FI120345B

FI120345B - Benzotiofenföreningar, mellanprodukter, sammansättningar och förfaranden

Info

Publication number: FI120345B
Application number: FI960909A
Authority: FI
Inventors: Alan David Palkowitz; Kenneth Jeff Thrasher
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-27
Publication date: 2009-09-30
Also published as: CZ290200B6; NO960796D0; HU9600476D0; CN1159448A; FI960909A0; CA2170479C; NO314229B1; NO960796L; AU699753B2; HUP9600476A2; HUP9600476A3; HU226326B1; AU4579796A; CA2170479A1; BR9600829A; TR199600127A2; FI960909A; CZ58896A3; CN1086700C

Claims

1. Förening med formeln I s 5 där R1 är -H, -OH, -O(C1-4-alkyl) , -0C0C6H5, -0C0(Ci_6- alkyl) eller -0S02 (C2-6-alkyl) ; R2 är -H, -OH, -0(0.-4-alkyl} , -OCOC6H5, -OCO(Ci_6-alkyl), -0S02 (C2-6-alkyl) eller halogen;

2. Förening enligt patentkrav 1, kännetecknad av att föreningen är [6-hydroxi-3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl) - • · · j etoxijfenoxij-2- (4-metoxifenyl)]benso[b]tiofen med formeln t cr~Xk ? jCXK>“"· • · · ) • · • · • · · 20 • · ϊ *' eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav,

• · *.*·: 3. Förening enligt patentkrav 2, kännetecknad av att nämnda salt är ett hydrokloridsalt. 146

4. Förening enligt patentkrav 1, kännetecknad av att föreningen är [6-hydroxi-3-[4-[2-(l-piperidinyl)~ etoxi]fenoxi]-2-(4-metoxifenyl)]benso[b]tio£en eller ect hydrokloridsalt därav. 5 5. Förening enligt patentkrav 1, kännetecknad av att R3 är 1-piperidinyl och n är 2, eller ett f arina-centiskt godtagbart sait därav.

5 R3 är 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-l-pyr- rolidinyl, dimetyl-1-pyrrolidiny1, 4-morfolino, dimetvla-inino, dietylamino, di isopropyl amino eller 1-hexametyl-enimino; n är 2 eller 3; och

5 R2a är -H, halogen eller -OR8, där R8 är en hydro- xiskyddsgrupp; R6 är -H Her en hydroxiskyddsgrupp, som selektivt kan avlägsnas; Rn är =0 eller förekommer ej; ocli 10 Z är -0- eller -S-; eller ett farmaeeutiskt godtagbart salt därav.

6. Förening enligt patentkrav 5, kännetecknad av att Z är -O-, eller ett farmaceutiskt godtagbart sait 10 därav.

7. Förening enligt patentkrav 6, kännetecknad av att R1 är -OH och R2 är -O (Ci-e-alkyl) , eller ett farma-ceutiskt godtagbart sait därav.

8. Förening enligt patentkrav 7, kännetecknad 15 av att R2 är -OCH3 , eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav.

9. Förening enligt patentkrav 8, kännetecknad av att nämnda sait är ett hydrokloridsalt.

10 Z är -O- eller -S-; eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav.

10. Förening enligt patentkrav 6, känneteck- 20 nad av att R1 och R2 är vardera -OH, eller ett farma- ceutiskt godtagbart sait därav. • · I I..

11. Förening enligt patentkrav 10, känneteck- • · nad av att nämnda sait är ett hydrokloridsalt. • · ·

10 R3 är 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-1- pyrrolidinyl, dimetyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimety-lamino, dietylamino, diisopropylamino eller 1-hexametylenimino; n är 2 eller 3; och • · · *.* * 15 Z är -0- eller -S-; • · · :...i eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

12. Farmaceutisk preparatform, kännetecknad • · *·..1 25 av att den innehäller sora aktiv beständsdel en förening enligt nägot av patentkraven 1-11 och valfritt estrogen • · · :.ί : eller progestin tiisammans med en eller flera farma ceutiskt godtagbara bärare, fyllmedel eller ut-spädningsmedel. ;2; 30

13. Förening med formeln • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · • · • · · · • · · t ·· 2 • · 147 "Όι ζ ΧΧΗ>~ R I R11 där Rla är -H eller -OR7, där R7 är en hydroxiskydds- grupp;

14. Förening enligt patentkrav 13, känneteek-nad av att Rla och R2a är vardera -0CH3, R6 är -H, Ru är ej närvarande och Z är -0-, eller ett farmaeeutiskt • · · .···.

15 godtagbart salt därav. • · III 15. Förening enligt patentkrav 13, kanneteck- • · · h. nad av att Rla och R2a är vardera -OCH3, R6 är -H, R11 är • · *···* =0 och Z är -O-, eller etc farmaeeutiskt godtagbart salt ‘•h* därav. ·«· :.Σ : 20

16. Förening med formeln S ‘"""’"XX .···. f I V-r2b ·· R H 8 ♦ · • · ♦ • ♦· ♦ · där 148 Rla är -H eller -OB.7, där R7 är en hydroxiskydds- grupp; R2a är —H, halogen eller -OR8, där R8 är en hydro-xiskyddsgrupp;

17. Förening enligt patentkrav 16, känneteck-nad av att Rla och R2a är vardera -OCH3, R3 är 1-piperidinyl, n är 2 och Z är -0-, eller ett farmaceutiskt 15 godtagbart sait därav.

18. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I R3- (CH2)n"0- ö £ck> Rla S -f • · · • · • · · : där ···

19. Förfarande för framställning av en förening • · · V * 10 med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart sait dä- :#>>ί rav enligt nägot av patentkraven 1-11, kännetec : k n a t öärav, att man ··· a) • · · (A) reducerar en förening med formeln XVI ··· !:f! ΜίνΤΥκ» ™ ΧΧ/Λ V J. / x/ S '-f : - rt* H • · Π • · · w ♦ ·· 15 XVI 151 där Rla är -H eller -0R7a, där R7a är ~H eller en hydro-xi skydds grupp; R2a är -H, halogen eller -0R8ä, där R8e är -H eller 5 en hydroxiskyddsgrupp; R3 är 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-l-pyr-rolidinyl, dimetyl-1-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetyla-mino, dietylamino, diisopropylairtino eller 1-hexametylen-ixnino ; 10 n är 2 eller 3; och Z är -O- eller -S-; eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav; (B) omsätter en förening med fontein Hb "a z 'CxyCl·121 irb • · · « I « • · · :1··; 15 där ··· R' är en hydroxiskyddsgrupp; och .···. R"a och Z är sä soin ovan definierats; • « med en förening med formeln • · » ··· ··· • · φ *** 20 R3 - (CH2)n - Q (V) ··· • · · *.1 1 där • · · Q är en avgäende grupp; och R3 är sä soin ovan definierats; • ·· .·1·. 25 (C) omsätter en förening med formeln IXb • · ··· ·· • · • ·· « · • · · • ·· • · 152 HO _ rx z Hb där R2a, R7 och Z är sa som ovan definierats, med ett alkyleringsmedel med formeln 5 Q - (CH2)n - Q' där Q och Q' är lika ellei* olika avgäende grupper, varefter produkten av desaa omsätts med piperidin, Ι-ΙΟ pyrrolidin, metyl-1-pyrrolidin, dimetyl-l-pyrrolidin, 4- morfolin, dimetylaxnin, dietylamin, diisopropylamin eller l-hexametylenimin; eller (D) för framställning av en förening med formeln I, där R1 eller R2 är -H och den andra substituenten R1 el-15 ler R2 är -OH, *·· .‘j*. i) bildar man ett triflat av hydroxigruppen i en ,···, förening med formeln • · ··· V·'* RMCH2)n-Ox^ ^ z ··· tT NVu /”“\ i JV4 • · • M r:- • · · ’’··/ 20 Rlc är -OH eller -O-(Ci-e-alkyl) ; och Γ·.. R2c är -OH eller -O- (Cj.g-alkyl) ; förutsatt att dä Rlc är -OH, sä är R2c -O-(Ci_6-alkyl) , och dä Ric är -O- (Ci-s-alkyl) , sä är R2c -OH; 153 R3 är 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-l-pyr-rolidinyl, dimetyl-1-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetyla-mino, dietylamino, di isopropyl amino eller 1-hexametylen-imino; 5 n är 2 eller 3; och Z är -O- eller -S-; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, och ii) reducerar den erhallna triflatgruppen; b) avlägsnar valfritt den resterande hydroxiskyddsgruppen 10 eller -grupperna; och c) bildar valfritt ett salt av produkten frän steg a) eller steg b).

20. Förening med formeln I enligt nägot av patent-kraven 1 - 11 för användning för lindrande av symptom av 15 postmenopausalt syndrom.

20 Rla är -H eller -OR7a, där R7a är -H eller en hydro- xiskyddsgrupp; R2e är -H, halogen eller -ORSa, där R8a är -H eller • · · .···. en hydroxiskyddsgrupp; • · [·* R3 är 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-l-pyr- : ** 25 rolidinyl, dimetyl-1-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetyla- ·...· mino, dietylamino, diisopropylamino eller 1-hexametylen- imino; • ·· .·. ; n är 2 eller 3; och • · · Z är -O- eller -S-; 149 eller för framställning av ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, kännetecknat av att man a) oxiderar svave la toinen i en förening med formeln IV XXjK>··' Rls IV 5 där Rla och R2a är sä som ovan definierats; ooh R9 är en avgäende grupp; b) osätter produkten frän steg a) , en förening med 10 formeln XIV R9 r1e,/ Il 0 : XIV • · · • · • · M» med nukleofil grupp med formeln • · · ··· • · :7: J^jf °~"iCH2,°"R3 Rl2 • · · • · · där R12 är -OH eller -SH; • · *·;·1 15 c) reducerar produkten frän steg b) , en förening ·1·.. med formeln XVI ··· • · • · • · · • · » · • ·· · • · · • ♦ · • · 150 R3 - {CHa) n-0-~ £ΚΜ> Rla !1 o xvx för att erhälla en förening med formeln R3 - (CK2) n"°— jOdKX" Rta XX S d) avlägsnar valfritt Rla och/eller R2a hydroxis- 5 kyddsgrupper, ifall närvarande, f ran produkten frän st eg c); och e) boldar valfritt ett sait av produkten frän steg *·* * c) eller steg d) . »··

21. Förening enligt patentkrav 20, kanneteck-nad av att det postmenopaussia syndromet är osteoporos, en kardivaskulärt relaterad sjukdom, hyperlipidemi eller hormonberoende cancer. 20

22. Förening med formeln I enligt nägot av patent- ... kraven 1 - 11 för användning som medel för inhibering av I » t ’1!/ uterin fibroidsjukdom, endometrios, cellproliferation hos ’···’ aortans glatta muskel och restenosis. • · · • · · • · · • · · ··· • · · • I « • · · • · · • · · • · t • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · • · • · · ··· • · • · ··· • · • · • ·· · • · · * ·· • ·