FI58066C - Fluorhaltigt tandvaordsmedel - Google Patents

Description

Ej55S71 ΓΒΐ KUULUTUSJULKAISU CQOr, TOBA [BJ <11) UTI.ÄGGNINGSSKIIIFT 5 8066 5¾¾¾ C (45) Patentti myönnetty !C 12 .1220

Patent raeddelat (51) KY.ik.Vct.3 A 61 K 7/18 SUOMI —FINLAND (21) P*t*nttlh»k*mu» —P«t*nt*nteknln| 3289/7^ (22) HftktmitpUvl —Ai»6knlnf*dtf 13-11-7^ (23) Alk»pUv&—Glhlghttidag 13-11-7^ (41) Tulkit JulklMksI — Bllvlt effmcllg 17 · 05.75

Pstantti- Ja rekisterihallitus Nihtwwp™,,. kuuLi»ik*un pvm.-

Patent- och registerstyrelsen ' AmBIcm uthgd oeh utUkrHtm publkmd 29-08.80 (32)(33)(31) Pyydetty «ttioHcwt—Bagkrd prioritet l6.11.73

Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 53330/73 Tot eennäyt etty-Styrkt (71) Beecham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford,

Middlesex, Engianti-England(GB) (72) Geoffrey Charles Forward, Redhill, Surrey, Susan Ann Duke, Croydon,

Surrey, Melissa Anne Bell, New Maiden, Surrey, Englanti-England(GB) (7^) Berggren Oy Ab (5U) Fluoria sisältävä hampaiden hoitoaine - Fluorhaltigt tandvärdsmedel Tämä keksintö kohdistuu fluoria sisältäviin hampaiden hoitoaineisiin, joilla on hammasmädän syntymistä ehkäisevä vaikutus.

Muutamina viime vuosina on esitetty useita ehdotuksia lukuisten erilaisten fluoridiyhdisteiden sisällyttämiseksi suunhoitoseoksiin, kuten hampaanpuhdistusaineisiin hammasmädän syntymistä ehkäisevän vaikutuksen antamiseksi niille. Tämän vaikutuksen uskotaan johtuvan fluori diyhdisteen kyvystä alentaa hammaskiilteen liukoisuutta heikosti happamissa väliaineissa, joita usein esiintyy suussa seurauksena bakteerien vaikutuksesta ruokaan. Hammaskiilteen liukoisuutta alentavan vaikutuksen uskotaan olevan seurauksena hydroksiapatiitin, so. mineraali joka muodostaa pääosan hammaskiilteestä, ja fluoridin välisestä vuorovaikutuksesta fluoriapatiitin muodostamiseksi. Tämä johtuu siitä, että alentavasti vaikuttava liukoisuus kohoaa hydroksiapatiitin fluoridipitoisuuden noustessa. Fluoridin vastaanottaminen ei kuitenkaan ilmeisesti ole ainoa kriteeri, sillä vaikka enemmän fluoria siirtyy hampaan hydroksiapatiittimineraaliin kun käytetään natriumfluori-dia natriummonofluorifosfaatin sijasta, johtaa natriummonofluorifosfaatti (samassa fluorilisäystasossa) hammaskiilteen liukoisuuden suurempaan alenemiseen.

2 58066

Vaikka natriumfluoridi oli ensimmäisiä hampaanhoitoaineisiin lisättyjä fluorideja on se saavuttanut suhteellisen vähäistä käyttöä, koska pitkään on uskottu, että hampaanhoitoaineissa usein käytetyt kalsium-pitoiset kiillotusaineet, erityisesti kalsiumkarbonaatti, ovat yhteensopimattomia ionisten fluoridien, kuten natriumfluoridin kanssa. Näin ollen tiedotettiin jo kauan aikaa sitten, että natriumfluoridin hammasmädän syntyä ehkäisevä vaikutus estyi kalsiumkarbonaatin läsnäollessa, epäilemättä sen vuoksi että uskottiin että nämä aineet reagoisivat ensisijaisesti keskenään liukenemattoman ja inaktiivisen kal-siumfluoridin muodostamiseksi. Tästä syystä ei myöskään natrium-fluoridin käyttö hammasmädän syntyä ehkäisevänä aineena suunhoito-seoksissa ole viime vuosina saavuttanut suosiota, natriummonofluori-fosfaattia on usein käytetty sen sijasta.

Nyt on yllättäen havaittu, että kalsiumkarbonaatin aiheuttama natrium-fluoridin inaktivoituminen ei ole absoluuttinen vaan esiintyy ainoastaan natriumfluoridipitoisuuden kynnysarvoon asti. Yhtä yllättäen on nyt havaittu, että parantunut hammasmädän syntyä ehkäisevä vaikutus saadaan suunhoitoseoksissa, jotka sisältävät kalsiumkarbonaattikiil-lotusainetta, jos nämä sisältävät ionifluoridin ja ionimonofluorifos-faatin seoksen. On havaittu, että tämä parantunut vaikutus on merkittävä, kun 40-80 %> edullisesti 40-55 % seoksen fluoridipitoisuudesta on lisätty ionifluoridina ja 20-60 %, edullisesti 45-60 % on lisätty ionimonofluorifosfaattina.

Tämä keksintö kohdistuu näin ollen fluoria sisältävään hampaiden hoitoaineeseen, joka sisältää kalsiumkarbonaattikiillotusainetta ja ionista monofluorifosfaattia, ja keksintö on tunnettu siitä, että hoito-aine lisäksi sisältää ionista fluoridia, jolloin ionifluoridin antama osuus on 40-80 % ja monofluorifosfaatin osuus on 20-60 % seoksen kokonai sfluorista.

Ionifluoridi pystyy synnyttämään fluoridi-ioneja vesiliuoksessa. Edullisesti käytetään alkalimetallifluoridia kuten natrium-, kalium- tai litiumfluoridia, jolloin natriumfluoridin käyttö on erityisen edullinen. Muita sopivia fluorideja ovat ammonium-, tina- ja sinkkifluoridit.

Ionimonofluorifosfaatti on samoin edullisesti alkalimetallimonofluori-fosfaatti. Natriummonofluorifosfaatti, NaHPO^F, on erityisen edullinen , mutta vastaavia kalium- ja/tai litiumsuoloja voidaan myös käyttää. Sanonta "monofluorifosfaatti" tässä käytettynä tarkoittaa myös mono-fluoripolyfosfaatteja, kuten sellaisia joilla on kaavat Na^p^O^F; 3 58066 K„p309F; Na3KP3OgF; (NH|,)jNaPjOgF ja LijjPjOgF.

Fluoridin ja mono fluorifosfaatin käytetty kokonaismäärä riippuu jossain määrin hampaanhoitoseoksen tyypistä, mutta sen määrän on oltava tehokas joskaan ei myrkyllinen. Fluoridia ja monofluorifosfaattia on tavallisesti läsnä suunhoitoseoksessa määrässä, joka riittää antamaan 0,025-0,2 % kokonaisfluoria suunhoitoseoksen painosta laskettuna. Edullinen kokonaisfluoriditaso on 0,05-0,12 paino-% seoksesta. Fluori-di ja fluorifosfaatti muodostavat myös edullisesti vastaavasti 40-55 % ja 45-60 % kokonaisfluoripitoisuudesta.

Keksinnön mukainen suunhoitoseos sisältää myös hampaankiillotusaineen, joka on tai sisältää kalsiumkarbonaattia hiovassa muodossa. Tällainen kalsiumkarbonaatti voi olla jompi kumpi geologisista muodoista nimeltään aragoniitti ja kalsiitti tai näiden kahden seos. Edullisia muotoja ovat synteettisesti saostetut liidut, erityisesti vedenpuhdistamo-liitu, joka on saostettu kovasta vedestä kalkilla. Muita kalsiumkarbo-naatteja ovat jauhettu kalkkikivi ja jauhettu marmori tai louhittuja jauhemaisia tuotteita. Kalsiumkarbonaati11a on edullisesti oltava alle 40 mikronin mediaanihalkaisija.

Muita hampaankiillotusaineita voi myös olla läsnä seoksena kalsium-karbonaatin kanssa.

Voidaan esimerkiksi käyttää veteen liukenemattomia natrium- tai ka-liummetafosfaatteja, hydratoitua tai vedetöntä dikalsiumfosfaattia, kalsiumpyrofosfaattia, sirkoniumsilikaattia tai näiden seoksia. Erityisen käyttökelpoisia kiillotusaine;ta ovat piidioksidin eri muodot, erityisesti US-patentissa n:o 5 538 230 selostetut piidioksidiksero-geelit vaikka näillä kserogeeleillä voi olla keskimääräinen osaskoko-halkaisija, joka on jopa 50 mikronia. Kiillotusainetta tai -aineita voidaan käyttää kokonaismäärässä, joka on 10-99 paino-% keksinnön mukaisesta seoksesta. Nämä seokset ovat edullisesti hammastahnoja, joissa on 20-75 % hampaankiillotusainetta, joskin ne voivat olla jauheiden muodossa, jotka sisältävät 70-99 % kiillotusainetta. Haluttaessa voidaan keksinnön mukaiset seokset valmistaa säikeisiksi tai raidallisiksi hampaanhoitoseoksiksi, erityisesti läpinäkymättömällä sydämellä tai raidoilla (jotka sisältävät kalsiumkarbonaattikiillotus-aineen) läpinäkyvän geelin sisällä tai päällä. Geeli voi sisältää yhtä tai useampaa fluoripitoista ainesosaa ja näissä tapauksissa seos otetaan kokonaisuutena määrättäessä aineksien suhteita yllä seloste- * 58066 tulla tavalla.

Keksinnön mukaiset suunhoitoseokset sisältävät tavallisesti myös pin-ta-aktiivisia aineita, geeliytymisaineita ja muita lisäaineita kuten makuaineita ja väriaineita.

Pinta-aktiivinen aine on tavallisesti vesiliukoinen ei-saippua tai synteettinen orgaaninen puhdistava aine. Sopivia pinta-aktiivisia aineita ovat korkeampien rasvahappomonoglyseridimonosulfaattien (esim. natrium-hydratun kookospähkinärasvahappomonoglyseridimonosulfaatin)> korkeampien alkyylisulfaattien (esim. natriumlauryylisulfaatin), al-kyyliaryylisulfonaatin (esim. natriumdodekyylibentseenisulfonaattien), ja korkeampien alkyylisulfoasetaattien (esim. natriumlauryylisulfo-asetaattien) vesiliukoiset suolat. Voidaan myös käyttää alempien ali-faattisten aminokarbonihappojen tyydytettyjen korkeampien alifaattis-ten asyyliamideja, joiden asyyliradikaalissa on 12-16 hiiliatomia, ja joissa aminohappo-osa on peräisin alhaisista alifaattisista tyydytetyistä monoaminokarbonihapoista, joissa on 2-6 hiiliatomia, kuten glysiinin, sarkosiinin, alaniinin, 3-aminopropanoiinihapon ja valiinin rasvahappoamidit, erityisesti N-lauroyyli-, myristoyyli- ja palmito-yylisarkosinaattiyhdisteet. Tavanomaisia non-ionisia puhdistavia aineita voidaan myös lisätä haluttaessa.

Pinta-aktiivisia aineita on tavallisesti läsnä 0,05-10 %, edullisesti 0,5-5 paino-% seoksesta.

Hammasjauheita ja -tahnoja valmistetaan tavanomaisella tavalla. Ainesosia voidaan siten sekoittaa kuivassa olotilassa tai lietteinä tai liuoksina.

Nesteet hammastahnassa ovat tavallisesti vesi, glyseroli, sorbitoli tai propyleeniglykoli, sekä näiden sopivat seokset. Tavallisesti on edullista käyttää veden ja glyserolin seosta, edullisesti yhdessä sorbitolin kanssa. Nesteen kokonaismäärä on tavallisesti 20-75 paino-/? valmisteesta. Hammastahnoissa käytetään myös edullisesti geeliytymis-ainetta, kuten luonnon- tai synteettisiä kumeja tai kumin tapaisia aineita, esim. Irlannin sammalta, traganttikumia, natriumkarboksime-tyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia tai tärkkelystä. Irlannin sammal ja natriumkarboksimetyyliselluloosa ovat edullisia geeliyty-misaineita. Kumpitoisuus on tavallisesti jopa 10 % ja edullisesti 0,5-5 paino-?? valmisteesta.

5 58066

Hammastahnan tai hammasjauheen vesilietteen pH on olennaisesti neutraali, kuten noin 6-8. Haluttaessa voidaan lisätä pieni määrä happoa, kuten sitruunahappoa tai emäksistä ainetta.

Voidaan lisätä muita aineita, kuten liukoista sakkariinia, mausteöl-jyjä (esim. piparminttuö.1 jyjä, talvikkipiparminttuöljyjä) , kloroformia, värjääviä tai valkaisevia aineita (esim. titaanidioksidia), säilöntäainetta (esim. natriumbentsoaattia), emulgoivia aineita, hapotta-via aineita (esim. sitruunahappoa), silikoneja, alkoholeja, mentholia, klorofylliyhdisteitä (esim. natriumkupariklorofylliiniä) ja bakteerin-vastaisia aineita (esim. klooriheksidiiniä).

Keksinnön mukaiset seokset voivat myös olla muiden suunhoitoseosten muodossa, olennaiset fluori- ja kalsiumkarbonaattiainesosat voidaan esim. lisätä suspensiotyyppisiin suuvesiin tai seoksiin, joita käyttäjä pureksii, esim. purukumiin, tabletteihin, pastilleihin ja lääketab-letteihin. Nämä seokset sisältävät tavanomaisia perusaineita yhdessä sopivien makuaineiden ja makeutusaineiden kanssa ja voidaan muodostaa tavanomaiseen tapaan.

Keksinnön mukaisia seoksia selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla:

Sisältö Esimerkki 12 3 4 (paino-%)

Glyseroli 25,0 12,5 25,0 12,5

Sorbitoli (70 $:nen liuos) - 12,5 - 12,5

Natriumkarboksimetyyliselluloosa 1,0 1,0 1,0 1,0

Natriumfluoridi 0,17 0,17 0,17 0,17

Natriummonofluorifosfaatti 0,17 0,17 0,17 0,17

Natriumlauryylisulfaatti 1,5 1,5 1,5 1,5

Natriumsakkariini 0,2 0,2 0,2 0,2

Kalsiumkarbonaatti 45,0 45,0 45,0 45,0

Kalsiumsilikaatti 0,20 0,20 0,20 0,20

Makuaine 1,00 1,00 5,0 5,0

Vesi lisäys lisäys lisäys lisäys 100 % : in 100 % : in 100 % : in 100 %:in

Keksinnön tehoa havainnollistetaan alla olevilla esimerkeillä, jotka on suoritettu hydroksiapatiitin hajoamisnopeudelle. Tämä on sopiva malli koska se vastaa hammaskiilteen mineraaliseosta ja hajoaa sei- 6 58066 laisten laimeiden happojen vaikutuksesta, joita muodostuu suussa hajoavasta ruuasta.

Levyjä valmistettiin hydroksiapatiitista sekoittamalla sitä 10 %:n kanssa polyetyleeniä sitomisominaisuuksien parantamiseksi, minkä jälkeen muovattiin erillisiä levyjä puristamalla 5000 kg:lla 90 sek. ja kuumentamalla sen jälkeen 110°C:ssa. Erillisiä levyjä käsiteltiin hammashoitoaineen lietteellä vesitestiä varten (vesirhammashoitoaine = 3:1) minuutin ajan. Hammashoitoseosta oli varastoitu 2 viikkoa sen valmistuksen jälkeen ja oli esimerkin 3 mukaista yleistä seosta, mutta jossa natriumfluoridin suhtetta natriummonofluorifosfaattiin vaihdeltiin samalla kun fluorin kokonaisväkevyyttä hammashoitoaineessa pidettiin tasaisella tasolla 1000 ppm (0,1 paino-$ kokonaisseoksesta).

Käsitellyt hydroksiapatiittilevyt asetettiin kukin pyörivän propel-lin alle etikkahappopuskuriliuoksessa pH-arvossa 4,65 ja 37°C:ssa tunnin ajan. Prosentuaalinen liukoisuuden aleneminen verrattuna käsittelyyn identtisellä hammashoitoainee11a, joka ei sisältänyt fluoria, määritettiin kussakin tapauksessa. Tulokset on esitetty taulukossa I alla.

Taulukko I

NaF-pitoisuus F--pitoisuus F-pitoisuus Liukoisuuden % p/p kokonais- NaF:stä (ppm) NaHPO^Fistä aleneminen fluorista (%) 0 - 1000 16,7 3,1 100 900 21,4 6,7 200 800 26,2 22,6 500 500 32,0 30.4 600 400 32,0 46.5 750 250 31,0 100 1000 - 23,8

Tulokset osoittavat että kun 40-80 % kokonaisfluoripitoisuudesta aikaansaadaan alkalimetallifluoridilla paranee liukoisuutta alentava vaikutus hydroksiapatiitille siihen verrattuna, että kaikki fluori on peräisin joko alkalimetallifluoridista tai alkalimetallimonofluori-fosfaatista. Tämä vaikutus on erittäin korostunut kun 50,70 % kokonaisfluoripitoisuudesta aikaansaadaan alkalimetallifluoridilla.

Sen osoittamiseksi, että liidun ja ionifluoridin alussa tapahtuvan reaktion aiheuttama hammasmädän leviämistä ehkäisevän vaikutuksen in- 7 58066 hibointia voidaan välttää lisäämällä pieniä määriä natriumfluoridia natriummonofluorifosfaattiin, suoritettiin alla olevat kokeet yllä selostetulla menetelmällä käyttäen esimerkin 3 seosta vaihdellen samalla fluoridi/monofluorifosfaattipitoisuuksia esitetyllä tavalla. Tuloksia, joita on saatu käyttäen seoksen vesilietettä (1:3) 2 minuuttia valmistuksen jälkeen (palsta B) on verrattu niihin tuloksiin, jotka johtuvat vastaavan fluoridi/monofluorifosfaattipitoisuuden vesi-liuoksen vaikutuksesta (palsta A).

Taulukko II

NaF-väkevyys Na-monofluori- Kokonais- Liuoksen A Lietteen B

fosfaattiväke- fluoridi- prosentuaa- prosentuaa- vyys väkevyys linen ale- linen aleneminen neminen 5,0xl0~2 5xl0-2 36,0 29,5 Ι,ΙχΙΟ-3 5,lxlO-2 5,2xl0-2 54,1 46,5 Ι,ΟχΙΟ-2 4,lxl0~2 5,lxl0-2 50,9 47,1 l,6xl0~2 3,5xl0-2 5,lxl0-2 52,6 53,6

Yllä olevat tulokset osoittavat, että pitämällä kokonais fluoriditaso arvossa 5,1 x 10 M tai 1000 ppm hammastahnassa, mutta lisäämällä natriumfluoridin osuutta natriumfluoridi/natriummonofluorifosfaatti-seoksessa, voidaan fluoridin alussa tapahtuvaa reaktiota liidun kanssa välttää. Tämä ilmenee palstojen A ja B aktiviteettien lähenemises-tä toisiaan, joka osoittaa, että kun fluoridin osuus seoksessa kohoaa alenee kalkin (läsnä ainoastaan lietteessä) aiheuttama fluoridin in-aktivoituminen.

Claims (3)

8 58066

1. Fluorhaltigt tandvärdsmedel innehällande ett kalciumkarbo-natpolermedel och ett joniskt monofluorfosfat, känneteck-n a t därav, att det därtill innehäller en jonisk fluorid, varvid den joniska fluoridens andel av kompositionens totalfluor uppgär tili 40-80 % och monofluorfosfatets andel uppgär tili 20-60 %.

1. Fluoria sisältävä hampaiden hoitoaine, joka sisältää kal-siumkarbonaattikiillotusainetta ja ionista monofluorifosfaattia, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää ionista fluoridia, jolloin ionifluoridin antama osuus on 40-80 % ja monofluorifosfaa-tin osuus on 20-60 % seoksen kokonaisfluorista.

2. Tandvärdsmedel enligt patentkravet l,känneteck-n a t därav, att den joniska fluoridens andel av kompositionens totalfluor uppgär tili 40-55 % och monofluorfosfatets andel uppgär tili 45-60 %.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hampaiden hoitoaine, tunnettu siitä, että ionifluoridin antama osuus on 40-65 % ja monofluorifosfaatin antama osuus on 45-60 % seoksen kokonaisfluo-rista.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen hampaiden hoitoaine, tunnettu siitä, että kokonaisfluoripitoisuus on 0,025-0,2 paino-# seoksesta.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen hampaiden hoitoaine, tunnettu siitä, että kokonaisfluoripitoisuus on 0,05-0,12 paino-% seoksesta.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen hampaiden hoitoaine, tunnettu siitä, että kalsiumkarbonaattikiillo-tusaine on läpikuultamattomassa sydänosassa tai raidoissa, jotka on suljettu läpikuultavaan, ainakin yhden fluoripitoisista aineosista sisältävän geelin sisään tai ovat ainakin osittain geelin pinnassa.

3. Tandvärdsmedel enligt patentkravet 1 eller 2, k il n n e -