FI61889C - Foerfarande foer framstaellning av ny 2-((p-metoxibensoyl)-hydrazonoformyl))-kinoxalin-1,4-dioxid med antibakterisk verkan - Google Patents

Description

61 889

Menetelmä uuden antibakteerisen vaikutuksen omaavan 2-((p-metoksibentsoyyli)-hydratsono-formyyli)-kinok-saliini-1,4-dioksidin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ny 2-((p-metoxibensoyl)-hydrazono-5 formyl)-kinoxalin-1,4-dioxid med antibakterisk verkan

Jakamalla erotettu pat.häkistä 75 3225 Avdelad ur pat.ans. 75 3225 Tämä keksintö koskee menetelmää uuden kinoksaliini-1,4-dioksidi-johdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava I on

O

ΐ jT\_ CH=N-NH-CO-^ V0CH3

TT

Φ o 10 Uudella kaavan I mukaisella yhdisteellä on erinomainen bakterisidinen vaikutus, samalla kun se on hyvin vähän myrkyllinen.

Tätä vaikutusta on testattu erilaisilla bakteerikannoilla ja verrattu GB-patenttijulkaisusta 1 058 047 tunnetun ki-15 noksaliini-1,4-dioksidijohdannaisen, sekä myös tunnettujen ja lääketieteessä laajalti käytettyjen yhdisteiden vaikutusten kanssa. Mitattiin pienin estävä konsentraatio, ts. pienin konsentraatio, joka vielä estää ko. mikro-organismin lisääntymisen.

20 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 2 61889

I I

I I

ο I i m cm L L LO Tioo exipTjaipsa I ^ | m o oi cm" r-' G ι I cm o o vo m d> ! *“

H ! j I

3 d 60S sname i °i | ! “2. 2 ω snDOOOoiÄqde^S j ^ j o o oi 2 £

x j _ I I

>i ueouna sraxrte | °i | j ^ ^ -H snoooooxAt^Je^s 00 ί £ £ oi 2 2

a> ! -I

4-) *H || ^ Ή <Γι | I in Cs| > 9 xauuos HII^Tqs ^ j 2 § o| 2^

* J ^ H

Ä tunjxnui σ> i rs co

c hi Ttp^I eiisuourres o o oi pT

•wp in ο σι co

d 0) 1 r— τ— I

•η ω ! I

n ! I

5 d εε99 D3IV ι σι i cm cm -π \ sTTT9-qns sniiToeg i moo! ^ ^ 7 g1 ! ° " " ^ ~ ! ί - υ ! ί

T— tl I ΟΊ I VO VO

I S I * I

c ‘H"V ετχρβχηΛ sna^oxg \ *~ cQ o 8i ΐ Ϊ

•H I T- '— I

Ή I I

10 ! ! w •g MH j σι i I vo oo c papueAooAd spucucpnssd ! ,-^ ! o o oi in -η ί ί ο ο ο I «-

VV i I r— r- r—I

V III

w, 1 1

< -V d II I

•h M I o I o o oi m ,—ί \ I o I o o oi σν

g> JOI O O OI CO

>1 I O I ^ -S' rfl

S'— O I ί— I I

P rH in II I

0 e 9 > j 1 1 g1 rH I I i

o E I >i I I .—. I I

G I >1 I .—. -rH II -H

o* lEirq-HrH^i a

!Π3 δ ί SI TS I

U ! t I -¾ & O i W ^ rH

d is im o ¢5 — ivg1^ < ί ιΐίΙΐέ|ίΙ|Ι — m jii-HÖöi&iJacoa -nm i tj i +> tn +» h i i -h ¢5 ,_l jj I Jji I +J H m O I CM g,—« o v. il i,cismMiMi^m-H4

iiiaJindLiimd-P

>iC ΐΛΪ+ΐ'Β^ιΟΐέ-Ρ-ΗΉ O a> i -h -h I m &·η χ -h c i i m g s tn tn ! !& 'S’^L'SS r'Fftk i\ r* I >ί·Η II 1 -H -H -H m I vh Y +j in nn OJ I ^1¾ I H Ή li rim +1 I Q 0) - c o+j 1 o ,2 i σ .h ,2 m 1 o·—'tn 1-—.

5 “ I 2S I +> £3 §·§ £31 S A f 0¾ ;? S I 87 I 1 g? 57 έ-SI l-is 'S3 I* s iän 1 Sr- sy a-si ^¾¾ 3s °» i^Ti^s Jt -¾¾ P -&& -S j 1: Il la aa aä 1¾ m sl *c iEmlrHoomcom-pT-Hw-H3i

Cu-H 1 Γ (0 I ·Η -ptfl^WClS^-HVH-v 3 § 11 li M g 8 8 ' 'S i 1 -h 1 m Q 1 -h 1 -S 1 'm! -h >, § -h 1 INj;i>C NX (M^ (NIDI 28 3 61889

Taulukosta nähdään että keksinnön mukaisesti valmistettava yhdiste, bakteerikannasta riippuen, on 8 - 70 kertaa tiamfenikolia tehokkaampi. Yhdiste on noin 25-50 kertaa tunnettuja kinoksaliini-1,4-dioksidi-johdannaisia tehokkaampi, 5 kuitenkin sen myrkyllisyys on 2,5 kertaa pienempi.

Erityisen yllättävä on keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutus verrattuna 2-(bentsoyyli-hydratsono-formyyli)-kinoksaliini-1 , 4-dioksidiin siinä että p-metoksiryhmän liittäminen molekyyliin aikaansaa noin 100-kertaisen lisäyksen 10 vaikutuksessa (Escherichia coli 0111).

Uusi yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että a) saatetaan aldehydi, jonka yleinen kaava II on

O

t

/V /N v ^CH=Z

^ Il 11 if jossa Z tarkoittaa happiatomia tai (O-alkyyli)2-ryhmää, rea-15 goimaan happohydratsidin kanssa, jonka kaava III on

CH30-^ ^- CO - NH - NH2 III

tai b) saatetaan formyylihydratsoni, jonka kaava on

O

f IV

/ CH=N-NH2

O

reagoimaan happohalogenidin kanssa, jonka kaava V on 4 61889

CH30 -^ - CO - X V

jossa X tarkoittaa halogeeniatomia.

Yleisten kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet, ts.

2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidi ja sen diasetaali, samoinkuin karboksyylihappohydratsidi voidaan valmistaa tun-5 nettujen menetelmien mukaan (vrt. esim. Ber. 84, 4771/1951/;

Zh. Obshch. Hirn. .25, 161/1955/; BE-patenttijulkaisua no.

669353; GB-patenttijulkaisua no. 1 058 047 (yhdiste II) ja J. Zabiczky; "The Chemistry of Amides; luku 10, s. 515, Interscience Pubi., 1970 (yhdiste III)).

10 Eräs edullinen tapa keksinnön mukaisen menetelmävaih- toehdon a) suorittamiseksi käsittää sen että kaavan II mukainen 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidi saatetaan reagoimaan pienen ylimäärän kanssa karboksyylihappohydratsidia vedessä hapon läsnäollessa.

15 Jos 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidi-diasetaali saatetaan reagoimaan karboksyylihappohydratsidin kanssa tämä reaktio suoritetaan mieluimmin protonoidussa väliaineessa keittämällä lyhyen ajan verran. Protonoidun väliaineen muodostuminen voidaan varmistaa lisäämällä happoa. Happona 20 voidaan yleisesti käyttää mineraalihappoa, kuten kloorivety-, rikki- ja fosforihappoa, mutta tähän tarkoitukseen voidaan yhtä hyvin käyttää p-tolueenisulfonihappoa.

Reaktioväliaineena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei reagoi reagenssien tai tuotteiden kanssa, 25 ja joka on sekoittuva katalysaattorina käytetyn hapon kanssa. Reaktio suoritetaan mieluimmin vedessä.

Eräs edullinen tapa keksinnön mukaisen menetelmämuun-noksen b) suorittamiseksi käsittää sen, että 2-formyyli-kinoksaliini-1 , 4-dioksidi-hydratsoni saatetaan reagoimaan 30 karboksyylihappohalogenidin kanssa sellaisessa molaarisessa suhteessa että reaktiossa muodostunut happo voidaan sitoa emäksiseen reagenssiin.

Menetelmämuunnoksen b) erään toisen edullisen suoritus- 5 61889 muodon mukaan reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen, kuten trietyyliamiinin tai natriumvetykarbonaatin läsnäollessa.

Menetelmämuunnoksen a) eräs toinen edullinen suoritus-5 muoto, jota edullisesti käytetään valmistettaessa yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä jatkuvassa prosessissa käsittää sen, että karboksyylihappohydratsidi, sen valmistamisen jälkeen ja ilman eristämistä, ts. sen valmistukseen käytetyssä reaktioseoksessa, saatetaan reagoimaan 2-formyyli-ki-10 noksaliini-1,4-dioksidin tai viimemainitun yhdisteen ase-taalin kanssa. Tällöin voidaan säästää työtä ja laitteita verrattuna panoksittain suoritettavaan valmistusmenetelmään.

Yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuttaa sellaisinaan tai yhdessä muiden farmaseuttisten tai syn-15 ergististen yhdisteiden, farmaseuttisten hyväksyttävien kantaja-aineiden, laimennusaineiden ja/tai muiden lisäaineiden kanssa muiksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, joilla on an-tibakteerinen vaikutus.

Keksinnön mukaista uutta yhdistettä ja menetelmää nii-20 den valmistamiseksi havainnollistetaan seuraayissa esimerkeissä.

Esimerkki 1: 18,8 g (0,05 moolia) 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-diok-sidi-dimetyyliasetaalia suspensoidaan 75 ml:aan vettä. Sus-25 pensioon lisätään 4 ml väkevää vesipitoista suolahappoa ja keitetään 10 minuuttia. Sen jälkeen lisätään 50 ml:11a lämmintä vettä valmistettu suspensio, jossa on 8,3 g (0,05 moolia) p-metoksibentsoehappohydratsidia. Huoneen lämpötilaan jäähdytettyä seosta hämmennetään 3 tuntia, sen jälkeen saos-30 tunut tuote suodatetaan pois ja pestään vedellä ja etanolilla. 260°C:ssa sulava 2-((p-metoksibentsoyyli)-hydratsono-formyyli]-kinoksaliini-1,4-dioksidi saadaan 79 %:n saantona.

Claims (1)

1. 6 β 1 889 Esimerkki 2; 9,5 g (0,05 moolia) 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml vettä ja 0,5 ml väkevää suolahappoa. Liuokseen lisätään 8,3 g (0,05 moolia) p-5 metoksibentsoehappohydratsidia ja hämmennetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatettu tuote pestään vedellä ja etanolilla. 260°C:ssa sulava tuote saadaan 78 %:n saantona. Esimerkki 3; 8,53 g (0,05 moolia) p-metoksibentsoyylikloridia liuote-10 taan seokseen, jossa on 5,1 g trietyyliamiinia ja 200 ml heksaania. Liuokseen lisätään suspensio, jossa on 10,2 g (0,05 moolia) 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidi-hydrat-sonia 50 ml:ssa heksaania. Reaktioseosta keitetään kaksi tuntia ja hämmennetään edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilas-15 sa. Suodatettu tuote kuivataan IR-lampun alla. Saanto 75 %, sul.p. 261°C. Patenttivaatimus: Menetelmä uuden antibakteerisen vaikutuksen omaavan 2-((p-metoksibentsoyyli)-hydratsono-formyyli)-kinoksaliini-1,4-dioksidin valmistamiseksi, jonka yleinen kaava I on O α].ο=,«°-0Κ(ο5 Σ J i O 20 tunnettu siitä, että a) aldehydi, jonka yleinen kaava II on O t / CH=Z II T l o 61889 7 jossa Z tarkoittaa happiatomia tai (O-alkyyli)2~ryhmää, saatetaan reagoimaan happohydratsidin kanssa, jonka kaava III on _ ch3o-C Λ— CO - NH - nh2 III tai 5 b) formyylihydratsoni, jonka kaava IV on 0 t li o saatetaan reagoimaan happohalogenidin kanssa, jonka kaava on CH30-^ - CO - X V jossa X tarkoittaa halogeeniatomia. Patentkrav; Förfarande för framställning av ny 2-((p-metoxibensoyl)-10 hydrazono-formyl)-kinoxalin-1,4-dioxid med antibakterisk ver-kan och med formeln I O f r-\ aN^^-CH'K-NH-CO-^ ''VoCHj 1 kännetecknat därav, att a) en aldehyd med den allmänna formeln II