FI118887B - Diagnostisissa ultraäänitutkimuksissa käytettävät varjoaineet ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents
Diagnostisissa ultraäänitutkimuksissa käytettävät varjoaineet ja menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI118887B FI118887B FI934227A FI934227A FI118887B FI 118887 B FI118887 B FI 118887B FI 934227 A FI934227 A FI 934227A FI 934227 A FI934227 A FI 934227A FI 118887 B FI118887 B FI 118887B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- protein
- gas
- contrast agent
- mmol
- microspheres
- Prior art date
Links
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 title description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims abstract description 8
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 51
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 13
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- -1 carbonate ester Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 claims description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 3
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 claims 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940067597 azelate Drugs 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229960003853 ultrasound contrast media Drugs 0.000 description 3
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAPQAGMSICPBKJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroacridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC([N+](=O)[O-])=CC=C3N=C21 VAPQAGMSICPBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBRVKCGMLPLOL-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanoyloxymethyl 3-oxopropanoate Chemical compound O=CCC(=O)OCOC(=O)CC=O NHBRVKCGMLPLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOGSIKEZLRRKT-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl)oxymethyl 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OCOC(=O)CCl GNOGSIKEZLRRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGVKJLANQIGMME-UHFFFAOYSA-N 10,11-dihydroxyundecanoyloxymethyl 10,11-dihydroxyundecanoate Chemical compound OCC(O)CCCCCCCCC(=O)OCOC(=O)CCCCCCCCC(O)CO NGVKJLANQIGMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKCKZGMMUHYUBZ-UHFFFAOYSA-N 10-oxodecanoyloxymethyl 10-oxodecanoate Chemical compound O=CCCCCCCCCC(=O)OCOC(=O)CCCCCCCCC=O RKCKZGMMUHYUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSLPOBDNBROPEF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloroethoxycarbonyloxy)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OCCOC(=O)C(C)=C XSLPOBDNBROPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBLIAFTJUUVKY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(chloromethoxycarbonyloxy)ethoxy]ethyl chloromethyl carbonate Chemical compound ClCOC(=O)OCCOCCOC(=O)OCCl YPBLIAFTJUUVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHESMCIWZWYNLC-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoyloxymethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCOC(=O)C(C)=C ZHESMCIWZWYNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYDMMTAPHLKXNJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxypropanoyloxymethyl 3,3-dimethoxypropanoate Chemical compound COC(OC)CC(=O)OCOC(=O)CC(OC)OC QYDMMTAPHLKXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANQBHOLHRHLQDA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-2-enoyloxymethyl 3-methoxyprop-2-enoate Chemical compound COC=CC(=O)OCOC(=O)C=COC ANQBHOLHRHLQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl prop-2-enoate Chemical compound OCCCCOC(=O)C=C NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPUZGJLKBMEJU-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoyloxymethyl 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC(=O)OCOC(=O)CCC(C)=O VOPUZGJLKBMEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056388 Albunex Proteins 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJMJUOBNCJBTIY-UHFFFAOYSA-N C=CC(=O)OOC(CCCOC(=O)O)CCl Chemical compound C=CC(=O)OOC(CCCOC(=O)O)CCl RJMJUOBNCJBTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRQVBSLMBULJS-UHFFFAOYSA-M COC(CC(=O)[O-])OC.[Cs+].COC(CC(=O)OCOC(CC(OC)OC)=O)OC Chemical compound COC(CC(=O)[O-])OC.[Cs+].COC(CC(=O)OCOC(CC(OC)OC)=O)OC PFRQVBSLMBULJS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RQEVTAMVXARKDL-UHFFFAOYSA-N C[N+]1(CCOCC1)[O-].OC(CCCCCCCCC(=O)OCOC(CCCCCCCCC(CO)O)=O)CO Chemical compound C[N+]1(CCOCC1)[O-].OC(CCCCCCCCC(=O)OCOC(CCCCCCCCC(CO)O)=O)CO RQEVTAMVXARKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006612 Kolbe reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001963 Synthetic biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SDQBQRZQQSJDEN-UHFFFAOYSA-N but-2-enoyloxymethyl but-2-enoate Chemical compound CC=CC(=O)OCOC(=O)C=CC SDQBQRZQQSJDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000003508 chemical denaturation Methods 0.000 description 1
- CVASMYWHWRNWOX-UHFFFAOYSA-N chloro methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCl CVASMYWHWRNWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGLBHQOFQXXSI-UHFFFAOYSA-N hepta-2,5-dienedioic acid Chemical compound OC(=O)C=CCC=CC(O)=O UMGLBHQOFQXXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LLLCSBYSPJHDJX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O LLLCSBYSPJHDJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000004777 protein coat Anatomy 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- OUFRIWNNMFWZTM-UHFFFAOYSA-M sodium arsanilate Chemical class [Na+].NC1=CC=C([As](O)([O-])=O)C=C1 OUFRIWNNMFWZTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- IARLBMZSSJJOCU-UHFFFAOYSA-N sodium;1-oxidopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound [Na+].[O-]N1C(=O)CCC1=O IARLBMZSSJJOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- WYQOOMJEZFZWKA-UHFFFAOYSA-N undec-10-enoyloxymethyl undec-10-enoate Chemical compound C=CCCCCCCCCC(=O)OCOC(=O)CCCCCCCCC=C WYQOOMJEZFZWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000007332 vesicle formation Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/225—Microparticles, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Valve-Gear Or Valve Arrangements (AREA)
- Valves And Accessory Devices For Braking Systems (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
118887
Diagnostisissa ultraäänitutkimuksissa käytettävät varjoaineet ja menetelmä niiden valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena ovat uudet varjoaineet, 5 erityisemmin uusien kaasua sisältävien tai kaasua muodostavien varjoaineiden käyttö diagnostisessa ultraäänikuvauksessa .
On hyvin tunnettua, että ultraäänikuvaus on potentiaalisesti arvokas diagnostinen apuväline esimerkiksi ve-10 risuoniston tutkimuksissa, erityisesti kardiografiässä, ja kudoksen hiussuonten tutkimuksessa. On ehdotettu monia varjoaineita parantamaan näin saatuja akustisia kuvia, mukaan lukien kiinteiden partikkeleiden suspensiot, emul-goidut nestepisarat, kaasukuplat ja kapseloidut kaasut tai 15 nesteet. On yleisesti hyväksytty, että alhaisen tiheyden varjoaineet, jotka ovat helposti kokoonpuristettavissa, ovat erityisen tehokkaita, johtuen niistä aiheutuvasta akustisesta takaisinsironnasta ja täten huomattavaa kiinnostusta on osoitettu kaasua sisältävien ja kaasua muodos-20 tavien järjestelmien valmistukseen.
Alkututkimukset, joissa on käytetty vapaita kaasu- • *·· kuplia, jotka ovat muodostuneet in vivo fysiologisesti hy- väksyttävien aineiden sydämensisäisellä injektiolla, ovat :*·,· osoittaneet tällaisten kuplien potentiaalisen tehokkuuden • # 25 varjoaineina sydämen ultraäänitutkimuksessa; käytännössä ··«· näitä menetelmiä kuitenkin rajoittaa vapaiden kuplien ly- • · [·;*. hyt elinaika. Täten on osoitettu kiinnostusta menetelmiä • » · kohtaan kaasukuplien stabiloimiseksi sydämen ultraäänitut- , . kimuksessa ja muita ultraäänitutkimuksia kohtaan, esimer- * * · *·]·* 30 kiksi käyttäen emulgointiaineita, öljyjä, paksuntimia tai :...* sokereita.
·;·· Julkaisu WO 80/02 365 kuvaa gelatiinilla kapseloitu- .***. jen kaasumikrokuplien käyttöä ultraäänikuvien parantamisek- • · · t*mm si. Tällaiset mikrokuplat eivät kuitenkaan osoita tarpeel- • · · *·* * 35 lista stabiilisuutta niissä mittakaavoissa, joita tarvitaan • * • · * • ·· · 2 118887 käytettäessä sydämen ultraäänitutkimuksessa (1-10 μιη) ottaen huomioon kapseloidun päällysteen äärimmäinen ohuus.
EP-hakemusjulkaisu 0 327 490 kuvaa inter alia ultraäänivarjoaineita, jotka sisältävät hienojakoista syn-5 teettistä biologisesti hajoavaa polymeeriä (esim. hydrok-sikarbonihapon polyesteri, polyalkyylisyaaniakrylaatti, po-lyaminohappo, polyamidi, polyakryloitu sakkaridi tai poly-ortoesteri), jotka sisältävät kaasua tai haihtuvaa nestettä (ts. jonka kiehumispiste on alle 60 °C) vapaassa tai 10 sidotussa muodossa. Emulgointiaineita voidaan käyttää stabilointiaineina tällaisten aineiden valmistuksessa, mutta tällaiset emulgointiaineet eivät ole kemiallisessa vuorovaikutuksessa polymeerin kanssa.
US-patenttijulkaisu 4 774 958 kuvaa mikrokupladis-15 persioiden käyttöä, jotka on stabiloitu kapseloimalla ne denaturoituun proteiiniin, esim. ihmisen seerumialbumii-niin. Tällaiset järjestelmät mahdollistavat mikrokuplajärjestelmien valmistuksen, joiden koko on esim. 2-5 μιη, mutta vieläkään ne eivät mahdollista sydämen vasemman kam-20 mion ja sydänlihaksen visualisoimista.
Muita ultraäänivarjoaineita, joissa proteiineja ϊ ** on käytetty kapselointiaineina, on kuvattu kirjallisuu- • · ·.**: dessa, esimerkiksi julkaisuissa EP 0 359 246 (Molecular !.*·· Biosystems) , US 4 832 941 (Max-Planck Gessellschaft) , *:* 25 US 4 844 882 (Molecular Biosystems) , WQ 84/02838 (Fein- f »tt ···*: Stein), US 4 572 203 (Peinstein) , EP 0 077 752 (Schering) , • · US 4 747 610 (The Regents of the University of Califor- • · * nia) , WO 80/02 365 (Rasor) , US 4 774 958 (Feinstein) , . . US 4 718 433 (Feinstein), EP 0 224 934 (Feinstein) .
• · · * · · *,; 30 Ainoa proteiinipohjainen ultraäänivarjoaine kau- * * *·;·* pallisessa kehityksessä koostuu kaasulla täytetystä albu- *:**: miinisuspensiosta, Albunex, joka on valmistettu sonikoi- :***: maila albumiiniliuosta.
• « · .1. Albumiinipohjaisia ultraäänivarjoaineita on kuvat- • · · ;* | 35 tu seuraavissa julkaisuissa: • · · • »* • · 118887 3
Feinstein et al., Circulation 78S, 565 (1988),
Relsner et ai., Circulation 78S, 565 (1988), Dick et ai., Circulation 78S, 565 (1988), Armstrong et ai., Circulation 78S, 565 (1988), Deslr et ai., Circulation 78S, 566 5 (1988), Heidenreich et ai., Circulation 78S, 566 (1988),
Keller et ai., Circulation 78S, 567 (1988), Barnhart et ai., Contrast Media Research (1989), Silverman et ai., Circulation 80S, 369 (1989), Silverman et ai., Circulation 80S, 349 (1989), Segar et ai., Clin. Res. 37, 294 (1989), 10 Heidenreich et ai., Circulation 80S, 370 (1989), Reiser et ai., Circulation 80S, 370 (1989), Heidenreich et ai., Circulation 80S, 566 (1989), Shandas et ai., Circulation 82, 95 (1990), Geny et ai., Circulation 82, 95 (1990), Ten-Cate et ai., Eur. Heart J. 19, 389 (1989), Feinstein et 15 ai., Echocardiography 6, 27 (1989), Zotz et ai., Eur.
Heart J. 11, 261 (1990), Tencate et ai., Eur. Heart J. 11, 261 (1990), Barnhart et ai., Invest Radiol. 25S, 162 (1990), Keller et ai., J. Am. Soc. Echo 2, 48 (1989), Bleeker et ai., J. Acoust. Soc. Am. 87, 1792 (1990), 20 Feinstein et ai., J. Am. Coll. Cardiol. 16, 316 (1990), Kaul et ai., J. Am. Coll. Cardiol. 15, 195 (1990), Bleeker j\. et ai., J. Ultrasound Med. 9, 461 (1990), Hilpert et ai., .·. : Radiology 173, 361 (1989) ja Shapiro et ai., J. Am. Coll.
.·. i 16, 1603 (1990).
· · 25 Kuitenkin, kuten edellä on todettu, ultraääni varjo- X" aineet, jotka perustuvat kaasulla täytettyihin proteiini- » · * \ mikropalloihin, ovat epästabiileja in vivo ja on olemassa * · φ *·* ’ tarvetta tällaisten tuotteiden parantamiselle. Segar et ai. ovat päätyneet julkaisussa Advances in Echocardio- • · :.V 30 graphy (syyskuu 21-22-1989) tulokseen, että panos, se- koituspaine, sekoitusaika ja väliaine vaikuttavat kaikki vasemman sydänkammion kontrastiin tällaisilla proteiini- • # (...( pohjaisilla tuotteilla.
• · "* Feinstein et ai. ovat julkaisussa J. Am. Coll.
V: 35 Cardiol 16, 316 (1990) julkaisseet, että riippumatta an- • ♦ • · · • ·♦ e · 4 118887 nosryhmästä sameutta albumiinimikropalloilla havaittiin oikeassa kammiossa 88 %:lla injektioista ja vasemmassa kammiossa 63 %:lla injektioista. Shandas et ai. ovat julkaisussa Circulation 82, 95 (1990) esittäneet arveluja 5 kaasulla täytettyjen albumiinimikropallojen stabiilisuu-desta suhteessa paineeseen ja Shapiro et ai. ovat äskettäin julkaisseet J. Am. Coll. Cardiol 16, 1603:ssa (1990), että on olemassa puute sydänlihaksen kontrastin parantamisessa ultraäänellä sonikoidun albumiinin antamisen jäl-10 keen.
Feinstein on julkaisussa EP 0 224 934 sivuilla 4, 8 ja patenttivaatimuksessa 9, US-patenttijulkaisussa 4 718 433 kappaleissa 3 ja 5 ja US-patenttijulkaisussa 4 774 958 kappaleissa 3 ja 5 ehdottanut kemiallista dena-15 turointia albumiinikaasukuplien stabiloimiseksi: "Mikrokuplat, jotka on muodostettu 5 %:isesta albumiinista, voidaan, vaihtoehtoisesti, stabiloida muodostamaan kaupallisesti, kliinisesti käyttökelpoisia varjoaineita käsittelemällä eri kemikaaleilla, jotka kemlallises-20 ti denaturoivat tai "pilkkovat" proteiinin ja sen johdannaiset. Proteiinin (tai sen johdannaisten) kemiallinen denaturointi voidaan toteuttaa sitomalla proteiini pro-.·, ; teiinireaktiivisen aldehydin, kuten glutaarialdehydin,
t M
a?t | kanssa. Jälkimmäiselle menetelmälle keksityn mikrokupla- • ·· * .* 25 varjoaineen stabiloimiseksi mikrokuplat voidaan saattaa ·*· reagoimaan 0,25 g:n kanssa 50-%:ista vesipitoista glutaa- • · · ϊ ·* rialdehydiä/g proteiinia pH:ssa 4,5 kuusi tuntia. Sitten V : käsitelty varjoaine pestään varovaisesti ja huolellisesti poistamaan niin paljon kuin mahdollista reagoimatonta glu-30 taarialdehydiä".
Monia denaturoivia kemikaaleja tai ristisidosainei- ··· ta proteiineille on kuvattu kirjallisuudessa. (Katso esi- ... merkiksi Methods Enzymol 172, 584 (1989) ja Chemical Rea- • ·
*·;·* gents for Protein Modification, osa II, sivu 123, CRC
35 Press Inc. ) • · • « · * ·· • · , 118887 b
Kuitenkin on tärkeää, että minkä tahansa varjoaineen tulisi nopeasti poistua kohteesta lyhyessä ajassa käytön jälkeen, esim. edullisesti niillä tulisi olla puoliintumisaika, joka ei ylitä 48 tuntia. Glutaarialdehydin 5 tai formaldehydin ristisitoutuminen ei välttämättä aina ole tehokas aikaansaadakseen tarkoituksenmukaisen tasapainon stabiilisuuden ultraäänivisualisoinnin aikana ja nopean eliminaation välillä. Proteiini itsessään, koska on ihmisen seerumialbumiini, ei hajoa nopeasti soluentsyymien 10 toimesta ja reagenssit, kuten glutaarialdehydi, eivät muodosta helposti biologisesti hajoavia sidoksia proteiinin kanssa.
Tämä keksintö perustuu mikrokuplien proteiinikuo-rien ristisitoutumiseen biologisesti hajoavien liitäntä-15 ryhmien lisäämiseksi, mahdollistaen täten ultraäänivarjoaineet, jotka ovat riittävän stabiileja ultraäänivisualisoinnin keston aikana, mutta riittävän biologisesti hajoavia mahdollistaen myöhemmän nopean eliminoitumisen.
Täten tämän keksinnön mukaisesti uitraäänivarjoa!-20 neet ovat kaasua tai kaasuprekursoria sisältäviä mikrokup-lia, jotka on kapseloitu proteiinlkuoreen, joka on risti-sitoutunut biologisesti hajoavilla ristisidosryhmillä.
* .·. : Biologisesti hajoavia sidoksia, joita voidaan käyt- • ·· \ tää, ovat amidi, imidi, imiini, esteri, happoanhydridi, • ·· 25 asetaali, karbamaatti, karbonaatti, karbonaattiesteri ja "*j disulfidiryhmät. Ainakin yhden tällaisen ryhmän tulisi • · « edullisesti olla läsnä rlstisldosryhmässä. Yleisesti, es-*·* * terit ovat biologisesti hajoavia, erityisesti ne, jotka sisältävät ryhmän -CO.O- tai -O.CO.O-. Eräällä erityisen V„: 30 hyödyllisellä biologisesti hajoavalla esteriryhmällä on rakenne ··· -(y)„.co.o.c(r1r2).o.co. (z)n- • # ··· • · '*"* (jossa Y ja Z, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ί,ί : 35 ovat -0-, -S- tai -NR3-; symbolit n, jotka voivat olla sa- • · ( · i • ·· • » 118887 6 moja tai erilaisia, ovat 0 tai 1; R1 ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vetyatomeja tai hiileen sitoutuneita yksiarvoisia ryhmiä tai muodostavat yhdessä hiileen sitoutuneen kaksiarvoisen orgaanisen ryhmän; ja R3 5 on vetyatomi tai orgaaninen ryhmä. Y ja Z ovat edullisesti -0-. Tällaiset ryhmät hajoavat yleensä yhdisteen R1R2CO eliminoimiseksi ja muodostavat joko karboksyyliryhmiä jäännökseen, tai karbonaattiestereiden tapauksessa, voivat eliminoida hiilidioksidia muodostamaan hydroksyyliryhmiä 10 jäännökseen.
R1, R2 ja R3 voivat kukin olla hydrokarbyyli tai heterosykllnen ryhmä, esimerkiksi sellainen, jossa on 1 -20 hiiliatomia, esim. alkyyli- tai alkenyyliryhmä (edullisesti sellainen, jossa on jopa 10 hiiliatomia), sykloal-15 kyyliryhmä (jossa on edullisesti jopa 10 hiiliatomia), aralkyyllryhmä (jossa on edullisesti jopa 20 hiiliatomia), asyyliryhmä (jossa on edullisesti jopa 20 hiiliatomia) tai heterosykllnen ryhmä, jossa on 20 hiiliatomia ja yksi tai useampi heteroatomi valittuna ryhmästä O, S ja N; tällai-20 set hydrokarbyyli- tai heterosykliset ryhmittymät voivat sisältää yhden tai useampia funktionaalisia ryhmiä, ku-ten halogeeni atomeja tai ryhmiä, joilla on kaava -NR4R5, !\s -CONR4R5, -OR6, -SR6 ja -C00R7, joissa R4 ja R5, jotka voivat ,·. ; olla samoja tai erilaisia, ovat vetyatomeja, asyyliryhmiä • ·♦ *.:! 25 tai hydrokarbyyliryhmiä, kuten on määritetty R1:lle ja ΙΓΙ R2:lle; R6 on vetyatomi tai asyyliryhmä tai ryhmä, kuten • · · R2:lle tai R2:lle on määritetty ja R7 on vetyatomi tai ryhmä, kuten R1:lie tai R2:lle on määritetty; jossa R1 ja R2 ovat kaksiarvoinen ryhmittymä, joka voi olla esimerkiksi • · *.·.♦ 30 alkyleeni- tai alkenyleeniryhmä (jossa on edullisesti jo- ··· pa 10 hiiliatomia), joka voi sisältää yhden tai useampia funktionaalisia ryhmiä, kuten edellä on määritetty. Yleen-... sä R1 ja R2 ovat edullisesti vety tai pienempiä ryhmiä, ‘Γ kuten C^-alkyyliryhmiä.
··1 • ♦ ♦ ♦ · · • ♦ · * »· • 1 7 118887
Proteiiniaineosa voi olla mikä tahansa proteiini tai sen johdannainen, mukaan lukien polyaminohapot. Albumiini, gelatiini ja gammaglobuliini ovat edustavia yhdisteitä. Proteiini, esimerkiksi albumiini, voidaan saada 5 biologisista lähteistä, esimerkiksi ihmisen tai eläimen verestä tai valmistaa alemmasta organismista käyttäen re-kombinaatioteknologiaa. Tavallista menetelmää ihmisen see-rumialbumiinin valmistamiseksi fermentaatiolla on kuvattu julkaisussa W0 9 002 808 (Delta Biotechnology Ltd).
10 Keksinnön toisen lisäominaisuuden mukaisesti val mistetaan mikrokuplaultraäänivarjoaineita, joissa kaasu tai kaasuprekursori on kapseloitu proteiiniin, joka on ristisitoutunut biologisesti hajoavilla ristisidosryhmil-lä.
15 Proteiinien ristisitominen voidaan toteuttaa ennen kapselointia, sen aikana tai sen jälkeen. On edullista kapseloida esim. muodostamalla ensin mikrokuplia ja sen jälkeen toteuttaa ristisitominen.
Ristisidosaine voi olla yhdiste, jolla on kaava (1) 20
Al-X-Az (I) f* • a
• M
• .·. ; jossa X on sidosryhmä, joka sisältää yhden tai useampia • ·· S, l biologisesti hajoavia sidoksia ja ryhmät A1 ja A2, jotka • ·· 25 voivat olla samoja tai erilaisia, ovat funktionaalisia 9 9 9 ryhmiä, jotka ovat reaktiivisia proteiinien kanssa.
Ryhmä X voi sisältää lisäryhmiä, jotka ovat reak-V * tiivisia proteiinien kanssa, muodostaen jopa suuremman ristisitoutumisasteen.
V,: 30 Edullisesti ryhmällä X tulisi olla ketjupituus, :"*i joka ei ylitä 30 atomia.
mm]m· Ryhmällä X voi täten olla muoto • · 999 9 9 *···* -R®-E-R9- ··· • · t • 9 9 9 9 9 9 9 9 ·. ·: 8 118887 jossa R8 ja R9, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kaksiarvoisia orgaanisia ryhmiä, esimerkiksi alkylee-ni- tai alkylideeniryhmiä, joissa on 1 - 12 hiiliatomia, jotka ryhmät voivat sisältää ryhmiä, jotka ovat reaktii-5 visia proteiinien kanssa, ja/tai inerttejä ryhmiä ja ryhmä E on esteriryhmä, jolla on esimerkiksi kaava -O.CO-, -O.CO.O- tai -(Y^.CO.O.CiR^.O.CO.iz),,-, kuten edellä on määritetty.
Ristisidosaineita, joilla on kaava 10 A1.Re.(Y)n.CO.O.C(R1R2).O.CO.(Z)„.R9.A2, jossa A1, A2, R1, R2, R8, R9, n, Y ja Z ovat kuten edellä on määritetty, voidaan valmistaa saattamalla happo, jolla on 15 kaava A1.Re.(Y)n.CO.OH tai sen muoto, jossa A1 ja mikä tahansa muu reaktiivinen ryhmä on suojattu (tai sen funktionaalinen johdannainen) reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava l/.CCR^2),L·2, jossa L1 on jättävä ryhmä, kuten halogeeniatomi tai mesyylioksi tai tosyylioksi ja Lz on 20 ryhmä, kuten on määritetty i/ille (antaen symmetrisen di-esterin) tai ryhmä, jolla on kaava -O.CO.(Z)n.R9.A2 tai sen suojattu muoto, mitä tarpeen vaatiessa seuraa suojauksen : poisto. Hapon funktionaalinen johdannainen voi olla esi- • ·· .·. · merkiksi suola, esim. kaliumsuola. Reaktio toteutetaan • *· */ 25 tavallisesti liuoksessa, esimerkiksi polaarisessa liuotti- messa, kuten dimetyyliformamidissa. Suojaryhmät A1:lie ja i t Φ A2:lie voivat olla tavallisesti alalla käytettyjä. Edulli- • · · '·* * siä suojaryhmiä aldehydeille ovat asetaalit, esim. sykli set asetaalit, kuten dioksolaani.
V.: 30 Yhdiste i/.CiR^2).O.CO.(Z)n.R9.A2, jossa L1 on halo- geeni, voidaan valmistaa RR. CO: sta saattamalla yhdiste, „i.: jolla on kaava Hai.CO. (Z)n.R9.A2 (jossa Hai on halogeeniato- ♦ · mi) reagoimaan emäksen, kuten pyridiinin läsnä ollessa.
• · 'Γ Lukuunottamatta aldehydiryhmiä, jotka ovat edulli- ··· V ! 35 siä, ryhmät A1 ja A2 voivat olla aktivoituja karboksyyli- • * • · · • M • · 118887 9 ryhmiä, kuten N-hydroksisukkiini-imidyyliryhmiä (erityisesti paremmin veteen liukenevia sulfonoituja N-hydroksi-sukkiini-imidyylijohdannaisia), imidoestereitä, halogeeni-nitroaryyliryhmiä, nitreeniprekursoriryhmiä, kuten atsido-5 fenyyli, karbeeniprekursoriryhmiä, ketoniryhmiä, isotio-syanaattiryhmiä jne.
Mitä tahansa biologisesti yhteensopivaa kaasua voidaan käyttää keksinnön varjoaineissa, termin "kaasu" tässä käytettynä sisältäen mitä tahansa ainetta kaasumai-10 sessa muodossa 37 °C:ssa. Tyypilliset kaasut sisältävät siten ilmaa, typpeä, happea, vetyä, typpioksiduulia, hiilidioksidia, heliumia, argonia, rikkiheksafluoridia ja alhaisen molekyylipainon valinnaisesti fluorattuja hiilivetyjä, jotka ovat kaasumaisessa muodossa 37 °C:ssa, kuten 15 metaani-, asetyleeni- tai hiilitetrafluoridia. Kaasu voi olla vapaa mikrokuplassa, edullisesti kaasulla täytetyn "mikropallon" muodossa, koska tällaisten tuotteiden eko-geenisyyttä voidaan parantaa, johtuen niiden suhteellisen joustavasta luonteesta. Vaihtoehtoisesti kaasu voidaan 20 sulkea sisään tai kuljettaa mukana suljetussa aineessa.
Kaasuprekursoreita ovat karbonaatit ja bikarbonaa- • t : *·· tit, esim. natrium- tai ammoniumbikarbonaatti ja aminoma- ! *.i lonaattiesterit.
• *
Sovellutuksissa sydämen ultraäänitutkimuksia var- • · ··· 25 ten, vapaan pääsyn keuhkojärjestelmään mahdollistamiseksi ··*· ja resonanssin saavuttamiseksi edullisen n. 0,1 - 15 MHz:n ]···, kuvaus taajuudella voi olla edullista käyttää mikrokuplia, • · · joiden keskimääräinen koko on 0,1 - 10 μιη, esim. 1 - 7 μιη, , . Huomattavasti suuremmat kuplat, esim. joiden keskikoot • a · '·[·* 3 0 ovat jopa 500 μιη, voivat kuitenkin olla hyödyllisiä muissa • · *···* sovellutuksissa, esimerkiksi maha-suolikuvauksessa tai « ····· tutkittaessa mahahaavoja tai munanjohtimia.
Kuten edellä on todettu, mikrokuplat voidaan stabi- ··* loida liittämällä erityinen aine yhteen kapseloidun kaasun • · · *·** 35 kanssa. Tällaisia partikkeleita ovat esimerkiksi piioksidi • · ja rautaoksidi. Edullinen partikkelikoko tällaisille sta- 118887 10 biloiville partikkeleille on alueelta 1 - 500 nm, riippuen mikrokuplien koosta. Näiden partikkeleiden tulisi olla sellaisia, että ne on ainoastaan osittain kostutettu nes-teväliaineella, jota käytetään misellien dispergoimiseen, 5 ts. partikkeleiden aineen ja nesteen kontaktikulman tulisi olla n. 90e.
Stabiloivat partikkelit voivat sisältää funktionaalisia ryhmiä, jotka ovat vuorovaikutuksessa proteiinin kanssa muodostaen kovalenttisia tai muita sidoksia. Kol-10 loidisilla piioksidipartikkeleilla voi olla partikkelikoko alueelta 5 - 50 nm ja ne voivat sisältää pinnalla silano-liryhmiä, jotka pystyvät olemaan vuorovaikutuksessa proteiinin kanssa vetysidosten kautta tai muodostamalla kovalenttisia sidoksia.
15 Proteiini voi stabiloida kaasun tai kaasuprekurso- rin muodostaen yksinkertaisen kerroksen nestemäisen väliaineen ja kaasun tai kaasuprekursorin rajapinnan välille tai muodostamalla rakkuloita, jotka sisältävät yhden tai useampia kaksinkertaisia kerroksia, jotka sisältävät kaa-20 sua tai kaasuprekursoria.
yksinkertaisten kerrosten stabilointia tai rakku-:·. loiden muodostusta voidaan aktivoida, kuten kirjallisuu- ]·, · dessa on yksityiskohtaisesti kuvattu, sonlkolmalla tai • ·· ,i, j jopa ravistamalla proteiiniaineseosta tarkoituksenmukai- * .· 25 sessa väliaineessa, tai rakkulat voidaan muodostaa millä tahansa tavallisella liposomi/rakkula-muodostusperiaat- i t · ϊ .* teella.
«·· V · Stabiloidut mikrokuplat voidaan kuivata tai kylmä- kuivata tai ei-vesipitoinen faasi voidaan haihduttaa. Saa- 30 tu kuivattu järjestelmä voidaan suspendoida uudestaan rai- :***; hin tahansa fysiologisesti hyväksyttävään liuottimeen, *·· * . kuten suolaliuokseen tai fosfaattipuskuriin, käyttäen va- linnaisesti suspendointi- tai emulgointiainetta.
• ' s *·;·* Vangittu kaasujärjestelmä voidaan aikaansaada käyt- :T: 35 täen kaasuprekursoria tai itse kaasu voidaan vangita. Kaa- • a • · · • ·· • « 118887 11 su voidaan vangita amfifiiliseen seokseen yksinkertaisesti sekoittamalla seosta voimakkaasti ilman läsnä ollessa, ts. muodostaen kaasu-nesteessä emulsioita, kuten US-patenttijulkaisussa 4 684 479 on kuvattu. Toinen hyvin 5 vakiintunut menetelmä, jota on kuvattu US-patenttijulkai-sussa 4 774 958 kaasua sisältävien kuplien muodostamiseksi, on seoksen sonikoiminen ilman läsnä ollessa. Toinen hyvin tunnettu menetelmä on saattaa kaasu pumpulla kulkemaan seokseen, jossa on amfifiiliä ja nestettä. Kuten 10 US-patenttijulkaisussa 3 900 420 on kuvattu, mikrokaasu- emulsio voidaan muodostaa käyttäen laitteistoa kaasun nopeasti lisäämiseksi nopeasti virtaavaan nesteeseen. Näin aikaansaadaan alhaisen paineen alue nesteessä, joka sisältää amfifiiliä. Sitten kaasu lisätään alhaisen paineen 15 alueeseen ja kaasu nesteessä -järjestelmä aikaansaadaan pumppaamalla nestettä järjestelmään.
Käyttäen elektrolyysiperiaatetta on mahdollista aikaansaada kaasun vangitseminen suoraan säiliöön, joka sisältää amfifiilejä. Elektrolyytit, jotka ovat tarpeelli- 20 sla elektrolyysiä varten, voivat helpottaa amfifiilien lisästabiloitumista, mahdollistaen polymeroinnin. Vesipi- ··, toinen liuos, joka sisältää elektrolyyttejä, voi muodostaa • · · \ . vetykaasua katodilla ja happea anodilla. Elektrodit voi- *J *| daan erottaa suolasillalla. Lisättäessä hydratsiiniä voi • " · · *· ]· 25 muodostua typpikaasua anodilla. Käyttäen Kolbe-reaktiota ···· voi myös muodostua C02:ta karboksyylihapoista käyttäen ·· · ί\* elektrolyysiä.
• e* V: Kuten edellä on kuvattu, kaasua sisältävät rakkulat voidaan aikaansaada muodostamalla liposomeja tai rakkuloi- ·*·*: 30 ta, jotka koostuvat yhdestä tai useammasta kaksinkertai- • · .··*. sesta kerroksesta. Näitä rakkuloita voidaan muodostaa ko- m · e·· *, hotetussa paineessa niin, että kaasu sulkeutuu rakkuloi- hin.
ees
Eräässä keksinnön menetelmässä kapselointi toteute-·*·*: 35 taan sekoittamalla tai sonikoimalla proteiinia vesipitoi- m • « • e · • ·· • t 118887 12 sessa väliaineessa antamaan proteiinivaahto, joka kuivataan ja tämän jälkeen suspendoidaan liuokseen, jossa on ristisitoutumisainetta polaarisessa orgaanisessa liuotti-messa (esim. sulfoksidi, kuten dimetyylisulfoksidi) joka 5 pystyy kostuttamaan proteiinivaahdon.
Seuraavien esimerkkien tarkoitus on pelkästään kuvaava:
Valmistusmenetelmä 1
Metyleeni-bis-(a-formyyliasetaatti) 10 Lähtöaineen valmistusta, dioksolaani-suojattua al- dehydimetyyli-a-formyyliasetaattla ovat T. Hosokawa et ai. kuvanneet julkaisussa J. Org. Chem. Soc. 52, (1987) 1758 -1764. Suojattua aldehydiä (6,0 g, 3,75 mmol) käsiteltiin seoksella, jossa on 2 N vesipitoista kaliumhydroksidia ja 15 tetrahydrofuraania 20:80 (tilav./tilav.) palautusjäähdyt täen kahdeksan tuntia. pH säädettiin arvoon 8 käyttäen laimennettua HCl:a ja seos haihdutettiin kuiviin. Kiinteä aine sekoitettiin 100 ml:n kanssa vastatislattua ja kuivattua dimetyyliformamidia ja 30 minuutin jälkeen 20 60 eC:ssa liukenematon aine suodatettiin pois. Dijodime- taania (150 μΐ, 1,87 mmol) lisättiin tipoittain viiden ··, minuutin aikana liuokseen 60 eC:ssa kuten julkaisussa | W0 89/00 988 sivulla 13 (NYCOMED AS) on kuvattu. Sakka • ·1 ' 1 poistettiin suodattamalla neljän päivän sekoittamisen jäi- • 1 1 ** / 25 keen ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Diokso- ·♦· ···· laanisuojaus poistettiin kuten P. A. Grieco et ai. ovat M · ίV kuvanneet julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 5773 - V : 5780 - jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (60 ml), 5-%:ista vesipitoista HC1 (20 ml) lisättiin ja seosta se- ·1·1· 30 koitettiin 20 tuntia ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos • · haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa antamaan ot- • · · * , sikkoyhdiste.
• · ··· • · • 1 ··· «·· • · « • · · · • · » • »i • · 118887 13
Valmistusmenetelmä 2
Metyleenidimetakrylaatti
Liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (1,00 M, 40,00 ml) lisättiin metakryylihappoon (3,44 g, 40,00 mmol) 5 0 °C:ssa ja liuosta kylmäkuivattiin 16 tuntia. Kuivaa di- metyyliformamidia (230 ml) lisättiin ja suspensio kuumennettiin 60 °C:seen kuivan typen ilmakehässä. Dijodimetaa-nia (1,61 ml, 20,00 mmol) lisättiin kahtena annoksena 10 minuutin aikana ja reaktioseos jätettiin neljäksi päiväk-10 si 60 °C:seen. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa (0,05 mm Hg) ennen dietyylieetterin (140 ml) ja kyllästetyn vesipitoisen natriumvetykarbonaatin (50 ml) ja veden (50 ml) lisäämistä. Vesipitoinen kerros uutettiin dietyy-lieetterillä (6 x 60 ml) ja yhdistetyt eetteriuutteet pes-15 tiin vedellä (4 x 50 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin antamaan 2,63 g (72 %) otsikkoyhdistettä. XH-NMR (60 Mhz, CDC13): 6 1,97 (2 x CH3, m), 5,63 ( 2 x H-C», m), 5,88 (CH2, s), 6,18 (2 x H-O, m). IR (kalvo, cm'1): 2987 (w), 2962 (w), 2930 (w), 1732 (str), 1638 (w), 1,454 (w), 1315 20 (w), 1295 (w), 1158 (w), 1100 (str), 1012 (m), 989 (m).
Tätä tuotetta voidaan käyttää keksinnön mukaisesti esimer-··. kiksi ristisitomaan akryyliamidipolymeerejä.
*. . Valmistusmenetelmä 3 • · « ! I Metyleenidiakrylaatti • · · '* *· 25 Liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (1,00 M, 40,00 ··« ···[ ml) lisättiin akryylihappoon (2,88 g, 40,00 mmol) 0 °C:ssa • I · i .· ja liuosta kylmäkuivattiin 16 tuntia. Kuivaa dimetyylifor- ··· V : mamidia (200 ml) lisättiin ja suspensiota kuumennettiin 60 °C:ssa kuivan typen ilmakehässä. Dijodimetaania (1,61 :V: 30 ml, 20,00 mmol) lisättiin kahtena annoksena 10 minuutin :***; aikana ja reaktioseos jätettiin neljäksi päiväksi * . 60 eC:seen. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa I..* (0,05 mm Hg) ennen dietyylieetterin (140 ml), kyllästetyn •" · vesipitoisen natriumvetykarbonaatin (50 ml) ja veden (50 :T: 35 ml) lisäämistä. Vesipitoinen kerros uutettiin dietyylieet- *. ·: 118887 14 terillä (6 x 60 ml) ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä (4 x 50 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin antamaan 1,06 g (34 %) otsikkoyhdistettä. 1H-NMR (60 Mhz, CDC13): 6 5,81 - 6,61 (2 x CH2 = CH-, m), 5,84 ( CH2, s).
5 Tätä tuotetta voidaan käyttää keksinnön mukaisesti esimerkiksi ristisitomaan akryylihappo ja metyyliakrylaattipoly-meerejä.
Valmistusmenetelmä 4
Kloorimetyyli (2-metakryloyylioksi) etyylikarbonaatti 10 Pyridiiniä (0,89 ml, 11,00 mmoolia) lisättiin ti- poittain liuokseen, jossa oli kloorimetyylikloroformiaat-tia (0,89 ml, 11,00 mmoolia) ja 2-hydroksietyylimetakry-laattia (1,22 ml, 10,00 mmoolia) dikloorimetaanissa (12 ml) 0 eC:ssa kuivan typen ilmakehässä. 21 tunnin kuluttua 15 20 eC:ssa reaktioseos pestiin vetykloridihapolla (1,00 M, 10 ml), kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaa-tilla (10 ml) ja vedellä (10 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (10 mm Hg) antamaan 1,97 g (8 %) otsikkoyhdistettä. 20 ^-NMR (60 MHz, CDC13): 6 1,88 (CH3, d, J =» 2 Hz), 4,35 (0-CH2-CH2-0, m), 5,47 (H-C=, m), 5,63 (CH2-C1, s), 6,00 j·, (H—C=, m).
• ·« , Valmistusmenetelmä 5 • · · ' (2-metakryloyylioksi)etyylimetakryloyylioksimetyy- * * · *· *· 25 likarbonaatti ···
Liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (1,00 M, 5,00 S· · : V ml) lisättiin metakryylihappoon (0,43 g, 5,00 mmol) !,ί · 0 eC:ssa ja liuosta kylmäkuivattiin 16 tuntia. Kuivaa di- metyyliformamidia (50 ml) lisättiin ja saatu suspensio iV» 30 lisättiin kloorimetyyli(2-metakryloyylioksi)etyylikarbo- s · ***** naattiin (1,11 g, 5,00 mmoolia). 18-kruunu-6 (0,066 g, ··· ♦ . 0,25 mmol) lisättiin katalyyttinä ja reaktioseos jätettiin kuivan typen ilmakehään. 24 tunnin kuluttua 20 °C:ssa ja ***** kuuden päivän kuluttua 4 °C:ssa liuotin poistettiin alen- s ***** 35 netussa paineessa (0,05 mg Hg) ja dietyylieetteriä (30 ml) • * • s * • se s · 118887 15 ja vettä (20 ml) lisättiin. Vesipitoinen kerros uutettiin dietyylleetterillä (3 x 20 ml) ja yhdistetyt eetteriuut-teet pestiin vedellä (20 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin antamaan 1,26 g (93 %) otsikkoyhdistettä. 1H-NMR 5 (60 Mhz, CDC13): 6 1,97 (2 x CH3, m), 4,38 (0-CH2-CH2-0, m), 5,53 (2 x H-C=, m), 5,77 (CH2, s), 6,07 (2 x H-C-, m). Valmistusmenetelmä 6
Etyleeni-bis-(kloorimetyylikarbonaatti)
Pyridiiniä (0,89 ml, 11,00 mmoolia) lisättiin ti-10 poittain liuokseen, jossa oli kloorimetyylikloroformiaat-tia (1,32 ml, 14,83 mmoolia) ja etyleeniglykolia (0,28 ml, 5,00 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) 7 eC:ssa sekoittaen hyvin kuivan N2:n ilmakehässä. 15 minuutin kuluttua 7 °C:ssa ja kuuden tunnin kuluttua 20 eC:ssa reaktioseos 15 siirrettiin erotussuppiloon dikloorimetaanin (10 ml) avulla. Reaktioseos pestiin vetykloridihapolla (1,00 M, 10 ml), kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (10 ml) ja vedellä (10 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa 20 antamaan 1,12 g (90 %) otsikkotuotetta. lH-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 4,48 (s, 0-CH2CH2-0), 5,75 (s, 2 x Cl-CH2-0).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3): ö 65,8 (0-CH2CH2-0), 72,2 (2 x \ " Cl-CH2-0), 153,0 (2 x C-0).
• · · *· '· Valmistusmenetelmä 7 ·1# « *· " 25 Bis-(2-kloorimetoksikarbonyylioksietyyli)eetteri a
Pyridiiniä (0,89 ml, 11,00 mmoolia) lisättiin ti- •a a • 1,· poittain liuokseen, jossa oli kloorimetyylikloroformiaat- iJ1J tia (1,32 ml, 14,83 mmoolia) ja dietyleeniglykolia (0,47 ml, 5,00 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml) 7 °C:ssa sekoit-***** 30 taen huolellisesti kuivan N2:n ilmakehässä. 10 minuutin a · .··% kuluttua 7 eC:ssa ja kuuden tunnin kuluttua 20 1C:ssa aa w a·· * ( reaktioseos siirrettiin erotussuppiloon dikloorimetaanin 1 (10 ml) avulla. Reaktioseos pestiin vetykloridihapolla a·· *.♦.1 (1,00 M, 10 ml), kyllästetyllä vesipitoisella natriumvety- .1:1· 35 karbonaatilla (10 ml) ja vedellä (10 ml). Orgaaninen faasi • a a a · a • aa • a 118887 16 kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (10 mm Hg) antamaan 1,26 g (86 %) otsikkotuotet-ta. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 3,72 (m, 2 x CH20), 4,34 (m, 2 x CHj-O-C-O), 5,71 (s, 2 x Cl-CH2-0). 13C-NMR (75 MHz, 5 CDC13): 6 67,6 (2 x CH2-0), 68,5 (2 x CH2-0-C=0), 72,1 (2 x
Cl-CH2-0), 153,2 (2 x C=0).
Valmistusmenetelmä 8 l-kloorietyyli-2-metakryloyylioksietyylikarbonaatti
Pyridiiniä (0,89 ml, 11,00 mmoolia) lisättiin ti-10 polttein liuokseen, jossa oli 1-kloorietyylikloroformiaat-tia (1,20 ml, 11,00 mmol) ja 2-hydroksietyylimetakrylaat-tia (1,22 ml, 10,00 mmol) dikloorimetaanissa (12 ml) 3 °C:ssa kuivan typen ilmakehässä. 15 minuutin kuluttua 3 °C:ssa ja 17 tunnin kuluttua 20 °C:ssa reaktioseos siir- 15 rettiin erotussuppiloon dikloorimetaanin (10 ml) avulla.
Reaktioseos pestiin vetykloridihapolla (1,00 M, 10 ml), kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (10 ml) ja vedellä (2 x 10 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa 20 antamaan 1,76 g (74 %) otsikkotuotetta. ^-NMR (60 MHz, CDCI3): 6 1,85 (3H, d, J=6 Hz, CH3-CH), 1,96 (3H, d, J=2 "... Hz, CH3-O), 5,55 (lH,m, CH=), 6,10 (1H, m, CH=), 6,38 (1H, !·. : k, J-6 Hz, CH-CH3).
• ·· ,·, · Valmistusmenetelmä 9 • * * *,/ 25 Kloorimetyyli-4-akryloyylioksibutyylikarbonaatti
Pyridiiniä (0,89 ml, 11,00 mmoolia) lisättiin ti- • · · ·.,;* poittain liuokseen, jossa oli kloorimetyylikloroformiaat- tia (0,98 ml, 11,00 mmol) ja 4-hydroksibutyyliakrylaattia (1,38 ml, 10,00 mmol) dikloorimetaanissa (12 ml) 3 eC:ssa • · 30 kuivan typen ilmakehässä. 15 minuutin kuluttua 3 eC:ssa ja • · · 17 tunnin kuluttua 20 “C:ssa reaktioseos siirrettiin ero-tussuppiloon dikloorimetaanin (10 ml) avulla. Reaktioseos • · ..... pestiin vetykloridihapolla (1,00 M, 10 ml), kyllästetyllä • · "* vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (10 ml) ja vedellä • · V : 35 (2 x 10 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja liuo- * · ♦ · * • ·· • t 118887 17 tin haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan 1,76 g (74 %) otsikkotuotetta. lH-NMR (60 MHz, CDC13): 6 1,82 (4H, m, CH2-CH2), 4,27 (4H, m, 2 x CH2-0), 5,77 (2H, s, C1-CH2-0), 5,8 - 6,7 (3H, m, CH=CH2).
5 Valmistusmenetelmä 10 l-kloorietyyli-4-akryloyylioksibutyylikarbonaatti Pyridiiniä (0,89 ml, 11,00 mmoolia) lisättiin ti-polttaln liuokseen, jossa oli 1-kloorimetyyliklorofor-miaattia (1,20 ml, 11,00 mmol) ja 4-hydroksibutyyliakry-10 laattia (1,38 ml, 10,00 mmol) dikloorimetaanissa (12 ml) 3 °C:ssa kuivan typen ilmakehässä. 15 minuutin kuluttua 3 eC:ssa ja 17 tunnin kuluttua 20 eC:ssa reaktloseos siirrettiin erotussuppiloon dikloorlmetaanin (10 ml) avulla. Reaktloseos pestiin vetykloridihapolla (1,00 M, 10 ml), 15 kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (10 ml) ja vedellä (2 x 10 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa antamaan 2,26 g (90 %) otsikkotuotetta. lH-NMR (60 MHz, CDC13); 6 1,80 (4H, m, CH2-CH2), 1,86 (3H, d, J-5 Hz, CH3), 20 4,24 (4H, m, 2 x CH2-0), 5,7 - 6,6 (4H, m, CH=CH2 ja CH).
Valmistusmenetelmä 11 l-metakryloyylioksietyyli-2-metakryloyylioksietyy- .*. : likarbonaatti • ·· • · .·. : l-kloorietyyli-2-metakryloyylioksietyylikarbonaat- • ·· ’.·] 25 tia (1,183 g, 5,00 mmol), valmistettu kuten valmistusmene- j"! telmässä 8 on kuvattu, lisättiin suspensioon, jossa oli *,.·* kylmäkuivattua kaliummetakrylaattia (0,683 g, 5,50 mmol) • · · *·* * ja 18-kruunu-6 (0,066 g, 0,25 mmol) dimetyyliformamidissa (50 ml) kuivan typen ilmakehässä. Viiden päivän kuluttua • · :.V 30 20 °C:ssa liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin lisäämällä dikloorimetaania (60 ml) ja vettä (30 ml). Faasien erottamisen jälkeen vesipitoinen • kerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 30 ml) ja yhdis- • · T tetty orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä vesipitoisel- • · · :.· : 35 la natriumvetykarbonaatilla (50 ml). Orgaaninen faasi kui- • · • · · • ♦· • · 118887 18 vattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa antamaan 1,10 g (77 %) otsikkoyhdistettä. 1H-NMR (60 MHz, CDClg): 6 1,63 (3H, d, J= 5Hz, CHj-CH), 1,98 (6H, s, 2 x CH3), 4,42 (4H, s, 0-CH2-CH2-0), 5,62 (2H, m, CH-), 6,15 5 (2H, m, CH=), 6,84 (1H, k, J*5 Hz, CH-CH3).
Valmistusmenetelmä 12
Akry loyy 1 ioksimetyy 1 i-4-akryloyylioksibutyylikarbo- naatti
Kloorimetyyli-4-akryloyylioksibutyylikarbonaattia 10 (1,183 g, 5,00 mmol,) valmistettu kuten valmistusmenetel mässä 9 on kuvattu, lisättiin suspensioon, jossa oli kylmäkuivattua kaliumakrylaattia (0,606 g, 5,50 mmol) ja 18-kruunu-6 (0,066 g, 0,25 mmol) dimetyyliformamidissa (50 ml) kuivan typen ilmakehässä. Viiden päivän kuluttua 15 20 eC:ssa liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin lisäämällä dikloorimetaania (60 ml) ja vettä (30 ml). Faasien erottamisen jälkeen vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 30 ml) ja yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä vesipitoisel-20 la natriumvetykarbonaatilla (50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetussa painees- ·*·., sa antamaan 1,24 g (91 %) otsikkoyhdistettä. ^-NMR (60 !\J MHz, CDC13): 6 1,82 (4H, m, CH2-CH2), 4,23 (4H, m, 2 x CH2- .·. i 0), 5,88 (2H, s, 0-CH2-0), 5,7 - 6,8 (6H, 2 x CH=CH2).
25 Valmistusmenetelmä 13 • Φ» |!"tj l-akryloyylioksietyyli-4-akryloyylioksibutyylikar- • ** bonaatti • · · • φ · l-kloorietyyli-4-akryloyylioksibutyylikarbonaattia (1,253 g, 5,00 mmol), valmistettu kuten valmistusmenetel- • · ·.·.* 30 mässä 10 on kuvattu, lisättiin suspensioon, jossa oli kyl- • · · ϊ,„ϊ mäkuivattua kaliumakrylaattia (0,606 g, 5,50 mmol) ja 18- kruunu-6 (0,066 g, 0,25 mmol) dimetyyliformamidissa (50 • '...' ml) kuivan typen ilmakehässä. Viiden päivän kuluttua • · "* 20 eC:ssa liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja : 35 jäännös liuotettiin lisäämällä dikloorimetaania (60 ml) ja • * • φ · • ·· • · 118887 19 vettä (30 ml). Faasien erottamisen jälkeen vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 30 ml) ja yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (50 ml). Orgaaninen faasi kui-5 vattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa antamaan 1,28 g (89 %) otsikkoyhdistettä. ^-NMR (60 MHz, CDClj): 6 1,58 (3H, d, J« 5 Hz, CH3-CH), 1,80 (4H, m, CH2-CH2), 4,24 (4H, m, 2 x CH2-0), 5,7 - 6,7 (6H, m, 2 x CH-CH2), 6,87 (1H, k, J=5 Hz, CH-CH3).
10 Valmistusmenetelmä 14 a) Metyleeni-bis-(3,3-dimetoksipropionaatti) Kesium-3,3-dimetoksipropionaattia (19,95 g, 75 mmol) lisättiin kuivaan DMF:ään (1000 ml). Dijodimetaania (10,04 g, 37,5 mmoolia) lisättiin suspensioon ja reaktio-15 seosta sekoitettiin kaksi päivää 60 °C:ssa kuivan typen ilmakehässä. DMF poistettiin alennetussa paineessa (0,01 mm Hg). Dietyylieetteriä (500 ml) lisättiin jäännökseen, joka sitten pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (250 ml). Vesipitoinen kerros uutettiin 20 dietyylieetterillä (5 x 75 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haih-:1.t# dutettlin antamaan 7,1 g (72 %) tuotetta. 1H-NMR (300 MHz, /. : CDCI3): δ 2,61 (CH2/ d), 3,26 (CH3, s).
'·, 1. b) Metyleeni-bis-(3-metoksipropenoaatti) • ·« .1 25 Metyleeni-bis-(3,3-dimetoksipropionaatti)(14,01 g, * · · 50 mmol) valmistettiin kuten edeltävässä kohdassa (a) on • · · * ·1 kuvattu ja katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa *.1 1 lisättiin tolueeniin (250 ml). Metanoli poistettiin läm mittämällä reaktiota typen ilmakehässä. Kun reaktio oli • · !.V 30 täydellinen, tolueeni tislattiin pois alennetussa painees- sa. Dietyylieetteriä (250 ml) lisättiin ja seos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla (5 x • · ... 50 ml) ja vedellä (3 x 50 ml). Orgaaninen kerros kuivat- * · *;·1 tiin (MgS04) ennen haihduttamista antamaan 8,52 g (79 %) ··« • · • · t · • « · • ·« • · 118887 20 tuotetta. ^-NMR (300 MHz, CDC13): 6 3,65 (2 x CH3, s), 5,2 (2 x CH, d), 5,8 (0-CH2-0), 7,65 (2 x CH2, d). valmistusmenetelmä 15 a) Metyleeni-bis-(lO-undekenoaatti) 5 10-undekyleenihappoa (12,75 g, 75 mmol) liuotettiin 100 ml:aan vettä. Kesiumkarbonaattia (13,04 g, 40 mmol) lisättiin seokseen. Vesi poistettiin alennetussa paineessa ja suolaa kuivattiin kaksi tuntia tyhjössä. Kesiumsuola sekoitettiin 150 ml:n kanssa IMF ja dijodimetaania lisät-10 tiin liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin kolme päivää 60 °C:ssa typen ilmakehässä. Sitten DMF poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelin läpi heksaani/etyyliasetaatin (8:2) toimiessa eluenttina. Liuotin haihdutettiin antamaan 7,18 g (54 %) tuotetta. ^-NMR 15 (300 MHz, CDC13): 6 1,2 - 1,4 (10 x CH2, m), 1,6 (2 x CH2, m), 2,0 (2 x CH2, m), 2,19 (2 x CH2, t), 4,9 (2 x H2C=, m), 5,88 (0-CH2-0, s), 5,9 (2 x HC«, m). 13C-NMR (300 MHz, CDC13): 6 24,92 - 33,98 (8 x CH2), 79,04 (0-CH2-0), 114,18 (“CH2), 139,11 (-CH), 172,48 (OO).
20 b) Metyleeni-bis-(lO-epoksiundekanoaatti)
Metyleeni-bis-(10-undekanoaattia) (8,8 g, 25 mmol) valmistettuna kuten edeltävässä kohdassa (a), lisättiin t ·· .·. ; typen ilmakehässä metyleenikloridiin ja jäähdytettiin * ·· a!t I 0 °C:seen. Metaklooriperbentsoehappoa 55 % (15,75 g, 50 • 11 *.* 25 mmol) lisättiin metyleenikloridiin (150 ml) ja orgaaninen ;*·; kerros erotettiin ja kuivattiin (MgS04). Metaklooriperbent- • · • ·* soehappo lisättiin sitten tipoittain diesteriin. Täydelli- *.* * sen lisäämisen jälkeen lämpötila nostettiin 25 eC:seen.
Viiden tunnin kuluttua reaktio oli täydellinen. Seos pes-ϊ.ί.ί 30 tiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumsulfiitilla (75 :’j ml) ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaa- tiliä (2 x 75 ml). Orgaaninen kerros puhdistettiin neut- • · ... raalilla alumiinioksidilla. Liuotin poistettiin alennetus- · sa paineessa antamaan 8,45 g (82 %) tuotetta. ^-NMR (300 35 MHz, CDCI3): 6 1,2 - 1,7 (14 x CH2, m), 2,35 (2 x CH2C0, t), • · • · · • ·· t · 21 1 1 8887 2,45 (2 x CH, q), 2,75 (2 x CH, q), 2,90 (2 x CH, m), 5,75 (0-CH2-0). 13C-NMR (300 MHz, CDC13): 6 24,58 (CH2), 25,99 (CH2), 28,94 (CH2), 29,09 (CH2), 29,32 (2 x CH2), 32,45 (CH2), 33,92 (CH2), 47,06 (CH2-0), 52,36 (CH-O), 79,06 5 (0-CH2-0), 172,2 (OO).
Valmistusmenetelmä 16 Metyleeni-bis-(4-epoksipentanoaatti) Metaklooriperbentsoehappoa (15,68 g, 55 %, 50 mmol) liuotettiin metyleenikloridiin (200 ml). Vesi erotettiin 10 ja orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04). Saatu metakloori-perbentsoehappoliuos lisättiin tipoittain metyleeni-bis-(4-pentenoaattiin) (4,10 g, 91 mmol) liuotettuna metylee-nikloridiin (50 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa typen paineessa 12 tuntia, minkä jälkeen reaktio-15 seos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbo- naattiliuoksella (50 ml), vedellä (50 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin antamaan 3,61 g (78 %) otsikko-yhdistettä kiteisenä tuotteena. ^-NMR (300 MHz, CDC13): 6 1,70 - 1,85 (2 x CH, m), 1,95 - 2,10 (2 x CH, m), 2,50 -20 2,55 (2 x CH, 2 x CH2, m), 2,75 (2 x CH, t), 3,0 (2 x CH, m), 5,8 (0-CH2-0, s). 13C-NMR (75 MHz, CDC13): 6 27 (2 x :·. CH2), 30 (2 x CH2), 47 (2 x CH2), 51 (2 x CH), 79,8 (0-CH2- O), 171,8 (2 x C=0).
• I Valmistusmenetelmä 17 • · · ** " 25 Metyleeni-bis-(2-butenoaatti)
Vinyylietikkahappoa (4,3 g, 50 mmol) lisättiin ve-I V sipitoiseen kesiumkarbonaattiliuokseen (50 ml). Seosta • es V * sekoitettiin viisi minuuttia ja haihdutettiin sitten ja jäännöstä kuivattiin tyhjössä kaksi tuntia. Saatu kesium-;V: 30 suola ja dijodimetaani lisättiin dimetyyliformamidiin (200 ·***· ml) ja seosta sekoitettiin 24 tuntia 50 eC:ssa typen pai- • f# * . neessa, minkä jälkeen dimetyyliformamidi poistettiin alen- »··«· netussa paineessa. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin *···* (100 ml) ja pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natrium- 35 bikarbonaatilla (25 ml) ja vedellä (25 ml). Orgaaninen • • · • S · • ·· • · 22 1 1 8887 kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin antamaan 1,32 g (29 %) tuotetta. ^-NMR (300 MHz, CDC13): ö 1,9 (2 x CH2, m), 5,8 - 5,9 (2 x CH, m), 5,9 (0CH20, s), 7,0 - 7,1 (2 x CH, m).
5 Valmistusmenetelmä 18
Metyleeni-bis-(klooriasetaatti)
Kloorietikkahappoanhydridiä (12,75 g, 75 nunol), paraformaldehydiä (2,25 g, 75 nunol) ja väkevää rikkihappoa (15 tippaa) lisättiin metyleenikloridiin (15 ml). Seosta 10 sekoitettiin 24 tuntia 50 eC:ssa typen paineessa, minkä jälkeen reaktioseosta uutettiin kyllästetyllä vesipitoisella kaliumkarbonaatilla kunnes hiilidioksidin muodostuminen päättyi. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04), haihdutettiin kuiviin ja jäännös tislattiin (80 °C, 0,15 nun 15 Hg) antamaan 10,2 g (57 %) tuotetta. lH-NMR (200 MHz, CDC13): 6 4,1 (2 x CH2C1, s), 5,9 (CH2, s). 13C-NMR (200 MHz, CDCI3): 6 41,1 (CH2C1), 81,4 (0-CH2-0), 166,4 (CO). Valmistusmenetelmä 19 Metyleeni-bis-(4-oksopentanoaatti) 20 4-oksopentanoiinihappoa (11,6 g, 100 mmol) liuotet tiin asetonitriiliin (70 ml) ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-undek-7-eeniä (15,25 g, 100 mmol), laimennettuna asetonit- . rillillä (30 ml) lisättiin. Dijodimetaania (13,4 g, 50 • · · \ mmol) lisättiin yhtenä annoksena ja reaktioseosta palau- • ·· *25 tusjäähdytettiin typen ilmakehässä. Kahden tunnin kuluttua • · Φ ***| kaasukromatografia osoitti, että dijodimetaani oli kulu- • · · ♦ ·1 tettu loppuun. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäljelle- ·.1 : jäänyt ruskea öljy siirrettiin erotussuppiloon etyyliase taatilla (200 ml) ja vedellä (75 ml). Orgaaninen faasi •#!e! 30 pestiin 1 M natriumbikarbonaatilla (25 ml) ja vedellä (3 x 25 ml), kuivattiin MgS04:llä ja liuotin poistettiin tyhjös-··· ’ sä antamaan otsikkoyhdiste (10 g). lH-NMR: δ 2,19 (2 x CH3, s), 2,760 - 2,804 (2 x CH2, t), 2,600 - 2,645 (2 x CH2, t), • · *·”1 5,735 (CH2 silta, s).
··· • · · • · 1 · • m m • ·· • · 118887 23
Valmistusmenetelmä 20
Metyleeni-bis-(sukkiini-imidyyliatselaatti) 1-(3-dimetyy1iaminopropyy1i)-3-etyylikarbodi-imidi hydrokloridia (1,49 g, 7,71 mmol) lisättiin annoksittain 5 sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli metyleeni-bis-(vetyatselaattia) esimerkistä 25 (1,00 g, 2,57 mmol) ja N-hydroksisukkiini-imidiä (0,89 g, 7,71 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa ympäristön lämpötilassa. 20 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja 10 tuote seostettiin öljynä. Väritön Öljy liuotettiin dietyy-lieetteriin (50 ml), pestiin vedellä (3 x 10 ml) ja kuivattiin MgS04:llä. Liuotin pistettiin alennetussa paineessa ja heksaania (5 ml) lisättiin öljymäiseen tuotteeseen. Seitsemän päivän säilyttämisen jälkeen 4 °C:ssa öljy oli 15 kiteytynyt valkoiseksi vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Saanto: 1,50 g (69 %). Sp. 45 - 47 eC. l3C-NMR (75 MHz, CDC13) 6: 24,42, 24,46, 25,59, 28,48, 28,63, 30,85, 33,82, 79,61, 168,6, 169,30, 172,34.
Valmistusmenetelmä 21 20 Metyleeni-bis-(sulfosukkiini-imidyyliatselaatti) natriumsuola :·. Metyleeni-bis-(vetyatselaattia) (0,38 g, 1 mmol), /. · N-hydroksisukkiini-imidinatriumsuolaa (0,48 g, 2,2 mmol) • ·· I I ja disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,45 g, 2,2 mmol) liuo- • ·· *.* 25 tettiin dimetyyliformamidiin (10 ml). Suspensiota sekoi- ··· tettiin yön yli huoneenlämpötilassa typen ilmakehässä.
• · * • ·* Reaktioseos suodatettiin ja puhdistettiin käänteisfaa- ··· : sikromatografisesti (RP-8) vesi/asetonitriilillä (1:1) eluenttina antamaan otsikkoyhdiste.
:Y: 30 Valmistusmenetelmä 22 • · ·***: a) Metyleeni-bis-(10,11-dihydroksiundekanoaatti) N-metyylimorfoliini-N-oksidia (13,5 g, 11 mmol) ja • · ... metyleeni-bis-(10-undekanoaattia) valmistusmenetelmästä • · 15(b) (19 g, 5 mmol) liuotettiin 400 ml:aan seosta, jos- :T: 35 sa oli tetrahydrofuraania ja vettä (3:1 tilav./tilav.).
• · • st • »· • · 118887 24
Katalyyttinen määrä osmiumtetroksidia lisättiin ja liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 tuntia. TLC osoitti, että lähtöaine oli kokonaan kulunut. Ylimäärä natrium-vetysulfIittiä ja natriumkloridia lisättiin sitten reak-5 tioseokseen. Tuote uutettiin saadusta seoksesta etyyliasetaatilla (400 ml) ja vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin ja tuote uudelleenkiteytettiin tetrahydrofu-raanista antamaan 14,5 g (68 %) tuotetta valkoisena kiin-10 teänä aineena. 13C-NMR (45 MHz) CD30D: 6 24,6 - 34,0 (16 x CHZ), 66,6 (2 x CH20H), 72,3 (2 x CHOH), 79,2 (0-CH2-0), 174,0 (2 x C-0).
b) Metyleeni-bis-(10-oksodekanoaatti
Metyleeni-bis-( 10,11-dihydroksiundekanoaattia) 15 (2,24 g, 5 mmol) liuotettiin 150 ml:aan tetrahydrofuraa nia. Natriummetaperjodaattia (2,06 g, 10 mmol) liuotettiin 150 ml:aan vettä ja lisättiin tipoittain tetrahydrofuraa-niliuokseen. TLC osoitti, että dioli oli täydellisesti kulunut 60 minuutin jälkeen, minkä jälkeen natriumkloridia 20 lisättiin reaktioseokseen kunnes molemmat faasit olivat erottuneet. Vesifaasi uutettiin dietyylieetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsul-|·, · faatilla ja haihdutettiin antamaan otsikkotuote öljynä, 1,43 g (74 %). 13C-NMR (45 MHz) CDC13: 6 21,9 - 43,9 (16 x '* / 25 CH2), 79,1 (0-CH,-0), 173,0 (2 x C-0), 202,6 (2 x CHO).
··· 1
Esimerkki 1 • · Φ ! ·* 1. Kaasulla täytetyt albumiinimikropallot valmis- V ! tettiin EP-hakemusjulkaisun 0 359 246 mukaisesti ja sus- pendoitiin uudestaan homogeeniseksi pyörittämällä niitä 30 varovasti ampullipyörittäjällä.
2. 25 ml suspensiota kaadettiin 25 ml:n erotussup-*·* * tpiloon ja jätettiin 30 minuutiksi. Pohjalla olevat 20 ml ... poistettiin.
• 9 9 9 999 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · • · · • 9 118887 25 3. Jäljellejääneeseen 5 ml:aan lisättiin 20 ml fosfaattipuskuria (20 mM NaF04, pH 7,0) ja saatu suspensio siirrettiin ampulliin, jossa oli vällselnäkorkkl.
4. Ampulleja sentrifugoltiin ylösalaisin 170 x 5 g:ssä viisi minuuttia.
5. Liuos mikropallokerroksen alapuolella poistettiin käyttäen käsipumppua ja mikropallot suspendoitiin uudestaan 25 mitään fosfaattipuskuria antaen niiden varovaisesti pyöriä 10 minuuttia.
10 6. Kohdat 4 ja 5 toistettiin kahdesti.
7. Saatu suspensio sentrifugoitiin kuten kohdassa 4 ja mikropallot suspendoitiin uudestaan fosfaattipuskuriin n. 5 x 108 partikkeli/ml loppupitoisuudeksi.
8. Metyleeni-bis-(a-formyyliasetaatti)ristisitojaa, 15 valmistettuna kuten valmistusmenetelmässä 1 on kuvattu, lisättiin suspensioon ja ristisidosreaktion annettiin edetä haluttu aika (tavallisesti 30 - 60 minuuttia) varovasti pyörittäen.
9. 1,5 M Tris-HCl puskuria (pH 8,8) lisättiin 0,25 20 M loppupitoisuudeksi ja sitten suspensiota pyöritettiin varovasti 10 minuuttia.
j\ 10. Ampulli sentrifugoitiin kuten kohdassa 4 ja ; mikropallokerroksen alla oleva liuos poistettiin kuten * ·» ! kohdassa 5.
• · · • ♦· • .1 25 11. Mikropallot suspendoitiin uudestaan fosfaatti- "1| puskuriin (sama tilavuus kuin lopputilavuus kohdassa 9) ja • · · ! ·1 suspensiota pyöritettiin 10 minuuttia.
as· : 12. Kohdat 10 ja 11 toistettiin kahdesti.
13. Saatu suspensio sentrifugoitiin kuten kohdassa • 9 2.:,: 30 4 ja mikropallot suspendoitiin uudestaan fosfaattipusku- :1“i rissa n. 5 x 10® partikkelia/ml loppupitoisuudeksi.
1 , 14. Tämä lopullinen ristisitoutunut kaasu/albumii- ,,, ni-mikropallojen suspensio säilytettiin 4 eC:ssa.
• 1 • · ··· • ·· • · · • · 1 9 • · · • ·· • · 118887 26
Esimerkit 2-22
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin käyttäen ristisi-tovia aineita, jotka oli valmistettu kuten valmistusmenetelmissä 2 - 22 on kuvattu, paitsi että dimetyylisulfoksi-5 dia käytettiin fosfaattipuskurin asemesta valmistettaessa kaasulla täytettyjä albumiini mikropalloja vaiheiden 3 -7 mukaisesti ja ristisidosainetta lisättiin vaiheessa 8 liuoksena dimetyylisulfoksidissa.
Tuotteiden lukumäärä ja kokojakauma määritettiin 10 Coulter-laskuanalyysillä.
es e m • ·· e e e • e e • ·« • e • · • · · • «e * e • •e • e»· ·· · ft · · • e e e ··· • · · ft · · e • e ft · · • · · a' · e·· • · • · ··· • ft··· • « ··· • · • · ftft· «·· • « · • · · ft · • · · • ·· • ·
Claims (25)
1. Diagnostisissa ultraäänitutkimuksissa käytettävät varjoaineet, jotka käsittävät mikropalloja, jotka kä- 5 sittävät kaasua tai kaasuprekursoria kapseloituna prote-iinikuoreen, tunnetut siitä, että mainittu proteiini on ristisitoutunut biologisesti hajoavia sidoksia sisältävien ristisidosryhmien kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset varjoaineet, 10 joissa ristisidosryhmät sisältävät biologisesti hajoavia sidoksia valittuna ryhmästä amidi, imidi, imiini, esteri, anhydridi, asetaali, karbamaatti, karbonaatti, karbonaat-tiesteri ja disulfidi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukaiset varjoaineet, 15 joissa ristisidosryhmät sisältävät biologisesti hajoavia sidoksia, joilla on kaava - (Y)n-C0-0-C(RV) -O-CO- (Z)n- 20 (jossa Y ja Z, jotka voivat olla samoja tai eri- 3 1 2 laisia, ovat -O-, -S- tai -NR R ja R , jotka voivat oi-i la samoja tai erilaisia, ovat vetyatomeja tai hiileen si- toutuneita yksiarvoisia orgaanisia ryhmiä tai ne muodosta- * · •\j vat yhdessä hiileen sitoutuneen kaksiarvoisen orgaanisen ** · 3 .1. 25 ryhmän; R on vetyatomi tai orgaaninen ryhmä; ja symbolit Jv, n, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat 0 tai 1). • ·
4. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu- • · · 4 kaiset varjoaineet, joissa proteiini on albumiini, gela tiini tai γ-globuliini. » · · *·*.* 30
5. Patenttivaatimuksen 4 mukaiset varjoaineet, **** *.♦«· joissa proteiini on ihmisen seerumialbumiini.
··.·· 6. Minkä tahansa edeltävistä patenttivaatimuksista .···, mukaiset varjoaineet, joissa mikropallot käsittävät kaa- β·[ sua, joka on valittu ilmasta, typestä, hapesta, vedystä, • · · V * 35 typpioksiduulista, hiilidioksidista, heliumista, argonis- • · *.**i ta, rikkiheksaf luoridista ja vapaavalintaisesti fluora- 118887 tuista alhaisen molekyylipainon hiilivedyistä, jotka ovat kaasumaisessa muodossa 37 °C:ssa.
7. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukaiset varjoaineet, jotka edelleen sisältävät epäorgaanis- 5 ta hiukkasmuotoista stabilointiainetta.
8. Minkä tahansa edeltävistä patenttivaatimuksista mukaiset varjoaineet, joissa mikropallojen keskikoko on 0,1 - 10 pm.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukaiset varjoaineet, 10 joissa mikropallojen keskikoko on 1 - 7 pm.
10. Minkä tahansa edeltävistä patenttivaatimuksista mukaiset varjoaineet, joiden puoliintumisaika in vivo ei ylitä 48 tuntia.
11. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen var- 15 joaineen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää sellais ten mikropallojen tuottamisen, jotka käsittävät kaasua tai kaasuprekursoria, joka on kapseloitu proteiinikuoreen ja ristisidotaan proteiini ristisidosryhmien kanssa, jotka sisältävät biologisesti hajoavia sidoksia, ennen kapse- 20 lointia, kapseloinnin aikana tai mainitun kapseloinnin j äIkeen.
• · : ’·· 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, • · jossa ristisitominen toteutetaan kapseloinnin jälkeen. ϊ *.J
13. Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen mene- • · ··· 25 telmä, jossa ristisitominen toteutetaan käyttäen ris- **·· ·*·*. tisidosainetta, jolla on kaava (I) • · • · · * · · *·* * 12 A -X-A (I) t · • · · • » I I,; 30 (jossa X on sidosryhmä, joka sisältää yhden tai useampia • · *·;·* biologisesti hajoavia sidoksia, kuten patenttivaatimukses- *"*: sa 2 tai patenttivaatimuksessa 3 on määritelty, ja A1 ja 2 :***: A , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat funktio- • · · y..m naalisia ryhmiä, jotka ovat reaktiivisia proteiinien kans- V ; 35 sa) . • · · • ·« • · 118887
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, jossa A1 ja A2 ovat molemmat aldehydiryhmiä.
15. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 12 - 14 mukainen menetelmä, jossa kapselointi toteutetaan sekoitta- 5 maila tai sonikoimalla proteiinia vesipitoisessa väliaineessa, jotta saadaan proteiinivaahto, joka kuivataan ja tämän jälkeen suspendoidaan liuokseen, jossa on ris-tisidosainetta polaarisessa orgaanisessa liuottimessa.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, 10 jossa ristisidosaine on yhdiste, jolla on kaava (I), kuten . „ . 1 2 patenttivaatimuksessa 13 on määritelty, jossa A ja A ovat molemmat O-sidottuja sulfonoituja N-hydroksisukkiini- imidyylitähteitä.
17. Ultraäänivarjoaineen valmistamisessa hyödylli-15 set mikropallot, jotka käsittävät proteiinikuoreen kapseloitua rikkiheksafluoridia tai fluorattua alhaisen mole-kyylipainon hiilivetyä, joka on kaasumaisessa muodossa 37 °C:ssa.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukaiset mikropallot, 20 joissa proteiini on albumiini, gelatiini tai γ-globuliini.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukaiset mikropallot, • · * ** joissa proteiini on ihmisen seerumialbumiini.
• *· * *. *: 20. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 17 - 19 mu- · \*·· kaiset mikropallot, joiden keskikoko on 0,1 - 10 pm.
21. Patenttivaatimuksen 20 mukaiset mikropallot, :*·*: joiden keskikoko on 1 - 7 pm.
:*·*: 22. Jonkin patenttivaatimuksista 17 - 21 mukaisten mikropallojen vesipitoinen dispersio.
23. Menetelmä varjoaineen valmistamiseksi, joka *·* * ,···, 30 menetelmä käsittää sellaisten mikropallojen tuottamisen, • * T jotka käsittävät proteiinikuoreen kapseloitua rikkiheksa- ***** fluoridia tai fluorattua alhaisen molekyylipainon hiilive- ··· \..s tyä, joka on kaasumaisessa muodossa 37 °C:ssa.
.*:*. 24. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmä, jo- • · · .·, j 35 ka käsittää mainittujen mikropallojen nestedispersion • ·· tuottamisen ravistelemalla tai sonikoimalla proteiinia 118887 sisältävä seos rikkiheksafluoridin tai fluoratun alhaisen molekyylipainon hiilivedyn, joka on kaasumaisessa muodossa 37 °C:ssa, läsnäollessa.
25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, 5 jossa mainittu proteiinia sisältävä seos käsittää proteiinia vesipitoisessa väliaineessa. • · • · • ♦· • · • · · • ·· • · • 1 • · · • ·· • · ·«· ·2· ·1 » « · · • · ·· • · · • · · • Φ • · · • 9 · • · ··· • 1 • · ··· • · ··· • · • · ··» ··· • · · i · · · • » · • ·· 2 • t 118887
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9106686 | 1991-03-28 | ||
| GB919106686A GB9106686D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-03-28 | Improvements in or relating to contrast agents |
| EP9200716 | 1992-03-28 | ||
| PCT/EP1992/000716 WO1992017213A1 (en) | 1991-03-28 | 1992-03-28 | Improvements in or relating to contrast agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI934227A0 FI934227A0 (fi) | 1993-09-27 |
| FI934227A FI934227A (fi) | 1993-09-27 |
| FI118887B true FI118887B (fi) | 2008-04-30 |
Family
ID=10692392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI934227A FI118887B (fi) | 1991-03-28 | 1993-09-27 | Diagnostisissa ultraäänitutkimuksissa käytettävät varjoaineet ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5529766C1 (fi) |
| EP (2) | EP0807441A3 (fi) |
| JP (2) | JP3739783B2 (fi) |
| AT (1) | ATE157547T1 (fi) |
| AU (2) | AU663488B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100808A (fi) |
| CA (1) | CA2107107C (fi) |
| DE (1) | DE69222037T3 (fi) |
| DK (1) | DK0576521T4 (fi) |
| ES (1) | ES2106857T5 (fi) |
| FI (1) | FI118887B (fi) |
| GB (1) | GB9106686D0 (fi) |
| GR (1) | GR3025333T3 (fi) |
| HK (1) | HK1002624A1 (fi) |
| IE (1) | IE980188A1 (fi) |
| NO (1) | NO307448B1 (fi) |
| SG (1) | SG47687A1 (fi) |
| WO (1) | WO1992017213A1 (fi) |
Families Citing this family (114)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
| US5773024A (en) | 1989-12-22 | 1998-06-30 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US6146657A (en) | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US5922304A (en) | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
| US6088613A (en) | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
| US6001335A (en) | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5305757A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-26 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5733572A (en) | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
| US6551576B1 (en) | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US5656211A (en) | 1989-12-22 | 1997-08-12 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size |
| US5776429A (en) | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
| US5705187A (en) | 1989-12-22 | 1998-01-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Compositions of lipids and stabilizing materials |
| US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
| US6989141B2 (en) | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| IN172208B (fi) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US7083778B2 (en) | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| US5874062A (en) | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| CA2119129C (en) * | 1991-09-17 | 1999-11-09 | Steven C. Quay | Gaseous ultrasound contrast media and method for selecting gases for use as ultrasound contrast media |
| MX9205298A (es) | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| US6875420B1 (en) | 1991-09-17 | 2005-04-05 | Amersham Health As | Method of ultrasound imaging |
| US6723303B1 (en) | 1991-09-17 | 2004-04-20 | Amersham Health, As | Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| US5674468A (en) * | 1992-03-06 | 1997-10-07 | Nycomed Imaging As | Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating polymer microparticles or microballoons |
| DE69326447T2 (de) * | 1992-03-06 | 2000-05-18 | Nycomed Imaging As, Oslo | Verbesserungen in bezug auf kontrastmittel |
| US6383470B1 (en) | 1992-09-26 | 2002-05-07 | Thomas Fritzsch | Microparticle preparations made of biodegradable copolymers |
| DE4232755A1 (de) * | 1992-09-26 | 1994-03-31 | Schering Ag | Mikropartikelpräparationen aus biologisch abbaubaren Mischpolymeren |
| GB9221329D0 (en) | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
| CA2154590C (en) * | 1993-01-25 | 2001-06-12 | Steven C. Quay | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
| US5362478A (en) * | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
| DE69433723T3 (de) * | 1993-02-22 | 2008-10-30 | Abraxis Bioscience, Inc., Los Angeles | Verfahren für die in-vivo-verabreichung von biologischen substanzen und hierfür verwendbare zusammensetzungen |
| US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| US5855865A (en) * | 1993-07-02 | 1999-01-05 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
| US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
| GB9318288D0 (en) * | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| KR960704526A (ko) * | 1993-09-09 | 1996-10-09 | 베. 클로제·우베 하르트만 | 활성 물질 및 가스 함유 미립자(Active Principles and Gas Containing Microparticles) |
| DE69432295T2 (de) * | 1993-12-15 | 2003-08-14 | Bracco Research Sa | Gas-mischungen verwendbar als ultraschallkontrastmittel |
| AU2432795A (en) * | 1994-05-03 | 1995-11-29 | Molecular Biosystems, Inc. | Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion |
| US5736121A (en) | 1994-05-23 | 1998-04-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents |
| US5730955A (en) * | 1994-08-02 | 1998-03-24 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
| US5562893A (en) * | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
| US5965109A (en) * | 1994-08-02 | 1999-10-12 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
| GB9417941D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5540909A (en) | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
| US6743779B1 (en) | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
| IL116328A (en) * | 1994-12-16 | 1999-09-22 | Bracco Research Sa | Frozen suspension of gas microbubbles in frozen aqueous carrier for use as contrast agent in ultrasonic imaging |
| US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
| US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
| US6033645A (en) | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
| US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
| US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
| US6139819A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
| US5897851A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging |
| US5820850A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents |
| US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| NZ331460A (en) * | 1996-03-05 | 1998-12-23 | Acusphere Inc | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| WO1997040679A1 (en) | 1996-05-01 | 1997-11-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
| US5976501A (en) * | 1996-06-07 | 1999-11-02 | Molecular Biosystems, Inc. | Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion |
| US5837221A (en) * | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
| EP1683517A1 (en) * | 1996-08-19 | 2006-07-26 | American Bioscience, Inc. | Methods for the production of protein particles useful for delivery of pharmacological agents |
| CA2263765C (en) * | 1996-08-19 | 2010-03-30 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the production of protein particles useful for delivery of pharmacological agents |
| GB9617811D0 (en) * | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
| US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
| US5846517A (en) | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
| AU736056B2 (en) | 1996-09-11 | 2001-07-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Improved methods for diagnostic imaging using a contrast agent and a vasodilator |
| US6083484A (en) * | 1996-10-17 | 2000-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Microparticles stabilized by polynuclear chromium complexes and their use as ultrasound contrast agents |
| US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
| US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
| US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
| US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
| US6143276A (en) | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
| GB9708246D0 (en) | 1997-04-24 | 1997-06-18 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to ultrasound imaging |
| US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
| US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
| US6123923A (en) | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| CA2410887C (en) | 2000-06-02 | 2012-07-24 | Bracco Research Usa | Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use |
| US6962071B2 (en) * | 2001-04-06 | 2005-11-08 | Bracco Research S.A. | Method for improved measurement of local physical parameters in a fluid-filled cavity |
| AU2002356758A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-09 | Unilever N.V. | Protein coated gas microbubbles |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| JP2006514915A (ja) | 2002-03-01 | 2006-05-18 | ダイアックス、コープ | Ｋｄｒおよびｖｅｇｆ／ｋｄｒ結合ペプチドならびに診断および治療におけるその使用 |
| US8623822B2 (en) * | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US20050100963A1 (en) | 2002-03-01 | 2005-05-12 | Dyax Corporation | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| SE0200931D0 (sv) * | 2002-03-27 | 2002-03-27 | Aga Ab Pupl | Monitoring marker |
| KR101280760B1 (ko) | 2002-11-29 | 2013-07-05 | 지이 헬스케어 에이에스 | 초음파 조영 물질 |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| ES2557286T3 (es) | 2003-03-03 | 2016-01-25 | Dyax Corp. | Usos de péptidos que se unen específicamente al receptor del HGF (cMet) |
| DE602005021057D1 (de) | 2004-01-20 | 2010-06-17 | Toronto E | Hochfrequenz-ultraschall-darstellung mit kontrastmitteln |
| GB0403406D0 (en) * | 2004-02-17 | 2004-03-24 | Biotransys Ltd | Preparation of carriers for drug delivery and other therapeutic applications |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US20070258907A1 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Davis Mark E | Polymer-coated paramagnetic particles |
| GB0811856D0 (en) | 2008-06-27 | 2008-07-30 | Ucl Business Plc | Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses |
| RU2576440C2 (ru) | 2010-02-05 | 2016-03-10 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Объединение абляции и формирования ультразвуковых изображений |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3968203A (en) * | 1965-10-01 | 1976-07-06 | Jerome G. Spitzer | Aerosol astringent composition |
| US3557294A (en) * | 1967-10-12 | 1971-01-19 | Allied Chem | Fluorinated ethers as inhalation convulsants |
| US3663687A (en) * | 1968-06-26 | 1972-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | Biodegradable parenteral microspherules |
| US3720761A (en) * | 1968-10-14 | 1973-03-13 | W Hunter | Injectable radio-pharmaceutical scanning agent and preparation |
| US3650831A (en) * | 1969-03-10 | 1972-03-21 | Armour Dial Inc | Method of cleaning surfaces |
| US3832457A (en) * | 1969-06-20 | 1974-08-27 | Rikagaku Kenkyusho | Ferrite contrast media with metallic oxides |
| US3900420A (en) * | 1970-05-18 | 1975-08-19 | Felix Sebba | Microgas emulsions and method of forming same |
| US4027007A (en) * | 1970-12-09 | 1977-05-31 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirants formulated with borax |
| JPS49103693A (fi) * | 1973-02-02 | 1974-10-01 | ||
| US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| JPS5913521B2 (ja) * | 1975-06-19 | 1984-03-30 | メイトウサンギヨウ カブシキガイシヤ | 磁性酸化鉄・デキストラン複合体の製造法 |
| GB1523965A (en) * | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| GB1571213A (en) * | 1977-01-28 | 1980-07-09 | Kainov G | Combustion chamber for gas turbine engine |
| US4329332A (en) * | 1978-07-19 | 1982-05-11 | Patrick Couvreur | Biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and compositions containing them |
| US4335094A (en) * | 1979-01-26 | 1982-06-15 | Mosbach Klaus H | Magnetic polymer particles |
| US4247406A (en) * | 1979-04-23 | 1981-01-27 | Widder Kenneth J | Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier |
| US4276885A (en) † | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
| US4265251A (en) † | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| US4316391A (en) * | 1979-11-13 | 1982-02-23 | Ultra Med, Inc. | Flow rate measurement |
| US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
| US4442843A (en) * | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
| US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| EP0093757A1 (en) * | 1981-11-12 | 1983-11-16 | Ulf SCHRÖDER | Intravascularly administrable, magnetically responsive nanosphere or nanoparticle, a process for the production thereof, and the use thereof |
| SE8201972L (sv) * | 1982-03-29 | 1983-09-30 | Gambro Lundia Ab | Magnetiskt paverkbara kristalliserade kolhydrat sferer eller partiklar att anvendas tillsammans med bioadsorberande material |
| US4452773A (en) * | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
| DE3225848A1 (de) * | 1982-07-07 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation |
| US4731239A (en) * | 1983-01-10 | 1988-03-15 | Gordon Robert T | Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use |
| US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
| US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
| US5720939A (en) * | 1985-08-15 | 1998-02-24 | Nycomed Imaging As | Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles |
| US5008109A (en) * | 1984-05-25 | 1991-04-16 | Vestar, Inc. | Vesicle stabilization |
| US4767611A (en) * | 1984-07-03 | 1988-08-30 | Gordon Robert T | Method for affecting intracellular and extracellular electric and magnetic dipoles |
| SE465907B (sv) * | 1984-11-01 | 1991-11-18 | Nyegaard & Co As | Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall |
| DE3577185D1 (de) * | 1984-11-01 | 1990-05-23 | Nycomed As | Paramagnetische kontrastmittel fuer die anwendung in "in vivo" nmr-diagnostischen methoden und die herstellung davon. |
| US4663161A (en) * | 1985-04-22 | 1987-05-05 | Mannino Raphael J | Liposome methods and compositions |
| US4675173A (en) * | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen |
| DE3529195A1 (de) † | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
| GB8601100D0 (en) * | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
| US4827945A (en) * | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
| US5069936A (en) * | 1987-06-25 | 1991-12-03 | Yen Richard C K | Manufacturing protein microspheres |
| IE61591B1 (en) † | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
| US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
| US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| US4858208A (en) * | 1988-07-11 | 1989-08-15 | Motorola, Inc. | Apparatus and method for testing semiconductor devices |
| US5730954A (en) * | 1988-08-23 | 1998-03-24 | Schering Aktiengesellschaft | Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent |
| US4957656A (en) † | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
| US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
| US5334381A (en) * | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5705187A (en) * | 1989-12-22 | 1998-01-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Compositions of lipids and stabilizing materials |
| US5542935A (en) * | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
| US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| GB9003821D0 (en) † | 1990-02-20 | 1990-04-18 | Danbiosyst Uk | Diagnostic aid |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| IN172208B (fi) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US5420176A (en) * | 1990-06-01 | 1995-05-30 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrast media for ultrasonic imaging |
| US5196348A (en) * | 1990-06-11 | 1993-03-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance spectroscopy of biopsied tissue |
| PH31064A (en) * | 1990-09-07 | 1998-02-05 | Nycomed As Of Nycoveten | Polymers containing diester units. |
| JP3247374B2 (ja) * | 1990-10-05 | 2002-01-15 | ブラッコ インターナショナル ベスローテン フェンノートシャップ | 超音波エコグラフィーに適切な中空気体封入微小球の安定懸濁物の製造のための方法 |
| DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
| JPH04255943A (ja) * | 1991-02-08 | 1992-09-10 | Ricoh Co Ltd | 光磁気記録媒体 |
| US5370901A (en) * | 1991-02-15 | 1994-12-06 | Bracco International B.V. | Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients |
| US5107842A (en) * | 1991-02-22 | 1992-04-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract |
| GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| CA2112109A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Arne Berg | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| US5648062A (en) * | 1992-01-09 | 1997-07-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents consisting of galactose particles |
| GB9200387D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| DE69326447T2 (de) * | 1992-03-06 | 2000-05-18 | Nycomed Imaging As, Oslo | Verbesserungen in bezug auf kontrastmittel |
| FR2694559B1 (fr) * | 1992-08-06 | 1994-10-28 | Atta | Nouveaux dérivés amphiphiles d'aminoacides ou de peptides, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des préparations à usage biomédical. |
| CA2144749A1 (en) * | 1992-09-16 | 1994-03-31 | Jo Klaveness | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5362478A (en) * | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
| US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| PT711179E (pt) * | 1993-07-30 | 2005-03-31 | Imcor Pharmaceutical Company | Composicoes de microbolhas estabilizadas para ultra-som |
| US5730955A (en) * | 1994-08-02 | 1998-03-24 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
| BR9605956A (pt) * | 1995-12-13 | 1998-08-18 | Cytec Tech Corp | Processo para recuperar um elemento de terra rara a partir de uma soluçao ácida |
-
1991
- 1991-03-28 GB GB919106686A patent/GB9106686D0/en active Pending
-
1992
- 1992-03-28 AT AT92907161T patent/ATE157547T1/de active
- 1992-03-28 DE DE69222037T patent/DE69222037T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-28 EP EP97108350A patent/EP0807441A3/en not_active Withdrawn
- 1992-03-28 CA CA002107107A patent/CA2107107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-28 DK DK92907161T patent/DK0576521T4/da active
- 1992-03-28 JP JP50653692A patent/JP3739783B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-28 AU AU14283/92A patent/AU663488B2/en not_active Ceased
- 1992-03-28 ES ES92907161T patent/ES2106857T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-28 EP EP92907161A patent/EP0576521B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-28 SG SG1996003739A patent/SG47687A1/en unknown
- 1992-03-28 WO PCT/EP1992/000716 patent/WO1992017213A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-30 IE IE19980188A patent/IE980188A1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-27 FI FI934227A patent/FI118887B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 NO NO933432A patent/NO307448B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-10-29 US US08119218 patent/US5529766C1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-12 AU AU40941/96A patent/AU701817B2/en not_active Expired
-
1997
- 1997-05-12 BR BR1100808-3A patent/BR1100808A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-11 GR GR970402975T patent/GR3025333T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-02 HK HK98101614A patent/HK1002624A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,863 patent/US20030031629A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-08-13 US US10/640,504 patent/US20040131549A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-10 US US11/055,543 patent/US20050232865A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-31 JP JP2005250437A patent/JP2006045238A/ja active Pending
-
2006
- 2006-06-06 US US11/448,601 patent/US20070003485A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI118887B (fi) | Diagnostisissa ultraäänitutkimuksissa käytettävät varjoaineet ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| US6106806A (en) | Microbubble-containing contrast agents having a non-proteinaceous crosslinked or polymerised amphiphilic shell | |
| AU689086B2 (en) | Improvements in or relating to contrast agents | |
| CN103096875B (zh) | 用于递送活性剂的生物可降解脂质 | |
| DE69936641T2 (de) | Verbesserungen in oder bezüglich zu diagnostische/therapeutische mittel | |
| CZ62796A3 (en) | Contrast agent, process of its preparation, wetting agent and emulsion containing thereof | |
| CN1079266C (zh) | 造影剂及其改进 | |
| JPH09508640A (ja) | 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 | |
| WO1994019025A2 (en) | Contrast agents | |
| IE921011A1 (en) | Improvements in or relating to contrast agents | |
| JP3498336B2 (ja) | リン脂質誘導体 | |
| CN117500819A (zh) | 脂质和组合物 | |
| CN117126386A (zh) | 单一分子量聚乙二醇脂质及其应用 | |
| JP3333869B2 (ja) | リポソーム固定方法 | |
| CN117126391A (zh) | 单一分子量环状聚乙二醇脂质及其应用 | |
| Priebe et al. | us 20070014731Al | |
| AU7318498A (en) | Agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: GE HEALTHCARE AS Free format text: GE HEALTHCARE AS |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 118887 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |