FI62058C - Foerfarande foer framstaellning av substituerad isobutyranilidinnehaollande komposition med antiandrogen aktivitet - Google Patents

Description

ΓΒΐ f11x^WULUTUSjULKAISU /Τ n n C o ^5|Γα (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 62 05 8 (45) Patentti myönnetty 10 II 1902 ^ v ^ (51) K».ik?/int.ci.3 C 07 C 103/375 SUO M I — Fl N LAN D (21) Pitenttlhekumu· — Paunnnrtfcnlng 1693/71 (22) Hak«ml»p(lvi — AntSknlngttltg 16.06.71 ^ ^ (23) Alkupllvt—GIMchtcsdtg l6.06.71 (41) Tullut |ulklMktl — kllvlt effumllg 17.12.72 j» reklrt.rih.Mltu. NthUvikslp™** kuulju.lutoun pvm.- ’ ’

Patent- och regirterrtyrelMn ' Amftkan uttagd «di uti.*krtft*o publicund au.u [. od (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeut—Begird prtorltet (71) Essex Lääkkeet Oy, Kuunkehrä k C, 02210 Espoo 21, Suomi-Finland(FI) (72) Rudolph 0. Neri, Passaic, N.J., John G. Topliss, Essex, N.J., USA(US) (7^) Leitzinger Oy (5U) Förfarande för framställning av substituerad isobutyranilid innehällande komposition rued antiandrogen aktivitet - Menetelmä valmistaa substituoi-tua isobutyyrianilidia sisältävää seosta, jolla on antiandrogeeninen teho

Föreliggande uppfinning hänför sig tili förfarande för framställning av farmaceutiska kompositioner med bl.a. anti-androgen aktivitet, vilka innehäller en förening eller dess farmaceutiskt acceptable salt med formeln I

H O CH3 Y --N - C - CH ™

- AjT

där X är nitro och Y är klor, brom eller trifluormetyl, eller X är klor och Y är trifluormetyl.

De substituerade aniliderna med formeln I kan enligt uppfinningen framställas enligt följande:

(a) omsättning av ett anilinderivat, som har den allmänna formeln II H

Y --N Z

- AJ

62058 2 väri X och Y har ovan angiven betydelse och 7, betecknar väte eller frän isobutyryl avvikande acyl, med isosmSrsyra eller dess reaktiva derivat, företrädesvis halogenid eller anhydrid.

Omsättning utföres företrädesvis genom upphettning av reaktanterna i närvaro av en syraacceptor. Reaktanterna upphettas lärapligen i ett lösningsmedel vid förhöjda temperaturer upp till ungefär reak-tionsblandningens äterflödestemperatur. Lämpliga lösningsmedel om-fattar aromatiska kolväten, etrar och tertiära, organiska aminer, säsom bensen, xylen, dietyleter, pyridin och trietylamin. Särskilt lämpliga syraacceptorer omfattar tertiära, organiska aminer och basiska oorganiska salter, säsom trietylamin, pyridin och alkali-metallsalter av svaga syror, säsom natrium- och kaliumkarbonater.

Om sä önskas, kan en tertiär organisk amin, säsom pyridin eller trietylamin ha funktionen av bäde lösningsmedel och syraacceptor.

Det är även möjligt att använda ett överskott av anilinen s^som syraacceptor. Kondensationsreaktionen förlöper hastigt och vid slutet därav upparbetas reaktionsblandningen enligt standarmetoder: reaktionsblandningen kan exempelvis blandas med en utspädd mine-ralsyra och kylas? den önskade produkten extraheras därefter ur vattenblandningen med ett med vatten icke blandbart lösningsmedel, säsom dietyleter, och efter lämpliga eftertvättningar isoleras produkten genom avdunstning av lösningsmedlet, varefter den ytter-ligare renas enligt sedvanlig teknik, slisom onkristallisation.

En ytterligare möjlighet är att framställa karboxaniliderna med formeln I enligt en lämplig metod, vald bland följande kända reak-tioner för framställning av amider:

Pyrolys av ett sait härlett frän en amin med formeln II och iso-smörsyra, varigenom anjonen av saltet användes säsom acylerings-medel.

Kondensation av den substituerade anilinen med formeln II med en trisubstituerad acyloxifosfoniumhalid, företrädesvis trifenylacyl-oxifosfoniumklorid eller -bromid. Acyloxifosfoniumhaliden kan fram-ställas separat och därefter kondenseras med anilinen eller ocksä 62053 3 kan samtliga reaktanter kondenseras tillsammans i ett steg, varvid acyloxifosfoniumhaliden utgör mellanprodukt. Exempel pi dessa reak-tioner är följande: cci4 + 03p —> 03PCCI3 ci“ -> 03pocor ci" 0

II

Y NHo Y yv NH - C - R

yy + 03ioc°R ci_ —> yy 0 ellet Y Y .*νΝΗ " ^ " r

03P + BrCCl3 + RCOOH + T -> | |T

-^- + 03POCOR Br väri X och Y har den angivna betydelsen och R är isopropyl.

Amidutbytesreaktion kan utföras exempelvis genom iterflödesupphett-ning av ett stort överskott av isosmörsyra. Utgängsaniliden kan valjas pä s£ sätt att den ger en syra, som avlägsnas frin reaktions-blandningen och gynnar bildning av den önskade aniliden. En flyktig syra (sisom ättiksyra eller myrsyra) kan avdestilleras ur reaktions-blandningen; när utgängsaniliden är en uretan, är den erhillna syran obeständig, varför den sönderdelas och säledes avlägsnas;

(b) en ketoxim med formeln III

.N - OH

^ S

Y _/CH III

xlfjr väri Y och X har ovan angiven betydelse underkastas betingelser för en Beckmann-omlagring, 4 62053 (c) omsättning av en keton, som har formeln iv ,-^vLc„/CH3 x -J^JJ Xch3 väri X och Y har ovan angiven betydelse, med hydrazoinsyra i när-varo av en stark syraj

(d) eliminering av en NH2~gruppen genom diazotering och reduktion av en substituerad anilid som har formeln V

f H CH- Y ——N - C - CH^ x^Ljr XCH3 (v) ^Sjh2 väri X och Y har ovan angiven betydelse.

Reduktionen kan utföras exempelvis med alkohol, hypofosforsyra eller formaldehyd, den sistnämnda under alkaliska betingelserj

(e) för framställning av en förening med formeln I där X är nitro och Y har ovan angiven betydelse, omsättes en substituerad anilid, som har formeln VI

H O CH, 1 11 / 'Ijr X,, väri Y har ovan angiven betydelse, med en blandning av svavel- och salpetersyra.

(f) för framställning av en förening med formeln I, väri Y är tri-fluormetyl och X är klor, diazoteras en substituerad anilid, som har formeln VII

H /ch3

*YyN.c.cH

H2N-CH3 5 62058 väri Y har ovan angiven betydelse, och den sä erhällna diazoföre-ningen omsättes med ett klorerande ämne, företrädesvis i närvaro an en katalyt;

(g) för framställning av en förening med formeln I väri X är klor och Y är trifluormetyl, omsättes ett nitrobensenderivat, som har formeln VIII

Y N°2

„ AJ

väri X och Y har ovan angiven betydelse, med isosmörsyra och/eller isosmörsyraanhydrid i närvaro av en reducerande metall, t.ex. zink.

(h) för framställning av en förening med formeln I väri X är nitro

och Y har ovan angiven betydelse, omsättes en substituerad anilid, som har formeln IX HO CH

I N / 3

- c - CH

oXJ

väri Y har ovan angiven betydelse och Q är -NH2 r -NHOH eller -NO, med oxiderande medel. Oxidationen utföres företrädesvis med hjälp av en peroxid, säsom väteperoxid eller persvavelsyra, ehuru andra oxidationsmedel, säsom permanganater och salpetersyra, kan användas, när Q är -NO.

(i) för framställning av en förening med formeln I väri X är klor och Y är trifluormetyl, en anilid, som har formeln X

? S ^CH2

C " C^CH

»XT

väri X och Y har ovan angiven betydelse, hydreras katalytiskt, t.ex. med palladium.

(j) ett isocyanat, som har formeln XI

ϊ = c = o

XX

r Ο Γ: tr o

g o ^ O O O

väri X och Y har ovan angiven betydelse, omsättes med isopropyl-magnesiumhalogenid. Detta förfarande rekorranenderas icke för de föreningar väri Y eller X är nitro.

(k) för framställning av en förening med formeln I väri Y är trifluormetyl och X är klor, isomeriseras ett N-klor-anilid-derivat, som har formeln XII

O CH., CF3\ ^ - C - CH ^ (XII) XX'1 genom upphettning (säsom tili 100 eller 300°C) eller genom fotolys, varigenom kloratomen migrerar tili 4-ställningen (omlagring av Orton-typ).

(l) för framställning av en förening med formeln I väri X är nitro och Y har ovan angiven betydelse, omsättes en substituerad bensen, som har formeln XIII

γ —Hai °2N—(XIII) väri Y har ovan angiven betydelse och Hai avser en halogenatom, med isobutyramid i närvaro av en stark bas slsom natriumhydrid eller natriumamid, och ett inert lösningsmedel, säsom dimetyl-formamid eller dimetylsulfoxid. Y betecknar företrädesvis tri-fluormetyl och halogenatomen är företrädesvis klor, brom eller fluor.

Aniliderna med formeln I är vanligen färglösa och kristallina, uppvisar mättligt höga smältpunkter och är i huvudsak olösliga i vatten men lösliga i vanliga organsika lösningsmedel, säsom aro-matiska kolväten, halogenerade kolväten och liknande.

Föreningarna med formeln I uppvisar en anti-androgen effekt vid administration inom ett doseringsintervall av ungefär 0,1 - 50 mg per kroppsvikt och dag. De är säledes användbara vid behandlig 7 62058 och lindring av androgen-förorsakade och androgen-beroende betingelser, sAsom prostatisk hypertrofi, Rtein-Leventhal-syndromet, idiopatisk hirsutism och akne.

Det är känt att ett antal steroider och icke-steroider har anti-androgen verkan, t.ex. genom:

Byrnes, W.W.,R.O. Stafford, and H.J. Olson, Proc. Roc.

Exp. Biol. Med. 82:243, 1953?

Lerner, L.L.,A. Bianchi, and A. Borman, Proc. Soc. Exp.

Biol. Med. 103:173, 1960?

Junkman, K., and F. Neumann, Acta Endocrinol. Suppl. 90?139, 1964? Neri, R.0.,M. Monahan, J. Meyer, B. Afonso, and I.I.A.

Tabachnick, Eur. J. Pharmacol. 1:438, 1967?

Rocky, S., and R. Neri, Fed. Proc. 27:624, 1968 (Abstract)?

Dorfman, R.I., and W.R. Nes, Endocrinology 67:282, 1960?

Dorfman, R.I., Endocrinology 64:465, 1959?

Hertz, R., and W.W. Tullner, J. Natl. Cancer Inst. 8:121, 1947? Cantarow, A., and A.J. Zagerman, proc. Soc. Exp.

Biol. Med. 115:1052, 1964?

Dorfman, R.I., and D. Stevens, Endocrinology 67:304, 1960?

Randall, L.O., and J.J. Selitto, Endocrinology 62:694, 1958?

Neri, R.O., Excerpta Medica Third Int. Cong, on Horm Steroids 210:69, 1970?

Boris, A., L. Demartino, and T: Trmal, Endocrinology 88:1086, 1971.

I allmänhet uppvisar dessa föreningar dock andra hormonella verk-ningar, som talar emot deras användning för mänskor (se särskilt Neri, R.O., Excerpta Medica Third Int. Cong. on Horm. Steroids 210:69, item 415, 1970). Som exempel pA kända antiandrogener kan dyproteronacetat nämnas. Detta är ett av de verksammaste kända antiandrogenerna, men uppvisar dock icke-önskvärda sidoverkningar.

Hos arter som hemsökes av prostatisk hypertrofi synes frekvensen av den hypertrofiskä tillstAndet öka med tilltagande Alder och det utgör sAlunda ett allvarligt problem (även hos äldre hundar). I allmänhet har hormonterapi, exemplevis administration av östrogena substanser, icke visat sig vara en särskilt önskvärd behandling, * 62058 icke endast pä grund av ofördelaktiga biverkningar genom i ostro-generna inbyggda egenskaper, utan även pä grund av att s£dana medel icke har visat sig vara fullt effektiva i att ge meningsfull lind-ring och bot. Icke heller är kirurgisk ablation, ehuru effektiv, särskilt önskvärd, eftersom man därvid icke endast kan förvänta en dödlighet av 2 - 3 %, utan även att mänga individer fär erfara sädana icke fatala komplikationer som epididymit, pneumoni, pyelone-frit, sekundär reaktion, etc. Den kemoterapeutiska behandlingen av prostatisk hypertrofi med fränvaro av biverkningar, förorsakade av det anti-androgena medlet, har värit ett länge eftersökt m£l.

Genom standardlaboratorietester har det fastställts att de enligt uppfinningen framställda föreningarna ger en markant lindring av prostatiska hyperplasifali, varvid de icke önskvärda effekter som uppkommer vid administration av östrogener eller komplikationer vid kirurgiska ingrepp reduceras signifikant eller elimineras. Beroende pä tillständets svärighet uppnär man vanligen ett till-fredsställande terapeutiskt gensvar hos sädana däggdjur som vuxna har en kroppsvikt av ungefär 70 kg, när 1-4 doseringsenheter av de i det följande beskrivna farmaceutiska kompositionerna administ-reras tili däggdjuret. En lämplig dos för ett däggdjur om 70 kg ligger inom ett intervall av ungefär 25 - 100 mg av de lämpligaste aktiva komponenterna per dag.

För bestämning av föreningarnas antiandrogena verksamhet utfördes följande test med kastrerade rAttor:

Hanrättor (Charles River DC stam 21-28 dagar gammla. vikt 55-60 g) kastrerades dubbelsidigt. Följande dag päbörjades behandlingen. Rättorna behandlades med testföreningen i en mängd som framgÄr av följande tabell I, varvid testföreningen gavs oralt som en suspension i en karboximetylcellulosa (CMC)-vattenlösning. Sam-tidigt gavs rättorna 10 ug testosteronpropionat (androgen stimu-lans) i sesamolja subkutant. Denna behandling pägick i 7 dagar.

24 timmar därefter dödades djuren och deras sädesbläsa och ventralprostat avlägsnades och vägdes.

9 62053

Tili tvä andra grupper av försöksdjur gavs ät den ena endast testosteronpropinat och 5t den andra endast sesamolja och CMC.

I denna testmetod användes hämningen i den av testosteronpropio-natet förorsakade viktsökningen av sädesbläsan och ventralpros-tatan som mätt pä föreningens antiandrogena aktivitet. I följande tabell har aktiviteten värderats med 0-3 avseende 0 = ingen, 1 = svag, 2 = mättlig och 3 = kraftig aktivitet. Värdet 3 motsvarar därvid en procentuell hämning av viktökningen pä över 70 %, värdet 2 motsvarar 45 - 70 %, värdet 1 motsvar 20 - 45 % och värdet 0 motsvarar under 20 % hämning.

Den i tabellen angiva jämförelseföreningen 4-trifluormetylisobu-tyranilid har beskrivits i DE-OS 1921841.

Tabell Sädesbläsa Aktivi- ventral- Aktivi-X Y R daglig dos tet prostata tet _(mg/kg)_(mg/kg)_

Cl CF3 -CH(CH3)2 10 3 10 2 5 2 5 1 2,5 1 2,5 0 N02 CF3 -CH(CH3)2 1-5 2 11 10-25 3 5-25 3 N02 Cl -CH(CH3)2 5-15 2 5-15 2 Jämfö- relse CF3 H -CH(CH3)2 15 0 15 0 50 0 50 0

De i tabellen upptagna värdena visar, att kompositionerna framställda enligt uppfinningen är betydligt effektivare än den kända föreningen.

I enlighet därmed möjliggör uppfinningen en metod för ästadkommande av en anti-androgen effekt hos ett djur, varvid man administrerar en terapeutiskt effektiv kvantitet av en förening med formeln I.

I kompositionerna är det ofta lämpligt att: (I) kompositionen föreligger i form av en doseringsenhet, eller (II) kompositionen föreligger i form av ett djurbasfoder eller fodersupplement, eller 10 62053 (III) bäraren utgöres av minst en komponent vald bland etanol, bensylalkohol, glycerol, konserveringsmedel, stärkelse, laktos, magnesiumstearat och färgämnen, aromatiseringsmedel och sötnings-medel.

När bäraren i de farmaceutiska kompositionerna omfattar ett farma-ceutiskt godtagbart organiskt lösningsmedel och/eller vatten, är det vanligen lämpligt ett bäraren utgör en steril, pyrogenfri, injektionsbar vätska eller att ytterligare minst en komponent är närvarande, vald bland bensylalkohol, glycerol, konserveringsmedel, buffertmedel, förtjockningsmedel, suspenderingsmedel, stabili-satorer, vätmedel, färgämne, sötningsmedel och aromatiseringsmedel.

Vissa anilider är kända för att uppvisa icke önskvärda biverknin-gar vid användning säsom kemoterapeutiska medel: exempelvis vid vissa doser förorsakar vissa anilider metemoglobinbildning och sulfhemoglobinemi? lämpliga laboratorietester är lätt tillgängliga för bestämning av den dosering vid vilken dessa icke önskvärda biverkningar uppkommer (Goodman och Gilman, "the Pharmacological Basis of Therapeutics", p. 311-316, 2:a upplagan, 1955, McMillan Company). Det har uptäckts att de icke önskvärda biverkningarna av föreningarna med formeln I i allmanhet icke uppkommer inom det intervall av effektiva doser väri föreningarna uppvisar sina gynn-samma anti-androgena verkningar, varför dessa föreningar säledes är i hög grad användbara för de häri beskrivna ändamälen. Labora-toriestandardtester kan användas för bestämning av det doserings-intervall inom vilket de önskvärda biverkningarna börjar uppkomma.

I allmänhet visar sig de icke önskvärda biverkningarna, om de förorsakas av de lämpligare föreningarna enligt uppfinningen, vid doser gott och väl över 50 mg/kg kroppsvikt. De föreligger emeller-tid en tillfredsställande differens mellan den terapeutiska dose-ringen och den dosering vid vilken toxiska symtom uppkommer, varför föreningarna enligt uppfinningen säledes uppvisar ett lämpligt terapeutiskt index.

De substituerade aniliderna med formeln I ger en anti-androgen effekt inom ett intervall av en daglig dosering av 0,1 - 50 mg/kg, 11 62058 beroende av djurets storlek och den speciella förening som administ-reras.

De substituerade aniliderna med formeln I kan administreras pä oral, parenteral eller rektal väg. Normalt kan de administreras i form av farmaceutiska kompositioner, innehällande den aktiva komponenten tillsammans med en farmaceutisk bärare eller excipient. Kompositio-nerna för humanadministration utgöres företrädesvis av doserings-enheter, säsom tabletter, kapslar, drageer, suppositorier eller injektionslösningar eller -suspensioner i ampuller. De kan emeller-tid även beredas i form av preparat som uppmätes omedelbart fore användning, säsom suspensioner, syruper, tinkturer eller mixturer, vilka har den fördelen att de kan smaksättas med ett stort antal olika i naturen förekommande eller syntetiska aromämnen.

Särskilt lämpliga fasta bärare, speciellt avsedda att användas i fasta doseringsenheter för oral administration, omfattar exempelvis bindemedel, säsom stärkelse, laktos och andra sockerarter, gelatin, växtklister och polyetylenglykoler, och smörjmedel, säsom talk och magnesiumstearat. Särskilt lämpliga bärare för användning i flyt-ande kompositioner för oral administration omfattar vatten och/eller en oralt godtagbar oija tillsammans med minst en komponent, vald bland etanol, bensylalkohol, glycerol, konserveringsmedel, säsom metyl- och etylestrarna av p-hydroxibensoesyra, och buffertmedel, förtjockningsmedel, suspenderingsmedel, stabilisatorer, vätmedel, emulgatorer, färgämnen och aromämnen. Särskilt lämpliga bärare att användas i flytande kompositioner för injektion omfattar sterilt, pyrogenfritt vatten, eventuellt tillsammans med minst en ytterli-gare komponent, vald bland buffertmedel, medel avsedda att reglera det osmotiska trycket, suspenderingsmedel, konserveringsmedel, etc.

Det är normalt särskilt lämpligt att administrera föreningarna med formeln I oralt, ehuru parenteral administration ofta är mycket ti11fredsställande.

Kompositioner för administration till livsmedelsproducerande djur innehäller normalt den aktiva komponenten i kombination med en 12 6205 8 djurfoderbas eller ett fodersupplement sAsom bärare. För vissa ända-mAl kan doseringsenheter för oral eller parenteral administration vara mera lämplig, särskilt för behandling av sällskapsdjur, sAsom hundar och katter.

Doseringsenheter innehAller normalt 1 - 100 mg aktiv komponent, företrädesvis 5 - 25 mg.

Uppfinningen AskAdliggöres närmare medelst följande exempel, väri de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.

Exempel 1 4-Nitro-3-trifluormetyl-isobutyranilid

En omrörd, kyld lösning av 100 g 4-nitro-3-trifluormetylanilin i 400 ml pyridin försättes lAngsamt droppvis med 54 g isobutyryl-klorid och därefter upphettas reaktionsblandningen 1,5 timmar pA ett Angbad. Den erhällna blandning kyles och hälles i isvatten, den orena aniliden avfiltreras och tvättas med vatten och titel-produkten omkristalliseras ur bensen för bildning av ett analytiskt rent material med smältpunkten 111,5 - 112,5°.

Exempel 2 4-Klor-3-tri fluormetyl-isobutyranilid

En omrörd, kyld lösning av 15,0 g 4-klor-3-trifluormetylanilin i 75 ml torr pyridin försättes med 6,8 g isobutyrylklorid och den er-hAllna blandningen upphettas tvA timmar vid 70°C. Reaktionsblandningen fAr svalna till rumstemperatur och hälles sedan i isvatten, varefter den bildade fällningen avfiltreras, torkas och omkirstalli-seras ur petroleumeter/metylenklorid 1:1 för bildning av 4-klor-3-trifluormetyl-isobutyranilid, sp. 103 - 104°C.

4-Nitro-3-trifluormetyl-isobutyranilid 13

Exempel 3 6205 8 20,6 g (0,10 mol) 4-nitro-3-trifluormetylanilin blandas med R,8 g isosmörsyra och blandningen upphettas för bildning av 4-nitro-3-trifluormetylaniliniumisobutyrat. Blandningen fortsättes att upphettas ungefär 27 timmar vid 175°C för överföring av mellanproduk-ten till titelprodukten, vilken kristalliseras ur bensen sp. 111,5 - 112,5°C.

Exempel 4 4-Klor-3-trifluormetylisobutyranilid 9 g 4-klor-3-trifluormetylisobutyrofenonoxim upphettas tio minuter i 300 g polvfosforsyra vid 130 - 140°C. Blandningen hälles i isvat-ten för utvinning av titelprodukten, sp. 103 - 104°C.

Exempel 5 3- Klor-4-nitroisobutyranilid

En blandning av 27 g 3-klor-4-nitroisobutyrofenon, 150 ml bensen och 30 ml koncentrerad svavelsyra omröres vid 40 - 50°C och läng-samt tillsättes en 5 %-ig lösning av hydrazoinsyra i bensen. När reaktionen upphör, hälles svavelsyraskiktet i isvatten och neutra-liseras med ammoniak för bildning av titelprodukten, som kan om-kristalliseras ur toluen, sp. 144 - 146°C.

Exempel 6 4- Nitro-3-trifluormetylisobutyranilid

Metod A. En blandning av 13,1 g (0,050 mol) trifenylfosfin, 50 ml koltetraklorid och 150 ml tetrahydrofuran äterflödesupphettades 30 minuter. Blandningen kyldes till 5°C, försattes med 4,4 g (0,050 mol) isosmörsyra och förvarades 10 minuter vid 5°C. 10,3 g 62058 14 4-nitro-3-trifluormetylanilin och 6,7 g (0,052 mol) diisopropyl-etylamin tillsättes och Aterflödesupphettas tvA timmar.

Blandningen kyles till rumstemperatur, diisopropyletylamin-hydro-kloriden avfiltreras, lösningsmedlet avlägsnas, tvättas omsorgs-fullt med bensen för eliminering av trifenylfosfinoxiden och titel-produkten omkristalliseras ur bensen, smältpunkt 111,5 - 112,5°C.

Metod B. En blandning av 13,1 g (0,050 mol) trifenylfosfin, 20,0 q bromtriklormetan, 4,4 g (0,050 mol) isosmörsyra, 10,3 g (0,050 mol) 4-nitro-3-trifluormetylanilin och 6,7 q (0,052 mol) diisopropylamin i 150 ml tetrahydrofuran Aterflödesupphettades tre timmar. Titel-produkten upparbetas pA samma sätt som vid metod A.

Exempel 7 4-Klor-3-trifluormetylisobutyranilid 22 g zinkstoft sättes i smA portioner till en omrörd lösning av 33 g 2-klor-5-nitrobensotrifluorid i 200 ml isosmörsyra och 60 ml isosmörsyraanhydrid vid 0°C. Reaktionsblandningen omröres en timme vid 0°C och tre timmar vid rumstemperatur, varefter den upphettas till 70°C under en tidrymd av 15 - 30 minuter. Suspensionen filt-reras, huvuddelen av syran och anhydriden avlägsnas i vakuum, Ater-stoden löses i eter, tvättas med natriumhydroxid och torkas över magnesiumsulfat, lösningsmedlet avlägsnas och titelprodukten till-varatages, sp. 103 - 104°C.

Exempel· 8 4-Nitro-3-trifluormetylisobutyranilid 0,2 mol 90 %-ig väteperoxid sättes tili 40 ml trifluorättiksyra. Denna lösning försättes med 0,05 mol 4-amino-3-trifluormetylisobutyranilid i en portion. Reaktionsblandningens temperatur upprätt-hAlles en timma vid ungefär 50°c och hälles i isvatten, varvid man erhAller titelprodukten, sp. 111,5 - 112,5°C.

4-Klor-3-trifluormetylisobutyranilid 6 2 0b o 15

Exempel 9

Vid 95°C och 28 kp/cm^ hydreras 33 g 4-klor-l-metyl-3-trifluormetyl-akrylanilid i 100 ml etanol, innehällande 0,01 morfolin och 3,3 g 5 %-ig platina/kol-katalysator. Efter upptagning av 0,1 mol väte filtreras blandningen, lösningsmedlet avlägsnas och man tillvara-tager titelprodukten, sp. 103 - 104°C.

Exempel 10 4-Klor-3-trifluormetylisobutyranilid I ett tillslutet tryckkärl upphettas en blandning av 30 g 4-klor- 3- trifluormetylacetanilid och 880 g isosmörsyra 8 timmar vid 250°C. Huvuddelen av syrorna avlägsnas genom destination, äterstoden loses i eter och lösningen tvättas med natriumhydroxidlösning och torkas over magnesiumsulfat. Blandningen filtreras och lösningsmedlet avlägsnas, varvid man erhäller titelprodukten, sp. 103 - 104°C.

Exempel 11 4- Klor-3-trifluormetylisobutyranilid 0,08 mol isopropylmagnesiumbromid i 200 ml eter försättes med 20 g 4-klor-3-trifluormetylfenylisocyanat i 50 ml eter under om-röring. Efter avslutad tillsats omröres blandning en timme vid 5°C, varefter den fär antaga rurnstemperatur och hälles i isvatten, eter-lösningen torkas over magnesiumsulfat och filtreras och lösninqs-medlet avlägsnas, varvid man erhäller titelprodukten, sp. 103 - 104°c.

4-klor-3-trifluormetylisobutyranilid

Exempel 12 16 6 2 C 5 8

Man upphettar 30 minuter pA Angbad en blandning av 14,7 g (0,05 mol) N-klor-3-trifluormetylisobutyranilid i 55 g 37 %-ig saltsyra i ättiksyra. Blandningen hälles i 250 ml isvatten, varvid man erhAller titelprodukten, sp. 103 - 104°C.

Exempel 13 4-Nitro-3-trifluormetylisobutyranilid

En omrörd blandning av 9,6 g (0,20 mol) natriumhydrid (50 %-ig i mineralolja) i 150 ml torr dimetylsulfoxid i kvävgasatmosfär för-sättes med 0,20 mol isobutyramid. När väteutveckligen upphört, tillsättes 0,10 mol l-klor-3-trifluormetyl-4-nitrobensen droppvis under omröring. Omröringen utföres 24 timmar, varefter blandningen hälles i 1 liter kalit vatten, extraheras med eter, torkas over magnesiumsulfat och filtreras, varefter lösningsmedlet avlägsnas. Titelprodukten isoleras kromatografiskt pA silikagel och omkristalliseras ur koltetraklorid, sp. 111,5 - 112,5°C.

Exempel 14 3-Klor-4-nitroisobutyranilid

En diazoteringslösning beredes genom lAngsam tillsats av 37,3 g natriumnitrit tili en iskall blandning av 1 liter koncentrerad sva-velsyra och 0,5 liter vatten. Lösningen försättes vid -5°C med 238 g kali 50 %-ig hypofosforsyra. Den omrörda blandningen försättes lAng-samt med en lösning av 60,4 g 5-amino-3-klor-4-nitroisobutvranilid i 1,85 liter ättiksyra, upprätthAllen vid en temperatur av mellan -10 och -15°C. Efter avslutad tillsats omröres blandningen 2 timmar, varefter temperaturen far stiga tili 5°c och upprätthAlles 36 timmar vid denna temperatur. Blandningen hälles i isvatten och man erhaller titelprodukten, sp. 144 - 146°C.

Exempel 15 62058 17 3- Brom-4-nitro-isobutyranilid 4,9 g N-(isopropylkarbonyl)-3-bromanilin loses i ungefär 40 ml svavelsyra och kyles till ungefär 5°C. Man tillsätter droppvis ungefär 2,1 g 90 %-ig salpetersyra, lost i ungefär 5,0 ml koncent-rerad svaselsyra. Reaktionen fär fortlöpa 2 timmar, varefter bland-ningen hälles i 500 ml isvatten under omröring. Produkten tillvara-tages genom filtrering, tvättas med vatten, tills den Mr fri frän överskott av syra, varvid man erhäller titelprodukten, sp. 144 - 146°C.

Exempel 16 4- Klor-3-trifluormetylisobutyranilid

En lösning av 23,0 g N-(isopropylkarbonyl)-4-amino-3-trifluormetyl-anilin i 150 ml isättika och 100 ml vatten, medan blandningen upp-rätthälls vid en temperatur av 10 - 20°C, lSngsamt försättes med 17 ml koncentrerad svavelsyra, kyles tili ungefär 0°C och försättes längsamt med 8,5 g natriumnitrit i 15 ml vatten, medan reaktions-blandningen upprätthälles 30 minuter vid ungefär 0°C. Den under 10 minuter bildade diazoniumsulfatlösningen sättes tili en varm, omrörd lösning av 7 g koppar(I)klorid i 150 ml koncentrerad salt-syra, utspädd med 40 ml vatten. Blandningen upprätthälles 10 minuter vid 80 - 90°C, varefter den kyles. Is, vatten och ett överskott av ammoniak tillsättes och reaktionsprodukten extraheras med mety-lenklorid. Det organiska skiktet torkas och koncentreras i vakuum och äterstoden omkirstalliseras ur koltetraklorid för bildning av titelprodukten, sp. 103 - 104°C.

Representativa utföringsformer av kompositioner, innehällande före-ningar enligt uppfinningen är följandej det beaktas att i stället för den speciellt angivna aktiva komponenten kan man använda en ekvivalent vikt av en annan substituerad anilid med formeln I: ia 6 2 0 5 8

Exempel A. Tablettkompositioner.

Formel A (5 mg) mg per tablett 4-Nitro-3-trif1uormetylisobutyranilid 5,0

Stärkelse, livsmedelskvalitet 5,0

Laktos, U.S.P. (förstoftningstorkad) 89,5

Magnesiumstearat, U.S.P. 0,5 100,0

Formel B (25 mg) 4-Nitro-3-trifluormetylisobutyranilid 25,0

Stärkelse, livsmedelskvalitet 10,0

Laktos, U.S.P. (förstoftningstorkad) 164,0

Magnesiumstearat, U.S.P. 1,0 200,0 4-Nitro-3-trifluormetylisobutyranilid bringas att passera genom en kvarn med hög hastighet, försedd med sikt nr 100 - 150. Den malda 4-nitro-3-trifluormetylisobutyranilid blandas med stärkelsen i ett lämpligt blandningskärl. En lika stor viktmängd av den förstoft-ningstorkade laktosen sättes till blandningen och man omblandar denna tills den är enhetlig. Den erhAllna blandningen blandas med den AterstAende mängden förstoftningstorkad laktos och man omblandar tills en enhetlig blandning erhAlles. Magnesiumstearatet blandas med en portion av denna blandning och man blandar produkten med den AterstAende mängden blandning. Man fortsätter tills den är enhetlig. Materialet pressas tili tabletter med den avsedda vikten (100,0 mg för en 5 mg tablett och 200,0 mg för en 25 mg tablett).

Exempel B. Kapselkompositioner.

Formel mg per kapse! 4-Nitro-3-trifluormetylisobutyranilid 5,0

Laktos, U.S.P. (förstoftningstorkad) 292,0

Magnesiumstearat, U.S.P. 3,0 300,0 19 62053

Komponenterna blandas tills en enhetlig blandning erhälles. Denna fylles pk hlrda gelatinkapslar.

Exempel C. Parenteral suspension.

Formel A (5 mg) mg per ml 4-nitro-3-trifluormetylisobutyranilid 5,00

Metylcellulosa, 15 cps, U.S.P. 0,05

Natriumcitrat, dihydrat 6,00

Bensylalkohol, NF 9,00

Metyl-p-hydroxibensoat, U.S.P. 1,80

Propyl-p-hydroxibensoat, U.S.P. 0,20

Injektionsvatten, U.S.P. till 1,00

Formel B (25 mg) 4-nitro-3-trifluormetylisobutyranilid 25,00

Metylcellulosa, 15 cps, U.S.P. 0,25

Natriumcitrat, dihydrat 30,00

Bensylalkohol, NF 9,00

Metyl-p-hydroxibensoat, U.S.P. 1,80

Propyl-p-hydroxibensoat, U.S.P. 0,20

Injektionsvatten, U.S.P. till 1,00 45 ml injektionsvatten chargeras i ett lämpligt kari av rostfritt stäl och upphettas till 85 - 90°C. Under kraftig omröring strös metylcellulosan längsamt i varmt vatten (500 g för formel A eller 2500 g för formel B). Man omrör tills metylcellulosan är omsorgs-fullt dispergerad och vätt. 30 liter kalit (0,5°C) injektionsvatten tillsättes. Hela blandningen kyles till 80°C. Natriumcitratet (600 g för formel A eller 3000 g för formel B) loses i en till-räcklig mängd injektionsvatten för bildning av 5 liter lösning. Längsamt under omröring sättes denna lösning till den kylda metyl-cellulosalösningen. p-Hydroxibensoaterna (180 g av metylestern och 20 g av propylestern) loses i 900 g bensylalkohol, som upp-hettats till 30ο^φ Denna lösning nedföres i den kylda metylcellu-losalösningen. Den erhällna lösningen nedföres i 90 liter injektionsvatten och man omrör tills lösningen är enhetlig. I en steril 20 r\ r : , 6 s- v h ...

omgivning bringas satsen att passera genom ett sterilt filter.

Man överför aseptiskt ungefär 3,5 liter av den sterila metylcellu-losalösningen till en separat behällare, varvid man kvarhäller den äterstSende mängden av satsen i en steril blandningstank av rost-fritt stäl. 4-Nitro-3-trifluormetylisobutyranilid uppslammas i en steroid kolloidkvarn med ungefär 2 liter av den avskilda metylcellu-losalösningen och uppslamningen sättes till lösningen i blandnings-tanken. Uppslamningsbehällaren och kvarnen sköljes med kvarvarande 1,5 liter kvarhällen metylcellulosalösning och sköljvätskorna ned-föres i blandningstanken. Uppslamningsbehällaren och kvarnen sköljes med 2 liter injektionsvatten och dessa skölivatten nedföres i blandningstanken. Volymen i blandningstanken inställes p£ 100 liter med injektionsvatten och man omrör tills blandningen är enhetlig. Satsen ger 100 liter steril suspension med de i formel A eller B angiv-na proportionerna.

Claims (3)

1. 21 620 5 3 Förfarande för framställning av nya farmaceutiska kompositioner, med bl.a. anti-androgen aktivitet, vilka innehäller en förening med formeln I eller dess farmaceutiskt acceptabla sait HO CH - (I) j Y S? N— N - C - CH . ,χτ där X är nitro och Y är klor, brom eller trifluormetyl, eller X är klor och Y är trifluormetyl, kännetecknat därav, att en förening med formeln I framställes enligt nägot av följande förfaranden a)-l): (a) omsättning av ett anilinderivat, som har den allmänna formeln II IXX1·' väri X och Y har ovan angiven betydelse och z betecknar väte eller frän isobutyryl avvikande acyl# med isosmörsyra eller dess reaktiva derivat, företrädesvis halogenid eller anhydrid, (b) en ketoxim med formeln III _ N - OH Y —/ch3 (iii) x-UJ CH-ch3 väri Y och X har ovan angiven betydelse underkastas betingelser för en Beckmann-omlagring, (c) omsättning av en keton, som har formeln iv o ch3 Y --C - (IV) X NcH3 6205 8 22 väri Y och X har ovan angiven betydelse med hydrazoinsyra i närvaro av en stark syra, (d) eliminering av NH2_gruppen genom diazotering och reduktion av en substituerad anilid som har formeln V H O CH, Y --N - C - CH (V) X —%x CH3 nh2 väri X och Y har ovan angiven betydelse, (e) för framställning av en förening med formeln I,där X är nitro och Y har ovan angiven betydelse, omsättes en substituerad anilid, som har formeln vi H O CH- il' / 3 väri Y har ovan angiven betydelse, med en blandning av svavel- och salpetersyra} (f) för framställning av en förening med formeln I, väri Y är tri-fluormetyl och X är klor, diazoteras en substituerad anilid, som har formeln VII HO CH I H / 3 Y--n - C - CH I l \ (VII) H2N_1^JJ CH3 väri Y har ovan angiven betydelse, och den sä erhällna diazoföre-ningen omsättes med ett klorerande ämne, företrädesvis i närvaro av en katalysator, (g) för framställning av en förening med formeln I väri X är klor och Y är trifluormetyl, omsättes ett nitrobensenderivat, som har formeln VIII Y ^ NO- (VIII) XX 23 6205 8 väri X och Y har ovan angiven betydelse, med isosmorsyra och/eller isosmörsyraanhydrid i närvaro av en reducerande metall, (h) för framställning av en förening med formeln I väri X är nitro och Y har ovan angiven betydelse, omsättes en substituerad anilid, soin har formeln IX H O CH- I H / 3 y c c\ XX “· väri Y har ovan angiven betydelse och Q är -NH2, -NHOH eller -NO, med oxiderande medel, (i) för framställning av en förening med formeln I väri X är klor och Y är trifluormetyl, en anilid, som har formeln X HO CH_ I H 2 YV^V/N - C - C xXT väri X och Y har ovan angiven betydelse, hydreras katalytiskt, (j) ett isocyanat, som har formeln XI Ϊ = C = O (XI) väri X och Y har ovan angiven betydelse, omsättes med isopropyl-magnesiumhalogenid, (k) för framställning av en förening med formeln I väri Y är tri-fluormetyl och X är klor, isomeriseras ett N-klor-anilidderivat, som har formeln XII O CH- Il / 3 - C - CH\ Γ JJ Cl CH3 (XII) genom upphettning eller fotolys, 6205ο 24 (1) för framställning av en förening med formeln I väri X är nitro och Y har ovan angiven betydelse, omsättes en substituerad bensen, som har formeln XIII Y _— Hai | (XIII) °2N “V väri Y har ovan angiven betydelse och Hai avser en halogenatom, med isobutyramid i närvaro av en stark bas; och därefter blandas en förening med formeln I framställd enligt nägot av ovan beskriv-na förfaranden med en farmaceutisk bärare eller excipient.
2. 2. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteckna t därav, att förfarandealternativet a) eller e) användes och den sä erhällna föreningen med formeln I blandas med en farmaceutisk bärare eller excipient.
3. 3. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2, känneteckna t därav, att föreningen med formeln I är 4-nitro-3-trifluor-metylisobutyranilid.