FI112359B

FI112359B - D-vitamiinin amidijohdannaiset

Info

Publication number: FI112359B
Application number: FI963754A
Authority: FI
Inventors: Robert Henry Hesse; Sundara Katugam Srinivas Setty
Original assignee: Res Inst Medicine Chem
Priority date: 1994-03-23
Filing date: 1996-09-20
Publication date: 2003-11-28
Also published as: US5811562A; FI963754A0; CN1073557C; DK0751932T3; AU685249B2; AU1956095A; ZA952377B; ES2132651T3; NO963949L; CZ266096A3; GB9405715D0; DE69510189D1; KR100361556B1; JPH09510472A; IL113113A; GR3031084T3; CZ290304B6; HUT75520A; HU9602572D0; ATE181063T1

Description

1 112359 D-vitamiinin amidijohdannaiset Tämän keksinnön kohteena ovat uudet D-vitamiinin analogit, erityisemmin D3-vitamiinin la-hydroksianalogit, 5 joissa on modifioitu sivuketju 17-asemassa.

D3-vitamiinilla, jolla on kaava M 11 i4 10 }· T >

l» J" X

X^” 15

f !<T

hA^ tiedetään olevan tärkeä osa kalsiumaineenvaihdunnassa 20 edistäen kalsiumin ja fosforin absorptiota ruoansulatus-järjestelmässä, ylläpitäen kalsiumin ja fosforin riittävät ··· seerumi tasot ja kiihottaen kalsiumin kuljetusta luuneste-

• I

osasta lisäkilpirauhashormonin läsnä ollessa.

. Seurauksena havainnosta, että D-vitamiinit ovat ;v. 25 hydroksyloitavissa in vivo 25-asemassa maksassa ja la-ase- ] ^ massa munuaisissa ja että muodostunut la,25-dihydroksime-

t ' » I

Xi taboliitti on biologisesti aktiivinen aine, on kiinnitetty • paljon huomiota hydroksyloituihin D-vitamiinin analogei-hin, alunperin tarkoituksena parantaa kalsiumaineenvaih- » » * : 30 dunnan vaikutuksia. Myöhemmät havainnot, että la,25-dihyd- roksi-D3-vitamiinilla on solua moduloivaa aktiivisuutta, : mukaan lukien immuunijärjestelmää tukahduttavat ja immuu- .··*, nijärjestelmää kiihottavat vaikutukset, johtivat lisätut- • § kimuksiin tarkoituksena löytää analogeja, joilla on korkea ’·35 tällainen aktiivisuus yhdessä alentuneen kalsiumaineen-

* I

2 112359 vaihduntavaikutuksen kanssa, koska tällaisten yhdisteiden käyttö solun modulointitarkoituksia varten voi muuten aiheuttaa ei-hyväksyttävän kalsiumin lisääntyneen määrän veressä ja kumulatiivisia myrkyllisyysongelmia tuloksena 5 niiden vaikutuksista kalsiumaineenvaihduntaan.

Kuvaus tämän alan aikaisemmista töistä on julkaisussa W0 93/09 093, joka on liitetty tähän viitteenä. Tässä julkaisussa kuvataan monia D-vitamiinin analogeja, joilla on nähtävästi soluja moduloivaa aktiivisuutta, joka 10 on samaa tasoa kuin la, 25-dihydroksi-D3-vitamiinilla; kuitenkin näillä analogeilla on nähtävästi myös vaikutuksia kalsiumaineenvaihduntaan, joka aktiivisuus on enimmillään kaksinkertainen suhteessa la, 25-dihydroksi-D3-vitamiinin vastaavaan. Tällaisten analogien käyttö voi täten aiheut-15 taa kasvavia myrkyllisyysongelmia, mikäli käytetään yhdis teitä pitkäaikaisessa hoidossa, erityisesti kun käytetään systeemisiä sovellutuksia.

On havaittu, että tällaisten D-vitamiinianalogien kalsiumvaikutus voi todella johtua analogin nopeammasta 20 aineenvaihdunnasta, mikä vähentää kiertävän lääkkeen määrää kehossa [katso esim. Bouillon et ai., J. Bone Miner, :* Res. (1991), 6, s. 1051 ja Dusso et ai., Endocrinology • (1991), 128, s. 1687]. Soluja moduloivaa vaikutusta voi- • * * · t daan yhtä lailla vähentää in vivo niin, että voidaan käyt- 25 tää suurempia systeemisiä annoksia kuin mitä on ehdotettu . ·, in vitro -koetuloksissa.

!!’. Edellä mainitussa julkaisussa W0 93/09 093 on ku- * t a * vattu ja esitetty monia Ια-hydroksi-D-vitamiinijohdannai sia ja niiden 20-epianalogeja, joissa 17-aseman sivuketju ·' ·* 30 päättyy valinnaisesti N-substituoituun tai N,N-disubsti- tuoituun karbamoyyliryhmään. Tällaisilla D-vitamiiniamidi-; johdannaisilla on minimivaikutus kalsiumaineenvaihduntaan, esimerkiksi niillä on merkityksettömiä vaikutuksia seerumin kalsium- ja fosforitasoihin rotissa, vaikka niitä an-'! 35 netaan määrinä, jotka ovat sata kertaa suurempia kuin ta- 3 112359 vanomainen annos la,25-dihydroksi-D3-vitamiinia, mutta niillä voi olla tehokas solua moduloiva vaikutus, kuten käy ilmi esimerkiksi solun erilaistumisesta ja kypsymisestä, inhiboiden proliferaatiota ja/tai aktivoimalla mono-5 syyttejä; niillä on tämän mukaisesti edullinen terapeuttinen suhde solua moduloivan aktiivisuuden ja veren liika-kalsiumaktiivisuuden välillä. Yhdisteiden solua moduloiva aktiivisuus on hyvin yllättävää, koska niillä on sekä suuria D-vitamiinin kaltaisia sivuketjuja, joissa ei ole hyd-10 roksyyliryhmää 24- tai 25-asemissa ja joita monissa tapauksissa ei voida hydroksyloida näissä asemissa; edeltävät havainnot ovat vahvasti viitanneet siihen suuntaan, että on olemassa tarve tällaista hydroksyyliryhmää varten solun modulointiaktiivisuuden aikaansaamiseksi. Lisäksi 15 toiset tutkijat ovat havainneet amidiryhmän läsnäololla vastaavien la-substituoimattomien yhdisteiden sivuketjun 17-asemassa olevan antagonisoiva vaikutus, jolle on ominaista D-vitamiinia vastustava aktiivisuus (katso US-pa-tentti nro 4 217 288).

20 Tämä keksintö perustuu havaintoon, että D-vitamii- nin Ια-hydroksijohdannaiset, joissa 17-aseman sivuketju on :· tyydyttynyt ryhmä, joka päättyy amidiryhmittymään ja joka • sisältää hydroksyyliryhmän, joka on a- tai β-asemassa suh- teessä amidiryhmään ja joilla on erityisen hyödyllinen 25 yhdistelmä biologisia ominaisuuksia, esim. niillä on hyvät » · erilliset solua moduloivat ja kalseemiset aktiivisuudet, I I » !!! joihin liittyy parannettu aktiivisuuden kesto. Tämä jäl- ‘ kimmäinen ominaisuus on erityisen yllättävä, koska täl laisten yhdisteiden voisi luulla vastaavan metabolisia : ·' 30 aineenvaihduntatuotteita, joiden oletettaisiin poistuvan nopeammin järjestelmästä kuin vastaavat ei-sivuketju-hyd-; roksyloidut D-vitamiini-amidijohdannaiset.

,···, Täten tämän keksinnön yhtenä kohteena ovat yhdis teet, joilla on yleinen kaava (I) 4 112359 3 f* Rl

A

(jossa R1 ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi tai alifaattinen, sykloalifaatti-10 nen, aralifaattinen tai aryyliryhmä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, hete-rosyklisen ryhmän; R3 on metyyliryhmä, jossa on a- tai β-konfiguraatio, tai dimetyyli-, metyleeni- tai spirosyklo-propyyliryhmä; toinen Ra:sta ja Rb:stä on hydroksiryhmä 15 tai suojattu hydroksiryhmä ja toinen on vetyatomi; Y on valenssisidos tai alkyleeniryhmä, joka sisältää korkeintaan kolme hiiliatomia; ja A= on sykioheksylideeniryhmä, jolle on ominaista la-hydroksyloidun D-vitamiinin tai sen analogin A-rengas.

20 Alifaattisia ryhmiä R1 ja R2 voivat esimerkiksi ol la alemmat alkyyliryhmät, jotka sisältävät esimerkiksi kor-: keintaan kuusi hiiliatomia, esim. metyyli, etyyli, propyyli : ja butyyli. Sykloalifaattisia ryhmiä voivat esimerkiksi olla » t : ’·· alempi sykloalkyyli, joka sisältää esimerkiksi 3-8 hii- • 25 1 iatomia, esim. syklopropyyli, syklopentyyli ja syklohek- : : : syyli. Aralifaattisia ryhmiä voivat olla esimerkiksi C6-i2- aryyli-Ci-4-alkyyliryhmät, kuten bentsyyli tai fenetyyli. Aryyliryhmiä voivat olla esimerkiksi C6-i2-karbosykliset :v. ryhmät, kuten fenyyli tai naftyyli, sisältäen valinnaises-

• I

30 ti yhden tai useamman substituentin valittuna esimerkiksi halogeenista (esim. kloori tai bromi), alemmasta (esim.

Ci-4) -alkyylistä, kuten metyylistä, alemmasta alkoksista (esim. metoksi) , alemmasta alkanoyylistä (esim. asetyyli) , : alemmasta alkyyliaminosta (esim. metyyliamino) , di (alempi • * · 35 alkyyli) aminos ta (esim. dimetyyliamino) , nitrosta, karba- * · > 5 112359 moyylistä ja alemmasta alkanoyyliaminosta (esim. asetami-do).

Kun ryhmä R3R2N- on heterosyklinen ryhmä, tämä voi sisältää esimerkiksi yhden tai useamman heteroatomin va-5 littuna ryhmästä O, N ja S ja voi sisältää yhden tai useampia renkaita, esim. joissa kussakin on 5 tai 6 rengas jäsentä, esimerkiksi kuten N-liittyneessä pyrrolyylis-sä, pyratsolyylissä, imidatsolyylissä, indolyylissä, in-datsolyylissä, purinyylissä, pyrrolidinyylissä, imidatso-10 lidinyylissä, pyratsolidinyylissä, piperidinyylissä, mor-folinossa, tiatsolidinyylissä ja tiamorfolinossa.

Kun R3 kaavassa (I) on metyyliryhmä α-konfiguraa-tiossa, yhdisteillä on 20R-konfiguraatio, joka on luontainen D-vitamiinijohdannaisille; kun R3 on B-konfiguraatios-15 sa, yhdisteillä on epi-D-vitamiinijohdannaisten 20S-konfi-guraatio. On huomattava, että keksintö käsittää kahden Isomeerin seokset, kuten myös yksittäiset isomeerit ja isomeerien seokset, jotka johtuvat optisen keskuksen läsnäolosta sivuketjussa hydroksyyliryhmän R“ tai Rb liitty-20 miskohdassa.

Sykloheksylideenirengas, jota kuvaa A=, sisältää i* tavallisesti hydroksyyliryhmiä tai niiden suojattuja joh- * dannaisia la- ja 38-asemissa ja se voi sisältää lisäsubs- j‘. _ tituentteja, joilla esim. on taipumus lisätä antiprolife- 25 ratiivista aktiivisuutta ja/tai stimuloida erilaistumista.

, A=:lla voi täten olla esimerkiksi kaava (A-l) * t · RVV' ( a- 1 , ϋ'οΛΑ s : ;· 30 '··.* jossa R4 ja R5, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, : ovat kumpikin vetyatomi tai O-suojaryhmä ja R6 ja R7, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, valitaan ryhmästä vety-,* t atomit ja tarkoituksenmukaiset yksi- tai kaksiarvoiset 35 substituoivat ryhmät.

* i * 6 112359

Mikäli mitkä tahansa Ra, Rb, R4 ja R5 ovat O-suoja-ryhmiä, nämä voivat esimerkiksi olla lohkaistavissa olevia O-suojaryhmiä, jotka ovat yleisesti tunnettuja alalla. Sopivia ryhmiä ovat eetteröivät ryhmät, kuten silyyliryh-5 mät [esim. tri(alempi alkyyli)silyyliryhmät, kuten trime-tyylisilyyli, trietyylisilyyli, tri-isopropyylisilyyli tai t-butyylidimetyylisilyyli; tri(aryyli)silyyliryhmät, kuten trifenyylisilyyli; ja seka-alkyyli-aryylisilyyliryhmät]; alemmat (esim. C^g) -alkyyliryhmät, jotka on valinnaisesti 10 katkaistu happiatomilla, kuten metyyli, metoksimetyyli tai metoksietoksimetyyli; ja sykliset ryhmät, kuten tetrahyd-ropyranyyli. Esteröiviä O-suojaryhmiä ovat alempi (esim.

Ci.g) -alkanoyyli, kuten asetyyli, propionyyli, isobutyryyli tai pivaloyyli; aroyyli (joka esim. sisältää 7-15 hiili-15 atomia), kuten bentsoyyli tai 4-fenyyliatsobentsoyyli; alempi alkaanisulfonyyli, kuten (valinnaisesti halogenoi-tu) metaanisulfonyyli; ja areenisulfonyyli, kuten p-to-lueenisulfonyyli.

0-suojatut johdannaiset ovat käyttökelpoisia väli-20 tuotteina vaikuttavien yhdisteiden valmistuksessa, joilla on yleinen kaava (I), jossa R4 ja R5 ovat vetyatomeja ja ··· toinen Ra:sta ja Rb:stä on hydroksyyliryhmä. Esteröinti tai muu sivuketjun hydroksyyliryhmän Ra tai Rb suojaus voi myös ! » 1 · olla avuksi, kun halutaan erottaa yhdisteiden (I) stereo- ;·ι·ι 25 isomeerit, jolloin, kuten tavallisesti tapahtuu, sivuket- ‘I jun hydroksyyliryhmän lisäys muodostaa optisen keskuksen.

*” On huomattava, että yleensä, kun mitkä tahansa O-suojaryh- mistä ovat metabolisesti labiileja in vivo, tällaiset kaavan (I) eetterit ja esterit voivat olla käyttökelpoisia

t 1 I

i 30 terapiassa, kuten eetterit, joissa Ra tai Rb ovat alempia alkoksiryhmiä.

. .·. Ainakin toinen R6:sta ja R7:stä edeltävässä kaavassa (A-l) on edullisesti vetyatomi. Substituentteja, joita voi

• I

olla läsnä toisena R6:na tai R7:nä, ovat esimerkiksi mety-

* = I

t i 7 112359 leeni, metyyli ja etyleeni (muodostamaan spiro-sitoutunut syklopropyyliryhmä liittyneen hiiliatomin kanssa).

Edustavia A=-ryhmiä edeltävässä kaavassa (A-l) ovat seuraavat: (Y ys rVv'—\r5 RS0''^0R4 (A-2) (A-3) 10 & Λ ρ^0^\Λ0ρ5 R 5 R 4 ( A - -4 ) ( A-5 ) 15 r¥ f! R'o^OR5 R50-A^OR4 20 ( A - 6 ) ( A - 7 )

and II

r50^Y^>0R4 / 25 (Α-β) ’·*' On huomattava, että yhdisteet, jotka sisältävät V * ryhmät (A-2) ja (A-3), ovat vastaavasti D-vitamiinianalo- gien 5,6-cisisomeerejä (ts. 5Z) ja 5,6-transisomeerejä • ' 30 (ts. 5E). Yhdisteet, jotka sisältävät ryhmät (A-4) ja (A-5), ovat vastaavasti D-vitamiinin 10,19-dihydroanalo-' gien 5,6-cis- ja 5,6-transisomeerejä ja yhdisteet, jotka sisältävät ryhmän (A-8), ovat D-vitamiinin 19-noranalo-:’ geja.

• » 8 112359

Keksinnön mukaiset 5,6-transisomeerit ovat kiinnostavia pääosin välituotteina vastaavien 5,6-cisisomeerien valmistuksessa, esim. kuten seuraavassa on kuvattu yksityiskohtaisemmin. Kuitenkin 5,6-transisomeerit, joissa R4 5 ja R5 ovat vetyatomeja tai metabolisesti labiileja ryhmiä, osoittavat usein biologista aktiivisuutta, joka on esim. n. kertaluku pienempi kuin vastaavien 5,6-cisisomeerien ja ne voivat täten olla käyttökelpoisia terapiassa.

Kaavan (I) vaikuttavilla yhdisteillä on solua modu-10 loivaa aktiivisuutta, kuten käy ilmi esim. solun erilaistumisesta ja kypsymisestä, ne inhiboivat proliferaatiota ja/tai aktivoivat monosyyttejä [esim. kuten on arvioitu Styrt et ai:n menetelmässä Blood (1986), 67, sivut 334 -342], vaikka niillä on samalla alentunutta kalseemista 15 aktiivisuutta verrattuna yhdisteisiin, kuten la-hydroksi-D3-vitamiiniin, mikä on todistettu esim. alhaisilla vaikutuksilla veriseerumin kalsiumin ja fosforin tasoihin rotissa; niillä voi yhtäläisesti olla edullinen terapeuttinen suhde solua moduloivan aktiivisuuden ja kalseemisen 20 aktiivisuuden välillä. Kuten edellä on todettu, niillä voi myös olla pidennetty aktiivisuuden kesto verrattuna aikai- sempiin alan yhdisteisiin.

; , Keksinnön mukaisten tällaisten aktiivisten yhdis teiden solua moduloiva aktiivisuus yhdistettynä kalseemi- I I · , 25 sen vaikutuksen pääasialliseen puuttumiseen tekee näistä 9 112359 isäntä-siirre-reaktioiden, elinsiirron hylkimisreaktion, tulehdussairauksien (mukaan lukien immunotulehdusreaktioi-den modulaatio), uudiskasvun ja liikakasvun, lihassairauden, suolistotaudin ja niveltulehduksesta johtuvan sydän-5 sairauden hoidossa. Tällaiset keksinnön mukaiset vaikuttavat yhdisteet voivat olla myös käyttökelpoisia lisäkilpirauhashormonin tukahduttamisessa (esim. veriseerumikal-siumhomeostaasissa), ihosairauksien (esimerkiksi aknen, kaijuuden, kutiavan ihottuman, psoriasiksen ja ihon vanhe-10 nemisen, mukaan lukien fotovanheneminen), korkean verenpaineen, nivelreuman, psoriaattisen niveltulehduksen, sekundaarisen lisäkilpirauhasen liikatoiminnan, astman, tietoisuuden heikentymisen ja vanhuuden dementian (mukaan lukien Alzheimerin tauti) hoidossa, syntyvyyden säätelyssä 15 sekä ihmisissä että eläimissä ja sairauksien hoidossa, jotka liittyvät veren hyytymiseen, esim. esiintyvien hyytymien liuottamisessa ja/tai hyytymisen ehkäisyssä. Keksintö käsittää näiden yhdisteiden käytön tällaisten sairauksien hoidossa tai ennalta ehkäisyssä ja lääkkeiden 20 valmistuksen tällaista hoitoa tai ennalta ehkäisyä varten.

Uskotaan, että tällaisten kaavan (I) yhdisteiden _·;· vaikuttavat 20R-isomeerit voivat olla edullisia infektioi- : den hoidossa, esimerkiksi yhdistelmähoidossa, kun taas ak- tiiviset 20S-epi-isomeerit voivat olla edullisia sovellu-25 tuksissa, joissa halutaan immunotukahduttavaa vaikutusta, • » . ,·, esim. autoimmuuni- ja tulehdussairauksien, nivelreuman, • t · .'!! diabeteksen, astman jne, hoidossa. Tätä näkökantaa tukee * esimerkiksi Binderup et ai:in työ liittyen 20-epi-D3-vita- miini-analogeihin, kuten on esitetty julkaisussa Bio-·’ ·’ 30 Chemical Pharmacology (1991), 42(8) sivut 1569 - 1575.

Tällaisia vaikutuksia kalsiumaineenvaihduntaan ja ; ; ; luun kalsiummobilisaatioon, joita tämän keksinnön vaikut- tavilla yhdisteillä on osoitettu olevan, voidaan edulli-,· , sesti käyttää sovellutuksissa, kuten esimerkiksi luusai- '· 35 rauden hoidossa.

10 112359

Julkaisussa [Neef et al., 9th Workshop on Vitamin D

(1994)] on esitetty, että D-vitamiinin tapauksessa yhdisteet, joissa on tavallisia päätehydroksyloituja 17-aseman sivuketjuja (mukaan lukien sivuketjut, jotka sisältävät 5 heteroatomin 23-asemassa), analogit, joissa on 20,20-dime-tyyli, 20-metyleeni tai 20-spirosyklopropyyliryhmiä, voivat olla biologisesti aktiivisia, tyypillisemmin muistuttaen vastaavan 20R-metyyli-substituoidun isomeerin aktiivisuutta kuin vastaavan 20S-epi-isomeerin vastaavaa. Tämä 10 keksintö käsittää kaikki edellä kuvattujen kaavan (I) yhdisteiden analogit, joissa R3 valitaan dimetyylistä.

Keksinnön mukaiset vaikuttavat yhdisteet voidaan formuloida antamista varten mitä tahansa reittiä pitkin, esim. oraalisesti (mukaan lukien kielenalainen), ruoansu-15 latuskanavan ulkopuolisesta, peräsuolensisäisesti tai si-säänhengittämällä; näin formuloidut farmaseuttiset koostumukset kuuluvat keksinnön piiriin.

Oraalisesti annettavat koostumukset voivat haluttaessa sisältää yhtä tai useampaa fysiologisesti yhteenso-20 pivaa kantoainetta ja/tai täyteainetta ja ne voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä. Koostumukset voivat olla missä :· tahansa sopivassa muodossa, mukaan lukien esimerkiksi tab- letit, päällystetyt tabletit, kapselit, pillerit, vesipi-toiset tai öljymäiset suspensiot, liuokset, emulsiot, sii-25 rapit, eliksiirit ja kuivatuotteet, jotka voidaan muodos-, taa uudestaan lisäämällä vettä tai muuta sopivaa neste- 1«! mäistä liuotinta ennen käyttöä. Koostumukset voidaan edul- * · » * lisesti valmistaa yksikköannosmuotoon. Keksinnön mukaiset tabletit ja kapselit voivat haluttaessa sisältää muita ta-• 30 vallisia aineosia, kuten sideaineita, esimerkiksi siirap- pia, arabikumia, gelatiinia, sorbitolia, traganttikumia t* ; tai polyvinyylipyrrolidonia; täyteaineita, esimerkiksi laktoosia, sokeria, maissi tärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä; liukuaineita, esimerkiksi mag-'· : 35 nesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeniglykolia tai pii- 11 112359 dioksidia; desintegrointiaineita, esimerkiksi perunatärkkelystä; tai hyväksyttäviä kostuttimia, kuten natriumlau-ryylisulfaattia. Tabletit voidaan päällystää alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti.

5 Nestemäiset koostumukset voivat sisältää tavallisia lisäaineita, kuten suspendointlaineita, esimerkiksi sorbi-tolisiirappia, metyyliselluloosaa, glukoosi/sokerisiirap-pia, gelatiinia, hydroksimetyyliselluloosaa, karboksime-tyyliselluloosaa, alumiinistearaattigeeliä tai hydrattuja 10 syötäväksi kelpaavia rasvoja; emulgointiaineita, esimerkiksi lesitiiniä, sorbitaani mono-oleaattia tai arabiku-mia; ei-vesipitoisia liuottimia, joita voivat olla syötäväksi kelpaavat öljyt, esimerkiksi kasviöljyt, kuten ar-rakkiöljy, manteliöljy, kookosöljy, kalanmaksaöljy, öljy-15 esterit, kuten polysorbaatti 80, propyleeniglykoli tai etyylialkoholi; ja säilöntäaineet, esimerkiksi metyyli-tai propyyli-p-hydroksibentsoaatit tai sorbiinihappo. Nestemäiset koostumukset voidaan edullisesti kapseloida esimerkiksi gelatiiniin antamaan tuote yksikköannosmuodossa. 20 Koostumukset ruoansulatuskanavan ulkopuolista anta mista varten voidaan formuloida käyttäen injektoitavaa :* nestemäistä kantoainetta, kuten steriiliä pyrogeenivapaata vettä, steriiliä peroksidivapaata etyylioleaattia, dehyd-rattua alkoholia tai propyleeniglykolia tai dehydrattua 25 alkoholi/propyleeniglykoliseosta ja ne voidaan injektoida laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai lihaksensi-säisesti.

‘ Koostumukset peräsuolensisäistä antomuotoa varten voidaan formuloida käyttäen tavallista peräpuikkopohjaa, : 30 kuten kaakaovoita tai muuta glyseridiä.

·...* Koostumukset sisäänhengittämistä varten formuloi- . daan tavallisesti itsesuoritettua antamista varten, esim.

.··*, tiettynä annoksena, esimerkiksi suspensiona ponnekaasussa, • kuten halogenoidussa hiilivedyssä täytettynä aerosolisäi- . : 35 liöön, jossa on tietyn määrän vapauttava venttiili.

12 112359

Voi olla edullista lisätä antioksidantteja, esimerkiksi askorbiinihappoa, butyloitua hydroksianisolia tai hydrokinonia keksinnön koostumuksiin niiden varastointi-ajan pidentämiseksi.

5 Kun mikä tahansa edeltävistä koostumuksista valmis tetaan yksikköannosmuotoon, nämä voivat sisältää esimerkiksi 0,1 - 500 pg, esim. 0,2 - 100 pg keksinnön mukaista vaikuttavaa yhdistettä/yksikköannosmuoto. Koostumuksissa voi haluttaessa olla yhtä tai useampaa lisäainetta.

10 Sopiva päivittäinen annos keksinnön mukaista vai kuttavaa yhdistettä voi esimerkiksi olla alueella 0,2 -1 000 pg, esim. 0,4 - 200 pg/päivä riippuen tekijöistä, kuten hoidettavan sairauden vakavuudesta ja potilaan iästä, painosta ja tilasta.

15 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa mil lä tahansa tavallisella menetelmällä, esimerkiksi jollakin seuraavista: A) kaavan (I) 5,6-cisyhdisteet voidaan valmistaa isomerisoimalla vastaava 5,6-transyhdiste, mitä seuraa, 20 mikäli tarpeen ja/tai haluttua, minkä tahansa 0-suojaryh-män poisto. Isomerisointi voidaan toteuttaa esimerkiksi ·· käsittelemällä jodilla, disulfidilla tai diselenidillä, tai säteilyttämällä ultraviolettivalolla, edullisesti t i » triplettisensitoijan läsnä ollessa.

25 B) kaavan (I) 5,6-transyhdisteet voidaan valmistaa * ! hydroksyloimalla vastaava 1-substituoimaton 5,6-transyh- ; diste, esim. yhdiste (I), jossa on A=-ryhmä, jolla on kaa- * ♦ * I ( · • va 30 (A-0) ♦ i * * * · (jossa R4 on vety tai O-suojaryhmä). Tällainen hydroksy- t t lointi voidaan toteuttaa käyttäen seleniittiesteriä (joka ·,’’i 35 voidaan muodostaa in situ saattamalla seleenidioksidi tai t s 13 112359 seleenihappo ja alkoholi reagoimaan) esim. kuten on kuvattu julkaisussa GB-A-2 038 834, tai käyttäen seleenihappoa pH-alueella 3-9, esim. kuten on kuvattu julkaisussa GB-A-2 108 506. Molempien näiden julkaisujen sisältö on lii-5 tetty tähän viitteenä, l-substituoimaton-5,6-transyhdiste voidaan haluttaessa valmistaa isomerisoimalla vastaava 5,6-cis-vitamiini in situ hapetusolosuhteissa.

C) Yhdisteen, joka sisältää prekursorin halutussa 17-aseman sivuketjussa, reaktiolla yhdessä tai useammassa 10 vaiheessa ja yhden tai useamman reagoivan aineen läsnä ollessa, joiden tehtävänä on muodostaa haluttu sivuketju, mitä seuraa haluttaessa ja/tai mikäli tarpeen isomerisoin-ti ja/tai O-suojattujen ryhmien poistaminen.

Täten esimerkiksi kaavan (I) yhdisteet, joissa Rb on 15 hydroksyyliryhmä, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) \V-CH.

di

A

, 25 (jossa R3, Y ja A= ovat kuten tässä edellä on määritelty, » i · A= on edullisesti joku ryhmistä (A-2) - (A-8) O-suojatussa M·’ muodossa) reagoimaan metalloidun tai dimetalloidun amidi- I · · · suolan kanssa, jolla on yleinen kaava (III) 30 CH3 · CO · NRXR2 (III) • « · • ♦ « · « · · *. (jossa R1 ja R2 ovat kuten tässä edellä on määritelty) ;;; esim. alkalimetallisuolan, kuten litiumsuolan, kanssa, *·;·’ joka on valmistettu saattamalla amidi (III) reagoimaan : ’ : 35 emäksen, kuten litiumdi-isopropyyliamidin, kanssa.

i4 1 12359

Vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa halutun β-hyd-roksiamidijohdannaisen prekursori, jolla on yleinen kaava (I), esim. vastaava happo, esteri, tioesteri tai nitriili muutetaan halutuksi yhdisteeksi (I) esim. esterin tai iso-5 esterin suoralla aminolyysillä vastaavan vapaan hapon kautta (esim. joka on saatu esterin, tioesterin tai nit-riilin hydrolyysillä) tai siitä saadun happohalidin suoralla aminolyysillä; voi olla toivottavaa, että nitriilit voidaan osittain hydrolysoida yhdisteiksi (I), joissa R1 ja 10 R2 ovat molemmat vetyatomeja. Reagensseja, joita voidaan käyttää tällaisten prekursoreiden valmistuksessa, ovat tarkoituksenmukaiset metalloidut esterit, dimetalloidut hapot, silyyliketeeniasetaalit, oksatsolonit, oksatsolit ja Reformatski-reagenssit, kuten α-bromiesterit.

15 Yleisen kaavan (I) yhdisteet, joissa R“ on hydrok- syyliryhmä, voidaan esimerkiksi valmistaa hydrolysoimalla suoraan yhdiste, jolla on yleinen kaava (IV)

20 'V-'VV

20 ° 11 v>

;.! 1 A

, 25 (jossa R1, R2, R3, Y ja A= ovat kuten tässä edellä on mää- ' ; ritelty), esim. metalloimalla (esim. litioimalla) johdan- • * · nainen hapella tai ilmalla kolmiarvoisen fosforiyhdisteen V ' läsnä ollessa, kuten trifenyylifosfiinin läsnä ollessa, tai silyloidun johdannaisen perhappohapetuksella.

• ’ · 30 Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää prekursoria ylei- sen kaavan (IV) amidia varten, kuten vastaavaa esteriä ja ‘.( muuttaa saatu α-hydroksiesteri vastaavaksi amidiksi, esim.

!!' kuten edellä on kuvattu.

Yhdisteet (I), joissa Ra on hydroksyyliryhmä, voi- *,’ * 35 daan myös valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (V) 15 112359 R 3*S^ C H 0 p ...

A

(jossa R3, Y ja A= ovat kuten tässä edellä on määritetty) reagoimaan asyylianionin kanssa (ts. anioninen prekursori 10 asyyliryhmää varten, esimerkiksi syanidi-ioni); ja näin muodostettu tuote muutetaan halutuksi amidiksi, esim. vastaavan hapon tai esterin kautta, kuten esimerkiksi on kuvattu .

Yleisen kaavan (I) α-hydroksiamidit voidaan myös 15 valmistaa pelkistämällä vastaavat α-ketoamidit tai niiden prekursorit, esim. α-ketoesterit. Tällaiset menetelmät voivat olla edullisia halutun stereo!someerin stereoselek-tiivistä valmistusta varten esimerkiksi käyttäen reagens-sia, kuten kiraalisia boraaneja α-ketoesterin stereoselek-20 tiivisen pelkistyksen toteuttamiseksi ja muuttamalla tuote α-hydroksiamidiksi (I) esim. kuten edellä on kuvattu.

Yhdisteet (I), joissa Ra tai Rb on alempi alkoksi-·, ryhmä, voidaan esimerkiksi valmistaa alkyloimalla yhdiste (I), jossa Ra tai Rb on hydroksiryhmä, esim. saattamalla J.i.i 25 emäs, kuten alkalimetallihydridi (esim. kaliumhydridi) ! reagoimaan alkyylihalidin (esim. tarkoituksenmukaisen jo- ;;; didin) kanssa. On huomattava, että lähtöaineen (I) la- ja *·’ ’ 3β-hydroksiryhmien tulisi edullisesti olla O-suojattuja tällaisten alkylointien aikana.

• · « : 30 Yhdisteet, joilla on yleiset kaavat (II), (IV) ja (V), voidaan sinänsä valmistaa millä tahansa tavallisella . menetelmällä, esim. kuten on kuvattu edellä mainitussa ,··>, julkaisussa W0 93/09 093. Eräs käyttökelpoinen reitti täl- laisten yhdisteiden valmistamiseksi on yhdisteistä, joilla *. i 35 on yleinen kaava (VI) m 16 112359

VCHO

Π (VI ) a (jossa R4 ja R5 ovat kuten edellä on määritetty) ja/tai niiden 5,6-transisomeereistä ja vastaavista 1-deoksiyhdis-10 teistä; tällaiset yhdisteet voidaan valmistaa 22,23-kak-soissidoksen hapettavalla lohkaisulla esim. otsonolyysil-lä) D2-vitamiinissa, la-hydroksi-D2-vitamiinissa tai niiden O-suojatuissa johdannaisissa, nämä stabiloidaan edullisesti muodostamalla Diels Alder -dienofiiliaddukti esim. rik-15 kidioksidilla tai diatsasykloyhdisteellä, esimerkiksi kuten on kuvattu julkaisussa GB-A-2 114 570 (jonka sisältö on liitetty tähän viitteenä).

Tällaiset 20S-yhdisteet (VI), valinnaisesti vielä niiden dienofiiliadduktien muodossa, voidaan isomerisoida 20 esimerkiksi käsittelemällä heikolla emäksellä, esim. epäorgaanisella emäksellä, kuten natriumbikarbonaatilla tai tertiaarisella orgaanisella emäksellä, kuten 1,4-diatsabi-: syklo[2.2.2]oktaanilla ("DABCO") tai 1,8-diatsabisyklo- ; [5.4.0]undek-7-eenillä ("DBU"). Tämä antaa 20R- ja 20S- J. 25 isomeerien seoksen, josta puhdas 20R-epi-isomeeri voidaan • » ‘ kromatografisesti eristää; vaihtoehtoisesti halutun epi- • < · ;;; isomeerin erotusta voidaan viivyttää valmistuksen myöhem-

* ‘ I

’·' pään vaiheeseen, mukaan lukien viimeinen vaihe.

Yleisen kaavan (VI) korkeamman homologian yhdisteet * ,· 30 ja vastaavat epi-isomeerit, ts. yhdisteet, jotka sisältä- ϊ,vät alkyleeniryhmän Y sivuketjun 17-asemassa, voidaan esi-, , , merkiksi saada pelkistämällä aldehydi käyttäen esimerkiksi ,·*. metallihydridiä, kuten natriumboorihydridiä, pelkistimenä

* I

antamaan vastaava hydroksimetyyliyhdiste. Tämä voidaan • * : 35 muuttaa vastaavaksi halogeenimetyyliyhdisteeksi esim.

» i t » > 17 112359 muuttamalla sulfonaattiesteriksi, kuten tosylaatiksi, ja korvaamalla nukleofiilisesti sulfonaattiryhmä saattamalla reagoimaan halidlsuolan, kuten alkalimetallibromidin, kanssa, minkä jälkeen halogeenimetyyliyhdiste voidaan 5 saattaa reagoimaan metallisyanidin tai asetonitriilin me-talloidun johdannaisen kanssa; näin lisätty syaaniryhmä voidaan muuttaa karboksialdehydiryhmäksi esimerkiksi saattamalla reagoimaan metallihydridipelkistimen, kuten di-isobutyylialumiinihydridin, kanssa. Tämä menetelmä koko-10 naisuudessaan voidaan toistaa tarvittaessa antamaan yhdisteet, jotka sisältävät halutun Y-ryhmän.

Yleisesti kaavan (II), (IV) ja (V) 0-suojatut yhdisteet, joissa A= on ryhmä (A-9), kuten tässä edellä on määritetty, voidaan altistaa Ια-hydroksylaatiolle, kuten 15 tässä edellä on kuvattu kohdassa (B), antamaan yhdisteet, joissa A= on ryhmä (A-2) tai (A-3), kuten tässä edellä on määritetty, ja joissa R5 on vety. Tällaiset yhdisteet tai niiden suojatut johdannaiset, esim. joissa R5 on trimetyy-lisilyyli, voidaan hydrata (esim. jalometallikatalyytin, 20 kuten tris-trifenyylifosfiini-rodiumkloridin, läsnä ollessa) antamaan vastaavat yhdisteet, joissa A= on ryhmä (A-4) tai (A-5), kuten tässä edellä on määritetty, tai voidaan ] : : syklopropanoida (esim. saattamalla reagoimaan metyleenijo- didin kanssa sinkki/kuparikytkennän läsnä ollessa) anta- >v. 25 maan vastaavat yhdisteet, joissa A= on ryhmä (A-6) tai • | . (A-7), kuten tässä edellä on määritetty. Mikäli tarkoituk- i * · senmukaista, näin saadut yhdisteet voidaan muuttaa yhdis- * * · teiksi, joissa R5 on 0-suojattu ryhmä, (esim. silyloimal-la).

» · * • _ 30 19-nor-yhdisteet, ts. ne, joissa A* on ryhmä (A-8), * · *·' kuten tässä edellä on määritetty, voidaan valmistaa kuten ; ovat kuvanneet Perlman et ai. julkaisussa Tetrahedron Let- ;ters (1992), 33, sivut 2937 - 2940.

. D) Saattamalla kaavan (I) yhdiste reagoimaan A=- ;_ · 35 ryhmän substituutiosarjan modifioimiseksi, mitä seuraa, 18 112359 mikäli tarpeen ja/tai haluttua, suojattujen ryhmien iso-merisointi ja/tai poisto.

Täten esimerkiksi yhdisteet (I), joissa A= on ryhmä (A-4) tai (A-5), voidaan valmistaa hydraamalla vastaavat 5 yhdisteet, joissa A= on (A-2) tai (A-3), esim. käyttäen julkaisun GB-A-1 583 749 menetelmää. On huomattava, että vaihtoehtoisesti tällainen hydraus voidaan toteuttaa reak-tiosekvenssin aikaisemmassa vaiheessa, esim. lähtöaineelle tai välituotteelle.

10 Yhdisteet (I), joissa A= on ryhmä (A-6) tai (A-7), voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa A= on (A-2) tai (A-3) (joissa R4 on O-suojaryhmä ja R5 on vety-atomi tai trimetyylisilyyliryhmä) Simmons-Smith-metylenoi-malla [katso esim. Neef et ai. Tetrahedron Letters (1991), 15 32, sivut 5073 - 5076].

Yhdisteet (I), joissa A= on ryhmä (A-8), voidaan esimerkiksi valmistaa lohkaisemalla tarkoituksenmukaisen D-vitamiinin johdannaisen 7,8-kaksoissidos [esim. prekur-soriyhdiste (I), jossa A= on ryhmä (A-9)], esimerkiksi 20 otsonolyysillä tai saattamalla peräkkäisesti reagoimaan kaliumpermanganaatin ja natriumperjodaatin kanssa, mitä :* seuraa saadun 8-onin Wittig-Horner-reaktio tarkoituksen- **; mukaisen rengas A prekursorin kanssa, jolla on esim. kaava (VH) 25 op(c,hs)2 ? (VI I ) r'o^^^OR4 : ‘ 30 • ♦ * (jossa R4 ja R5 ovat 0-suojattuja ryhmiä) - katso esimer-; kiksi Perlman et ai., Tetrahedron Letters (1992), 33, si- vut 2937 - 2940.

» * #

Tavallisesti joko 5,6-cis- tai 5,6-transgeometria * · ) ’· '·' 35 voi olla läsnä missä tahansa edellä kuvatuissa vaiheissa » | i9 1 12359 (C) ja (D), vaikka voi olla edullista käyttää 5,6-trans-isomeerejä edellä mainitussa Ια-hydroksylaatiossa ja 22,23-kaksoissidoksen hapetuslohkaisureaktioissa. 5,6-transgeometrian konversio 5,6-cisgeometriaksi voidaan tä-5 ten edullisesti toteuttaa la-hydroksyyliryhmän lisäyksen j älkeen.

On huomattava, että edellä kuvatut monet reaktio-sekvenssit voidaan myös toteuttaa käyttäen tarkoituksenmukaisia steroidi-5,7-dieenejä (tai steroidi-5-eenejä, jotka 10 voidaan muuttaa tällaisiksi dieeneiksi), mitä seuraa steroidi tuotteiden konversio halutuiksi D-vitamiinin analogeiksi esim. säteilyttämällä UV-valolla.

Tavallisesti O-suojaryhmät la- ja/tai 3B-asemissa ja/tai sivuketjuissa voidaan poistaa esimerkiksi käyttäen 15 tavallisia menetelmiä, kuten kirjallisuudessa on esitetty. Tällaiset esteröivät asyyliryhmät voidaan poistaa emäshyd-rolyysillä esim. käyttäen alkalimetallialkoksidia alkano-lissa. Eetteröivät ryhmät, kuten silyyliryhmät, voidaan poistaa happohydrolyysillä tai käsittelemällä fluoridisuo-20 lalla, esim. tetra-alkyyliammoniumfluoridilla. Tällaisten happolabiilien mutta emässtabiilien suojaryhmien käyttö ·;* voi olla erityisen edullista homologiavaiheiden aikana ha- j .·. lutun sivuketjun muodostamiseksi ottaen huomioon olosuh- :·, teet, jotka ovat vahvasti emäksiset ja joita tavallisesti • I t 25 käytetään tällaisissa reaktioissa.

! Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat tätä ;;; keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat celsiusasteina. Mikäli • * » '·' ‘ tarkoituksenmukaista, lähtöaineet ja välituotteet tunnis tetaan viitaten seuraavaan yleiseen kaavaan (VIII) < · : V 30 .

=:::= RvYn o Ct> V*: 35 ||

A

t I » 20 112359

Valmistusmenetelmä 1 a) 20a-asetoksimetyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopro-pyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (VIII) - A = (A-5), R3 = a-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, L = 5 0«C0«CH3, Y = CH2]

Liuosta, jossa oli tris-trifenyylifosfiinirodium-kloridia (450 mg) bentseenissä (30 ml) (tai bentseenin ja etanolin 1:1 seoksessa), sekoitettiin vedyn paineessa, kunnes mitään reaktiota ei enää havaittu. Liuos, jossa 10 oli 20a-asetoksimetyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopropyylisi-lyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeniä [kaava (VIII) - A = (A-3), R3 = a-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, L = 0»C0»CH3, Ya = CH2 - vaihtoehtoisesti vastaavaa la-trimetyy-lisilyylieetteriä voidaan käyttää] (500 mg) bentseenissä 15 (30 ml), lisättiin ja seosta sekoitettiin vedyn paineessa, kunnes 1 ekvivalentti vetyä oli kulunut (n. 21 ml). Otsik-koyhdisteet puhdistettiin kromatografisesti [10(R)~ ja 10(S)-isomeerit voidaan valinnaisesti resoloida tässä vaiheessa] ja UV knax oli n. 243 251 ja 261 nm, ε = n. 35 000; 20 40 000 ja 27 000, vastaavasti.

b) la,3B-bis-di-isopropyylisilyylioksi-20a-hydrok-simetyyli-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (VIII) r* A = (A-5), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = OH, Y = CH2] ... « ; Dieeniä edeltävästä vaiheesta (a) (n. 500 mg) di- 25 kloorimetaanissa (2 ml) käsiteltiin klooritri-isopropyyli- * · , silaanilla (250 mg) ja imidatsolilla (350 mg) ja seosta !!! sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Käsittelyn jäi- * * * * * * keen raaka bis-silyylieetteri liuotettiin tetrahydrofuraa- niin (10 ml), käsiteltiin litiumalumiinihydridillä (100 • ’ 30 mg) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1-2 tuntia. Kun ' ylimäärä litiumalumiinihydridiä oli hajonnut (lisäämällä ; ; ; varovasti kyllästettyä vesipitoista natriumsulfaattia), , reaktioseos otettiin talteen antamaan otsikkoalkoholi.

I « I ! I » ♦ 21 112359

Valmistusmenetelmä 2 la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydroksi-metyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieeni [kaava (VIII) - A = (A-4), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = H, Y = CH2] 5 5(E)-trieenilähtöaine valmistusmenetelmästä 1(a) fotoisomerisoitiin bentseenissä fenatslinin läsnä ollessa säteilyttämällä yksi tunti antamaan vastaava 5(Z)-trieeni. Tämä tuote hydrattiin, kuten valmistusmenetelmässä 1(a) on kuvattu, ja silyloitiin ja deasetyloitiin, kuten valmis-10 tusmenetelmässä 1(b) on kuvattu, antamaan otsikkoyhdiste. UV ^max n. 243, 251 ja 261 nm ε = n. 35 000; 40 000 ja 27 000, vastaavasti.

Epi (ts. 20B-hydroksimetyyli) -yhdisteet, jotka vastaavat valmistusmenetelmien 1 ja 2 tuotteita, valmis-15 tettiin samoilla menetelmillä lähtien 20-epiyhdisteestä 20B-asetoksimetyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopropyylisilyy-lioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieenistä [kaava (VIII) - A= (A-3), R3 = B-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = H, L = 0·CO·CH3, Y = CH2] . Tämä taas on valmistettu isomerisoimal-20 la 20-aldehydi, joka on saatu D2-vitamiinin rikkidioksidi-adduktin otsonolyysillä, mitä seuraa 20-epialdehydin pel-: * kistys j a Ια-hydroksylointi.

Valmistusmenetelmä 3 a) 20a-asetoksimetyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopro-25 pyylisilyylioksi-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna- » · , 5(E), 7-dieeni [kaava (VIII) - A = (A-7), R3 = a-CH3, R4 = * * (i-Pr)3 So, R5 = H, L = 0,C0,CH3, Y = CH2] * Seosta, jossa oli sinkki/kupariparia (1,08 g) ja di-jodimetaania (0,9 ml) eetterissä (6 ml), kuumennettiin • » · • ·’ 30 palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 40 minuuttia. Liuos, • » jossa oli 20a-asetoksimetyyli-la-hydroksi-3B-tri-isopro-; pyylisilyylioksi-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeniä .·’·. [kaava (VIII) - A= (A-3), R3 - a-CH3, R4 = (i-Pr)3Si, R5 = • H, L = 0»C0»CH3, Y = CH2 - vaihtoehtoisesti vastaavaa la- 35 trimetyylisilyylieetteriä voidaan käyttää] (n. 500 mg) I I » 22 1 12 3 5 9 eetterissä (9 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen, kunnes lähtöaine oli kadonnut (TLC-kontrolli: tavallisesti n. neljä tuntia la-trimetyylisilyylieetterille, vähemmän la-hydroksiyhdis-5 teelle). Reaktioseos suodatettiin, liuotin poistettiin ja tuote kromatografoitiin jäljelle jääneen di-jodimetaanin poistamiseksi. Otsikkoyhdisteellä on UV Xmax n. 246, 253 ja 263 nm, ε = n. 29 000; 36 000 ja 25 000, vastaavasti.

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydrok-10 simetyyli-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(E),7- dieeni [kaava (Vili) - A = (A-7), R3 = a-CH3, R4 = R5 = i-Pr)3Si, L - OH, Y = CH2]

Dieeniä edeltävästä kohdasta (a) (n. 500 mg) di-kloorimetaanissa (2 ml) käsiteltiin klooritri-isopropyy-15 lisilaanilla (250 mg) ja imidatsolilla (350 mg) ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Käsittelyn jälkeen raaka bis-silyylieetteri liuotettiin tetrahydrofuraa-niin (10 ml), käsiteltiin litiuraalumiinihydridillä (100 mg) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1-2 tuntia. Kun 20 ylimäärä litiumalumiinihydridiä oli kulunut (lisättiin varovasti kyllästettyä vesipitoista natriumsulfaattia), .’· reaktioseosta käsiteltiin antamaan otsikkoalkoholi.

Valmistusmenetelmä 4 la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-hydroksi-25 metyyli-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(Z) ,7-diee- t · ! ni [kaava (VIII) - A = (A-6), R3 * a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = OH, Y * CH2]

* * I

• ’ Valmistusmenetelmän 3(a) menetelmä toistettiin läh tien vastaavasta 5( Z)-trieenistä, joka oli valmistettu fo-30 toisomerisoimalla 5(E)-trieeni, kuten on kuvattu valmis- tusmenetelmässä 2; 5( Z )-trieenin reaktio oli hiukan hi- . taampi kuin 5(E)-trieenin. Valmistusmenetelmässä 3(b) ku- vattu silylointi ja deasetylointi antoi otsikkoyhdisteen.

’·” UV n. 246, 253 ja 263 nm ε = n. 29 000; 36 000 ja ’. ': 35 25 000, vastaavasti.

23 1 12359

Valmistusmenetelmä 5 la, 3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-20B-hydrok-simetyyli-19-nor-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (VIII) - A = (A-8), R3 = B-CH3, R4 = Rs = t-Bu(Me)2Si, L = 5 OH, Y = CH2] la, 3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-20a-formyy-li-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dieeniä [kaava (II) - A1 (A-8), R1 = a-CH3, R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si, Y = valenssisi-dos], joka oli saatu kuten julkaisussa Tetrahedron Lett.

10 (1992), 33, s. 2937, (n. 1,5 g), liuotettiin bentseeniin (15 ml) ja metanoliin (15 ml) ja isomerisoitiin säilyttämällä DBU:n (400 ml) kanssa 0 °C:ssa. Seos, jossa oli normaalia (20a-£ormyyli)- ja epi(20B-formyyli)aldehydiä, voidaan resoloida kromatografisesti (piidioksidi eluoitiin 15 15-%:isella bentseenillä heksaanissa) ennen tai jälkeen pelkistystä aldehydillä (n. 1 g) bentseenissä (30 ml) käsittelemällä tipoittain natriumboorihydridillä (400 mg) etanolissa (15 ml) 0 °C:ssa, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 0,5 lisätuntia. Tuotteen talteenoton 20 jälkeen se resoloitiin kromatografisesti (silikageeli, eluoitiin bentseenillä tai eetterillä heksaanissa) anta-•: · maan otsikkoyhdiste.

Valmistusmenetelmä 6 » 1 1 · a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-nor-25 9,10-seko-kola-5(E), 7,10,19-trieenihappo, nitriili (20- normaalien ja 20-epi-isomeerien seos) [kaava (VIII) - A = ::: (Λ-S), R3 = a- ja B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = CN, Y = CH2]

Liuosta, jossa oli la,3B-bis-tri-isopropyylisilyy- • ·1 30 lioksi-20(a,B)-tosyylioksimetyyli-9,3-sekopregna-5(E),7,- • · » 10(19)-trieeniä [kaava (VIII) - A= (A-3), R3 = a,B-CH3, R4 = . R5 = (i-Pr)3Si, L = 0»tosyyli, Y = CH2] (1 g) dimetyylisulf- .··, oksidissa (5 ml), joka sisälsi kaliumsyanidia (390 mg), ’· kuumennettiin 90 °C:ssa kaksi tuntia ja tuote uutettiin » 1 35 (dietyylieetteri), pestiin ja puhdistettiin pylväskromato- 24 112359 grafisesti antamaan otsikkonitriili (748 mg). UV (Et20) λΛακ 267, Amin 229 nm; NMR (CC14) δ 5,36 - 6,13 (ABq, 6,7-H’t), 4,83 (bs, 19-H't), 4,13 - 4,46 (m, 1,3-H't), 0,53 (s, 18-H't).

5 b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-nor- 9,10-seko-kola-5(E),7,10,19-trieenikarboksialdehydi, (20-normaalien ja 20-epi-isomeerien seos) [kaava (11) - A = (A-3), R3 = a- ja B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Y = CH2]

Nitriili edeltävästä kohdasta (a) (480 mg) heksaa-10 nissa (3 ml) jäähdytettiin -78 °C;seen ja käsiteltiin di-isobutyylialumiinihydridillä (1,4 ml 1 M liuosta heptaa-nissa). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti, käsiteltiin eetterillä ja kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella ja tuote eristettiin uuttamalla eetteriin. Raa'alla tuot-15 teella oli UV (Et20) Amax 270, kmin 229 nm; IR (CC14) vnax 1730 cm'1; NMR (CC14) δ 10,6 (bs, CHO), 5,53 - 6,23 (ABq, 6,7-H't), 4,76 (bs, 19-H’t), 4,16-4,43 (m, 1,3-H’t), 0,56 (s, 18-H't).

c) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20(a,B)-(2-20 hydroksietyyli)-9,10-sekopregna-5(E),7,10,19-trieeni[kaava (VIII) - A = (A-3), R3 = a- ja B-CH3, R4 = R5 = ;· (i-Pr)3Si, L = OH, Y = (CH2)2]

Aldehydiä edeltävästä kohdasta (b) (440 mg) bent- seenissä (10 ml) käsiteltiin 0 °C:ssa liuoksella, jossa 25 oli natriumboorihydridiä (105 mg) etanolissa (10 ml), mitä * · ’ seurasi 45 minuutin sekoittaminen huoneenlämpötilassa.

« > · Käsittelyn jälkeen tuote puhdistettiin kromatografisesti ' antamaan otsikkoyhdiste (380 mg). UV (Et20) λΒ3Χ 269, Xmln 228 nm; IR (CC14) vmax 3500 - 3700 cm-1; NMR (CC14) δ 5,53 -i 30 6,3 (ABq, 6,7-H't), 4,73 (bs, 19-H't), 4,16 - 4,43 (m, 1,3-H't). 0,53 (s, 18-H't).

. Isomeerit (C-20) resoloitiin varovasti kromatogra- foimalla 1,2 g seosta silikageelillä, jota oli käsitelty 30-%:isella bentseenillä heksaanissa. 206-(epi)isomeeri : 35 (145 mg) oli vähemmän polaarinen ja eluoitui ensin, mitä 25 112359 seurasi isomeerien seos ja sitten 20a-(normaali)isomeeri (360 mg).

d) la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-(2-bro-mietyyli)-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeni [kaava 5 (VIII) Ä = (A-3), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, L = Br, Y = (CH2)2]

Normaalialkoholia edeltävästä kohdasta (c) (200 mg) sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia dikloorime-taanissa (5 ml), joka sisälsi p-tolueenisulfonyylikloridia 10 (110 mg) ja pyridiiniä (243 μΐ). Natriumbikarbonaattia (20 ml kyllästettyä liuosta) lisättiin, sekoittamista jatkettiin kaksi lisätuntia ja reaktioseos otettiin talteen.

Raaka tosylaatti liuotettiin asetonitriiliin (6,6 ml) ja dikloorimetaaniin (6,6 ml), joka sisälsi litiumbromidia 15 (317 mg) ja 1,8-bis-dimetyyliaminonaftaleenia ("protoniak- septori" 40 mg) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 80 °C:ssa 30 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin ja otettiin talteen antamaan otsikkoyhdistebromidi (261 mg, puhdistettu kromatograf isesti). UV (Et20) lnax 267, λΒΐη 228 20 nm; NMR (CC14) δ 5,43 - 6,16 (ABq, 6,7-H't), 4,76 (bs, 19-H't), 4,14 - 4,45 (m, 1,3-H’t), 3,16 (m, CH2Br), 0,5 (s, :· 18-H't).

Valmistusmenetelmä 7 * ‘ · • » · a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-formyy- 25 li-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (II) - A = (A-5), . R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Y = valenssisidos] !!! Otsikkoyhdiste valmistettiin hapettamalla valmis- ’ tusmenetelmän 1(b) tuote käyttäen pyridiniumdikromaattia, pyridiniumkloorikromaattia tai aktivoitua dimetyylisulfok-: .* 30 sidia (Swern-menetelmä).

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-formyy- . li-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieeni [kaava (II) - A (Ä-4), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Y = valenssisidos]

Otsikkoyhdiste valmistettiin hapettamalla tuote ’· ‘: 35 samalla tavalla kuin valmistusmenetelmässä 2.

» » » » »* t 26 112359 c) la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-fonnyy-li-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5 (E) , 7-dieeni [kaava (II) - A = (A-7), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Y = valenssisidos] 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin hapettamalla tuote samalla tavalla kuin valmistusmenetelmässä 3(b).

d) la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-£onuyy-li-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5 (Z), 7-dieeni [kaava (II) - A = (A-6), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, 10 Y = valenssisidos]

Otsikkoyhdiste valmistettiin hapettamalla tuote samalla tavalla kuin valmistusmenetelmässä 4.

Valmistusmenetelmä 8 a) la,38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-formyy- 15 limetyyli-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (II) - A = (A-5), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Y = CH2]

Otsikkoyhdiste valmistettiin saattamalla valmistusmenetelmän 1(b) tuote reagoimaan yhdenmukaisesti valmistusmenetelmien 6(a) ja (b) menetelmien kanssa.

20 b) la,38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-formyy- limetyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-dieeni [kaava (II) - A = ;· (A-4), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Y = CH2] l Otsikkoyhdiste valmistettiin tuotteen samanlaisella reaktiolla kuin valmistusmenetelmässä 2.

• » » 25 c) la,38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-formyy- • * limetyyli-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (II) - A = (A-7), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Y = CH2]

Otsikkoyhdiste valmistettiin tuotteen samanlaisella : 30 reaktiolla kuin valmistusmenetelmässä 3(b).

d) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20a-formyy-limetyyli-10-spirosyklopropyyli-9,10-sekopregna-5(Z),7-,·* dieeni [kaava (II) - A = (A-6), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Y = CH2] : 35 Otsikkoyhdiste valmistettiin tuotteen samanlaisella •t,,: reaktiolla kuin valmistusmenetelmässä 4.

112359 27 e) la, 3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-20B-for-myylimetyyli-19-nor-9,10-sekopregna-5(E),7-dieeni [kaava (II) - A = (A-8) , R3 = B-CH3, R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si, Y = CH2]

Otsikkoyhdiste valmistettiin tuotteen samanlaisella 5 reaktiolla kuin valmistusmenetelmässä 5.

Esimerkki 1 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-hydrok-si-9,10-sekokola-5 (E), 7,10(19) -trien-24-oiinihappo piperi-diiniamidi, 20R- ja 20S-isomeerien seos [kaava (I) - A = 10 (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a- ja B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = OH, Rb = H, Y = valenssisidos]

Litiumidi-isopropyyliamidia (0,5 ml 2,0 M liuoksena heptaani/tetrahydrofuraani/etyylibentseenissä - Aldrich, luettelo nro 36, 179-8) lisättiin tipoittain liuokseen, 15 jossa oli la,3ö-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-seko- kola-5(E), 7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidin 20R- ja 20S-isomeerien seosta [(IV-A * (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a- ja B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Y = valenssisidos] (90 mg) ja trifenyylifosfiinia (63 mg) tetrahydro-20 furaanissa (1,5 ml) ja saatua seosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. Liuos lisättiin tipoittain di-. ,‘i’ etyylieetteriin (2 ml) ja pidettiin happivirtauksessa yksi f · j tunti. Reaktioseos tukahdutettiin kyllästetyllä vesipitoi- sella ammoniumkloridilla, tuote uutettiin dietyylieette- * ·; 25 riin, otettiin talteen ja eristettiin kromatografisesti . antamaan otsikkoyhdiste (30 mg) 23 R- ja 23S-isomeerien 1:1 seoksena. UV (Et20) Xaax 204, 269, λΒΐη 229 nm, EBax/EBin * * · 3,9; IR (CDC13) vBax 3520-3240 (OH), 1625, 1460 cm'1.

,,, b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-hydrok- 30 si-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo piperi- diiniamidi, 20R- ja 20S-isomeerien seos [kaava (I) - A = ; (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a- ja B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = OH, Rb = H, Y = valenssisidos] , Liuosta, jossa oli tuotetta edeltävästä kohdasta 35 (a) (30 mg) bentseenissä (4 ml), joka sisälsi fenatsiinia

* I

28 112359 (14 mg), fotoisomerisoitiin säteilyttämällä 20 minuuttia. Tuote otettiin talteen ja eristettiin kromatografisesti antamaan otsikkoyhdiste (25 mg). UV (Et20) Amax 206, 261, ^min 228 nm, Emax/Emln 1,8.

5 c) la,3B-23-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,- 10(19)-trien-24-oiinihappo piperidiiniamidi, 20R- ja 20S-isomeerien seos [kaava (I) - A = (Ά-2), R1 + R2 (CH2)5, R3 = a- ja B-CH3, R4 = R5 = Rb = H, Ra * OH, Y = valenssisi-dos] 10 Edeltävän kohdan (b) tuotetta (25 mg) tetrahydro- furaanissa (0,2 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammoniumfluo-ridilla (0,2 ml 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa) huoneenlämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos otettiin talteen ja desilyloitu otsikkoyhdiste eristettiin kromato- 15 grafisesti. UV (EtOH) Xmax 207, 262, λη1η 228 nm, E^/E^ 1,7; IR (CDC13) vmax 3620 - 3300 (OH), 1630, 1460 cm*1; NMR (CDCI3) δ 0,57 (s, 18-H't), 3,0 - 3,7 (m, NCH2’t), 3,9 - 4,6 (m, 1,3,23-H't), 4,8, 5,4 (ea. s, 19-H't), 5,6 - 6,5 (ABq, 6,7-H't).

20 Yhdiste la, 36,23-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7, - 10(19)-trien-24-oiinihappo-di-isopropyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = i-Pr, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Rb = ; H, Ra = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa samalla reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja (c) lähtien • V. 25 la, 36-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekokola-5(Z), -

• I

. 7,10( 19)-trien-24-oiinihappo-di-isopropyyliamidista [kaava • * · (I) - A = (A-2), R1 = R2 = i-Pr, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra Rb = H, Y = valenssisidos].

,, Yhdiste la,36,23-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z)7,- * * · : 30 10(19)-trien-24-oiinihappo-dietyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = C2H5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Rb = H, Ra = ; OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa samanlaisella reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja (c) lähtien iit .· , la,36-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekokola-5(Z),- ti* 35 7,10( 19)-trien-24-oiinihappodietyyliamidista [kaava (I) - 29 112359 A = (A-2), R1 = R2 = C2H5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, r® = Rb = H, Y = valenssisidos].

Yhdiste Ιο,3B,23-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,-10(19)-trien-24-oiinihappo morfoliiniamidi [kaava (I) - 5 A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)20(CH2)2, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Rb = H, Ra = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa samanlaisella reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) - (c) lähtien la,36-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekokola-5(E) ,7,10( 19 )-trien-24-oiinihappomorfoliiniamidista [kaava 10 (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)20(CH2)2, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = Rb = H, Y = valenssisidos].

Yhdiste Ια,3B,23-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z)7-dien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-4), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Rb = H, Ra = 15 OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa samanlaisella reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja (c) lähtien la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-9,10-sekokola-5( Z) ,7-dien-24-oiinihappopiperidiiniamidista [kaava (I) - A = (A-4), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = 20 Rb = H, Y = valenssisidos].

Yhdiste Ια, 3B, 23-trihydroksi-10-spirosyklopropyyli-, 9,10-sekokola-5(Z),7-dien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi : [kaava (I) - A = (A-6), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Rb = H, Ra = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa 25 samanlaisella reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja • · . ,·, (c) lähtien la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-10-spiro- * * · , syklopropyyli-9,10-sekokola-5(Z),7-dien-24-oiinihappopipe- • * · ridiiniamidista [kaava (I) - A = (A-6), R1 = R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = Rb = H, Y = valenssisi- * * · 30 dos].

'···' Yhdiste Ια, 3B, 23b-trihydroksi-23-bis-homo-9,10-se- : kokola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-dimetyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = CH3, R3 = a-CH3, R4 = R5 =

Rb = H, Ra * OH, Y = (CH2)2] voidaan valmistaa samanlaisella : 35 reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja (c) lähtien 30 112359 la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-bis-homo-9,10-se-kokola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappodimetyyliamidista [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = CH3, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr )3Si, Ra = Rb = H, Y = (CH2)2].

5 Yhdiste Ια,3B,23-trihydroksi-19-nor-9,10-sekokola- 5,7-dien-24-oiinihappo piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-8 ), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Rb = H, Ra = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa samanlaisella reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja (c) lähtien 10 la,3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-19-nor-9,10-seko- kola-5,7-dien-24-oiinihappopiperidiiniamidista [kaava (I) - A = (A-8), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si, Ra = Rb = H, Y = valenssisidos].

Yhdiste la,36,23a-trihydroksi-23-homo-9,10-seko-15 kola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Rb = H, Ra = OH, Y = CH2] voidaan valmistaa samanlaisella reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja (c) lähtien la, 36-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-homo-9,10-20 sekokola-5(E), 7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-piperidiiniami- dista [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, ;:· R4 = R5 = (i-Pr )3Si, Ra = Rb = H, Y = CH2] .

Esimerkki 2 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-25 hydroksi-9,10-sekokola-5(E) ,7,10(19)-trien-24-oiinihappo- . .·. piperidiiniamidi [kaava (1) - Ά = (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = OH, Rb = H, Y = valens-sisidos] , Litiumdi-isopropyyliamidia (0,2 ml 2,0 M liuosta * * · • ·' 30 heptaani/tetrahydrofuraani/etyylibentseenissä) lisättiin ’···’ tipoittain liuokseen, jossa oli la,36-bis-tri-isopropyy- ; lisilyylioksi-20-epi-9,10-sekokola-5(E),7,10( 19)-trien-24- oiinihappo-piperidiiniamidia [kaava (IV) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = 6-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Y = valenssisi-35 dos] (160 mg) ja trifenyylifosfiinia (105 mg) tetrahydro- 31 112359 furaanissa (2 ml), ja saatua seosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. Liuos lisättiin tipoittain dietyy-lieetteriin (1 ml) ja sen annettiin olla happivirtauksessa 10 minuuttia. Reaktioseos tukahdutettiin kyllästetyllä ve-5 sipitoisella ammoniumkloridilla, tuote uutettiin dietyyli-eetteriin, otettiin talteen ja eristettiin kromatografisesta antamaan reagoimaton lähtöaine (20 mg) ja otsikkoyh-diste (110 mg) n. 1:1 seoksena 23R- ja 23S-isomeerejä. UV (Et20) λΒ„ 269 f ^min 229 nm, EBM/EBln 4,6; IR (CC14) vBax 10 3520 - 3300 (OH), 1640, 1460 cm'1; NMR (CC14) δ 0,57 (s, 18-H't), 3,0 - 3,7 (m, NCH2't), 3,8 - 4,6 (m, 1,3, 23-H't), 4,6 - 5,4 (bs, 19-H't), 5,3 - 6,4 (ABq, 6,7-H't).

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-hydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo- 15 piperidiiniamidi [kaava (1) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 - R5 = (i-Pr)3Si, Ra = OH, Rb = H, Y = valens-sisidos]

Liuos, jossa oli edeltävän kohdan (a) tuotetta (110 mg) bentseenissä (14 ml), joka sisälsi fenatsiinia (50 20 mg), fotoisomerisoitiin säteilyttämällä 45 minuuttia. Tuote otettiin talteen ja se eristettiin kromatografisesti antamaan otsikkoyhdiste (70 mg). UV (Et20) λ___ 205, 262,

Kin 227 nm, EBax/EBln 1,6; IR (CC14) vBax 3520 - 3300 (OH), 1640, 1460 cm-1; NMR (CC14) 6 0,5 (s, 18-H't), 3,0 - 3,6 (m, • 25 NCH2't), 3,6 - 4,5 (m, 1,3,23-H't), 4,5, 5,2 (bs, 19-H't), ! .·. 5,4 - 6,1 (ABq, 6,7-H't).

c) 20-epi-la,3B,23-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z) , - « f | 7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) -A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = Rb =H, R“ = • ·’ 30 OH, Y = valenssisidos] ’···* Edeltävän vaiheen (b) tuotetta (70 mg) tetrahydro- ; ; ; furaanissa (0,5 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammoniumfluo- ridilla (0,5 ml 1 M liuos tetrahydrofuraanissa) huoneen- < * » ,· , lämpötilassa. Neljän tunnin kuluttua reaktioseos otettiin ’· * 35 talteen ja desilyloitu otsikkoyhdiste (16 mg) eristettiin I » 32 112359 kromatografisesti. UV (EtOH) kmax 207, 263, λβ1η 227 nm, Emax/

Emin 1,6; IR (CDC13) vmax 3640 - 3200 (OH), 1625 cm'1; NMR (CDCI3) δ 0,57 (s, 18-H’t), 0,97 (d, 21-H’t), 3,0 - 3,8 (m, NCH2’t), 3,8 - 4,6 (m, 1,3, 23-H’t), 4,8, 5,4 (ea. s, 5 19-H't), 5,7 - 6,6 (ABq, 6,7-H't).

Yhdiste la,38,23-trihydroksi-20-epi-9,10-sekoko- la5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-di-isopropyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = i-Pr, R3 = 8-CH3, R4 = R5 =

Rb = H, Ra = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa sa-10 manlaisella reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja (c) lähtien la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-9,10-sekokola-5( Z), 7,10( 19)-trien-24-oiinihappo-di-isopro-pyyliamidista [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = i-Pr, R3 = 8-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = Rb = H, Y = valenssisidos].

15 Yhdiste la,38,23-trihydroksi-20-epi-9,10-sekokola- 5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-dietyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = C2H5, R3 = 8-CH3, R4 = R5 = Rb = H,

Ra = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa samanlaisella reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja (c) lähtien 20 la, 38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-9,10-sekokola- 5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-dietyyliamidista [kaava ·:· (I) - A = (A-2), R1 = R2 = C2H5, R3 = 8-CH3, R4 = R5 = * (i-Pr)3Si, Ra = Rb = H, Y = valenssisidos].

* i « i‘.Yhdiste la,38,23-trihydroksi-20-epi-9,10-sekokola- » ,*·,*. 25 5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo morfoliiniamidi [kaava * · ! .·*. (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)20(CH2)2, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = Rb = H, Y = valenssisidos] voidaan vai- I i k * mistaa samanlaisella reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja (c) lähtien la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi- ; ·’ 30 20-epi-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trien-24-oiinihappo- 1 I Λ *...· morfoliiniamidista [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)2- > ; ;·. 0(CH2)2, R3 = 8-CH3, R4 = R5 = (i-Pr )3Si, Ra = Rb = H, Y = , * , valenssisidos].

» ·

Yhdiste la,38,23a-trihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-35 sekokola-5( Z), 7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-piperidiiniami- 33 112359 di [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = 8-CH3, R4 = R5 = Rb = H, R“ = OH, Y = CH2] voidaan valmistaa samanlaisella reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja (c) lähtienla,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-ho-5 mo-9,10-sekokola-5(E), 7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-pipe- ridiiniamidista [kaava (I) - A ** (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr )3Si, Ra = Rb = H, Y = CH2] .

Yhdiste Ια,3B,23-trihydroksi-20-epi-19-nor-9,10-sekokola-5,7-dien-24-oiinihappo piperidiiniamidi [kaava 10 (I) - A = (A-8), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = Rb = H, Ra = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa samanlaisella reaktiolla kuin edeltävissä vaiheissa (a) ja (c) lähtien la, 36-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-20-epi-19-nor-9, l0-sekokola-5,7-dien-24-oiinihappo-piperidiiniami-15 dista [kaava (I) - A = (A-8), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si, Ra = Rb = H, Y = valenssisidos].

Esimerkki 3 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-22-hydrok-si-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperi-20 diiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisi-dos] 111 * : ,·, Liuosta, jossa oli N-asetyylipiperidiiniä (305 mg)

» · I

!·[ tetrahydrofuraanissa (5 ml), käsiteltiin litiumdi-isopro- !. , 25 pyyliamidilla (1 ml 2 M liuosta tetrahydrofuraanissa, li- * ; sättynä tipoittain), sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpö- tilassa ja jäähdytettiin -78 °C:seen, minkä jälkeen lisät- I i · '·* ’ tiin tipoittain liuos, jossa oli la,3B-bis-tri-isopropyy- lisilyylioksi-20S-formyyli-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)- • 30 trieeniä [kaava (II) - A = (A-3), R3 = a-CH3, R4 = R5 = : : (i-Pr)3Si, Y = valenssisidos] (333 mg) tetrahydrofuraanissa ’·, (5 ml). Saadun seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöti- V. !> laan, tukahdutettiin kyllästetyllä vesipitoisella ammo- T niumkloridillä ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin ja 35 puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (eluoiden 34 112 3 5 9 etyyliasetaatilla heksaanissa) antamaan eluointijärjestyk-sessä: reagoimaton lähtöaine (75 mg); otsikkoyhdisteen vähemmän polaarinen isomeeri (100 5 mg), UV (Et20) lBax 269 r ^Ίηΐη 234 nm, EBax/EBin 3,0; IR (CC14) vmax 3620 - 3300 (OH), 1630, 1465 cm-1; NMR (CC14) 6 0,6 (s, 18-H't), 3,1 - 3,8 (m, NCH2't), 3,8 - 4,8 (m, 1,3,22-H't), 4,8 - 5,1 (bs, 19-H't), 5,6 - 6,6 (ABq, 6,7-H't); otsikkoyhdisteen polaarisempi isomeeri (160 mg), UV 10 (Et20) λΒβχ 269 f ^min 231 nm, EBax/Emln 3,3; IR (CC14) vBax 3620 - 3300 (OH), 1630, 1465 can*1; NMR (CDC13) δ 0,53 (s, 18-H't), 3,0 - 3,7 (m, NCH2't), 3,7 - 4,7 (m, 1,3,22-H't), 4,7 - 5,0 (bs, 19-H’t), 5,4 - 6,6 (ABq, 6,7-H't).

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-22-hydrok-15 si -9,10-sekokola-5 (Z),7,10 (19) - tr ien- 24-oiinihappo-piper i - diiniamidi (isomeeri A) [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos]

Liuosta, jossa oli vähemmän polaarista isomeeriä 20 vaiheesta (a) (50 mg) bentseenissä (6,5 ml), joka sisälsi fenatsiinia (22 mg), fotoisomerisoitiin säteilyttämällä 30 minuuttia. Tuote otettiin talteen ja eristettiin kromato-; grafisesti antamaan otsikkoyhdiste (35 mg). UV (Et20) lmax :: ' 262, lBin 227 nm, EBax/EBln 1,6; IR (CDC13) vmax 3600 - 3200 25 (OH), 1610, 1450 cm'1; NMR (CDC13) 6 0,53 (s, 18-H't), 3,0 - : 3,7 (m, NCH2 ’ t), 3,7 - 4,7 (m, 1,3,22-H’t), 4,8 - 5,2 (ea.s, 19-H't), 5,5 - 6,4 (ABq, 6,7-H't).

’ c) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-22-hydrok- si-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19) -trien-24-oiinihappo-piperi-• 30 diiniamidi (isomeeri B) [kaava (1) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, R“ = H, Rb = OH, Y = * valenssisidos]

Liuosta, jossa oli polaarisempaa isomeeriä edeltä-;* västä kohdasta (a) (70 mg) bentseenissä (9 ml), joka si- : ' : 35 sälsi fenatsiinia (32 mg), fotoisomerisoitiin säteilyttä- 35 112359 mällä 45 minuuttia. Tuote otettiin talteen ja eristettiin kromatogafisesti antamaan otsikkoyhdiste (60 mg). UV (Et20) Amax 262, λη1η 226 nm, Emax/Emln 1,5; IR (CDC13) vnax 3640 - 3200 (OH), 1615, 1445 cm'1; NMR (CDC13) δ 0,5 (s, 18-H't), 3,0 -5 3,6 (m, NCH2' t), 3,6 - 4,5 (m, 1,3,22-H't), 4,6 - 5,2 (ea.s, 19-H't), 5,5 - 6,4 (ABq, 6,7-H't).

d) Ια,38,22-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,10-(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi (isomeeri A) [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = 10 R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos]

Tuotetta edeltävästä vaiheesta (b) (35 mg) tetra-hydrofuraanissa (0,3 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammonium-fluoridilla (0,3 ml 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa) huoneenlämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos otet-15 tiin talteen ja desilyloitu otsikkoyhdiste (20 mg) eristettiin ohutkerroskromatografisesti. UV (Et20) lnax 263, λΒΐη 227 nm, Emax/Eain 1,6; IR (CDC13) vaax 3640 - 3240 (OH), 1615, 1450 cm'1; NMR (CDC13) 6 0,6 (s, 18-H't), 0,95 (d, 21-H't), 3,0 - 3,7 (m, NCH2' t), 3,8 - 4,6 (m, 1,3,22-H't), 4,8 - 5,4 20 (ea.s, 19-H't), 5,6 - 6,5 (ABq, 6,7-H't).

e) la,38,22-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,10-(19)-trien-24-oiinihappo piperidiiniamidi (isomeeri B) [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] , 25 Tuotetta edeltävästä vaiheesta (c) (60 mg) tetra- • hydrofuraanissa (0,5 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammonium-fluoridilla (0,5 ml 1 M liuosta tetrahydrof uraanissa) huo- v * neenlämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos otet tiin talteen ja desilyloitu otsikkoyhdiste (24 mg) eris- • ‘ : 30 tettiin ohutkerroskromatografisesti. UV (EtOH) laax 263, lmin Γ;: 227 nm, Emax/Emin 1,6; IR (CDC13) vBax 3640 - 3160 (OH), 1615, t ; , 1445 cm-1; NMR (CDC13) δ 0,5 (s, 18-H't), 3,0 - 3,6 (m, NCH2't), 3,6 - 4,4 (m, 1,3,22-H't), 4,5 - 5,2 (ea.s,

k I

19-H't), 5,5 - 6,4 (ABq, 6,7-H't).

• * t 36 1 12 3 5 9 f) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-22-hydrok-si-9,10-sekokola-5(E), 7,10(19)-trien-24-oiinihappo-di-iso-propyyliamidl [kaava (I) - A = (A-3), R1 = R2 = i-Pr, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisi- 5 dos]

Liuosta, jossa oli N,N-di-isopropyyliasetamidia (515 mg) tetrahydrofuraanissa (13,5 ml), käsiteltiin li-tiumdi-isopropyyliamidilla (1,5 ml 2 M liuosta tetrahydrofuraanissa lisättynä tipoittain), sekoitettiin 1,5 tuntia 10 huoneenlämpötilassa ja jäähdytettiin sitten -78 °C:seen. Liuosta, jossa oli la,3B-bis-tri-isopropyylioksi-20S-for-myyli-9,10-sekopregna-5(E),7,10(19)-trieeniä [kaava (II) -A = (A-3), R3 = a-CH3, R4 = R5 = (l-Pr)3Si, Y = valenssisi-dos] (100 mg) tetrahydrofuraanissa (2 ml), käsiteltiin 15 -78 °C:ssa annoksella näin saatua enalaattiliuosta (3,8 ml lisättynä tipoittain). Lämpötila pidettiin -78 °C:ssa yksi tunti, minkä jälkeen reaktioseos tukahdutettiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridillä ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin ja puhdistettiin kromatografisesti anta-20 maan (A), otsikkoyhdisteen vähemmän polaarinen isomeeri (38 mg): UV (Et20) Amax 268 nm; IR (CC14) vn„ 3600 - 3300 (OH) 1635 cm-1; NMR (CC14) δ 0,6 (s, 18-H't), 3,3 - 4,0 (m, NCH't), 4,0 - 4,8 (m, 1,3,22, H't), 4,8 - 5,0 (bs, 19-H't), 5,4 - 6,4 (ABq, 6,7-H't) ja (B) polaarisempi iso-! 25 meeri (48 mg): UV (Et20) Amax 269 nm; IR (CC14) vmax 3600 - 3200 (OH), 1630, 1470 cm'1; NMR (CDC13) 6 0,53 (s, 18-H't), 3,2 - 3,7 (m, NCH't), 3,7 - 4,7 (m, 1,3, 22-H't), 4,7 -V : 5,1 (bs, 19-H't), 5,5 - 6,5 (ABq, 6,7-H't).

g) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-22-hydrok- 30 si-9,10-sekokola-5(Z), 7,10(19)-trien-24-oiinihappo-di-iso- propyyliamidi (isomeeri Ä) [kaava (I) - A = (Ä-2). R1 = R2 = i-Pr, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos]

Liuosta, jossa oli vähemmän polaarista isomeeriä 35 edeltävästä kohdasta (f) (38 mg) bentseenissä (5 ml), joka 37 112359 sisälsi fenatsiinia (17 mg), fotoisomerisoitiin säteilyt-tämällä yksi tunti. Tuote otettiin talteen ja eristettiin kromatografisesti antamaan otsikkoyhdiste (30 mg). UV (Et20) Xaax 263, Amin 226 nm, EBax(EBln 2,1; IR (CC14) vBax 5 3600 - 3200 (OH), 1635, 1470 cm-1; NMR (CC14) δ 0,56 (s, 18- H't), 3,3 - 4,6 (m, NCH't, 1,3,22-H't), 4,6-5,3 (ea. s, 19- H't), 5,5 - 6,3 (ABq, 6,7-H't).

h) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-22-hydrok-si-9,10-sekokola-5(Z) , 7,10(19)-trien-24-oiinihappo-di-iso- 10 propyyliamidi (isomeeri B) [kaava (I) - A = (A-2). R1 = R2 = i-Pr, R3 = a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos]

Liuosta, jossa oli polaarisempaa isomeeriä edeltävästä kohdasta (f) (48 mg) bentseenissä (6 ml), joka si-15 sälsi fenatsiinia (22 mg), fotoisomerisoitiin säteilyttä-mällä yksi tunti. Tuote otettiin talteen ja eristettiin kromatografisesti antamaan otsikkoyhdiste (30 mg). UV (Et20) lBax 264, λΒΐη 226 nm, EBax(EBln 2,0; IR (CC14) vBax 3600 - 3200 (OH), 1630, 1465 cm'1; NMR (CC14) δ 0,5 (s, 20 18-H't), 3,2 - 4,6 (m, NCH't, 1,3,22-H't), 4,7-5,2 (ea. s, 19-H't), 5,5 - 6,3 (ABq, 6,7-H't).

i) Ια,3B,22-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,10-(19)-trien-24-oiinihappo-di-isopropyyliamidi (isomeeri A) [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = i-Pr, R3 = a-CH3, R4 = R5 = *, , 25 Ra = H, Rb = OH Y = valenssisidos] » « ♦

Tuotetta edeltävästä kohdasta (g) (30 mg) tetrahyd- rofuraanissa (0,23 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammonium-· fluoridilla (0,23 ml M liuosta tetrahydrofuraanissa) huo neenlämpötilassa. Neljän tunnin kuluttua reaktioseos otet-| ’ : 30 tiin talteen ja desilyloitu otsikkoyhdiste (14 mg) eris- tettiin ohutkerroskromatografisesti. UV (EtOH) lmax 265, lBin 227 nm, Eaax/Ealn 2,0; IR (CDC13) vBax 3640 - 3200 (OH), 1620, 1450 cm-1; NMR (CDC13) δ 0,57 (s, 18-H't), 0,93 (d, 21-H't), i » 3,5 - 4,6 (m, NCH't, 1,3,22 H't), 4,7 - 5,4 (ee.s, :/.i 35 19-H't), 5,7 - 6,6 (ABq, 6,7-H't).

* ► I

38 112359 j) la,38,22-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,10-(19)-trien-24-oiinihappo-di-isopropyyliamidi (isomeeri B) [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = i-Pr, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Re = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] 5 Tuotetta edeltävästä kohdasta (h) (38 mg) tetrahyd- rofuraanissa (0,285 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammonium-fluoridilla (0,285 ml M liuoksena tetrahydrofuraanissa) huoneenlämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos otettiin talteen ja desilyloitu otsikkoyhdiste (21 mg) 10 eristettiin ohutkerroskromatografisesti. UV (EtOH) 265, Xain 227 nm, EB„/EBln 2,0; IR (CDC13) vBax 3640 - 3220 (OH), 1620, 1455 cm'1; NMR (CDC13) δ 0,53 (s, 18-H't), 3,6 - 4,7 (m, NCH't 1,3,22-H't), 4,8 - 5,4 (ee.s, 19-H't), 5,7 - 6,6 (ABq, 6,7-H't).

15 Yhdiste la,38,22-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,- 10(19)-trien-24-oiinihappo-dimetyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = CH3, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa samalla tavalla toistamalla edeltävät toimintamenetelmät käyttäen N,N-dimetyy-20 liasetamidia amidina N-asetyylipiperidiinin asemesta, jota käytettiin vaiheessa (a) tai vaiheessa (f) käytetyn N,N-di-isopropyyliasetamidin asemesta.

; Yhdiste la,38,22-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,- i i * 10( 19 )-trien-24-oiinihappo-morfoliiniamidi [kaava (I) - 1’ 25 A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)20(CH2)2, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Ra = • H, Rb = OH, Y * valenssisidos] voidaan valmistaa samalla • » > *·!·' tavalla toistamalla edeltävät menetelmät käyttäen N-ase- * I < V * tyylimorfiiniä amidina.

Amidi la,38,22-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,10- j ' : 30 (19)-trien-24-oiinihappo-N-metyylianilidi [kaava (I) - A = ;“*i (A-2), R1 = C6H5, R2 = CH3, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = • i * OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa samalla tavalla toistamalla edeltävät menetelmät käyttäen N-metyyliaset- ·* ‘ anilidia amidina.

» t

i * I

39 1 12359

Yhdiste Ια,3β,22-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z), 7, -10(19)-trien-24-oiinihappo dietyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = C2H5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa samalla tavalla tois-5 tamalla edeltävät menetelmät käyttäen N,N-dietyyliasetami-dia amidina.

Yhdiste Ια,3B,22-trihydroksi-9,10-sekokola-5(E),7-dien-24-oiinihappo piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-5), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 . R5 = Ra = H, Rb = 10 OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa N-asetyylipiperi-diinistä ja valmistusmenetelmän (7a) tuotteesta käyttäen edeltäviä menetelmiä.

Yhdiste Ια,3B,22-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7-dien-24-oiinihappo piperidiiniamidi [kaava (X) - A = 15 (A-4), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa N-asetyylipiperi-diinistä ja valmistusmenetelmän 7(b) tuotteesta käyttäen edeltäviä menetelmiä.

Yhdiste Ια, 36, 22-trihydroksi-10-spirosyklopropyyli- 20 9,10-sekokola-5( E), 7-dien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - A - (A-7), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = ;* R5 - Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa > N-asetyylipiperidiinistä ja valmistusmenetelmän 7(c) tuot- « · < :\ teestä käyttäen edeltäviä menetelmiä.

25 Yhdiste Ια, 3B, 22-trihydroksi-10-spirosyklopropyyli- » | 9,10-sekokola-5( Z ), 7-dien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-6), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = ‘ R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa N-asetyylipiperidiinistä ja valmistusmenetelmän 7(d) tuot-• * 30 teestä käyttäen edeltäviä menetelmiä.

Yhdiste Ια,36, 22-trihydroksi-l-nor-9,10-sekokola-. 5,7-dien-24-oiinihappo piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-8), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Ra = H, « t

Rb = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa N-asetyylipi-’· '! 35 peridiinistä ja la,3B-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-

f * I

40 1 12 3 5 9 20a-formyyli-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dieenistä [kaava (II) - A = (A-8), R3 = a-CH3, R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si, Y = va-lenssisidos] käyttäen edeltäviä menetelmiä.

Esimerkki 4 5 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-22- hydroksi-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = valens-sisidos] 10 Liuosta, jossa oli N-asetyylipiperidiiniä (914 mg) tetrahydrofuraanissa (15 ml), käsiteltiin litiumdi-isopro-pyyliamidilla (3 ml 2 M liuoksena tetrahydrofuraanissa lisättynä tipoittain), sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpö-tilassa ja jäähdytettiin sitten -78 °C:seen. Osa liuokses-15 ta (3,6 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20R-formyyli-9,10-se-kopregna-5(E),7,10,(19)-trieeniä [kaava (II) - A = (A-3), R3 = fi-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Y = valenssisidos] (170 mg) tetrahydrofuraanissa (3 ml). Saadun seoksen annettiin läm-20 metä huoneenlämpötilaan, tukahdutettiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla ja tuote uutettiin etyyli-i* asetaattiin ja puhdistettiin kromatografisesti silikagee- : Iillä (eluoiden etyyliasetaatilla heksaanissa) antamaan otsikkoyhdiste (175 mg) 22R- ja 22S-isomeerien seoksena. 25 UV (Et20) lmax 272, 207, lmln 232 nm, Emax/Emin 3,1; IR (CC14) ; : vmax 3600 - 3300 (OH, 1630, 1465 cm-1; NMR (CDC13) δ 0,64 (s, 18-H't), 3,1 - 3,8 (m, NCH2't), 3,8 - 4,8 (m, 1,3,22-H't), 4,8 - 5,1 (bs, 19-H't), 5,6 - 6,6 (ABq, 6,7-H’t).

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-22- t * ! ' 30 hydroksi-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo- piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, . l·, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, R" = H, Rb = OH, Y = valens- sisidos] *’ Liuosta, jossa oli tuotetta edeltävästä kohdasta : 35 (a) (45 mg) bentseenissä (6 ml), joka sisälsi fenatsiinia

» I

» t i 4i 112359 (21 mg), fotoisomerisoitiin säteilyttämällä 20 minuuttia. Tuote otettiin talteen ja eristettiin kromatografisesti antamaan otsikkoyhdiste (32 mg). UV (Et20) Xmax 264, 207, Amin 227 nm, Emax/Emin 1,8; IR (CDC13) vBax 3660 - 3300 (OH, 5 1620, 1465 cm'1; NMR (CDC13) 6 0,5 (s, 18-H't), 3,0 - 3,7 (m, NCH2' t), 3,8 - 4,7 (m, 1,3,22-H't), 4,7 - 5,3 (ea. s, 19-H’t), 5,6 - 6,4 (ABq, 6,7-H’t).

c) 20-epi-la, 38,22-trihydroksi-9,10-sekokola-5(Z), -7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - 10 A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = R“ = H, Rb = OH, Y = valenssisidos]

Tuotetta edeltävästä kohdasta (b) (32 mg) tetrahyd-rofuraanissa (0,25 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammonium-fluoridilla (0,25 ml 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa) 15 huoneenlämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos otettiin talteen ja desilyloitu otsikkoyhdiste (15 mg) eristettiin valmistavalla ohutkerroskromatografiällä. UV (EtOH) λΒβχ 265, 207, λΒΐη 228 nm, Emax/EBin 1,8; IR (CDC13) vBax 3660 - 3200 (OH, 1620, 1450 cm'1; NMR (CDC13) 6 0,53 (s, 20 18-H't), 3,1 - 3,8 (m, NCH2't), 3,8 - 4,6 (m, 1,3,23-H't), 4,8, 5,4 (ea. s, 19-H't), 5,7 - 6,6 (ABq, 6,7-H't).

d) 22-bentsoyylioksi-la,3B-bis-tri-isopropyylisi-

) M

lyylioksi-20-epi-9,10-sekokola-5 (E) , 7,10 (19)-trien-24-oii- nihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = I. . 25 (CH2)5, R3 * B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = C6H5»CO, • · ‘ Y = valenssisidos] • · »

Seosta, jossa oli 22R- ja 22S-isomeerejä edeltäväs-'·’ tä kohdasta (a) (40 mg) pyridiinissä (1,0 ml), käsiteltiin bentsoyylikloridilla (40 mg) kolme tuntia huoneeniämpöti-• 30 lassa. Talteenoton jälkeen havaittiin, että 22R- ja 22S- : ^ : bentsoaattiesterit voitiin resoloida ohutkerroskromatogra- . fisesti (silikageeli, eluoiden etyyliasetaatilla heksaa- nissa) antamaan (i), otsikkoyhdisteen vähemmän polaarinen " isomeeri (30 mg), UV (Et0) lmajt 271, lBin 226 nm, EBax/EBln 2,8;

0 : 35 IR (CDC13) vBax 1710 (esteri C=0), 1630, 1463 cm'1; NMR

» » I

42 112359 (CDC13) δ 0,6 (s, 18-H't), 3,2 - 3,7 (m, NCH2't), 3,9 - 4,8 (m, 1,3-H't), 4,8 - 5,0 (bs, 19-H't), 5,5 - 6,5 (ABq, 6,7-H't), 6,9 - 8,1 (m, C6H5) ja (ii) otsikkoyhdisteen po-laarisempi Isomeeri (14 mg).

5 e) 22-bentsoyylioksi-la,38-bis-tri-isopropyylisi- lyylioksi-20-epi-9,10-sekokola-5(Z), 7,10(19) -trien-24-oii-nihappo-piperidiiniamidi (isomeeri A) [kaava (I) - A = (A-2) , R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 - R5 = (i-Pr) 3Si,

Ra = H, Rb = C6H5C02, Y = valenssisidos] 10 Liuosta, jossa oli vähemmän polaarista isomeeriä edeltävästä kohdasta (d), jonka oletettiin olevan 22R (50 mg), perustuen Cramin sääntöön, bentseenissä (5 ml), joka sisälsi fenatsiinia (20 mg), fotoisomerisoitiin säteilyt-tämällä 20 minuuttia. Tuote otettiin talteen ja eristet-15 tiin kromatografisesti antamaan otsikkoyhdiste (40 mg). UV (Et20) 263 ' ^min 244 nm, Emax/Emin 1,1; IR (CDC13) vnax 1705, 1625 cm'1; NMR (CDC13) δ 0,6 (s, 18-H't), 3,3 - 3,8 (m, NCH2' t), 4,0 - 4,8 (m, 1,3-H't), 4,8 - 5,3 (ea.s, 19-H't), 5,3 - 5,8 (m, 22-H't), 5,5-6,3 (ABq, 6,7-H't), 7,3 - 8,3 20 (m, ArH't).

f) 22-bentsoyylioksi-la,3B-dihydroksi-20-epi-9,10-sekokola-5 (Z), 7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniami-di (isomeeri A) [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = C6H5C02, Y = valenssisidos] , 25 Tuotetta edeltävästä kohdasta (e) (40 mg) tetrahyd- ’ ; rofuraanissa (0,3 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammonium- « 1 t ’ fluoridilla (0,3 ml 1 M liuosta tetrahydrofuranissa) huo- l t ♦ ' neenlämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos otet tiin talteen ja desilyoitu otsikkoyhdiste (20 mg) eristet- • ‘, ί 30 tiin ohutkerroskromatografisesti. UV (Etzo) A„„ 228, 265, 0 λη1η 247 nm, Emax/Eain 1,1; IR (CDC13) vB„ 3700 - 3200 (OH), 1710, 1625 cm-1; NMR (CDC13) δ 0,6 (s, 18-H’t), l,l(d, 21-H't), 3,1 - 3,7 (m, nch't), 3,8 - 4,6 (m, 1,3-H't), *·:*’ 4,7 - 5,6 (2ea. s, m, 19,22-H't), 5,6 - 6,5 (ABq, 6,7-H't), 01 35 7,1 - 8,1 (m, ArH't).

» I

43 1 12359 g) 22-hydroksi-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyyliok-si-20-epi-9,10-sekokola-5(E) ,7,10(19) -trien-24-oiinihappo-plperidilniamidi (isomeeri A) [kaava (I) -As (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, 5 Y = valenssisidos]

Liuosta, jossa oli vähemmän polaarista isomeeriä edeltävästä kohdasta (d) (140 mg), käsiteltiin vesipitoisella natriumhydroksidilla (0,2 ml, 2 M) n-butanolissa (2 ml) kaksi päivää huoneenlämpötilassa. Tuotteet otettiin 10 talteen ja eristettiin ohutkerroskromatografisesti. Rea goimattoman lähtöaineen ja eliminoinnista muodostuneen

22,23-alkeenin (35 mg) lisäksi saatiin otsikkoyhdiste (41 mg). IR (CDC13) vmax 3600 - 3200, 1620, 1450 cm’1; NMR

(CDCI3) δ 0,53 (s, 18-H’t), 3,1 - 3,9 (m, NCH' t), 3,9 - 4,8 15 (m, 1,3-H't), 4,8 - 5,1 (bs, 19-H't), 5,6 - 6,7 (ABq, 6,7-H't).

g) 22-hydroksi-la,3B-bis-tri-isopropyylisilyyliok-si-20-epi-9,10-sekokola-5(Z) ,7,10(19) -trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi (isomeeri A) [kaava (1) - A = (A-2), R1 + 20 R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, R“ = H, Rb = OH, Y = valenssisidos]

Liuosta, jossa oli tuotetta edeltävästä vaiheesta ; (g) (41 mg) bentseenissä (5 ml), joka sisälsi fenatsiinia (20 mg), fotoisomerisoitiin säteilyttämällä 20 minuuttia.

• f · I. . 25 Tuote otettiin talteen ja eristettiin kromatografisesti ‘ ; antamaan otsikkoyhdiste (30 mg). UV (Et20) Amax 262, lmln 227 nm, Enax/Emln 1,5; IR (CDC13) vmax 3650 - 3200 (OH), 1615, V *’ 1450 cm'1; NMR (CDC13) δ 0,53 (s, 18-H’t), 3,1 - 3,8 (m, NCH' t), 4,0 - 4,6 (m, 1,3,22-H't), 4,7 - 5,3 (ea.s, ·; *,·' 30 19-H't), 5,7 - 6,3 (ABq, 6,7-H’t).

: i) la,3B,22-trihydroksi-20-epi-9,10-sekokola-5(Z),- 7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi (isomeeri A) [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = ’* R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] • t' · 35 Tuotetta edeltävästä kohdasta (h) (30 mg) tetrahyd- ; rofuraanissa (0,25 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammonium- 44 112 3 5 9 fluoridilla (0,25 ml 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa) huoneenlämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos otettiin talteen ja desilyloitu otsikkoyhdiste (17 mg) eristettiin valmistavalla ohutkerroskromatografiällä. UV 5 (EtOH) Amax 263 f ^min 227 nm, Emax/Enin 1,6; IR (CDC13) vnax 3640 - 3140 (OH), 1610, 1445 cm-1; NMR (CDC13) 6 0,53 (s, 18-H't), 0,88 (d, 21-H't), 3,1 - 3,8 (m, NCH2't), 4,0 - 4,6 (m, 1,3,22-H't), 4,8, 5,4 (ea.s, 19-H't), 5,7 - 6,8 (ABq, 6,7-H't).

10 Yhdiste la,38,22-trihydroksi-20-epi-9,10-sekokola- 5( Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-dimetyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = CH3, R3 = B-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa toistamalla edeltävät menetelmät käyttäen N, N-dimetyyliasetamidia 15 N-asetyylipiperidiinin asemesta vaihessa (a).

Yhdiste la,38,22-trihydroksi-20-epi-9,10-sekokola-5( Z ), 7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-mor£oliiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)20(CH2)2, R3 = 8-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa 20 toistamalla edeltävät menetelmät käyttäen N-asetyylimorfo- liinia N-asetyylipiperidiinin asemesta vaihessa (a).

Yhdiste la,38,22-trihydroksi-20-epi-9,10-sekokola-; , 5(Z ),7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-N, N-disyklopropyyliamidi

• I

·· [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = syklopropyyli, R3 = B-CH3, , 25 R4 * R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] voidaan val- ’ ; mistaa toistamalla edeltävät menetelmät käyttäen N,N-di- syklopropyyliasetamidia N-asetyylipiperidiinin asemesta ’ · ‘ ' vaihessa (a).

Yhdiste la,38,22-trihydroksi-20-epi-9,10-sekoko- • ‘ 30 la-5( Z), 7,10( 19)-trien-24-oiinihappo-dietyyliamidi [kaava : (I) - A = (A-2), R1 = R2 = C2H5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = Ra = ' , H, Rb = OH, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa toistamalla la edeltävät menetelmät käyttäen N,N-dietyyliasetaraidia T N-asetyylipiperidiinin asemesta vaihessa (a).

» * » « »

• · I

45 1 12359

Esimerkki 5 a) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-22-hydrok-si-20-epi-9,10-sekokola-5(E), 7,10(19)-trien-24-oiinihappo-di-isopropyyliamidi [kaava (I) - A = (Ä-3), R1 = R2 = i-Pr, 5 R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr) 3Si, Ra »H, Rb = OH, Y = valens-sisidos]

Liuosta, jossa oli N,N-di-isopropyyliasetamidia (1,03 g) tetrahydrofuraanissa (15 ml), käsiteltiin litium-isopropyyliamidilla (3 ml 2 M liuoksena tetrahydrofuraa-10 nissa, lisättynä tipoittain), sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa ja jäähdytettiin sitten -78 °C:n lämpötilaan. Liuosta, jossa oli la,3B-bis-tri-isopropyylisilyy-lioksi-20R-formyyli-9,10-sekopregna-5 (E), 7,10(19)-trieeniä [kaava (II) - A = (A-3), R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, 15 Y = valenssisidos] (120 mg) tetrahydrofuraanissa (2 ml), käsiteltiin -78 °C:ssa annoksella näin saatua enolaatti-liuosta (2,9 ml, lisättynä tipoittain). Lämpötila pidettiin -78 “C:ssa 15 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos tukahdutettiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumklori-20 dilla ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin ja puhdistettiin kromatografisesti antamaan (A) otsikkoyhdisteen vä-;· hemmän polaarinen isomeeri (13 mg): UV (Et20) Amax 268, Amln * -’: 227 nm, Emax/Emin 4,4 ja (B) polaarisempia isomeeri (52 mg): ♦ · I « UV (Et20) λΒβχ 269 nm; IR (CDC13) vm„ 3600, 3200 (OH), 1620, 25 1450 cm'1; NMR (CDC13) δ 0,56 (s, 18-H't), 3,2 - 4,7 (m, ! ,·. NCH't, 1,3,22-H't), 4,7 - 5,0 (bs, 19-H't), 5,4 - 6,6 ,!!!, (ABq, 6,7-H't).

t ! S

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-22-hydrok-si-20-epi-9,10-sekokola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo- 30 di-isopropyyliamidi (isomeeri B) [kaava (1) - A = (A-2), R1 = R2 = i-Pr, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos]

Liuosta, jossa oli polaarisempaa isomeeriä edeltävästä kohdasta (a) (52 mg) bentseenissä (6,5 ml), joka : 35 sisälsi fenatsiinia (23 mg), fotoisomerisoitiin säteilyt- 46 112359 tämällä 40 minuuttia. Tuote otettiin talteen ja eristettiin kromatografisesti antamaan otsikkoyhdiste (40 mg). UV (Et20) ληΜ 263, Amln 226 nm, Enax/Emln 1,4; IR (CDC13) vBax 3600 - 3200 (OH), 1615, 1450 cm*1; NMR (CDC13) δ 0,5 (s, 5 18-H't), 3,3 - 4,6 (m, NCH't, 1,3,22-H't), 4,6 - 5,3 (ea.s, 19-H't), 5,6 - 6,4 (ABq, 6,7-H't).

c) Ια,3B, 22-trihydroksi-20-epi-9,10-sekokola-5(Z), -7,10(19)-trien-24-oiinihappo-di-isopropyyliamidi (isomeeri B) [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = i-Pr, R3 = fl-CH3, R4 = 10 R5 = R“ = H, Rb = OH, Y = valenssisidos]

Tuotetta edeltävästä kohdasta (b) (40 mg) tetrahyd-rofuraanissa (0,3 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammonium-fluoridilla (0,3 ml 1 M liuoksena tetrahydrofuraanissa) huoneenlämpötilassa. Neljän tunnin kuluttua reaktioseos 15 otettiin talteen ja desilyloitu otsikkoyhdiste (16 mg) eristettiin ohutkerroskromatografisesti. UV (EtOH) λΒβχ 263, Amln 227 nm, EBax/EBln 1,6; IR (CDC13) vnax 3640 - 3160 (OH), 1620, 1450 cm'1; NMR (CDC13) 6 0,53 (s, 18-H't), 0,87 (d, 21-H't), 3,0 - 4,6 (m, NCH't, 1,3,22-H't), 5,0 - 5,3 20 (ea.s, 19-H't), 5,6 - 6,5 (ABq, 6,7-H't).

Esimerkki 6 a) la,3B-bis-triisopropyylisilyylioksi-20-epi-23-homo-23-hydroksi-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trien-24-oii-nihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - A * (A-3), R1 + R2 = 25 (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = : ™2] !!! Liuosta, jossa oli N-asetyylipyridiiniä (457 mg) tetrahydrofuraanissa (13,5 ml), käsiteltiin litiumdi-iso-, propyyliamidilla (1,5 ml 2 M liuoksena tetrahydrofuraanis- * ·' 30 sa, lisättynä tipoittain), sekoitettiin yksi tunti huo- neenlämpötilassa ja jäähdytettiin sitten -78 °C:n lämpöti- : laan. Liuosta, jossa oli la,3B-bis-tri-isopropyylisilyyli- oksi-20(epi)-formyylimetyyli-9,10-sekopregna-5(E) ,7,10(19)-.· , trieeniä [kaava (II) - A = (A-3), R3 = B-CH3, R4 = R5 =

* i I

: 35 (i-Pr)3Si, Y = CH2] (75 mg) tetrahydrofuraanissa (2 ml), * » 47 1 12 3 5 9 käsiteltiin -78 °C:ssa annoksella, jossa oli näin saatua enolaattiliuosta (2,5 ml, lisättynä tipoittain). Reaktio-seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sen annettiin seistä kolme tuntia, minkä jälkeen se tukahdutettiin 5 kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla ja tuote uutettiin dietyylieetteriin ja puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelillä (eluoiden etyyliasetaatilla heksaa-nissa) antamaan reagoimaton lähtöaine (20 mg) ja otsikko-yhdiste (175 mg) 23R- ja 23S-isomeerien seoksena. UV (Et20) 10 Anax 269 nm; IR (CDC13) vBax 3600 - 3320 (OH), 1635, 1470 cm*1; NMR (CDC13) δ 0,51 ja 0,56 (s, 18-H't), 3,1 - 3,6 (m, NCH2' t), 3,6 - 4,7 (m, 1,3,23-H't), 4,7 - 5,0 (bs, 19-H't), 5.6 - 6,6 (ABq, 6,7-H't).

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-15 homo-23-hydroksi-9,10-sekokola-5 (Z), 7,10 (19)-trien-24-oii- nihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 8-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = CH2]

Liuosta, jossa oli sekaisin 23R- ja 23S-isomeerejä 20 edeltävästä kohdasta (a) (60 mg) bentseenissä (7,5 ml), joka sisälsi fenatsiinia (27 mg), fotoisomerisoitiin sä-j' teilyttämällä 35 minuuttia. Tuotteet otettiin talteen ja eristettiin kromatografisesti antamaan (A) otsikkoyhdis- teen vähemmän polaarinen isomeeri (30 mg): UV (Et20) λ„„, !·.*. 25 264; Xmin 227 nm, Eraax/Emin 1,9; IR (CDC13) vmax 3600 - 3320 j (OH), 1635, 1470 cm'1; NMR (CC14) δ 0,53 (s, 18-H't), 3,0 - 3.6 (m, NCH2't), 3,6 - 4,6 (m, 1,3,23-H't), 4,6, 5,2 (ea.s, 19-H't), 5,5 - 6,3 (ABq, 6,7-H't) ja (B) polaarisempi isomeeri (24 mg): UV (Et20) λΒβχ 265; λΒΐη 227 nm, EBax/EBln 1,9; 30 IR (CC14) vmax 3600 - 3300 (OH), 1635, 1470 cam-1; NMR (CC14) 6 0,5 (s, 18-H't), 3,0 - 3,6 (m, NCH2't), 3,6 - 4,6 (m, ; 1,3,23-H't), 4,6, 5,3 (ea.s, 19-H't), 5,6 - 6,5 (ABq, ."·. 6,7-H't).

• * 48 1 12359 c) Ια,3B,23-trihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-seko-kola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi (isomeeri B) [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = R* = H, Rb = OH, Y = CH2] 5 Polaarisempaa isomeeriä edeltävästä kohdasta (b)

(84 mg) tetrahydrofuraanissa (0,18 ml) käsiteltiin tetra-butyyliammoniumfluoridilla (0,18 ml 1 M liuoksena tetrahydrofuraanissa) huoneenlämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos otettiin talteen ja desilyloitu otsikkoyh-10 diste (13 mg) eristettiin valmistavalla ohutkerroskromato-grafiällä. UV (EtOH) 265, ABln 220 nm, Emax/EBln 2,0; IR

(CDC13) vmax 3640 - 3300 (OH), 1620, 1450 cm-1; NMR (CDC13) δ 0,5 (s, 18-H't), 0,83 (d, 21-H't), 3,1 - 3,7 (m, NCH2't), 3,7 - 4,6 (m, 1,3,23-H't), 4,7, 5,4 (ea.s, 19-H't), 5,6 -15 6,6 (ABq, 6,7-H't).

d) Ια,3B,23-trihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-seko-kola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi (isomeeri A) [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = Rs = Ra = H, Rb * OH, Y = CH2] 20 Vähemmän polaarista isomeeriä edeltävästä kohdasta (b) (30 mg) tetrahydrofuraanissa (0,24 ml) käsiteltiin ;· tetrabutyyliammoniumfluoridilla (0,24 ml 1 M liuoksena j tetrahydrofuraanissa) huoneenlämpötilassa. Kolmen tunnin :\ kuluttua reaktioseos otettiin talteen ja desilyloitu ot- I tl ** 25 sikkoyhdiste (13 mg) eristettiin valmistavalla ohutkerros- • «

kromatografiällä. UV (EtOH) Aaax 266, Amin 228 nm, Emax/Emin 2,0; IR (CDCI3) vmax 3640 - 3240 (OH), I620, 1450 cm-1, NMR

• I » (CDCI3) δ 0,56 (s, 18-H't), 3,0 - 3,7 (m, NCH2't), 3,7 - 4,5 (m, 1,3,23-H't), 4,7, 5,5 (ea.s, 19-H't), 5,6 - 6,6 : V 30 (ABq, 6,7-H't).

Yhdiste la,3fl, 23-trihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-. sekokola-5( Z), 7,10(19 )-trien-24-oiinihappo-dimetyyliamidi .···. [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = CH3, R3 = B-CH3, R4 = *!’ R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = CH2] voidaan valmistaa toistamal- « t

> > I

| 49 1 12359 la edeltävät menetelmät käyttäen N,N-dimetyyliasetamidia N-asetyylipiperidiinin asemesta vaiheessa (a).

Yhdiste la, 36,23-trihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-sekokola-5( Z) ,7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-morfoliiniamidi 5 [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)20(CH2)2, R3 = 6-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = CH2] voidaan valmistaa toistamalla edeltävät menetelmät käyttäen N,N-dimetyyliasetyy-limorfiinia N-asetyylipiperidiinin asemesta vaiheessa (a).

Yhdiste la,36,23-trihydroksi-20-epi-23-homo-9,10-10 sekokola-5( Z), 7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-N-metyylianili-di [kaava (I) - A = (A-2), R1 = C6H5, R2 = CH3, R3 = 6-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = CH2] voidaan valmistaa toistamalla edeltävät menetelmät käyttäen N-metyyliasetanili-dia N-asetyylipiperidiinin asemesta vaiheessa (a).

15 Yhdiste la,36,23-trihydroksi-20-epi-23-homo-9,10- sekokola-5( Z), 7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-dietyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = C2H5, R3 = 6-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = CH2] voidaan valmistaa toistamalla edeltävät menetelmät käyttäen N,N-dietyyliasetamidia 20 N-asetyylipiperidiinin asemesta vaiheessa (a).

Yhdiste la,36,23-trihydroksi-20-epi-23-homo-9,10- • [· sekokola-5( Z), 7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-N, N-disyklopro- : pyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = syklopropyyli, i” ’ R3 = 6-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb OH, Y = CH2] voidaan val- J.. 25 mistaa toistamalla edeltävät menetelmät käyttäen N,N-di- • · ' ; syklopropyyliasetamidia N-asetyylipiperidiinin asemesta vaiheessa (a).

Yhdiste la,36,23-trihydroksi-23-homo-9,10-sekoko-la-5(E),7-dien-24-oiinihappo piperidiiniamidi [kaava (I) - • V 30 A = (A-5), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Ra = H, : Rb = OH, Y = CH2] voidaan valmistaa N-asetyylipiperidiinis- ]·, tä ja valmistusmenetelmän 8(a) tuotteesta käyttäen edeltä- • * t !!,' viä valmistusmenetelmiä.

• > T Yhdiste la,36,23-trihydroksi-23-homo-9,10-sekoko- 35 la-5(Z),7-dien-24-oiinihappo piperidiiniamidi [kaava (I) - 50 112359 A = (A-4), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = R“ = H,

Rb = OH, Y = CH2] voidaan valmistaa N-asetyylipiperidiinistä ja valmistusmenetelmän 8(b) tuotteesta käyttäen edeltäviä valmistusmenetelmiä.

5 Yhdiste la,38,23-trihydroksi-23-homo-10-spirosyk- lopropyyli-9,10-sekokola-5( E), 7-dien-24-oiinihappo-piperi-diiniamidi [kaava (I) - A = (A-7), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = OH, Y = CH2] voidaan valmistaa N-asetyylipiperidiinistä ja valmistusmenetelmän 8(c) tuot-10 teestä käyttäen edeltäviä valmistusmenetelmiä.

Yhdiste la,36,23-trihydroksi-23-homo-10-spirosyk-lopropyyli-9,10-sekokola-5( Z ), 7-dien-24-oiinihappo-piperi-diiniamidi [kaava (I) - A = (A-6), R1 + R2 = (CH2)5, R3 « a-CH3, R4 = R5 = R“ = H, Rb = OH, Y = CH2] voidaan valmistaa 15 N-asetyylipiperidiinistä ja valmistusmenetelmän 8(d) tuotteesta käyttäen edeltäviä valmistusmenetelmiä.

Yhdiste la,36,23-trihydroksi-23-homo-19-nor-9,10-sekokola-5,7-dien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-8), R1 + R2 = (CH2)5, R3 - a-CH3, R4 = R5 = Ra = 20 H, Rb = OH, Y = CH2] voidaan valmistaa N-asetyylipiperi-diinistä ja valmistusmenetelmän 8(e) tuotteesta käyttäen ·;· edeltäviä valmistusmenetelmiä.

« « f I

: Esimerkki 7 a) la,36-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-22- [. 25 metoksi-9,10-sekokola-5 (E), 7,10(19)-trien-24-oiinihappo- piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = 6-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OCH3, Y = va-' lenssisidos]

Kaliumhydridiä (0,1 ml 35-%:isena dispersiona mine- • » i : 30 raaliöljyssä) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli la, 38-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-22-hydroksi- , 9,10-sekokola-5(E),7,10( 19)-trien-24-oiinihappo-piperidii- I- niamidia [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = r’ B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisi- 35 dos] (125 mg), 18-kruunu-6 (50 mg) ja metyylijodidia (100 ,, 112359 31 μΐ) tetrahydrofuraanissa (3 ml) -10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 45 minuuttia ja tukahdutettiin jäillä. Tuote uutettiin eetteriin, otettiin talteen ja eristettiin pylväskromatografisesti antamaan otsikkoyhdiste (100 mg).

5 UV (Et20) kmax 268 t ^min 230 nm, Emax/Enin 3,7; IR (CDC13) vmax 1615, 1440 cm'1; NMR (CDC13) δ 0,56 (s, 18-H't), 3,0 - 3,7 (m, NCH2't), 3,3 (s, OMe), 3,7 - 4,8 (m, 1,3,22-H't), 4,8 - 5,1 (bs, 19-H't), 5,5 - 6,8 (ABq, 6,7-H't).

b) la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-22- 10 metoksi-9,10-sekokola-5 (Z), 7,10 (19) -trien-24-oiinihappo- piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = 8-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, R" = H, Rb = 0CH3, Y = va-lenssisidos]

Tuotetta edeltävästä kohdasta (a) (100 mg) bentsee-15 nissä (10 ml), joka sisälsi fenatsiinia (45 mg), fotoiso-merisoitiin säteilyttämällä yksi tunti. Tuote otettiin talteen ja eristettiin kromatografisesti antamaan otsikko-yhdiste (80 mg). UV (Et20) Xmax 262, λη1η 226 nm, Emax/Ealn 1,5; IR (CDC13) vmax 1615, 1460 cm-1; NMR (CDC13) 6 0,5 (s, 20 18-H't), 3,0 - 3,6 (m, NCH2't), 3,23 (s, OMe), 3,7 - 4,8 (m, 1,3,22-H't), 4,6, 5,3 (ea.s, 19-H't), 5,6 - 6,2 (ABq, ;· 6,7-H't).

c) la, 3B-dihydroksi-20-epi-22-metoksi-9,10-seko-kola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi

• ! I

jv, 25 [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = I R5 = H, Ra = H, Rb = 0CH3, Y = valenssisidos] ;;; Tuotetta edeltävästä kohdasta (b) (100 mg) tetra- ’ hydrofuraanissa (0,6 ml) käsiteltiin tetrabutyyliammonium- fluoridilla (0,6 ml 1 M liuoksena tetrahydrofuraanissa) : 30 huoneenlämpötilassa. Neljän tunnin kuluttua reaktioseos otettiin talteen ja desilyloitu otsikkoyhdiste (38 mg) , eristettiin ohutkerroskromatografisesti. UV (Et20) Xmax 263,

Xmin 227 nm, Eaax/EBin 1,6; IR (CDC13) vm 3600 - 3200, 1610, 1440 cm'1; NMR (CDC13) 6 0,5 (s, 18-H't), 3,1 - 3,6 (m, i . i 52 1 12359 NCH2't), 3,23 (s, OMe), 3,6 - 4,6 (m, 1,3,22-H't), 4,7, 5,4 (ea.s, 19-H't), 5,6 - 6,6 (ABq, 6,7-H’t).

Yhdiste la,3B-dihydroksi-20-epi-22-etoksi-9,10-se-kokola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi 5 [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = r5 = Ra = h, Rb = OC2H5, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa käyttäen etyylijodidia metyylijodidin asemesta edeltävässä vaiheessa (a).

Yhdiste la,3B-dihydroksi-20-epi-22-propoksi-9,10-10 sekokola-5( Z), 7,10 (19 )-trien-24-oiinihappo-piperidiiniami- di [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = OC3H7, Y = valenssisidos] voidaan valmistaa käyttäen propyylijodidia metyylijodidin asemesta edeltävässä vaiheessa (a).

15 Yhdiste la,3B-dihydroksi-20-epi-23-metoksi-9,10-se- kokola-5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = Rb = H, Ra = 0CH3, Y = valenssisidos] voidaan saada saattamalla la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-20 23-hydroksi-9,10-sekokola-5( E ),7,10(19) -trien-24-oiinihap-po-piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr )3Si, Ra = OH, Rb = H, Y =

I I f I

j valenssisidos] reagoimaan edeltävien valmistusmenetelmien mukaisesti.

jv. 25 Yhdiste la,3B-dihydroksi-23-metoksi-9,10-sekokola- ! 5(Z),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava (i) - a = (a-2), r1 + r2 = (ch2)5, r3 = a-CH3, r4 = r5 = Rb = i > < '·' ’ H, Ra = 0CH3, Y * valenssisidos] voidaan saada saattamalla la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-23-hydroksi-9,10-se- :30 kokola-5(E),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = 6-CH3, R4 = . R5 = (i-Pr)3Si, Ra = OH, Rb = H, Y = valenssisidos] reagoi- .···, maan edeltävien valmistusmenetelmien mukaisesti.

• » ” Yhdiste la,3B-dihydroksi-20-epi-23-metoksi-9,10-se- : 35 kokola-5(Z),7,10( 19)-trien-24-oiinihappo-di-isopropyyli- 53 112359 amidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = i-Pr, R3 = B-CH3, R4 = R5 = Rb = H, Ra = OCH3, Y = valenssisidos] voidaan saada saattamalla la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-hydroksi-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trien-24-oii-5 nihappo-di-isopropyyliamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = i-Pr, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = OH, Rb = H, Y = valenssisidos] reagoimaan edeltävien valmistusmenetelmien mukaisesti.

Yhdiste la,3B-dihydroksi-20-epi-23-metoksi-9,10-10 sekokola-5(Z) ,7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-dietyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 + R2 = C2H5, R3 = B-CH3, R4 = R5 =

Rb = H, Ra = 0CH3, Y = valenssisidos] voidaan saada saattamalla la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-hyd-roksi-9,10-sekokola-5(E),7,10(19)-trien-24-oiinihappo-di-15 etyyliamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = C2H5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = OH, Rb = H, Y - valenssisidos] reagoimaan edeltävien valmistusmenetelmien mukaisesti.

Yhdiste la, 3B-dihydroksi-20-epi-22-metoksi-9,10-se-20 kokola-5( Z), 7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-di-isopropyyli-amidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = i-Pr, R3 = B-CH3, *j. R4 = R5 = Ra = H, Rb = OCH3, Y = valenssisidos] voidaan saa-

MM

: da saattamalla la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20- epi-22-hydroksi-9,10-sekokola-5(E), 7,10( 19 )-trien-24-oii- • »♦ J. , 25 nihappo-di-isopropyyliamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 = 1 R2 - i-Pr, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] reagoimaan edeltävien valmistusmenetel- • I · **’ mien mukaisesti.

Yhdiste la,3B-dihydroksi-22-metoksi-9,10-sekoko-

f * I

• ’ 30 la-5( Z), 7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-di-isopropyyliamidi [kaava (I) - A = (A-2), R1 = R2 = i-Pr, R3 = a-CH3, R4 = R5 « , , . Ra = H, Rb = 0CH3, Y = valenssisidos] voidaan saada saatit tamalla la,3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-22-hydroksi-

« I

9,10-sekokola-5(E),7,10( 19)-trien-24-oiinihappo-di-isopro-· 35 pyyliamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 = R2 = i-Pr, R3 = • · 1 54 112359 a-CH3, R4 = R5 = (i-Pr )3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = valenssi-sidos] reagoimaan edeltävien valmistusmenetelmien mukaisesti .

Yhdiste la, 3B-dihydroksi-20-epi-23-homo-23-metoksi-5 9,10-sekokola-5(E), 7,10( 19 )-trien-24-oiinihappo-piperidii- niamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = 8-CH3, R4 = R5 = Ra = H, Rb = 0CH3, Y = CH2] voidaan saada saattamalla la, 3B-bis-tri-isopropyylisilyylioksi-20-epi-23-homo- 23-hydroksi-9,10-sekokola-5( E ),7,10( 19 )-trien-24-oiinihap-10 po-piperidiiniamidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = B-CH3, R4 = R5 = (i-Pr)3Si, Ra = H, Rb = OH, Y = CH2] reagoimaan edeltävien valmistusmenetelmien mukaisesti.

Yhdiste la,3B-dihydroksi-22-metoksi-19-nor-9,10-sekokola-5,7-dien-24-oiinihappo-piperidiiniamidi [kaava 15 (I) - A = (A-8), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, R4 = R5 =

Ra = H, Rb = 0CH3, Y = valenssisidos] voidaan saada saatta-mallala,3ö-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-22-hydroksi-19-nor-9,10-sekokola-5,7-dien-24-oiinihappo-piperidiini-amidi [kaava (I) - A = (A-3), R1 + R2 = (CH2)5, R3 = a-CH3, 20 R4 = R5 = t-Bu(Me)2Si, Ra = H, Rb = OH, Y = valenssisidos] reagoimaan edeltävien valmistusmenetelmien mukaisesti.

»

Mil * f · » · » I » * 1 a » t · * · * t 1 * t » • t i · « » » »

Claims

112359 5 5

1. Yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I) R‘ r1 "YVVv ΛΚ Rb 0 ( i ) / A 5 tunnetu t siitä, että R1 ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ovat kumpikin vetyatomi tai ali-faattinen, sykloalifaattinen, aralifaattinen tai aryyli-ryhmä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon 10 ne ovat sitoutuneet, heterosyklisen ryhmän; R3 on metyyli-ryhmä, jolla on a- tai β-konf iguraat io, tai dimetyyli-, metyleeni- tai spirosyklopropyyliryhmä; toinen Ra:sta ja Rb:stä on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä ja toi-· nen on vetyatomi; Y on valenssisidos tai alkyleeniryhmä, j \ 15 jossa on korkeintaan kolme hiiliatomia; ja A on syklohek- • · I :1, sylideeniosa, jolle on ominaista Ια-hydroksyloidun D- i » » vitamiinin tai sen analogin A-rengas. • ·

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, · · 1 ? I" tunnetut silta, että R ja R valitaan kumpikin • 1 · *·’ ' 20 ryhmästä vetyatomit, alempi alkyyli, alempi sykloalkyyli, C6-i2-aryyli-Ci.4-alkyyli ja valinnaisesti substituoidut C6-12-: aryyliryhmät, edullisesti ryhmästä metyyli, etyyli, iso- 14· propyyli ja fenyyli.

. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, ,···, 25 tunnetut siitä, että R1R2N- on heterosyklinen ryh- • » mä, joka sisältää yhden tai useamman 5- ja/tai 6-jäsenisen • » • · » \ renkaan ja sisältää valinnaisesti yhden tai useamman lisä- I I t heteroatomin valittuna ryhmästä 0, N ja S. 56 1 12 3 5 9

4. Patenttivaatimuksen 3 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R1R2N- on piperidino tai mor-folino.

5. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukaiset 5 yhdisteet, tunnetu t siitä, että toinen Ra:sta ja Rb:stä on suojattu hydroksiryhmä, jossa suojaryhmä on alempi alkyyliryhmä, joka on valinnaisesti katkaistu yhdellä tai useammalla happiatomilla.

6. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukaiset 10 yhdisteet, tunnetu t siitä, että A= on joku ryhmistä öc R'O'^OR' r'o^'^OR4 I A - 2 ) f A · S > & Λ R4Ov°^OR5 * · ; : ( a · 4 » ( a · s ) * · : I r¥ , Vi ;··;.· (A-G) (A- 7) Je Λ R 6 R 4 (A- 8) * » » 1 » » · a 57 1 12 3 5 9 jossa R4 ja R5 kumpikin on valittu ryhmästä vety-atomit ja O-suojaryhmät, esim. eetteröivistä silyyliryhmistä tai metabolisesti labiileista eetteröivistä tai este-röivistä ryhmistä, jolloin A= on edullisesti joku ryhmistä ÖC y?X (A-2i) (A - 3i) 5

7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-6 mukaisen vaikuttavan yhdisteen käyttö lääkkeen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu käytettäväksi riisitaudin, osteomalasi- 10 an, osteoporoosin, hypoparatyroidismin, fosfaattien puutteen, kalsiumin puutteen ja/tai siihen liittyvän luusairauden, kalsiumin puutteesta johtuvan kouristuksen, munuaisen vajaatoiminnan, munuaisosteodystrofiän, sappikirroo-sin, rasvaripulin, sekundaarisen kalsiumin puutteen ja/tai 15 siitä johtuvan luusairauden hoidossa ja/tai ennaltaeh-käisyssä, haavan parantamisessa, syntyvyyden säännöstelyssä, lisäkilpirauhashormonin tukahduttamisessa, sairauksien ‘ hoidossa, jotka liittyvät veren hyytymiseen, tai neoplas- / tisen sairauden, infektion, luusairauden, autoimmuunisai- • ’ 20 rauksien, isäntä-siirre-reaktioiden, elinsiirron hylkimis- reaktion, tulehdussairauksien, uudiskasvun ja liikakasvun, ’.· ’ lihassairauden, suolistotaudin ja niveltulehduksesta joh tuvan sydänsairauden hoidossa, ihosairauksien, korkean ve-renpaineen, nivelreuman, psoriaattisen niveltulehduksen, : * ‘ ; 25 sekundaarisen lisäkilpirauhasen liikatoiminnan, astman, • · * tietoisuuden heikentymisen ja vanhuuden dementian hoidossa * * · * s * ;;; tai ennaltaehkäisyssä ihmisessä tai eläimessä.

8. Farmaseuttiset koostumukset, tunnetu t :** : siitä, että ne sisältävät jonkin patenttivaatimuksen 1-6 30 mukaista vaikuttavaa yhdistettä seoksessa yhden tai useam- 58 1 12 3 5 9 man fysiologisesti hyväksyttävän kantoaineen tai täyteaineen kanssa.

9. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yleisen kaavan (I) yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu 5 siitä, että se käsittää yhden tai useampia vaiheita, joissa : A) isomerisoidaan yleisen kaavan (I) 5,6-trans-isomeeri vastaavaksi 5,6-cis-isomeeriksi, mitä seuraa tarvittaessa ja/tai haluttaessa minkä tahansa O-suojaryhmän 10 poisto; B) hydroksyloidaan yleisen kaavan (I) yhdisteen 1- substituoimaton-5,6-trans-analogi yleisen kaavan (I) 5,6- trans-isomeerin valmistamiseksi, mitä seuraa tarvittaessa ja/tai haluttaessa minkä tahansa O-suojaryhmän isomeri- 15 sointi ja/tai poisto; C) saatetaan yhdiste, joka sisältää prekursorin haluttua 17-aseman sivuketjua varten, reagoimaan yhdessä tai useammassa vaiheessa ja yhden tai useamman reagoivan aineen kanssa muodostamaan haluttu sivuketju, mitä seuraa 20 tarvittaessa ja/tai haluttaessa minkä tahansa O-suoja- , ryhmän isomerisointi ja/tai poistaminen; ja • · · D) saatetaan kaavan (I) yhdiste reagoimaan substi- ! ! tuutiomallin muuttamiseksi A=-ryhmän ympärillä, mitä seu- : 1'· raa tarvittaessa ja/tai haluttaessa suojaryhmien isomeri- ; ’.· 25 sointi ja/tai poistaminen I I I > a · * · · • · · • » · > » I • · • » » I • I · I t · • · t • · • · • · · » i I » · t · 1 I t 59 1 12359