FI57745C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-fluor-d-alanin eller dess deuteroanalog - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-fluor-d-alanin eller dess deuteroanalog Download PDF

Info

Publication number
FI57745C
FI57745C FI1587/72A FI158772A FI57745C FI 57745 C FI57745 C FI 57745C FI 1587/72 A FI1587/72 A FI 1587/72A FI 158772 A FI158772 A FI 158772A FI 57745 C FI57745 C FI 57745C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
fluoro
alanine
salt
formula
amino
Prior art date
Application number
FI1587/72A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57745B (fi
Inventor
Janos Kollonitsch
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Application granted granted Critical
Publication of FI57745B publication Critical patent/FI57745B/fi
Publication of FI57745C publication Critical patent/FI57745C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G77/04—Polysiloxanes
    • C08G77/38—Polysiloxanes modified by chemical after-treatment
    • C08G77/382—Polysiloxanes modified by chemical after-treatment containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen or silicon
    • C08G77/385—Polysiloxanes modified by chemical after-treatment containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen or silicon containing halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Ι~-Τ""Ί Γβ1 KU ULUTUSJ ULKAISU _ η η . _
VfiK W (,1>UTLÄGGNINOSSKIlCFT 5 774 5 ς(1$) Patentti oySnne-tty 10 10 IvSO , Patent ceddelat T (51) tbMCfmtja? C 07 C 101/10 SUOMI —FINLAND (21) Ρ«·ηηΐΙ^ί·ηιυι — Patmtamatolni 1587/72 (22) H»k*mlipllv» — Anrtknlngrtig 06.06.72 ^ ^ (23) Alku pilvi — Glltl|h«t$dag 06.06.72 (41) Tullut julklMksi — Bllvlt offmtllg 19.12.72
Patentti· j* reki Sten hali itua (44) NihtivIksIpMon ja kuuLJulkilsun pvm.—
Patent- och registerstyrelsen ' 7 Amektn uti«*d och uti.*krtft*n puUfcwed 30.06.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkuu*—B«|lrt prlorltet 18.06.71 Ο3.Ο2.72 USA(US) 15^695, 22335^ Toteen-näytetty-Styrkt ,, (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Janos Kollonitsch, Westfield, New Jersey, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 3~fluori-D-alaniinin tai sen deuteroanalogin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar 3-fluor-D-alanin eller dess deuteroanalog Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän 3-fluori-D-alaniinin tai sen deuteroanalogin valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava Ϊ2 ?1 .
F-C - C-C00H
r3 nh2 jossa R^, R2 ja R^ merkitsevät vetyä tai deuteriumia. 3-fluori-D-alaniini ja sen deutero-analogit ovat tehokkaita bakteereja hävittäviä aineita ja ne ovat arvokkaita estettäessä sekä gram-positiivisten että gram-negatiivisten patogeenisten bakteerien kasvua.
57745
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan I mukaisen 3-fluori-DL-alaniinin tai sen deuteroanalogin ja optisesti aktiivisen emäksen suolojen seos alistetaan jakokiteytykseen, jotta saadaan 3-fluori-D-alaniinin suola käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa, ja että suolaa käsitellään vahvalla hapolla kaavan I mukaisen yhdisteen vapauttamiseksi suolastaan, tai b) kaavan I mukaisen 3-fluori-DL-alaniinin tai sen deuteroanalogin ja optisesti aktiivisen hapon suolojen seos alistetaan jakokiteytykseen, jotta saadaan 3-fluori-D-alaniinin suola käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa, ja että suolaa käsitellään vahvalla emäksellä kaavan I mukaisen yhdisteen vapauttamiseksi suolastaan, tai c) kaavan I mukaisen 3-fluori-DL-alaniinin tai sen deuteroanalogin amino-suojatun johdannaisen ja optisesti aktiivisen hapon suolojen seos alistetaan jakokiteytykseen, jotta saadaan vastaava aminosuojattu 3-fluori-D-alaniinisuola käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa, että saatua suolaa käsitellään vahvalla hapolla kaavan I mukaisen yhdisteen aminosuojatun johdannaisen vapauttamiseksi suolastaan, ja että aminoryhmä lohkaistaan lopuksi pois, tai d) 3-fluori-D- alaniinista tai sen deuteroanalogin amino suo jatus ta johdan** naisesta, jonka kaava on ?2 *1 F-C - C-COOH r3 NHR^ jossa R1, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on karbobentsoksi, bentso-yyli, klooriasetyyli tai mentoksiasetyyli, lohkaistaan suojarymä hydraamalla tai hydrolysoimalla pois, tai e) 3-fiuori-D--alaniinista tai sen deuteroanalogin aminosuojatusta johdannaisesta, jonka kaava on *2 y,
F-C - C-COOH
R3 ^5^6 jossa R^, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja joko R^ on vety ja Rg on karbobentsoksi, bentsyyli, «(-metyylibentsyyli tai οί-karboksibentsyyli, tai R5 ja R6 ovat kumpikin bentsyyli, lohkaistaan suojarymä Rg katalyyttisesti hydraamalla pois, tai f) 3-fluori-D-alaniinista tai sen deuteroanalogin karboksyylisuojatusta johdannaisesta, jonka kaava on 57745 R-C - C-COR j t f R3 NH2 jossa R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^, on esteri-, amidi- tai syanoryhmä, lohkaistaan suojaryhmä R7 hydrolysoimalla pois.
Karboksyyli-suojatut ryhmät ovat tavallisesti amideja ja substituoituja amideja, esteri-substituentteja, esim. alkyyliestereitä, kuten metyyli-, etyyli-ja t-butyyli-estereitä, aryyliestereitä, aralkyyli-estereitä, kuten bentsyyli-esteri, p-nitrobentsyyliesteri ja sen kaltaiset.
Amino-suojatut ryhmät, joita tavallisesti käytetään, ovat asyyli-tyyppisiä substituentteja, kuten formyyli, asetyyli, bentsoyyli, ftaloyyli, trifluoriase-tyyli, 1-metoksiasetyyli, tolueenisulfonyyli, dibentsyylifosforyyli, 2-nitrobent--- seenisulfonyyli, trityylisulfenyyli, o-nitrofenoksiasetyyli ja sen kaltaisia, tai uretaani-suojaavia substituentteja, kuten bentsyylioksikarbonyyli(karbobentok-si) metyylioksikarbonyyli, etyylioksikarbonyyli, p-metoksikarbobentsoksi, p-nitro-karbobentsoksi, t-butyylioksikarbonyyli, t-amyylioksikarbonyyli, adamantyylioksi-karbonyyli, 2-(p-bifenylyyli)-2-propyylioksikarbonyyli, isonikotinyylioksikarbo-nyyli, di-isopropyylimetyylioksikarbonyyli ja sen kaltaiset, tai alkyyli- tai aralkyyli-tyyppisiä substituentteja, kuten bentsyyli, dibentsyyli, -^-fenyyli-etyyli (ot-metyylibentsyyli), trifenyylimetyyli, trialkyylisilyyli, trimetyyli-silyyli ja sen kaltaiset.
Kun 3-fluori-D-alaniini-yhdisteet valmistetaan hajottamalla 3~fluori-DL-alaniinin johdannainen (ei suola) optisesti aktiivisen ryhmän, kuten 1-mentoksi-asetyylin kanssa, tai asymmetrisen synteesin avulla, esim. antamalla fluoriaset-aldehydin reagoida optisesti aktiivisen amiinin, kuten D-<*-metyylibentsyyliamiinin, R(D)-fenyyliglysiinin, l-amino-CS^-ZlRj-l-hydroksietyyliJ-indoliinin ja sen kaltaisten kanssa, tai antamalla amino-suojatun o<-amino-v3-fluoriakryylihapon, kuten o<-bentsamido-/3-fluoriakryylihapon reagoida vedyn tai deuteriumin kanssa " asymmetrisen katalyytin läsnäollessa, tai kun 3-fluori-D-alaniini-yhdisteitä valmistetaan 2-(atsidokarbonyyli- tai amino-karbonyyli)-3-fluoripropioniesterin tai -nitriilin asymmetrisen uudelleenryhmittymisen avulla, tai valmistamalla N-asyyli-3-fluori-D-alaniinista L-isomeerin selektiivisen entsymaattisen dease-tyloimisen avulla, saadaan mahdollisesti 3~fluori-D-alaniini amino-suojattu ja/tai karboksyyli-suojattu johdannainen, esim. N-1-metoksiasetyyli-3~fluori-D-alaniini, N-(D-oi-metyylibentsyyli)-3-fluori-D-alaniini, N-(D-o<-karboksibentsyyli)- 3-fluori-D-alaniini, N-bentsyyli-3-fluori-D-alaniini, N-karbonyyli-3-fluori-D-alaniini-metyyliesteri, N-etoksikarbonyyli-3-fluori-D-alaniini, N-klooriasetyyli- 3-fluori-D-alaniini ja sen kaltaiset.
57745
Valmistettaessa 3-fluori-D-alaniini-yhdisteitä hajottamalla optisesti aktiivisen emäksen ja 3-fluori-DL-alaniinin aminosuojatun johdannaisen suoloja saadaan lopullisesti (happameksi tekemisen jälkeen) 3-fluori-D-alaniinin vastaava amino-suojattu johdannainen, kuten N-karbobentsoksi-3-fluori-D-alaniini, N,N-di-bentsyyli-3-fluori-D-alaniini ja sen kaltaiset.
Valmistettaessa 3-fluori-D-alaniini-yhdisteitä hajottamalla optisesti aktiivisen hapon ja 3-fluori-DL-alaniinin karboksyyli-suojatun johdannaisen suoloja saadaan lopullisesti 3-fluori-D-alaniinin vastaava karboksyyli-suojattu johdannainen, kuten (sen jälkeen kun on hajotettu käyttämällä viinihappoa, kamfori-10-rikkihappoa, dibentsoyyli-d-viinihappoa ja sen kaltaisia hajotus-aineena) 3-fluori-D-alaniinin bentsyyliesteri, D-2-amino-3-fluori-propioninitriili, D-2-amino-3-fluoripropioniamidi ja sen kaltaiset.
Nämä suojatut johdannaiset voidaan kaikki muuttaa vapaaksi 3-fluori-D-ala-niini-yhdisteeksi antamalla reagoida lohkaisuaineen kanssa. Esim. seuraavissa amino-suojatuissa johdannaisissa, jotka on lueteltu edellä: N-1-mentoksi-asetyyli, N-bentsoyyli, N-karbonyyli, N-etoksikarbonyy1i ja N-klooriasetyyli, on tavallisesti edullista käyttää lohkaisuaineena hapanta hydrolysoimisainetta, kuten vesipitoista kloorivetyhappoa, vesipitoista bromivetyhappoa ja sen kaltaisia; emäksiset hydrolysoimisaineet ovat tavallisesti ei-haluttuja, koska ne voivat reagoida 3-fluori-substituentin kanssa.
Muiden jo mainittujen amino-suojattujen johdannaisten, nimittäin N-(D-o<- metyylibentsyyli)-, N-(D-ot-karboksibentsyyli)-, N-karbobentsoksi- ja N,N-dibent- syyli-johdannaisten yhteydessä on edullista käyttää lohkaisuaineena hydrausainetta, kuten vetyä, palladiumhiilikatalysaattorin tai palladiumhydroksidihiili-kataly- saattorin läsnäollessa. Hydraus suoritetaan tavallisesti silloin, kun kysymyksessä on suhteellisen helposti lohkeavat ryhmät, kuten karbobentsoksiryhmä, suunnilleen ilmakehän paineessa, ja kun kysymyksessä on vähemmän helposti lohkeavat ryhmät, kuten Ν,Ν-dibentsyyli, N-(D-®*-metyylibentsyyli), N-(D^ot-karboksibentsyyli) ja sen kaltaiset, jopa 2,8 kg/cm ylipaineessa käytettäessä palladiumhydroksidi-kataly- 2 saattoria ja jopa TO kg/cm ylipaineessa käytettäessä palladiumhiili-katalysaattoria.
Edellä esitettyjen karboksyyli-suojattujen johdannaisten, kuten esim. bent-syyliesterin ja D-2-amino-3“fluori-propionamidin (ja nitriilin) yhteydessä on edullista käyttää lohkaisuaineena vesipitoista hapanta hydrolysoimisainetta, kuten vesipitoista kloorivetyhappoa ja sen kaltaista.
5 57745
Esillä oleva keksintö käsittää myös 3-fluori-DL-alaniinin, sen deutero-analogien ja amino-suojattujen johdannaisten hajottamisen käyttämällä optisesti aktiivisia emäksiä, kuten D+L-oHTenetyyliamiinia, kiniiniä, brusiinia, kinidiiniä, kinkoniinia, L-lysiiniä, kinkonidiiniä, strykniiniä, morfiinia, 1-mentyyliamiinia, L-arginiinia, d-2-amino-1-hydroksihydrindeeniä, efedriiniä, abietyyliamiinia, amfetamiinia, D+L-treo-1-p-nitrofenyyli-2-amino-1,3-propaanidiolia, D+L-treo-1-fenyyli-2-amino-1,3-propaanidiolia, D+L-N-dimetyyli-oi-fenetyyliamiinia, de-hydroabietyyliamiinia, D+L-1-(1-naftyyli)etyyli amiinia, D+L-1-(2-naftyyli)-etyyliamiinia, D+L-tyrosiinihydratsidia, D+L-ot-fen-kyyliamiinia, D+L-treo-2,2-dimetyyli-U-fenyyli-5-amino-1,3-dioksaania, optisesti aktiivisia emäksisiä polymeerejä, kuten dimetyyli-(1-fenetyyli)-polystyreeni-divinyylibentseeni-kvaternääristä ammoniumyhdistettä, samoin kuin 3-fluori-DL-alaniinin, sen deuteroanalogien ja sen karboksyyli-suojattujen johdannaisten hajottamisen käyttämällä optisesti aktiivisia happoja, kuten d+l-kamfori-10-sulfonihappoa, 3-bromikamfori-8-sulfonihappoa, D+L-viinihappoa, D+L-kamfori- 10-sulfonihappoa, 3-bromikamfori-8-sulfonihappoa, D+L-dibentsoyyli-viinihäppoa, D+L-ditoluoyyli-viinihappoa, D+L-tartraniliinihappoa, D+L-N-(1-fenetyyli)meripihka-amiinihappoa, D+L-N-(1-fenyylietyyli)ftalamiinihappoa, N-asetyylialaniinia, N-asetyyli-leusiinia, pyroglutamiinihappoa, glutamiinihappoa, 1-metoksietikkahappoa, mantelihappoa, maliinihappoa, L-N-asetyylidibromityrosiinia, D+L-N-asetyyli-o<-metyyli-3,U-dimetoksifenyylialaniinia, D+L-N-asetyyli-oi-metyyli-3,^-metyleenidi-oksifenyylialaniinia ja sen kaltaisia.
Raseeminen yhdiste 3-fluori-D,L-alaniini on tunnettu yhdiste, jota ovat kuvanneet Lettre et ai, aikakauslehdessä Ann. Chem. 708, 75“Ö5 (1967). Optisia isomeerejä ei kuitenkaan ole ennen tätä keksintöä selostettu eikä rasemaatin anti-bakteriaalista aktiviteettia ole tutkittu.
- Yllättäen huomattiin, että vain spesifisissä, in vitro suoritetuissa anti- bakteriaalisissa koestusmenetelmissä todettiin 3~fluori-D-alaniinin ehkäisyvaikutus. Tällöin oli mahdollista osoittaa, että optisten isomeerien antibakteriaa- „ linen aktiviteetti on in vitro samanvertainen. Ja kuitenkin in vivo-olosuhteissa isomeerit eroavat huomattavasti. D-isomeeri säilyttää antibakteriaaliset ominai-suutensa ja suoja* tartunnan saaneen eläimen, kun taas L-isomeeriltä näyttää puuttuvan kyky suojata bakteeri-infektion saaneita eläimiä ja on todella kuolettava sellaisille eläimille käytettynä vain kohtuullisen suuruisina annoksina.
6 57745 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ja niiden suolat ovat antibakteriaalisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia ehkäistäessä patogeenisten bakteerien kasvua, jotka ovat sekä gram-positiivista että gram-negatii-vista sukua, kuten esim. Streptococcus, Escherichia, Staphylococcus, Salmonella, Pseudomonas, Diplococcus, Klebsiella, Proteus, Mycobacterium, Vibrio, Pasteurella ja Serratia, samoin kuin niiden antibiooteille vastustuskykyiset lajit. Tyypillisiä sellaisia patogeenejä ovat Escherichia coli, Salmonella 3chottmuelleri,
Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus ja Streptococcus pyogenes. Näitä uusia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää antiseptisinä aineina poistamaan epäilyttävät organismit farmaseuttisista, hammaslääkärin ja lääkärin välineistä ja niitä voidaan myöskin käyttää muilla aloilla, jotka joutuvat alttiiksi tällaisen organismin tartunnalle.
Uudet D-isomeerit ja niiden suolat ovat myöskin arvokkaita hoidettaessa edellä mainittujen organismien aiheuttamia sairauksia ihmisillä ja eläimillä ja niitä voidaan antaa monenlaisina terapeuttisina annoksina tavanomaisissa kantaja-aineissa, esimerkiksi antamalla niitä oraalisesti kapselin tai tabletin muodossa tai nesteeseen liuotettuna tai suspendoituna. Sopivat reseptimuodot käsittävät laimennusaineita, rakeistusaineita, säilöntäaineita, sideaineita, makuaineita ja päällystysaineita, jotka ovat tämän alan ammattimiesten hyvin tuntemia, ja tuotteiden annostusta voidaan vaihdella laajasti, jolloin ylärajan määrää tarttuman aiheuttavan organismin autoantagonistinen kynnys 3-fluori-D-alaniinin suhteen sillä alueella, joka joutuu odotetun antibakteriaalisen välittömän vaikutuksen kohteeksi. Annokset saattavat olla esimerkiksi noin 250 mg - noin 500 mg aktiivista aineosaa 2-U kertaa päivässä kysymyksen ollessa TO kilon painoisesta aikuisesta ihmisestä. Annettaessa kasvun sallivaa terapiaa ruokintaryhmän kasvaville eläimille tulee niiden saada noin 100 g/tonni täysravintoa. Vaihtoehtoisesti voidaan niitä antaa parenteraalisesti ruiskuttamalla indifferentissä kantoaineessa.
Edelliseen viitatun, in vitro suoritetun antibakteriaalisen kokeen ainutlaatuisuuden aiheuttaa 3-fluori-D-alaniinin se epätavallinen ominaisuus, että se on autoantagonistinen suurissa konsentraatioissa. Tämän vuoksi antibakteriaalisissa standardiseuloissa, jotka ovat tarkoitetut ottamaan talteen suuruusluokaltaan hyvin alhaiset aktiviteetit ja sellaisissa tapauksissa, joissa käytetään suhteellisen suuria koeyhdisteen konsentraatioita, saatetaan menettää 3-fluori-D-alanii-nin aktiviteetti.
7 57745 Tämä autoantagonistinen ominaisuus ei vähennä sen hyödyllisyyttä, koska se ilmenee ainoastaan esimerkiksi in vivo suoritetuissa kokeissa käytettäessä annoksia, jotka ovat suurempia kuin noin 10 kertaa keskimääräinen tehokas parantava ainemäärä.
Kun 3-fluori-L-alaniini metabolisoituu nopeasti ja täydellisesti myrkylli-sine seurauksineen, niin tapahtuu 3-fluori-D-alaniinille in vivo paljon hitaampi degradaatio. Mahdollinen vaikuttava tekijä on D-aminohappo-oksidaasientsyymi, jota on runsaasti ihmisissä ja rotissa, mutta paljon vähemmässä määrin hiirissä ja eräissä kasvia syövissä kotieläimissä. Kuitenkaan ei metabolismin nopeus, koska se voi vaikuttaa veressä oleviin terapeuttisen aineen määriin, eikä tämän metabolismin sivutuotteet vaikuta yhdisteen käyttämistä vastaan annosmäärän ollessa sellainen kuin mitä ihmisille tai eläimille on tarkoitettu.
Lisäksi on huomattu, että deutero-muodot ovat huomattavasti vähemmän herk-^ kiä D-aminohappo-oksidaasin vaikutukselle ja silti säilyttävät lähtöyhdisteen antibakteriaalisen tehon. Tällöin in vivo-aktiviteetti suurenee ja säilyy.
3-fluori-D-alaniinin teho verrattuna muihin antibiootteihin käsiteltäessä tartunnan saaneita hiiriä.
Naaraspuolisiin C.D. 1 hiiriin, joiden keskimääräinen paino oli 21,0 g, ruiskutettiin intraperitoneaalisesti 0,5 ml sopivasti laimennettua 16 tunnin lihaliemiviljelmää, joka sisälsi kysymyksessä olevia patogeenejä, (infektiouhan voimakkuutta edustaa kussakin tapauksessa lihaliemiviljelyn laimennuksen kerrannainen, joka on kuolettava vain 50 $:lle käsittelemättömistä koe-eläimistä, mikä tarkoittaa LD^Q-annosta). Terapeuttia annettiin nopeasti 0,5 mm:n tilavuusmäärä jollakin seuraavalla tavalla: joko subkutaanisesti selkäpintaan (S.C.), intraperitoneaalisesti (i.P.) tai letkuruokinnan avulla (oraalisesti, P.O.). Kysymyksen ollessa hiiristä, joille oli aiheutettu tartunta Streptococcus- tai Diplococcus-" organismeilla, annettiin lisäksi toinen annos terapeuttia 6 tuntia tartunnan jälkeen. Näiden kokeiden tuloksen on ilmaistu tilastollisesti interpoloituna annoksena, joka tarvitaan suojaamaan 50 % tartunnan saanneista koe-eläimistä 7 päivän ajan tarttuman ja käsittelyn jälkeen, (kuolemiset käsittelyn puutteellisuuden ja ei-lääkittyjen vertailueläimien osalta tapahtuivat kaikissa tapauksissa ensimmäisten 3 päivän aikana). Vertailussa käytettyjen yhdisteiden lyhennykset ovat seuraavat: 3FDA = 3-fluori-D-alaniini CYC * D-sykloseriniini TET = tetrasykliini CLM = kloramfenikoli.
8 57745
Organismi Terapeuttinen teho (ED^q) mg
Antotapa 3FDA CYCLO TET CLM
Escherichia coli 2017 I.P. 0,331 --- 0,008 0,01+0 7-io ld5Q s.c. 0,361 2,50 0,0Wt 0,52 P.0, 0,377 2,36 0,600 0,1+U6
Klebsiella pneumoniae "B" S.C. 0,162 0,332 0,190 0,31+0 10-30 ld5Q P.O. 0,109 1,51 1 ,1+2 0,1+1+0
Pseudomonas aeruginosa S.C. 0,897 --- 2,1+ 7,66 26,6 9 “50
Streptococcus pyogenes S.C. (x2) 0,023 1,25 0,02 0,71 3009 »“50
Staphylococcus aureus S.C. 0,538 0,726 0,0U6 1,5 2919 3 “50
Diplococcus pneumoniae S.C. (x2) 0,10U >10 0,081+ 1 ,780 1-37 ™50
Salmonella schottmuelleri P.O. 0,291+ 2,5 1 ,217 0,1+1+0 30,0
Huomattava ylivoimaisuus tehossa käsiteltäessä erilaisia bakteeri-infektioita saavutetaan 3-fluori-D-alaniinilla. Erityisesti suoritettaessa käsittely oraalisesti 3-fluori-D-alaniini tuottaa tehoasteen, joka on samanvertainen käytettyjen antibioottien kloramfenikolin ja tetrasykliinin tehon kanssa tai ylittää sen.
3-fluori-L-alaniinin (3-FLS) ja 3-fluori-D-alaniinin (3FDA) varmuuden ja hoidon tehon vertailu hiirillä
Ryhmiä, jotka käsittävät 5 naaraspuolista C.D.1 hiirtä, joiden keskimääräinen paino oli 21 g, käytettiin joko ei tartunnan saaneina koe-eläiminä tai antibak-teriaalisen terapian kohteina, joille annettiin intraperitoneaalisena ruiskeena 0,5 ml Escherichia coli 2017:n laimennettua lihaliemiviljelmää, mikä edustaa 7 LDtjo bakteeripatogeenejä. Terapeuttia annettiin ilmoitettuina annoksina 0,5 ml:n tilavuus oraalisesti kussakin tapauksessa, 9 57745
Eloonjääneiden eläinten $:määrä
Annos mg Ei tartuntaa saaneet vertailuhiiret Tartunnan saaneet hiiret
3-FLA 3-FDA 3-FLA 3-FDA
0 100 100 00 0,078 - 00 0,312 100 100 0 20 1,250 100 100 0 100 5 0 100 0 80 20 100 - -1*0 - 100 - -
Hiirien sietokyky 3-FDA:n suhteen ylittää sietokyvyn 3~FLA:n suhteen ainakin kertoimella 10. Sietomaksimiannoksen alapuolella 3-FLA on ilman terapeuttista vaikutusta. Sitävastoin 3-FDA:n kohtuulliset annokset olivat täysin suojaavia, suuremmat määrät osoittavat in vivo, samoin kuin ne osoittavat in vitro, autoanta-gonismin ilmenemisen.
3~FDA:n ja 3-FLA:n konsentraatiogradienttien vaikutus bakteerien kasvuun, mikä ilmentää autoantagonismia
Petrimaljassa olevan 2 mm paksun ravintoagarkerroksen päälle levitettiin 1* . 2 10 organismeja/cm Escherichia coli 2017-viljelmää ja sen jälkeen sen päälle asetettiin paperikiekot, joiden halkaisija oli 7 mm ja jotka kantoivat ilmoitetut määrät 3-FDA tai 3-FLA, Sen jälkeen kun oli suoritettu 16 tuntia kestävä haudonta 37°C:ssa, mitattiin ympyränmuotoiset vyöhykkeet, jotka olivat vapaat kiekkoja ympäröivästä bakteerikasvusta. On ainutlaatuista, että tapauksessa, jossa käytettiin 3-FDA, ja tällöinkin vain suurilla lääkeainemäärillä havaittiin paperikiek-koon liittyvä kasvurengas, jota seurasi bakteerivapaan agarin rengas. Sisempi kasvuvyöhyke, täsmällisesti sanoen diffundoituvan lääkkeen aikaansaamassa konsent-raatiogradientin korkean konsentraation alueessa, on esitetty autoantagonismin vyöhykkeenä.
S
\ '· 10 57745
Kiekkojen ympärillä olevien vyöhykkeiden halkaisija, mm
Määrä kiekolla 3~FLA 3-FDA
}ig ehkäisy autoanta- ehkäisy autoanta- gonismi gonismi 25 2b 0 30 0 50 28 0 33 11 100 32 0 35 13 200 3b 0 38 15 1+00 37 0 1+1 17
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa on 20 g 3-fluori-DL-alaniinia 200 ml:ssa vettä ja 56 ml:ssa 2,5~n natriumhydroksidiliuosta, lisätään viitenä eränä 15 minuutin välein 62,0 g karbobentsoksikloridia samalla voimakkaasti sekoittaen ja jäähauteella jäähdyttäen. Sekoittamista ja jäähdyttämistä jatketaan vielä 3 tuntia. Reaktion aikana pH ylläpidetään arvossa 10-11 lisäämällä 2,5-n natriumhydroksidin vesiliuosta. Reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla ja uute hylätään. Vesipitoinen faasi säädetään pH-arvoon 2 laimealla kloorivetyhapon vesiliuoksella ja saatu liuos uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 1+00 ml:sta kosteata hiilitetrakloridia ja kuivataan, jolloin saadaan noin 33 g N-karbobentsoksi-3-fluori-DL-alaniinia.
Seos, jossa on 22,3 g L-tyrosiinihydratsidia ja 2l+,1 g N-karbobentsoksi-3-fluori-DL-alaniinia, liuotetaan samalla kuumentaen etanolin 50-% vesiliuokseen ja liuos haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan diastereo-isomeeristen L-tyrosiinihydratsidi-suolojen seos, joka sen jälkeen erotetaan jako-kiteyttämällä etanolista.
L-tyrosiinihydratsidi-N-karbobentsoksi-3-fluori-D-alaniinisuola suspensoi- 11 57745 daan laimeaan kloorivetyhappoon ja suspensio muutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti haihdutetaan, jolloin saadaan N-karbobentsoksi-3-fluori-D-alaniini.
xioin 1 g N-karbobentsoksi-3-fluori-D-alaniinia liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja saadun liuoksen annetaan reagoida vedyn kanssa ilmakehän paineessa kun läsnä on 1 g 5 %:st& palladiumia hiilikatalyytiliä. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja metanoli haihdutetaan suodoksesta tyhjössä. Jälelle jäänyt aine kiteytetään vedestä, jolloin saadaan olennaisesti puhdas 3-fluori-D-alaniini.
Esimerkki 2
Nopeasti sekoitettuun liuokseen, jossa on 20,1» g 3-fiuori-DL-alaniinia 200 ml:ssa vettä ja 56 ml:ssa natriumhydroksidin 2,5N vesiliuosta, lisätään pisa-roittain 28,0 g vasemmalle kiertävää mentoksiasetyylikloridia. Lisätään vielä lisää natriumhydroksidin 2,5N vesiliuosta pH:n ylläpitämiseksi alueella 10-11. Sit-- ten reaktioliuos kaadetaan hitaasti kloorivetyhapon laimeaan vesiliuokseen, joka sisältää jäätä. Saostunut aine otetaan talteen suodattamalla ja siten saadut seka-diastereo-isomeerit erotetaan jakokiteyttämällä vesipitoisesta etanolista.
Siten saatua N-l-mentoksiasetyyli-3-fluori-D-alaniini-stereoisomeeria kuumennetaan paluujäähdyttaen kloorivetyhapon 6N vesiliuoksessa, joka sisältää pienen määrän etanolia liuostarkoitusta varten. Sen jälkeen kun on kuumennettu paluujääh-dyttäen 18 tuntia liuos haihdutetaan osittain ja uutetaan kahdesti eetterillä. Vesipitoinen liuos haihdutetaan sitten kuiviin ylimääräisen kloorivetyhapon poistamiseksi . Jälelle jäänyt 3-fluori-D-alaniini-hydrokloridi liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä ja pH saatetaan arvoon 1»,8 lisäämällä ammoniumhydroksi-din väkevää vesiliuosta. Saatu seos jäähdytetään 0°C:seen ja optisesti puhdas 3-fluori-D-alaniini otetaan talteen suodattamalla.
Vaihtoehtoisesti 3-fluori-D-alaniini-hydrokloridi liuotetaan veteen ja liuos johdetaan voimakkaan happaman kationinvaihtohartsin (H+-vaihe) lävitse. Kolonni pestään vedellä kloridi-ionien poistamiseksi; kolonni eluoidaan ammoniumhydroksidin laimealla vesiliuoksella ja eluaatti haihdutetaan, jolloin 3-fluori-D-alaniini saostuu ja se poistetaan suodattamalla ja kuivataan.
Esimerkki 3
Suspensio, jossa on 20,7 S 3-fluori-DL-alaniinia 200 ml:ssa bentsyylialkoholi a kuumennetaan 100°C:seen samalla kun kuivan kloorivedyn annetaan kuplia seoksen lävitse. Reaktioseosta pidetään 100°C:ssa siihen saakka kunnes saadaan kirkas liuos. Sitten bentsyylialkoholi haihdutetaan pois vähennetyssä paineessa ja jälelle jäänyt öljy liuotetaan 50 ml:aan vettä ja lisätään 200 ml metyleenikloridia. Lisätään kiinteä natriumkarbonaatti samalla sekoittaen kunnes kuohuminen päättyy.
12 57745
Metyleenikloridikerros erotetaan ja pestään vedellä. Metyleenikloridikerros haihdutetaan sitten tyhjössä, jolloin saadaan 3-fluori-DL-alaniini bentsyyliesteri viskoosisena öljynä.
Noin 10 g 3-fluori-DL-alaniinin bentsyyliesteriä, joka edellä on valmistettu, ja 9,0 g dibentsoyyli-D-viinihappoa yhdistetään 100 ml:ssa etanolia ja seosta lämmitetään lievästi liuoksen saamiseksi. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäänyt aine liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään kuumaa etanolia ja seka-diastereo-isomeerit erotetaan jakokiteyttämällä.
Siten saatu 3~fluori-D-alaniinin bentsyyliesterin dibentsoyyli-D-viinihappo-suola lisätään kloorivetyhapon laimeaan vesiliuokseen ja saatu seos uutetaan viidesti 25 ml:n erillä metyleenikloridia, jolloin dibentsoyyli-d-viinihappo saadaan uutetuksi hapon vesiliuoksesta, joka sisältää 3~fluori-D-alaniinihydrokloridin bentsyyliesterin. Hapon vesiliuosta kuumennetaan sitten kiehumaan 5 tunnin ajaksi, jolloin bentsyyliesteri hydrolysoituu (hajoaa). Reaktioliuos jäähdytetään ja sitten uutetaan metyleenikloridilla. Vesiliuos haihdutetaan kuiviin, jolloin ylimääräinen kloorivetyhappo poistuu. Jälelle jäänyt 3-fluori-D-alaniini-hydrokloridi liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä, pH saatetaan arvoon 8 lisäämällä ammoniumhydroksidin väkevää vesiliuosta ja sen jälkeen saostunut 3-fluori-D-ala-niini otetaan talteen suodattamalla.
Vaihtoehtoisesti sen jälkeen kun dibentsoyyli-D-viinihappo on uutettu 3-fluo-ri-D-alaniinin bentsyyliesterin vesipitoinen hapan liuos hydrataan käyttäen 1,0 g 10 2:sta palladiumia hiilellä, jolloin saadaan 3~fluori-D-alaniini-hydrokloridi, joka muutetaan vapaaksi aminohapoksi 3"fluori-D-alaniiniksi käsittelemällä ammoniumhydroksidin väkevällä vesiliuoksella edellä kuvatulla tavalla.
Esimerkki k
Noin 39»*+ 6 dibentsyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa n.17,1 g 2-bromi-3-fluoripropionihappoa 50 ml:ssa isopropanolia. Seoksen annetaan seistä 25°C:ssa 5 tuntia ja sen jälkeen kuumennetaan paluujäähdyttäen vielä 3 tuntia. Isopropanoli haihdutetaan tyhjössä ja jälelle jääneeseen aineeseen lisätään 200 ml natriumkarbonaatin 10 $:sta vesiliuosta. Saatu vesiliuos uutetaan viidesti 100 ml:n erillä eetteriä. Vesikerros tehdään sitten happameksi etikkahapolla ja uutetaan kahdesti 50 ml:n erillä kloroformia. Kloroformi haihdutetaan tyhjössä ja jälelle jäänyt aine kiteytetään sykloheksäänistä N,N-dibentsyyli-3-fluori-DL-alaniinin saamiseksi.
Noin 5,7 g N,N-dibentsyyli-3-fluori-DL-alaniinia ja U,2U g D(-)-treo-l-p-nitrofenyyli-2-aminopropaani-l,3-diolia yhdistetään 150 mltssa kuumaa etanolin 50 J»:sta vesiliuosta diastereoisomeeristen suolojen seoksen muodostamiseksi. Jako- 13 57745 kiteyttämällä vesipitoisesta etanolista saadaan N ,N-dibentsyyli-3-fluori-D-alanii-nin D(-)-treo-l-p-nitrofenyyli-2-aminopropaani-l,3“dioli-suola. Suola puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen etanolin 50 i2:sesta vesiliuoksesta.
Hoin 2 g N,N-dibentsyyli-3-fluori-D-alaniinin D(-)-treo-l-p-nitrofenyyli- 2-amino-propaani-l,3_dioli-suolaa käsitellään 10 ml:11a natriumkarbonaatin 10 #:sta vesiliuosta ja saostunut D(-)-treo-l-p-nitrofenyyli-2-amino-propaani-l,3-dioli erotetaan suodattamalla. Suodos tehdään happameksi etikkahapolla ja N,N-di-bentsyyli-3-fluori-D-alaniini uutetaan kloroformiin; haihdutettaessa kloroformi-uute saadaan N,N-dibentsyyli-3~fluori-D-alaniini.
Liuos, jossa on 1,0 g N,N-dibentsyyli-3-fluori-D-alaniinia 10 mlrssa eta-nolia ja 10 ml:ssa 6n kloorivetyhappoa, hydrataan paineessa 2,8 kg/cm käyttäen 1,0 g 10 %:sta palladiumia hiilellä. Kun vedyn absorboituminen on päättynyt suodatetaan katalyytti ja suodos haihdutetaan kuiviin 3~fluori-D-alaniinin hydrokloridi-suolan saamiseksi. Tämä suola liuotetaan veteen ja vesiliuos johdetaan voimakkaasti nappamen kationinvaihtohartsin (H+-vaihe) lävitse. Kolonni pestään vedellä kloridi-ionien poistamiseksi ja kolonni eluoidaan sitten ammoniumhydroksidin laimealla vesiliuoksella. Saatu eluaatti haihdutetaan ammoniakin poistamiseksi ja saostunut aine otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 3-fluori-D-alaniini.
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa on 2 g 3-fluori-DL-alaniinia 20 ralissa vettä ja 5,6 ml:ssa natriumhydroksidin 2,5N vesiliuosta, lisätään viidessä erässä 15 minuutin väliajoin noin 6 g karbobentsoksikloridia samalla voimakkaasti sekoittaen ja jäähauteella jäähdyttäen. Sekoittamista ja jäähdyttämistä jatketaan vielä 3 tuntia. Reaktion aikana pH-arvo ylläpidetään alueella 10-11 lisäämällä natriumhydroksidin 2,5N vesiliuosta. Reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla ja vesipitoinen faasi saatetaan pH-ar-voon 2 kloorivetyhapon laimealla vesiliuoksella. Vesipitoinen hapan liuos uutetaan sitten etyyliasetaatilla useita kertoja ja uutteet yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäänyt aine kiteytetään UO ml:sta kosteaa hiilitetrakloridia ja kuivataan, jolloin saadaan noin 3 g ✓ H-karbobentsoksi-3-fluori-DL-alaniinia.
Liuokseen, jossa on 0,150 g N-karbobentsoksi-3-fluori-DL-alaniinia 5 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään 0,09U g l-o6fenyylietyyliamiinia. Saatu seos haihdutetaan kuiviin, jälelle jäänyt aine liuotetaan 1 ml:aan etyyliasetaattia ja saatu seos jakokiteytetään, jolloin saadaan N-karbobentsoksi-3-fluori-D-alaniinin l-o^fenyylietyyliamiinisuola. Noin 0,100 g tätä suolaa liuotetaan veteen, liuos tehdään happameksi pH-arvoon 2, hapan liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja etyyli- 1,1 57745 asetaattiliuos haihdutetaan kuiviin N-karbobentsoksi-3-fluori-D-alaniinin saamiseksi .
lioin 0,255 g N-karbobentsoksi-3-fluori-D-alaniinia liuotetaan 10 ml:aan metanolia ja lisätään 0,3 g 5 %:sta palladiumia hiilellä. Vetykaasun annetaan kuplia seoksen lävitse huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodatettu liuos haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäänyt aine kiteytetään vesi-isopropanolista, jolloin saadaan 3-fluori-D-alaniini.
Esimerkki 6
Noin 12,U g juuri valmistettua fluoriasetaldehydiä tislataan hitaasti 2*»,3 g:aan D(+)-Ej6anetyylibentsyyliamiinia, jota jäähdytetään jää-metanoli-hauteella. Seokseen lisätään noin 50 g vedetöntä kalsiumsulfaattia ja saatua seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Lisätään noin 200 ml eetteriä ja kalsiumsulfaattia erotetaan suodattamalla. Sitten eetterisuodos haihdutetaan tyhjössä, jälelle jäänyt N-(D-*£-metyylibentsyyli ^/ö-fluori-asetaldimiini. liuotetaan vedettömään etanoliin, etanolipitoinen liuos jäähdytetään -10°C:seen ja lisätään noin 7,9 ml vetysyanidia. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 16 tuntia ja etanoli haihdutetaan tyhjössä 2-(D-o^rmetyylibentsyyliemino)-3-fluori-D-propionit-riilin saamiseksi. Noin 200 ml kylmää kloorivetyhapon väkevää vesiliuosta lisätään jäähdytettyyn jäännösnitriiliin, seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa, sen jälkeen kuumennetaan paluujäähdyttäen 8 tuntia ja reaktioliuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Ylimäärä kloorivetyhappoa poistetaan jälelle jääneestä aineesta lisäämällä 100 ml t-butanolia ja haihduttamalla kuiviin, jolloin saadaan N-(D-o£rmetyylibentsyyli)-3-fluori-D-alaniinin hydrokloridisuola. Tämä suola liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, liuos suodatetaan ja lisätään l6 ml propyleeniok-sidia aminohapon vapauttamiseksi kloorivetysuolasta; seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön reaktion saamiseksi täydelliseksi, jolloin saadaan N-(D-T3^-metyylibentsyyli)-3-fluori-D-alaniini, joka otetaan talteen suodattamalla, pestään etanolilla ja kiteytetään vesipitoisesta etanolista.
N-(D*©£metyylibentsyyli)-3-fluori-D-alaniini liuotetaan etanoliin, joka 2 sisältää ekvivalenttisen määrän vetykloridia, ja hydrataan paineessa 2,0 kg/cm kun läsnä on 10 >e:sta palladiumhydroksidia hiilellä, jolloin «(.-metyylibentsyyli-ryhmä lohkeaa pois. Katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin 3-fluo-ri-D-alaniini-hydrokloridin saamiseksi. Jälelle jäänyt hydrokloridisuola liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä ja pH saatetaan arvoon ^,8 ammoniumhydrok-sidin väkevällä vesiliuoksella. Saatu seos jäähdytetään 0°C:seen ja optisesti puhdas 3-fluori-D-alaniini erotetaan siitä suodattamalla.
57745 15
Vaihtoehtoisesti 3-fluori-D-alaniinin hydrokloridisuola liuotetaan veteen ja johdetaan voimakkaasti happaman kationinvaihtohartsin (H+-vaihe) lävitse. Ko-lonni pestään vedellä kloridi-ionien poistamiseksi ja kolonni eluoidaan ammonium-hydroksidin laimealla vesiliuoksella. Haihdutettaessa eluaatti muodostuu sakka, joka otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan 3-fluori-D-alaniinin saamiseksi.
Esimerkki 7
Kylmä liuos, jossa on 12,1 g D-*>fc:metyylibentsyyliamiinia 100 mlrssa etanolia, lisätään hitaasti liuokseen, jossa on 5»3 G fluoripalorypälehappoa 250 ml:ssa etanolia, samalla kun saatua liuosta ylläpidetään 0°C:ssa. Liuoksen annetaan lämme- o ...... ....... . . . „ ta 25 C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 1 tunti. Liuoksen, joka sisältää 2-(D-o^-metyylibentsyyli-imino)-3-fluori-propionihappoa, annetaan sen jälkeen reagoida vedyn kanssa paineessa 2,8 kg/cm käyttäen 5»0 g 10 ?:sta palladiumia hiilellä, jolloin hydrausta jatketaan siihen saakka kunnes vedyn absorboituminen päättyy. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan puoleen tilavuuteen. Lisätään noin 100 ml vettä vesipitoisen etanoliliuoksen muodostamiseksi, joka sisältää N-(D-»3^metyylibentsyyli)-3-fluori-D-alaniinin, ja metyylibentsyyli-ryhmä hydrataan paineessa 2,8 kg/cm käyttäen 5»0 g 10 J»:sta palladiumhydroksidia hiilellä. Kun vedyn absorboituminen on päättynyt katalyytti poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jälelle jäänyt aine kiteytetään uudelleen 50 £rsta isopropanoli-vedestä ja sen jälkeen vedestä, jolloin saadaan olennaisesti puhdas 3~fluori-D-aianiini.
Esimerkki 8
Kylmä liuos, jossa on 12,1 g D-o^;metyylibentsyyliamiinia 100 mlrssa etanolia, lisätään hitaasti liuokseen, jossa on 5>3 g fluoripalorypälehappoa 250 mlrssa etanolia, samalla kun saatua liuosta ylläpidetään 0°Crssa. Liuoksen annetaan lämmetä 25°Crseen ja pidetään tässä lämpötilassa 1 tunti. Liuoksen, joka sisältää 2-(D-e<rmetyylibentsyyli-imino)-3-fluori-propionihappoa, annetaan sen jälkeen reagoida deuteriumin kanssa paineessa 2,8 kg/cm käyttäen 5,0 g 10 #rsta palladiumia hiilellä, jolloin hydrausta jatketaan siihen saakka kunnes deuteriumin absorboituminen päättyy. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan puoleen tilavuuteen. Lisätään noin 100 ml vettä vesipitoisen etanoliuoksen muodostamiseksi, joka sisältää N-(D-y^metyylibentsyyli)-2-deutero-3-fluori-D-alaniinin, ja metyylibentsyyliryhmä hydrataan hiilellä. Kun vedyn absorboituminen on päättynyt katalyytti poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jälelle jäänyt aine kiteytetään uudelleen 50 #:sesta isopropanoli-vedestä ja sen jälkeen vedestä, jolloin saadaan olennaisesti puhdas 2-deutero-3~ fluori-D-ai aniini.
16 57745
Esimerkki 9
Noin 0,1 millimoolia asymmetristä difosfiini-rodium-katalyyttiä (valmistettu siten kuin on kuvattu julkaisussa Chem. Comm 1971 s. U8l) liuotetaan 50 ml:aan bentseeni-etanolia (1:2), ja liuokseen lisätään 11,0 g eC-bentsamido-y^-fluori- 2 akryylihappoa. Seoksen annetaan reagoida vedyn kanssa paineessa 7 kg/cm ja lämpötilassa 25°C. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin ja jälelle jäänyt aine liuotetaan kloroformiin. Kloroformiuute pestään vedellä, käsitellään hiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin N-bentsoyyli-3“fluori-D-alaniinin saamiseksi. Lisätään kloorivetyhapon väkevää vesiliuosta ja seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 8 tuntia, jolloin bentsoyyli-substituentti hydrolysoituu.
Saatu liuos haihdutetaan kuiviin ja jälelle jäänyt aine liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä. Vesiliuos säädetään pll-arvoon U,8 ammoniumhydrok-sidin väkevällä vesiliuoksella, jäähdytetään ja saatu saostunut aine otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan raaka 3-fluori-D-alaniini, joka sekoitetaan 5 tilavuuden kanssa vettä 25°C:ssa 2h tuntia. Suodatettaessa saadaan olennaisesti puhdas 3-fluori-D-alaniini.
Esimerkki 10
Noin 0,1 millimoolia asymmetristä difosfiini-rodium-katalyyttiä (valmistettu siten kuin on kuvattu julkaisussa Chem. Comm 1971 s. h8l) liuotetaan 50 ml:aan bentseeni-etanolia (1:2), ja liuokseen lisätään 11,0 g otrbentsamido-^»-fluori-akryylihappoa. Seoksen annetaan reagoida deuteriumin kanssa paineessa 7 kg/cra^ ja lämpötilassa 25°C. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin ja jälelle jäänyt aine liuotetaan kloroformiin. Kloroformiuute pestään vedellä, käsitellään hiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin N-bentsoyyli-2,3~dideutero-3-fluori-D-alaniinin saamiseksi. Lisätään kloorivetyhapon väkevää vesiliuosta ja seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 8 tuntia, jolloin bentsoyyli-substituentti hydrolysoituu. Saatu liuos haihdutetaan kuiviin ja jälelle jäänyt aine liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään vettä. Vesiliuos säädetään pH-arvoon h,8 ammoniumhydroksidin väkevällä vesiliuoksella, jäähdytetään ja saatu saostunut aine otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan raaka 2,3“dideutero-3~fluori-D-alaniini, joka sekoitetaan 5 tilavuuden kanssa vettä 25°C:ssa 2k tuntia. Suodatettaessa saadaan olennaisesti puhdas 2,3-dideutero-3“fluori-D-alaniini.
Esimerkki 11
Noin 50 g dimetyylimetyleenimalonaattia (2-raetoksikarbonyyliakiyylihappo-metyyliesteri) lisätään 200 ml:aan vedetöntä fluorivetyä lämpötilassa alle -20°c. Fluorivety haihdutetaan ja lisätään 500 ml eetteriä. Eetteriliuos pestään jäävedel- 17 57745 la, kuivataan ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jälelle jäänyt öljy tislataan tyhjössä, jolloin saadaan 3-fluorimetyylimalonihapon (metyyli-2-metoksi-karbonyyli~3~fluoripropionaatti) olennaisesti puhdas dimetyyliesteri.
Tarkalleen 16 ,U g tätä metyyli-2-metoksikarbonyyli-3~fluoripropionaattia liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 10 ml natriumhydroksidin lii vesiliuosta ja lämpötilaa ylläpidetään 0°C:ssa, jolloin muodostuu vesipitoinen metanoliliuos, joka sisältää metyyli-2-karboksi-3_fluoripropionaatin natriumsuolan. Tämä liuos neutraloidaan kloorivedyn laimealla vesiliuoksella, uutetaan kloroformilla ja klo-roformiliuos kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan metyyli-2-karboksi- 3-fluoripropionaatti.
Noin 15 g tätä yhdistettä liuotetaan metanoli-bentseeniin, lisätään stökiö-metrisesti ekvivalenttinen määrä L-o^-metyylibentsyyli amiinia ja metyyli-2-karbok-si-3-fluoripropionaatin saadut diastereoisomeeri-suolat erotetaan jakokiteyttä-mällä. Metyyli-S-2-karboksi-3-fluoripropionaatin siten saatu L-öbmetyylibentsyyli-amiini-suola saatetaan reagoimaan vesiliuoksessa tarkalleen yhden stökiömetrisesti ekvivalentin määrän kanssa vesipitoista kloorivetyhappoa, saatu vesiliuos uutetaan kloroformilla ja kloroformiuute kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä metyyli-S-2-karboksi-3-fluori-propionaatin saamiseksi.
Noin 3,0 g metyyli-3-2-karboksi-3-fluoripropionaattia liuotetaan 25 ml:aan asetonia ja liuosta käsitellään 0°C:ssa ensinnä 2,02 g:lla trietyyliamiinia ja sitten ylimäärällä etyyliklooriformaattia. Saatuun seokseen lisätään 10 ml vettä ja liuosta sekoitetaan 0°C:ssa noin 30 minuuttia, jolloin muodostuu vesipitoinen asetoniliuos, joka sisältää metyyli-S-2-karboksi-3~fluoripropionaatin vastaavan karboksietoksiesteri-seka-anhydridin. Tähän liuokseen lisätään 1,3 g natriumatsi-dia ja seosta sekoitetaan vielä 2 tuntia lämpötilassa -5 - 0°C. Reaktioseos kaadetaan jääkylmään natriumkloridin kyllästettyyn vesiliuokseen ja seosta uutetaan useita kertoja eetterillä. Eetteriliuos, joka sisältää metyyli-S-2-atsido-karbo-nyyli-3-fluoripropionaatin, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan ja lisätään 100 ml dioksaania. Sen jälkeen eetteri haihdutetaan ja saatua dioksaaniliuosta kuumennetaan varovaisesti kiehumispisteeseen (suojaesteen takana), minkä jälkeen atsidi hajoaa ja ryhmittyy uudelleen, jolloin muodostuu metyyli-5-2-isosyanato-3-fluori-propionaatti, so. H-karbonyyli-3-fluori-D-alaniini-metyylies-teri.
Tähän isosyanaattiin lisätään 100 ml vettä ja 50 ml kloorivetyhapon vesi-liuosta ja seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia, jona aikana sekä isosyanaatti- että raetyyli-esteriryhmä hydrolysoituu. Vesipitoinen reaktioliuos haih- 18 57745 dutetaan tyhjössä, jolloin saadaan raaka 3-fluori-D-alaniini-hydrokloridi (S-3-fluo-rialaniini-hydrokloridi).
3-fluori-D-alaniinin hydrokloridisuola liuotetaan veteen ja liuos johdetaan voimakkaasti happamen kationinvaihtohartsin (H+-vaihe) lävitse. Kolonni pestään vedellä kloridi-ionin poistamiseksi ja kolonni eluoidaan ammoniumhydroksidin laimealla vesiliuoksella. Eluaatti haihdutetaan ja saostunut aine otetaan talteen suodattamalla, kuivataan ja kiteytetään 50 öisestä vesipitoisesta isopropanolista olennaisesti puhtaan 3-fluori-D-alaniinin (S-3“fluori-alaniinin) saamiseksi.
Vaihtoehtoisesti jos metyyli-S-2-atsidokarbonyyli-3_fluoripropionaatti hajotetaan etanoliuoksessa muodostuu 3-fluori-D-alaniini-metyyliesterin vastaava etyyli-uretaani (3-3-fluorialaniinimetyyliesterin etyyli-uretaani). Viimeksimainitun annetaan sitten reagoida vesipitoisen kloorivetyhapon kanssa 3-fluori-D-alaniini-hydrokloridin muodostamiseksi, joka muutetaan 3“fluori-D-alaniiniksi edellä kuvatulla tavalla.
Optisesti aktiiviset yhdisteet tässä esimerkissä merkitään toisinaan merkinnöillä "R" ja "3" julkaisun IUPAC Tentative Rules for the Nomenclature tai Organic Chemistry; Section E Fundamental Stereochemistry, J. Org. Chem 35 s.
2063-7 (1970) mukaan.
Samalla tavoin metyyli-S-2-karboksi-3_fluoripropionaatin karboetoksiesteri-seka-anhydridin annetaan reagoida ammoniakin (natriumatsidin asemesta) kanssa, jolloin muodostuu metyyli-S-2-amino-karbonyyli-3~fluoripropionaatti, jonka annetaan sitten reagoida natriumhypobromidin kanssa, jolloin amidoryhmä ryhmittyy uudelleen ja muodostuu käytettäessä dioksaania liuottimena metyyli-S-2-isosyanato- 3-fluoripropionaatti ja käytettäessä etanolia liuottimena 3~fluori-D-alaniinin vastaava etyyli-uretaani , so. N-etoksikarbonyyli-3-fluori-D-alaniini.
Vaihtoehtoisesti ja edellä kuvatun menetelmän mukaisesti 2-syano-akryyli-hapon annetaan reagoida fluorivedyn kanssa 2-karboksi-3~fluoripropionitriilin muodostamiseksi, joka erotetaan stereoisomeereikseen käyttämällä L-y^metyylibentsyy-liamiinia hajotusaineena R-2-karboksi-3*fluoripropionitriilin muodostamiseksi, joka muutetaan seka-anhydridiksi ja viimeksimainitun annetaan reagoida natriumatsidin kanssa edellä kuvatulla tavalla R-2-atsidokarbonyyli-3~fluoripropionitriilin muodostamiseksi. Tätä kuumennetaan atsidin hajottamiseksi ja S-2-isosyanato-3“fluori-propionitriilin muodostamiseksi, jota sitten kuumennetaan paluujäähdyttäen vesipitoisen kloorivetyhapon (kuten metyyli-S-2-isosyanato-3-fluori-propionaatin hydro-lyysin yhteydessä) kanssa, jolloin sekä isosyanato- että nitriiliryhmä hydrolysoituu ja muodostuu 3-fluori-D-alaniini-hydrokloridi.
19 5 774 5
Vaihtoehtoisesti saadaan optisesti aktiiviset D-2-amino-3-fluori-propio-nitriili-yhöisteet hajottamalla vastaava DL-2-amino-3_n.uori-propionitriili-yhdiste. Esim. DL-2-amino-3“fluoripropionitriili itse hajotetaan käyttäen optisesti aktiivista hajotusainetta, kuten viinihappoa, kamfori-10-sulfonihappoa ja sen kaltaisia, jolloin muodostuu D-2-amino-3“fluori-propionitriilin optisesti aktiivinen suola, joka käsiteltäessä vesipitoisella ammoniakilla muuttuu vapaaksi D-2-amino-3~fluoripropionitriiliksi, joka uutetaan vesiliuoksesta eetterillä. D-2-amino-3-fluori-propionitriili saatetaan sitten reagoimaan lämpötilassa alle 0°C väkevöidyn (50 % HCl) kloorivetyhapon kanssa D-2-amino-3-fluoripropioamidin muodostamiseksi. Sitä kuumennetaan kloorivetyhapon väkevän vesiliuoksen kanssa paluujäähdyttäen 3“fluori-D-alaniinin hydrokloridin suolan muodostamiseksi.
Erilaisia muutoksia ja muunnelmia voidaan tehdä esillä olevasta keksinnöstä poikkeamatta keksinnön perusideasta.
e*' j*·

Claims (2)

  1. 20 57745 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3—fluori-!D—alaniinin tai sen deuteroanalogin valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on kaava I2 I1 F - C - C - COOH I ' l H 3 NH2 jossa R^, Rg ja R3 merkitsevät vetyä tai deuteriumia, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisen 3-fluori-DL-alaniinin tai sen deuteroanalogin ja optisesti aktiivisen emäksen suolojen seos alistetaan jakokiteytykseen, jotta saadaan 3-fluori-D-alaniinin suola käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa, ja että suolaa käsitellään vahvalla hapolla kaavan I mukaisen yhdisteen vapauttamiseksi suolastaan, tai b) kaavan I mukaisen 3-fluori-DL-alaniinin tai sen deuteroanalogin ja optisesti aktiivisen hapon suolojen seos alistetaan jakokiteytykseen, jotta saadaan 3-fluori-D-alaniinin suola käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa, ja että suolaa käsitellään vahvalla emäksellä kaavan I mukaisen yhdisteen vapauttamiseksi suolastaan, tai c) kaavan I mukaisen 3-fluori-DL-alaniinin tai sen deuteroanalogin amino-suojatun johdannaisen ja optisesti aktiivisen hapon suolojen seos alistetaan jakokiteytykseen, jotta saadaan vastaava aminosuojattu 3-fluori-D-alaniinisuola käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa, että saatua suolaa käsitellään vahvalla hapolla kaavan I mukaisen yhdisteen aminosuojatun johdannaisen vapauttamiseksi suolastaan, ja että aminosuo jaryhmä. lohkaistaan lopuksi pois· tai d) 3-fluori-D—alaniinista tai sen deuteroanalogin amino suojatusta johdannaisesta, jonka kaava on RP R,
  2. 1 I F - C - C - COOH I I R3 nhr^ jossa R1, Rg ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on karbobentsoksi, bentso-yyli, klooriasetyyli tai mentoksiasetyyli, lohkaistaan suojaryhmä R4 hydraamalla tai hydrolysoimalla pois. e) 3—fluori—D- alaniinista tai sen deuteroanalogin aminosuojatueta johdannaisesta, jonka kaava on 21 57745 RP R, t2 i1 F - C - C - COOH I I jossa R^ R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja joko R^ on vety ja Rg on karbobentsoksi, bentsyyli, ofHmetyylibentsyyli tai V-karboksibentsyyli, tai R^ ja R^ ovat kumpikin bentsyyli, lohkaistaan suojaryhmä Rg katalyyttisesti hydraa-malla pois, tai f) 3-fluori-D- alaniinista tai sen deuteroanalogin karbok syyli suo jatusta johdannaisesta, jonka kaava on *2 «1 R - C - C - COR7 :¾ k jossa R^, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^. on esteri-, amidi- tai syanoryhmä, lohkaistaan suojaryhmä Ry hydrolysoimalla pois. 22 57745 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar 3-fluor-D-alanin eller dess deuteroanalog, vilka föreningar har formeln *2 ?1 F-C - C-COOH R3 nh2 där R^, Rg och R^ betecknar väte eller deuterium, kännetecknat därav, att a) en blandning av 3-fluor-DL-alanin med formeln I eller dess deuteroanalog och av salter av en optiskt aktiv bas underkastas fraktionerad kristalli-sering, för att bilda ett sait av 3-fluor-D-alanin i praktiskt taget ren form, och att saltet behandlas med en stark bas i och för frigöring av en förening med formeln I fr&n dess sait, eller b) en blandning av 3“fluor-DL-alanin med formeln I eller dess deuteroanalog och av salter av en optiskt aktiv syra underkastas fraktionerad kristallisering, för att bilda ett sait av 3-fluor-D-alanin i praktiskt taget ren form, och att saltet behandlas med en stark bas för frigöring av en förening med formeln I fr&n dess sait, eller c) en blandning av 3-fluor-DL-alanin med formeln I eller av ett amino-skyddat derivat av dess deuteroanalog och av salter av en optiskt aktiv syra underkastas fraktionerad kristallisering, för att bilda ett motsvarande amino-skyddat sait av 3-fluor-D-alanin i praktiskt taget ren form, och att det erh&llna saltet behandlas med en stark syra för frigöring av ett aminoskyddat derivat av en förening med formeln I ur dess salt, och att amihoskyddsgruppen till slut avspaltas, eller d) fr&n ett aminoskyddat derivat av 3-fluor-D-alanin eller dess deuteroanalog, vilket derivat har formeln R2 R1 I* J 1 F-C - C-COOH R3 NHRu där R.j, Rg och R^ har ovannämnda betydelse, och R^ är karbobensoxi, bensoyl, kloracetyl eller mentoxiacetyl, avspaltas skyddsgruppen R4 genom hydratisering eller hydrolysering, eller
FI1587/72A 1971-06-18 1972-06-06 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-fluor-d-alanin eller dess deuteroanalog FI57745C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15469571A 1971-06-18 1971-06-18
US15469571 1971-06-18
US22335472A 1972-02-03 1972-02-03
US22335472 1972-02-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57745B FI57745B (fi) 1980-06-30
FI57745C true FI57745C (fi) 1980-10-10

Family

ID=26851681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1587/72A FI57745C (fi) 1971-06-18 1972-06-06 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-fluor-d-alanin eller dess deuteroanalog

Country Status (11)

Country Link
AT (1) AT333717B (fi)
CA (1) CA994800A (fi)
CH (1) CH584186A5 (fi)
CS (1) CS189580B2 (fi)
DD (2) DD108976A5 (fi)
DE (1) DE2229245A1 (fi)
ES (2) ES403932A1 (fi)
FI (1) FI57745C (fi)
FR (1) FR2142474A5 (fi)
GB (2) GB1389859A (fi)
NL (1) NL7207606A (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7300577A (fi) * 1972-02-03 1973-08-07
FR2471366A1 (fr) * 1979-12-17 1981-06-19 Wade Tamsir Procede nouveau pour la preparation d'esters, d'amides, et d'acides aliphatiques a-amines-monofluores tels que la fluoroalanine, l'acide amino-2 fluoro-3 butyrique et leurs esters et amides derives

Also Published As

Publication number Publication date
GB1389858A (en) 1975-04-09
DE2229245A1 (de) 1972-12-21
CH584186A5 (fi) 1977-01-31
DD108976A5 (fi) 1974-10-12
CA994800A (en) 1976-08-10
ES431083A1 (es) 1977-01-16
NL7207606A (fi) 1972-12-20
DD106364A5 (fi) 1974-06-12
AT333717B (de) 1976-12-10
ATA511572A (de) 1976-04-15
GB1389859A (en) 1975-04-09
CS189580B2 (en) 1979-04-30
ES403932A1 (es) 1975-11-16
FI57745B (fi) 1980-06-30
FR2142474A5 (fi) 1973-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101411422B1 (ko) 중수소화 카테콜아민 유도체 및 이를 포함하는 의약품
FR2473525A1 (fr) Nouvelles oximes derivees de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DK166080B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-oe4-(3-aminopropyl)aminobutylaa-2-(omega-guanidino-fedtsyreamido)-2-substitueret ethanamid eller et salt deraf
US4438270A (en) α-Halomethyl derivatives of α-amino acids
FR2501204A1 (fr) Derives d&#39;un acide quinoleine-carboxylique, procede pour les preparer et medicament en contenant
US7205336B2 (en) β-secretase inhibitors
US4382937A (en) Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
EP0592643B1 (en) Pleuromutilin derivatives
FI57745C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-fluor-d-alanin eller dess deuteroanalog
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
EP4219437B1 (en) Bakuchiol derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method therefor and application thereof
IE46932B1 (en) -halomethyl amino acids
US4833268A (en) Threo-adrenalinecarboxylic acid, and the production and uses thereof
US4309342A (en) Antibacterial peptides
US3639382A (en) O-ethyl threonine derivatives
US5258552A (en) N-alkylamides of d(+)-carnitine having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical and cosmetic compositions containing same
US4399066A (en) Novel peptide, process for preparation thereof and use thereof
US3962317A (en) D-3,6-Diaminohexanoic acid 2-(carboxymethyl)-2-methylhydrazide, process of preparing and intermediates of said process
JP2875969B2 (ja) １−（５−ブロモフル−２−イル）−２−ブロモ−２−ニトロエテンを得る方法及びその殺菌作用
CH658786A5 (fr) Medicaments qui contiennent d&#39;alpha-(n-pyrrolyl)-acides ou de leurs sels ou esters.
JPH068313B2 (ja) 新規アシルグルタミルリジン誘導体
US3068146A (en) Combatting pathogenic organisms by means of n-hydroxymethylamino compounds
FR2465746A1 (fr) 1-epi-2-desoxyfortimicine b et ses derives utiles notamment comme antibiotiques
CH641150A5 (de) Alpha-acetylenische aminosaeuren.
HU210053B (en) Process for preparation of imidazole derivatives