FI114153B - Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan N-fenyylipyratsolijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan N-fenyylipyratsolijohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114153B
FI114153B FI951839A FI951839A FI114153B FI 114153 B FI114153 B FI 114153B FI 951839 A FI951839 A FI 951839A FI 951839 A FI951839 A FI 951839A FI 114153 B FI114153 B FI 114153B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
amino
cyano
general formula
dichloro
Prior art date
Application number
FI951839A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI951839A (fi
FI951839A0 (fi
Inventor
Ian George Buntain
Leslie Roy Hatton
David William Hawkins
Christopher John Pearson
David Alan Roberts
Original Assignee
Rhone Poulenc Agriculture
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878713768A external-priority patent/GB8713768D0/en
Application filed by Rhone Poulenc Agriculture filed Critical Rhone Poulenc Agriculture
Priority to FI951839A priority Critical patent/FI114153B/fi
Publication of FI951839A publication Critical patent/FI951839A/fi
Publication of FI951839A0 publication Critical patent/FI951839A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114153B publication Critical patent/FI114153B/fi

Links

Landscapes

  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

114153
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan N-fenyylipyratsolijohdannaisen valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 882735.
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti vaikuttavan N-fenyylipyratsolijohdannaisen valmistamiseksi.
EP-hakemusjulkaisussa 201852 on esitetty hyönteisiä, punkkeja ja sukkulamatoja 10 torjuvina aineina l-aryyli-5-aminopyratsoleja, joissa 3-asema on substituoimaton tai substituoitu alkyyli- tai haloalkyyliryhmällä, ja 4-asema on substituoitu alkyyli-, aralkyyli- tai aryylisulfenyyli-, sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmällä.
EP-hakemusjulkaisussa 245875 on esitetty punkkimyrkkyinä l-aryyli-4-syano-5-15 aminopyratsoleja, joissa 3-asemassa substituenttina on alkyylisulfenyyli-, -sulfinyyli- tai -sulfonyyliryhmä.
FI-patenttihakemuksessa 865195, johon pätee PL 2 § 2, on esitetty menetelmä niveljalkaisten, kasvien sukkulamatojen tai alkueläinten torjumiseksi käyttäen yhdis-20 teitä, joilla on yleinen kaava S ^
:Y: H
LH
J· -ji-(R)„
..,: jossa Y tarkoittaa halogeenia tai syano-, nitro-, RSO2, RSO-tai RS-ryhmää, jossa R
25 on alkyyli-, sykloalkyyli- tai -alkenyyli-, tiosyanato-, sulfamoyyli-, karbamoyyli-, alkoksikarbonyyli, alkanoyyli- tai alkyyliryhmää; Z tarkoittaa vetyatomia, amino-ryhmää -NR1r2, alkyylisulfenyyliamino-, alkoksimetyleeniamino-, halogeeni-, al-: : kyyli-, karboksyyli-, alkyylitio-, alkyyli sulfinyyli- tai alkyylisulfonyyli-, trialkyy- lisilyylimetyyli-, trialkyylisilyyli-, syano- tai nitroryhmää; R^ tarkoittaa halogee-30 niatomia, alkyyli-, alkoksi-, halogeenisubstituoitu alkyylitio- tai alkyylisulfinyyli-, 11415? 2 nitro-, syano- tai alkyylisulfonyyliryhmää; R^ tarkoittaa halogeeniatomia, syano-, nitro-, alkyyli- tai sykloalkyyliryhmää ja N on kokonaisluku 1-5, tai näiden suoloja, edellyttäen, että R^, Y ja Z eivät samanaikaisesti tarkoita nitro-, syano-, halogeeni-tai substituoimatonta alkyyliryhmää.
5
Keksinnön avulla aikaansaadaan N-fenyylipyratsolijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I), joka on esitetty jäljempänä ja jossa R^ on syano- tai nitroryhmä tai halo-geeniatomi, R^ on ryhmä R^SO tai R^S, joissa R^ on suora tai haarautunut alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä (edullisesti l-(alkynyyli)alkyyli tai vielä edulli-10 semmin alk-2-ynyyli), jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoi-maton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, R^ on vetyatomi tai amino- tai metyyliaminoryhmä, 2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli- tai 2,6-dikloori-4-trifluorimetoksifenyyliryhmä. Näillä yhdisteillä on terapeuttisessa käytössä arvokas aktiivisuus niveljalkaisia, loismatoja 15 ja alkueläimiä vastaan.
Edullisimpia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R^ on alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyylisulfmyyli- tai tioryhmä, joka on mahdollisesti halo-geeni-substituoitu ja sisältää 1-4 hiiliatomia, edullisesti trifluorimetyylitio- tai tri-20 fluorimetyylisulfmyyliryhmä, R^ on vetyatomi, amino- tai metyyliaminoryhmä, ja Rl on halogeeniatomi tai edullisesti syano- tai nitroryhmä.
• » ♦ : ·. ·, Sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka ovat erittäin mielenkiintoisia, *. ! ovat seuraavat: 25 1. 5-ammo-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyyli- : : : tiopyratsoli.
v : 2. 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetoksifenyyli)-4-trifluorimetyyli- tiopyratsoli.
30 3. 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-difluorimetyyli- " ‘: tiopyratsoli.
1 . 4. 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-heptafluoripro- pyylitiopyratsoli.
; · ’ 5. 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trikloorimetyyli- : ; 35 tiopyratsoli.
; 6. 5-amino-3-kloori-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyyli- tiopyratsoli.
11415.7 3 7. 5-amino-3-bromi-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyyli-tiopyratsoli.
8. 5-amino-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3 -fluori-4-trifluorimetyyli-tiopyratsoli.
5 9. 5-amino-4-klooridifluorimetyylitio-3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli- fenyyli)pyratsoli.
10. 3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-dimetyyliamino-4-trifluo-rimetyylitiopyratsoli.
11. 3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyrat- 10 soli.
12. 3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetoksifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyrat-soli.
13. 1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3 -j odi-4-trifluorimetyylitiopyratsoli.
14. 5-amino-3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyyli- 15 sulfmyylipyratsoli.
15. 5 -amino-3 -sy ano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetoksifenyyli)-4-trifluorimetyyli-sulfmyylipyratsoli.
16. 3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylisulfmyy-lipyratsoli.
20 17. 5-amino-3-syano-1-(2,6-dikloori-4-txifluorimetyylifenyyli)-4-( 1-metyyli- prop-2-ynyylisulfinyyli)pyratsoli.
. : . 18. 5-amino-3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metyylisulfinyy- / . lipyratsoli.
; 19. 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-isopropyylisul- 1 ’ 25 finyylipyratsoli.
20. 5-amino-3-bromi-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyyli- : : : sulfinyylipyratsoli.
21. l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli-3-nitro-4-trifluorimetyylisulfinyyli-pyratsoli.
·;’ 30 22. 5-amino-3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metyylitiopyrat- :/ ’'; SOli.
' . 23. 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-etyylitiopyratso- : n.
; ‘ 24. 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-propyylitiopy- :: 35 ratsoli.
' ; 25. 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-isopropyylitio- pyratsoli.
11415,7 4 26. 5-amino-3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-(2-metyylipro-pyylitio)pyratsoli.
27. 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifhjorimetyylifenyyli)-4-(l-metyylipro-pyylitio)pyratsoli.
5 28. 4-allyylitio-5-amino-3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyrat- soli.
29. 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-(prop-2-ynyyli-tio)pyratsoli.
30. 5-amino-3 -syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-( 1 -metyyli- 10 prop-2-ynyylitio)pyratsoli.
31. 5-amino-3-bromi-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metyylitiopyrat-soli.
32. 5-amino-3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-tert-butyylitio-pyratsoli.
15 3 3. 5 -amino-3 -bromi-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metyylisul- finyylipyratsoli.
34. 3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-metyyliamino-4-trifluori- metyylitiopyratsoli.
3 5. 5 -amino-3 -syano-4-dikloorifluorimetyylitio-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli- 20 fenyyli)pyratsoli.
36. 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-pentafluorietyy- litiopyratsoli.
.. 37. 3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-dimetyyliamino-4-trifluo- *. ! rimetyylisulfinyylipyratsoli.
25 38. 5-amino-4-(2-kloori-1,1,2-trifluorietyylitio)-3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluo- rimetyylifenyyli)pyratsoli.
: Numerot 1-38 on annettu edellä mainituille yhdisteille niiden seuraavassa tapahtu vaksi identifioimiseksi ja merkitsemiseksi.
- 30
Keksintö mahdollistaa niveljalkaisten, loismatojen ja alkueläinten torjumisen ' . terapeuttisessa käytössä, jonka muodostaa käsittely tehokkaalla määrällä yleisen ’ _ ‘ kaavan (I) mukaista yhdistettä tai tällaisen vaikuttavan määrän antaminen.
: : : 35 Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää erityisesti eläinlääketieteen
* I I
;. piirissä, karjanhoidossa ja yleisessä terveydenhoidossa torjuttaessa niveljalkaisia, loismatoja ja alkueläimiä, jotka ovat sisäisiä tai ulkoisia loisia selkärankaisissa, erikoisesti lämminverisissä selkärankaisissa, esim. ihmisissä ja kotieläimissä, kuten 5 114157 nautakarjassa, lampaissa, vuohissa, hevosissa, sioissa, siipikarjassa, koirissa, kissoissa ja kaloissa, esim. Acarina, käsittäen punkit (esim. Ixodes sp., Boophilus sp., esim. Boophilus microplus, Amblyomma sp., Hyalomma sp., Rhipicephalus sp., esim. Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis sp., Dermacentor sp., 5 Omithodorus sp. (esim. Omithodorus moubata) ja punkit (esim. Damalinia sp., Dermahyssus gallinae, Sarcoptes sp., esim. Sarcoptes scabiei, Psoroptes sp., Chorioptes sp., Demodex sp., Eutrombicula sp.), Diptera (esim. Aedes sp., Anopheles sp., Musca sp., Hypoderma sp., Gasterophilus sp., Simulium sp ), Hemiptera (esim. Triatoma sp.), Phthiraptera (esim. Damalinia sp., Linognathus 10 sp.), Siphonaptera (esim. Ctenocephalides sp.), Dictyoptera (esim. Periplaneta sp.,
Blatella sp.), Hymenoptera (esim. Monomorium pharaonis), esimerkiksi ruuansulatuskanavan infektioita vastaan, jotka johtuvat loissukkulamadoista, kuten esimerkiksi heimojen Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nematodirus battus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, 15 Cooperia sp. ja Hymenolepis nana madoista, sairauksien kontrolloinnissa ja hoidossa, jotka aiheutuvat alkueläimistä, kuten Eimeria sp., esim. Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima ja Eimeria necatrix, Trypanosoma cruzi, Leishmania sp., Plasmodium sp., Babesia sp., Trichomonadidae sp., Histomonas sp., Giardia sp., Toxoplasma sp., Entamoeba histolytica ja 20 Theileria sp.
, *; ·, Niveljalkaisten ja sukkulamatojen määrän hillitsemiseksi lisätään aktiivinen yhdiste .! . yleensä siihen kohtaan, jossa niveljalkaisten ja sukkulamatojen kasvua on hillittävä.
; Ihanteellisissa olosuhteissa, riippuen käsiteltävästä tuholaisesta, voi pienempikin **’·’ 25 määrä olla riittävä suojan aikaansaamiseksi. Toisaalta vaikeissa ilmasto-olosuh- ' * teissä voivat tuholaisen vastustuskyky ja muut tekijät vaatia aktiivisen aineen käyt- i.i : töä suuremmissa määrissä.
•
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erittäin arvokkaita vastattaessa ·;· 30 niveljalkaisia, loismatoja ja alkueläimiä, jotka ovat haitallisia ihmisissä ja kotieläimissä, esim. edellä mainituissa, tai levittävät tai kantavat sairauksia, ja , erikoisesti tuhottaessa punkkeja, täitä, kirppuja, hyttysiä ja purevia, häiritseviä ja ] ‘ myiaattisia kärpäsiä. Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erittäin “ ' käyttökelpoisia vastattaessa niveljalkaisia, loismatoja ja alkueläimiä, joita esiintyy : 35 kotieläimissä tai jotka syövät ihossa tai iholla tai imevät eläimen verta, jossa tarkoituksessa näitä yhdistetitä voidaan annostella oraalisesti, parenteraalisesti, perkutaanisesti tai pinnallisesti.
114153 6
Coccidiosis-sairaus, jonka aiheuttavat sukua Eimeria olevat alkueläinloiset, on tärkeä taloudellisten menetysten aiheuttaja kotieläimissä ja linnuissa, erikoisesti sellaisissa, jotka kasvatetaan tai pidetään tehokkaissa olosuhteissa. Esim. nautakarja, lampaat, siat ja kaniinit voivat sairastua, mutta tämä sairaus on erittäin 5 tärkeä siipikarjassa, erikoisesti kanoissa.
Siipikarjan sairaudet leviävät yleensälintujen vaikutuksesta, jotka nokkivat infektoivia organismeja alustalla tai maassa olevista ulosteista, tai rehun tai juomaveden välityksellä. Tämän sairauden oireina on verenvuoto, veren 10 kerääntyminen linnun umpisuoleen, veren joutuminen ulosteisiin, heikkous ja ruuansulatushäiriöt. Sairaus päättyy usein eläimen kuolemaan, mutta eloon jääneissä linnuissa infektio aiheittaa niiden huomattavan markkinoimisarvon alenemisen.
15 Yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen pienen määrän antaminen, edullisesti yhdessä siipikarjan rehun kanssa, estää tehokkaasti tai pienentää voimakkaasti coccidiosiksen esiintymistä. Nämä yhdisteet ovat tehokkaita sekä umpisuolessa esiintyvää muotoa (aiheuttaa E. tenella) että suolistossa esiintyviä muotoja vastaan (aiheuttavat pääasiassa E. acervulina, E.brunetti, E. maxima ja E. necatrix).
20
Sopivia tapoja yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteiden käyttämiseksi ovat esim. seuraavat: ! henkilöille tai eläimille, joilla on tai jotka ovat alttiina niveljalkaisten, loismatojen * \ 25 tai alkueläinten aiheuttamille sairauksille, parenteraalinen, oraalinen tai pinnallinen sellaisten seosten annostelu, joissa aktiivisella aineosalla on välitön ja/tai : pitkäaikainen vaikutus niveljalkaisia, loismatoja tai alkueläimiä vastaan, *.· · esimerkiksi yhdistämällä ne ravintoon tai sopiviin suun kautta nautittaviin farmaseuttisiin tuotteisiin, syötteihin nuolukiviin, ravinnon lisäaineisiin, * * 30 lisäseoksiin, suihkeisiin, kylpyihin, suihkuihin, pölymäisiin tuotteisiin, rasvoihin, '' ; shampoihin, voiteisiin, vahoihin ja karjankäsittelyjärjestelmiin, yleensä ‘ . ympäristöön tai määrätyille alueille, joissa tuholaiset voivat esiintyä, suihkujen, sumujen, jauheiden, savujen, vahojen, lakkojen, rakeiden ja syöttien muodossa, ; ‘ juoksevaan ja seisovaan veteen, tai kotieläimille rehussa niiden ulosteissa olevien ; ; 35 kärpästoukkien tuhoamiseksi.
»
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan lisätä niveljalkaisten, loismatojen ja alkueläinten tuhoamiseksi minkä hyvänsä tyyppisissä seoksissa, jotka ovat sopivia 11415; 7 annosteltaviksi sisäisesti tai ulkoisesti selkärankaisille, niiden sisältäessä aktiivisena aineosana ainakin yhtä yleisen kaavan (1) mukaista yhdistettä yhdessä yhden tai useamman sopivan laimennus- tai lisäaineen kanssa, joka on sopiva tarkoitettuun käyttöön. Tällaisia seoksia voidaan valmistaa millä hyvänsä tunnetulla 5 tavalla.
Sellaisia seoksia, jotka ovat sopivia annettavaksi selkärankaisille tai ihmisille, ovat esim. sellaiset valmisteet, jotka soveltuvat oraaliseen, parenteraaliseen, perkutaaniseen tai pinnalliseen annosteluun.
10
Oraaliseen annosteluun tarkoitetut seokset sisältävät yhtä tai useampaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti sopivien kantajien tai päällysteaineiden kanssa, ja tällaisia ovat esimerkiksi tabletit, pillerit, kapselit, tahmnat, geelit, lääkejuomat, lääkeainetta sisältävä ravinto ja joumavesi, ja 15 ravinnon lisäaineet, hitaasti vapautuvat kapselit tai muut hitaasti vapautuvat tuotteet, jotka on tarkoitettu viipymään ruuansulatuskanavassa. Kaikkiin näihin voidaan lisätä aktiivista aineosaa mikrokapseleissa tai päällystettynä happoon tai alkaliin nähden labiileilla tai muilla farmaseuttisesti sopivilla enteerisilläpäällysteillä. Voidaan käyttää myös rehuseoksia ja konsentraatteja, jotka 20 sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä, valmistettaessa lääkeainetta sisältävää ravintoainetta, juomavettä tai muita eläimille tarkoitettuja tuotteita.
I · .f Parenteraaliseen annosteluun sopivia seoksia ovat esim. liuokset, emulsiot ja I · ', ; suspensiot missä hyvänsä sopivassa farmaseuttisesti käyttökelpoisessa väliaineessa, '' ·' 25 ja kiinteät tai puolikiinteät subkutaaniset valmisteet tai palloset, jotka on tarkoitettu * 1 I t vapauttamaan aktiivista aineosaa pidemmän ajan kuluessa, ja niitä voidaan :.: : valmistaa ja tehdä steriiliksi millä hyvänsä sopivalla tunnetulla tavalla.
Perkutaaniseen ja pinnalliseen annosteluun sopivia seoksia ovat suihkeet, pölyt, 30 kylvyt, suihkut, voiteet, shampoot, rasvat, vahat tai valmistuotteet ja laitteet (esim. korvatarrat), jotka on kiinnitetty ulkopuolisesti eläimeen siten, että aikaansaadaan * , paikallinen tai systeeminen niveljalkaisten säätö.
t * ‘ I
· · ‘ Kiinteät ja nestemäiset syötit, jotka ovat sopivia säätämään niveljalkaisten määrää, :': 35 käsittävät yhden tai useamman yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen ja kantaja- tai “: laimennusaineen, joka voi sisältää ruoka-aineen tai jonkin muun sellaisen aineen, jota niveljalkainen syö.
114153 8
Nestemäisiin seoksiin sisältyvät veteen sekoittuvat väkevöitteet, emulgoituvat väkevöitteet, jouksevat suspensiot, kostuvat tai liukenavat aineet, jotka sisältävät yhtä tai useampaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, joita voidaan käyttää sellaisten substraattien tai kohtien käsittelemiseksi, joissa niveljalkaiset esiintyvät 5 tai voivat esiintyä.
Voidaan myös käyttää seoksia, jotka ovat aerosolien ja vettä sisältävien tai sisältämättömien liuosten tai dispersioiden muodossa, jotka ovat sopivia suihkutettaviksi, sumutettaviksi tai suihkutettaviksi erittäin pienissä tilavuus-10 määrissä.
Sellaisia kiinteitä laimennusaineita, joita voidaan käyttää valmistettaessa seoksia, jotka ovat sopivia yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden lisäämiseksi, ovat esim. aluminiumsilikaatti, piimää, maissintähteet, trikalsiumfosfaatti, jauhemainen kork-15 ki, absorboiva noki, magnesiumsilikaatti, savi, kuten kaoliini, bentoniitti tai attapul-giitti, ja vesiliukoiset polymeerit, ja tällaiset kiinteät seokset voivat haluttaessa sisältää yhtä tai useampaa sopivaa kostutus-, dispergoimis-, emulgoimis- tai väriainetta, jotka, mikäli ne ovat kiinteitä, voivat myös toimia laimennusaineina.
20 Tällaiset kiinteät seokset, jotka voivat olla pölyjen, rakeiden tai kostuvien jauheiden muodossa, valmistetaan yleensä kyllästämällä kiinteät laimennusaineet yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen liuoksilla haihtuvissa liuottimissa, haihduttamalla ' nämä liuottimet ja mikäli tarpeellista, jauhamalla tuotteet niin, että saadaan jauhei- \ ta, ja haluttaessa rakeistamalla tai puristamalla nämä tuotteet niin, että saadaan *·'·* 25 rakeita, pallosia tai puristeita, tai kapseloimalla hienojakoinen aktiivinen aineosa • · » I* · luonnollisiin tai synteettisiin polymeereihin, esim. gelatiiniin, synteettisiin hartsei-: hinjapolyamideihin.
• f I
• · ·
Ne kostuttavat, dispergoivat ja emulgoivat aineet, joita voidaan käyttää erikoisesti i· 30 kostuvissa jauheissa, voivat olla ionista tai ei-ionista tyyppiä, esim. sulforisiiniole- aatteja, kvatemäärisiä ammoniumjohdannaisia, tai sellaisia tuotteita, jotka perustu-' , vat etyleenioksidin kondensaatteihin anhydrosorbitolien, nonyyli- ja oktyylifeno- lien tai anhydrosorbitolien karboksyylihappoestereiden kanssa, jotka on tehty liu-• · ·' koisiksi eetteröimällä vapaat hydroksiryhmät kondensoimalla etyleenioksidin kans- :'; 35 sa, tai tämän tyyppisten aineiden seoksia. Kostuvia jauheita voidaan käsitellä ve- : dellä välittömästi ennen käyttöä käyttövalmiiden suspensioiden valmistamiseksi.
114153 9
Nestemäiset seokset yleisen kaavan (1) mukaisten yhdisteiden lisäämiseksi voivat olla yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden liuosten, suspensioiden tai emulsioiden muodossa, mahdollisesti kapseloituina luonnollisiin tai synteettisiin polymeereihin, ja ne voivat haluttaessa sisältää kostutus-, dispergoimis- tai emulgoimisai-5 neita. Tällaisia emulsioita, suspensioita ja liuoksia voidaan valmistaa käyttäen vesipitoisia orgaanisia tai vesiorgaanisia laimennusaineita, esim. asetofenonia, isofo-ronia, tolueenia, ksyleeniä, mineraali-, eläin- tai kasviöljyjä ja vesiliukoisia polymeerejä (ja näiden laimennusaineiden seoksia), jotka voivat sisältää ionisia tai ei-ionisia kostutus-, dispergoimis- ja emulgoimisaineita tai näiden seoksia, esim. 10 edellä kuvattuja. Haluttaessa voidaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sisältäviä emulsioita käyttää itsestään emulgoituvien konsentraattien muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineen liuotettuna emulgoimisaineisiin tai emulgoimisaineita sisältäviin liuottimiin, jotka sopivat yhteen aktiivisen aineen kanssa, jolloin yksinkertaisesti vettä lisäämällä näihin konsentraatteihin saadaan käyttövalmiita seoksia. 15
Seokset, jotka sisältävät yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja joita voidaan käyttää niveljalkaisten, loismatojen ja alkueläinten tuhoamiseen, voivat myös sisältää synergistisiä aineita (esim. piperonyylibutoksidia tai tuotetta sesamex), stabiloivia aineita, muita hyönteismyrkkyjä, loismatojen torjunta-aineita tai 20 anticoccidiaaleja, sienimyrkkyjä (eläinlääketieteessä käytettyjä, esim. benomyyliä ja iprodionia), bakteerimyrkkyjä, niveljalkaisten tai selkärankaisten houkutteita tai . : ·. karkotteita, tai feromoneja, reodorantteja, makuaineita, värejä ja lisäterapeuttisia ai- ··,·, neita, esim. hivenaineita. Niitä voidaan käyttää parantamaan tehokkuutta, » · \ ! kestävyyttä, varmuutta ja torjuttavien tuholaisten spektrin laajentamista tai 25 mahdollistamaan, että nämä seokset aikaansaavat muita edullisia vaikutuksia samassa käsitellyssä eläimessä tai alueessa.
*.: · Esimerkkejä muista hyönteisten torjunta-aineista, joita voidaan käyttää tässä yhtey dessä keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa, ovat seuraavat: acephate, chlor-; * 30 pyrifos, demeton-S-methyl, disulfoton, ethoprofos, fenitrothion, malathion, mo- nocrotophos, parathion, phosalone, primiphosmethyl, triazophos, cyfluthrin, cy-‘ . permethrin, deltamethrin, fenpropathrin, fenvalerate, permethrin, aldicarb, carbo- sulfan, methomyl, oxamyl, pirimicarb, bendiocarb, teflubenzuron, dicofol, endosul-fan, lindane, benzoximate, cartap, cyhexatin, tetradifon, avermectins, ivermectin, : : 35 milbemycins, thiophanate, trichlorfon, dichlorvos, diaveridine ja dimetridazole.
Seokset, joita käytetään niveljalkaisten, loismatojen tai alkueläinten muodostamien tuholaisten torjuntaan, sisältävät tavallisesti 0,00001-95 %, tarkemmin sanoen 114153 10 0,0005-50 paino-%, yhtä tai useampaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai kaiken kaikkiaan aktiivisia aineosia (so. yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen mukaisia yhdisteitä yhdessä muiden sellaisten yhdisteiden kanssa, jotka ovat myrkyllisiä niveljalkaisten suhteen, sekä loismatojen ja coccidiaalien torjunta-5 aineita, synergistisiä aineita, hivenaineita tai stabilointiaineita). Käytettävät seokset ja niiden lisättävä määrä valitaan siten, että karjankasvattaja, tuholaisten torjuja tai muu alan asiantunteva henkilö aikaansaa niiden avulla halutun vaikutuksen. Sellaiset kiinteät ja nestemäiset seokset, joita lisätään pinnallisesti tai varastoituihin tuotteisiin, sisältävät tavallisesti 0,00005-90 %, erikoisesti 0,001-10 paino-%, yhtä 10 tai useampaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä. Annosteltaessa eläimille oraalisesti tai parenteraalisesti tai perkutaanisesti kiinteitä tai nestemäisiä seoksia sisältävät ne yleensä 0,1-90 paino-% yhtä tai useampaa yleisen kaavan (1) mukaista yhdistettä. Lääkeaineita sisältävät rehut sisältävät tavallisesti 0,001-3 paino-% yhtä tai useampaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä. Konsentraatit ja lisäaineet, 15 joita sekoitetaan rehuun, sisältävät tavallisesti 5-90 % ja edullisesti 5-50 paino-% yhtä tai useampaa yleisen kaava (I) mukaista yhdistettä. Mineraalinuolukivet sisältävät tavallisesti 0,1-10 % paino-% yhtä tai useampaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä.
20 Jauheet ja nestemäiset seokset, joita annetaan karjalle tai ihmiselle voivat sisältää 0,0001-15 %, edullisesti 0,005-2,0 paino-%, yhtä tai useampaa yleisen kaavan (I) :·. mukaista yhdistettä. Sopiva väkevyys käsitellyissä vesissä on välillä 0,0001 ppm ja
t I
•A, 20 ppm, ja edullisesti 0,001-5,0 ppm, yhtä tai useampaa yleisen kaavan (I) mu- kaista yhdistettä, ja niitä voidaan myös käyttää terapeuttisesti kalanviljelyksessä 25 sopivaa varoaikaa käyttäen. Syötit voivat sisältää 0,01-5 %, ja edullisesti 0,01-1,0 paino-%, yhtä tai useampaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä.
v : Annosteltaessa selkärankaisille parenteraalisesti, oraalisesti tai perkutaanisesti tai muulla tavoin, riippuu yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annostus tämän ; · 30 selkärankaisen lajista, iästä ja terveydestä ja siitä, minkä luonteinen tai asteinen sen : todellinen tai potentiaalinen saastuminen on ollut niveljalkaisen, loismadon tai alkueläimen muodostaman tuholaisen johdosta. Yksinkertainen annos 0,1-100 mg, edullisesti 2,0-20,0 mg, kg kohti eläimen ruumiinpainoa, tai annokset, jotka ovat 0,01-20,0 mg, edullisesti 0,1-5,0 mg, kg kohti eläimen ruumiinpainoa 35 vuorokaudessa pitkäaikaisen lääkityksen kysymyksessä ollessa, ovat yleensä sopivat oraalista tai parenteraalista annostusta käytettäessä. Käytettäessä hitaasti vapautuvia seoksia tai tuotteita voidaan päivittäiset annokset, joita tarvitaan kuukausien kuluessa, antaa eläimille yhdellä kerralla.
114153 11
Aktiivisuuskokeissa niveljalkaisia vastaan, jotka suoritettiinkäyttäen edustavia keksinnön mukaisia yhdisteitä, saatiin seuraavat tulokset (jolloin ppm tarkoittaa yhdisteen väkevyyttä miljoonasosana käytetystä koeliuoksesta).
5 Koe 1
Yksi tai useampi laimennus kokeiltavista yhdisteistä suoritettiin 50-prosenttisessa vesipitoisessa asetonissa.
10 (a) Koelajit: Plutella xylostella (kaalikoi) ja Phaedon cochleariae (sinappikuoriai nen).
Nauriin lehden palasia lisättiin agariin petrimaljoissa ja infektoitiin 10 toukalla (2. vaihe Plutella tai 3. vaihe Phaedon). Kussakin kokeessa käytettiin neljää saman-15 laista maljaa ja niitä suihkutettiin laitteen Potter Tower alapuolella vastaavilla ko-eliuoksilla. Neljä tai viisi vuorokautta käsittelyn jälkeen maljat poistettiin vakio-lämpötilan omaavasta huoneesta (25 °C), jossa niitä oli pidetty ja toukkien keskimääräinen kuolleisuusprosentti määrättiin. Näitä arvoja verrattiin kuolleisuuteen niissä maljoissa, joita oli käsitelty pelkästään 50 % vesipitoisella asetonilla, jota 20 käytettiin vertailuna.
: ·. (b) Megoura viciae (kirva)
Ruukuissa olevia papukasveja, jotka oli ennakolta infektoitu Megouran vaiheseok-’. ! silla, suihkutettiin valumiseen saakka käyttäen siirrettävää laboratoriosuihkutuslai- ’**·’ 25 tetta. Käsiteltyjä kasveja pidettiin kasvihuoneessa 2 vrk ja kirvojen kuolleisuus määrättiin järjestelmällä, jossa arvosteltiin tulos verrattuna sellaisiin kasveihin, : joita oli käsitelty pelkästään 50 % vesipitoisella asetonilla. Kukin käsittely toistet- ·.* · tiin neljästi.
;· 30 Arvosteluasteikko 3 kaikki kirvat kuolleet : ’": 2 muutama kirva elossa ' . 1 suurin osa kirvoista elossa ’ _ / 0 ei oleellista kuolleisuutta : 35 (c) Koelajit: Spodoptera littoralis ; Ranskalaisen pavun lehden osasia lisättiin agariin petrimaljoissa ja infektoitiin 5 toukalla (2. vaihe). Kussakin käsittelyssä käytettiin neljää maljaa ja niihin suihkutettiin laitteen Potter Tower alapuolella vastaavaa koeliuosta. 2 vrk:n kuluttua siir 11415/ 12 rettiin elävät toukat samanlaisiin maljoihin, jotka sisälsivät käsittelemättömiä lehtiä agarissa. 2 tai 3 vrk myöhemmin maljat poistettiin vakiolämpötilan (25 °C) omaavasta huoneesta, jossa niitä oli pidetty, ja määriteltiin toukkien keskimääräinen kuolleisuusprosentti. Näitä arvoja verrattiin kuolleisuuksiin sellaisissa maljoissa, 5 joita oli käsitelty pelkästään 50 % vesipitoisella asetonilla, joita käytettiin vertailuna.
Edellä esitetyn menetelmän mukaisesti suoritettiin seuraavien yhdisteiden lisääminen Plutella xylostellan toukkien tuhoamiseksi, jolloin aikaansaatiin ainakin 65 %:n 10 kuolleisuus arvossa alle 500 ppm: 1-4, 6-18, 20-23, 29-32, 34-36.
Edellä olevan menetelmän mukaisesti oli seuraavien yhdisteiden lisääminen tehokas kaikkia Megoura viciaen vaiheita vastaan, jolloin arvoksi saatiin 7/12 väkevyydessä 50 ppm: 5, 19, 24, 25, 26, 27, 28.
15
Edellä esitetyn menetelmän mukaisesti oli seuraavien yhdisteiden lisääminen tehokas Phaedon cochleariaen toukkia vastaan aikaansaaden vähintään 90 % kuolleisuuden arvossa alle 5 ppm: 33.
20 Seuraavat seosesimerkit kuvaavat sellaisia seoksia, joita voidaan käyttää niveljalkaisten, kasvinematodien, loismatojen tai alkueläinten muodostamien tuholaisten , : *. torjumiseksi, jotka sisältävät aktiivisen aineosan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdis- teitä. Seokset, joita kuvataan seosesimerkeissä 1-6, voidaan jokainen laimentaa ve-‘. ! dellä niin, että saadaan suihkutettavia seoksia sellaisissa väkevyyksissä, jotka ovat 25 sopivia käytettäviksi tähän tarkoitukseen.
' · ‘ > Seosesimerkki 1
Vesiliuokoinen konsentraatti valmistettiin y · 30 5-amino-3-syano- l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4- ; “ : trifluorimetyylitiopyratsolista 7 % p/t ’ , Ethylan BCP:stä 10% p/t ’., ja N-metyylipyrrolidonista 100 %:n tilavuuteen y ’ liuottamalla Ethylan BCP osaan N-metyylipyrrolidonia ja lisäämällä sitten aktiivi- : : : 35 nen aineosa samalla kuumentaen ja sekoittaen siksi, kunnes se liukeni. Saatu liuos : : saatettiin haluttuun tilavuuteen lisäämällä liuottimen jäljellä oleva osa.
Seosesimerkki 2 13 114153
Emulgoituva konsentraatti valmistettiin 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-5 trifluorimetyylitiopyratsolista 7 % p/t
Soprophor BSU:sta 4 % p/t
Arylan CA:sta 4 % p/t N-metyylipyrrolidonista 50 % p/t ja Solvesso 150:sta 100 % tilavuuteen 10 liuottamalla Soprophor BSU, Arylan CA ja aktiivinen aineosa N-metyylipyrroli-doniin ja lisäämällä sitten Solvesso 150 haluttuun tilavuuteen.
Seosesimerkki 3 15 Kostuva jauhe valmistettiin seuraavista aineosista: 5 -amino-3 -sy ano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli 40 % p/p
Arylan S 2 % p/p
Darvan n:o 2 5 % p/p 20 ja Celite PF 100 paino-% saakka sekoittamalla keskenään aineosat ja jauhamalla seosta vasaramyllyssä osasuuruu-. : ·. teen alle 50 mikronia.
• * · ! Seosesimerkki 4 *·'·; 25
Vesipitoinen juokseva seos valmistettiin seuraavista aineosista: : 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4- v · trifluorimetyylitiopyratsoli 30% p/t
Ethylan BCP 1 % p/t ·:· 30 SoproponT36 0,2% p/t “ ‘: etyleeniglykoli 5 % p/t • . Rhodigel23 0,15 % p/t ja vesi 100 % tilavuuteen •; ‘ sekoittamalla aineosat perusteellisesti keskenään ja jauhamalla kuulamyllyssä siksi : : · 35 kunnes osasten keskimääräinen suuruus oli alle 3 mikronia.
Seosesimerkki 5 114152 14
Emulgoituva suspensiokonsentraatti valmistettiin seuraavista aineosista: 5-amino-3 -syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyy li)-4-5 trifluorimetyylitiopyratsoli 30 % p/t
Ethylan BCP 10 % p/t
Bentone 38 0,5 % p/t ja Solvesso 150 100 % tilavuuteen sekoittamalla aineosat perusteellisesti keskenään ja jauhamalla kuulamyllyssä siksi, 10 kunnes osasten keskimääräinen suuruus oli alle 3 mikronia.
Seosesimerkki 6
Veteen dispergoituvia rakeita valmistettiin seuraavista aineosista: 15 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4- trifluorimetyylitiopyratsoli 30 % p/p
Darvan n:o 2 15 % p/p
Arylan S 8 % p/p ja Celite PF 100 paino-% saakka 20 sekoittamalla aineosat keskenään, hienontamalla neste-energiamyllyssä ja rakeistamalla sitten pyörivässä pallosten muodostuslaitteessa suihkuttamalla riittävästi vettä (aina 10 % p/p). Saadut rakeet kuivattiin juoksevakerroskuivaajassa ylimää-: , räisen veden poistamiseksi.
25 Edellä olevissa seosesimerkeissä käytettyjen kaupan olevien tuotteiden kuvaukset: Ethylan BCP nonyylifenoli-etyleenioksidikondensaatti : SoprophorBSU tristyryylifenolin ja etyleenioksidin kondensaatti : Arylan CA kalsiumdodekyylibentseenisulfonaatin 70 % p/t liuos
Solvesso 150 kevyt Cio-aromaattinen liuotin ;j* 30 Arylan S natriumdodekyylibentseenisulfonaatti i ”: Darvan natriumlignosulfonaatti ' . Celite PF synteettinen magnesiumsilikaattikantaja Sopropon T36 poly- karboksyylihapon natriumsuola *; ‘ Rhodigel 23 polysakkaridi-ksantaanikumi : : 35 Bentone 38 magnesiummontmorilloniitin orgaaninen johdannainen
Seosesimerkki 7 15 114153 Pölyävä jauhe voidaan valmistaa sekoittamalla perusteellisesti keskenään seuraavat aineosat: 5 5-amino-3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorime- tyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli 1-10 % p/p (paino/paino) erittäin hienojakoinen talkki 100 paino-%:iin saakka Tätä jauhetta voidaan lisätä niveljalkaisten esiintymispaikoille, esim. syrjäisille pai-10 koille tai kaatopaikoille, varastoituihin tuotteisiin, kotitaloustuotteisiin tai eläimiin, jotka ovat infektoituneet tai joilla on ollut vaara infektoitua niveljalkaisilla, näiden tuhoamiseksi oraalista tietä. Sopivia tapoja pölyävän jauheen lisäämiseksi niveljalkaisten esiintymispaikkoihin on lisäys mekaanisten puhalluslaitteiden, käsisirotti-mien ja karjan automaattisten käsittelylaitteiden avulla.
15
Seosesimerkki 8
Syötti voidaan valmistaa sekoittamalla perusteellisesti keskenään seuraavat aineosat: 20 5-amino-3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4- trifluorimetyylitiopyratsoli 0,1-1,0% p/p . ; · vehnäjauho 80 % p/p « I > ; ·\ melassi 100 %:iin p/p 25 Tämä syötti voidaan lisätä sopivaan paikkaan, esim. asuinja teollisuusrakennuksiin, kuten keittiöihin, sairaaloihin tai varastoihin, tai sellaisille alueille, joissa niveljal-' kaisia, esim. muurahaisia, heinäsirkkoja, torakoita ja kärpäsiä esiintyy, niveljalkais- v : ten tuhoamiseksi oraalista tietä.
30 Seosesimerkki 9 ' , Voidaan valmistaa liuos, joka sisältää: 5-amino-3-syano- l-(2,6-dikloori-4-trifluorime- ; tyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsolia 15 %p/t(paino/tilavuus) : 35 dimetyylisulfoksidia 100 % tilavuuteen liuottamalla pyratsolijohdannainen osaan dimetyylisulfoksidia ja lisäämällä sitten lisää dimetyylisulfoksidia haluttuun tilavuuteen saakka. Tätä liuosta voidaan lisätä sellaisiin kotieläimiin, joissa esiintyy niveljalkaisia, perkutaanisesti, valuttamalla 114153 16 tai steriloinnin jälkeen suodattamalla polytetrafluorietyleenikalvon (huokosten suuruus 0,22 pm) läpi käyttäen parenteraalista injektiota, määrässä 1,2-12 ml liuosta 100 kg kohti eläimen ruumiinpainoa.
5 Seosesimerkki 10
Kostuva jauhe voidaan valmistaa seuraavista aineosista: 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli 50 % p/p 10 Ethylan BCP (nonyylifenoli-etyleenioksidikondensaatti, joka sisältää 9 moolia etyleenioksidia moolia kohti fenolia) 5 % p/p
Aerosil (mikrohienon osasten suuruuden omaava piidioksidi) 5 % p/p
Celite PF (synteettinen magnesiumsilikaattikantaja) 40 % p/p adsorboimalla Ethylan BCP Aerosiliin, sekoittamalla muiden aineosien kanssa ja 15 jauhamalla seosta vasaramyllyssä kostuvan jauheen aikaansaamiseksi, joka voidaan laimentaa vedellä väkevyyteen 0,001-2 % p/t pyratsoliyhdistettä ja lisätä niveljalkaisten esiintymispaikkoihin, esim. Diptera-toukkien tai kasvinematodien esiintymispaikoille, suihkuttamalla tai kotieläimiin, joissa esiintyy tai voi esiintyä niveljalkaisia, loismatoja tai alkueläimiä, suihkuttamalla tai kastamalla tai annostelemalla 20 oraalisesti juomaveteen niveljalkaisten, loismatojen ja alkueläinten tuhoamiseksi.
. Seosesimerkki 11 I i < \ ! Hitaasti vapauttavia tabletteja voidaan valmistaa rakeista, jotka sisältävät tiivistävää ‘ ·. 25 ainetta, sideainetta, hitaasti vapauttavaa ainetta ja 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloo- ri-4trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoliyhdistettä erilaisissa pro- * t · v : senttimäärissä. Puristamalla tällaista seosta voidaan valmistaa tabletti, jonka οπήν : naispaino on 2 tai suurempi, ja tällaisia tabletteja voidaan antaa oraalisesti märeh tiville kotieläimille estovaikutuksen aikaansaamiseksi verkkomahassa niin, että ai-v 30 kaansaadaan pyratsoliyhdisteen jatkuva hidas vapautuminen pitkän ajan kuluessa niveljalkaisten, loismatojen ja alkueläinten aikaansaaman infektion vastustamiseksi . märehtivissä kotieläimissä.
Seosesimerkki 12 35 ; Hitaasti vapautuva seos voidaan valmistaa seuraavista aineosista: 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopy-ratsoli 0,5-25 % p/p polyvinyylikloridi-perusainetta 100 % p/p saakka sekoittamalla 114152 17 polyvinyylikloridi-perusaine pyratsoliyhdisteen ja sopivan plastisoimisaineen, esim. dioktyyliftalaatin, kanssa ja pursottamalla sulana tai valamalla kuumana saatu homogeeninen seos sopivaan muotoon esim. rakeiksi, pallosiksi, puristeiksi tai nauhoiksi, jotka voidaan lisätä esim. seisovaan veteen, tai nauhojen kyseessä ollessa 5 muodostamalla kaulanauhoiksi tai korvatarroiksi kiinnittämistä varten kotieläimiin hyönteisten tuhoamiseksi pyratsoliyhdisteen hitaasti vapautuessa.
Samankaltaisia seoksia voidaan valmistaa korvaamalla 5-amino-3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4trifluorimetyylitiopyratsoli näissä seosesimer-10 keissä vastaavalla määrällä jotain muuta yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä tai soveltamalla tunnettuja menetelmiä (so. menetelmiä, joita tätä ennen on käytetty tai kuvattu kemiallisessa kirjallisuudessa), jolloin pyratsolirenkaan muodostamista seuraa 15 tavallisesti, mikäli välttämätöntä, substituenttien vaihtaminen.
On ymmärrettävä, että kuvattaessa seuraavia menetelmiä voidaan eri ryhmien liit-tämisjärjestystä pyratsolirenkaaseen toteuttaa eri järjestyksessä, ja että voidaan tarvita sopivia suojaryhmiä kuten alan asiantuntijalle on ilmeistä: yleisen kaavan (I) 20 mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tunnetuilla menetelmillä muiksi yleisen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi.
Seuraavassa selityksessä, jos kaavoissa esiintyviä symboleja ei ole spesifisesti ! määritelty, on ymmärrettävä, että ne ovat "kuten edellä on määritelty" kunkin sym- ’’’’’ 25 bolin ensimmäisen määritelmän mukaisesti tässä selityksessä. Menetelmää kuvatta essa tarkoittaa amino, ellei muuta ole mainittu, substituoimatonta aminoryhmää.
» * · •. · ’ Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on R^SO- tai R5 S-ryhmä, R^ on substituoimaton aminoryhmä ja Rl on syanoryhmä, voidaan valmistaa menetelmä-;* 30 muunnoksen (a) avulla, jossa yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on : syanoryhmä, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen ’ . kaava R^C^CN, käyttäen edullisesti ekvivalentista moolimäärää, tavallisesti ve dettömän inertin, orgaanisen liuottimen, esim. etanolin läsnäollessa, ja ekvivalentista moolimäärää emästä, esim. natriumetoksidia, lämpötilassa 0-50 °C.
: 35 ; Sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on R^S-ryhmä ja R^ on amino- tai metyyliaminoryhmä, voidaan valmistaa menetelmän muunnoksen (b) 11415,7 18 avulla, jossa välituote, joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa R2 on korvattu vetyatomilla, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: R5-SC1 (III) 5 (jossa kaavassa R^ on määritelty edellä) inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti kloroformissa tai dikloorimetaanissa, mahdollisesti emäksen, edullisesti py-ridiinin, läsnäollessa lämpötilassa 0-50 °C.
10 Sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rl on kloori- tai fluoriatomi, R2 on R^SO- tai R^S-ryhmä ja R2 on aminoryhmä, voidaan valmistaa menetelmän muunnoksen (c) mukaisesti, jossa yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa X ja Y ovat molemmat klooriatomeja tai fluoriatomeja, saatetaan reagoimaan fenyyli-hydratsiinin kanssa, jolla on yleinen kaava 15 R4NHNH2 (V) (jossa kaavassa R4 on määritelty edellä), tai sen happoadditiosuolan, esim. hyd-rokloridin kanssa, inertissä liuottimessa, edullisesti eetterissä tai tetrahydrofuraa-20 nissa, ja mahdollisesti emäksen, esim. trietyyliamiinin tai natriumasetaatin, läsnäollessa lämpötilassa, joka on 0 °C ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Käytettäessä : ·, yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolaa suoritetaan reaktio ylei- ;vt sen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa alkalimetallin, esim. natriumin tai ka-
• I
‘. liumin, asetaatin, karbonaatin tai bikarbonaatin läsnäollessa.
25
Erään toisen menetelmän muunnoksen (c) (1) mukaisesti voidaan yleisen kaavan (I) : ·: : mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on S-ryhmä, Rl on kloori-, bromi-, jodi- tai fluo- v riatomi tai syano- tai nitroryhmä, ja R2 on aminoryhmä, valmistaa myös vastaavien 4-tiosyanatopyratsolien reaktion avulla organometalli-reagenssin kanssa, esim. sel-30 laisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R5-Mg-Xl (VI) » t jossa kaavassa R on määritelty edellä ja χΐ on halogeeniatomi, inertissä liuotti-: 35 messa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, ja lämpötilassa, joka on ar- : vosta -78 °C reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan saakka, tai sellaisen yh disteen kanssa, jolla on yleinen kaava: 11415? 19 R 9-OC-Li+ (IX) jossa kaavassa r9-OC_ vastaa ryhmää R^ kaavassa (I), inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, lämpötilassa, joka on -78 °C ja ym-5 päristön lämpötilan välillä.
Vaihtoehtoisesti voidaan menetelmän muunnoksen (c) (2) mukaisesti valmistaa yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on R^S-ryhmä, jossa R^S on jokin muu kuin 1-alkenyylitio- tai 1-alkynyylitioryhmä, myös saattamalla välituote, joka 10 vastaa yleistä kaavaa (I), jossa R^ on korvattu tiosyanatoryhmällä, reagoimaan emäksen, edullisesti natriumhydroksidin tai pelkistävän aineen, edullisesti natrium-boorihydridin, kanssa sellaisen reagenssin läsnäollessa, jolla on yleinen kaava: r5'-X2 (VII) 15 jossa kaavassa R^' on sama kuin edellä määritelty R^ lukuun ottamatta 1-alkenyylia ja 1-alkynyylia, ja X^ on halogeeni, edullisesti bromi tai jodi, esim. metyyli)odidin tai propargyylibromidin kanssa, tai emäksen, edullisesti natriumhydroksidin, kanssa sellaisen reagenssin läsnäollessa, jolla on yleinen kaava.
20 F2C=C(Z)Z’ (VIIA)
i . I
,, , < jossa kaavassa Z on fluori-, kloori- tai bromiatomi ja Z' on sama kuin edellä määri- I i ( # t \ ; telty Z, tai on trifluorimetyyliryhmä, inertissä orgaanisessa tai vesipitoisessa or- * - ’ 25 gaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa tai näiden liuottimien seoksessa veden kanssa, jolloin reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka : on -40 °C ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
I i t-
Vaihtoehtoisesti menetelmän muunnoksen (c) (3) mukaisesti voidaan valmistaa 30 sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^S on jokin muu kuin 1-al-; kenyylitio- tai 1-alkynyylitioryhmä, alkyloimalla pelkistävästi yleisen kaavan (VIII) mukaisia disulfideja käyttäen pelkistysainetta, edullisesti natriumditioniittia tai nat-riumboorihydridiä, emäksen, edullisesti natriumhydroksidin tai natriumkarbonaatin, läsnäollessa ja käyttäen halidia, jolla on yleinen kaava (VII), kuten metyyli-35 jodidia, inertissä orgaanisessa tai vettä sisältävässä orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa, tai alkoholin ja veden seoksessa, lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
114152 20
Menetelmän erään toisen muunnoksen (d) mukaisesti voidaan valmistaa yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa on R^SO-ryhmä, hapettamalla vastaavien kaavan (I) mukaisten alkyylitio-, alkenyylitio- tai alkynyylitioyhdisteiden rikkiato-meja, joissa yhdisteissä R^ on edellä määritelty ryhmä R^X, jolloin hapetus voi-5 daan suorittaa käyttäen sellaisia hapetusaineita, joilla on kaava: rIO-O-O-H (X) 10 jossa kaavassa RlO on vetyatomi tai trifluoriasetyyli- tai edullisesti 3-klooribent-soyyliryhmä, liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa tai kloroformissa, tai trifluori-etikkahapossa lämpötilassa 0-60 °C, tai sellaisen reagenssin kuin kaliumvetypersul-faatin tai Caron-hapon kaliumsuolan kanssa, liuottimessa, esim. metanolissa ja vedessä, lämpötilassa välillä -30 ja +50 °C.
15
Menetelmän erään toisen muunnoksen (e) mukaisesti voidaan valmistaa sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rl on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai syano- tai nitroryhmä, diatsotoimalla välituotetta, joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa Rl on korvattu aminoryhmällä ja R-’ on vetyatomi tai aminoryhmä, käyttäen 20 natriumnitriittiä mineraalihapossa, esim. väkevän rikkihapon ja etikkahapon seosta lämpötilassa 0-60 °C, ja suorittamalla tämän jälkeen reaktio kuparisuolan ja mine-, raalihapon tai kaliumjodidin vesiliuoksen kanssa (kun Rl on jodiatomi) lämpöti- y lassa 0-100 °C, tai kuprosyanidin kanssa, tai natriumnitriitin kanssa kuparisuolan ! läsnäollessa, inertissä liuottimessa, esim. vedessä, pH-arvossa 1-7, lämpötilassa 25 25-100 °C. Diatsotoiminen voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa käyttäen alkyylinit- riittiä, esim. tert.butyylinitriittiä, sopivan halogenoimisaineen, edullisesti bromo-: : : formin tai jodin tai vedettömän kuprikloridin läsnäollessa, lämpötilassa 0-100 °C, :: : ja mahdollisesti inertin liuottimen, edullisesti asetonitriilin tai kloroformin, läsnäol lessa.
30 : Menetelmän erään toisen muunnoksen mukaisesti voidaan valmistaa yleisen kaavan , (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rl on fluoriatomi ja R^ on vetyatomi tai aminoryh mä, diatsotoimalla sellaista vastaavaa amiinia, jossa Rl on korvattu aminoryhmällä, käyttäen esim. natriumnitriitin rikkihappoliuosta fluoriboorihapon tai sen natrium-: 35 suolan läsnäollessa, ja hajottamalla tämän jälkeen lämmön tai valon avulla diatso- ; nium-fluoriboraatti-johdannainen sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
114152 21
Erään toisen menetelmän muunnoksen (f) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I), jossa Rl on fluoriatomi tai syanoryhmä ja on vety-atomi tai aminoryhmä, yleisen kaavan (I) mukaisen halidin reaktion avulla, jossa kaavassa Rl on kloori- tai bromiatomi, alkalimetallifluoridin, edullisesti kesium-5 fluoridin, kanssa tai metalli syanidin, edullisesti KCN.n, kanssa vedettömissä olosuhteissa inertissä liuottimessa, edullisesti sulfolaanissa, ja lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilasta arvoon 150 °C.
Menetelmän erään toisen muunnoksen (g) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, 10 joilla on yleinen kaava (I), jossa kaavassa Rl on nitroryhmä ja R^ on ryhmä R^SO, saattamalla välituote, joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa Rl on korvattu amino-ryhmällä ja R^ on ryhmä R^SO tai R^S, ja on vetyatomi tai aminoryhmä, reagoimaan hapetusaineen, edullisesti trifluoriperetikkahapon tai m-klooriperbentsoe-hapon, kanssa inertissä liuottimessa, edullisesti dikloorimetaanissa, lämpötilassa, 15 joka on 0 °C ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Tässä menetelmässä voi tapahtua samanaikainen rikin hapettuminen kun R^ on R5S.
Menetelmän erään toisen muunnoksen (h) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I), jossa kaavassa Rl on syanoryhmä ja R^ on vetyatomi 20 tai aminoryhmä, dehydraamalla yhdiste, joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa Rl on korvattu karbamoyyliryhmällä. Sellainen yhdiste, joka vastaa yleistä kaavaa (I), , ;·, jossa Rl on korvattu karbamoyyliryhmällä, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa Rl on korvattu karboksiryhmällä, reagoimaan *, ; kloorausaineen, edullisesti tionyylikloridin, kanssa lämpötilassa, joka on ympäris- 25 tön lämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan, jota seuraa happokloridi-välituot-teen reaktio ammoniakin kanssa välituoteamidin valmistamiseksi. Dehydraus suori-? i ; tetaan tavallisesti kuumentamalla dehydrausaineen, esim. fosforipentoksidin tai v : edullisesti fosforioksikloridin, kanssa lämpötilassa 50-250 °C.
:· 30 Sellaisten yhdisteiden alkalimetallijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I) (jossa ; kaavassa R^ on substituoimaton aminoryhmä) voidaan valmistaa in situ reaktion avulla alkalimetallin, esim. natriumin tai kaliumin, hydridin kanssa inertissä aproot-tisessa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on laboratorion lämpötilasta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan.
j 35 . Yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (IA), jossa R^ on metyyliryhmä ja R^ on vety- atomi, voidaan valmistaa poistamalla ryhmä R^C(=0)-yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (IA), jossa kaavassa R^ on metyyliryhmä, R^ on ryhmä RHC(=0) ja 11415? 22 R11 on suoran tai haarautuneen ketjun omaava alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia. Ryhmän Rl 1(3(=0) poistaminen voidaan suorittaa selektiivisen hydrolyysin avulla miedoissa olosuhteissa, esim. käsittelemällä alkalimetallin, kuten natriumin tai kaliumin, hydroksidilla vedessä tai inertissä orgaanisessa tai ve-5 sipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. alempialkanolissa, kuten metanolissa, tai veden ja alempialkanolin seoksessa lämpötilassa, joka on laboratorion lämpötilasta aina reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan saakka.
Yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (IA), jossa R^ on metyyliryhmä ja R^ on ryhmä 10 Rl 1(3(=0)-, voidaan valmistaa: 1) saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (IA), jossa R^ on vetyatomi ja R^ on ryhmä Rl 1(3(=0) tai sen alkalimetalli-, esim. natrium- tai kaliumjohdannainen, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: 15 R15-X5 (XVI) jossa X^ on kloori-, bromi- tai jodiatomi, jolloin reaktio voidaan toteuttaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dime-20 tyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on laboratorion lämpötilasta aina reaktio-seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan, ja käytettäessä yleisen kaavan (IA) mukaista yhdistettä, emäksen, esim. Triton B, läsnäollessa, tai \ ; 2) saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (IA), jossa R^ on vetyatomi ja R^ on 25 metyyliryhmä, reagoimaan yleisen kaavan (XI) tai (XII) mukaisen yhdisteen kanssa.
• < I
: Keksinnön erään toisen toteuttamismuodon (i) mukaisesti voidaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on metyyliaminoryhmä, valmistaa saattamalla yh-: 30 diste, jolla on yleinen kaava (I), jossa R^ on -N=CH(OR^), jossa kaavassa R^ on : : metyyliryhmä, reagoimaan pelkistysaineen, edullisesti natriumboorihydridin, kans sa. Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, etanolin tai meta-nolin ollessa edullisimpia, lämpötilassa arvosta 0 °C reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan saakka.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on halogeeniatomi, voidaan valmistaa diatsotoimalla vastaava yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on aminoryhmä, käyttäen edellä mainittua menetelmää (e), sellaisten yleisen kaavan 35 114153 23 (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rl on halogeeniatomi. Yleisen kaavan (I) mukaisia fluorideja, joissa R^ on fluoriatomi, voidaan myös valmistaa yleisen kaavan (I) mukaisten halidien halogeeninvaihtoreaktion avulla, jossa kaavassa R3 on kloori- tai bromiatomi, käyttäen edellä mainittua menetelmää (f), jolla 5 valmistettiin sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rl on fluori-atomi.
Keksinnön erään toisen toteuttamismuodon (j) mukaisesti voidaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on vetyatomi, valmistaa käsittelemällä yleisen 10 kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R^ on aminoryhmä, diatsotoimisaineella, edullisesti tertiäärisellä butyylinitriiti 11 ä, liuottimessa, edullisesti tetrahydrofiiraa-nissa, ympäristön lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa.
Yleisen kaavan (II) mukaisia välituotteita, joissa R8 on syanoryhmä, voidaan val-15 mistaa diatsotoimalla aniliinia R^NH2 (jossa R^ on määritelty edellä) tavallisesti liuoksessa, jossa on 1 mooliekvivalentti natriumnitriittiä, mineraalihapossa, esim. väkevän rikkihapon ja etikkahapon seoksessa, lämpötilassa 0-60 °C, ja suorittamalla tämän jälkeen reaktio sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava CH3COCH(Cl)CN valmistus kuvattu J. Org. Chem. 43 3(20) 3822 (1978) tai sel-20 laisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava CH3COCH(Cl)COCH3, inertin liuottimen, esim. veden ja etanolin seoksen, läsnäollessa, joka on mahdollisesti , ; *. puskuroitu esim. käyttäen ylimäärin natriumasetaattia, lämpötilassa 0-50 °C.
*. ; Sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia välituotteita, joissa R^ on aminoryhmä, R^ on ’·'** 25 korvattu vetyatomilla ja R* on syanoryhmä, voidaan valmistaa diatsotoimalla ani- liini R4NH2 (jossa R4 on määritelty edellä) käyttäen yleensä liuosta, jossa on 1 : mooliekvivalentti natriumnitriittiä mineraalihapossa, esim. väkevän rikkihapon ja v : etikkahapon seoksessa, lämpötilassa 0-60 °C, ja suorittamalla reaktio sitten yhdis teen kanssa, jolla on yleinen kaava: 30 ' · ’: NC-CH2-CH(CO-R18)CN (XVII) ' ’ jossa kaavassa Rl8 on alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, edullisesti etoksi- ryhmä, tai vetyatomi, inertin liuottimen, esim. veden ja etanolin seoksen, läsnäol-35 lessa, joka on mahdollisesti puskuroitu esim. natriumasetaatilla, lämpötilassa . 0-50 °C. Tämän jälkeen voi varovainen hydrolyysi käyttäen emästä, kuten vesipitoista natriumhydroksidia, natriumkarbonaattia tai ammoniakkia, olla välttämätön syklisoimisen aikaansaamiseksi.
11415? 24
Edellä käytettyjä yleisen kaavan (XVII) mukaisia välituotteita, joissa Rl8 0n vetyatomi, voidaan käyttää alkalimetalli-enolaattisuoloina, jotka voidaan muuttaa al-dehydeiksi edellä mainitun kytkentäreaktion happamissa olosuhteissa.
5
Yleisen kaavan (I) mukaisia välituotteita, joissa Rl on määritelty edellä formyyli-ryhmää lukuunottamatta, R2 on korvattu vetyatomilla ja R3 on aminoryhmä, voidaan valmistaa dekarboksyloimalla yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R2 on korvattu karboksiryhmällä, joka suoritetaan yleensä kuumentamalla lämpötilassa 10 100-250 °C, mahdollisesti inertin orgaanisen liuottimen, erikoisesti N,N-dimetyy- lianiliinin, läsnäollessa. Vaihtoehtoisia yleisen kaavan (I) mukaisia välituotteita, joissa R2 on korvattu vetyatomilla, Rl on määritelty edellä lukuunottamatta for-myyliryhmää ja R3 on aminoryhmä, voidaan valmistaa suoraan yleisen kaavan (I) mukaisista estereistä, joissa R2 on ryhmä -COOR, jossa kaavassa R on suora tai 15 haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuumentamalla inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti etikkahapossa, lämpötilassa, joka on 50 °C ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä, voimakkaan hapon, edullisesti bromivetyha-pon, läsnäollessa. Kun ryhmä Rl on tässä menetelmässä kloori- tai fluoriatomi, voi samanaikainen halogeeninvaihto myös tapahtua, jolloin saadaan välituotteita, joissa 20 R2jaR3 on määritelty edellä ja Rl on bromiatomi.
,·;·, Välituote-karboksiyhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I), jossa kaavassa Rl on .! . määritelty edellä formyyliryhmää lukuunottamatta, R2 on korvattu karboksiryhmäl- ‘; lä ja R3 on aminoryhmä, voidaan valmistaa hydrolysoimalla estereitä, joissa R2 on ‘ 25 korvattu ryhmällä -COOR, edullisesti käyttäen alkalimetallihydroksidia liuotti messa, kuten vesipitoisessa alkoholissa, lämpötilassa, joka on 0 °C ja reaktioseok-:.: i sen palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
Yleisen kaavan (I) mukaisia välituote-estereitä, joissa R2 on korvattu edellä määri-• 30 tellyllä ryhmällä -COOR, R3 on aminoryhmä ja Rl on syano- tai asetyyliryhmä, : voidaan valmistaa samalla tavoin kuin edellä kuvatussa toteuttamismuodossa (a) . estereistä ROOCCH2CN ja yleisen kaavan (II) mukaisista välituotteista, joissa R^ on syano- tai asetyyliryhmä.
: 35 Yleisen kaavan (I) mukaisia välituote-estereitä, joissa R2 on korvattu edellä määri- ; tellyllä ryhmällä -COOR, R3 on aminoryhmä ja Rl on kloori- tai fluoriatomi, voi daan valmistaa fenyylihydratsiinin (V) reaktion avulla sellaisen yleisen kaavan 11415? 25 (XVIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X, Y ja R on määritelty edellä, käyttäen menetelmän toteuttamismuotoa (c).
Vaihtoehtoisia yleisen kaavan (I) mukaisia välituotteita, joissa Rl on kloori- tai 5 fluoriatomi, R^ on korvattu vety atomilla ja R^ on aminoryhmä, voidaan valmistaa saattamalla vastaavat aldehydit, joissa R^ on korvattu formyyliryhmällä, reagoimaan hapon, edullisesti vesipitoisen kloorivetyhapon, kanssa liuottimessa, edullisesti etanolissa, lämpötilassa joka on 50 °C ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia välituotteita, joissa R^ on korvattu formyyli-10 ryhmällä, voidaan valmistaa saattamalla nitriilit, joissa R^ on korvattu syanoryh-mällä, reagoimaan sopivan pelkistysaineen, edullisesti di-isobutyylialuminiumhyd-ridin, kanssa inertissä liuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on -78 °C ja ympäristön lämpötilan välillä.
15 Sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia välituotteita, joissa R^ on korvattu syanoryh-mällä, voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (XIX) mukainen yhdiste, jossa X ja Y on määritelty edellä (so. diklooridisyanoetyleeni tai difluoridisyanoety-leeni), reagoimaan fenyylihydratsiinin (V) kanssa siten kuin toteuttamismuodossa (c) on esitetty.
20
Yleisen kaavan (XX) mukaisia välituotteita, joissa Rl9 on ryhmä R^ tai vetyatomi . ·: ·. ja R^ on vetyatomi tai aminoryhmä, voidaan valmistaa suorittamalla Curtius-uudel- - . leenryhmittäminen happoatsidissa, joka vastaa yleistä kaavaa (I), jossa kaavassa R1 '. ; on korvattu ryhmällä CON3 tai jossa on korvattu vetyatomilla ja Rl on korvattu *’*’ 25 ryhmällä CON3, kuumentamalla inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten toluee- nissa, lämpötilassa 50-150 °C isosyanaatin saamiseksi, joka saatetaan sitten rea-goimaan esim. tert-butanolin kanssa karbamaatin saamiseksi, joka vuorostaan hyd-:,: : rolysoidaan laimeaa happoa, edullisesti kloorivetyhappoa, käyttäen etanolissa läm pötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
30 : ‘; Välituote-happoatsideja voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (I) mukainen ' , karboksyylihappo, jossa R * on korvattu karboksiryhmällä, ja R^ ja R^ on määri telty edellä, reagoimaan atsidinsiirtoreagenssin, kuten difenyylifosforyyliatsidin, kanssa emäksen, edullisesti trietyyliamiinin, läsnäollessa inertissä liuottimessa, 35 edullisesti Ν,Ν-dimetyyliformamidissa lämpötilassa 0-60 °C.
Välituote-karboksyylihappoja, joissa R^ on korvattu karboksyylihapporyhmällä, voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavia estereitä, joissa Rl on korvattu alkok- 11415? 26 sikarbonyyliryhmällä, esim. etoksikarbonyylillä, käyttäen emästä, kuten natrium-hydroksidia, ja liuotinta, kuten vesipitoista alkoholia, 0 °C ja liuottimen palautus-jäähdytyslämpötilan välillä.
5 Välituote-karboksyylihappoestereitä, joissa R* on alkoksikarbonyyliryhmä ja R^9 on sama kuin r2, voidaan valmistaa saattamalla välituote (XXI), jossa R ja R^ on määritelty edellä ja X^ on poistuva ryhmä, esim. klooriatomi, reagoimaan fenyyli-hydratsiinin (VI) kanssa samalla tavoin kuin toteuttamismuodossa (c).
10 Välituote-karboksyylihappoestereitä, joissa Rl on korvattu edellä määritellyllä al-koksikarbonyyliryhmällä ja R^ on korvattu ryhmällä R19, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa samalla tavoin kuin toteuttamismuodossa (a) saattamalla yhdiste (II), jossa RS on korvattu ryhmällä -COOR, jossa R on määritelty edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R*9CH3CN, jossa Rl9 on määritelty 15 edellä. Yleisen kaavan (II) mukaisia välituotteita, joissa R^ on korvattu ryhmällä -COOR, voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä (esim. CH3COCH(Cl)COOR) samalla tavoin kuin edellä on kuvattu yleisen kaavan (II) mukaisista yhdisteistä puheen ollen, joissa R^ on syano- tai asetyyliryhmä.
20 Yleisen kaavan (XXI) mukaisia välituotehalideja, joissa R^ on klooriatomi ja R ja R2 on määritelty edellä, voidaan valmistaa natrium- tai kaliumsuolojen (XXI), jois- , sa R^ on -0"Na+ tai -0"K+, reaktion avulla sopivan kloorausaineen, edullisesti fos- forioksikloridin, kanssa mahdollisesti inertin liuottimen, esim. tetrahydrofuraanin, I « \ 1 läsnäollessa 0 °C ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
25 Välituote suoloja (XXI), joissa R^ on -0'Na+ tai -0"K+, voidaan valmistaa kirjaili- « t » · ' ' suudessa kuvatuilla menetelmillä saattamalla aktiiviset metyleeniyhdisteet :. *' : R^CF^CN reagoimaan dialkyylioksalaattien, esim. dietyylioksalaatin, kanssa me- tallialkoksidin, esim. natriumetoksidin, läsnäollessa inertissä liuottimessa, esim. al- 30 koholissa, kuten etanolissa, 25 °C ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan väli-: sessä lämpötilassa.
Yleisen kaavan (I) mukaisia välituotteita, joissa Rl on korvattu 1-hydroksietyyli-ryhmällä, voidaan valmistaa yleisen kaavan (I) mukaisten aldehydien, joissa Rl on : 35 formyyliryhmä ja R^ on vetyatomi tai aminoryhmä, reaktion avulla Grignard- : reagenssin, edullisesti metyylimagnesiumhalidin, kanssa inertissä liuottimessa, esim. eetterissä tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
114153 27
Yleisen kaavan (I) mukaisia välituote-4-tiosyanatopyratsoleja, joissa R^ on korvattu tiosyanatoryhmällä ja R^ on aminoryhmä, voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on korvattu vetyatomilla, reagoimaan 5 tiosyanoivan aineen, kuten tiosyaanihapon, alkalimetalli- tai ammoniumsuolan (esim. NaSCN) ja bromin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metano-lissa, lämpötilassa 0-100 °C.
Yleisen kaavan (VIII) mukaisia välituote-disulfideja voidaan valmistaa hydrolysoi-10 maila tiosyanaatteja, joissa R^ on korvattu tiosyanatoryhmällä, ja Rl on kloori-, bromi- tai fluoriatomi tai syano- tai nitroryhmä, käyttäen kloorivetyhappoa etanolin läsnäollessa tai pelkistämällä natriumboorihydridillä etanolissa ympäristön lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Vaihtoehtoisesti tiosyanaatit voidaan muuttaa yleisen kaavan (VIII) mukaisiksi yhdisteiksi käsittelemällä emäksellä, 15 edullisesti vesipitoisella natriumhydroksidilla, ja edullisesti faasinsiirto-olosuhteis-sa kloroformin ollessa lisäliuottimena, ja faasinsiirtokatalyytin, esim. trietyylibent-syyliammoniumkloridin, läsnäollessa, ympäristön lämpötilan ja 60 °C välillä.
Välituote-diaminoestereitä, joilla on yleinen kaava (I), jossa Rl ja R^ ovat amino-20 ryhmä ja R^ on korvattu edellä määritellyllä esteriryhmällä -COOR, jossa on 2-7 hiiliatomia, voidaan valmistaa saattamalla sopivasti substituoitu yleisen kaavan (V) , . mukainen fenyylihydratsiini reagoimaan alkyylidisyanoasetaatin alkalimetallisuo- : · lan kanssa, jolla on yleinen kaava.
25 ROOC-CH(CN)2 (XXII) (jossa R on määritelty edellä), edullisesti kaliumetyylidisyanoasetaatin kanssa, ·.· kloorivetyhappoa käyttäen, ympäristön ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
Alkyylidisyanoasetaatin kaliumsuoloja voidaan valmistaa saattamalla vastaava al-30 kyylikloroformaatti reagoimaan maloninitriilin kanssa kaliumhydroksidin läsnäol-: : lessa tetrahydrofuraanissa lämpötilassa 0-100 °C.
Yleisen kaavan (I) mukaisia välituote-diaminosulfonyylipyratsoleja, joissa Rl ja R2 ovat aminoryhmä ja R on sulfonyyliryhmä R^S02, voidaan valmistaa samalla 35 tavoin kuin juuri edellä kuvatussa menetelmässä on esitetty saattamalla fenyylihyd-• ratsiini (V) reagoimaan sopivan alkyylisulfonyylimaloninitriilin alkalimetallisuolan kanssa, jolla on yleinen kaava: 11415? 28 R5S02-CH(CN)2 (XXIII) (jossa r5 on määritelty edellä).
5 Yleisen kaavan (XXIII) mukaisten yhdisteiden valmistus on kuvattu kirjallisuudessa.
Yleisen kaavan (I) mukaisia välituote-estereitä, joissa Rl on kloori-, bromi- tai fluoriatomi tai nitroryhmä, R^ on korvattu edellä määritellyllä ryhmällä -COOR ja 10 R on aminoryhmä, voidaan valmistaa samalla tavoin kuin toteuttamismuodossa (e) diatsotoimalla sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rl on korvattu aminoryhmällä.
Yleisen kaavan (I) mukaisia välituote-estereitä, joissa Rl on korvattu edellä määri-15 tellyllä ryhmällä -COOR, R^ on korvattu vetyatomilla ja R^ on aminoryhmä, voidaan myös valmistaa yleisen kaavan (V) mukaisen fenyylihydratsiinin reaktion avulla yleisen kaavan (XXIV) mukaisen alkalimetallisuolan kanssa, jossa M on natrium tai kalium ja R on määritelty edellä. Reaktio suoritetaan happamassa väliaineessa, yleensä laimeassa rikkihapossa, mahdollisesti lisäliuottimen, esim. etano-20 Iin, läsnäollessa ja ympäristön ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
. -; , Keksinnön erään toisen toteuttamismuodon mukaisesti aikaansaadaan välituotteita, joilla on yleinen kaava (XXV), ja joita voidaan käyttää yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, jossa kaavassa R^' on sama kuin R^ kaa- ·, 25 vassa (I) tai on vetyatomi tai tiosyanatoryhmä, ja R^ on sama kuin Rl kaavassa (I) tai on amino- tai karbamoyyliryhmä. R^ ja R^ kaavassa (XXV) tarkoittavat samaa · · ' kuin kaavassa (I).
• I
5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsoli on edullinen ’' 30 välituote.
Seuraavat esimerkit ja vertailuesimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yleisen kaavan (I) omaavien yhdisteiden valmistusta: 35 [Kromatografinen käsittely suoritettiin piidioksidipatsaassa (May & Baker Ltd.n 40/60 piidioksidia) paineessa 6,8 Nm'2 ellei muuta ole mainittu].
11415? 29
Esimerkki 1
Yhdisteet n:ot 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 35.
5 Liuosta, jossa oli 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyrat-solia (20,0 g) dikloorimetaanissa (100 ml), sekoitettiin magneettisesti ja käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli trifluorimetyylisulfenyylikloridia (10,08 g) dikloorimetaanissa (50 ml) 1 tunnin ajan. Liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa, pestiin sitten vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suo-10 datettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine (26,3 g). Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen tolueeni/heksaanista, jolloin saatiin 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)4-trifluorimetyylitiopyratsolia kellanruskeina kiteinä (24,2 g), sp. 169-171 °C. Meneteltäessä samalla tavalla, mutta korvaamalla 5-amino-3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsoli jäl-15 jempänä mainitulla sopivasti substituoidulla pyratsolilla, saatiin trifluorimetyylisul-fenyylikloridista ellei muuta mainita: 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetoksifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopy-ratsolia, sp. 125-126 °C, vaaleankeltaisina kiteinä 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloo-20 ri-4-trifluorimetoksifenyyli)pyratsolista; 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-difluorimetoksifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopy-ratsolia, sp. 127-128,5 °C, kiinteänä ruskeankeltaisena aineena 5-amino-3-syano-l-,! , (2,6-dikloori-4-difluorimetoksifenyyli)pyratsolista; '. ; 5-amino-3 -syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-difluorimetyylitiopy- v\ 25 ratsolia, sp. 159-161 °C, vaaleanruskeana kiinteänä aineena 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4trifluorimetyylifenyyli)pyratsolista ja difluorimetyylisulfenyyliklo-:.: : ridista; :: : 5-amino-3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-heptafluoripropyyli- tiopyratsolia, sp. 148-150 °C, keltaisena kiinteänä aineena piidioksidilla tapahtuvan 30 kuivapatsaskromatografian ja eluoinnin dikloorimetaanilla ja petroleetterillä (2:1) jälkeen 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsolista ja * , heptafluoripropyylisulfenyylikloridista; 5-amino-3-syano- l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)4-trikloorimetyylitiopy-ratsolia, sp. 245-247 °C, valkeana kiinteänä aineena kromatografisen puhdistami-: 35 sen jälkeen lähtien 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)py- . ratsolistajatrikloorimetyylisulfenyylikloridista.
11415? 30
Meneteltäessä samalla tavoin, mutta korvaamalla trifluorimetyylisulfenyylikloridi dikloorifluorimetyylisulfenyylikloridilla ja lisäämällä reaktioseokseen vastaava moolimäärä pyridiinia ja sekoittamalla yli yön, saatiin: 5-amino-3-syano-4-dikloorifluorimetyylitio-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylife-5 nyylijpyratsolia, sp. 178-180 °C, valkeana kiinteänä aineena kromatografisen puhdistuksen ja eluoinnin dietyylieetterillä/heksaanilla (1:1) jälkeen 5-amino-3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsolista.
Menettelemällä samalla tavoin, mutta käyttämällä reaktioseoksessa vastaava moo-10 limäärää pyridiinia saatiin: 5-amino-3-kloori-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitio-pyratsolia, sp. 149-150,5 °C, valkeana kiinteänä aineena 5-amino-3-kloori-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsolista uudelleenkiteytyksen jälkeen hek-saanista; 15 5-amino-3-bromi-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)4-trifluorimetyylitiopy-ratsolia, sp. 154-156 °C, valkeana kiinteänä aineena uudelleenkiteytyksen jälkeen heksaani/etyyliasetaatista ja sitten heksaani/sykloheksaanista lähtien 5-amino-3-bromi-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsolista; 5-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifhiorimetyylifenyyli)-3-fluori4-trifluorimetyylitiopy-20 ratsolia, sp. 123-126 °C, valkeana kiinteänä aineena lähtien 5-amino-l-(2,6-dikloo-ri-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-fluoripyratsolista; : ·. 5-amino-4-klooridifluorimetyylitio-3-syano-l-(2,6-dikloori4-trifluorimetyylifenyy- li)pyratsolia, sp. 167-168 °C, valkeana kiinteänä aineena lähtien klooridifluorime-! tyylisulfenyylikloridista. Tuote puhdistettiin suuritehoisen nestekromatografian 25 avulla käyttäen 8 mikronin epäsäännöllistä patsasta (21,4 mm x 25 cm) ja eluoi-malla asetonitriili/vesi-seoksella (3:2).
Vertailuesimerkki 1 30 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsolia, jota käytettiin : edellä mainitussa esimerkissä, valmistettiin seuraavasti: Nitrosyylirikkihapon sus pensio, joka oli valmistettu natriumnitriitistä (7,0 g) ja väkevästä rikkihaposta (27,5 ml), laimennettiin etikkahapolla (25 ml), jäähdytettiin lämpötilaan 25 °C ja sekoitettiin mekaanisesti. Tähän lisättiin 2,6-dikloori-4-trifluorimetyylianiliinia (21,2 g) 35 etikkahapossa (50 ml) tipoittain 15 min kuluessa lämpötilassa 25-32 °C. Tämä seos kuumennettiin lämpötilaan 55 °C 20 min ajaksi ja lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-2,3-disyanopropionaattia (14,0 g) etikkahapossa (60 ml) ja vedessä (125 ml) lämpötilassa 1020 °C. 15 min kuluttua lisättiin vettä (200 ml) ja öljymäi- 114153 31 nen kerros erotettiin. Vesiliuos uutettiin sitten dikloorimetaanilla (3 x 70 ml) ja saadut uutteet yhdistettiin öljyyn ja pestiin ammoniakin liuoksella (pH-arvoon 9). Orgaaninen faasi sekoitettiin sitten ammoniakin kanssa (20 ml) kahden tunnin ajan, minkä jälkeen erotettiin dikloorimetaanikenOS. Kerros pestiin vedellä (1 x 100 ml), 5 1 N kloorivetyhapolla (1 x 100 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäinen kiinteä aine. Kiteytettäessä tolueeni/heksaanista saatiin otsikossa mainittua yhdistettä ruskeina kiteinä (20,9 g), sp. 140-142 °C.
10 Meneteltäessä samalla tavoin, mutta korvaamalla 2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli-aniliini sopivasti substituoiduilla aniliineilla, saatiin: 5-amino-3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetoksifenyyli)pyratsolia vaalean ruskeankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 119-120,5 °C, 2,6-dikloori-4-trifluorimetok-15 sianiliinista; 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-difluorimetoksifenyyli)pyratsolia, kun ensiksi muodostunut tuote, joka oli liuotettu dikloorimetaaniin, oli pesty kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella. Otsikon yhdistettä saatiin uudelleen-kiteytyksen jälkeen tolueenista keltaisena kiinteänä aineena, sp. 120,5-122,5 °C, 2,6-dikloori-4-difluorimetoksianiliinista; 20 5-amino-l-(2-kloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-syanopyratsolia oranssina kitei senä kiinteänä aineena, sp. 133-135 °C, 2-kloori-4-trifluorimetyylianiliinista; , . 5-amino-3-syano-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)pyratsolia vaaleanruskeana kiinteänä ai- neena, sp. 155-156 °C, 2,4,6-trikloorianiliinista; 5-amino-3-syano-l-(2,6-dibromi-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsolia keltaisena ki-25 teisenä kiinteänä aineena, sp. 142-146 °C, 2,6-dibromi-4-trifluorimetyylianiliinista; 5-amino-l-(2-bromi-6-kloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-syanopyratsolia ruskeana '·' · kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 146-148 °C, 2-bromi-6-kloori-4-trifluorimetyyli- ·.· * aniliinista; 5-amino-l-(2-bromi-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-syanopyratsolia keltai sena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 159-162 °C, 2-bromi-4-trifluorimetyylianilii-30 nista.
Esimerkissä 1 käytetty 5-amino-3-kloori-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyy-li)pyratsoli valmistettiin seuraavasti: : 35 Seosta, jossa oli 5-amino-3-kloori-l-(2,6-dikloori-4-trif!uorimetyylifenyyli)-4-etok- : sikarbonyylipyratsolia (5,0 g) ja kloorivetyhappoa (6 N; 75 ml) jääetikkahapossa (75 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja pH nostettiin arvoon 12 natriumhydroksidin (2 114153 32 N) avulla ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 75 ml). Saadut eetteriuutteet yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5-amino-ja 5-asetamidopyratsolien seos keltaisena kumimaisena kiinteänä aineena (3,5 g). Tämä kiinteä aine liuotettiin seokseen, jossa oli kloorivetyhappoa (6 N; 30 ml) ja dioksaania (60 ml) ja sitä 5 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 48 tuntia. Haihtuvat aineosat poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin patsaskromatografian avulla käyttäen dikloorimetaani-hek-saania (4:1). Kun haihdutettiin pääyhdistettä sisältävä eluaatti, saatiin otsikon yhdistettä (1,3 g), sp. 128-129 °C, vaaleana kiinteänä aineena.
10 Edellä käytetty 5-amino-3-kloori-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-etok-sikarbonyylipyratsoli valmistettiin seuraavasti:
Tertiääristä butyylinitriittiä (15,0 g) lisättiin tipoittain sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 °C) seokseen, jossa oli 3,5-diamino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-15 etoksikarbonyylipyratsolia (50,0 g) ja kuprikloridia (21,0 g) asetonitriilissä (600 ml), 10 min kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 0 °C ja 2 tuntia laboratoriolämpötilassa, haihdutettiin sitten pieneen tilavuuteen ja kaadettiin kloorivetyhappoon (5 N; 1500 ml). Saatu liuos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 600 ml), pestiin kloorivetyhapolla (2 N; 2 x 600 ml), kuivattiin vedettömällä 20 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea tervamainen aine. Tämä tervamainen aine poistettiin tuotteesta käyttäen kuivaa piidioksidikromatografiaa ja ,eluoimalla dikloorimetaani-heksaanilla (4:1), puhdistettiin edelleen kromatografi-sessa patsaassa käyttäen heksaania, joka sisälsi kasvavia määriä dikloorimetaania *. ; (60-80 %), jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (15,8 g), sp. 143-146,5 °C, ' * · ’ 25 oranssinvärisen kiinteän aineen muodossa.
: : Edellä käytetty 3,5-diamino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-etoksikar- v bonyylipyratsoli valmistettiin seuraavasti: 30 Etyylidisyanoasetaatin kaliumsuolaa (35,2 g) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyylihydratsiinia (49 g) kloorivetyhapossa (0,9 N; 220 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 h. Reaktioseos jäähdytettiin sitten kiinteän aineen saostamiseksi, joka erotettiin ‘ suodattamalla, sitä hangattiin dietyylieetterin kanssa (250 ml) ja kuivattiin, jolloin 35 saatiin vaaleaa kiinteää ainetta (56 g), joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (29,2 g), sp. 196-197 °C, vaalean kiinteän aineen muodossa. Etyylidisyanoasetaatin kaliumsuola valmistettiin seuraavasti: 11415,7 33
Liuos, jossa oli etyylikloroformaattia (520 g) ja maloninitriiliä (330 g) tetrahydro-furaanissa (500 ml), lisättiin tipoittain tumiin kuluessa sekoitettuun liuokseen, jossa oli kaliumhydroksidia (560 g) ja vettä (2,01), lämpötilassa alle 40 °C (ulkopuolinen jäähdyttäminen jään avulla). Reaktioseosta sekoitettiin laboratorion lämpötilassa 1 5 h ja se jäähdytettiin sitten lämpötilaan 0 °C kiinteän aineen saostamiseksi, joka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (334,4 g) vaalean kiinteän aineen muodossa.
Edellä olevassa esimerkissä käytetty 5-ammo-3-bromi-l-(2,6dikloori-4-trifluorime-10 tyylifenyyli)pyratsoli valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 5-amino-4-karbetoksi-3-kloori-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli-fenyyli)pyratsolia (3,3 g) ja bromivetyhappoa (48 %; 30 ml) jääetikkahapossa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 h. Seos haihdutettiin pieneen tilavuu-15 teen, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella (1 N) ja tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin (2,9 g). Kiteytettäessä uudelleen etanolin ja veden seoksesta saatiin otsikossa mainittu yhdiste (2,5 g), sp. 132,5-134 °C, värittömänä kiinteänä aineena.
20 Edellä olevassa esimerkissä käytetty 5-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli-fenyyli)-3-fluoripyratsoli valmistettiin seuraavasti. Seosta, jossa oli 5-amino-l-(2,6-dikloori4-trifluorimetyylifenyyli)-3-fluori-4-formyylipyratsolia (1,5 g) meta-v nolissa (40 ml) ja 2 N kloorivetyhappoa (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyt- , ; täen 24 h. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä lisättiin vettä (100 ml) ja seos uutettiin ·’·’ 25 etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Uute pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuok- ' ' sella (50 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjös- :.: : sä.
Puhdistettaessa kromatografisesti eluoimalla dikloorimetaanilla saatiin otsikossa 30 mainittu yhdiste, sp. 128-129 °C, valkoisen kiinteän aineen muodossa.
Edellä käytetty 5-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-fluori-4-for-myylipyratsoli valmistettiin seuraavasti: : 35 Sekoitettua liuosta, jossa oli 5-amino-4-syano-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli- . fenyyli)-3-fluoripyratsolia (valmistus kuvattu PCT-patenttijulkaisussa WO- 8703-781-A) (2,2 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml), käsiteltiin lämpötilassa -70 °C typpikehässä liuoksella, joka sisälsi di-isobutyylialuminiumhydridiä (13 ml; 11415 f 34 1 M tolueeniliuosta). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tunnin kuluessa, sen annettiin seistä yli yön ja se kaadettiin seokseen, jossa oli 2 N kloo-rivetyhappoa (50 ml) ja jäätä (50 g). Kun oli sekoitettu 1/2 h, lisättiin tolueenia (25 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin uudelleen dikloo-5 rimetaanilla (2 x 100 ml) ja yhdistetty orgaaninen liuos pestiin natriumbikarbo-naattiliuoksella (20 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa tyhjössä saatiin ruskea kiinteä aine (1,5 g), joka puhdistettiin kromatogra-fisesti ja eluoitiin tolueeni/etyyliasetaatilla (98:2), jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,0 g), sp. 137-139,5 °C, vaaleankeltaisen kiinteän aineen muodossa.
10
Esimerkki 2
Yhdisteet n:ot 10, 37.
15 Seokseen, jossa oli natriumhydridiä (0,71 g 80-prosenttista öljydispersiota) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml), lisättiin 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsolia (4,0 g). 20 min kuluttua lisättiin 3 tippaa tuotetta 15-crown-5 ja seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C. Sitten lisättiin metyylijodidia (3,4 g) ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 0 °C 1/2 h ja sitten 20 huoneen lämpötilassa yli yön. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin dikloorimetaaniin (80 ml) ja veteen (80 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin vedettö-, , mällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin vaaleankeltaista ,kiinteää ainetta (4,29 g). Puhdistettaessa kromatografisesti eluoimalla dikloorime-*. ; taani/petrolieetterillä (1:1) saatiin 3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyy- '· ' 25 li)-5-dimetyyliamino-4-trifluorirnetyylitiopyratsolia (2,11 g), sp. 109,5-110,8 °C, ’ ’ valkoisen kiinteän aineen muodossa.
v Meneteltäessä samalla tavoin, mutta korvattaessa 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloo- ri-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli 5-amino-3-syano-1 -(2,6-• 30 dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylisulfinyylipyratsolilla ja käytet täessä dioksaania liuottimena ja kuumennettaessa palautusjäähdyttäen 5 h, saatiin 3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-dimetyyliamino-4-trifluorime-tyylisulfinyylipyratsoli, sp. 154-161 °C valkoisen kiinteän aineen muodossa.
11415? 35
Esimerkki 3
Yhdisteet n:ot 11, 12.
5 Liuosta, jossa oli 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-tri-fluorimetyylitiopyratsolia (4,0 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), käsiteltiin tert.butyylinitriitillä (5,76 g) huoneen lämpötilassa. Seosta kuumennettiin sitten pa-lautusjäähdyttäen 3 h ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine.
10 Puhdistettaessa kromatografisesti eluoimalla petrolieetteri/dikloorimetaanilla (2:1) saatiin: 3 -syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli (3,12 g), sp. 126,5-128 °C, valkoisen kiinteän aineen muodossa.
15
Meneteltäessä samalla tavoin, mutta korvattaessa 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloo-ri-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli seuraavilla fenyylipyrat-soleilla, saatiin: 20 3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetoksifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli, sp. 64-65 °C, valkoisen kiinteän aineen muodossa, 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-, ·; ·, trifluorimetoksifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsolista; 3-syano-1 -(2,6-dikloori-4- i t · , trifluorimetyylifenyyli)-4-metaanisulfonyylipyratsoli, sp. 147-150 °C, keltaisten ki- ·, ; teiden muodossa, 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-me- ‘ ’ 25 taanisulfonyylipyratsolista.
> I J | I i
Esimerkki 4
Yhdiste n:o 13 30 . Liuokseen, jossa oli 3-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluori- metyylitiopyratsolia (3,0 g) kuivassa asetonitriilissä (50 ml) ja jota sekoitettiin • t aluksi lämpötilassa 0-5 °C ja sitten ympäristön lämpötilassa 1/2 h, lisättiin jodia (3,61 g) ja sen jälkeen tert.butyylinitriittiä (1,43 g) Kiinteä aine erotettiin suodatta-; 35 maila, pestiin dikloorimetaanilla (50 ml) ja yhdistetyt suodokset pestiin natrium- tiosulfaattiliuoksella (2 x 50 ml) ja sitten vedellä (50 ml). Kuivaamisen jälkeen vedettömän magnesiumsulfaatin avulla liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin kromatografisesti eluoimalla petrolieetteri/dikloori- 114153 36 metaanilla (2:1). Kiteytettässä uudelleen tolueeni/heksaanista saatiin 1 -(2,6-di-kloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-jodi-4-trif]uorimetyylitiopyratsoli, sp. 80- 81,5 °C, valkoisen kiinteän aineen muodossa.
5 Vertailuesimerkki 2 3-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli, jota käytettiin edellä olevassa esimerkissä, valmistettiin seuraavasti: 10 3-tert.butoksikarbonyyliamino-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluo-rimetyylitiopyratsolia (3,45 g), joka oli liuotettu kuivaan asetonitriiliin (80 ml), käsiteltiin joditrimetyylisilaanilla (2,6 g), joka lisättiin tipoittain typpikehässä. Kun oli sekoitettu 45 min, lisättiin metanolia (10 ml) ja 15 min kuluttua liuos väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin tummaa kumimaista ainetta. Tämä liuotettiin dikloo-15 rimetaaniin (100 ml), pestiin natriumsulfiittiliuoksella (50 ml) ja sitten vedellä (50 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa dikloori-metaani saatiin otsikossa mainittu yhdiste (2,6 g), sp. 130-135 °C, vaaleana kiinteänä aineena.
20 3-tert.butoksikarbonyyliamino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluo-rimetyylitiopyratsoli, jota käytettiin edellä, valmistettiin seuraavasti: : * . l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli-3-karbok- syylihappoa (5,6 g) liuotettiin kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin (50 ml) ja tähän 25 lisättiin trietyyliamiinia (1,33 g). Kun oli jäähdytetty lämpötilaan 5 °C, lisättiin liuos, jossa oli difenyylifosforyyliatsidia (3,63 g) N,N-dimetyyliformamidissa (20 • « ·
: =! ml). Kun liuos oli saavuttanut ympäristön lämpötilan, se lämmitettiin arvoon 35 °C
v ; 2,5 h ajaksi. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä lämpötilassa alle 40 °C lisättiin nat- riumkloridin (5 g) liuos vedessä (100 ml) ja suspensio uutettiin eetterillä (3 x 100 ' 30 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin vedettömällä magnesium- : ; sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyy- . li)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli-3-karboksyylihappoatsidi (5,4 g). Tämän liuosta kuivassa tolueenissa (200 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 1,5 h, lisättiin tert.butanolia (35 ml) ja palautusjäähdytystä jatkettiin 4 h. Haihduttami-: 35 sen jälkeen tyhjössä puhdistettiin jäännös kromatografisesti eluoimalla dikloorime- : taanilla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (3,3 g) vaaleana kiinteänä aineena, sp. 122-125 °C.
114153 37 1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli-3-karbok-syylihappo, jota käytettiin edellä, valmistettiin seuraavasti:
Liuos, jossa oli natriumhydroksidia (1,73 g) vedessä (50 ml), lisättiin suspensioon, 5 jossa oli l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-4-trifluo-rimetyylitiopyratsolia (6,8 g) etanolissa (70 ml) ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 1 1/2 h. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, lisättiin vettä (250 ml) ja tämän jälkeen väkevää rikkihappoa pH-arvoon 1. Tuote erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (100 ml) ja kuivattiin lämpötilassa 120 °C tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa 10 mainittu yhdiste (5,7 g) harmaana kiinteänä aineena, sp. 175-177 °C.
1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3 -etoksikarbonyyli-4-trifluorimetyylitio-pyratsoli, jota käytettiin edellä, valmistettiin esimerkin 3 mukaisella menetelmällä korvaamalla 5-amino-3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluo-15 rimetyylitiopyratsoli 5-amino-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksi-karbonyyli-4-trifluorimetyylitiopyratsolilla. Otsikossa mainittu yhdiste saatiin vaaleana kiinteänä aineena, sp. 125,5-126 °C.
5-amino-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-4-trifluori-20 metyylitiopyratsoli, jota käytettiin edellä, valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä ja se saatiin valkoisena kiinteänä aineena, sp. 213-214 °C, puhdistami-, , sen jälkeen kromatografisesti 5-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3- .f etoksikarbonyylipyratsolista. 5-amino-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3- I · ; etoksikarbonyylipyratsoli valmistettiin seuraavasti: 25
Liuosta, jossa oli 3-syano-2-hydroksiprop-2-eenihapon etyyliesterin natriumsuolaa : (50,0 g) [C.A. 57:16604d N. S. Vulfson ym.] kylmässä vedessä (500 ml), sekoi- v * tettiin samalla kun siihen lisättiin kylmää rikkihappoa (2 N) pH-arvoon 1. Liuos uutettiin eetterillä (2 x 400 ml) ja uute pestiin vedellä (200 ml), kuivattiin vedettö-:· 30 mällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä (29,4 g). Tämän etanoliliuosta (400 ml) käsiteltiin 2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli-* . fenyylihydratsiinilla (51,1 g) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön.
Jäähdyttämisen jälkeen liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssinvärinen kiinteä aine. Kiteytettäessä uudelleen tolueeni/heksaanista saatiin otsikossa : 35 mainittu yhdiste kellanruskeana kiinteänä aineena (40,2 g), sp. 179-181 °C.
t
Esimerkki 5 114153 38
Yhdisteet n:ot 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 5 Sekoitettua liuosta, jossa oli 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli-fenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsolia (10,0 g) dikloorimetaanissa (100 ml), käsiteltiin m-klooriperbentsoehapolla (4,5 g). Kun oli sekoitettu yli yön, lisättiin m-klooriperbentsoehappoa (1,6 g) kahdessa erässä ja seoksen annettiin seistä 2 vrk. Reaktiotuote laimennettiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja pestiin sitten peräkkäin nat-10 riumsulfiittiliuoksella (50 ml), natriumkarbonaattiliuoksella (50 ml) ja vedellä (50 ml). Kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Puhdistettaessa kromatografisesta piidioksidilla eluoimalla dikloorime-taanilla saatiin 5-amino-3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylisulfinyylipyratsoli valkoisena kiinteänä aineena (6,0 g), sp. 15 200,5-201 °C.
Meneteltäessä samalla tavoin, mutta korvattaessa edellä mainittu fenyylipyratsoli sopivilla muilla fenyylipyratsoleilla, valmistettiin: 20 (2,6-dikloori-4-trifluorimetoksifenyyli)-4-trifluorimetyylisulfinyylipyratsoli, sp. 179-180 °C, valkoisen kiinteän aineen muodossa. Mainittu yhdiste valmistettiin 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetoksifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopy-, , ·, ratsolista käyttäen sopivaa määrää m-klooriperbentsoehappoa; ', ! t 3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylisulfinyylipyrat- 25 soli, sp. 142,5-144,2 °C, valkoisen kiinteän aineen muodossa, 3-syano-l-(2,6-di-kloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsolista ja suorittamalla : · : reaktio lämpötilassa 40-50 °C 20 h kuluessa; •.1 · 5-amino-3 -syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)4-( 1 -metyyliprop-2- ynyylisulfinyyli)pyratsoli, sp. 136,6137,2 °C, valkoisen kiinteän aineen muodossa, ;· 30 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-(l-metyyliprop-2- : ynyylitio)pyratsolista; ’ . 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metyylisulfinyylipy- ratsoli, sp. 176-177 °C, vaaleanruskeiden kiteiden muodossa 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metyylitiopyratsolista; : 35 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-isopropyylisulfinyyli- : pyratsoli, sp. 187-188 °C, valkoisen kiinteän aineen muodossa, 5-amino-3-syano-l- (2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-isopropyylitiopyratsolista; 11415? 39 5-amino-3-bromi-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylisul-fmyylipyratsoli, sp. 179-180 °C, valkoisen kiinteän aineen muodossa 5-amino-3-bromi-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsolista.
5 Esimerkki 6
Yhdiste n:o 21.
Sekoitettua seosta, jossa oli 85 % vetyperoksidia (0,31 g) ja dikloorimetaania (20 10 ml), käsiteltiin lisäämällä tipoittain trifluorietikkahappoanhydridia (2,1 g) lämpötilassa -10 °C. 15 min kuluttua annettiin seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin vielä 15 min. Kun oli jäähdytetty uudelleen lämpötilaan 0 °C, lisättiin liuos, jossa oli 3-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluori-metyylitiopyratsolia (1,0 g) [valmistus kuvattu vertailuesimerkissä 4] dikloori-15 metaanissa (20 ml), ja liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua lisättiin trifluoriperetikkahappoa [valmistettu edellä esitetyllä tavalla käyttäen 85 % vetyperoksidia (0,31 g), dikloorimetaania (20 ml) ja trifluorietikkahappoanhydridia (2,1 g)]. Seosta sekoitettiin yli yön ja se kaadettiin sitten veteen (50 ml), ja dikloorimetaanikerros pestiin peräkkäin 5-prosenttisella natriumsulfiitti-20 liuoksella (30 ml), natriumbikarbonaattiliuoksella (30 ml) ja vedellä (30 ml). Tämä liuos kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, . · jolloin saatiin vihreää kumimaista ainetta (0,8 g). Puhdistettaessa kromatografisesti ; ,-t eluoimalla dikloorimetaani/heksaanilla (3:2) saatiin l-(2,6-dikloori-4-trifluorime- \ tyylifenyyli)-3-nitro-4-trifluorimetyylisulfinyylipyratsoli (0,3 g), sp. 124-130 °C, ' ', 25 vaaleanvihreän kiinteän aineen muodossa.
··<<» • ·: ’ Esimerkki 7
Yhdisteet n:ot 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 38.
;;· 30
Liuosta, jossa oli 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-. tiosyanatopyratsolia (3,1 g) metanolissa (50 ml), sekoitettiin typpikehässä lämpöti lassa -7 °C ja lisättiin metyylijodidia (5,25 ml). Sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (0,92 g) vedessä (10 ml) 10 min kuluessa pitäen seoksen : 35 lämpötila arvossa alle 0 °C. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 3 h, seos neut- ; raloitiin lisäämällä hiilidioksidipallosia ja tämän jälkeen vettä (180 ml). Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen tolueeni/heksaanista 11415? 40 (2:1). 5-amino-3-syano-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metyylitiopy- ratsoli saatiin ruskeana kiteisenä aineena (1,94 g), sp. 170-172 °C.
Meneteltäessä samalla tavoin, mutta korvattaessa metyylijodidi seuraavilla alkyyli-5 halideilla, saatiin: 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-etyylitiopyratsoli keltaisen kiinteän aineen muodossa, sp. 158-160 °C, käytettäessä etyylijodidia ja vesipitoista etanolia liuottimena; 10 5 -amino-3 -syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-propyylitiopyratsoli vaaleanruskean kiinteän aineen muodossa, sp. 123-124°C, käytettäessä propyyli-bromidia ja vesipitoista dioksaania liuottimena; 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-isopropyylitiopyrat-soli vaaleanruskeana kiinteänä aineena, sp. 168-169 °C, käytettäessä isopropyyli-15 bromidia j a vesipitoista isopropyylialkoholia liuottimena; 5 -amino-3 -syano-1 -(2,6-dikl oori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-(2-metyy lipropyyli-tiojpyratsoli vaaleanruskeana kiinteänä aineena, sp. 134-137 °C, käytettässä 1-jo-di-2-metyylipropaania ja vesipitoista dioksaania liuottimena; 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-(l-metyylipropyyli-20 tio)pyratsoli vaaleanruskeana kiinteänä aineena, sp. 152,5-154 °C, käytettäessä 2-jodibutaania ja vesipitoista dioksaania liuottimena. Tuote puhdistettiin kromatografisessa kuivapatsaassa piidioksidia käyttäen eluoimalla heksaani/dietyylieetterillä (1:1); 4- allyylitio-5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsoli 25 vaaleanruskeana kiinteänä aineena, sp. 140-141 °C, käytettäessä allyylibromidia ja vesipitoista dioksaania liuottimena, tuote puhdistettiin kromatografisesti eluoimalla heksaani/dietyylieetterillä (1:1) ja •. · * kiteytettiin tämän jälkeen uudelleen tolueenista; 5- amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-(prop-2-ynyylitio)- • 30 pyratsoli ruskeana kiinteänä aineena, sp. 161-163 °C, käytettäessä propargyylib- : : romidia ja vesipitoista metanolia liuottimena; 5-amino-3-syano- l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)4-( 1 -metyyliprop-2-ynyylitio)pyratsoli valkoisena kiinteänä aineena, sp. 134-135,6 °C, käytettäessä 3-bromibut-l-yyniä ja vesipitoista metanolia liuottimena, tuote puhdistettiin kroma-: 35 tografisesti eluoimalla dietyylieetteri/heksaanilla (1:1) ja kiteytettiin tämän jälkeen ; uudelleen tolueeni/heksaanista; 5-amino-3-bromi-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)4-metyylitiopyratsoli valkoisena kiinteänä aineena, sp. 117-119 °C, käyttämällä metyylijodidia ja vesipi- 11415.7 41 toista metanolia liuottimena. Tuote puhdistettiin kromatografisesti eluoimalla dikloorimetaanilla.
Menettelemällä samalla tavoin valmistettiin: 5 5-amino-4-(2-kloori-1,1,2-trifluorietyylitio)-3 -syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorime-tyylifenyyli)pyratsoli, sp. 116-118 °C, valkoisena kiinteänä aineena käyttäen kloo-ritrifluorietyleeniä ja vesipitoista dioksaania liuottimena. Tuote puhdistettiin kromatografisesti elutoimalla dikloorimetaanilla ja kiteytettiin tämän jälkeen uudel-10 leen tolueeni/heksaanista (3:10).
Vertailuesimerkki 3 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)4-tiosyanatopyratsoli, 15 jota käytettiin edellä, valmistettiin seuraavasti:
Suspensiota, jossa oli kaliumtiosyanaattia (4,99 g) metanolissa (75 ml), sekoitettiin lämpötilassa -78 °C. Sitten lisättiin tipoittain bromia (0,8 ml) liuotettuna metanoliin (10 ml) 25 min kuluessa. 20 min tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 5-amino-3-20 syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsolia (5,0 g) metanolissa (50 ml), 30 min kuluessa. Seosta sekoitettiin lämpötilassa -78 °C ja sen annettiin sitten , lämmetä huoneen lämpötilaan 3 h kuluessa ennen sen kaatamista veteen (250 ml).
; v. Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudel- ; leen tolueeni/heksaanista, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (3,1 g) valkoi- ' 25 senakiinteänä aineena, sp. 179-182 °C.
: Meneteltäessä siimalla tavoin, mutta korvattaessa 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloo- v ·’ ri-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsoli edellä olevassa vertailuesimerkissä 5-amino-3- bromi-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsolilla, saatiin: :· 30 5-amino-3-bromi-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-tiosyanatopyratsoli valkoisena kiinteänä aineena, sp. 162-163,5 °C, kromatografisen puhdistamisen jälkeen eluoitaessa dikloorimetaanilla.
: 35 5-amino-3-bromi-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)pyratsolin valmistus, jo- ; ta käytettiin edellä, on kuvattu vertailuesimerkissä 1.
Esimerkki 8 42 11415,7
Yhdiste n:o 32.
5 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-amino-3-syano-l-(2,6-di-kloori-4-trifluorime-tyylifenyyli)-4-tiosyanatopyratsolia (5,0 g) kuivassa dietyylieetterissä (70 ml) lämpötilassa 0 °C typpikehässä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli tert.butyylimagne-siumkloridia (7,92 ml 2 M-liuosta kuivassa eetterissä). Liuoksen annettiin sitten lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin 3 h. Sitten lisättiin vettä (40 10 ml) ja seosta sekoitettiin 15 min. Eetterikerros erotettiin, pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta. Puhdistettaessa kromatografisesti eluoimalla dikloorimetaani/petrolieetterillä (3:1) saatiin 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-tert-butyylitiopyratsoli (2,62 g), sp. 196-198,5 °C, vaa-15 leankeltaisen kiinteän aineen muodossa.
Esimerkki 9
Yhdiste n:o 33 20
Liuosta, jossa oli 5-amino-3-bromi-l-(2,6-dikloori-4-tri-fluorimetyylifenyyli)-4-. metyylitiopyratsolia (2,0 g) [valmistettu esimerkissä 15 kuvatulla tavalla] metano- . , ·. lissa (45 ml) lämpötilassa -25 °C, käsiteltiin lisäämällä nopeasti kaliumvetypersul- \ ! faatin liuosta (1,66 g) ja välittömästi tämän jälkeen vettä (22 ml). Seosta sekoitet- 25 tiin 30 min lämpötilassa 0 °C ja siihen lisättiin kaliumvetypersulfaattia (0,4 g). Kun oli sekoitettu 2 1/2 h huoneen lämpötilassa, kaadettiin seos veteen (300 ml) ja ; : : siihen lisättiin kyllästettyä natriumbisulfiittiliuosta (35 ml). Tämä uutettiin dikloori- v ' metaanilla (2 x 150 ml) ja uute pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Raakatuote puhdistettiin kromatog-, ’ * 30 rafisesti eluoimalla dikloorimetaani/etyyliasetaatilla (4:1), jolloin saatiin 5- : amino-3 -bromi-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metyylisulfinyylipyrat- ' ; soli (0,9 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 135-136 °C.
11415? 43
Esimerkki 10
Yhdiste n:o 34 5 Liuosta, jossa oli 3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-etoksimety-leeniamino-4-trifluorimetyylitiopyratsolia (1,7 g) metanolissa (30 ml), sekoitettiin ja siihen lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (1,08 g). Liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja 7 h tämän jälkeen se kaadettiin veteen (200 ml). Tämä uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml), kuivattiin vedettömällä magnesium-10 sulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta (1,4 g). Puhdistettaessa kromatografisesti eluoimalla dikloorimetaani/petrolieetterillä (4:1) saatiin 3-syano-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-metyyliamino-4-trifluo-rimetyylitiopyratsoli (0,42 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 208,5-209,5 °C.
15 Esimerkki 11
Yhdiste n:o 36
Liuosta, jossa oli pentafluorietyylijodidia (5,0 g) kuivassa eetterissä (30 ml), sekoi-20 tettiin lämpötilassa -78 °C samalla kun siihen lisättiin samanaikaisesti tipoittain liuos, jossa oli fenyylimagnesiumbromidia (0,02 moolia) kuivassa eetterissä (20 .: ml), ja erillinen liuos, jossa oli 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli- fenyyli)-4-tiosyanatopyratsolia (7,6 g) kuivassa eetterissä (75 ml), 2,5 h kuluessa.
• · \ Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä käsiteltiin 0,5 h kuluttua * * 25 kloorivetyhappoliuoksella (2 M, 15 ml) lämpötilassa 0 °C. Eetterikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskeaa : kumimaista ainetta (8,8 g). Puhdistettaessa kuivapatsaskromatografiaa käyttäen v : eluoimalla dikloorimetaani/petrolieetterillä (1:1) saatiin 5-amino-3-syano-1-(2,6- dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-pentafluorietyylitiopyratsoli, sp. 134,5-30 136,5 °C, keltaisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 12
Yhdisteet n:ot 1, 7 ja välituote vertailuesimerkissä 2.
: 35 ; Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-amino-3-syano-l-(2,6-di-kloori-4-trifluorime- tyylifenyyli)pyratsolia (2,23 g) ja pyridiinia (0,55 g) kloroformissa (50 ml), lisättiin tipoittain lämpötilassa 0 °C liuos, jossa oli trifluorimetyylisulfenyylikloridia (1,24 11415,7 44 g) kloroformissa (15 ml), 20 min kuluessa. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 0 °C 3 h ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta (3,1 g). Tämä puhdistettiin kromatografisesti piioksidipatsaassa (Merck, 230-400 mesh; 0,7 kgcm'2) eluoimalla dikloorimetaanilla ja petrolieetterillä kp. 40-60 (3:1), jolloin 5 saatiin 5-amino-1 -(2,6-dikloori-4-trifluori-metyylifenyyli)-3-syano-4-trifluorime-tyylitiopyratsoli valkoisena kiinteänä aineena (2,33 g), sp. 169,5-170,5 °C.
Meneteltäessä samalla tavoin, mutta korvattaessa 5-amino-1-(2,6-dikloori-4-trifluo-rimetyylifenyyli)-3-syanopyratsoli seuraavilla fenyylipyratsoleilla, saatiin: 10 5-amino-3-bromi-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopy-ratsoli värittömänä kiinteänä aineena, sp. 154,5-156 °C, 5-amino-3-bromi-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-pyratsolista; 5-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylitiopyratsoli-3-15 karboksyylihappoetyyliesteri valkoisena kiinteänä aineena, sp. 213-215 °C, 5-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyylipyratsolista.
5-amino-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyylipyratsoli, jota käytettiin edellä olevassa esimerkissä, valmistettiin seuraavasti: 20
Liuosta, jossa oli 3-syano-2-hydroksiprop-2-eenihapon etyyliesterin natriumsuolaa , : ·. (50,0 g) kylmässä vedessä (500 ml), sekoitettiin ja se hapotettiin pH-arvoon 1 kyl- ; v. mällä laimealla rikkihapolla. Sitten lisättiin natriumkloridia (50 g) ja liuos uutettiin \ eetterillä (2 x 200 ml). Tämä uute pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin (vedetön mag- 25 nesiumsulfaatti) ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista nestettä (30,2 g). Tämä liuotettiin etanoliin (400 ml) ja sitä sekoitettiin samalla kun lisättiin nopeasti 2,6-M : dikloori-4-trifluorimetyylifenyylihydratsiinia (52,5 g). Liuosta kuumennettiin sit- v ; ten palautusjäähdyttäen yli yön, se jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssinväristä kiinteää ainetta. Hankaamisen jälkeen heksaanin (300 ml) ;.· 30 kanssa kiteytettiin suodatettu kiinteä aine uudelleen tolueeniheksaanista puuhiiltä : käyttäen, jolloin otsikossa mainittu yhdiste (43,4 g), sp. 177-179 °C, saatiin vaaleanruskeina kiteinä.
Vertailuesimerkki 4 : 35 : Liuosta, jossa oli 2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyylihydratsiinia (10,1 g) tetra-
hydrofuraanissa (50 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja siihen lisättiin kaliumkarbonaattia (vedetöntä; 8,5 g). Tähän lisättiin tipoittain lämpötilassa 0 °C
11415? 45 liuos, jossa oli 2-kloori-3-syano-3-(l-metyyli)etyylisulfonyyliprop-2-eenihapon etyyliesteriä (11,0 g) tetrahydrofuraanissa (100 ml). Kun oli sekoitettu 2 h, seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskeaa öljyä. Hankaamisen jälkeen heksaanin (100 ml) kanssa saatiin tästä valkoista kiinteää ai-5 netta (11,7 g). Tämän palautusjäähdytyksen jälkeen etanolissa ja jäähdyttämisen jälkeen saatiin 5-amino-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksikar-bonyyli-4-(l-metyyli)etyylisulfonyylipyratsoli (8,5 g), sp. 255,5-256,5 °C, valkoisina kiteinä.
10 Vertailuesimerkki 5 2- kloori-3-syano-3-(l-metyyli)etyylisulfonyyliprop-2-eenihapon etyyliesteri, jota käytettiin edellä, valmistettiin seuraavasti: 15 3 -syano-2-hydroksi-3 -(1 -metyyli)etyylisulfonyyliprop-2-eenihapon etyyliesterin natriumsuolaa (10,0 g) lisättiin sekoitettuun fosforioksikloridiin (28,5 g) huoneen lämpötilassa. 3 h kuluttua kuumennettiin seosta lämpötilassa 50 °C 1 h ja se haihdutettiin sitten tyhjössä. Jäännös haihdutettiin uudelleen tolueenin lisäämisen jälkeen, jolloin otsikossa mainittu yhdiste saatiin ruskeana öljynä.
20 3- syano-2-hydroksi-3-(l-metyyli)etyylisulfonyyliprop-2-eenihapon etyyliesterin natriumsuola valmistettiin seuraavasti: .' Liuosta, jossa oli natriumista (4,0 g) ja etanolista (80 ml) valmistettua natriumetok- ’ ’ 25 sidia, käsiteltiin propaani-2-sulfonyyliasetonitriilillä (24,5 g) samalla sekoittaen.
Kun liukeneminen oli päättynyt, lisättiin tipoittain dietyylioksalaattia (24,8 g) 10 ·' : min kuluessa, jolloin saatiin raskas sakka. Kun oli kuumennettu palautus- v · jäähdyttäen 1 h, suodatettiin keltainen kiinteä aine, pestiin heksaanilla ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa (41,3 g). Tämä oli otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 30 195-197,5 °C.
Esimerkki 13
Yhdisteet n:ot 20 ja 14 ja yhdisteen n:o 14 välituote.
: 35 ; Meneteltäessä samalla tavoin kuin jäljempänä on kuvattu, mutta korvattaessa 5- amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metyylitio-3-trifluorimetyylipy-ratsoli seuraavilla fenyylipyratsoleilla, saatiin: 114153 46 5-amino-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetylifenyyli)-3-etoksi-karbonyyli-4-trifluorime-tyylisulfmyylipyratsoli vaaleana kiinteänä aineena, sp. 210-214 °C, 5-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-4-trifluorimetyylitio-pyratsolista; 5 5-amino-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-bromi-4-trifluorimetyylisul- fmyylipyratsoli valkoisena kiinteänä aineena, sp. 179-180 °C, 5-amino-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-bromi-4-trifluorimetyylitiopyratsolista; 5-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-syano-4-trifluorimetyylisulfi-nyylipyratsoli valkoisena kiinteänä aineena, sp. 203-203,5 °C, 5-amino-1-(2,6-10 dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-syano-4-trifluorimetyylitiopyratsolista.
Sekoitettua liuosta, jossa oli 5-amino-1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metyylitio-3-trifluorimetyylipyratsolia (1,0 g) kloroformissa (40 ml), käsiteltiin m-klooriperbentsoehapolla (0,42 g), jota lisättiin annoksittain huoneen lämpötilassa. 15 Kun oli sekoitettu 6 h, liuos laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin peräkkäin natriumsulfiittiliuoksella, natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä. Liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä. Puhdistettaessa kromatografisesti piidioksidilla (Merck, 230-400 mesh; 0,7 kgcm'2) eluoimalla dikloorimetaanietyyliasetaatilla (4:1), saatiin 5-amino-1-(2,6-20 dikloori-4-trifhiorimetyylifenyyli)-4-metyylisulfinyyli-3-trifluorimetyylipyratsoli valkoisena kiinteänä aineena, sp. 142-145 °C (hajoaa).
Vertailuesimerkki 6 ’ 25 5-karbamoyyli-4-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-trifluorimetyy- lipyratsolia (3,57 g) kuumennettiin lämpötilaan 200 °C fosforipentoksidin (2,82 g) kanssa samalla sekoittaen. 3 h kuluttua käsiteltiin jäähdytettyä tuotetta jään avulla v : ja se uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin 30 saatiin kiinteä aine. Kiteytettäessä uudelleen heksaanista saatiin l-(2,6-dikloori-4- ; trifluorimetyylifenyyli)-4,5-disyano-3-trifluorimetyylipyratsoli valkoisina kiteinä . (1,8 g), sp. 80 °C.
Meneteltäessä samalla tavalla kuin edellä on kuvattu, mutta korvattaessa 5-karba-: 35 moyyli-4-syano- l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-trifluorimetyylipyrat- ; soli 5-amino-3-karbamoyyli-1 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metaani- sulfonyylipyratsolilla, valmistettiin: 114153 47 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metaanisulfonyylipy-ratsoli valkoisena kiinteänä aineena, sp. 214 °C.
Vertailuesimerkki 7 5 5-karbamoyyli-4-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-trifluorime-tyylipyratsoli, jota käytettiin edellä olevassa vertailuesimerkissä 10, valmistettiin seuraavasti: 10 5-karboksi-4-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-trifluorimetyylipy-ratsolia (6,0 g) lisättiin tionyylikloridiin (30 ml) ja sekoitettua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 h. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja haihdutettiin uudelleen kuivan tolueenin (30 ml) lisäämisen jälkeen. Saatu oranssinvärinen öljy liuotettiin kuivaan eetteriin (10 ml) ja lisättiin tipoittain sekoitettuun ammoniakkiliuok-15 seen (0,88; 20 ml), jota jäähdytettiin jääkylvyn avulla. Kun oli sekoitettu yli yön, lisättiin vettä (150 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta (7,0 g). Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta saatiin otsikossa mainittu yhdiste (4,3 g) 20 valkoisten kiteiden muodossa, sp. 180-181 °C.
, , 5-amino-3-karbamoyyli-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metaanisul- ; . fonyylipyratsoli, jota käytettiin edellä olevassa vertailuesimerkissä 6, valmistettiin . ! samalla menetelmällä, mutta korvaamalla 5-karboksi-4-syano-l-(2,6-dikloori-4- ' ’ 25 trifluorimetyyhfenyyli)-3-trifluorimetyylipyratsoli 5-amino-3-karboksi-l-(2,6-di- kloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metaanisulfonyylipyratsolilla. Otsikossa mai-i : > nittu yhdiste saatiin vaaleana kiinteänä aineena, sp. 223-224 °C.
f I 1 5-amino-3-karboksi-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-metaanisulfonyy-30 lipyratsoli, jota käytettiin edellä, valmistettiin seuraavasti: , 5-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-4-metaani- sulfonyylipyratsolia (8,15 g; vertailuesimerkki 3) lisättiin sekoitettuun 80 % rikkihappoon (80 ml) ja kuumennettiin lämpötilassa 100 °C 5 h. Jäähdyttämisen jälkeen ; 35 liuos kaadettiin jäähän, kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kuivattiin fosfori- : pentoksidilla tyhjöeksikkaattorissa. Kiteytettäessä uudelleen metanolin ja petroli eetterin seoksesta saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena kiinteänä aineena, sp. 203-205 °C.
11415c 48 a2^ ^r1 jr% k*
Cl R8^C=NSHR4 (II) E\ (17) 2ΚΓ ^Y — S ~7j-T-R1
I i* I
R yr r1 ; iViA^ (IA) : •jV*' ; R12Rl2N-<rN (IB)
U
R*
ROOCv X
: XC=C^ (X7III)
NC^ T
i NC X
>=C. (XIX)
2KK Y
49 11415?
U
R*
R2 COOR
XG=CX (XXI)
HC^ ^X6 H COOR
^c=cr (xn?) NC^ M+ r2~T~Tk
X; U

Claims (3)

11415c 50
1. Förfarande för framställning av ett N-fenylpyrazolderivat med terapeutisk verkan, som har den allmänna formeln:
3 K •\ R | i.:': R4 (I) * * t '·’ i vilken R1 är en cyano- eller nitrogrupp eller en halogenatom,
20 R2 är gruppen R5SO eller R5S, i vilka R5 är en rak- eller grenkedjig alkyl-, alkenyl-eller alkenylgrupp som har högst 4 kolatomer och som kan vara osubstituerad eller : substituerad med en eller flera halogenatomer, vilka kan vara likadana eller olika, R3 är en väteatom eller en amino- eller metylaminogrupp och . R4 är en 2,6-diklor-4-trifluormetyl- eller 2,6-diklor-4-trifluormetoxifenylgrupp, : ’ 25 kännetecknat av att det innefattar ·. · (a) da R2 är gruppen R5SO eller R5S, R3 är en aminogrupp och R1 är en cyanogrupp, ‘ : att läta en förening med den allmänna formeln Cl 114153 53 ^C^NNHR4 / R8 (II) i vilken R8 är en cyanogrupp och R4 definierats ovan, reagera med en förening med den allmänna formeln R~CH2CN, i vilken R definierats ovan, (b) da R2 är gruppen R5S och R3 är en amino- eller metylaminogrupp, att läta en 5 förening med den allmänna formeln (I), i vilken R2 substituerats med en väteatom, reagera med en förening med den allmänna formeln: R5-SC1 (III) i vilken R5 definierats ovan,
9 Cl (c) (1) dä R är gruppen R S, R är en klor-, brom-, jod- eller fluoratom eller en 10 cyano- eller nitrogrupp och R3 är en aminogrupp, läta en förening med den allmänna formeln (I), i vilken R2 substituerats med en tiocyanatogrupp, reagera med en förening med den allmänna formeln: R5-Mg-Xl (VI) i vilken R5 definierats ovan och X1 är en halogenatom, eller med en förening med 15 den allmänna formeln :T: R9-OC" Li+ (IX) *, ; i vilken R9- C^C motsvarar gruppen R5 i formel (I), ’ (c) (2) dä R2 är gruppen R5S, i vilken R5S är en annan än en 1 -alkenyltio- eller ’ ’ l-alkynyltiogrupp, läta en förening med den allmänna formeln (I), i vilken R :.: : 20 substituerats med en tiocyanatogrupp, reagera med en bas eller ett reduktionsmedel i :: : närvaro av en reagens med den allmänna formeln: .;, R5 - X2 (VII) ·,,,· i vilken R5 är samma som den ovan definierade R5, med undantag av 1-alkenyl och : v. 1-alkynyl, och X är en halogenatom, eller med en bas i närvaro av en förening med , · ·, 25 den allmänna formeln: :V: F2C=C(Z)Z' (VIIA) i vilken Z är en fluor-, klor- eller bromatom och Z' är samma som Z eller en trifluor-metylgrupp, 114153 54 (d) da R är gruppen R SO, oxidering av en svavelatom i en förening med den allmänna formeln (I), i vilken R1 är gruppen R5S, (e) da R1 är en fluor-, klor-, jod- eller bromatom eller en cyano- eller nitrogrupp, diazotering av en förening med den allmänna formeln (I), i vilken R1 substituerats o 5 med en aminogrupp och R är en väteatom eller en aminogrupp, och omvandling av den diazoterade aminogruppen R1 med kända förfaranden tili en fluor-, klor-, brom-eller jodatom eller en cyano- eller nitrogrupp, (f) da R1 är en fluoratom eller en cyanogrupp och R3 är en väteatom eller en aminogrupp, läta en halid med den allmänna formeln (I), i vilken R1 är en klor- eller 10 bromatom, reagera med alkalimetallfluorid eller metallcyanid för att omvandla klor-eller bromatomen tili en fluoratom eller en cyanogrupp, (g) da R är en nitrogrupp och R är gruppen R SO, läta en förening med den allmänna formeln (I), i vilken R1 substituerats med en aminogrupp och R2 är gruppen R5SO eller R5S och R3 är en väteatom eller en aminogrupp, reagera med ett 15 oxidationsmedel för att omvandla aminogruppen till nitrogruppen R1, (h) da R är en cyanogrupp och R är en väteatom eller en aminogrupp, dehydrering av en förening med den allmänna formeln (I), där R1 substituerats med en karbamo-ylgrupp, (i) da R3 är en metylaminogrupp, läta en förening med den allmänna formeln (I), i 20 vilken R3 är gruppen -N=CH(OR17), i vilken R17 är en metylgrupp, reagera med ett reduktionsmedel eller (j) da R är en väteatom, läta en förening med den allmänna formeln (I), i vilken R’ är en aminogrupp, reagera med ett diazoteringsmedel i ett lösningsmedel frän omgivningens temperatur tili äterflödeskyltemperatur för att omvandla aminogrup- • : 25 pen R3 tili en väteatom, ; , som eventuellt följs av omvandling av den erhällna föreningen med den allmänna ’ ’ formeln (I) tili en annan förening med den allmänna formeln (I).
1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan N-fenyylipyratsolijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava: K R3 N R4 (I) 5 jossa kaavassa R1 on syano- tai nitroryhmä tai halogeeniatomi, R2 on ryhmä R5SO tai R5S, joissa R5 on suoran tai haarautuneen ketjun omaava alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, jossa on enintään 4 hiiliatomia ja joka voi olla substituoimaton tai on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomi 11a, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia,
10 R3 on vetyatomi tai amino- tai metyyliaminoryhmä ja R4 on 2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli- tai 2,6-dikloori-4-trifluorimetoksifenyyliryh-mä, tunnettu siitä, että se käsittää (a) kun R2 on ryhmä R5SO tai R5S, R3 on aminoryhmä ja R1 on syanoryhmä, sellaisen yhdisteen, jolla on yleinen kaava: ci : * - 'VS'C=NNHR4 /
15 R1 (II) 4 : . -, jossa R on syanoryhmä ja R on määritelty edellä, saattamisen reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R2CH2CN, jossa R2 on edellä määritelty, ‘ (b) kun R on ryhmä R S ja R on amino- tai metyyliaminoryhmä, sellaisen yhdisteen, jolla on yleinen kaava (I), jossa R2 on korvattu vetyatomilla, saattamisen 20 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: R5-SC1 (III) jossa kaavassa R5 on edellä määritelty, (c) (1) kun R2 on ryhmä R5S, R1 on kloori-, bromi-, jodi- tai fluoriatomi tai syano-; tai nitroryhmä, ja R3 on aminoryhmä, yhdisteen, jolla on yleinen kaava (I), jossa R2 25 on korvattu tiosyanatoryhmällä, saattamisen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: 11415? 51 R5-Mg-X‘ (VI) jossa R5 on edellä määriteltyjä X1 on halogeeniatomi, tai sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R9-OC- Li+ (IX) 5 jossa kaavassa R9-C^C~ vastaa ryhmää R5 kaavassa (I), (c) (2) kun R2 on ryhmä R5S, jossa R5S on muu kuin l-alkenyylitio- tai 1-alkynyy-litioryhmä, yhdisteen, jolla on yleinen kaava (I), jossa R on korvattu tiosyanatoryh-mällä, saattamisen reagoimaan emäksen tai pelkistysaineen kanssa sellaisen reagens-sin läsnäollessa, jolla on yleinen kaava:
10 R5'-X2 (VII) jossa kaavassa R5 on sama kuin edellä määritelty R5, lukuunottamatta 1-alkenyyliä ja 1-alkynyyliä, ja X2 on halogeeniatomi, tai emäksen kanssa, sellaisen yhdisteen läsnäollessa, jolla on yleinen kaava: F2C=C(Z)Z' (VIIA) 15 jossa Z on fluori-, kloori- tai bromiatomi ja Z' on sama kuin Z tai on trifluorimetyy-liryhmä, (d) kun R2 on ryhmä R5SO, rikkiatomin hapettamisen yleisen kaavan (I) mukaisessa :: : yhdisteessä, jossa R1 on ryhmä R5S, • ‘: (e) kun R1 on fluori-, kloori-, jodi- tai bromiatomi tai syano- tai nitroryhmä, yleisen : : : 20 kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R on korvattu aminoryhmällä ja R on vety- *: ; atomi tai aminoryhmä, diatsotoimisen ja diatsotoidun aminoryhmän R1 muuttamisen • : ‘: tunnetuilla menetelmillä fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomiksi tai syano- tai nitro- ryhmäksi, (f) kun R1 on fluoriatomi tai syanoryhmä ja R3 on vetyatomi tai aminoryhmä, yleisen 25 kaavan (I) mukaisen halidin, jossa R1 on kloori- tai bromiatomi, reaktion alkalime-tallifluoridin tai metallisyanidin kanssa kloori- tai bromiatomin muuttamiseksi fluori atomiksi tai syanoryhmäksi, : (g) kun R1 on nitroryhmä ja R2 on ryhmä R5SO, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on korvattu aminoryhmällä ja R2 on ryhmä R5SO tai R5S, ja R3 '. 30 on vetyatomi tai aminoryhmä, saattamisen reagoimaan hapetusaineen kanssa ami- ’ ‘' noryhmän muuttamiseksi nitroryhmäksi R1, f 1 · . λ (h) kun R on syanoryhmä ja R on vetyatomi tai aminoryhmä, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R1 on korvattu karbamoyyliryhmällä, dehydraamisen, 114153 52 (i) kun R3 on metyyliaminoryhmä yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R3 on ryhmä -N=CH(OR17), jossa R17 on metyyliryhmä, saattamisen reagoimaan pelkis-tysaineen kanssa, tai -V (j) kun RJ on vetyatomi, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R on amino-5 ryhmä, saattamisen reagoimaan diatsotoimisaineen kanssa liuottimessa, ympäristön lämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan, aminoryhmän R3 muuttamiseksi vetyatomiksi, mitä mahdollisesti seuraa täten saadun yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muuttaminen toiseksi yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on syano- tai nitroryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-amino-3-syano-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-trifluorimetyylisulfi- nyylipyratsoli.
15 Patentkrav
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att R1 är en cyano- eller nitrogrupp. 30
3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att man framställer 5-amino- : · 3-cyano-l-(2,6-diklor-4-trifluormetylfenyl)-4-trifluormetylsulfinylpyrazol.
FI951839A 1987-06-12 1995-04-18 Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan N-fenyylipyratsolijohdannaisen valmistamiseksi FI114153B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI951839A FI114153B (fi) 1987-06-12 1995-04-18 Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan N-fenyylipyratsolijohdannaisen valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8713768 1987-06-12
GB878713768A GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-06-12 Compositions of matter
FI882735 1988-06-09
FI882735A FI100329B (fi) 1987-06-12 1988-06-09 N-fenyylipyratsolijohdannaiset
FI951839A FI114153B (fi) 1987-06-12 1995-04-18 Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan N-fenyylipyratsolijohdannaisen valmistamiseksi
FI951839 1995-04-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI951839A FI951839A (fi) 1995-04-18
FI951839A0 FI951839A0 (fi) 1995-04-18
FI114153B true FI114153B (fi) 2004-08-31

Family

ID=27241280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI951839A FI114153B (fi) 1987-06-12 1995-04-18 Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan N-fenyylipyratsolijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (1)

Country Link
FI (1) FI114153B (fi)

Also Published As

Publication number Publication date
FI951839A (fi) 1995-04-18
FI951839A0 (fi) 1995-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI100329B (fi) N-fenyylipyratsolijohdannaiset
JP2870650B2 (ja) Ｎ‐フェニルピラゾール誘導体
US5232940A (en) Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5547974A (en) Derivatives of N-phenylpyrazoles
NZ336420A (en) Pesticidal 1-aryl and pyridylpyrazole derivatives
HU203083B (en) Compositions against arthropoda and nematoda comprising n-phenyl pyrazole derivatives and process for producing n-phenylpyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
JP3100053B2 (ja) 殺虫剤としてのｎ―フェニルピラゾール誘導体
US5965491A (en) Pesticidal 1-aryl-3-iminopyrazoles
US5380865A (en) 2-(substituted phenyl)imidazoles and pesticidal compositions comprising them
US6372774B1 (en) Derivatives of N-phenylpyrazoles
CA1332608C (en) N-phenylpyrazol-4-yl ether derivatives
JP2963495B2 (ja) Ｎ―フェニルピラゾール誘導体
FI114153B (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan N-fenyylipyratsolijohdannaisen valmistamiseksi
US20020016468A1 (en) Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
NZ236896A (en) N-(2-halo-4-substituted phenyl) pyrazole derivatives
CZ318499A3 (cs) Pesticidní 1-aryl-3-iminopyrazoly, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují
IE83400B1 (en) Derivative of an N-phenylpyrazole

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: RHONE-POULENC AGRICULTURE LIMITED

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: BASF AGRO B.V., ARNHEM (NL)

Free format text: BASF AGRO B.V., ARNHEM (NL)