FI62837B - FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC THERAPEUTIC PYRANO (4,3-E) -AS-TRIAZINER AND DERASE 4-OXIDER - Google Patents
FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC THERAPEUTIC PYRANO (4,3-E) -AS-TRIAZINER AND DERASE 4-OXIDER Download PDFInfo
- Publication number
- FI62837B FI62837B FI780758A FI780758A FI62837B FI 62837 B FI62837 B FI 62837B FI 780758 A FI780758 A FI 780758A FI 780758 A FI780758 A FI 780758A FI 62837 B FI62837 B FI 62837B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- trifluoromethyl
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
l«l£b»·! rBl KUULUTUSJULKAISU /0 07*7l «l £ b» ·! rBl ANNOUNCEMENT / 0 07 * 7
Mj (11) UTLÄCCNINGSSKRIFT 0^00/ C MÄ:i U-n l ti uySnnelly 10 03 1933 Patent aoJdelnt ^ ^ (51) Kv.Ha/Inta3 C 07 D 491/08 SUOMI—FINLAND (21) ΜΜΜΜΜΝί.ΝηΜβΜ^ Τδογ^δ (22) Hukumltptlvl—AmMmlnp^ 09-03-78 * (23) AlkupUvt—GHtlfhMfdai 09-03.78 (41) Tullut iulklMkal — ftlMt offumMf 19.09.78Mj (11) UTLÄCCNINGSSKRIFT 0 ^ 00 / C MÄ: i Un l ti uySnnelly 10 03 1933 Patent aoJdelnt ^ ^ (51) Kv.Ha / Inta3 C 07 D 491/08 FINLAND — FINLAND (21) ΜΜΜΜΜΝί.ΝηΜβΜ ^ Τδογ ^ δ (22) Hukumltptlvl — AmMmlnp ^ 09-03-78 * (23) AlkupUvt — GHtlfhMfdai 09-03.78 (41) Tullut iulklMkal - ftlMt offumMf 19.09.78
Patentti- Ja rakiaterlhallltut .... ........ , . . , ^ (44) Nahavllulpunon j« kuuL|ulkaliun pvm. — -Patent- and rakiaterlhallltut .... ........,. . , ^ (44) Date of manufacture of leather pulp. - -
Patent, oeh registentyrclaan v ' AmMcu uttagd ocfc ucMkrlftM pubikwnd 30.11.82 ¢)2)(33)(31) Pn*4**tjr utuellwu·—««gird priorHtc 18.03.77 USA(US) 779071 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Gregory Benjamin Bennett, Mendham, U.J., USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien pyranoA,3-e7~as-triatsii-nien ja niiden U-oksidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara pyranoA »3-e_7-as-triaziner och deras U-oxider Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käytettävien pyrano/4,3-e_7-as-triatsiinien valmistamiseksi, joiden kaava on CH3 H3C-A^ n4 CH-, ! -|-R1 k R2 jossa n on 0 tai 1, 2 62837 R.j merkitsee vety-, fluori- tai klooriatomia, tai 1 - 4 hiili-atomia sisältävää alkyyliryhmää, tai suoraketjuista 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, tai amino-, nitro- tai tri-fluorimetyyliryhmää, ja R2 merkitsee vety-, fluori- tai kloori-atomia tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai suora-ketjuista 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, tai amino-ryhmää, jolloin kun on trifluorimetyyli- tai tert.-butyyli-ryhmä R2 voi lisäksi olla trifluorimetyyliryhmä, joka on meta-tal para-asemassa R^ieen nähden, tai kun R^ on trifluorimetyyli-tai tert.-butyyliryhmä, R2 merkityksessä tert.-butyyli voi olla ainoastaan meta- tai para-asemassa R^:een nähden.Patent, oeh registrantyrclaan v 'AmMcu uttagd ocfc ucMkrlftM pubikwnd 30.11.82 ¢) 2) (33) (31) Pn * 4 ** tjr utuellwu · - «« gird priorHtc 18.03.77 USA (US) 779071 (71) Sandoz AG , Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Gregory Benjamin Bennett, Mendham, UJ, USA (US) (7 ^) Oy Kolster Ab (54) Method for the development of new therapeutically useful pyranoA, 3-e7-as-triazines and The present invention relates to a process for the preparation of new therapeutically useful pyrano / 4,3-e-7-as-triazines of the formula CH3 H3C-A ^ n4 CH-,! -R 1 k R 2 where n is 0 or 1, 2 62837 R 1 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a straight-chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino, nitro or a trifluoromethyl group, and R 2 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a straight-chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group, wherein in the case of trifluoromethyl or tert-butyl the group R2 may furthermore be a trifluoromethyl group which is in the meta-position of R1 relative to R1, or when R1 is a trifluoromethyl or tert-butyl group, R2 in the meaning of tert-butyl may be only in the meta or para position of R1. with respect to ^.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen yhdiste ch3 CH3 saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R2 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on metyyli tai etyyliryhmä, inertissä orgaanisessa liuottimessa ja inertissä ilmakehässä, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1, jonka jälkeen saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan syklohekseenin kanssa jalometallikatalysaattorin läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja inertissä ilmakehässä, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on f), tai siinä tapauksessa, että R2 on vetyatomi ja R,j on vety-, fluori- tai klooriatomi, tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä tai suoraketjuinen 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, tai aminoryhmä, yhdiste nitrataan inertissä orgaanisessa liuottimessa, sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on nitroryhmä.The process of the invention is characterized in that a compound of formula II ch3 CH3 is reacted with a compound of formula III R2 wherein and R2 are as defined above and R1 is methyl or ethyl, in an inert organic solvent and in an inert atmosphere to give a compound of formula I wherein n is 1, after which the resulting compound is optionally reacted with cyclohexene in the presence of a noble metal catalyst in an inert organic solvent and an inert atmosphere to give a compound of formula I wherein n is f), or in case R 2 is a hydrogen atom and R 1 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a straight-chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group, the compound is nitrated in an inert organic solvent to prepare a compound in which R 1 is a nitro group.
Menetelmä suoritetaan sopivasti lämpötilassa alueella 70 - 200°C, edullisesti välillä 130 - 150°C, ja reaktioaika voi 3 62837 vaihdella esimerkiksi välillä 12-36 tuntia, tyypillisemmin 15-20 tuntia. Sopiviin liuottimiin kuuluvat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, ja alemmat alkanolit, kuten metanoli tai etanoli. Vaihtoehtoisesti ja edullisesti voidaan käyttää ylimäärää kaavan III mukaista yhdistettä reaktioväliai-neen tuottamiseksi. Inertti ilmakehä voi esimerkiksi olla helium, argon tai edullisesti typpi.The process is suitably carried out at a temperature in the range of 70 to 200 ° C, preferably in the range of 130 to 150 ° C, and the reaction time may vary, for example, from 12 to 36 hours, more typically 15 to 20 hours. Suitable solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene and lower alkanols such as methanol or ethanol. Alternatively and preferably, an excess of a compound of formula III may be used to produce the reaction medium. The inert atmosphere may be, for example, helium, argon or, preferably, nitrogen.
Jalometallikatalysaattori on sopivasti platina tai rodium, tai edullisesti palladium joko sekoittamattomana tai kantaja-aineella, kuten hiili. Pelkistys suoritetaan edullisesti lämpötilassa välillä 20 - 200°C, edullisesti välillä 70 - 110°C ja reaktioaika voi vaihdella, esimerkiksi välillä 5-72 tuntia, yleisimmin välillä 15-30 tuntia. Sopiviin liuottimiin kuuluvat alemmat alkanolit, kuten metanoli tai etanoli, edullisesti jälkimmäinen. Pelkistys suoritetaan inertissä ilmakehässä, kuten heliumissa, argonissa tai typessä.The noble metal catalyst is suitably platinum or rhodium, or preferably palladium either unmixed or with a support such as carbon. The reduction is preferably carried out at a temperature between 20 and 200 ° C, preferably between 70 and 110 ° C, and the reaction time may vary, for example between 5 and 72 hours, most usually between 15 and 30 hours. Suitable solvents include lower alkanols such as methanol or ethanol, preferably the latter. The reduction is performed in an inert atmosphere such as helium, argon or nitrogen.
Nitrauksessa käytetään tavallisia nitroniumioneja muodostavia reagensseja, joihin kuuluvat rikki- ja typpihapon seos, trifluorimetaanisulfonihapon ja savuavan typpihapon seos, fluori-vedyn ja dityppiperoksidin seos nitrometaanissa -20°C:ssa kyllästettynä booritrifluoridilla. Edullinen reagenssi on trifluorime-taanisulfonihapon ja savuavan typpihapon seos, edullisesti mooli-suhteessa 2:1. Sopiviin liuottimiin kuuluvat aromaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, edullisesti metylee-nikloridi. Reaktiolämpötila on sopivasti välillä -80 - +70°C, edullisesti välillä -35 - +35°C ja reaktioaika voi vaihdella esimerkiksi välillä 19-96 tuntia, tavallisimmin välillä 60 - 75 tuntia.Common nitronium ion-forming reagents are used in the nitration, including a mixture of sulfuric and nitric acid, a mixture of trifluoromethanesulfonic acid and fuming nitric acid, a mixture of hydrogen fluoride and nitrous oxide in nitromethane at -20 ° C saturated with boron trifluoride. The preferred reagent is a mixture of trifluoromethanesulfonic acid and fuming nitric acid, preferably in a molar ratio of 2: 1. Suitable solvents include aromatic hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, preferably methylene chloride. The reaction temperature is suitably from -80 to + 70 ° C, preferably from -35 to + 35 ° C, and the reaction time may vary, for example, from 19 to 96 hours, most usually from 60 to 75 hours.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa käyttämällä tavallisia menettelytapoja. Tarvittaessa niiden vapaat emäsmuodot voidaan muuttaa happoadditiosuolamuodoiksi sinänsä tunnetulla tavalla.The resulting compounds of formula I can be isolated and purified using standard procedures. If necessary, their free base forms can be converted into acid addition salt forms in a manner known per se.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan IV mukaista yhdistettä hydratsiinilla seuraavan reaktiokaa-vion mukaisesti: 4 62 837 CH3 CH3A compound of formula II can be prepared by treating a compound of formula IV with hydrazine according to the following reaction scheme: 4 62 837 CH3 CH3
j ) J + "* —* J ) Tj) J + "* - * J) T
V/M-^OH H3C -7X\oh ch3 ch3 ™h (IV) (II)V / M- ^ OH H3C -7X \ oh ch3 ch3 ™ h (IV) (II)
Reaktio saatetaan sopivasti tapahtumaan lämpötilassa välillä 0 - 150°C, edullisesti 75 - 85°C, inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkanolissa, edullisesti etanolissa, ja inertissä ilmakehässä. Reaktioaika voi vaihdella välillä 1-18 tuntia, useimmin välillä 2-8 tuntia.The reaction is suitably carried out at a temperature between 0 and 150 ° C, preferably between 75 and 85 ° C, in an inert organic solvent, for example a lower alkanol, preferably ethanol, and in an inert atmosphere. The reaction time may vary from 1 to 18 hours, most often from 2 to 8 hours.
Kaavojen III ja IV mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan tuottaa tavallisella tavalla saatavissa olevista aineista.The compounds of formulas III and IV are either known or can be produced in the customary manner from available substances.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta. Erityisesti niillä on unta aikaansaava ja lievä rauhoittava vaikutus.The compounds of formula I have pharmacological activity. In particular, they have a sleep-inducing and mild sedative effect.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset 1) Winter'in heksobarbitaali-uudelleen induktio-menetelmä. Menetelmä on kuvattu julkaisussa J. Pharmacol, and Exp. Therap.Pharmacological experiments and their results 1) Winter's hexobarbital re-induction method. The method is described in J. Pharmacol, and Exp. Therap.
94, 7 - 11 (1948).94, 7-11 (1948).
2) Koe Cebus-apinoilla käyttäen jatkuvasti istutettuja elektrodeja.2) Experiment with Cebus monkeys using continuously implanted electrodes.
Aivokäyrät saatiin käyttämällä 10- tai 16-kanavaista elektroenkefalografia. Apinat kiinnitettiin niska- ja vyötärölevyin tuoleihin täysikokoisissa tarkkailuhäkeissä, samaan aikaan joka yö, 13,5 tunniksi, maanantaista torstaihin. Kokonaiskäyttäytymistä valvoivat sisäinen televisio ja kuvanauhoitukset. Kaavan I mukaista yhdistettä annosteltiin suun kautta ja sijoitettiin apinat (5-15 apinaa/koeryhmä) tarkkailuhäkkeihin. Vertailuryhmän koe-eläimille annettiin fysiologista suolaliuosta. Vertailutietoja kerättiin vähintään 3 päivänä viikossa. Tietoja kultakin osakokeel-ta vertailtiin tilastollisesti tietokoneanalyyttisesti aikaisempiin vertailukokeisiin erityisesti painottaen seuraavia uni-valve-tilakierron kerroksia: valveilla leväten, kevyt uni, syvä uni, para- 5 62837 doksaalinen uni, piilevyys syvän unen alkamisessa ja piilevyys paradoksaalisen unen ensimmäisen käännekohdan alkamisessa.Brain curves were obtained using 10- or 16-channel electroencephalography. The monkeys were fastened with neck and waist plates to chairs in full-size observation cages, at the same time each night, for 13.5 hours, Monday through Thursday. Overall behavior was monitored by internal television and video recordings. The compound of formula I was administered orally and monkeys (5-15 monkeys / experimental group) were placed in observation cages. Experimental animals in the control group were given physiological saline. Comparative data were collected at least 3 days per week. Data from each subtest were statistically compared by computer analytics to previous comparative experiments, with particular emphasis on the following layers of the sleep-valve state cycle: resting, light sleep, deep sleep, para- sleep, latency at the onset of deep sleep, and latency at the first turning point of paradoxical sleep.
3. "^O-sanaa adjektiivi^-koe3. "^ O-word adjective ^ test
Menetelmän ovat kuvanneet Irwin S. (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959) ja Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, 1954). Tässä kokeessa koe-eläimille (hiirille) annettiin tutkittavaa yhdistettä 25 -200 mg/kg intraperitoneaalisesti.The method has been described by Irwin S. (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959) and Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, 1954). In this experiment, experimental animals (mice) were administered 25 to 200 mg / kg of test compound intraperitoneally.
4. N-sulfamoyyliatsepiini-koe yhdisteiden kouristuksia estävän vaikutukse toteamiseksi4. N-sulfamoylazepine test for anticonvulsant activity of compounds
Koe-eläimille (hiirille) annettiin tutkittavaa yhdistettä 20 -250 mg/kg intraperitoneaalisesti 60 minuuttia ennen N-sul-famoyyliatsepiinin (50 mg/kg i.p.) antamista.Experimental animals (mice) were administered test compound 20-250 mg / kg intraperitoneally 60 minutes before N-sulfamoylazepine (50 mg / kg i.p.).
5. Ojentamisrefleksin puuttuminen5. Absence of an extension reflex
Koe suoritettiin Reed-Muench'in menetelmän mukaan (American Journal of Hygiene 27, 493 - 497, (1938)). Koe-eläimille (hiirille) annettiin ensin 12,5 mg/kg intraperitoneaalisesti thioridat-siinia, jonka jälkeen välittömästi annettiin tutkittavaa yhdistettä 5-100 mg/kg. Tunnin kuluttua hiiret lajiteltiin ojentamisref leksin puuttumisen perusteella.The experiment was performed according to the method of Reed-Muench (American Journal of Hygiene 27, 493-497, (1938)). Experimental animals (mice) were first administered 12.5 mg / kg intraperitoneally of thioridazine, followed immediately by 5-100 mg / kg of test compound. After one hour, mice were sorted based on the absence of extension reflex.
6. Gellerin koe6. Geller's experiment
Menetelmä on kuvattu julkaisussa Psychopharmakologia, I, 421 - 492, (1960).The method is described in Psychopharmacology, I, 421-492, (1960).
Näiden kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: ΕΡ~*β (mg/kg)The results of these experiments are shown in the following table: ΕΡ ~ * β (mg / kg)
Esim. n:o Koe n:o 1 2 3 4 5 6 1 100 - 71,4 81,2 2 9,8 - 3,8 25,0 18,8 3 91,7 - 90,0 75,0 7 8,2 1,9 8,0 20,4 5,7 15,0 6 62837Example No. Experiment No. 1 2 3 4 5 6 1,100 - 71.4 81.2 2 9.8 - 3.8 25.0 18.8 3 91.7 - 90.0 75.0 7 8.2 1.9 8.0 20.4 5.7 15.0 6 62837
Yhdisteille esitetään käyttöä unen aikaansaamiseksi ja lieviksi rauhoittaviksi aineiksi. Unen aikaansaamaskäyttöön esitetty sopiva päivittäinen annos on 1 - 300 mg, sopivasti annettuna yhtenä annoksena nukkumaanmenoaikaan. Lievänä rauhoittavana aineena käytettäessä esitetty sopiva päivittäinen annos on välillä 5 - 500 mg, sopivasti annettuna jaettuina 1,25 -250 mg annoksina kaksi - neljä kertaa päivittäin tai hidastetussa muodossa.The compounds are proposed for use as sleep inducers and as mild sedatives. A suitable daily dose for sleep-induced use is 1 to 300 mg, suitably administered as a single dose at bedtime. When used as a mild sedative, a suitable daily dose is in the range of 5 to 500 mg, suitably administered in divided doses of 1.25 to 250 mg two to four times daily or in delayed form.
Yhdisteet voidaan sekoittaa tavallisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin laimentimiin tai kantaja-aineisiin ja vapaavalintaisesti muihin täyteaineisiin ja antaa tällaisissa muodoissa tabletteina tai kapseleina.The compounds may be mixed with conventional pharmaceutically acceptable diluents or carriers and, optionally, other excipients and administered in such forms as tablets or capsules.
Yhdisteitä voidaan käyttää vapaassa emäsmuodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa, jotka suolamuodot ovat aktiivisuudeltaan samaa luokkaa kuin vapaat emäsmuodot. Sopivia happoja suolamuodostukseen ovat mineraali-hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo ja rikkihappo ja orgaaniset hapot, kuten meripihka-, bentsoe- ja maleiinihappo.The compounds may be used in free base form or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, which salt classes have the same activity as the free base forms. Suitable acids for salt formation include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid and organic acids such as succinic, benzoic and maleic acids.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa on NO2 tai CF^, edullisesti m-asemassa, ja R2 on vetyatomi.Preferred compounds of formula I are those having NO 2 or CF 2, preferably in the m-position, and R 2 is a hydrogen atom.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:The following examples illustrate the invention:
Esimerkki 1 3-fenyyli-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano-/4,3-e7-as-triatsiini-4-oksidi Lähtöaineen valmistus 1,3,3-trimetyyli-2-oksabisyklo/2,2,27oktaani-5,6-dioni-5-oksiimi-6-hydratsoni (kaavan II mukainen yhdiste)Example 1 3-Phenyl-5,8-dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-ethano-6H-pyrano [4,3-e] -az-triazine-4-oxide Preparation of starting material 1.3, 3-Trimethyl-2-oxabicyclo / 2,2,27-octane-5,6-dione-5-oxime-6-hydrazone (Compound of Formula II)
Seosta, joka sisälsi 1,97 g (0,01 moolia) 1,3,3-trimetyyli-oksabisyklo/2,2,2_7oktaani-5,6-dioni-5-oksiimia ja 0,35 ml (0,011 moolia) vedetöntä hydratsiinia (98 %) 25 ml:ssa vedetöntä etanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen typpi-ilmakehässä 80°C lämpötilassa 1 tunnin ajan. Kun liuotin oli haihdutettu pois, jäännös kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin 1,3,3-tri-metyyli-2-oksabisyklo-/2,2,2_7oktaani-5,6-dioni-5-oksiimi-6-hydrat-sonia; sp. 138 - 142°C.A mixture of 1.97 g (0.01 mol) of 1,3,3-trimethyloxabicyclo / 2.2.2-7 octane-5,6-dione-5-oxime and 0.35 ml (0.011 mol) of anhydrous hydrazine (98%) in 25 ml of anhydrous ethanol, was refluxed under nitrogen at 80 ° C for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue was recrystallized from ether to give 1,3,3-trimethyl-2-oxabicyclo [2.2.2] octane-5,6-dione-5-oxime-6-hydrate-Son; mp. 138-142 ° C.
3-fenyyli-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano-/4,3-e7as-triatsiini-4-oksidi3-phenyl-5,8-dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-ethano-6H-pyrano / 4,3-e7as-triazine-4-oxide
Liuosta, joka sisälsi 2,11 g (0,01 moolia) 1,3,3-trimetyyli- 7 62837 2-oksabisyklo/2,2,27oktaani-5,6-dioni-5-oksiimi-6-hydratsonia 10 ml:ssa trimetyyliortobentsoaattia, keitettiin palautusjäähdyt-täten typpi-ilmakehässä 18 tunnin ajan lämpötilassa 140°C, jona aikana kaikki tisle poistettiin. Saatu seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. 2-% metanoli-kloroformiin liuotetun jäännöksen silikageelin läpi suodattamisen ja suodoksen haihduttamisen jälkeen saatu kiinteä aine trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 3-fenyyli-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano/4,3-e7-as-triatsiini-4-oksidia; sp. 186,5 - 189°C.A solution of 2.11 g (0.01 mol) of 1,3,3-trimethyl-7,62837 2-oxabicyclo / 2,2,27-octane-5,6-dione-5-oxime-6-hydrazone in 10 ml: trimethyl orthobenzoate, was refluxed under nitrogen for 18 hours at 140 ° C, during which time all distillate was removed. The resulting mixture was cooled and evaporated to dryness in vacuo. After filtering the residue dissolved in 2% methanol-chloroform through silica gel and evaporating the filtrate, the solid obtained was triturated with ether to give 3-phenyl-5,8-dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-ethano-6H- pyrano / 4,3-e7-as-triazine-4-oxide; mp. 186.5-189 ° C.
Esimerkki 2 3-(m-nitrofenyyli)-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano/4,3-e7-as-triatsiini-4-oksidiExample 2 3- (m-Nitrophenyl) -5,8-dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-ethano-6H-pyrano / 4,3-e7-as-triazine-4-oxide
Seokseen, joka sisälsi 0,2 ml ( 0,005 moolia) savuavaa typpihappoa ja 1,5 g (0,01 moolia) trifluorimetaanisulfonihappoa 15 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, ja jonka lämpötila oli -30°C, lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 0,60 g ( 0,002 moolia) 3-fenyyli-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyra-no/4,3-e/as-triatsiini-4-oksidia 15 ml:ssa metyleenikloridia, pitäen lämpötila -30°C:ssa lisäyksen ajan. Saatua seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 72 tunnin ajan, sitten se kaadettiin jäihin ja neutraloitiin kiinteällä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros poistettiin, pestiin kyllästetyllä suolavesi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin.To a mixture of 0.2 ml (0.005 mol) of fuming nitric acid and 1.5 g (0.01 mol) of trifluoromethanesulfonic acid in 15 ml of anhydrous methylene chloride at -30 ° C was added dropwise a solution containing 0, 60 g (0.002 moles) of 3-phenyl-5,8-dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-ethano-6H-pyrano [4,3-e] -triazine-4-oxide per ml of methylene chloride, keeping the temperature at -30 ° C during the addition. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 72 hours, then poured onto ice and neutralized with solid sodium bicarbonate. The organic layer was removed, washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated.
Saatu jäännös trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 3-(m-nitrofenyyli)-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etanoli-6H-pyrano/4,3-e_7-as-triatsiini-4-oksidi-monohydraattia; sp. 150°C (hajosi).The resulting residue was triturated with ether to give 3- (m-nitrophenyl) -5,8-dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-ethanol-6H-pyrano / 4,3-e-7-as-triazine. 4-oxide monohydrate; mp. 150 ° C (decomposed).
Esimerkki 3 3-fenyyli-5,8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano-/4,3-e7~as-triatsiiniExample 3 3-Phenyl-5,8-dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-ethano-6H-pyrano [4,3-e] az-triazine
Liuokseen, joka sisälsi 1,80 g (0,006 moolia) 3-fenyyli-5, 8-dihydro-6,6,8-trimetyyli-5,8-etano-6H-pyrano/"4,3-e7-as-triat-siini-4-oksidia ja 1,50 (0,018 moolia) syklohekseeniä 30 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisättiin 60 mg 10-% palladium-hiiltä. Saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen typpi-ilmakehässä 18 tunnin ajan. Sitten katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 3-fenyyli-5,8-dihydro- 6,6,8-trimetyy li-5,8-etano-6H-pyrano/l, 3-e_7-as-triatsiinia; sp.To a solution of 1.80 g (0.006 moles) of 3-phenyl-5,8-dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-ethano-6H-pyrano [4,3-e] -triaria -cine-4-oxide and 1.50 (0.018 mol) of cyclohexene in 30 ml of anhydrous ethanol, 60 mg of 10% palladium-on-carbon were added, and the resulting mixture was refluxed under nitrogen for 18 hours, then the catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated. to give 3-phenyl-5,8-dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-ethano-6H-pyrano [1,3-e] -7-as-triazine;
180 - 189°C.180-189 ° C.
8 628378 62837
Analogisella tavalla valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n:llä, R^:llä ja lailla on seuraavassa taulukossa annetut merkitykset:In an analogous manner, the following compounds of formula I were prepared in which n, R 1 and L have the meanings given in the following table:
Yhdiste Menetelmä _ D ,oP| π *2 sp · \ L ] n:o n:o 4 1 1 p-F H 157 - 158° 5 1 1 P"CH3 h 177-178° 6 1 1 p-OCH3 H 148 - 149° 7 1 1 m_CF3 H 157,5-158,5° 8 1 1 p-N02 H 226 - 227,5° 9 1 1 m-Cl H 180° 10 2 1 m-N02 p-OCH3 133 - 135° 11 3 0 m~CF3 H 235 " 250° (haj.) 12 3 0 m-NH» H (vaalea vaha; ei selvää sp.) 13 3 0 m-NP2 H 300° (haj.)Compound Method _ D, oP | π * 2 mp · \ L] n: on: o 4 1 1 pF H 157 - 158 ° 5 1 1 P "CH 3 h 177-178 ° 6 1 1 p-OCH 3 H 148 - 149 ° 7 1 1 m_CF 3 H 157 , 5-158.5 ° 8 1 1 p-NO 2 H 226 - 227.5 ° 9 1 1 m-Cl H 180 ° 10 2 1 m-NO 2 p-OCH 3 133 - 135 ° 11 3 0 m ~ CF 3 H 235 "250 ° (dec.) 12 3 0 m-NH» H (light wax; no clear color) 13 3 0 m-NP2 H 300 ° (dec.)
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77907177A | 1977-03-18 | 1977-03-18 | |
US77907177 | 1977-03-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI780758A FI780758A (en) | 1978-09-19 |
FI62837B true FI62837B (en) | 1982-11-30 |
FI62837C FI62837C (en) | 1983-03-10 |
Family
ID=25115233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI780758A FI62837C (en) | 1977-03-18 | 1978-03-09 | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC THERAPEUTIC PYRANO (4,3-E) -AS-TRIAZINER AND DERASE 4-OXIDER |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53116400A (en) |
AT (1) | AT366688B (en) |
AU (1) | AU519623B2 (en) |
BE (1) | BE864987A (en) |
CA (1) | CA1095518A (en) |
DE (1) | DE2810224A1 (en) |
DK (1) | DK104978A (en) |
ES (1) | ES467999A1 (en) |
FI (1) | FI62837C (en) |
FR (1) | FR2383947A1 (en) |
GB (1) | GB1597924A (en) |
IE (1) | IE46679B1 (en) |
IL (1) | IL54295A (en) |
IT (1) | IT7848478A0 (en) |
NL (1) | NL7802746A (en) |
NZ (1) | NZ186713A (en) |
PT (1) | PT67791A (en) |
SE (1) | SE7802773L (en) |
ZA (1) | ZA781587B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4233469A (en) * | 1979-02-13 | 1980-11-11 | Steppe Theodore W | Conduit bushing |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH617435A5 (en) * | 1974-05-01 | 1980-05-30 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel 5,5,7,7-tetramethylfuro-[3,4e]as-triazine-4-oxides and their use |
-
1978
- 1978-03-09 DK DK104978A patent/DK104978A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-03-09 FI FI780758A patent/FI62837C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-09 DE DE19782810224 patent/DE2810224A1/en not_active Withdrawn
- 1978-03-10 SE SE7802773A patent/SE7802773L/en unknown
- 1978-03-14 NL NL7802746A patent/NL7802746A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-03-15 GB GB10254/78A patent/GB1597924A/en not_active Expired
- 1978-03-16 IL IL54295A patent/IL54295A/en unknown
- 1978-03-16 JP JP2936378A patent/JPS53116400A/en active Pending
- 1978-03-16 AU AU34224/78A patent/AU519623B2/en not_active Expired
- 1978-03-16 IE IE540/78A patent/IE46679B1/en unknown
- 1978-03-16 CA CA299,081A patent/CA1095518A/en not_active Expired
- 1978-03-16 NZ NZ186713A patent/NZ186713A/en unknown
- 1978-03-16 BE BE186013A patent/BE864987A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-17 PT PT67791A patent/PT67791A/en unknown
- 1978-03-17 ES ES467999A patent/ES467999A1/en not_active Expired
- 1978-03-17 FR FR7807768A patent/FR2383947A1/en active Granted
- 1978-03-17 IT IT7848478A patent/IT7848478A0/en unknown
- 1978-03-17 AT AT0189678A patent/AT366688B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-17 ZA ZA00781587A patent/ZA781587B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2810224A1 (en) | 1978-09-28 |
FI780758A (en) | 1978-09-19 |
AU519623B2 (en) | 1981-12-17 |
PT67791A (en) | 1978-04-01 |
BE864987A (en) | 1978-09-18 |
FI62837C (en) | 1983-03-10 |
IL54295A (en) | 1981-02-27 |
JPS53116400A (en) | 1978-10-11 |
AU3422478A (en) | 1979-09-20 |
ZA781587B (en) | 1979-10-31 |
SE7802773L (en) | 1978-09-19 |
NL7802746A (en) | 1978-09-20 |
FR2383947B1 (en) | 1981-07-03 |
DK104978A (en) | 1978-09-19 |
ATA189678A (en) | 1981-09-15 |
FR2383947A1 (en) | 1978-10-13 |
GB1597924A (en) | 1981-09-16 |
IL54295A0 (en) | 1978-06-15 |
IE46679B1 (en) | 1983-08-24 |
ES467999A1 (en) | 1979-09-01 |
IT7848478A0 (en) | 1978-03-17 |
NZ186713A (en) | 1980-09-12 |
IE780540L (en) | 1978-09-18 |
CA1095518A (en) | 1981-02-10 |
AT366688B (en) | 1982-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4820873A (en) | Pyrene derivatives | |
US4086243A (en) | Intermediates in the preparation of isoxazolyl benzamides | |
Standridge et al. | Phenylalkylamines with potential psychotherapeutic utility. 1. 2-Amino-1-(2, 5-dimethoxy-4-methylphenyl) butane | |
ITMI961732A1 (en) | USE OF AMIDES OF THE GAMMA-HYDROXYBUTYRIC ACID IN THE TREATMENT OF DRUG ADDICTION AND IN PARTICULAR OF ALCOHOLISM | |
US3297755A (en) | 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo-phenone compounds | |
FI67686C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANIMAL PRODUCTS | |
US5015666A (en) | Triarylcyclopropanes as antiestrogens and antitumor agents | |
CA2166234A1 (en) | 3-phenylisoquinol-1(2h)-one derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
US6376516B1 (en) | Noscapine and noscapine derivatives, useful as anticancer agents | |
WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
FI62837B (en) | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC THERAPEUTIC PYRANO (4,3-E) -AS-TRIAZINER AND DERASE 4-OXIDER | |
GB2120662A (en) | New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2248826A1 (en) | Naphthoquinone antitumor compound and method | |
US3248292A (en) | Pharmaceutically active dimethoxyquinazolines | |
US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
EP0246077B1 (en) | Heteropolycyclic aromatic compounds | |
CA1101421A (en) | Pyrano¬4,3-e| -as-triazines, their production and tranquilliser/sleep-inducer use | |
US4162257A (en) | N,N-dimethyl-5-phenyl-2-furamides | |
Counsell et al. | Esters of Bicyclic Aminoalcohols II: The Synthesis of the Hydroxyquinolizidines and Some of Their Esters as Potential Therapeutic Agents | |
FI57416C (en) | REFERENCE FOR TREATMENT OF THERAPEUTIC ANALYTICAL PRODUCT 5,5,7,7-TETRAMETHYLFURO (3,4-E) -AS-TRIAZINER | |
US3963713A (en) | Furo(3,4-e)-as-triazines and corresponding 4-oxides | |
US4055643A (en) | Furo(3,4-E)-as-triazines and corresponding 4-oxides as sleep inducers and minor tranquilizers | |
Barfknecht et al. | Inhibition of prolactin by ergoline congeners | |
US4866073A (en) | Acridinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
NZ189537A (en) | Cup selection apparatus for vending machine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |