FI114022B - Menetelmä kasvislignaanien valmistamiseksi ja uusi välituote - Google Patents
Menetelmä kasvislignaanien valmistamiseksi ja uusi välituote Download PDFInfo
- Publication number
- FI114022B FI114022B FI20020088A FI20020088A FI114022B FI 114022 B FI114022 B FI 114022B FI 20020088 A FI20020088 A FI 20020088A FI 20020088 A FI20020088 A FI 20020088A FI 114022 B FI114022 B FI 114022B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- secoisolariciresinol
- process according
- scheme
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
j 114022
MENETELMÄ KASVISLIGNAANIEN VALMISTAMISEKSI JA UUSI VÄLITUOTE
KEKSINNÖN ALA 5 Tämä keksintö koskee kasvislignaanien lariciresinolin, syklolariciresinolin tai secoisolariciresinolin synteesiä hydroksimatairesinolista sekä uutta välituotetta.
10 KEKSINNÖN TAUSTA
Keksinnön taustan selostamiseksi käytetyt julkaisut ja muu aineistoja erityisesti käytäntöä selvittävät, yksityiskohtia sisältävät yksittäistapaukset on katsottava liitetyiksi hakemukseen viitteiden avulla.
15
Lariciresinoli, syklolariciresinoli (myös kutsuttu isolariciresinoliksi) ja :';; secoisolariciresinoli ovat kaikki kasvislignaanej a, j oilla on tunnetusti • · : Y: arvokkaita biologisia ominaisuuksia esim. syöpäterapiassa. Nämä lignaanit
I » I
:: ovat myös nisäkäslignaanien enterolaktonin ja enterodiolin prekursoreita.
• t * :.Y 20 « « *; f ’ · Hydroksimatairesinoli on myös tunnettu biologisesti aktiivisisena kasvislignaanina. Hydroksimatairesinoli esiintyy kahtena diastereomeereinä, :·, ·. nimittäin (-) hydroksimatairesinolina (myös kutsuttu HMR 2 isomeeriksi) ja . ·' *. (-) allo-hydroksimatairesinolina (HMR 1 isomeeri).
25 . * ”. Huomattavia lignaanimääriä on löydetty havupuista. Lignaanityypit ';. vaihtelevat eri lajeissa ja lignaanimäärät vaihtelevat puiden eri osissa.
....: Tyypillisiä lignaaneja kuusen (Picea abies) sydänpuussa on hydroksimatairesinoli (HMR), a-konidendriini, konidendriinihappo, 30 matairesinoli, isolariciresinoli, secoisolariciresinoli, liovil, picearesinoli, 2 114022 lariciresinoli ja pinoresinoli (R. Ekman, “Distribution of lignans in Norway spruce”, Acta Acad. Abo, Ser. B, 39:3, 1-6 (1979)). Lignaanien kaikkein runsain yksittäinen komponentti kuusipuussa on hydroksimatairesinoli (HMR), noin 60 prosenttia lignaanien kokonaismäärästä, joka esiintyy 5 pääosin ei-konjugoidussa, vapaassa muodossa. Paksujen juurien lignaanipitoisuus on 2-3 %. Lignaanit esiintyvät runsaasti haarojen sydänpuusssa (5 - 10 %) ja kiertyneessä puussa ja eritysesti oksissa, jossa lignaanimäärä voi olla korkeampi kuin 10 % (R. Ekman, “Analysis of lignans in Norway spruce by combined gas chromatography - mass spectrometry”, 10 Holzforschung 30, 79-85 (1976); R Ekman 1979; S. Willfor, J. Hemming, M. Reunanen, C. Eckerman and B. Holmbom (2001), “Hydrophilic and lipophilic extractives in Norway spruce knots”. Proc. 11th Inter. Symp. Wood Pulping Chem., ATIP, Nice). Nämä pitoisuudet ovat noin satakertaisia verrattuna jauhettuun pellavajauheeseen, joka on tunnettu lignaani-rikkaanaa 15 materiaalina.
. . On ehdotettu, että hydroksimatairesinolia voitaisiin ottaa talteen lylypuun : ': kuiduista. Nämä kuidut ovat lähtöisin runkopuun ja oksien lylypuusta (fraktio :, , ·' ylisuurista hakkeista) ja on tunnettua, että nämä heikentävät paperin laatua : 20 (R. Ekman, 1976; S Willfor et ai., 2001).
On äsken havaittu, että voidaan tuottaa suuria määriä hydroksimatairesinolia ;· ·. uuttamalla hienoksi jaettua puumateriaalia, suositeltavasti kuusen oksapuuta, • · • » .' ·. polaarisella liuottimella tai liuotinseoksella ja saostamalla ,,',: 25 hydroksimatairesinoli kompleksina uutteesta. Uuuttamisvaiheesssa • · ." ·. käytettäväksi soveltuvia liuottimia ovat esimerkiksi puhdas etanoli tai »» » [:, etanolin ja etyyliasetaatin seos. Uuttamisvaiheen jälkeen ainakin osa ....: liuottimesta erotetaan suositeltavasti ennen kun lisätään kompleksinmuodostaja, joka suositeltavasti on alkalimetallin, kuten kaliumin, 30 maa-alkalimetallin tai ammoniumin karboksylaatti, kuten asetaatti. Sellaiset 3 114022 karboksylaatit muodostavat kiteytyviä addukteja hydroksimatairesinolin kanssa. Erityisen sopiva kompleksinmuodostaja on kaliumasetaatti, joka antaa helposti kiteytyvän hydroksimatairesinolin kaliumasetaattiaduktin.
Tämä addukti sisältää myös runsaasti (-) hydroksimatairesinoli 5 diastereomeeriä.
YHTEENVETO KEKSINNÖSTÄ
Nyt on havaittu, että hydroksimatairesinoli, joka on saatavissa puusta suurina 10 määrinä, on käyttökelpoinen lähtöaineena lariciresinolin, syklolariciresinolin tai secoisolariciresinolin synteesissä.
Tämä keksintö koskee menetelmää lariciresinolin, syklolariciresinolin tai secoisolariciresinolin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista 15 vaiheet ; a) hydroksimatairesinolin pelkistys 7-hydroksi-secoisolariciresinoliksi : (yhdiste B kaaviossa 1), ja • « • · * ·' 20 b) vaiheessa a) saadun 7-hydroksi-secoisolariciresinolin saattaminen « · • > · • · • · i) rengassulkemiseen lariciresinoliksi (yhdiste C kaaviossa 1), tai : ·, ·. ii) rengassulkemiseen syklolariciresinoliksi (yhdiste D kaaviossa 1), • s tai • · ·
...,: 25 iii) katalyyttiseen hydrogenolyysiin secoisolariciresinoliksi (yhdiste E
• · kaaviossa 1).
•: · I Keksinnön kohteena on myös uusi yhdiste 7-hydroksi-secoisolariciresinoli, tai yhdiste, jossa mainitut 7-hydroksiryhmät on muutettu esteriryhmiksi.
30 Keksinnön kohteena on myös mainitun yhdisteen isomeerit.
4 114022
KEKSINNÖN SEIKKAPERÄINEN KUVAUS
Hydroksimatairesinoli esiintyy kahtena diastereomeerinä, nimittäin (-) 5 hydroksimatairesinolina ja (-) allo-hydroksimatairesinolina. Termi "hydroksimatairesinoli" kattaa tämän keksinnön määrittelyssä yhdisteen minkä tahansa puhtaan geometrisen isomeerin tai puhtaan stereoisomeerin tai puhtaan diastereomeerin tai isomeeriseoksen tai diastereomeeriseoksen.
Termi on ymmärrettävä niin, että se myös kattaa yhdisteen suolat, adduktit ja 10 kompleksit.
Hydroksimatairesinolin pelkistys 7-hydroksi-secoisolariciresinoliksi voidaan periaatteessa suorittaa eri tavoin: hydridiadditioreaktiolla, katalyyttisella vedytyksellä tai pelkistyksellä metallien kuten Na:n tai Zn:n avulla 15 alkoholeissa kuten etanolissa tai 2-propanolissa. Suositeltavan vaihtoehdon mukaan pelkistys suoritetaan LiAlH4:n avulla.
•
Vaiheessa a) saatu uusi yhdiste 7-OH-secoisolariciresinoli voidaan erään : ,: vaihtoehdon mukaan rengassulkea lariciresinoliksi 7-hydroksiryhmän tai ' . * 20 esterifioidun 7-hydroksiryhmän intramolekylaarisella korvausreaktiolla * happamen tai emäksisen katalysoidun rengassulkemisen avulla. Sopivia happamia katalysaattoreita ovat Lewis-hapot, mineraalihapot tai orgaaniset : v. hapot. Käyttökelpoisia emäksisiä katalyytteja ovat metallihydroksidit tai - • · ;. alkoksidit, orgaaniset emäkset kuten amiinit tai Lewis-emäkset kuten I · » ., |,: 25 orgaanisten tai epäorgaanisten happojen vastaavat emäkset. Suositeltavasti • * : ·' ·. lisätään hitaasti ekvimolaarinen määrä happoa tai emästä.
....: Töisen vaihtoehdon mukaan 7-OH-secoisolariciresinoli voidaan rengassulkea syklolariciresinoliksi. Tämä on suoritettavissa samalla tavoin kuin edellä 5 114022 kuvattu rengassulkeminen lariciresinoliksi, paitsi että on suositeltavaa käyttää happoa ylimäärin.
Kolmannen vaihtoehdon mukaan 7-OH-secoisolariciresinoli voidaan 5 konvertoida secoisolariciresinoliksi 7-OH-ryhmän, tai esteriryhmäksi muutetun 7-OH-ryhmän, katalyyttisella hydrogenolyysilla. Reaktio suoritetaan suositeltavasti paineistetulla katalyyttisella hydrogenolyysilla.
Erään suoritusmuodon mukaan katalyyttinen hydrogenolyysi on 10 heterogeeninen katalyysi.
Eräs sopiva katalyytti on jokin metalli, metallioksidi, metallien seos ja/tai metallioksidien seos. Katalyytti voi olla metalli- tai metallioksidijauhe, tai katalyytti voi olla liitettynä kantajaan. Sopivina alkuaineina kantajassa 15 voidaan mainita Si, AI ja C. Kantaja voi esimerkiksi olla kiinteitä partikkeleita kuten jauheita, rakeita tai suulakepuristeita.
• : Menetelmä voidaan toteuttaa tunnettua reaktoriteknologiaa käyttäen. Se voi i : siten olla lieteprosessi, jossa katalyyttipartikkelit ovat suspendoituina : 20 nestefaasissa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää strukturoitua katalyysia.
: Esimerkkeinä strukturoiduista katalyyseistä voidaan mainita » monoliittiteknologiat, täytetyt pylväät, pisarakerrokset, Sulzer-tyyppiset katalyytit tai kuituihin sidotut katalyytit.
. 25 Katalyytti on edullisesti Pd, Pt, Ni, Rh, Ru, Co, Raney-tyyppinen katalyytti kuten Raney-Ni, tai edellä mainittujen alkuaineiden oksidi. Seoksia näistä » . metalleista ja/tai niiden oksideista voidaan myös käyttää.
' · 6 114022
Erityisen sopivina katalyytteina voidaan mainita Raney-Ni tai palladium hiilellä (PdC).
5 Laboratoriomittakaavassa ilman erillistä vetylähdettä voidaan reaktio suorittaa esimerkiksi käyttämällä Raney-Nickel -katalyyttia ylimäärin. Tuotantomittakaavassa on kuitenkin käytettävä erillistä vetylähdettä (vetykaasua) kalliin katalyytin määrän vähentämiseksi.
10 Termi "paineistettu hydrogenolyysi" on ymmärrettävä niin, että siihen sisältyy mikä tahansa sopiva paine, joka on korkeampi kuin normaali ilmakehäpaine, eli alueella 2-200 bar. Suositeltava painealue on kuitenkin 5-70 bar, tai vielä korkeampi, suositeltavasti 15-70 bar.
15 Lämpötila pidetään suositeltavasti alueella 50- 150 °C.
*. Sopivina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi alkoholeja, eettereitä, estereitä, ketoneja, hiilivetyjä, tai halogenoituja hiilivetyjä. Suoriteltavan : suoritusmuodon mukaan liuotin on alkoholi kuten etanoli, 2-propanoli tai .· 20 niiden seos.
• · » ·
Keksintö kuvataan tarkemmin seuraavassa ei-rajoittavassa kokeellisessa - osassa.
25 KOKEELLINEN OSA
I I 1 • ·
Esimerkki 1 7-OH-secoisolariciresinoli (yhdiste B kaaviossa 1) 7 114022
Seos, johon sisältyi (-)-allo-hydroksimatairesinoli (4.5 %) ja (-)-hydroksimatairesinoli (95.5 %) (1.5 g, 4.017 mmol), liuotettiin kuivaan THF:ään (50 ml, äsken tislattu bentsofenonilla ja Na-metallilla). Seokseen lisättiin useissa erissä L1AIH4 (0.91 g, 24.021 mmol) 30 minuutin aikana 5 huoneen lämmössä. Sitten seos lämmitettiin hitaasti 50 °C:een ja sekoitettiin 5 tunnin ajan Ar-atmosfäärissa. Sitten reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn NaCl-liuokseen (200 ml) ja neutraloitiin 10 % HCl-liuoksella. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla (2x150 ml) ja kun lisää NaCl oli lisätty vesifaasiin, seos uutettiin vielä 100 ml:lla EtOAc. EtOAc-fraktiot yhdistettiin ja liuotin 10 poistettiin alennetussa paineessa. Tuote kiteytettiin EtOH :n j a CHCI3 :n seoksesta (1:1), suodatettiin ja kuivattiin ilmassa. Saanto 1.18 g, 78 %, isomeerinen suhde 4:96%; sp. 149-151 °C (MeOH).
7-OH-secoisolariciresinoli, isomeeri II
15 <Sh (500 MHz, Asetoni d-6, 30 °C) 1.98 (1H, dddd, J= 2.3,6.0,11,0 Hz, H-8), 2.21 (1H, m, H-8'), 2.47 (1H, dd, J= 13.6, 7.6 Hz, H-7'a), 2.66 (1H, dd,J= > 13.6, 7.9 Hz, H-7'b), 3.52 (1H, dd,J= 7.2, 11.0 Hz, H-9'b), 3.56-3.62 (2H, kaksi kaksoisdublettia päällekkäin, H-9'a, H-9b), 3.72 (3H, s, MeO'), 3.76 ; 20 (3H, s, MeO), 3.78 (1H, dd, J= 6.0, 11.0 Hz, H-9a), 4.91 (1H, d, J= 6.0 Hz, : H-7) 6.51 (1H, dd, J= 7.9, 2.0 Hz, H-6'), 6.56 (1H, d, J= 2.0 Hz, H-2'), 6.66 ( 1H, d, J = 7.9 Hz, H-5'), 6.73 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-5), 6.75 (1H, dd, J = 8.1, : : 1.6 Hz, H-6), 6.80 (1H, d, J = 1.6 Hz, H-2). öc (125 MHz, Asetoni d-6, 30°C) Λ* 37.28 (C-7'), 41.11 (C-8'), 50.56 (C-8), 56.03 (OMe), 56.07 (OMe), 60.49 : 25 (C-9), 62.08 (C-9'), 73.87 (C-7), 110.54 (C-2), 113.13 (C-2'),115.03 (C-5), 115.22 (C-5'), 119.65 (C-6), 122.41(C-6'), 133.32 (C-l'), 137.40 (C-l), 145.45 (C-4'), 145.99 (C-4), 147.90 (C-3'), 148.07 (C-3). HRMS; m/z *: * * · laskettu C2oH2607(M+) 378.16785, saatu 378.16790.
8 114022
7-OH-secoisoIariciresinoli, isomeeri I
Sh (500 MHz, Asetoni d-6, 30 °C) 1.83 (1H, m, H-8'), 1.86 (1H, m, H-8), 2.59 (1H, dd,/= 13.7, 8.1 Hz, H-7'b), 2.70 (1H, dd, J= 13.7, 6.6 Hz, H-7 a), 5 3.50-3.60 (2H, m, kytketty OH, H-9 a, H-9'b), 3.73 (3H, s, OMe'), 3.74 (3H, s, OMe), 3.83 (1H, m, kytketty OH, H-9a), 3.95 (1H, m, kytketty OH, H-9b), 4.87 (1H, leveä dd, H-7), 6.54 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz, H-6'), 6.61 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5'), 6.70 (1H, dd, J= 1.8, 8.0 Hz, H-6), 6.73 (1H, d, /= 8.0 Hz, H-5), 6.75 (1H, d,J= 1.8 Hz, H-2). Sc (125 10 MHz, Asetoni d-6, 30°C) 36.97 (C-7'), 43.70 (C-8'), 48.81 (C-8), 55.87 (OMe), 55.92 (OMe), 60.48 (C-9), 62.60 (C-9'), 76.23 (C-7), 110.63 (C-2), 113.29 (C-2'), 114.97 (C-5), 115.31 (C-5'), 120.40 (C-6), 122.52 (C-6'), 133.39 (C-Γ), 137.16 (C-l), 145.50 (C-4'), 146.39 (C-4), 148.07-148.1 (C-3, C-3').
15
Esimerkki 2 v.: (+)-Lariciresinolin synteesi I 1 > • · I I .· I » • · :. * 20 Sekoitettuun liuokseen, johon sisältyi 7-OH-secoisolariciresinolia (500 mg, •. . ’ 1.32 mmol, isomeerisuhde 12:88 I:II) kuivassa THF.ssä (50 ml), lisättiin , BF3 Et20:ta (50 μΐ, (47 % BF3) 5 ml:ssa kuivaa CH2CI2) 100 μ1:η annoksina » ' · I » ’ · - ·, jokaisella puolitunnilla, yhteensä 1.2 ml. Seos lämmitettiin 50 °C:een ja f · I > · ‘ . sekoitettiin Ar-atmosfäärissä 60 h:n ajan. Reaktio lopetettiin sitten lisäämällä 25 3 ml trietyyliamiinia ja seos kaadettiin kyllästettyyn NaCl-liuokseen (150 * » ml). Tuote uutettiin EtOAcdla (3 x 50 ml) ja EtOAc-fraktiot yhdistettiin, ,,, ’; pestiin 50 ml:lla vettä ja kuivattiin NaSCVlla. Liuotin erotettiin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografioitiin piidioksidipylväällä (CHCl3:MeOH, 99:1 v/v) jolloin saatiin lariciresinolia (400 mg, 84 %, [a]24D = 26.2° (c = 1.0, 9 114022
MeOH), GC-puhatus 98 %), joka edelleen kiteytettiin CHCl3:stä valkoisina pieninä neuloina; sp. 169-171 °C (CHC13).
(+)-Lariciresinol 5 4 (500 MHz, CDC13, 30 °C) 2.40 (1H, m, H-8), 2.54 (1H, dd, J= 13.6, 10.7 Hz, H-7'b), 2.73 (1H, m, H-8'), 2.91 (1H, dd, J= 13.6, 5.1 Hz, H-7'a), 3.74 (1H, dd, J= 8.7, 6.3 Hz, H-9 a), 3.77 (1H, dd, J= 10.5, 6.4 Hz, H-9a), 3.86 (3H, s, OMe'), 3.87 (3H, s, OMe), 3.90 (1H, dd, J= 10.5, 7.3 Hz, H-9b), 10 4.05 (1H, dd,J= 8.7, 6.4 Hz, H-9'b), 4.78 (1H, d,J= 7.0 Hz, H-7), 6.68 (1H, d, J= 2.0 Hz, H-2'), 6.69 (1H, dd, J= 2.0, 8.5 Hz, H-6'), 6.80 (1H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz, H-6), 6.83 (1H, d, J= 8.5 Hz, H-5'), 6.86 (1H, d, J= 2.0 Hz, H-2), 6.86 (1H, dd,J= 8.1 Hz, H-5). Sq (125 MHz, CDC13, 30° C) 33.35 (C-7'), 42.44 (C-8'), 52.61 (C-8), 55.95 (OMe), 55.97 (OMe), 60.95 (C-9), 72.92 (C-15 9'), 82.86 (C-7), 108.37 (C-2), 111.25 (C-2'), 114.22 (C-5), 114.45 (C-5'), 118.78 (C-6), 121.22 (C-6'), 132.30 (C-Γ), 134.82 (C-l), 144.05 (C-4'), 145.08 (C-4), 146.57 (C-3'), 146.67 (C-3). EIMS; m/z 360 (100 %, M+), 194 (24), 180 (16), 151 (29), 137 (76). HRMS; m/z laskettu C2oH2406(M+) : 360.157289, saatu 360.157600.
; 20
Esimerkki 3 :· . (+)-syklolariciresinolin synteesi
• I
• t • · 25 7-OH-secoisolariciresinolia (150 mg, 0.397 mmol, isomeerisuhde 12:88 I:II) liuotettiin 20 ml:aan THF:ää ja lisättiin 100 μΐ BF3 Et20:ta (47 % BF3). Seos • · sekoitettiin Ar-atmosfaärissä ja lämmitettiin 50 °C:een ja lisättiin yhtaikaa I I t i ’: “! 100 μΐ BF3 Et20:ta yhden ja kahden tunnin jälkeen. Reaktio sekoitettiin yhteensä 6 h ja lisättiin 50 ml EtOAc:ta ja sen jälkeen 3 ml trietyyliamiinia.
10 114022
Seos kaadettiin sitten 50 ml:aan NaCl-liuosta ja uutettiin 50 ml:lla EtOAc:tä. EtOAc-fraktio pestiin 50 ml:lla vettä, kuivattiin NaS04:n avulla ja poistettiin liuotin alennetussa paineessa. Jäännös saostettiin CH2Cl2:sta jolloin saatiin syklolariciresinolia valkoisena jauheena (110 mg, 77 %); sp. 151-153 °C 5 (CH2C12). [cx]24d = 44.2° (c = 1.0, MeOH).
(+)-sykIolariciresinoli
Sh (500 MHz, CDClrAsetoni-</6, 30 °C) 1.80-1.86 (1H, m, H-8), 1.98-2.06 10 (1H, m, H-8'), 2.72 (1H, dd, J= 15.8, 4.7 Hz, H-7'a), 2.79 (1H, dd, J= 15.8, 11.4 Hz, H-7'b), 3.47 (1H, dd, J= 10.7, 5.4 Hz, H-9a), 3.68-3.78 (3H, dd,dd,d, päällekkäin, H-9'a, H-7(./=10.8 Hz), H-9b), 3.80 (3H, s, OMe), 3.83 (1H, dd, H-9'b), 3.84 (3H, s, OMe'), 6.24 (1H, s, H-5'), 6.33 (1H, s, OH' ), 6.50 (1H, s, OH), 6.59 (1H, s, H-2'), 6.63 (1H, d, J= 2.0 Hz, H-2), 6.63 (1H, 15 dd, J= 8.5, 2.0 Hz, H-6), 6.79 (1H, d, J= 8.5 Hz, H-5). Se (125 MHz, CDC13-Asetoni-^6, 30° C) 33.28 (C-7'), 40.15 (C-8'), 47.86 (C-7), 48.13 (C-8) v.’; 55.79, 55.85 (2xMeO), 62.43 (C-9), 66.09 (C-9'), 110.59 (C-2'), 112.04 (C- 2), 114.43 (C-5), 115.90 (C-5'), 122.28 (C-6), 127.57 (C-6'), 132.96 (C-Γ), :* 137.34 (C-l), 143.87 (C-3'), 144.41 (C-4'), 145.23 (C-4), 147.02 (C-3).
20 EIMS; m/z (TMS-eetterit) 455,437, 527, 209, 568, 558, 648 (M+), 633.
Esimerkki 4 (+)-Lariciresinolin synteesi metanolisella H2S04:ila THFrssä ·: 25 .. · Sekoitettuun liuokseen, johon sisältyi 7-OH-secoisolariciresinolia 25 ml:ssa , ,·' THF:ää (233 mg, 0.616 mmol isomeerisuhde 12:88 I:II) lisättiin 200 μΐ 5 % H2S04:ta MeOH:ssa. Tunnin kuluttua lisättiin taas 200 μΐ 5 % H2S04:ta MeOH:ssa ja sekoitettiin vielä tunnin ajan. Sitten lisättiin 2 ml 114022 trietyyliamiinia ja seos kaadettiin kyllästettyyn NaCl-liuokseen (50 ml) ja uutettiin EtOAc:lla (3 x 50 ml). EtOAc-fraktiot yhdistettiin, kuivattiin NaS04:lla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografioitiin piidioksidipylväällä (CHCl3:MeOH, 99:1 v/v) jolloin 5 saatiin lariciresinolia (185 mg, 83.4 %). GC-puhtaus 98%.
Esimerkki 5
Secoisolariciresinoiin synteesi 7-OH-secoisolariciresinolista 10 katalyyttisella hydrogenolyysilla
Isoterminen, laboratoriomittakaavainen paineautoklaavi (ilman välilevyjä) ruostumattomasta teräksestä, jonka sisäinen halkaisija oli 64 mm ja pituus 103 mm, täytettiin 100 g:lla HPLC-laatua olevaa etyylialkoholia (EtOH), 15 johon 0.5 g 7-OH-secoisolariciresinolia (isomeerien I ja II seos) oli liuotettu.
Lisättiin 0.5 g kaupallista molybdeenitehostettua Raney nickel -tyyppistä *. katakyyttia (Aktivoidut metallit) reaktoriastiaan reaktioseoksen kanssa ja kytkettiin lämmitys päälle. Seoksen läpi johdettiin vetyä (puhtaus 99.999%, AGA Oyj) pari kertaa hapen poistamiseksi astiasta. Lämmityksen aikana ' . 1 20 sekoitin ei ollut kytketty päälle. 10 minuutin sähkökierukkalämmityksen ‘: j älkeen reaktorin (varustettu j äähdytyskierukalla j a lämpötilasäätimellä) * f • · lämpötila saavutti toivotun reaktiolämpötilan 100 °C (373 K). Sekoitin : · ·, kytkettiin päälle (1150 rpm) ja tätä pidettiin erän vedytyksen alun ;' ". ajankohtana. Määrä muodostettua secoisolariciresinolia oli kuitenkin tänä 25 ajankohtana jo > 20 paino-%. Paine säädettiin arvoon 375 PSI (noin 26 bar).
I I > » » I; t Reaktion annettiin jatkua 173 minuutin ajan ja reaktioseoksesta otettiin pieniä ♦ I I » •...: näytemääriä tietyin väliajoin myöhempiä GC analyyseja (GC = kaasukromatografia) varten. Osoittautui, että secoisolariciresinolimäärä tänä 30 ajankohtana oli 44.36 paino-%. Näytteet (muutamia ml) otettiin 5 pm:n 12 114022 metallisen sintterisuotimen läpi särkemällä näyteventtiili, peitettiin ne heti alumiinikalvolla jotta ne olisivat suojassa valolta ja siirrettiin ne pakastimeen (-20°C, 253 K).
5 173 minuutin jälkeen secoisolariciresinolin lähtökonsentraatio 21.9 paino-% nousi 44.36 paino-%:iin, kun taas 7-OH-secoisolariciresinolin pitoisuus (7-OH-secolariciresinoli I 5.9 paino-%, 7-OH-secoisolariciresinoli II 61.6 paino-%) laski 1.6 vast. 44.5 paino-%:iin (7-OH-Seco, 7-OH-Seco II).
Konsentraation kehitys ajan funktiona on esitetty kuviossa 1.
10
On selvää, että tämän keksinnön kohdetta voidaan soveltaa useissa muodoissa, joista vain muutamat on selostettu tässä. Asiantuntijalle on selvää, että muita tapoja on olemassa, eivätkä ne poikkea keksinnön tarkoituksesta. Kuvatut toteutusmuodot ovat siten luonteeltaan valaisevia 15 eivätkä raj oita keksintöä.
* « 1 | I i i 13 114022
Kaavio 1
OH
H3CO>i^v''^^^X'sVs^-·''' i! Λ j^^,oh HO^ f [Tl
0H HO
e h3co--ft OH \ a) ') 1/ 1 T L/ —~ i j x^oh —~- h°^w il i h3co* \
ΊΓ X°CHa \ OH
och3 I V
I OH X OH
OH ?H fs.
D ^ / v
A B
11 JL /k^oH
^f^ocH3
OH
!: D
♦
Claims (13)
1. Menetelmä lariciresinolin, syklolariciresinolin tai secoisolariciresinolin valmistamiseksi, tunnettu vaiheista 5 a) hydroksimatairesinolin pelkistys 7-hydroksi-secoisolariciresinoliksi (yhdiste B kaaviossa 1), ja b) vaiheessa a) saadun 7-hydroksi-secoisolariciresinolin saattaminen 10 i) rengassulkemiseen lariciresinoliksi (yhdiste C kaaviossa 1), tai ii) rengassulkemiseen syklolariciresinoliksi (yhdiste D kaaviossa 1), tai iii) katalyyttiseen hydrogenolyysiin secoisolariciresinoliksi (yhdiste E 15 kaaviossa 1).
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksimatairesinolin pelkistys vaiheessa a) suoritetaan hydridiadditiolla, .: katalyyttisellä vedytyksellä tai metallin avulla. 20
/ 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksimatairesinolin pelkistys vaiheessa a) suoritetaan : LiAlH4:navulla. : 25
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 7-OH- • ” ; secoisolariciresinoli vaiheessa b) i) syklisoidaan lariciresinoliksi käyttämällä ,;. mietoja happo-katalysoitujaja emäs-katalysoituja olosuhteita. 15 114022
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan BF3' Et02:n (CH2Cl2/THF:ssä), metanolisen H2S04:n tai vesipitoisen HCl:n avulla.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 7-OH- secoisolariciresinoli vaiheessa b) ii) syklisoidaan syklolariciresinoliksi käyttämällä happokatalysoituja olosuhteita, suositeltavasti käyttämällä happoa ylimäärin.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan BF3' Et02:n, H2S04:n, vesipitoisen HCl:n tai TFA:n avulla.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) saadun 7-hydroksi-secoisolariciresinolin 7-hydroksiryhmä muutetaan 15 esteriryhmäksi, minkä jälkeen tällainen esteri saatetaan katalyyttisen hydrogenolyysin kohteeksi, jolloin saadaan secoisolariciresinoli (yhdiste C ·. kaaviossa 1).
9. Patenttivaatimuksen 1 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että . 1 20 katalyyttinen hydrogenolyysi vaiheessa b) iii) suoritetaan paineistetuissa ‘ : olosuhteissa. :. · t
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että . · ·. katalyyttinen hydrogenolyysi on heterogeeninen katalyysi. 25 . 1 1.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ’;, katalyytti on metalli tai metallioksidi tai metallien ja/tai metallioksidien seos. 1 > 1 1 · 114022
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyytti on Pd, Pt, Ni, Rh, Ru, Co, Raney-tyyppinen katalyytti kuten Raney-Ni, tai edellä mainittujen alkuaineiden oksidi tai niiden seos.
13. Yhdiste, joka on 7-hydroksi-secoisolariciresinoli tai yhdiste, jossa mainittu 7-hydroksiryhmä on muutettu esteriryhmäksi, tai mainitun yhdisteen isomeeri. • · • · > · • · 1 · · > ♦ ,7 1 14022
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20020088A FI114022B (fi) | 2002-01-17 | 2002-01-17 | Menetelmä kasvislignaanien valmistamiseksi ja uusi välituote |
| PCT/FI2003/000005 WO2003059340A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-01-07 | Method for the preparation of lariciresinol, cyclolariciresinol and secoisolariciresinol |
| AU2003201163A AU2003201163A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-01-07 | Method for the preparation of lariciresinol, cyclolariciresinol and secoisolariciresinol |
| US10/499,478 US7049449B2 (en) | 2002-01-17 | 2003-01-07 | Method for the preparation of lariciresinol cyclolariciresinol and secoisolariciresinol |
| EP03729496A EP1467725A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-01-07 | Method for the preparation of lariciresinol, cyclolariciresinol and secoisolariciresinol |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20020088A FI114022B (fi) | 2002-01-17 | 2002-01-17 | Menetelmä kasvislignaanien valmistamiseksi ja uusi välituote |
| FI20020088 | 2002-01-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20020088A0 FI20020088A0 (fi) | 2002-01-17 |
| FI20020088A FI20020088A (fi) | 2003-07-18 |
| FI114022B true FI114022B (fi) | 2004-07-30 |
Family
ID=8562817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20020088A FI114022B (fi) | 2002-01-17 | 2002-01-17 | Menetelmä kasvislignaanien valmistamiseksi ja uusi välituote |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7049449B2 (fi) |
| EP (1) | EP1467725A1 (fi) |
| AU (1) | AU2003201163A1 (fi) |
| FI (1) | FI114022B (fi) |
| WO (1) | WO2003059340A1 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070072358A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-03-29 | Chih-Ning Wu | Method of manufacturing metal-oxide-semiconductor transistor devices |
| DE102006008772A1 (de) * | 2006-02-22 | 2007-08-23 | Beiersdorf Ag | Hydroxymatairesinol gegen trockene Haut |
| TW200912309A (en) * | 2007-09-04 | 2009-03-16 | Kaiwood Technology Co Ltd | System configuration method of color indicating chip analyzer |
| FI123498B (fi) * | 2008-07-01 | 2013-05-31 | Upm Kymmene Oyj | Menetelmä oksapuu-uutteen fraktioimiseksi ja neste-nesteuuton käyttö oksapuu-uutteen puhdistamiseksi |
| CN103102252B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-02-26 | 东北林业大学 | 一种从大青叶中分离纯化(＋)-异落叶松树脂醇和(－)-落叶松脂素的方法 |
| CN105218330A (zh) * | 2015-09-30 | 2016-01-06 | 宋晓梅 | 一种新的木脂素类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN105152873A (zh) * | 2015-10-16 | 2015-12-16 | 温州泓呈祥科技有限公司 | 一种新的木脂素类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN105330521A (zh) * | 2015-10-22 | 2016-02-17 | 淄博夸克医药技术有限公司 | 一种新的木脂素类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN105497007A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-04-20 | 杭州市第一人民医院 | 一种治疗肠胃癌的药物组合物 |
| CN105646164A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-06-08 | 杭州市第人民医院 | 一种用于治疗胃癌的新木脂素类化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0240323A (ja) * | 1988-07-28 | 1990-02-09 | Tsumura & Co | 免疫抑制剤 |
| JPH10511699A (ja) * | 1995-10-18 | 1998-11-10 | カノルト アルツナイミッテル ゲー エム ベー ハー | リグナン及びその製造方法並びに医薬組成物及びその使用方法 |
| US6372922B1 (en) * | 2001-03-27 | 2002-04-16 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the production of (−) 3,4-divanillyl tetrahydrofuran |
-
2002
- 2002-01-17 FI FI20020088A patent/FI114022B/fi not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-07 EP EP03729496A patent/EP1467725A1/en not_active Withdrawn
- 2003-01-07 US US10/499,478 patent/US7049449B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-07 AU AU2003201163A patent/AU2003201163A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-07 WO PCT/FI2003/000005 patent/WO2003059340A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003059340A1 (en) | 2003-07-24 |
| US7049449B2 (en) | 2006-05-23 |
| US20050020673A1 (en) | 2005-01-27 |
| AU2003201163A1 (en) | 2003-07-30 |
| FI20020088A (fi) | 2003-07-18 |
| FI20020088A0 (fi) | 2002-01-17 |
| EP1467725A1 (en) | 2004-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kilroy et al. | Synthesis of Dihydrofurans Substituted in the 2‐Position | |
| EP2125770B1 (en) | Hydrogenation of catmint oil | |
| EP2114911B1 (en) | Production of dihydronepetalactone by hydrogenation of nepetalactone | |
| FI114022B (fi) | Menetelmä kasvislignaanien valmistamiseksi ja uusi välituote | |
| EP1490351B1 (en) | Production of dihydronepetalactone by hydrogenation of nepetalactone | |
| EP2755943B1 (en) | Method of producing saturated alkyl esters/acids | |
| Kaur et al. | Organo or metal complex catalyzed synthesis of five-membered oxygen heterocycles | |
| Beukes et al. | Novel polypropionates from the South African marine mollusc Siphonaria capensis | |
| Pflieger et al. | Synthesis of the furo-pyran moiety of azadirachtin. | |
| Constantino et al. | An efficient synthesis of 3‐hydroxychromone using niobium pentachloride | |
| MOMOSE et al. | 2 (3H)-and 2 (5H)-Furanones. IV. The Di-π-methane Rearrangement of 3, 4-Bis (phenymethyl)-2 (5H)-furanone | |
| Shi et al. | A novel efficient and stereoselective synthesis of cis-or trans-2, 5-disubstituted tetrahydrofurans | |
| EP2300450A1 (en) | Method for the preparation of c-4 coupled flavonoids, proanthocyanidins and analogues thereof | |
| Kusakabe et al. | Pd II catalyzed ligand controlled synthesis of bis (3-furanyl) methanones and methyl 3-furancarboxylates | |
| US6191279B1 (en) | Dipyrano-quinolinones useful as anti viral agents and a process for preparing the same | |
| Nakato et al. | Stereoselective Construction of Tetra-Substituted Tetrahydrofuran Compounds from Benzylic Hemiacetal in the Presence of H2 and a Pd Catalyst: Stereoselective Synthesis of a Stereoisomer of (−)-Virgatusin and Its Antimicrobiological Activity | |
| US20050080299A1 (en) | Method for the preparation of matairesinol | |
| Riveira et al. | New strategy for the construction of epoxy-bridged tetrahydropyran frameworks from trioxane precursors: Application to a concise synthesis of a Riesling acetal | |
| FI111637B (fi) | Menetelmä matairesinolin valmistamiseksi | |
| CN113929651B (zh) | 一种合成α-吡喃酮类化合物的方法 | |
| Donate et al. | Microwave Radiation Applied to the Synthesis of-butyrolactone Derivatives | |
| Srikrishna et al. | An RCM based approach to (±)-herbertene-1, 14-diol and (±)-tochuinyl acetates | |
| Donate et al. | Synthesis of Substituted γ-Butyrolactones: β-Hydroxymethyl-, β-Methylene and Cyclopropane Derivatives | |
| Odinokov et al. | Synthesis of α-tocopherol analogs with unsaturated side chain and their transformation into the corresponding chromans with ω-functionalized side chain | |
| Aljarilla et al. | Synthesis of 2, 8-disubstituted-4, 7-dioxatricyclo [3.2. 1.0 3, 6] octane and 2, 6-dioxabicyclo [3.2. 0] heptane derivatives starting from furan. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |