (71) Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey 07065, USA(US) (72) Richard Albert Dybas, Center Square, Pennsylvania, Nathaniel Grier, Englewood, New Jersey, Bruce Edward Witzel, Westfield, New Jersey, USA (US) (74) Qy Holster Ab (54) Menetelmä mikrobienvastaisten polyamiinijohdannasiten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av antimikrcbiella polyaminderivat

Esillä oleva keksintö koskee uusia polyamiineita, jotka ovat käyttökelpoisia laajaspektrisinä mikrobienvastaisina aineina sekä levien estoaineina. Ne ovat erikoisen käyttökelpoisia johtuen siitä, että niillä on yllättävän pieni myrkyllisyys ja erikoisesti ne sopivat paikallista käyttöä varten mukaanluettuna iho- ja kosmeettisten valmisteiden käyttö samoin kuin käyttö kirurgisissa välineissä ja kovien pintojen desinfektioaineina. Näillä uusilla yhdisteillä on kaava: R D

©\ CH-NHZ (j) R1 Λ7

R X-' R

*1^ 64572 jossa substituentit R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, on -C^-alkyleeni ja Z on -(CH^) gNH(CH2)g-NH2, -(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2,-CH2CHOHCH2NH2/ ja niiden happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että pelkistetään Schiff-emäs, jolla on kaava

R /-λ R

Ox R1 ^^C=N-Z (VI) f/

R R

jossa R, R^ ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.

US-patenttijulkaisussa 3 064 052 on kuvattu symmetrisiä alisyklisiä amiinijohdannaisia, joita voidaan käyttää antimikrobi-sina aineina. US-patenttijulkaisussa 3 874 869 on kuvattu £-kapro-laktaamin ja N-alkyylialkyleenidiamiinin reaktiotuotteen käyttö mikro-organismien kasvun estoon. US-patenttijulkaisussa 3 466 162 on kuvattu diamiinin käyttö levien kasvun estoaineena. US-patenttijulkaisussa 3 862 330 on kuvattu N-(Cg-C^2)-diaralkyyliamiinien käyttö kasvien sienitauteja vastaan.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan edullisesti seuraavan reaktiokaavion mukaan: A-R1 3 64572

V H

\ / C=0 + HN-Z -H~0 X 2-> A-R1 (IV) (V) A-R1 '^Xn-Z (H) v “ > (VI) A-R1

\ H H

\ 1 1 C-N-Z (HX) / -> A-R1 \ (I) \ A-R1

X

H-C-N-Z · HX

X 1 ^

/ H

A-Ri (la)

R R

jossa A on \..17 ja R, Z ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, HX

R

on yksi- tai moniemäksinen orgaaninen tai epäorgaaninen happo, jolloin läsnä on riittävästi HX:ää fenyylipolyamiini-yhdisteen I ainakin yhden aminoryhmän protonoimiseksi suolan I (a) muodostamista varten.

4 64572

Fenyylipolyamiini I valmistetaan saattamalla ketoni IV ja amiini V Schiff-emäs-reaktioon.

Jos amiinissa V on kaksi primaarista aminoryhmää se voi olla joko symmetrinen tai epäsymmetrinen. Symmetrinen amiini muodostaa yksinkertaisen Schiff-emäksen VI. Riippumatta siitä miten amiinin V primaarinen amiini-pääteryhmä reagoi ketonin IV kanssa, saadaan sama tuote. Kuitenkin silloin, kun amiini V on epäsymmetrinen voidaan saada ainakin kaksi tuotetta. Ne voidaan haluttaessa erottaa tavanomaisella ja hyvin tunnetulla tekniikalla, esim. tislaamalla.

Vaihtoehtoisesti edellä mainitulle tavalle, jossa saadaan Schiff-emästen seos, josta saadaan pelkistettäessä tuotteen I seos, reaktio voidaan suorittaa vaiheittain. Esim. 1,4-diaminobutaani voidaan muuttaa Schiff-emäkseksi /.1,5-di-(4-isopropyyli) -fenyyli/-3-pentanonin kanssa, pelkistää katalyyttisestä, sen jälkeen selektiivisesti syano-etyloida saatu amiini akrylonitriinin kanssa, sen jälkeen katalyyttisestä hydrata 1-(3-aminopropyyli)-4-/1,5-di-(4-isopropyyli-fenyyli)-3-pentyyli7 diaminobutaanin, spermidiini-johdannaisen saamiseksi. Primaarinen amiini voidaan disyanoetyloida ylimäärän kanssa akrylonitriiliä, katalyyttisesti pelkistää vastaavaksi 3,3'-substituoiduksi iminobis-(propyyliamiiniksi) ja sen jälkeen muuttaa kondensoimalla ketonin kanssa ja pelkistämällä N-alkyloitu-3,3'-substituoiduksi iminobis-(propyy-liamiiniksi). Esim. monoetanoliamiinin disyanoetyloiminen ja sen jälkeen katalyyttinen pelkistys antaa tulokseksi 3,3'-(2-hydroksietyyli-imino)bis(propyyliamiinin). Kondensoiminen 1 -(2,4-dimetyylifenyyli)-6-(3-isopropyylifenyyli)-3-heksanonin kanssa ja sen jälkeen suoritettu -C=N-sidokseen katalyyttinen hydraus antaa tulokseksi 1-/i-(2,4-dime-tyylifenyyli)-6-(3-isopropyylifenyyli)-3-heksyyli7-5-(2-hydroksietyy- li)-1,5,9-triatsanonaanin. y '

Schiff-emäksen VI valmistamiseksi ketoni IV ja amiini V liuotetaan sopivaan inerttiin liuottimeen, esim. tolueeniin ja kuumennetaan samalla paluujäähdyttäen reaktion päättymiseen saakka. Tavallisesti 5-20 tuntia on riittävä veden poistamiseksi atseotrooppisella tislauksialla. Sen jälkeen poistetaan liuotin vähennetyssä paineessa ja jäännös sisältäen Schiff-emäksen VI liuotetaan inerttiin liuottimeen, edullisesti alkanoliin, kuten etanoliin tai isopropanoliin. Liuottamisen jälkeen Schiff-emäs VI pelkistetään katalyyttisesti tai kemiallisesti.

64572

Katalyyttisessä pelkistyksessä Schiff-emäksen VI alkanoli-liuos kyllästetään vedyllä samalla sekoittaen tavanomaisten hydraus-katalyyttien, kuten transitiometallien tai niiden pelkistyvien oksidien läsnäollessa. Erikoisen tehokkaita katalyyttejä ovat jalometallit ja niiden oksidit. Erikoisen edullinen katalyytti on platinaoksi-di. Yleensä hydrausreaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla.

Pieniä hiukkasia, esim. 100-300 meshin hiukkasia katalyyttiä sekoltaan Schiff-emäksen ja amiiniylimäärän kanssa alkoholissa ja pannaan suljettuun järjestelmään; jossa on vetykaasun 3-5 atmosfäärin paine. Reaktion päätyttyä paine poistetaan ja katalyytti erotetaan reaktio-seoksesta suodattamalla. Fenyylipolyamiinia I sisältävä suodos puhdistetaan edelleen sinänsä tunnetulla tavalla. Milloin liuotinta on läsnä se edullisesti poistetaan vähennetyssä paineessa, jäännös liuotetaan sen jälkeen veteen sekoittumattomaan liuottimeen, pestään vedellä, sen jälkeen edelleen pestään epäorgaanisen suolan kyllästetyllä vesiliuoksella. Kuivaamisen jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla vähennetyssä paineessa, jolloin fenyyli-polyamiini I saadaan tavallisesti öljynä. Sen jälkeen fenyylipolyamiini voidaan liuottaa uudelleen alempaan alkanoliin, alemman alkanolin ja veden seokseen, di-etyylieetteriin, dioksaaniin ja sitten neutraloida hapolla, esim. kloorivetyhapolla tai neutraloida suoraan vesipitoisilla hapoilla.

Happoadditiosuolat 1(a) erotetaan sen jälkeen haluttaessa saostamalla, haihduttamalla tai muulla tavanomaisella tavalla. Sopi- ^ ’ via anioneja X suolan 1(a) muodostamiseksi ovat anioneja, jotka on johdettu epäorgaanisista hapoista samoin kuin orgaanisista hapoissa; esim. ne ovat halogenidi, esim. kloridi, bromidi tai jodidi,cäi sulfaatti, nitraatti, bisulfaatti, fosfaatti, asetaatti, propionaatti, maleaatti, sukkinaatti, lauraatti, palmitaatti, oleaatti, stearaatti, askorbaatti, glukonaatti, sitraatti, karbonaatti, bikarbonaatti, bent-soaatti, salisylaatti, pamoaatti, ftalaatti, furoaatti, pikolinaatti, dodekyylibentseenisulfonaatti, lauryyli-eetterisulfaatti, nikotinaat-ti ja sen kaltaiset. Yleensä mikä tahansa anioni johdettuna haposta on sopiva ja tyydyttävä silloin kun polyamiinisuola-anioni X , esim. kloridi korvataan muilla anioneilla sinänsä tunnetulla anioninvaihto-tekniikalla.

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää kemiallista pelkistystä Schiff-emäksen VI pelkistämiseksi tuotteeksi I.

Tässä kemiallisessa pelkistysmenetelmässä ketonin IV annetaan reagoida amiinin kanssa edellä kuvatulla tavalla, mutta Schiff- 6 64572 emäksen VI annetaan reagoida liuotettuna alkanoliin tai inerttiin liuottimeen kemiallisen pelkistysaineen kuten natriumboorihydridin tai litiumaluminiumhydridin kanssa.

Vaikkakin menestyksellisesti voidaan käyttää niinkin vähän kuin ekvivalenttista määrää kemiallista pelkistysainetta niin parempia tuloksia saadaan käytettäessä ainakin kaksi molaarista ylimäärää ja edullisesti ainakin 2,5 molaarista ylimäärää kemiallista pelkistysainetta. Sen jälkeen kun alkureaktio on hiljentynyt reaktio-seosta voidaan kuumentaa paluujäähdyttäen 1-2 tuntia, sen jälkeen jäähdyttää huoneenlämpötilaan ja myöhemmin väkevöidä tyhjössä. Saatua jäännöstä puhdistetaan edelleen käsittelemällä mineraalihapolla tai epäorgaanisella emäksellä samalla tavalla kuin mitä on kuvattu edellä polyamiinien I yhteydessä ja suola voidaan sen jälkeen muodostaa edellä kuvatulla tavalla.

Difenyyliketonit IV valmistetaan helposti kahdella vaihtoehtoisella menetelmällä.

(A) Happojen kondensoiminen♦ Tämä menetelmä tapahtuu seu-raavan reaktiokaavion mukaan:

2 A-RrCOOH Fe A

(VII) C=0 + C02 + H20 y

Happojen VII asyloiva dekarboksyloiminen aikaansaadaan kuumentamalla happoa korotetussa lämpötilassa joko transitiometallien, edullisesti raudan, transitiometallioksidien, maa-alkalimetallioksi-dien, polyfosforihapon tai booritrifluoridin kanssa. Edullisesti asyloiva reaktio aikaansaadaan johtamalla happohöyryjä katalyyttien y-litse kuten kuumennettua toriumoksidi-aerogeeliä.

Hapon kondensoimis-dekarboksyloiminen on edullinen menetelmä ketonien IV valmistamiseksi silloin kun kumpikin A-R^-ryhmä on samanlainen, jolloin saadaan tuotteiden seos silloin kun useita erilaisia happoja käytetään reaktiossa. Edullinen reaktio käsittää kar-boksyylihapon VII sekoittamisen pelkistetyn rautajauhoon kanssa ja 7 64572 sen jälkeen sekoittamisen inertissä atmosfäärissä 195-200°C:ssa 1-6 tuntia rautasuolan muodostamiseksi.

Edullisesti karboksyylihappoa VII ja rautaa sekoitetaan typpiatmosfäärissä ainakin 2 tuntia 195-200°C:ssa.

2 tunnin kuluttua lämpötila nostetaan sopivasti 290-310°C: seen ja sekoittamista jatketaan ainakin vielä 3 tuntia, jolloin 4 tuntia riittää tavallisesti. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä ja se uutetaan sopivalla inertillä liuottimena kuten dietyylieetterillä ja suodatetaan. Liuotin-uutteet väkevöidään vähennetyssä paineessa. Jäljellejäänyt neste tislataan tyhjössä ketonin IV eristämiseksi.

Edellä kuvattuja karboksyylihappoja VII valmistetaan erilaisilla ja sinänsä hyvin tunnetuilla menetelmillä.

(B) Grignard-yhdisteen ja nitriilin kondensoiminen Difenyylialkanonit voidaan saada seuraavan reaktiokaavion mukaan:

A - R1 - X Mg_ A-Rj^ MgX

A - Rx -C=N + A-Rx MgX -> Λ-Rj^ C-R1 A

NMgX

-LV-> A-Fx -C-El -A

jossa A tai R^ voivat eri reaktiokomponenteissa olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät samaa kuin edellä on.

Tässä yleisessä menetelmässä Grignard-reagenssin, joka on valmistettu kloori- tai bromi-substituoidusta fenyylijohdannaisesta, annetaan reagoida syanosubstituoidun fenyylijohdannaisen kanssa. Saatu disubstituoitu iminoalkaani-Grignard-kompleksi hydrolysoidaan vesipitoisella mineraalihapolla vastaavan ketonin saamiseksi. j

Grignard-reagenssi saadaan antamalla halogenidin reagoida magnesiummetallin kanssa, joka tavallisesti on lastuina tai jauheena, ja reaktiota voidaan katalysoida erittäin pienillä väkevyyksillä jodia tai metyylijodidia. Käyttökelpoiset liuottimet ovat dietyy]ieet-teri, dibutyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja bentseeni. Tavallisesti tarvitaan lievää lämmittämistä reaktion alkuun saattamiseksi ja halogenidia lisätään vähitellen metalliliuotinseokseen.

Lisäyksen päätyttyä käytännöllisesti katsoen kaiken magnesiummetallin häviäminen merkitsee reaktion päättymistä. Käytetään pientä ylimäärää halogenidia ja kosteuden pitää olla pois suljettuna; typpiatmosfääri 64572 on edullista. Sen jälkeen Grignard-reagenssi lisätään nitriiliin, joka on ennakolta liuotettu kahteen tai kolmikertaiseen määrään sen tilavuudesta laskettuna liuotinta, 15 minuutista tuntiin vaihtelevas-sa ajassa ympäristön lämpötilassa.

Reaktioseosta voidaan sen jälkeen kuumentaa paluujäähdyttäen reaktion päättymisen varmistamiseksi. Yleensä käytetään pientä ylimäärää Grignard-reagenssia verrattuna nitriiliin. 1-10 tunnin kuumentaminen paluujäähdyttäen on riittävä muuttumisen aikaansaamiseksi. Saatu imiinisuola edullisesti hajotetaan ja hydrolysoidaan ketoniksi vesipitoisella mineraalihapolla kuten kloorivety-, rikki-tai fosforihapolla. Ketonit ovat veteen liukenemattomia ja voidaan uuttaa veteen liukenemattomalla liuottimena. Puhdistaminen suoritetaan edullisesti jakotislauksella vähennetyssä paineessa. Voidaan käyttää raakaa ketoni-reaktioseosta polyamidien alkyloimiseksi, koska Grignard-reaktion sivutuotteet ovat tavallisesti alkoholeja tai hiilivetyjä ja eivät reagoi amiinien kanssa. Halogenidit mikäli niitä on läsnä raakatuotteissa on poistettava ennen kuin ketoni alky-loidaan amiiniksi.

Grignard-reagenssin ja nitriilin väkevyyksiä voidaan vaihdella laajoissa rajoissa hyvän saannon varmistamiseksi menetelmässä. Halogenidi- ja syano-samoin kuin fenyyliyhdisteiden karboksyylijohdan-\ naiset, esim. fenvylietikkahappo ovat helposti valmistettavissa.

^ Sen jälkeen kun ketoni IV on saatu se voidaan saattaa rea goimaan sopivan polyamiinin V kanssa.

\ Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erinomaisia laajaöpektrisiä bakteerinvastaisia aineita, jotka ovat erityisen tehokkaita gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, varsinkin suvun Pseudomonas hankalia gram-negatiivisia jäseniä vastaan, väkevyyksissä 1,0-100 miljoonasosaa. Esimerkkejä bakteeriia-jeista, joihin voidaan vaikuttaa uusilla yhdisteillä, ovat muun muassa Staphylococcus aureus. Streptococcus pyogenes, Bordetella bron-chiseptica, Corynebacterium acnes, Pasteurella multocida, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, S. pullorum, Klebsiella pneumoniae, Aerobacter aerogenes, Pseudomonas aeruginosa, Desulfovibrio desulfu-ricans. Bacillus mycoides, sienet kuten Aspergillus niger ja Chaeto-mium globosum ja hiivat kuten Candida Albicans.

64572 Näiden yhdisteiden pieni myrkyllisyys tekee ne erittäin hyviksi käyttöä varten kosketuksessa ihonpintojen kanssa tai silloin kun ei voida nauttia suun kautta ärsyttäviä tai myrkyllisiä aineita. Yhdisteiden edustavien jäsenten myrkyllisyys on esitetty esimerkkinä seuraavassa taulukossa I.

Taulukko I

Yhdiste LD50

Hiirelle suun kautta 1-£t~, 7-di-(2-metyyli-5-t-butyylifenyyli) - 1650 mg/kg 4-heptyyli7~1, 5,9-triatsanonaani-tri- hydrokloridi 1-C\ , 7-di-(2-metyyli-5-t-butyylifenyyli)- 2070 mg/kg 4-heptyyli_7-1,4,7,10-tetratsadekaani tetrahydrokloridi 1-£*1,7-bis-(4-t-butyylifenyyli)-4-heptyyli7~ 1550 mg/kg 1,5,9,13-tetratsatridekaani-tetra- hydrokloridi 1-£\,5-di-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-3- 1150 mg/kg j pentyyli/-1,5,9-triatsanonaani-tri- hydrokloridi Käyttöä varten näitä yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai laimennetussa muodossa. Tyydyttäviä laimennusaineita ovat mikä tahansa inerttinen aine, joka ei vähennä bakteerinvastaista aktiviteettia, ja erikoisesti nestekoostumukset, kuten vesidisper-siot, -liuokset ja -emulsiot. Kiinteät laimennusaineet ovat esim. talkki, maissitärkkelys, aluminiumoksidi ja piimää. Keksinnön mukaisia bakteerinvastaisia aineita voidaan myös kerrostaa sellais- i ten aineiden kuin luonnonkuitujen pinnoille mukaanluettuna paperi, , puuvilla, villa ja synteettiset kuidut kuten nylon, polypropyleeni, j samoin kuin elottomille pinnoille mukaan luettuna kovat pinnat, ku- j ten puu, lasi, metalli, tiili, kumi, muovi, ja huokoisille pinnoil- 1 le kuten betoni tai sen kaltainen.

Keksinnön mukaiset polyamiinit ovat erikoisen käyttökelpoisia estettäessä aerobisten ja anaerobisten bakteerien kasvu nesteissä, joita käytetään leikkaus- ja hiomiskäsittelyissä, kuten metallityöstössä ja öljyallasporauksessa tai sekundäärisen öljyn talteenottovesissä ja suolaliuoksissa. Anaerobiset bakteerit kuten sulfaattipelkistin, Desulfovibrio desulfuricans, estetään käyttä- 10 64572 mällä näitä polyamiineita väkevyydessä 0,1-10 miljoonasosaa. Estettäessä näiden bakteerien kasvu saadan estetyksi vetysulfidin muodostuminen ja laitteiden syöpyminen, öljyä sisältävän hiekan tukkeutuminen, pahat hajut ja muut haitalliset vaikutukset. Nämä yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia säilönnässä muiden vesipitoisten järjestelmien, kuten vesipitoisten emulsioiden ja dispersioiden, maalien tai päällysteiden, pigmenttisuspensioiden, liima-aineiden ja sen kaltaisten biohajoamista vastaan, joissa mikro-organismien kasvu voi aikaansaada kolloidihajoamista, pH-muuttumisia, pahoja hajuja, syövyttäviä aineita, viskositeetin laskua tai muita ei-haluttuja vaikutuksia.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden eräs käyttökelpoinen käyttötarkoitus on aikaansaada saniteetti-ominaisuuksia kankaisiin sekä kudottuihin että ei-kudottuihin, kuten esim. palttinaan, kirur-gi-naamareihin, -koppaan, -vaippaan, -pyyhkeisiin ja -vanuihin, sairaalan huonekalujen päällysteisiin tai instrumenttien suojus-kääreisiin, aseptisiin kasvoharsokankaisiin ja sanidäärisiin kapa-lovaatteisiin ja kylpyhuoneharsokankaisiin. Tällaisessa käytössä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan levittää kuitumassaan ennen kuin siitä valmistetaan hahtuvia tai lankoja, tai niitä voidaan suihkuttaa valmiisiin tuotteisiin. Kumpikin tekniikka on tyydyt- -4 tävä mikäli 1 x 10 paino-% tai enemmän bakteerinvastaista ainetta pidättyy kankaaseen. Suurempi määrä kuin 0,1-1 paino-% on yleensä tarpeetonta.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan edelleen käyttää yksinään tai liuoksena tai suspensiona tai yhdessä saippuoiden tai detergenttien kanssa ihon puhdistamiseksi, erikoisesti kirurgisissa puhdistusvalmisteissa tai säädettäessä bakteerin Corynebacterium acnes kasvua. C. acnes on bakteerin kanta, jota esiintyy märkänäp-pylä-olosuhteissa, erikoisesti kanta Acne vulgaris. Niinkin pienet määrät kuin 1-5 miljoonasosaa ovat tehokkaita estettäessä sellaisten ihobakteerien kasvu. Suurempia väkevyyksiä voidaan haluttaessa käyttää kuten 2500 miljoonasosaa tai enemmän ärsyttämättä ihoa. Milloin puhdistusvalmistetta laimennetaan vedellä käyttöä varten voi valmiste sisältää 0,01 paino-% tai enemmän keksinnön mukaista polyamiinia.

Lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää padotussa vedessä, kuten uima-altaissa tai tool 1isuusvedessä, kuten 1 1 64572 jäähdytys- tai -paperi-kiertovedessä ei-haluttujen bakteerien, sienien ja levien kasvun estämiseksi.

Kontrolloitaessa limaa muodostavien mikro-organismien ja levien kasvua teollisuuskiertovesissä, erikoisesti jäähdytyskä-sittelyissä ja erityisesti jäähdytystorneissa, keksinnön mukaisia polyamiiniyhdisteitä käytetään tavallisesti yksinään, mutta niitä voidaan myös käyttää yhdistelmänä muiden bakteerinvastaisten aineiden kanssa. Näitä yhdisteitä käytetään edullisesti suoloina liukoisuuden parantamiseksi. Niinkin pienet väkevyydet kiertovedessä -4 kuin 1x10 paino-% ovat tehokkaita mikrobiaalisen kasvun estämiseksi. Tehokkuuden varmistamiseksi erikoisesti mikro-organismien vastustuskykyisempiä kantoja vastaan ja myös silloin kun vettä on lisättävä vesihäviön korvaamiseksi haihdutuksen johdosta väkevyydet -4 -2 1x10 -5x10 paino-% ovat edullisia. Annostus voi olla jat kuvaa tai ajottaista "shokki-käsittelyä", esim. suorittamalla lisäys 10-20 minuutin aikana joka 4-8 tunti.

Näiden yhdisteiden poikkeuksellinen, erittäin edullinen ominaisuus on niiden soveltuvaisuus käytettäväksi mitä erilaisimpien pintojen yhteydessä; tällä tavalla aikaansaadaan suoja syöpymistä vastaan ja bakteerinvastainen aine toimii varastona, josta jatkuvasti sitä joutuu veden kanssa kosketukseen. Samat ominaisuudet tulevat kysymykseen käytettäessä yhdisteitä desinfektoimisainee-na elottomia pintoja varten, kuten seiniä ja kattoja, laitteita, eläinaitauksia, sairaalan mukavuuslaitoksia, keittiöitä ja kylpyhuoneita ja sen kaltaisia varten, jolloin niitä voidaan käyttää s suihkeina tai aerosoleina.

Käytettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä edellä mainittuja käyttöjä varten niitä voidaan käyttää yhdistelmänä muiden antibak-teerinvastaisten aineiden, pinta-aktiivisten aineiden, hyönteismyrkkyjen, vaahdonestoaineiden, hajusteiden tai metallikelaattien, kuten kupari-, kalsium-, magnesium- ja rauta-kelaattien kanssa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös maanviljelyksessä mikrobien aiheuttamien vahinkojen torjumiseksi kasveissa. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin voimakas bakteerinvastainen vaikutus ja ne ovat erikoisen käyttökelpoisia tätä tarkoitusta varten. Eräät taudit, joilla on kaupallista merkitystä, koska ne pienentävät kasvien saantoa ja laatua, ja jotka voidaan torjua keksinnön mukaisilla yhdisteillä, ovat omena- ja päärynäruoste, 64572 12 bakteerin aiheuttamat täplät kivihedelmissä, kirsikkalehtitäplä, pähkinä-ruoste, herneruoste, bakteerin aiheuttamat täplät tomaatissa ja pippurissa ja siemenperunan pilaantuminen. Tehokas väkevyys polyamiineita näitä tarkoituksia varten on 5-100 miljoonasosaa; niitä voidaan levittää pölynä, jauhedispersiona, vesiliuoksena, emulsiona vedessä tai kastamalla niitä sisältäviin kylpyihin. Muita kasvitauteja, joita voidaan torjua käsittelemällä näillä valmisteilla, ovat sienien aiheuttamat taudit, kuten erilaiset härmät ja lehtisienitauti.

Siementen käsittelyä varten niinkin pieni määrä kuin 1-4 unssia 100 painoa kohti (550-6000 miljoonasosaa laskettuna siemenistä) on tehokas erilaisia sieniä vastaan.

Maanviljelyskäyttöä varten keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään edullisesti vesisuspensiona tai -emulsioina, jolloin vapaat emästuotteet ovat yleensä liukenemattomia veteen. Tämän tyyppisiä koostumuksia varten voidaan käyttää erilaisia jauhemaisia kantajia tasaisen jakautumisen aikaansaamiseksi. Talkkia, fullerin maata, kalsiumsilikaattia, kalsiumkarbonaattia, savea tai sen kaltaista sekoitetaan aktiivisen aineen sekä kostutus-ja dispersoimisaineen ja liisteröimisaineen kanssa. Parhaan kemiallisen yhteen sopivaisuuden aikaansaamiseksi ne ovat luonteeltaan ei-ionisia. Muut anioniset tai kationiset pinta-aktiiviset aineet ovat myös tyydyttäviä.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden muina käyttötarkoituksina voidaan mainita hammasplakin muodostumisen estäminen erikoisesti silloin kun niitä käytetään suun huuhtomiseen, esim. suuvetenä tai yhdistelmänä hammastahnan tai hammasjauheen kanssa, joka sisältää niitä 50 - 1000 miljoonasosaa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

64572 13 Lähtöaineiden valmistus A. 1,5-di-(4-isopropyylifenyyli)-3-pentanonin valmistus 3-(4-isopropyylifenyyli)propionihappoa (0,20 moolia) ja rautaa (vety-pelkistetty, 6,15 g, 0,11 moolia) kuumennetaan 1,5 tuntia 195°C:ssa typpiatmosfäärissä. Sen jälkeen lämpötila nostetaan 290°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 3 tuntia. Jäähdytetty re-aktiomassa uutetaan hyvin eetterillä, suodatetaan Celiten lävitse ja eetteriuutteet väkevöidään tyhjössä. Jäännös haihdutetaan tyhjössä, jolloin jäljelle jää haluttu tuote, 17,3 g (51 %).

B. 4-fenyyli-l-(4-isopropyylifenyyli)-butanoni-2-valmistug Grignard-reagenssi valmistetaan 2-fenyylibromidista (21 g, 0,11 moolia) ja magnesiumista (2,4 g, 0,1 moolia) . Magnesium peitetään 25 ml:11a vedetöntä eetteriä, lisätään kide jodia ja lisätään typpiatmosfäärissä halogenidi liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä eetteriä ja sen jälkeen kun reaktio on alkanut, kuumennetaan paluujäähdyttäen 1-2 tuntia. Lisäyksen päätyttyä kuumentamista paluujäähdyttäen jatketaan 1/2 tuntia.

Typpiatmosfäärissä Grignard-liuos kirkastetaan antamalla sen kulkea lasivillasuodattimen lävitse ja lisätään sitten hitaasti sekoitettuun liuokseen, jossa on 4-isopropyylifenyyliasetoni-nitriiliä (14,9 g, 0,09 moolia) 200 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Lievää paluujäähdyttämistä ylläpidetään lisäyksen aikana, joka vaatii 1/2-1 tuntia. Lisäyksen päätyttyä ja sen jälkeen kun on kuumennettu 15 minuuttia paluujäähdyttäen, jäähdytetään reaktioseos ja kaadetaan seokseen, jossa on 50 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 200 g jäätä, samalla hyvin sekoittaen. Lämmittämisen jälkeen eetteri poistetaan tislaamalla ja jäännöstä kuumennetaan 70-100°C:ssa 1 tunti. Tuote uutetaan kahdesti 250 ml:11a eetteriä, eetteriliuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Reaktiokomponentit, so. halogenidi ja nitriili, erotetaan ketonista jakotislaamalla vähennetyssä paineessa yhdessä sivutuotteiden kanssa.

Esimerkki 1-/1,5-di-(4-isopropyylifenyyli)-3-pentyylj/-l,5,9-triatsa- nonaanin valmistus 1,5-di-(4-isopropyylifenyyli)-3-pentanonia (12,88 g, 0,04 moolia) ja 3,3'-iminobispropyyliamiinia (26,2 g, 0,20 moolia) 250 ml: ssa tolueenia kuumennetaan paluujäähdyttäen yön yli käyttäen Dean-Stark-vesierotinta. Jäähdytetty liuos väkevöidään vähennetyssä paineessa. Jäännös liuotetaan etanoliin ja hydrataan käyttäen 1,5 g PtC^: ta huoneen lämpötilassa ja vetypaineessa 2,8 kg/cm2. Platinakatalyytti 14 64572 suodatetaan pois ja etanoli poistetaan tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan eetteriin ja eetteriliuos pestään useita kertoja vedellä ylimääräisen 3,31-iminobispropyyliamiinin poistamiseksi. Eetteriuut-teet kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin jäljelle jää polyamiini värittömänä öljynä.

öljy liuotetaan eetteriin ja kloorivedyn annetaan kuplia liuoksen lävitse siihen saakka kunnes ei enää muodostu sakkaa. Eetteri haihdutetaan vähennetyssä paineessa, jolloin jäljelle jää tuote kiinteänä aineena, joka sekoitetaan kuuman isopropyylialkoholin kanssa. Kiinteät aineet otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan tyhjössä 70°C:ssa, jolloin saadaan väritön tuote 1-^1,5-di-(4-isopropyyli-fenyyli)-3-pentyyli7-l,5,9-triatsanonaani-trihydrokloridi, sp. 265-267°C.

Analogisella tavalla valmistetaan seuraavassa mainituista ketoneista ja amiineista seuraavat keksinnön mukaiset yhdisteet.

64572 o° o° ou ou or- r— a\ r , VD -'P ΙΛ ro

nU CM CM CM CM

° Il I I

. cx> ko m Γ η, vn LD Γ0

¢7 (N CM CM CM

I 1 I .

Tj* *H - Ή I rH I -h g -H *H Si *H H dj

, 3 4S S3, &S

m σ. 8 δS Jj s >>, -m CO I -m mm

Sm ΛΙ Sc m m ^ m in m - o mm ι-o mm

<1)r— U *H C/5 LO t— r—1 SfO

E I Ό rH -P I I ,¾ >i*H

§M δ .a m^\§

ίπϋ m J-j >,m 'S I

vt δΰ av δδ£ ξτ- - m I T σν -η ω -i-Tm ffi m m

tf c ·4 m - Ό S QiH m-tJ

-Se i m m i <u m i »- m (N Oj m -^p - M cm ,c l -ί· I M

— i m i— o '—' i m —v, o

| CO C I I rH I Ό* C I ·*-Πι—I

m i o -h Γ'-,.Μ m i m m m A* 7mS ?S\8 TmS 7δΒ <n LDrHifl r- r- m Q ΐ'^'Ρ 1 .4-¾¾ .4,11- ,4 S S ^,8-1- ί VS'S νβ-η rsis Vf| ^ t— mm r- ,c m r-mrn »— -’tr m -H -m -H Ή

H S 5 I I

M 1—1 m1 hi m 3 & w y ^ m a. 3. 31 6-1 w en tn to ^ H *H Ή *H ✓

e ^ J ^ J

!|j ro ro ro ro 2 - - - - / ,¾ ro ro ro ro ,,/ / L -H .

I «H S δ

3 δ § S

δ § bi mm m 1 <u m OJ C Ij ·? -f ö

f 3 § Il L

vo S Jj m m o 8 8g .¾ 5 -ro 1 e ie 1 m cm 1 *r O cm ® m· Cu — — — e —m —ω •h im im im 1 m e mm mm mm mi

§ 7¾ TS- TS TY

S “IS ’"-f ^-¾ ''m ^ t—m »— -*r <— ,Q *— m 16 64572 ου ο° ου ου ου ου σι in οι vo tr ο U νο r- νη o- o- η- O (N CM 04 04 04 04

I I I I I I

• O' tr O in 04 σν

Cu vo O' in O' r- vo (JT 04 04 OI 04 04 04

tl I ·Η I

H •HO'-»

I C Ή I P Ή -H

I (Ό P '—- p>-i I 1-4 I—i P P (Q >ι Ή ·Η -Η Ρί Ο Ο >ι ·Η Ρ Ό Ρ G >ι Ό Ή Ό +4 i- >ιΤ3 Ιΐνη 4 7,8 § g 4 S g 4 S t- 4 qS -Η 4 4 S 4 Ρ Ρ tr 4 Ρ 4 Ρ Ή U 3 Ρ Ρ (D g Ρ 02 g · ' >1 Η Ί|·ίί η·η ο Μ-ι ro >ι-Ρ0 ρ ρ o m ,- jq >i+jo

rH (/) Η -Η ·Η Si I Η Η I Vh 11 (3 Si I _M

δ-g I 7.4 I?I gst 3¾ &2i

4 ρ σν 0,0-¾ 3 o~ ^ ^>,P

7 j^7 ja m Ρ 8 tr 4 7-74 gj P 4 8 -r 4

PIP I -Ό ·Η - φ P - 0) SftC P - <U

I CO C P t- P I t- p I ,- P T QJ 3 I <- P

tr i fri IIP tr li tr I I o: ,c «3 -r ι i 2C4U3 TW TSiic 74¾ TCVg ΜΉ rH 4b *H r—i ίϋ ·Η H ?D ·Η I Ti *H H (3 ill ill ii?J i3B i!?l I s <.§.1 <ifs m 'iis 'ill ii ρ ιΓη iip iip i <0 <u iip t- p· Τ3 r- Γ0 P r- tj> |(J t- tr (¾ T-14-IP t- CO 3

H

H

0 —

λ; 3 -h I

g 3 P P

3 g Q P P P P P

I I I g S ! 5 5 p- S I a I a 7 .¾ s a a s

I ,0 *H *H *H *H

S3 E ιΗ iH rH rH

*H -H >i >1 >i >i

-H *0 I fi «Ρ -P -P H

El - *H <U (D Q) Φ

(¾ CO CO *H *H Ή Ή -H

«71 4 4 4 4 4 4 , 1

•H -H Ή C

rH rH >1 rH Q

δ δ s δ s I

S S S S is S

ρ p p p i O) p P P >1 p in Ä >1 ,

P i—1 5i P II S P

δ ^ 8 § 4 Y & 8 3 3 4, £ 3 &P 0.8 i-H i f f i,. g δ Is 1C I IP ie 1C I Oi o tr tr d, tr n Γ4 S tri p—c — --(1) — £ ^p -- ro g 43 4 3 47 43 44 44 p Y g. 72 YY Yg. 7¾ 74 )i oq in m r~ .—. 0'p o~P mp^ '1 -(ft -P -I -3 ->1 tr t— π) T-P i— tr t-p t- c

Claims (1)

17 64572 Patenrtivaatimus Menetelmä mikrobienvastaisten polyamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R v /-\ R P\ K R1\ Λ / Cfi-NHZ M " jossa substituentit R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, R^ on C^-C^-alkyleeni ja Z on -(CH2)3NH(CH2)3NH2, -(CH2)2NH(CH2)2MH(CR2)2NH2 tai -CH2CHOHCH2NH2, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään Schiff-emäs, jolla on kaava ^ON-Z (VI) R Ri-^ Ä R R jossa R, ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. 18 64572 Förfarande för framställning av antimikrobiella polyamin-derivat med formeln R . /——i. R · R W jr ch-nhz (1) S R,/" ry R '-' R väri substituenterna R är lika eller olika och betecknar väte eller lägre alkyl, är C^-C^-alkylen och Z är -(CH2)^NH(CH2).jNH2> -(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2 eller -CH2CHOHCH2NH2, och syraadditions-salter därav, kännetecknat därav, att man reducerar en Schiff bas med formeln R ' v R r' '--- R väri R, och Z har ovan nämnda betydelse, och, ifall önskvärt, överför dcn erhällna föreningon i ett syraadditionssalt.