FI62301B - Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva imidazolderivat - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva imidazolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI62301B
FI62301B FI1261/74A FI126174A FI62301B FI 62301 B FI62301 B FI 62301B FI 1261/74 A FI1261/74 A FI 1261/74A FI 126174 A FI126174 A FI 126174A FI 62301 B FI62301 B FI 62301B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
imidazolylmethylthio
ethylamino
pyrimidone
found
Prior art date
Application number
FI1261/74A
Other languages
English (en)
Other versions
FI62301C (fi
Inventor
Graham John Durant
John Colin Emmett
Charon Robin Ganellin
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of FI62301B publication Critical patent/FI62301B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62301C publication Critical patent/FI62301C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

rBl .^KUULUTUSJULKAISU
(11) utlAgcninosskrift 62 301 • c (45) Patentti iTtygr.n-tty 10 12 1982
Patent raeddelat vSJsy Λ4ν„ 3., 3 c 07 D 403/12, 401/12, 417/12, (51) Ky.lk. /IntCI. 233/54 // C o{ D 239/^7, 213/24 / * SUOMI —FINLAND (21) Putunttlhukemu* —P*t*nt*n*eknlnf 1261/74 (22) H»kuml*pllvt—AraOfcnlnptfaf 2U.0U.7l
(23) Alkupthrt—GIKI|hatsdt( 2U.OU.7U
(41) Tullut lulklMkii — Blfvlt offunttlg OU. 11.7U
PMtti-Ja rekisterihallitus N«httvik.ipron |. kuuL|U>k.i*un p*m.- ,, nn qo
Patent» och registerstyrelsan ' 7 Ansekan uthgd och uti.tkrtft«n pubiicand 31.un.02 (32)(33)(31) Pyydetty otuoHtuus —Bujird prlorltut 03 · 05.73 26.07*73 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 21603/73, 35551/73 (71) Smith Kline & French Laboratories Limited, Mundells, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (72) Graham John Durant, Welwyn Garden City, Hertfordshire, John Colin Emmett, Codicote, Hertfordshire, Charon Robin Ganellin, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (7U) Berggren Oy Ab (5U) Analogiamenetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av farmakologiskt aktiva imidazolderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava on
HetCH2ZCH2CH2-NH-Het' jossa Het merkitsee 4- tai 5-imidatsolyylirengasta, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä tai halogeenilla; Z merkitsee rikkiä tai metyleeniä, ja Het’ merkitsee jotakin seu-raavista ryhmistä:
Yi 0 il 2 iV"3 H H ‘1 0 o UI;, ΙΡνΛ tai H 6 H ϊ4 Jj 2 62301 joissa X merkitsee happea tai rikkiä, Y^ merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, Y2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai fenyyli-alempialkyyliä tai ja Y2 muodostavat yhdessä niihin rajoittuvien hiiliatomien kanssa fenyylirenkaan; Y^ ja Y^ merkitsevät molemmat vetyä tai yhdessä muodostavat niihin rajoittuvien hiiliatomien kanssa fenyylirenkaan; Y^ merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai bentsyyliä, ja Yg merkitsee vetyä tai alempialkyyliä; ja Yy merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai bentsyyliä. Alempi alkyyli merkitsee 1-4 C-atomia sisältävää alkyyliryhmää.
On jo kauan väitetty, että useat farmakologisesti aktiiviset yhdisteet eläinten ruumiissa vaikutuksensa aikana yhdistyvät määrättyjen spesifisten kohtien kanssa, joita nimitetään reseptoreiksi. Histamiini on eräs sellainen yhdiste, jonka oletetaan vaikuttavan tällä tavoin, mutta koska histamiinilla on monenlaisia vaikutuksia oletetaan, että on olemassa myös useampi kuin yhdenlaatuinen histamiini-reseptori. Sentyyppisen histamiinivaikutuksen, jonka estävät lääkkeet, joita yleisesti nimitetään "antihistamiineiksi" (joista mepyramiini on tyypillinen esimerkki), oletetaan käsittävän sellaisen reseptorin, jota esitetään merkinnällä H-l. Muuntyyppisiä aineita ovat hiljattain kuvanneet Black ym. (Nature 1972, 236, 385), jotka voidaan erottaa sen seikan perusteella, että ne vaikuttavat muunlaisina histamiinireseptoreina kuin H-l-reseptori ja näitä muita reseptoreita on kutsuttu H-2-reseptoreiksi. Tämä viimemainitun tyyppinen aineryhmä, jota myös esillä oleva keksintö koskee, on sellainen, että sillä on käyttökelpoisuutta estämään määrätyt histamiinin vaikutukset, joita edellä mainitut "antihistamiinit" eivät estä. Keksinnön mukaisia aineita voidaan myös käyttää maha-hapon määrättyjen vaikutusten estämiseen.
Englantilaisista patenttijulkaisuista 1 305 546, 1 305 547 ja 1 338 169 tunnetaan yhdisteitä, jotka ovat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden sukulaisyhdisteitä, mutta keksinnön mukaisissa yhdisteissä on funktionaaliryhmiä, jotka ovat erilaisia, kuin mitä tunnetut H2~antagonistiset yhdisteet sisältävät. Funktionaaliryh-mien ero merkitsee, että yhdisteillä on erilainen biojakaantuminep, metabolismi ja pitkäaikaismyrkyllisyys. Se on erityisen tärkeää, kun tiedetään, että edellä mainitusta englantilaisesta patenttijulkaisusta 1 338 169, sen esimerkistä 2 tunnettu N-metyyli-N’-/?-.((5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli/tiourea aiheuttaa agranolocytosisin nimellä tunnetun häiriön veressä, kun yhdistettä 3 62301
On ehdotetty myös joitakin amidiini- ja guanidiinijohdannaisia histamiini-H-2-antagonistisina aineina. Tällaisia ovat esimerkiksi suomalaisessa patenttihakemuksessa 79 1116 kuvatut substituoimatto-mat guanidiinijohdannaiset. Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä on amidiini- tai guanidiiniryhmä liittyneenä itse hete-rosykliseen renkaaseen. Täten saavutetaan yhdisteitä, joiden ominaisuudet ovat paremmat kuin edellä esitetyillä yhdisteillä. Niinpä niiden aktiivisuus on selvästi suurempi ja sen lisäksi niiden farma-seuttis-kineettiset ja toksisuusominaisuudet ovat edellisiä yhdisteitä edullisemmat.
Tässä käsiteltyjä, tähän asti tuntemattomia imidatsolijohdannaisia valmistetaan keksinnön mukaisesti saattamalla yhdiste, jonka kaava on Q - Het' jossa Q on halogeeniatomi tai metaanisulfonyyli-, tioli- tai alkyy-litioryhmä, ja Het’ merkitsee samaa kuin edellä, jolloin mahdollinen keto- tai tioniryhmä on mahdollisesti suojattu, reagoimaan amino-yhdisteen kanssa, jonka kaava on
HetCH2ZCH2CH2NH2 jossa Het ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu yhdiste muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Kuten edellä mainittiin, on keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden todettu olevan farmakologisesti aktiivisia eläimen ruumiissa niiden vastustaessa määrättyjä sellaisia histamiinivaiku-tuksia, joita ei voida estää antihistamiinien, kuten mepyramiinin, avulla. Niinpä niiden on voitu todeta estävän selektiivisesti histamiinin stimuloiman mahahapon erittymisen uretaanilla nukutettujen rottien huuhdelluista mahoista. Samalla tavoin näiden yhdisteiden vaikutus voidaan useissa tapauksissa osoittaa niiden histamiinin vaikutuksen vastaisuuden avulla muihin sellaisiin kudoksiin, jotka edellä mainitun Black ym. kirjoituksen mukaisesti ovat H-2-resepto-reita. Esimerkkejä tällaisista kudoksista ovat perfusoitu, eristetty marsun sydän, eristetty marsun oikea kammio ja eristetty rotan uterus. Yhdisteiden on myös todettu estävän sellaisen mahahapon erittymisen, joka on stimuloitu pentagastriinin tai rehun avulla.
" 62301 4
Se aktiivisuusmäärä, joka on todettu keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävillä seoksilla, voidaan kuvata aktiivisen annostusalueen avulla anestetoiduissa rotissa, kuten edellä on mainittu, annoksen (.suuruuden ollessa 2-256 mikromoolia kg kohden intravenööttisesti annettuna. Useat yhdisteet aikaans-avat 50 %:n suuruisen eston tässä kokeessa annoksina 5-20 mikromoolia per kg.
Terapeuttisessa tarkoituksessa annostellaan keksinnön mukaisesti valmistettuja farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä tavallisesti sellaisen farmaseuttisen seoksen muodossa, joka sisältää aktiivisena aineosana tai pääasiallisena aktiivisena aineosana ainakin yhtä tällaista yhdistettä perusmuodossa tai happoadditiosuolan muodossa farmaseuttisesti sopivan hapon kanssa tai yhdessä sen farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa.
Tällaisia happoadditiosuoloja ovat mm. suolat, kloorivety-, bromi-vety-, jodivety-, rikki- ja maleiinihappojen kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 2-/_2-( ^-metyyli-S-imidatsolyylimetyylitioi-etyyliaminoy-ii-pyrimi-^SSi^i^^HiS^^ii^i-»----»,------—--^^^^.»..»*.^,..^»^»»»»..^^.»^^»^_____
Perusteellinen seos, jossa oli 4(5)-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-5(4)-metyyli-imidatsolia (2,6 g) ja 2-metyylitio-4-pyrimidonia (1,4 g), kuumennettiin lämpötilaan 150° 30 min kuluessa ja tämän jälkeen lämpötilassa 150-160° 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen hangattiin reaktioseosta veden alapuolella raakaemäksen saamiseksi, joka erotettiin suodattamalla ja liuotettiin 5-n kloorivetyhappoon. Haihdutettaessa kuiviin, jota seurasi jäännöksen uudelleenkiteyttä-minen vesipitoisesta etanolista, saatiin 2-/2-(4-metyyli-5-imidat-solyylimetyylitio)-etyyliamino7-4-pyrimidoni-dihydrokloridia (2,1 g), sp. 246-248°.
(Todettu: C 39,25, H 5,2, N 20,4, S 9,6, Cl 20,5; C-^H^C^N OS vastaa: C 39,1, H 5,1, N 20,7, S 9,5, Cl 20,95).
Kiteytettäessä alkuperäinen raakaemäs uudelleen etanoli/vedestä saatiin puhdas emäs, sp. 219-221°C.
Esimerkki 2 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-6-metyyli-4- pyrimidoni-dihydrokloridi ____________ h (5)-/~(2-aminoetyyli)-tiometyyli7-5 (4 )-metyyli-imidat- 5 62301 soli (4,5 g) reagoimaan β-metyyli-2-metyylitio-4-pyrimiclonin (2,? g' kanssa esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saatiin 2-/_2-(4-metyy 5-imidatsolyy lime tyylitio)-e tyyliamino7-6-me tyyli-4-pyrimi eloni -di-hydrokloridia, sp. 247-250°C (etanolista).
(Todettu: C 4l,l, H 5,7, N 19,8, S 8,9, Cl 19,8; ci2HiqC12N50S
vastaa: C 40,9, H 5,4, N 19,9, S 9,1, Cl 20,1).
Esimerkki 5 2-[2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5,6-dimetyy-li- 4-pyrimidoni-dih.ydrokloridi _____
Saatettaessa 4(5) -(2-aminoetyyli)-tiometyy 11-5(4)-metyyli-imidatsoli (4,1 g) reagoimaan 5,6-dimetyyli-2-metyylitio-4-pyrimidonin (2,6 g) kanssa esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saatiin 2-_/2-(4-motyy li- 5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyiiamino7-5 ,6-dimetyyli-4-pyrimidoni-dihydrokloridia, sp. 235-237°C (metanolista).
(Todettu: C 42,8, H 6,0, N 18,7, S 8,6, Cl 18,8; C13H21Cl2NrCS
vastaa : C 42,6, H 5,8, N 19,1, S 8,75, Cl 19,4).
Esimerkki 4 2-/7- (4-imidatsolyy li)-butyy liamino7-4-pyrimidonidihydrokloridi
Saatettaessa 4(5)-(4-aminobutyyli)-imidatsoli (2,1 g) reagoimaan 9-metyylitio-4-pyrimidonin (1,4 g) kanssa esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saatiin 2-A-(4-imidatsolyyli)-butyyliamino7-4-pyr,imj doni -dihydrokloridi, sp. 215-222°C (etanolista).
(Todettu: C 43,15, H 5,6, N 22,5, Cl 22,8; C^H^ci^O vastaa: C 43,15, H 5,6, N 22,9, Cl 23,2).
Esimerkki 5 U-/2- (4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-2-tiopyrini'' donidihydrokloridi ______________
Liuosta, jossa oli 4(5)-/_T2-aminoetyyli)-tiometyyi^7_5(4)_rr,etyyli-imidatsolia (7,4 g) ja 2,4-dimerkaptopyrimidiiniä (t,l g) vedessä (150 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin saastetta öljy dekantoimalla, pestiin vedet (3 x 50 ml) ja liuotettiin 2-n kloorivetyhappcon. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin 6 62301 saatiin 4-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino/-2-tiopyrimidonidihydrokloridia, sp. 254-257°C.
(Todettu: C 37,2, H M, N 19,7, S 18,0; cnHi7cl2N5S2 vastaa: C 37,3, H 4,8, N 19,8, S 18,1).
Esimerkki 6 4- /2-( 4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-2-pyrimidoni
Liuosta, jossa oli k-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyli-amino/-2-tiopyrimidoni-dihydrokloridia (1,0 g) ja kloorietikkahappoa (0,35 g) vedessä (5 ml) kuumennettiin höyryhauteella 40 min. Sitten lisättiin väkevöityä kloorivetyhappoa (8 ml), liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja se haihdutettiin sitten kuiviin. Jään-nösöljy liuotettiin veteen (5 ml), tehtiin emäksiseksi ammoniumhydr-oksidilla ja sakka pestiin kuumalla vedellä, jolloin saatiin 4-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino/-2-pyrimidonia, sp. 249-251°C.
(Todettu: C 49,5, H 5,6, N 26,3, S 18,0; cnHi5N50S vastaa : C 49,8, H 5,7, N 26,4, S 18,1).
Esimerkki 7 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-2-imidatso-lin- 4-oni-dihydrokloridi__
Liuoksen, jossa oli 4(5)-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-5(4)-metyyii-imidatsolia (3,4 g) ja 2-metyylitio-2-imidatsolin-4-oni-hydrojodi-dia (2,6 g) kuivassa etanolissa (20 ml), annettiin seistä huoneen lämpötilassa 4 vrk. Raakatuote erotettiin suodattamalla, liuotettiin laimeaan kloorivetyhappoon ja liuos tehtiin emäksiseksi vesipitoisella kaliumkarbonaattiliuoksella, jolloin saatiin 2-_/2-(4-metyyli- 5- imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-2-imidatsolin-4-onia, sp.
224-225°C (hajoaa). Dihydrokloridi, sp. 226-228°C(hajoaa), saatiin liuottamalla emäs laimeaan kloorivetyhappoon, haihduttamalla kuiviin ja kiteyttämällä jäännös uudelleen vesipitoisesta etanolista.
(Todettu: C 31,1, H 5,4, N 21,45, S 9,7, Cl 21,6; C10H17C12N5OS vastaa : C 36,8, H 5,25, N 21,5, S 9,8, Cl 21,7)·
Esimerkki 8 2-/?-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-4(1H)- kinatsolinonl ____ 7 62301
Saatettaessa sellainen perusteellinen seos, jossa oli 4(5)-(2-amino-etyyli)-tiometyyli-5(4)-metyyli-imidatsolia (2,6 g) reagoimaan 2-metyylitio-4 (lH)-kinatsolinonin (1,9 g) kanssa lämpötilassa 120° 4 1/2 tuntia, saatiin raaka emäs (2,7 g), joka hapotettiin kloori-vetyhapolla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin uudel-leenkiteyttämisen jälkeen etanoli/eetteristä 2-/2-(4-metyyli-5-imi-datsolyylimetyylitio)-etyyliamino/-4(lH)-kinatsolinoni-dihydroklo-ridia, sp. 249-252°C.
(Todettu: C 45,8, H 4,9, N 17,8, S 8,1; C^H-^Cl^OS vastaa : C 46,4, H 4,9, N 18,0, S 8,3).
Esimerkki 9 2-/2- (4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-6-n-propyyli- 4-pyrimidoni ___
Saatettaessa 4(5)-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-5(4)-metyyli-imidatsoli (5 g) reagoimaan 6-n-propyyli-2-metyylitio-4-pyrimidonin (5 g) kanssa esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saatiin hygroskooppinen 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-6-n-propyyli- 4-pyrimidonin dihydrokloridi, sp. 125_130°c(kiteytetty butanoli/-eetteristä).
(Todettu: C 44,3, H 6,2, N 18,3, S 8,2, Cl 18,7; C^H^Cl^OS
vastaa : C 44,2, H 6,1, N 18,4, S 8,4, Cl l8,6).
Esimerkki 10 2-/2-(4-metyyli-5-imidats olyylimetyylitio)-etyyliaminoT-5-etyyli-6-metyyli-4-pyrimidoni-dihydrokloridi.______
Saatettaessa 4(5)-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-5(4)-metyyli-imidatsoli (2,0 g) reagoimaan 5-etyyli-6-metyyli-2-metyylitio-4-pyrimidonin (1,46 g) kanssa esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saatiin 2-/2-(4- metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-etyyli-6-metyyli- 4-pyrimidoni-dihydrokloridi, sp. 203-207¾(kiteytetty isobutanolista).
(Todettu: C 43,6, H 6,1, N 17,9, S 8,0, Cl 18,5; C^H^Cl^Og vastaa : C 44,2, H 6,1, N 18,5, S 8,4, Cl l8,6).
Esimerkki 11 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5_metyyli-2-imidats olin-4-oni_____________— 8 62301
Liuosta, jossa oli 5-metyyli-2-tiohydantoiinia (15 g) ja metyyli-jodidia (16,3 g) kuivassa etanolissa (130 ml), kuumennettiin palautus jäähdy ttäen 1 1/2 tuntia ja sen annettiin sitten seistä lämpötilassa 0°C yli yön. Kiteinen tuote suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 2-metyylitio-5-*metyyli-2-imidatsolin-4-oni-hydro-jodidia (17,8 g), sp. 170-173°C.
Tämän hydrojodidin (2,7 g), 4(5)-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-5(4)-metyyli-imidats olin (2,5 g) ja trietyyliamiinin (1 g) kuivassa etanolissa (20 ml) annettiin seistä huoneen lämpötilassa 10 vrk. Saatu raakatuote (1,6 g; sp. 2l8°C) liuotettiin kloorivetyhappoon ja liuos tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, jolloin saatiin hydrattu 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-metyyli-imidatsolin-4-oni, sp. 2l6-220°C.
(Todettu: C 48,5, H 6,4, N 25,4, S 11,9; C^^I^OS, 1/3 H20 vastaa : C 48,3, H 6,5, N 25,6, S 11,7).
Esimerkki 12 5.5- dimetyyli-2-_/2- (4-metyy li-5-imidatsolyylimetyylitio) -etyy liamino7- 2-imidatsolin-4-oni_ 5.5- dimetyyli-2-tiohydantoiini (14,4 g) muutettiin 2-metyylitio-5,5-dimetyyli-2-imidatsolin-4-oni-hydrojodidiksi (17,4 g; sp. l87-l89°C) esimerkissä 11 kuvattua menetelmää käyttäen. Tämän hydrojodidin (5,7 g) ja 4(5)-(2-aminoetyyli)-tiometyylL-5(4)-metyyli-imidatsolin (6,85 g) liuoksen kuivassa etanolissa (45 ml) annettiin seistä huoneen lämpötilassa 4 vrk. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin 5,5-dimetyyli-2-/2- (4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminoT-2-imidatsolin-4-onia (3,1 g), sp. 232-236°C. Kiteytettäessä edelleen vedestä saatiin analyyttinen näyte, sp. 235-237°C.
(Todettu: C 50,9, H 6,9, N 24,8, S 11,4; vastaa : C 51,2, H 6,8, N 24,9, S 11,4).
Esimerkki 13 5-bentsyyli-2-_/2-( 4-metyy li-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyy liamino7-2-imidatsolin-4-oni_ 5-bentsyyli-2-tiohydantoiini muutettiin 2-metyylitio-5-bentsyyli-2- 9 62301 imidatsolin-4-oni-hydrojodidiksi (sp. 192-194°C) esimerkissä 11 kuvattua menetelmää käyttäen.
Tämän hydrojodidin (2,5 g), M5)-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-5(^)-metyyli-imidatsolin (1,9 g) ja trietyyliamiinin (0,74 g) liuoksen kuivassa etanolissa (15 ml) annettiin seistä huoneen lämpötilassa 4 vrk. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin isopro-panoliin (25 ml) ja saatu liuos kaadettiin eetteriin (200 ml), jolloin saatiin 5-bentsyyli-2-/2- ( 4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-2-imidatsolin-4-oni (1,23 g), sp. 104-107°C·
Esimerkki l4 2-/2- (4-metyyli-5“imidatsolyy limetyylitio)-etyyliamino7-pyrimid-4-tioni-dihydrokloridi____
Seosta, jossa oli 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyli-amino7-4-pyrimidonia (5 g) ja fosfori-pentasulfidia (4 g) pyridiinis-sä (150 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, sitä keitettiin veden avulla 30 min. ja haihdutettiin taas kuiviin. Jäännös liuotettiin laimeaan ammoniumhydroksidiin, liuos pestiin kloroformilla ja vesipitoinen kerros haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin väkevää kloori-vetyhappoa, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine, joka liuotettiin lämpimään veteen, suodatettiin ja suodos hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla, jolloin saatiin 2-/2-(4-metyyli-5-imidat-solyylimetyylitio)-etyyliamino/-pyrimid-4-tioni-dihydrokloridia, sp. 245-247°C.
(Todettu: C 37,0, H 4,9, N 19,55, S 17,7; vastaa : C 37,3, H 4,8, N 19,8, S 18,1).
Esimerkki 15 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-(lH)-pyrid- 6-oni____________
Seosta, jossa oli 4(5)-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-5(4)-metyyli-imi-datsolia (20 g) ja 2-bromi-6-etoksi-pyridiiniä (11,9 g),kuumennettiin samalla sekoittaen lämpötilassa 160°C 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos liuotettiin 20 $:seen bromivetyhapon vesiliuokseen ja liuos uutettiin eetterillä, jolloin talteenotettiin muuttumatonta 2-bromi-6-etoksipyridiiniä. Vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla, uutettiin kloroformilla ja yhdistetyt uutteet 10 62301 pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSO^). Kloroformin poistamisen jälkeen käsiteltiin jäännöstä kromatograafisesti piioksidigeelillä, elu-toitiin ensin etyyliasetaatilla epäpuhtauksien poistamiseksi ja sitten etyyliasetaatti/metanoli/kloroformilla (4:1:2) halutun tuotteen elutoimiseksi. Haihdutettaessa eluaatti saatiin 2-etoksi-6-/?-metyy-li-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino/-pyridiiniä öljynä, josta käsittelyn jälkeen pikriinihapon etanoliliuoksella saatiin dipikraat-tia, sp. 172°C.
Tämän etoksipyridiinin (3,4 g; emäs) liuosta 5-n kloorivetyhapossa (100 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 1/2 tuntia. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen vesimäärään, liuos tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatin vesi-liuoksella, pestiin kerran kloroformilla ja annettiin seistä lämpötilassa 0°C yli yön. 2-/7-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyli-aminoT-(lH)-pyrid-6-onin kiteitä otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin puhdas tuote, sp. 85°C.
(Todettu: C 54,25, H 6,0, N 20,9, S 11,9; ci2Hi6N4OS vastaa : C 54,5, H 6,1, N 21,2, S 12,1).
Esimerkki 16 2-/7- (4-metyy li-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7- (lK)-pyrid- 4-oni __
Seosta, jossa oli 4(5)-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-5(4)-metyyli-imi-datsolia (7,6 g) ja 2-bromi-4-pyridonia (3,8 g), kuumennettiin samalla sekoittaen lämpötilassa l60°C 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen käsiteltiin reaktioseosta kromatograafisesti piioksidigeelillä, elu-toitiin ensin etyyliasetaatti/isopropanolilla (5:1) reagoimattoman 2-bromi-4-pyridonin poistamiseksi ja sitten isopropanoli/etanolilla (5:1) tuotteen saamiseksi. Yhdistettyjen eluaattien haihduttamisen jälkeen puhdistettiin jäännöstä edelleen ioninvaihtokromatografian avulla käyttäen hartsia IRA 400 (PH-muodossa) ja elutoimalla ensin vedellä muuttumattoman amiinin poistamiseksi ja sitten 1-n kloorivety-hapolla tuotteen saamiseksi. Haihdutettaessa happamat fraktiot ja kiteytettäessä jäännös uudelleen isopropanoli/etyyliasetaatista saatiin 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-(1H)~ pyrid-4-oni. Sp. 208-210°C.
11 62301
Esimerkki 17 1-/2- ((4-metyyli-5-imidatsolyy limetyy litio)-etyy li)-amino7-l, 2, ^4— bentsotiadiatsiini-l,l-dioksidi__
Seosta, jossa oli 3-metyylimerkapto-l,2,4-bentsotiadiatsiini-l,l-dioksidia (5,58 g) ja 4-metyyli-5-((2-aminoetyyli)-tiometyyli)-imi-datsolia (4,20 g), kuumennettiin lämpötilassa l40-150°C 2 tuntia ja jäähdytettiin sitten. Etanolin liuottamisen ja jäähdyttämisen jälkeen saatiin raaka tuote kiinteänä aineena (5»67 g) ja se kiteytettiin uudelleen vedestä ja sitten metanolista, jolloin saatiin 3-/2-((4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyli)-amino7-l,2,4-bentso-tiadiatsiini-l,l-dioksidi (M,30 g), sp. 194,5-196°C.
(Todettu: C 48,0, H 5,0, N 19,8, S 18,2; ClItH17N502S2 vastaa : C 47,8, H 4,9, N 19,9, S 18,3).
Esimerkki 18 3-/2- ((4-metyyli-5-imidatsolyyli)-metyylitio)-etyyli./-5,6-dihydro- 1.2.4- tiadiatsiini-l,l-dioksidi_;_
Seosta, jossa oli 4-metyyli-5-((2-aminoetyyli)-tiometyyli)-imidatso-lia (4,0 g) ja 3-metyylitio-5,6-dihydro-l,2,4-tiadiatsiini-l,1-di-oksidia (4,2 g), kuumennettiin öljyhauteella lämpötilassa 140°C 4 tuntia. Tuotetta käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipat-saassa etyyliasetaatti/etanolilla (3*2) elutoimisaineena ja se kiteytettiin lopuksi uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin saatiin 3- /2-((4-metyyli-5-imidatsolyyli)-metyylitio)-etyyli/-5,6-dihydro- 1.2.4- tiadiatsiini-l,1-dioksidia (2,2 g), sp. l46-l47°C.
(Todettu: C 39,6, H 6,0, N 22,9; cioH17N5°2S2 vastaa : C 39,6, H 5,7, N 23,1).
Esimerkki 19 4- /2-((4-metyyli-5-imidatsolyyli)-metyylitio)-etyyliamino7-tiatso- lin-2-oni___________
Liuosta, jossa oli 4-metyyli-5-/j2-aminoetyyli)-tiometyyli7-imi-datsolia (1,71 g) ja tiatsolidin-2-oni-4-tionia (1,33 g) meta-nolissa (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Väkevöi-täessä, jota seurasi jäännöksen peräkkäinen kiteyttäminen etanolista, etanolista ja vesipitoisesta etanolista, saatiin 4-/2-((4-metyy-li-5-imidatsolyyli)-metyylitio)-etyyliamino7-tiatsolin-2-onia (1,0 g) sp. 195-197°C.
12 62301 (Todettu: C 44,2, H 5,1, N 20,5, S 23,6; vastaa : C 44,4, H 5,2, N 20,7, S 23,7).
Esimerkki 20 3-/_2- (4-metyy li-5-imidatsolyy limetyy li ti o) -etyy liamino7-6-metyy li- 1,2,4-triatsin-2H-5-oni_
Perusteellista seosta, jossa oli 3-metyylitio-6-metyyli-1,2,4-triat-siinia (7,64 g) ja 5“(2-aminoetyyli)-tiometyyli-4-metyyli-imidatso-lia (8,75 g), kuumennettiin hitaasti lämpötilaan 160°C ja pidettiin tässä lämpötilassa 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen saatu kiinteä aine liuotettiin 2-n HClrän (100 ml), suodatettiin ja suodos tehtiin emäksiseksi K2C0^:n vesiliuoksella. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin ja uutettiin "Soxhlef-uuttamislaitteella metanolilla 16 tunnin kuluessa. Metanoliliuos jäähdytettiin, jolloin saatiin kellertäviä kiteitä. Kiteytettäessä uudelleen dimetyylisulf-oksidista saatiin 3-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyli-amin_o7-6-metyyli-l,2,4-triatsin-2H-5~onia (7,8 g), sp. 264-266°C (hajoaa).
(Todettu: C 46,8, H 5,7, N 29,9, S 12,0; C11HlgNgOS
vastaa : C 47,1, H 5,7, N 30,0, S 11,44).
Esimerkki 21 3-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino/-!,2,4-triatson-2H-5~oni_
Perusteellinen seos, jossa oli 5-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-4-metyy-li-imidatsolia (8,6 g) ja 3-metyylitio-triatsin-2H-5-onia (6,68 g), kuumennettiin hitaasti lämpötilaan 120°C ja pidettiin tässä lämpötilassa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytettiin saatu kiinteä aine kahdesti n-propanolista ja kahdesti vedestä, jolloin saatiin 3-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminoT-1,2,4-triat-sin-2H-5-onia, sp. 238-238,5°C.
(Todettu: C 45,1, H 5,55, N 31,5, S 11,9; cioHl4N6OS vastaa : C 45,1, H 5,3, N 31,6, S 12,0).
Esimerkki 22 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino/-5-bentsyyli- 6-metyyli-4-pyrimidoni______ 13 62301 5- bentsyyli-6-metyylitiourasiilia (6,0 g) ja natriumhydroksidia (1,06 g) liuotettiin veteen (30 ml). Liuos jäähdytettiin ja siihen lisättiin etanolia (60 ml) ja metyyli-jodidia (3*67 g) samalla sekoittaen. Seosta kuumennettiin lämpötilassa 60°C 1/2 tuntia, jäähdytettiin ja saatu kiinteä aine otettiin talteen ja pestiin vedellä. Kiinteän aineen toinen erä saatiin hapotettaessa suodos pH-arvoon 4 etikkahapolla. Kiteytettäessä uudelleen etanolista saatiin 5-bentsyy-li-6-metyyli-2-metyylitio-4-pyrimidonia (5*53 g), sp. 220-221,5°C.
Sellaista perusteellista seosta, jossa oli 5~(2-aminoetyyli)-tiome-tyyli-4-metyyli-imidatsolia (1,28 g) ja 5-bentsyyli-6-metyyli-2-me-tyylitio-4-pyrimidonia (1,84 g), kuumennettiin lämpötilassa 150-l60°C (öljyhauteen lämpötila) 4 1/2 tuntia. Seos jäähdytettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin suudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 2-ΓΣ- (4-metyy li-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-bentsyyli- 6- metyyli-4-pyrimidonia (1,82 g), sp. l40-l4l,5°C.
'('Todettu: C 61,7, H 6,6, N 18,5, S 8,20; Ci9H23N50S vastaa : C 61,8, H 6,3, N 18,95, S 8,68).
Esimerkki 23 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-4-kinoloni-2- 2-kloori-4-etoksikinoliinia (3,72 g) ja 5-(2-amähoetyyli)-tiometyyli- 4-metyyli-imidatsolia (3,1 g) kuumennettiin yhdessä lämpötilassa 150-160°C (öljyhauteen lämpötila) 3 tuntia. Jäännös pestiin jäähdyttämisen jälkeen vedellä ja kuivattiin. Puhdistus suoritettiin kromato-graafisessa patsaassa (piioksidigeelipatsaassa, elutoimisaineena etyyliasetaatti-5 j&:nen me t ano li ) ja kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 2-/1F-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminoT- 4-etoksikinoliinia (1,86 g), sp. 152,5-153,5°C.
(Todettu: C 63,2, H 6,5, N 16,1, S 9,1; ci8H22n40S vastaa : C 63,1, H 6,5, N 16,4, S 9,4).
2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliaminoZ-4-etoksikino-liinia (1,69 g) ja väkevöityä HClrää (30 ml) kuumennettiin palautus-jäähdyttäen yhdessä 17 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla. Saos-tettu öljy erotettiin dekantoimalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin 111 62301 isopropanoli/vedestä, jolloin saatiin 2-/5-(4-metyyli-5-imidatso-lyylimetyylitio)-etyyliamino7-4-kinolonia, sp. 121-124°C.
(Todettu: C 60,1, H 5,7, N 17,1, S 9,9j C]_6Hi8N4OS vastaa: C 6l,l, H 5,8, N 17,8, S 10,2).
Esimerkki 24 4-/5-(4-imidatsolyyli)-butyyliamino7-2-tiopyrirnidoni 4- (5)-(4-aminobutyyli)-imidatsolin (2,8 g) reaktio 2,4-dimerkapto-pyrimidiinin (1,44 g) kanssa esimerkin 5 mukaista menetelmää käytettäessä aikaansai 4-_/5- (4-imidat so lyy li )-butyyliamino7-2-tio-pyrimidonia, sp. 209-211°C (n-propanolista).
(Todettu: C 51,4, H 6,3, N 27,0, S 13,0; cnHi5N5S> 0,4 H20 vastaa: C 51,6, H 6,3, N 27,35, S 12,5).
Esimerkki 25 2-/2-(4-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5~etyyli-4-pyrimidoni_1 _ 5- etyyli-2-tiourasiili saatettiin reagoimaan metyylijodidin kanssa emäksisissä olosuhteissa, jolloin saatiin 5-etyyli-2-metyylitio-4-pyrimidonia, joka sen jälkeen saatettiin reagoimaan esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti 5-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-5~ metyyli-imidatsolin kanssa otsakkeessa mainitun yhdisteen valmistamiseksi, sp. 211-213°C (metanolista).
(Todettu: C 53,0; H 6,6; N 23,3; S 10,7; C^H^N^S
vastaa: C 53,2; H 6,5; N 23,9; S 10,9).
Esimerkki 26 2-/5-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino?-5~iso- propyyli-4-pyrimidoni ......................
5-isopropyyli-2-tiourasiili saatettiin reagoimaan metyylijodidin kanssa emäksisissä olosuhteissa, jolloin saatiin 5-isopropyyli-2-metyylitio-4-pyrimidonia, joka sen jälkeen saatettiin reagoimaan esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti 5"(2-aminoetyyli)-tiometyyli-4-metyyli-imidatsolin kanssa otsakkeessa mainitun yhdisteen valmistamiseksi. Tämän yhdisteen divetykloridilla oli sulamispiste 221-223°C (metanoli/propanolista (1:3))- 15 62301 (Todettu: C 44,2; H 6,1; N 18,1; S 8,3; Cl 18,5; ci4k21N5OS‘2HC1 vastaa: C 44,2; H 6,1; N 18,4; S 8,4; Cl 18,6).
Esimerkki 27 2- /2-(4-metyyli-5“imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-n- propyyli-4-pyrimidoni_ 5-n-propyyli-2-tiourasiili saatettiin reagoimaan metyylijodidin kanssa emäksisissä olosuhteissa, jolloin saatiin 5-n-propyyli-2-metyylitio-4-pyrimidonia, joka sen jälkeen saatettiin reagoimaan 5-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-4-metyyli-imidatsolin kanssa esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti otsakkeessa mainitun yhdisteen valmistamiseksi. Yhdisteen divetykloridilla oli sulamispiste 211-213°C (etanolista).
(Todettu: C 44,2; H 6,1; N 18,4; S 8,3; Cl 18,7; ci4h2iN5°s*2HC1 vastaa: C 44,2; H 6,1; N 18,4; S 8,4; Cl 18,6).
Esimerkki 28 3- /2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-6-bentsyyli- l,2,4-triatsin-2H-5-oni________________ 3- metyylitio-6-bentsyyli-l,2,4-triatsiinin ja 5-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-4-metyyli-imidatsolin reaktio esimerkissä 20 kuvatun menetelmän mukaisesti antoi otsakkeessa mainittua yhdistettä, sp. 242-244°C (dimetyyliformamidista).
(Todettu: C 57,34; H 5,69; N 23,83; S 8,80; C^H^NgOS
vastaa: C 57,28; H 5,65; N 23,58; S 8,99).
Esimerkki 29 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-bentsyyli- 4- pyrimidoni _________ 5- (2-aminoetyyli)-tiometyyli-4-metyyli-imidatsolin ja 5-bentsyyli-2-metyylitio-4-pyrimidonin reaktio esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti antoi otsakkeessa mainittua yhdistettä divetykloridina, sp. 203-207°C (metanolista).
(Todettu: C 50,36; H 5,36; N 16,47; S 7,60; Cl 16,33; C^gH^Nj-OS· 2HC1 vastaa: C 50,47; H 5,41; N 16,35; S 7,49; Cl 16,55).
16 62301
Esimerkki 30 2-/2-(4-metyyli-5-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-n-butyyli- 4- pyrimidoni_ 5- (2-aminoetyyli)-tiometyyli-4-metyyli-imidatsolin ja 5-n-butyyli-2-metyylitio-4-pyrimidonin reaktio esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti antoi otsakkeessa mainittua yhdistettä divetykloridina, sp. 205-208°C (isopropanolista).
(Todettu: C 45,15; H 6,40; N 17,42; S 8,16; Cl 16,96; C-^H^f^OS·2HC1 vastaa: C 45,68; H 6,39; N 17,76; S 8,13; Cl 17,98).
Esimerkki 31 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-(2- fenyylietyyli-4-pyrimidoni-divetykloridi_ 5-(2-fenyylietyyli)-2-tiourasiili (1,8 g) lisättiin 5-fenyyli-etyyli-2-metyylitio-4-pyrimidoniin (sp. 160-161°C etanolista) esimerkissä 25 kuvatun menetelmän mukaisesti. Tämän pyrimidonin (1,55 g) ja 2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)-etyyliamiinin (1,1 g) välinen reaktio esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti antoi tuloksena öljyä, joka liuotettiin 2N suolahappoon, liuos haihdutettiin kuivaksi ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista, jolioin saatiin 2-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)-etyyli-amino7-5-(2-fenyylietyyli)-4-pyrimidoni-divetykloridia, sp. 2l4-2l8°C.
(Todettu: C 51,3; H 5,6; N 15,8; S 7,1; Cl 15,8; ClgH23N5OS·2HC1 vastaa: C 51,6; H 5,7; N 15,8; S 7,25; Cl 16,0).

Claims (1)

17 62301 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolijohdan-naisten valmistamiseksi, joilla on kaava HetCH2ZCH2CH2-NH-Het» jossa Het merkitsee 4- tai 5-imidatsolyylirengasta, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä tai halogeenilla; Z merkitsee rikkiä tai metyleeniä, ja Het' merkitsee jotakin seuraavista ryhmistä: jfc j6C H H Y4 JCQ - -6"' H 6 H ** H joissa X merkitsee happea tai rikkiä, merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, Y2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai fenyylialempia^kyyliä tai Y^ ja Y2 muodostavat yhdessä niihin rajoittuvien hiiliatomien kanssa fenyylirenkaan; Y^ ja Y^ merkitsevät molemmat vetyä tai yhdessä muodostavat niihin rajoittuvien hiili-atomien kanssa fenyylirenkaan; Y^ merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai bentsyyliä, ja Yg merkitsee vetyä tai alempialkyyliä; ja Yrj merkitsee vetyä, alempialkyyliä tai bentsyyliä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on Q-HetT, jossa Q merkitsee halogeenia, metaanisulfonyyli-, tioli- tai alkyylitioryhmää ja HetT merkitsee samaa kuin edellä, jolloin mahdollinen keto- tai tioniryhfnä on mahdollisesti suojattu, saatetaan reagoimaan aminoyhdisteen kanssa, jonka kaava on HetCH2ZCH2CH2NH2 jossa Het ja Z merkitsevät samaa kuin edellä.
FI1261/74A 1973-05-03 1974-04-24 Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva imidazolderivat FI62301C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2106373A GB1419994A (en) 1973-05-03 1973-05-03 Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
GB2106373 1973-05-03
GB3555173 1973-07-26
GB3555173 1973-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI62301B true FI62301B (fi) 1982-08-31
FI62301C FI62301C (fi) 1982-12-10

Family

ID=26255089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1261/74A FI62301C (fi) 1973-05-03 1974-04-24 Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva imidazolderivat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3932644A (fi)
JP (1) JPS5855145B2 (fi)
AU (1) AU477220B2 (fi)
BE (1) BE814032A (fi)
CA (1) CA1041108A (fi)
CH (1) CH605917A5 (fi)
DE (1) DE2421548A1 (fi)
ES (1) ES425936A1 (fi)
FI (1) FI62301C (fi)
FR (1) FR2227869B1 (fi)
GB (1) GB1419994A (fi)
HU (1) HU168863B (fi)
IE (1) IE40014B1 (fi)
IL (1) IL44526A (fi)
IN (1) IN138721B (fi)
NL (1) NL7404811A (fi)
SE (1) SE416299B (fi)
SU (1) SU719500A3 (fi)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578459A (en) * 1973-05-03 1986-03-25 Smithkline & French Laboratories Limited Heterocyclic alkylaminoheterocycles
JPS5239976U (fi) * 1975-09-12 1977-03-22
US4145546A (en) 1975-10-02 1979-03-20 Smith Kline & French Laboratories Limited 4-Pyrimidone compounds
IN146736B (fi) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4218452A (en) 1975-10-02 1980-08-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 4-pyrimidone compounds, compositions and methods of use
US4216318A (en) * 1975-12-29 1980-08-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
US4649138A (en) * 1976-05-14 1987-03-10 Smithkline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions
US4378365A (en) * 1976-05-14 1983-03-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions
NZ186511A (en) * 1977-03-19 1980-11-14 Smith Kline French Lab 3-substituted alkylamino-6-substituted alkyl-1,2,4-triazin-5-ones and pharmaceutical compositions 3-substituted thio-1,2,4-triazin-5-ones
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
IE47044B1 (en) 1977-04-20 1983-12-14 Ici Ltd Guanidine derivatives
IN151188B (fi) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
US4539207A (en) * 1978-02-13 1985-09-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidine compounds
IL57005A (en) * 1978-04-11 1983-11-30 Smith Kline French Lab Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor
AR228941A1 (es) 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
ATE1353T1 (de) 1978-05-24 1982-08-15 Imperial Chemical Industries Plc Anti-sekretion thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4584384A (en) * 1978-05-30 1986-04-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitro pyrroles
ZA792608B (en) * 1978-05-30 1980-06-25 Smith Kline French Lab Nitro compounds
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
ZA792607B (en) * 1978-05-30 1980-07-30 Smith Kline French Lab Nitro compounds
ZA793392B (en) * 1978-07-15 1980-08-27 Smith Kline French Lab Isoureas and isothioureas
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
US4374836A (en) 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
US4256743A (en) * 1979-02-22 1981-03-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of bone resorption with H1 -blocking antihistamines
JPS55120571A (en) * 1979-03-02 1980-09-17 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivative
PH18379A (en) * 1979-03-02 1985-06-19 Glaxo Group Ltd Triazole acylamines and pharmaceutical compositions thereof
AU531142B2 (en) * 1979-04-04 1983-08-11 Smith Kline & French Laboratories Limited 2 amino- pyimindones
DE3067564D1 (en) * 1979-10-22 1984-05-24 Glaxo Group Ltd 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
IL61233A (en) * 1979-10-24 1984-08-31 Smith Kline French Lab Guanidino thiazolylalkylamino(alkylthioalkylamino)nitro pyrroles,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL61234A (en) * 1979-10-24 1984-03-30 Smith Kline French Lab Guanidino thiazolyl alkylamino(alkylthioalkylamino)nitrotetrahydropyridines,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FR2477150A1 (fr) * 1980-02-28 1981-09-04 Glaxo Group Ltd Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant
US4439609A (en) * 1980-10-01 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridines
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
US4439437A (en) * 1981-04-28 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
US4525477A (en) * 1981-12-02 1985-06-25 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl alkylamino-3-nitro-heterocyclic compounds
EP0102026A3 (en) * 1982-08-20 1984-05-16 Hoechst Uk Limited Thiazole derivatives
EP0104611A3 (en) * 1982-09-28 1985-06-12 Hoechst Uk Limited Thiatriazine derivatives
JO1275B1 (en) * 1982-12-03 1985-04-20 هنري براون ثوماس Chemical process
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
JO1279B1 (en) * 1982-12-23 1985-04-20 جون ايف روبرت Pyridine derivatives
EP0113572B1 (en) * 1982-12-23 1988-02-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
GB8311443D0 (en) * 1983-04-27 1983-06-02 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8318638D0 (en) * 1983-07-09 1983-08-10 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8328907D0 (en) * 1983-10-28 1983-11-30 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8332091D0 (en) * 1983-12-01 1984-01-11 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB9715814D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Black James Foundation Histamine H3 receptor ligands
GB2344588B (en) * 1997-07-25 2001-11-14 Black James Foundation 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives their preparation and their use as histamine H 3 receptor ligands
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758759A (fr) * 1969-11-12 1971-05-10 Merck & Co Inc Pyridones anti-inflammatoires
US3853897A (en) * 1971-07-16 1974-12-10 Merck & Co Inc Certain 1-substituted-3-amino-1(2h)pyridones

Also Published As

Publication number Publication date
US3932644A (en) 1976-01-13
JPS5855145B2 (ja) 1983-12-08
JPS5025565A (fi) 1975-03-18
BE814032A (fr) 1974-10-22
AU6859874A (en) 1975-11-06
CH605917A5 (fi) 1978-10-13
SU719500A3 (ru) 1980-02-29
FI62301C (fi) 1982-12-10
ES425936A1 (es) 1976-09-16
NL7404811A (fi) 1974-11-05
DE2421548A1 (de) 1974-11-21
GB1419994A (en) 1976-01-07
IE40014B1 (en) 1979-02-28
CA1041108A (en) 1978-10-24
HU168863B (fi) 1976-07-28
IL44526A0 (en) 1974-06-30
IE40014L (en) 1974-11-03
FR2227869B1 (fi) 1978-07-21
FR2227869A1 (fi) 1974-11-29
IL44526A (en) 1979-05-31
IN138721B (fi) 1976-03-20
SE416299B (sv) 1980-12-15
AU477220B2 (en) 1976-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62301B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva imidazolderivat
IE59309B1 (en) New quinazoline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions comprising them
WO1997020821A1 (en) Heteroaryl derivatives
CA1334199C (en) Dopamine beta hydroxylase inhibitors
HU193275B (en) Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof
CZ286498A3 (cs) Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
US4005205A (en) Compositions and methods for inhibiting H2 histamine receptors
CZ207892A3 (en) Novel derivatives of triazolepyrimidine, process of their preparation and pharmaceutical mixtures in which said derivatives are comprised
EP0122494A2 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
US4104381A (en) Pharmacologically active compounds
US4436913A (en) 1H- and 2H- indazole derivatives
US4399142A (en) Pharmacologically active compounds
US4153793A (en) Imidazo alkylamino pyrimidones
WO2020167952A1 (en) Mat2a inhibitors
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
US4181730A (en) Pharmacologically active compounds as inhibitors of H-2 histamine receptors
US4035374A (en) Imidazolyl alkylaminopyridone and pyridinethione compounds
US4260744A (en) Pharmacologically active compounds
US4341787A (en) Pharmacologically active compounds
US4467087A (en) 1,2,4-Triazines
US4578459A (en) Heterocyclic alkylaminoheterocycles
US4374251A (en) Imidazoline containing imidazoles
US4600720A (en) Pharmacologically active compounds
US4282221A (en) Pharmacologically active compounds to inhibit H-2 histamine receptors