FI116511B - BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa sidekudoskiinnityksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta - Google Patents

BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa sidekudoskiinnityksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta Download PDF

Info

Publication number
FI116511B
FI116511B FI974395A FI974395A FI116511B FI 116511 B FI116511 B FI 116511B FI 974395 A FI974395 A FI 974395A FI 974395 A FI974395 A FI 974395A FI 116511 B FI116511 B FI 116511B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
bone
bmp
tendon
connective tissue
protein
Prior art date
Application number
FI974395A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI974395A (fi
FI974395A0 (fi
Inventor
John M Wozney
Russel F Warren
Scott A Rodeo
Jo A Hannafin
Original Assignee
New York Society
Inst Genetics Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23836637&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI116511(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by New York Society, Inst Genetics Llc filed Critical New York Society
Publication of FI974395A publication Critical patent/FI974395A/fi
Publication of FI974395A0 publication Critical patent/FI974395A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI116511B publication Critical patent/FI116511B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/51—Bone morphogenetic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/24—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A61L2300/414—Growth factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/10—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of tendons or ligaments

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

116511 BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa sidekudoskiinnityksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta
Användning av BMP-2-polypeptid vid framställning av en farmaceutisk samman-sättning för regenerering av bindvävnads fastsättning 5
Keksinnön alue 10 Esillä oleva keksintö liittyy kudoksen korjaamiseen, erityisesti toisaalta sidekudoksen kuten jänteen, ruston tai nivelsiteen ja toisaalta luun välisen toiminnallisen liitoksen palauttamiseen. Tämä toiminnallinen liitos voi tuhoutua vamman tai rasituksen seurauksena tai rappeuttavasta tai synnynnäisestä sairaudesta johtuen. Näin ollen esillä oleva keksintö voi olla käyttökelpoinen korjaavissa kirurgisissa toi-15 menpiteissä tai muissa menetelmissä sidekudoksen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen palauttamiseksi.
Keksinnön tausta • · » · • · · • t · · v : 20 Tarpeen laajuus ja syyt:
Vaikka useat korjaavat kirurgiset toimenpiteet perustuvatkin sidekudoksen, erityi- : ** sesti jänteen tai nivelsiteen, ja luun väliseen lujaan eheyttämiseen tai kiinnityk- * « · ‘ seen, niin alalla tiedetään kuitenkin vain vähän jänteen ja luun rajapinnalla tapah- 25 tuvasta paranemisprosessista. Koska siirrännäisen ja luun välinen kiinnityskohta : on heikoin alue heti siirtotoimenpiteen jälkeen, niin menetelmillä siirrännäisen varhaisen kiinnittymislujuuden parantamiseksi on merkittäviä kliinisiä sovellus-; mahdollisuuksia. Tämä on erityisen tärkeätä polveen, olkapäähän, lantioon, kä- *.., * teen, nilkkaan ja kyynärpäähän kohdistetuissa leikkauksissa.
30 2 116511
Alalla tunnetaan huonosti tapa, jolla jänteen tai nivelsiteen tunkeutuminen luun sisään kehittyy. Tätä tunkeutumiskohtaa välittävät kollageenikuidut, jotka tunnetaan "Sharpeyrn kuituina", ja jotka ovat jatkuvia jänteestä luun sisään. Näiden Sharpey:n kuitujen oletetaan muodostuvan, kun kehittyvässä rungossa edistyvä 5 luu mineralisoi vähitellen nivelsiteen tai luukalvon kollageenikuituja kasvun aikana. Tutkimukset ovat osoittaneet, että luu kiinnittyy jänteeseen, kun luu kasvaa jänteen ja luun väliin alun perin muodostuvan kuitumaisen ja verisuonimaisen rajapintakudoksen sisään. Tässä rajapintakudoksessa tapahtuu etenevää mineralisoitumista ja myöhemmin luun kasvua ulomman jänteen sisään. Huolimatta siitä 10 näytöstä, että luu kasvaa kollageenimaisen kudoksen sisään, tämän luun si-säänkasvun mekanismi sekä kiinnittymisen tehokkuus ja lujuus pysyvät epäselvinä. Aikaisempi, jänteen ja luun väliseen kiinnittymiseen kohdistettu tutkimus osoitti kuitumaista kudosta olevan rajapinnan muodostumisen jänteen ja luun väliin. Rodeo et ai., J. Bone and Joint Surgery, 75-A; 1795—1803 (1993).
15 Näin ollen, tällä alueella tehdyistä olennaisista ponnisteluista huolimatta, olemassa on edelleen tarve saada aikaan tehokas menetelmä toisaalta sidekudoksen kuten jänteen tai nivelsiteen ja toisaalta luun välisen toiminnallisen liitoksen korjaami-: seksi.
Mt · :T: 20 • *, · Keksinnön yhteenveto » * · : *·· Esillä olevan keksinnön kohteena on BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa *.: · jänteen ja luun tai nivelsiteen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen regeneroin- 25 tiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta. Erityisesti, esillä olevan keksinnön ··> : kohteena on BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa farmaseuttista koostu- ’ · * ‘ musta sellaisten potilaiden hoitamiseksi, joissa potilaissa jänteen tai nivelsiteen ja v : luun väliset liitokset ovat irronneet tai rappeutuneet. Esimerkkeinä voidaan maini- •,..: ta polveen, olkapäähän, käteen, nilkkaan ja kyynärpäähän kohdistuva kirurginen : ; ’: 30 korjausleikkaus. Erityisistä alueista, joilla esillä oleva keksintö saattaa osoittautua käyttökelpoiseksi, mainittakoon etummaisen ristisiteen (anterior cruciate liga- 3 116511 ment; ACL) tai olkapään kiertäjälihasnauhan (rotator cuff) korjaus. Esillä olevaa keksintöä soveltavat menetelmät ja koostumukset ovat edullisia siinä suhteessa, että niissä käytetään hyväksi osteogeenisia proteiineja, joita voidaan valmistaa yhdistelmä-DNA-tekniikalla, ja joita on näin ollen saatavana rajattomasti. Kek-5 sintöä soveltavat menetelmät ja koostumukset ovat edelleen edullisia siinä suhteessa, että kiinnitysmekanismin korjautumista voidaan nopeuttaa tai sen lopullinen lujuus saadaan suuremmaksi ja sidekudoksen ja luun väliin muodostunut kiinnitys voi saavuttaa toiminnallisen lujuuden nopeammin kirurgisen tai korjaavan toimenpiteen jälkeen. Esillä olevaa keksintöä soveltavat menetelmät ja koos-10 tumukset ovat edelleen edullisia siinä suhteessa, että ne indusoivat sidekudoksen ja luun välisen toiminnallisen kiinnittymisen palautumista samalla kun niillä minimoidaan tai vältetään kuitumaisen tai raemaisen kudoksen muodostuminen kudostyyppien rajapinnalla.
15 Esillä olevaa keksintöä soveltavia menetelmiä voidaan käyttää erityisen hyvin pyöreän jänteen kiinnittämiseksi luutunneliin tai laakean jänteen kiinnittämiseksi luun pinnalle. Olemassa on lukuisia, asiaan liittyviä kliinisiä esimerkkejä. Yleinen kliininen esimerkki on etummaisen ristisiteen (ACL) muodostaminen uudestaan.
: Tämä uudelleenmuodostus voidaan toteuttaa käyttämällä polvilumpiojänteen kes- * · » · : : 20 kimmäistä kolmasosaa sekä kiinnittynyttä luulohkoa sekä sääriluusta että polvi- | lumpiosta, tai käyttämällä puolijänteisiä ja hoikkia jänteitä. Polvilumpiojänteen käytön eduista voidaan mainita välitön luukiinnitys, joka tekee mahdolliseksi S ’·· leikkauksen jälkeisen voimaperäisen kuntoutuksen ja suuremman lujuuden. Kes- v · kimmäisen kolmannen polvilumpiojänteen käyttöön on yhdistetty kuitenkin hai- 25 tallisia jälkitiloja, joista voidaan mainita polvilumpion murtuminen, polvilumpion ·* : : nivelsiteen repeäminen sekä polvilumpion ja reiden välisen nivelen rappeutumi- ' - · ’ nen. Puolijänteisten ja hoikkien jänteiden käytön eduista voidaan mainita siirrettä- : vän kudoksen helpompi saanti, polven ojentajamekanismin säilyminen ehjänä, •,..: nelipäälihaksen (quadriceps) suurempi lujuus yhden vuoden jälkeen leikkauksesta : 30 sekä polvitaipeen jännekimpun mahdollisimman pieni heikkeneminen. Pääasialli- ; ’: nen huolenaihe on luutunneleiden sisään kiinnittyneen jänteen kiinnittymislujuus 4 116511 sekä se vaara, että siirretty kudos pettää kiinnityskohdassa. Pääasiallinen ero näiden kahden, nivelsiteen uudelleenmuodostamiseksi käytetyn menetelmän välillä on siirrettävän kudoksen kiinnitys.
5 Luun morfologisen proteiinin BMP käyttö jänteen ja luun välisen kiinnittymisen parantamiseksi saattaa johtaa parempiin menetelmiin puolijännemäisten ja hoikkien jänteiden käyttämiseksi ACL:n uudelleenmuodostuksessa, jolloin polvilumpion nivelsiteen talteenottoon luontaisesti liittyvä polvilumpion vaurioituminen ja samanaikainen ojentajamekanismin rikkoutuminen vältetään. Esikliiniset arvioinnit 10 osoittavat, että yhdistelmä-DNA-tekninen ihmis-BMP-2-proteiini parantaa luun ja siirretyn jänteen välistä kiinnittymistä, joka on voitu osoittaa histologisilla ja biomekaanisilla arvioinneilla. Jänteen ja luun välisen kiinnityksen suurempi lujuus tekee aikaisemman ja voimaperäisemmän kuntoutuksen mahdolliseksi, minkä ansiosta potilas voi palata aikaisemmin normaaleihin tehtäviin, työhön tai urhei-15 luun.
Muista tavallisista kliinisistä esimerkeistä, joissa tätä keksintöä voidaan käyttää suoraan, voidaan mainita seuraavat: kiertäjälihaksen nauhajänteen kiinnitys olka- • ,': luun (humerus) luukyhmyyn, nivelkuopan reunan (labrum glenoidale) uudelleen- 20 kiinnitys lapaluun (scapula) kaulaan, nilkan sivuttaisten nivelsiteiden uudelleen-j*‘\· muodostus käyttäen luutunneleiden läpi sijoitettua jännesiirrännäistä, kyynärpään : ’ tai polven keskimmäisen sivuttaisen nivelsiteen (medial collateral ligament) uu- • '·· delleenmuodostus käyttäen luun pinnalle tai luutunneleiden läpi kiinnitettyä jän- V · nesiirrännäistä, peukalon sivuttaisen, kyynärluun puoleisen nivelsiteen uudel- 25 leenmuodostus käyttäen luutunneliin sijoitettua jännesiirrännäistä sekä sormia :,! : taivuttavien tai ojentavien jänteiden kiinnitys sormijäsenten (phalanx) luutun-
• I
neleihin tai luun pintaan. Tätä keksintöä voidaan soveltaa laajasti missä tahansa : . : sellaisessa tilanteessa, jossa sidekudos [jänne, nivelside, reuna (labrum), peitin- :, t i kalvo (fascia) tai nivelkapseli] kiinnitetään uudestaan luuhun, joko luun pintaan : . 30 tai luussa olevaan tunneliin.
5 116511
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Esillä olevan keksinnön mukaisesti BMP-2-polypeptidiä käyttämällä aikaan on saatu koostumukset sellaisten potilaiden hoitamiseksi, joissa potilaissa halutaan 5 toteuttaa uudelleenmuodostava kirurginen toimenpide sidekudoksen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen koijaamiseksi. Keksintöä soveltavat menetelmät ja koostumukset ovat edullisia siinä suhteessa, että niillä voidaan vaikuttaa koko kiinnitysmekanismin eli jänteen tai nivelsiteen, viereisen luun sekä toiminnallisen liitoksen korjautumiseen tai paranemiseen. Näissä menetelmissä siihen kohtaan, 10 jossa tarvitaan korjaavaa kirurgista toimenpidettä, tai sidekudoksen ja luun väliseen, vahingoittuneeseen, repeytyneeseen tai irronneeseen kohtaan laitetaan eräs määrä koostumusta, jonka käsittämä yksi tai useampi puhdistettu osteogeeninen proteiini kykenee palauttamaan sidekudoksen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen. Edelleen tässä menetelmässä puhdistettua tai yhdistelmä-DNA-teknistä os-15 teogeenistä proteiinia käsittävää koostumusta voidaan antaa kohtaan, jossa sidekudoksen ja luun välinen liitos halutaan palauttaa, käyttäen sopivaa kantajaa siten, että sidekudos, luu ja toiminnallinen liitosmekanismi saadaan muodostetuiksi uudestaan, ja että tässä kiinnityskohdassa esiintyy vähemmän kuitumaista tai rae-; : maista kudosta. Tätä koostumusta annetaan edullisesti yhdessä tehokkaan kanta- : : : 20 jän kanssa. Eräs esillä olevaa keksintöä soveltavan menetelmän ratkaisevista : ‘ : eduista on se, että se tekee mahdolliseksi sidekudoksen, luun ja toiminnallisen liitosmekanismin hallitun ja nopeutetun palautumisen siten, että liitos voi saavut-• ’ · · taa suuremman toiminnallisen lujuuden aikaisemmalla ajanhetkellä kuin muuten v · samankaltaisessa menetelmässä, joka on toteutettu kuitenkin ilman osteogeenisten 25 proteiinien lisäystä.
' · ·«‘ Osteogeeninen proteiini r : t '·,,.: Tämä osteogeeninen proteiini on edullisesti peräisin yleisesti luun morfogeneetti- ; 30 sinä proteiineina (bone morphogenetic proteins; BMP) tunnettujen proteiinien ; ; alaluokasta, joilla proteiineilla on esitetty olevan osteogeenista vaikutusta sekä 6 116511 muita, kasvun ja erilaistumisen tyyppisiä vaikutuksia. Näistä BMP-proteiineista voidaan mainita BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12 sekä BMP-13, ja niihin voi kuulua myös muita proteiinien TGF-O-pääryhmän jäseniä, kuten kasvu- ja erilaistumistekijöitä (GDF) sekä 5 MP52. Monien BMP-proteiinien rakenteet on esitetty US-patenttijulkaisuissa 4 877 864; 5 108 922; 5 013 649; 5 116 738; 5 106 748; 5 187 076; 5 141 905; sekä PCT-hakemuksissa WO 91/18098; WO 93/00432; WO 94/26893; sekä WO 94/26892; ja samanaikaisesti vireillä olevassa, 22. joulukuuta 1994 jätetyssä patenttihakemuksessa, jonka sarjanumero on 08/362 670. Monien GDF-proteiinien 10 rakenne on esitetty patenttijulkaisuissa W094/15965, W094/15949; W095/01801; W095/01802; W094/21681; W094/15966. MP52:n rakenne on esitetty patenttijulkaisussa WO93/16099. Edellä mainittujen hakemusten sisältö liitetään oheen tällä viittauksella. BMP on edullisesti BMP-2, jonka sekvenssi on esitetty patenttijulkaisussa US 5 013 649, joka esitys liitetään oheen tällä viittauk-15 sella. Samoin voidaan käyttää muita alalla tunnettuja BMP-proteiineja. Tällä hetkellä kaikkein edullisin BMP on BMP-2.
BMP on voitu tuottaa yhdistelmä-DNA-tekniikalla tai se on voitu puhdistaa prote- ; ; iinikoostumuksesta. BP voi olla homodimeeri tai se voi olla heterodimeeri muiden * · : : ; 20 BMP-proteiinien kanssa (esimerkkinä heterodimeeri, joka koostuu kulloinkin yh- » » > j ' : destä BMP-2- ja BMP-6-monomeeriyksiköstä) tai muiden TGF-B-pääryhmän ,,,·' muiden jäsenten kuten aktiviinien, inhibiinien ja TGF-Bl:n kanssa (esimerkkinä I · • ’·· heterodimeeri, joka koostuu kulloinkin yhdestä BMP-monomeeriyksiköstä ja * » * V · TGF-B-pääryhmään jäsenenä kuuluvasta samankaltaisesta monomeeriyksiköstä).
25 Esimerkkejä tällaisista heterodimeerisistä proteiineista on kuvattu esimerkiksi jul- « « I » ·
Mi kaistussa PCT-patenttihakemuksessa WO 93/09229, jonka kuvaus sisällytetään I I k ' · > ‘ oheen tällä viittauksella.
:: Ohessa käyttökelpoinen osteogeenisen proteiinin määrä on sellainen määrä, joka : 30 kykenee stimuloimaan sisääntihkuvien emosolujen suurentunutta osteogeenista ; ; vaikutusta, ja joka määrä riippuu hoidettavan vian koosta ja luonteesta sekä käyte- 7 116511 tystä kantajasta. Yleensä annettava proteiinimäärä on noin alueella 0,05 - 1,5 mg.
Edullisesti osteogeenista proteiinia annetaan yhdessä sellaisen proteiinin, joka 5 kykenee indusoimaan jänteen tai nivelsiteen kaltaisen kudoksen muodostumista, tehokkaan määrän kanssa. Näitä proteiineja ovat BMP-12, BMP-13 sekä BMP-12-alaryhmän muut jäsenet sekä MP52. Nämä proteiinit sekä niiden käyttö jänteen ja nivelsiteen kaltaisen kudoksen palauttamiseksi on kuvattu 22. joulukuuta 1994 jätetyssä US-patenttihakemuksessa, jonka sarjanumero on 08/362 670, ja 10 jonka sisältö liitetään oheen tällä viittauksella. Eräässä toisessa edullisessa tavassa heterodimeeriä, jossa yksi monomeeriyksikkö on osteogeeninen proteiini kuten BMP-2, ja toinen monomeerialayksikkö on jännettä indusoiva proteiini kuten BMP-12, annetaan jäljempänä kuvattavien menetelmien mukaisesti sidekudoksen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen muodostumisen indusoimiseksi.
15
Kantaja
Materiaaleista, joita voidaan käyttää, kun esillä oleva keksintö toteutetaan käytän- * : nössä, voidaan mainita farmaseuttisesti hyväksyttävät materiaalit, joiden viskosi- I · : , : 20 teetti ja polaarisuus ovat sellaiset, että kun niitä lisätään luun morfogeneettiseen : : proteiiniin, niin niiden muodostamalla koostumuksella on käsittelyä ajatellen so- .' pivat tunnusomaiset piirteet (eli koostumus ei ole liian juoksevaa pysyäkseen vial- l ’·· lisessa kohdassa) siten, että koostumusta voidaan laittaa sidekudoksen ja luun vä- I I · v ·* liseen korjattavaan liitoskohtaan. Kantajan lisääminen luun morfogeneettiseen 25 proteiiniin tekee mahdolliseksi proteiinin pysymisen sairaassa tai vahingoittunees-i sa kohdassa sellaisen ajanjakson ajan, että se ehtii suurentaa muussa tapauksessa * i * '* sisääntihkuvilla nisäkäsemosoluilla olevan palauttavan osteogeenisen vaikutuksen : : : luonnollista nopeutta sekä muodostaa tilan, johon uusi kudos voi kasvaa ja tehdä mahdolliseksi solujen sisäänkasvun. Tämä kantaja voi myös tehdä mahdolliseksi . 30 sen, että luun morfogeneettistä proteiinia vapautuu vioittuneesta tai vahin- ; ; goittuneesta kohdasta sellaisen ajanjakson ajan, joka ajanjakson on sopiva 8 116511 emosoluilla olevan palauttavan osteogeenisen vaikutuksen nopeuden optimaaliseksi suurentamiseksi.
Edullisin kantajaryhmä käsittää kollageenimaisia materiaaleja. Edullisia kolla-5 geenimateriaaleja ovat Collastat®- ja Helisat® -kollageenisienet (Integra LifeS-ciences Corp., Plainsboro, N J.). Muita sellaisia kollageenimateriaaleja, jotka saattavat olla käyttökelpoisia esillä olevassa keksinnössä, on kuvattu patenttijulkaisuissa US 5 206 028; US 5 024 841; US 5 256 418. Kollageenikantaja on edullisesti sienimäistä. Ennen käyttöä tämä kollageenisieni voidaan täyttää proteiinilla 10 upottamalla se toivottuun proteiinitilavuuteen ja -pitoisuuteen sopivan ajanjakson ajaksi. Tämä kollageenisieni uppotäytetään proteiinilla edullisesti siten, että proteiinin pitoisuudeksi saadaan noin 10 - 150 % til/til [ml proteiinia/cm3 kuivaa sientä], edullisemmin noin 10 - 60 % til/til. Vaihtoehtoisesti proteiini voidaan adsorboida kollageenisieneen valmistuksen aikana. Tässä tapauksessa luun morfoge-15 neettistä proteiinia lisätään edullisesti kollageenisieneen valmistuksen aikana ja lyofilisoidaan yhtenäisen tuotteen saamiseksi. Proteiinia lisätään edullisesti noin suhteessa 10 - 150 % til/til, edullisemmin noin alueella 60 - 80 % til/til olevassa suhteessa. Muita esillä olevassa keksinnössä käyttökelpoisia kollageenimuotoja j ovat kollageenigeeli sekä ristiinsilloittunut polymeerinen kollageeni.
20 * * ·
Toinen edullinen kantajaryhmä luun morfogeneettisten proteiinien antamiseksi : · käsittää huokoisia hiukkasmaisia polymeerejä, jotka on kuvattu yksityiskohtaisesti j patenttijulkaisussa US 5 171 579, jonka koko sisältö sisällytetään oheen tällä viit- tl» : : : tauksella. Nämä huokoiset hiukkasmaiset polymeerit ovat edullisesti polymaito- 25 hapon ja polyglykolihapon sekapolymeerejä. Proteiini ja polymeeri erotetaan pi- •, · ; dättävällä aineella kuten autologisella verellä. Esillä olevassa keksinnössä käyttö- ·...· kelpoinen vaihtoehtoinen kantaja on osteogeenisesta proteiinista, huokoisista * ;' · ‘; hiukkasmaisista polymeereistä sekä toisesta pidättävästä aineesta kuten selluloo- : ” *: samateriaalista muodostettu valmiste. Muita edullisia, pidättäviä aineita ovat hy- , ·. 30 aluronihappo, natriumalginaatti, poly(etyleeniglykoli), polyoksietyleenioksidi, • · . karboksivinyylipolymeeri ja poly(vinyylialkoholi). Tässä suoritusmuodossa kaik- 9 116511 kein edullisin pidättävä aine on karboksimetyyliselluloosa. Nämä koostumukset on kuvattu julkaistussa PCT-hakemuksessa WO 93/00050, jonka koko sisältö sisällytetään oheen tällä viittauksella. Selluloosamaista, proteiineja pidättävää ainetta on läsnä edullisesti noin alueella 1 - 10 % (paino/tilavuus istutetta) olevana 5 pitoisuutena. Tämä huokoinen hiukkasmainen polymeeri/selluloosamainen, pidättävä aine voidaan valinnaisesti yhdistää edelleen laimentimena toimivaan glyserolin vesiliuokseen, edullisesti noin alueella 10 - 80 % (til/til) olevina pitoisuuksina; ja toisaalta pidättävän aineen/nesteliuoksen sekä toisaalta huokoisten hiukkas-maisten polymeerien väliset suhteet ovat edullisesti noin 0,1 - 0,9 (til/til). Vaih-10 toehtoisesti näistä huokoisista hiukkasmaisista polymeereistä voidaan muodostaa yhteensulautunut sieni, kuten on kuvattu samanaikaisesti vireillä olevassa, 19. syyskuuta 1994 jätetyssä patenttihakemuksessa, jonka sarjanumero on 08/308 787, ja jossa esitetty kuvaus sisällytetään oheen tällä viittauksella. Huokoisten hiukkasmaisten polymeerien kanssa käytetty osteogeenisen proteiinin 15 määrä on yleensä alueella 0,01-1 mg proteiinia, edullisesti 0,05 - 0,6 mg proteiinia käytetyn koostumuksen jokaista kuutiosenttimetriä kohden.
Toisen edullisen kantajaryhmän muodostavat selluloosamateriaalit kuten alkyyli-: . selluloosa (mukaan lukien hydroksialkyyliselluloosa), esimerkkeinä metyylisellu- . .'. 20 loosa, etyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hyd- j roksipropyylimetyyliselluloosa sekä karboksimetyyliselluloosa, karboksimetyyli- ; · selluloosan (CMC) kationisten suolojen ollessa kaikkein edullisimpia.
t ·
• I
• » I
:T: Selluloosakantajien ja kollageenigeelien tapauksessa on edullista, että kantaja on 25 hydratoituneena viskoosina selluloosageelinä. Viskositeettia voidaan parantaa ;,· | mekaanisin keinoin kuten voimakkaalla sekoituksella sopivan ajanjakson ajan, : : mitä seuraa autoklavointi, tai kemiallisesti. BMP ja selluloosakantaja ovat edulli- sesti liuoksessa, sopivassa puskurissa. Eräs edullinen puskuriliuos on koostumus, ; ’: joka käsittää osteogeenisen proteiinin lisäksi noin 1,0 - 10,0 % glysiiniä, noin 0,1 , , 30-5,0 % (p/t) sokeria, edullisesti sakkaroosia, noin 1 - 20 mM glutamiinihappo- . , hydrokloridia sekä valinnaisesti noin 0,01 - 0,1 % ei-ionista pinta-aktiivista ai- 116511 ίο netta kuten polysorbaatti 80:aa. Edulliset liuokset sisältävät noin 1 - 20 % p/t sel-luloosakantajaa/puskuria. Toivottaessa voidaan lisätä suolaa. Edullinen viskoosi geelikantaja on kuvattu alla olevassa esimerkissä 2. Tämän viskoosin geelikanta-jan kanssa käytetty osteogeenisen proteiinin määrä on yleensä noin alueella 0,05 -5 1,5 mg, edullisesti noin 0,1 - 1,0 mg tarvittavan istutemateriaalin jokaista kuutio- senttimetriä kohden.
Muita sellaisia materiaaleja, jotka saattavat soveltua BMP:n kantajiksi esillä olevan keksinnön mukaisissa menetelmissä ja koostumuksissa, ovat hyaluronihappo, 10 kirurginen kangas tai ommellangat, polyglykonaatti, lämpötilalle herkät polymeerit, luu, josta on poistettu mineraalit, mineraalit ja keraamit kuten kalsiumfosfaatti, hydroksiapatiitti, jne., sekä edellä kuvattujen materiaalien yhdistelmät.
Esillä olevan keksinnön eräässä edullisessa suoritusmuodossa ei käytetä kuiten-15 kaan lainkaan kantajaa. Sen sijaan proteiinia, edellä kuvatun kaltaisessa sopivassa puskurissa, levitetään suoraan kohtaan, jossa tarvitaan kudoksen korjausta. Tätä proteiinia voidaan levittää esimerkiksi käyttäen sivellintä tai muuta sopivaa levi-tysvälinettä kuten injektioruiskua. Vaihtoehtoisesti, proteiinia voidaan laittaa suoraan siihen kohtaan, jossa tarvitaan kudoksen koqausta, : : 20 : Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksinnön suoritusmuotojen toteuttamista, > ,, ‘ ’ joissa suoritusmuodoissa BMP-2:ta käytetään kantajana toimivassa kollageenisie- ; ' · · nessä. Nämä esimerkit eivät ole rajoittavia, ja kuten alan asiantuntijalle on selvää, « » » *. · * niitä voidaan muunnella edellä esitetyn kuvauksen puitteissa.
25
i.i : ESIMERKIT
• *
Esimerkki 1: BMP-2 ja kantajana toimiva kollageenisienikantaja kirurgises- 1. , ’ ti aikaansaaduissa, jänteen ja luun irtoamiseen johtavissa vioissa : 30 11 116511 Tässä käytettiin 20 täysikasvuista sekarotuista koiraa. Kummankin polvinivelen pitkät ojentavat sormijänteet irrotettiin kulloinkin reiden kiinnittymispisteestä ja ne siirrettiin lähimmän sääriluun (tibia) luuvarren liitoskohdassa (metaphysis) olevan porausreiän läpi. Kummankin takaraajan polvinivelen pitkä ojentava sor-5 mijänne irrotettiin reiden kiinnittymispisteestä ja siirrettiin luutunnelin läpi lähimmän sääriluun luuvarren liitoskohdan sisään. Yhdessä raajassa jänteen ja luun väliselle rajapinnalle levitettiin yhdistelmä-DNA-teknistä ihmis-BMP-2-proteiinia (rhBMP-2), käyttäen kantajana tyyppiä I olevaa sienikantajaa [kuvio 1]. Viereiseen raajaan laitettiin kollageenisientä ilman rhBMP-2-proteiinia [vertailu].
10
Eläimet nukutettiin kirurgisen toimenpiteen ajaksi. Polvinivel paljastettiin sivut-taisella parapatellaarisella viillolla; pitkä ojentava sormijänne tunnistettiin ja sitten se irrotettiin reiden lateraalisessa nivelnastassa (condyle) sijaitsevasta kiinnitty-mispisteestään terävällä leikkauksella. Sitten sääriluun etulihaksen päällä olevaan 15 peitinkalvoon (fascia) tehtiin viiltoja lihas vedettiin sivuun. Lähimmän sääriluun (tibia) luuvarren liitoskohtaan (metaphysis) tehtiin porausreikä, jonka halkaisija oli 4,8 mm, 45 asteen kulmaan luun pitkän akselin suhteen. Helistat®-kollageenisieni täytettiin yhdistelmä-DNA-teknisellä ihmis-BMP-2-proteiinilla : *: (rhBMP-2) ja sieni kiedottiin irrotetun jänteen ympärille. Jänteen vapaa pää vedet- : : 20 tiin käsin porausreiän läpi ja se kiinnitettiin jännittyneenä lähimmän sääriluun ; \· luuvarren liitoskohdan (proximal tibial metaphysis) sisäpintaan (medial aspect) ruostumatonta terästä olevilla yksinkertaisilla yksittäisillä 4-0-ompeleilla. Jänne : ’· sopi tiiviisti luutunneliin ja se kosketti luuta koko tunnelin pituudelta. Nivelkapse- V ' li, peitinkalvo sekä ihon alaiset kudokset suljettiin kromattua luonnonlankaa (gut) 25 olevilla yksittäisillä 3-0-ompeleilla ja iho suljettiin ruostumatonta terästä olevilla t i ’ · · : yksittäisillä 3-0-ompeleilla. Viereinen polvi käsiteltiin sitten samalla tavalla. Raa- joja ei tehty liikkumattomiksi ja koirien annettiin liikkua mielin määrin yksittäi-: sissä sisäkopeissaan.
• I
; '; 30 Kahdeksan koiraa tapettiin kahden ja neljän viikon kuluttua; neljä koiraa tapettiin ; : kahdeksan viikon kuluttua. Suuren erotuskyvyn radiogrammit tehtiin ja jänteen ja 12 116511 ί luun välisestä rajapinnasta tehtyjä mikroskooppileikkeitä tarkasteltiin valomikros-koopilla ja polaroituun valoon perustuvalla mikroskoopilla. Tetrasykliinillä leimattuja leikkeitä tarkasteltiin fluoresenssimikroskoopilla. Pettämiseen johtavan lopullisen kuorman biomekaaninen testaaminen toteutettiin kahden ja neljän vii-5 kon näytteillä, käyttäen MTS-aineenkoetuskonetta, jossa jännitysnopeus oli 50,8 mm/sekunti. Pettämiseen johtaneista kuormista laskettiin keskiarvo ja rhBMP-2:11a käsiteltyä puolta verrattiin vertailupuoleen käyttäen Studentrin parillista t-testiä.
10 Tulokset: Histologiset analyysisarjat paljastivat fibroblastien, pulleiden, osteo-blastin kaltaisten solujen sekä uusien luuansasten (trabeculae) voimakkaan lisääntymisen jänteen ja luun rajapinnalla rhBMP-2:lla käsitellyissä raajoissa verrattuna raajoihin, joissa käytettiin pelkästään kollageenikantajaa. Paranemisen edistyessä nämä rhBMP-2:lla käsitellyissä raajoissa rajapinnoilla esiintyvät uudet luuansak- 15 set kypsyivät ja olivat lähempänä jännettä, kun taas ilman rhBMP-2-proteiinia käsitellyssä raajassa esiintyi kuitumaisen tai rakeisen kudoksen vyöhyke, joka erotti jänteen ja luutunnelin. Von Kossa-värjätyt leikkeet ja fluorokromilla leimattujen näytteiden tarkastelu fluoresenssimikroskoopilla osoittivat, että jänteen ja • ; luun rajapinnalla juuri muodostunut luu mineralisoituu asteittain. Voimakkaasti ·’ ; 20 erottavista radiogrammeista nähtiin, että luun indusoitumisprosessin aikana jo ; · olemassa oleva levymäinen luu resorboitui ja uuden luun havaittiin mineralisoitu- van vähitellen neljän ja kahdeksan viikon ikäisissä rhBMP-2-näytteissä. Mitään I * ‘ ‘' näyttöä ei todettu siitä, että isännässä muodostuisi immunologinen vaste kollagee- • · · * · ’ * ni-istutteelle.
25 ·;* ’ Lopullisen pettämislujuuden (N) vertailu pareittain osoitti, että rhBMP-2:lla käsi- *;· tellyt raajat olivat merkittävästi lujemmat sekä kahden viikon ikäisissä näytteissä v · (p=0,035) että neljän viikon ikäisissä näytteissä (p=0,05). Lujuus kasvoi tilas- • » * ·.. ’ tollisesti merkittävällä tavalla siirryttäessä kahden viikon ikäisistä näytteistä nel- : : : 30 jän viikon ikäisiin näytteisiin rhBMP:lla käsitellyissä raajoissa (p=0,02) sekä ver- ;,,,: tailuraajoissa (p=0,005). [Kuvio 2], 13 116511
Tulosten tarkastelu: Luun morfogeneettinen proteiini edistää jännesiirrännäisen kiinnittymistä luutunneliin. Aikaisempi tutkimus, jonka kohteena oli jänteen kiinnittyminen luuhun, osoitti, että jänteen ja luun välissä oli kuitumaisesta kudokses-5 ta muodostuva rajapinta. Esillä olevassa tutkimuksessa rhBMP-2 indusoi uuden luun voimakasta kerääntymistä tähän rajapintakudokseen, mikä johti siihen, että luu kerrostui lähemmäksi jännettä aikaisemmalla ajanhetkellä ja Sharpeym kuituja muodostui säännönmukaisemmin jänteen ja luun väliin rhBMP-2:lla käsitellyissä raajoissa. Kiinnittymisen suurentunut lujuus korreloi luun sisäänkasvun histologi-10 sen asteen kanssa rbBMP-2:lla käsitellyissä raajoissa.
t f · » >

Claims (6)

14 116511 j
1. BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa jänteen ja luun tai nivelsiteen ja luun välisen toiminnallisen liitoksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista 5 koostumusta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että BMP-2-polypeptidi käsittää rekombinoidun ihmisen BMP-2:n.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että farmaseuttinen koostumus käsittää lisäksi sopivaa kantajaa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kantaja käsittää kollageenisientä.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kantaja on valittu ryhmästä, joka koostuu a) kollageenisienestä; : ‘: b) viskoosista selluloosageelistä; ja 20 c) huokoisista hiukkasmaisista polymeereistä ja pidättävästä aineesta.
;’ 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kantaja käsit- ' · tää huokoisia hiukkasmaisia polymeerejä ja että pidättävä aine on valittu ryhmäs- . · * tä, joka koostuu selluloosamateriaalista ja autologisesta verestä. 25 [ 15 116511
FI974395A 1995-06-05 1997-12-02 BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa sidekudoskiinnityksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta FI116511B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46249795A 1995-06-05 1995-06-05
US46249795 1995-06-05
PCT/US1996/007282 WO1996039169A1 (en) 1995-06-05 1996-05-21 Methods and compositions for healing and repair of connective tissue attachment
US9607282 1996-05-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI974395A FI974395A (fi) 1997-12-02
FI974395A0 FI974395A0 (fi) 1997-12-02
FI116511B true FI116511B (fi) 2005-12-15

Family

ID=23836637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI974395A FI116511B (fi) 1995-06-05 1997-12-02 BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa sidekudoskiinnityksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6187742B1 (fi)
EP (3) EP1364656B1 (fi)
JP (1) JPH11507032A (fi)
KR (1) KR100440645B1 (fi)
CN (1) CN1133462C (fi)
AT (1) ATE245996T1 (fi)
AU (1) AU699918B2 (fi)
CA (1) CA2220555C (fi)
DE (1) DE69629294T2 (fi)
DK (2) DK1364656T3 (fi)
ES (2) ES2440441T3 (fi)
FI (1) FI116511B (fi)
HK (1) HK1017841A1 (fi)
HU (1) HU222664B1 (fi)
OA (1) OA10547A (fi)
PT (1) PT831884E (fi)
TW (1) TW449478B (fi)
WO (1) WO1996039169A1 (fi)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150328A (en) * 1986-07-01 2000-11-21 Genetics Institute, Inc. BMP products
US20080139474A1 (en) * 1991-11-04 2008-06-12 David Israel Recombinant bone morphogenetic protein heterodimers, compositions and methods of use
WO1993009229A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 Genetics Institute, Inc. Recombinant bone morphogenetic protein heterodimers, compositions and methods of use
US6291206B1 (en) * 1993-09-17 2001-09-18 Genetics Institute, Inc. BMP receptor proteins
PT733109E (pt) * 1993-12-07 2006-07-31 Genetics Inst Llc Proteinas morfogeneticas dos 0ss0s pmo-12 e pmo-13 e as suas composicoes para inducao de tendao
US5906827A (en) * 1994-06-03 1999-05-25 Creative Biomolecules, Inc. Matrix for the manufacture of autogenous replacement body parts
US6083522A (en) * 1997-01-09 2000-07-04 Neucoll, Inc. Devices for tissue repair and methods for preparation and use thereof
EP0957943B2 (en) * 1997-02-07 2008-11-26 Stryker Corporation Matrix-free osteogenic devices, implants and methods of use thereof
US7041641B2 (en) 1997-03-20 2006-05-09 Stryker Corporation Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone and osteochondral defects
US20010016646A1 (en) 1998-03-20 2001-08-23 David C. Rueger Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone, osteochondral and chondral defects
CN1068793C (zh) * 1997-04-17 2001-07-25 中国人民解放军第四军医大学全军创伤骨科研究所 骨生长刺激素注射剂及其制备方法
DE69714035T2 (de) 1997-08-14 2003-03-06 Sulzer Innotec Ag, Winterthur Zusammensetzung und Vorrichtung zur Reparatur von Knorpelgewebe in vivo bestehend aus Nanokapseln mit osteoinduktiven und/oder chondroinduktiven Faktoren
US6727224B1 (en) * 1999-02-01 2004-04-27 Genetics Institute, Llc. Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage
PT1223990E (pt) * 1999-10-15 2004-12-31 Fidia Advanced Biopolymers Srl Formulacoes de acido hialuronico para administracao de proteinas osteogenicas
US6626945B2 (en) 2000-03-14 2003-09-30 Chondrosite, Llc Cartilage repair plug
US6632246B1 (en) 2000-03-14 2003-10-14 Chondrosite, Llc Cartilage repair plug
AU2001281485A1 (en) * 2000-03-23 2001-10-03 Genetics Institute, Inc. Thermoreversible polymers for delivery and retention of osteoinductive proteins
US6878166B2 (en) * 2000-08-28 2005-04-12 Ron Clark Method and implant for securing ligament replacement into the knee
US20030082233A1 (en) * 2000-12-01 2003-05-01 Lyons Karen M. Method and composition for modulating bone growth
US20020114795A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-22 Thorne Kevin J. Composition and process for bone growth and repair
ATE393573T1 (de) * 2001-06-01 2008-05-15 Wyeth Corp Zusammensetzungen für die systemische verabreichung von sequenzen, die für knochenmorphogenese-proteinen kodieren
TWI267378B (en) * 2001-06-08 2006-12-01 Wyeth Corp Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins
DK1448246T4 (en) 2001-11-19 2015-12-21 Scil Technology Gmbh Homogeneously coated device with osteoinductive and osteoconductive properties
WO2003066000A2 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Wyeth Formulation comprising bioactive agents and method of using same
CA2486113A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-04 Wyeth Injectable solid hyaluronic acid carriers for delivery of osteogenic proteins
US7622562B2 (en) * 2002-06-26 2009-11-24 Zimmer Orthobiologics, Inc. Rapid isolation of osteoinductive protein mixtures from mammalian bone tissue
CN100522241C (zh) * 2002-09-10 2009-08-05 Scil技术股份有限公司 在低氧气浓度下用骨诱导蛋白包被的金属植入物
EP2374471A1 (en) 2003-09-12 2011-10-12 Wyeth LLC Injectable hardenable calcium phosphate pastes for delivery of osteogenic proteins
US7896917B2 (en) * 2003-10-15 2011-03-01 Biomet Sports Medicine, Llc Method and apparatus for graft fixation
CA2557231C (en) * 2004-03-05 2013-12-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Multi-phased, biodegradable and osteointegrative composite scaffold for biological fixation of musculoskeletal soft tissue to bone
US8002778B1 (en) 2004-06-28 2011-08-23 Biomet Sports Medicine, Llc Crosspin and method for inserting the same during soft ligament repair
US20060166251A1 (en) * 2005-01-26 2006-07-27 Archambault Joanne M Use of sFRPs as markers of BMP activity
AU2006230434A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Wyeth Methods for stimulating hair growth by administering BMPs
US20060287676A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Rita Prajapati Method of intra-operative coating therapeutic agents onto sutures, composite sutures and methods of use
US20060286289A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Rita Prajapati Method of intraoperative coating therapeutic agents onto sutures
US20060287675A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Prajapati Rita T Method of intra-operative coating therapeutic agents onto sutures composite sutures and methods of use
US20100047309A1 (en) * 2006-12-06 2010-02-25 Lu Helen H Graft collar and scaffold apparatuses for musculoskeletal tissue engineering and related methods
AU2007234612B2 (en) * 2006-12-14 2013-06-27 Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc Protein stabilization formulations
US7718616B2 (en) 2006-12-21 2010-05-18 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone growth particles and osteoinductive composition thereof
US8753391B2 (en) 2007-02-12 2014-06-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fully synthetic implantable multi-phased scaffold
US8147546B2 (en) 2007-03-13 2012-04-03 Biomet Sports Medicine, Llc Method and apparatus for graft fixation
US8075562B2 (en) * 2007-06-25 2011-12-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Controlled release of biopharmaceutical growth factors from hydroxyapatite coating on bioresorbable interference screws used in cruciate ligament reconstruction surgery
US7678764B2 (en) 2007-06-29 2010-03-16 Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc Protein formulations for use at elevated temperatures
US8058237B2 (en) 2007-08-07 2011-11-15 Advanced Technologies & Regenerative Medicine, LLC Stable composition of GDF-5 and method of storage
EP2276458A1 (en) * 2008-04-14 2011-01-26 Advanced Technologies and Regenerative Medicine, LLC Liquid buffered gdf-5 formulations
EP2598177B1 (en) 2010-07-30 2015-06-17 Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka mbH Drug delivery devices and growth factor formulations for accelerated wound healing
AU2011329054B2 (en) 2010-11-15 2015-05-28 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone void fillers
EP2537538A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka mbH Bioresorbable Wound Dressing
EP2983643A4 (en) 2013-04-12 2016-12-28 Univ Columbia PROCESS FOR HOST CELL HOMING AND TOOTH MARK GENERATION
EP3166624B1 (en) * 2014-07-09 2020-06-03 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treating rotator cuff conditions
EP3322481A4 (en) 2015-07-16 2019-03-06 Mayo Foundation for Medical Education and Research TREATMENT OF ROTATOR COIL DRESSES
CN110893250B (zh) * 2019-10-11 2022-03-15 许和平 瘢痕/粘连阻挡膜及其制备方法和用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5013649A (en) 1986-07-01 1991-05-07 Genetics Institute, Inc. DNA sequences encoding osteoinductive products
US5108922A (en) 1986-07-01 1992-04-28 Genetics Institute, Inc. DNA sequences encoding BMP-1 products
IL83003A (en) * 1986-07-01 1995-07-31 Genetics Inst Factors that soak bone formation
US5187076A (en) 1986-07-01 1993-02-16 Genetics Institute, Inc. DNA sequences encoding BMP-6 proteins
ZA874681B (en) 1986-07-01 1988-04-27 Genetics Inst Novel osteoinductive factors
US4877864A (en) 1987-03-26 1989-10-31 Genetics Institute, Inc. Osteoinductive factors
US5106748A (en) 1986-07-01 1992-04-21 Genetics Institute, Inc. Dna sequences encoding 5 proteins
US5024841A (en) 1988-06-30 1991-06-18 Collagen Corporation Collagen wound healing matrices and process for their production
US5256418A (en) 1990-04-06 1993-10-26 Organogenesis, Inc. Collagen constructs
DE69132823T2 (de) 1990-05-16 2002-07-18 Genetics Institute, Inc. Knochen- und knorpel-bildung hervorrufende proteine
AU651421B2 (en) * 1990-11-30 1994-07-21 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Use of a bone morphogenetic protein in synergistic combination with TGF-beta for bone repair
US5206028A (en) 1991-02-11 1993-04-27 Li Shu Tung Dense collagen membrane matrices for medical uses
WO1993000050A1 (en) 1991-06-21 1993-01-07 Genetics Institute, Inc. Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins
US5661007A (en) 1991-06-25 1997-08-26 Genetics Institute, Inc. Bone morphogenetic protein-9 compositions
US5171579A (en) 1991-10-11 1992-12-15 Genetics Institute, Inc. Formulations of blood clot-polymer matrix for delivery of osteogenic proteins
WO1993009229A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 Genetics Institute, Inc. Recombinant bone morphogenetic protein heterodimers, compositions and methods of use
JP3193050B2 (ja) 1992-02-12 2001-07-30 ビオファルム ゲゼルシャフト ツア ビオテヒノロ ギッシェン エントヴィックルング フォン ファル マカ ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の増殖／分化因子をコード化するｄｎａ配列
WO1994006399A1 (en) * 1992-09-15 1994-03-31 Creative Biomolecules, Inc. Morphogen-induced periodontal tissue regeneration
WO1994015949A1 (en) 1993-01-12 1994-07-21 Johns Hopkins University School Of Medicine Growth differentiation factor-5
JP3482207B2 (ja) 1993-01-12 2003-12-22 ジョーンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン 増殖分化因子−９
WO1994015965A1 (en) 1993-01-12 1994-07-21 Johns Hopkins University School Of Medicine Growth differentiation factor-3
CA2157577C (en) 1993-03-19 2009-11-17 Se-Jin Lee Growth differentiation factor-8
JPH09501305A (ja) 1993-05-12 1997-02-10 ジェネティックス・インスティテュート・インコーポレイテッド Ｂｍｐ−１０組成物
DK0698094T3 (da) 1993-05-12 2004-05-03 Inst Genetics Llc BMP-11-sammensætninger
FR2706749B1 (fr) 1993-06-23 1995-08-25 Oreal Brosse pour appliquer un produit de maquillage, en particulier du mascara
CA2165778A1 (en) 1993-07-09 1995-01-19 Se-Jin Lee Growth differentiation factor-7
AU697625B2 (en) 1993-07-09 1998-10-15 Johns Hopkins University School Of Medicine, The Growth differentiation factor-6
PT733109E (pt) * 1993-12-07 2006-07-31 Genetics Inst Llc Proteinas morfogeneticas dos 0ss0s pmo-12 e pmo-13 e as suas composicoes para inducao de tendao
US5906827A (en) * 1994-06-03 1999-05-25 Creative Biomolecules, Inc. Matrix for the manufacture of autogenous replacement body parts
US5635372A (en) * 1995-05-18 1997-06-03 Genetics Institute, Inc. BMP-15 compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK1364656T3 (da) 2013-12-16
JPH11507032A (ja) 1999-06-22
US6187742B1 (en) 2001-02-13
CN1186438A (zh) 1998-07-01
PT831884E (pt) 2003-11-28
TW449478B (en) 2001-08-11
EP1364656A3 (en) 2003-12-10
EP0831884B1 (en) 2003-07-30
AU5923496A (en) 1996-12-24
CA2220555C (en) 2011-07-19
EP1364656B1 (en) 2013-11-20
DE69629294T2 (de) 2004-04-29
HK1017841A1 (en) 1999-12-03
OA10547A (en) 2002-05-31
HUP9802556A1 (hu) 1999-03-29
DE69629294D1 (de) 2003-09-04
AU699918B2 (en) 1998-12-17
KR100440645B1 (ko) 2004-09-18
DK0831884T3 (da) 2003-11-03
FI974395A (fi) 1997-12-02
EP1364656A2 (en) 2003-11-26
ES2203701T3 (es) 2004-04-16
ATE245996T1 (de) 2003-08-15
FI974395A0 (fi) 1997-12-02
HU222664B1 (hu) 2003-09-29
CN1133462C (zh) 2004-01-07
CA2220555A1 (en) 1996-12-12
ES2440441T3 (es) 2014-01-29
KR19990014932A (ko) 1999-02-25
HUP9802556A3 (en) 1999-04-28
EP0831884A1 (en) 1998-04-01
WO1996039169A1 (en) 1996-12-12
EP2289536A1 (en) 2011-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI116511B (fi) BMP-2-polypeptidin käyttö valmistettaessa sidekudoskiinnityksen regenerointiin tarkoitettua farmaseuttista koostumusta
AU2017291837B2 (en) Indirect method of articular tissue repair
CA2361635C (en) Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage
AU669133B2 (en) Formulations of blood clot-polymer matrix for delivery of osteogenic proteins
DE60123218T2 (de) Produkt zur biologischen bindegewebsverankerung an knochen
EP0535091A1 (en) OSTEOINDUCTIVE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS.
ZA200409096B (en) Injectable solid hyaluronic acid carriers for delivery of osteogenic proteins
WO2000044413A1 (en) Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage
RU2727241C2 (ru) Образование кости
WO1998031788A1 (en) Injectable formulations for treatment of osteoporotic bone
KR100704537B1 (ko) 관절 연골의 치유 및 회복을 위한 조성물
MXPA01007731A (en) Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage
KR20050019075A (ko) 골형성 단백질의 전달을 위한 주사가능한 고체 히알루론산담체

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 116511

Country of ref document: FI

MA Patent expired