FI62837B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrano(4,3-e)-as-triaziner och deras 4-oxider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrano(4,3-e)-as-triaziner och deras 4-oxider Download PDFInfo
- Publication number
- FI62837B FI62837B FI780758A FI780758A FI62837B FI 62837 B FI62837 B FI 62837B FI 780758 A FI780758 A FI 780758A FI 780758 A FI780758 A FI 780758A FI 62837 B FI62837 B FI 62837B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- trifluoromethyl
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- -1 m-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- VEQAGSPCZANNDR-UHFFFAOYSA-N azepine-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1C=CC=CC=C1 VEQAGSPCZANNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRBBWSOGXARWPD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyiminooctan-3-one Chemical compound CCCCC(C(CC)=O)=NO WRBBWSOGXARWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282668 Cebus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-O nitrosooxidanium Chemical compound [OH2+]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N trimethoxymethylbenzene Chemical compound COC(OC)(OC)C1=CC=CC=C1 IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
l«l£b»·! rBl KUULUTUSJULKAISU /0 07*7
Mj (11) UTLÄCCNINGSSKRIFT 0^00/ C MÄ:i U-n l ti uySnnelly 10 03 1933 Patent aoJdelnt ^ ^ (51) Kv.Ha/Inta3 C 07 D 491/08 SUOMI—FINLAND (21) ΜΜΜΜΜΝί.ΝηΜβΜ^ Τδογ^δ (22) Hukumltptlvl—AmMmlnp^ 09-03-78 * (23) AlkupUvt—GHtlfhMfdai 09-03.78 (41) Tullut iulklMkal — ftlMt offumMf 19.09.78
Patentti- Ja rakiaterlhallltut .... ........ , . . , ^ (44) Nahavllulpunon j« kuuL|ulkaliun pvm. — -
Patent, oeh registentyrclaan v ' AmMcu uttagd ocfc ucMkrlftM pubikwnd 30.11.82 ¢)2)(33)(31) Pn*4**tjr utuellwu·—««gird priorHtc 18.03.77 USA(US) 779071 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Gregory Benjamin Bennett, Mendham, U.J., USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien pyranoA,3-e7~as-triatsii-nien ja niiden U-oksidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara pyranoA »3-e_7-as-triaziner och deras U-oxider Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käytettävien pyrano/4,3-e_7-as-triatsiinien valmistamiseksi, joiden kaava on CH3 H3C-A^ n4 CH-, ! -|-R1 k R2 jossa n on 0 tai 1, 2 62837 R.j merkitsee vety-, fluori- tai klooriatomia, tai 1 - 4 hiili-atomia sisältävää alkyyliryhmää, tai suoraketjuista 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, tai amino-, nitro- tai tri-fluorimetyyliryhmää, ja R2 merkitsee vety-, fluori- tai kloori-atomia tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai suora-ketjuista 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, tai amino-ryhmää, jolloin kun on trifluorimetyyli- tai tert.-butyyli-ryhmä R2 voi lisäksi olla trifluorimetyyliryhmä, joka on meta-tal para-asemassa R^ieen nähden, tai kun R^ on trifluorimetyyli-tai tert.-butyyliryhmä, R2 merkityksessä tert.-butyyli voi olla ainoastaan meta- tai para-asemassa R^:een nähden.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen yhdiste ch3 CH3 saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R2 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on metyyli tai etyyliryhmä, inertissä orgaanisessa liuottimessa ja inertissä ilmakehässä, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1, jonka jälkeen saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan syklohekseenin kanssa jalometallikatalysaattorin läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja inertissä ilmakehässä, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on f), tai siinä tapauksessa, että R2 on vetyatomi ja R,j on vety-, fluori- tai klooriatomi, tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä tai suoraketjuinen 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, tai aminoryhmä, yhdiste nitrataan inertissä orgaanisessa liuottimessa, sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on nitroryhmä.
Menetelmä suoritetaan sopivasti lämpötilassa alueella 70 - 200°C, edullisesti välillä 130 - 150°C, ja reaktioaika voi 3 62837 vaihdella esimerkiksi välillä 12-36 tuntia, tyypillisemmin 15-20 tuntia. Sopiviin liuottimiin kuuluvat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, ja alemmat alkanolit, kuten metanoli tai etanoli. Vaihtoehtoisesti ja edullisesti voidaan käyttää ylimäärää kaavan III mukaista yhdistettä reaktioväliai-neen tuottamiseksi. Inertti ilmakehä voi esimerkiksi olla helium, argon tai edullisesti typpi.
Jalometallikatalysaattori on sopivasti platina tai rodium, tai edullisesti palladium joko sekoittamattomana tai kantaja-aineella, kuten hiili. Pelkistys suoritetaan edullisesti lämpötilassa välillä 20 - 200°C, edullisesti välillä 70 - 110°C ja reaktioaika voi vaihdella, esimerkiksi välillä 5-72 tuntia, yleisimmin välillä 15-30 tuntia. Sopiviin liuottimiin kuuluvat alemmat alkanolit, kuten metanoli tai etanoli, edullisesti jälkimmäinen. Pelkistys suoritetaan inertissä ilmakehässä, kuten heliumissa, argonissa tai typessä.
Nitrauksessa käytetään tavallisia nitroniumioneja muodostavia reagensseja, joihin kuuluvat rikki- ja typpihapon seos, trifluorimetaanisulfonihapon ja savuavan typpihapon seos, fluori-vedyn ja dityppiperoksidin seos nitrometaanissa -20°C:ssa kyllästettynä booritrifluoridilla. Edullinen reagenssi on trifluorime-taanisulfonihapon ja savuavan typpihapon seos, edullisesti mooli-suhteessa 2:1. Sopiviin liuottimiin kuuluvat aromaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, edullisesti metylee-nikloridi. Reaktiolämpötila on sopivasti välillä -80 - +70°C, edullisesti välillä -35 - +35°C ja reaktioaika voi vaihdella esimerkiksi välillä 19-96 tuntia, tavallisimmin välillä 60 - 75 tuntia.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa käyttämällä tavallisia menettelytapoja. Tarvittaessa niiden vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa happoadditiosuolamuodoiksi sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan IV mukaista yhdistettä hydratsiinilla seuraavan reaktiokaa-vion mukaisesti: 4 62 837 CH3 CH3
j ) J + "* —* J ) T
V/M-^OH H3C -7X\oh ch3 ch3 ™h (IV) (II)
Reaktio saatetaan sopivasti tapahtumaan lämpötilassa välillä 0 - 150°C, edullisesti 75 - 85°C, inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkanolissa, edullisesti etanolissa, ja inertissä ilmakehässä. Reaktioaika voi vaihdella välillä 1-18 tuntia, useimmin välillä 2-8 tuntia.
Kaavojen III ja IV mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan tuottaa tavallisella tavalla saatavissa olevista aineista.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta. Erityisesti niillä on unta aikaansaava ja lievä rauhoittava vaikutus.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset 1) Winter'in heksobarbitaali-uudelleen induktio-menetelmä. Menetelmä on kuvattu julkaisussa J. Pharmacol, and Exp. Therap.
94, 7 - 11 (1948).
2) Koe Cebus-apinoilla käyttäen jatkuvasti istutettuja elektrodeja.
Aivokäyrät saatiin käyttämällä 10- tai 16-kanavaista elektroenkefalografia. Apinat kiinnitettiin niska- ja vyötärölevyin tuoleihin täysikokoisissa tarkkailuhäkeissä, samaan aikaan joka yö, 13,5 tunniksi, maanantaista torstaihin. Kokonaiskäyttäytymistä valvoivat sisäinen televisio ja kuvanauhoitukset. Kaavan I mukaista yhdistettä annosteltiin suun kautta ja sijoitettiin apinat (5-15 apinaa/koeryhmä) tarkkailuhäkkeihin. Vertailuryhmän koe-eläimille annettiin fysiologista suolaliuosta. Vertailutietoja kerättiin vähintään 3 päivänä viikossa. Tietoja kultakin osakokeel-ta vertailtiin tilastollisesti tietokoneanalyyttisesti aikaisempiin vertailukokeisiin erityisesti painottaen seuraavia uni-valve-tilakierron kerroksia: valveilla leväten, kevyt uni, syvä uni, para- 5 62837 doksaalinen uni, piilevyys syvän unen alkamisessa ja piilevyys paradoksaalisen unen ensimmäisen käännekohdan alkamisessa.
3. "^O-sanaa adjektiivi^-koe
Menetelmän ovat kuvanneet Irwin S. (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959) ja Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, 1954). Tässä kokeessa koe-eläimille (hiirille) annettiin tutkittavaa yhdistettä 25 -200 mg/kg intraperitoneaalisesti.
4. N-sulfamoyyliatsepiini-koe yhdisteiden kouristuksia estävän vaikutukse toteamiseksi
Koe-eläimille (hiirille) annettiin tutkittavaa yhdistettä 20 -250 mg/kg intraperitoneaalisesti 60 minuuttia ennen N-sul-famoyyliatsepiinin (50 mg/kg i.p.) antamista.
5. Ojentamisrefleksin puuttuminen
Koe suoritettiin Reed-Muench'in menetelmän mukaan (American Journal of Hygiene 27, 493 - 497, (1938)). Koe-eläimille (hiirille) annettiin ensin 12,5 mg/kg intraperitoneaalisesti thioridat-siinia, jonka jälkeen välittömästi annettiin tutkittavaa yhdistettä 5-100 mg/kg. Tunnin kuluttua hiiret lajiteltiin ojentamisref leksin puuttumisen perusteella.
6. Gellerin koe
Menetelmä on kuvattu julkaisussa Psychopharmakologia, I, 421 - 492, (1960).
Näiden kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: ΕΡ~*β (mg/kg)
Esim. n:o Koe n:o 1 2 3 4 5 6 1 100 - 71,4 81,2 2 9,8 - 3,8 25,0 18,8 3 91,7 - 90,0 75,0 7 8,2 1,9 8,0 20,4 5,7 15,0 6 62837
Yhdisteille esitetään käyttöä unen aikaansaamiseksi ja lieviksi rauhoittaviksi aineiksi. Unen aikaansaamaskäyttöön esitetty sopiva päivittäinen annos on 1 - 300 mg, sopivasti annettuna yhtenä annoksena nukkumaanmenoaikaan. Lievänä rauhoittavana aineena käytettäessä esitetty sopiva päivittäinen annos on välillä 5 - 500 mg, sopivasti annettuna jaettuina 1,25 -250 mg annoksina kaksi - neljä kertaa päivittäin tai hidastetussa muodossa.
Yhdisteet voidaan sekoittaa tavallisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin laimentimiin tai kantaja-aineisiin ja vapaavalintaisesti muihin täyteaineisiin ja antaa tällaisissa muodoissa tabletteina tai kapseleina.
Yhdisteitä voidaan käyttää vapaassa emäsmuodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa, jotka suolamuodot ovat aktiivisuudeltaan samaa luokkaa kuin vapaat emäsmuodot. Sopivia happoja suolamuodostukseen ovat mineraali-hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo ja rikkihappo ja orgaaniset hapot, kuten meripihka-, bentsoe- ja maleiinihappo.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa on NO2 tai CF^, edullisesti m-asemassa, ja R2 on vetyatomi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:
Esimerkki 1 3-fenyyli-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano-/4,3-e7-as-triatsiini-4-oksidi Lähtöaineen valmistus 1,3,3-trimetyyli-2-oksabisyklo/2,2,27oktaani-5,6-dioni-5-oksiimi-6-hydratsoni (kaavan II mukainen yhdiste)
Seosta, joka sisälsi 1,97 g (0,01 moolia) 1,3,3-trimetyyli-oksabisyklo/2,2,2_7oktaani-5,6-dioni-5-oksiimia ja 0,35 ml (0,011 moolia) vedetöntä hydratsiinia (98 %) 25 ml:ssa vedetöntä etanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen typpi-ilmakehässä 80°C lämpötilassa 1 tunnin ajan. Kun liuotin oli haihdutettu pois, jäännös kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin 1,3,3-tri-metyyli-2-oksabisyklo-/2,2,2_7oktaani-5,6-dioni-5-oksiimi-6-hydrat-sonia; sp. 138 - 142°C.
3-fenyyli-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano-/4,3-e7as-triatsiini-4-oksidi
Liuosta, joka sisälsi 2,11 g (0,01 moolia) 1,3,3-trimetyyli- 7 62837 2-oksabisyklo/2,2,27oktaani-5,6-dioni-5-oksiimi-6-hydratsonia 10 ml:ssa trimetyyliortobentsoaattia, keitettiin palautusjäähdyt-täten typpi-ilmakehässä 18 tunnin ajan lämpötilassa 140°C, jona aikana kaikki tisle poistettiin. Saatu seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. 2-% metanoli-kloroformiin liuotetun jäännöksen silikageelin läpi suodattamisen ja suodoksen haihduttamisen jälkeen saatu kiinteä aine trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 3-fenyyli-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano/4,3-e7-as-triatsiini-4-oksidia; sp. 186,5 - 189°C.
Esimerkki 2 3-(m-nitrofenyyli)-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano/4,3-e7-as-triatsiini-4-oksidi
Seokseen, joka sisälsi 0,2 ml ( 0,005 moolia) savuavaa typpihappoa ja 1,5 g (0,01 moolia) trifluorimetaanisulfonihappoa 15 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, ja jonka lämpötila oli -30°C, lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 0,60 g ( 0,002 moolia) 3-fenyyli-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyra-no/4,3-e/as-triatsiini-4-oksidia 15 ml:ssa metyleenikloridia, pitäen lämpötila -30°C:ssa lisäyksen ajan. Saatua seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 72 tunnin ajan, sitten se kaadettiin jäihin ja neutraloitiin kiinteällä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros poistettiin, pestiin kyllästetyllä suolavesi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin.
Saatu jäännös trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 3-(m-nitrofenyyli)-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etanoli-6H-pyrano/4,3-e_7-as-triatsiini-4-oksidi-monohydraattia; sp. 150°C (hajosi).
Esimerkki 3 3-fenyyli-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano-/4,3-e7~as-triatsiini
Liuokseen, joka sisälsi 1,80 g (0,006 moolia) 3-fenyyli-5, 8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano/"4,3-e7-as-triat-siini-4-oksidia ja 1,50 (0,018 moolia) syklohekseeniä 30 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisättiin 60 mg 10-% palladium-hiiltä. Saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen typpi-ilmakehässä 18 tunnin ajan. Sitten katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 3-fenyyli-5,8-dihydro- 6,6,8-trimetyy li-5,8-etano-6H-pyrano/l, 3-e_7-as-triatsiinia; sp.
180 - 189°C.
8 62837
Analogisella tavalla valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n:llä, R^:llä ja lailla on seuraavassa taulukossa annetut merkitykset:
Yhdiste Menetelmä _ D ,oP| π *2 sp · \ L ] n:o n:o 4 1 1 p-F H 157 - 158° 5 1 1 P"CH3 h 177-178° 6 1 1 p-OCH3 H 148 - 149° 7 1 1 m_CF3 H 157,5-158,5° 8 1 1 p-N02 H 226 - 227,5° 9 1 1 m-Cl H 180° 10 2 1 m-N02 p-OCH3 133 - 135° 11 3 0 m~CF3 H 235 " 250° (haj.) 12 3 0 m-NH» H (vaalea vaha; ei selvää sp.) 13 3 0 m-NP2 H 300° (haj.)
Claims (5)
- 9 Patenttivaatimukset: 6 2 S ό 7
- 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien pyrano-{4,3-e7~as-triatsiinien valmistamiseksi, joiden kaava on ch3 (I) cb3 ; h-r, " *2 jossa n on 0 tai 1, merkitsee vety-, fluori- tai klooriatomia, tai 1-4 hiili-atomia sisältävää alkyyliryhmää, tai suoraketjuista 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, tai amino-, nitro- tai tri-fluorimetyyliryhmää, ja R2 merkitsee vety-, fluori- tai kloori-atomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai suora-ketjuista 1 - 4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, tai amino-ryhmää, jolloin kun R1 on trifluorimetyyli- tai tert.-butyyli-ryhmä, R2 voi lisäksi olla trifluorimetyyliryhmä, joka on meta-tai para-asemassa R^reen nähden, tai kun R^ on trifluorimetyyli-tai tert.-butyyliryhmä, R2 merkityksessä tert,-butyyli voi olla ainoastaan meta- tai para-asemassa reen nähden, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste CH3 -3 / nnoh CH3 saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa -c<or3>3 (III) R2'^=y 10 62 837 jossa R1 ja merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on metyyli- tai etyyliryhmä, inertissä orgaanisessa liuottimessa ja inertissä ilmakehässä, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1, jonka jälkeen saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan syklohekseenin kanssa jalometallikatalysaattorin läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja inertissä ilmakehässä, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0, ..... tai siinä tapauksessa, että R2 on vetyatomi ja R1 on vety-, fluori- tai klooriatomi, tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä tai suoraketjuinen 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, tai aminoryhmä, yhdiste nitrataan inertissä orgaanisessa liuottimessa, sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on nitroryhmä.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-(m-trifluori-metyylifenyyli)-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano-£4,3-e7~as-triatsiini-4-oksidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään lähtöaineena kaavan III mukaista yhdistettä, jossa n on 1, R1 on m-trifluorimetyyliryhmä ja R2 on vetyatomi.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-(m-nitrofenyy-li) -5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano^4,3-eJ^-as-triatsiini-4-oksidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään lähtöaineena kaavan III mukaista lähtöainetta, jossa n on 0, on m-nitroryhmä ja R2 on vetyatomi. 11 Patentkrav: 6 2 8 7* 7
- 1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt an-vändbara pyrano/4, 3-e.7-as-triaziner med formeln ix'i “3 ; n R2 där n är 0 eller 1, betecknar en väte-, fluor- eller kloratom, eller en alkyl-grupp med 1-4 kolatomer eller en rakkedjig alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, eller en amino-, nitro- eller trifluormetyl-grupp, och R2 betecknar en väte-, fluor- eller kloratom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en rakkedjig alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, eller en aminogrupp, varvid när R1 är en trifuormetyl- eller tert-butylgrupp, R2 dessutom kan vara en trifluormetylgrupp belägen i meta- eller para-ställning tili R.j, eller när R^ är en trifluormetyl- eller tert.-butyl- grupp, R2 när den betecknar en tert.-butyl kan befinna sig en-dast i meta- eller para-ställning tili R^, känneteck-n a d därav, att en förening med formeln II CH3 NH2 J Sf omsättes med en förening med formeln III *'TV»v, „ Ά=/ (III) R2 väri R^ och R2 har den ovan angivna betydelsen, och R^ är en metyl- eller en etylgrupp, i ett inert organiskt lösningsmedel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77907177A | 1977-03-18 | 1977-03-18 | |
| US77907177 | 1977-03-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780758A7 FI780758A7 (fi) | 1978-09-19 |
| FI62837B true FI62837B (fi) | 1982-11-30 |
| FI62837C FI62837C (fi) | 1983-03-10 |
Family
ID=25115233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780758A FI62837C (fi) | 1977-03-18 | 1978-03-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrano(4,3-e)-as-triaziner och deras 4-oxider |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53116400A (fi) |
| AT (1) | AT366688B (fi) |
| AU (1) | AU519623B2 (fi) |
| BE (1) | BE864987A (fi) |
| CA (1) | CA1095518A (fi) |
| DE (1) | DE2810224A1 (fi) |
| DK (1) | DK104978A (fi) |
| ES (1) | ES467999A1 (fi) |
| FI (1) | FI62837C (fi) |
| FR (1) | FR2383947A1 (fi) |
| GB (1) | GB1597924A (fi) |
| IE (1) | IE46679B1 (fi) |
| IL (1) | IL54295A (fi) |
| IT (1) | IT7848478A0 (fi) |
| NL (1) | NL7802746A (fi) |
| NZ (1) | NZ186713A (fi) |
| PT (1) | PT67791A (fi) |
| SE (1) | SE7802773L (fi) |
| ZA (1) | ZA781587B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4233469A (en) * | 1979-02-13 | 1980-11-11 | Steppe Theodore W | Conduit bushing |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI57416C (fi) * | 1974-05-01 | 1980-08-11 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5,5,7,7-tetrametylfuro(3,4-e)-as-triaziner |
-
1978
- 1978-03-09 DE DE19782810224 patent/DE2810224A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-09 FI FI780758A patent/FI62837C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-09 DK DK104978A patent/DK104978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-10 SE SE7802773A patent/SE7802773L/xx unknown
- 1978-03-14 NL NL7802746A patent/NL7802746A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-15 GB GB10254/78A patent/GB1597924A/en not_active Expired
- 1978-03-16 AU AU34224/78A patent/AU519623B2/en not_active Expired
- 1978-03-16 IL IL54295A patent/IL54295A/xx unknown
- 1978-03-16 BE BE186013A patent/BE864987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-16 NZ NZ186713A patent/NZ186713A/xx unknown
- 1978-03-16 CA CA299,081A patent/CA1095518A/en not_active Expired
- 1978-03-16 JP JP2936378A patent/JPS53116400A/ja active Pending
- 1978-03-16 IE IE540/78A patent/IE46679B1/en unknown
- 1978-03-17 PT PT67791A patent/PT67791A/pt unknown
- 1978-03-17 AT AT0189678A patent/AT366688B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-17 ZA ZA00781587A patent/ZA781587B/xx unknown
- 1978-03-17 ES ES467999A patent/ES467999A1/es not_active Expired
- 1978-03-17 FR FR7807768A patent/FR2383947A1/fr active Granted
- 1978-03-17 IT IT7848478A patent/IT7848478A0/it unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7848478A0 (it) | 1978-03-17 |
| ATA189678A (de) | 1981-09-15 |
| AT366688B (de) | 1982-04-26 |
| GB1597924A (en) | 1981-09-16 |
| IL54295A0 (en) | 1978-06-15 |
| ZA781587B (en) | 1979-10-31 |
| FI780758A7 (fi) | 1978-09-19 |
| ES467999A1 (es) | 1979-09-01 |
| FR2383947A1 (fr) | 1978-10-13 |
| IE46679B1 (en) | 1983-08-24 |
| DE2810224A1 (de) | 1978-09-28 |
| CA1095518A (en) | 1981-02-10 |
| BE864987A (fr) | 1978-09-18 |
| DK104978A (da) | 1978-09-19 |
| FR2383947B1 (fi) | 1981-07-03 |
| IE780540L (en) | 1978-09-18 |
| AU3422478A (en) | 1979-09-20 |
| IL54295A (en) | 1981-02-27 |
| SE7802773L (sv) | 1978-09-19 |
| AU519623B2 (en) | 1981-12-17 |
| NZ186713A (en) | 1980-09-12 |
| NL7802746A (nl) | 1978-09-20 |
| PT67791A (fr) | 1978-04-01 |
| FI62837C (fi) | 1983-03-10 |
| JPS53116400A (en) | 1978-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4820873A (en) | Pyrene derivatives | |
| US3987179A (en) | Isoxazolyl benzamides as pharmacological agents | |
| US3297755A (en) | 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo-phenone compounds | |
| ITMI961732A1 (it) | Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze e in particolare dell'alcoolismo | |
| Standridge et al. | Phenylalkylamines with potential psychotherapeutic utility. 1. 2-Amino-1-(2, 5-dimethoxy-4-methylphenyl) butane | |
| FI67686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat | |
| US5015666A (en) | Triarylcyclopropanes as antiestrogens and antitumor agents | |
| WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
| US6376516B1 (en) | Noscapine and noscapine derivatives, useful as anticancer agents | |
| FI62837B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrano(4,3-e)-as-triaziner och deras 4-oxider | |
| GB2120662A (en) | New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2248826A1 (en) | Naphthoquinone antitumor compound and method | |
| US3891666A (en) | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation | |
| US3248292A (en) | Pharmaceutically active dimethoxyquinazolines | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| CA1101421A (en) | Pyrano¬4,3-e| -as-triazines, their production and tranquilliser/sleep-inducer use | |
| US4162257A (en) | N,N-dimethyl-5-phenyl-2-furamides | |
| Counsell et al. | Esters of Bicyclic Aminoalcohols II: The Synthesis of the Hydroxyquinolizidines and Some of Their Esters as Potential Therapeutic Agents | |
| US4829090A (en) | Chrysene derivatives | |
| FI57416C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5,5,7,7-tetrametylfuro(3,4-e)-as-triaziner | |
| US3963713A (en) | Furo(3,4-e)-as-triazines and corresponding 4-oxides | |
| US4055643A (en) | Furo(3,4-E)-as-triazines and corresponding 4-oxides as sleep inducers and minor tranquilizers | |
| US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
| US4866073A (en) | Acridinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Barfknecht et al. | Inhibition of prolactin by ergoline congeners |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |