FI108129B - Parannettu menetelmä 1,3-bis(2-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaanin valmistamiseksi - Google Patents

Description

108129

PARANNETTU MENETELMÄ l,3-BIS(2-ASETYYLI-3-HYDROKSIFENOKSI)-2-HYDROKSIPROPAANIN VALMISTAMISEKSI

< Keksinnön tausta 5 Esillä oleva keksintö liittyy uuteen, parannettuun menetelmään l,3-bis(2-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2-liydroksipropaanin (I) valmistamiseksi Täten keksintö liittyy menetelmään l,3-bis(2-asetyyh-3-hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaanin valmistamiseksi konden-soimalla 2,6-dihydroksiasetofenoni epikloorihydriinin kanssa kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa. Edullisesti, kaliumvetykarbonaatin kidekokojakautumasta vähintään noin 90 % on yli 10 100 pm Erityisesti keksintö liittyy menetelmään l,3-bis(2-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2- hydroksipropaanin valmistamiseksi käyttäen liuottimena n-butanolia tai metyyli-isobutyyli-ketonia, edullisemmin n-butanolia. Edullisesti reaktiossa käytetään faasinsiirtokatalyyttiä. Edullisesti faasinsiirtokatalyytti on tetrabutyyliammoniumbromidi tai tetrabutyyliammo-niumkloridi. Edelleen esillä oleva keksintö liittyy menetelmään alkalimetallikromoglikaatin 15 valmistamiseksi käyttäen keksinnön mukaisesti valmisteltua l,3-bis(2-asetyyli-3-hydroksi-fenoksi)-2-hydroksipropaania.

l,3-bis(2-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaani tunnetaan välituotteena valmistettaessa antiallergista ainetta, dinatriumkromoglikaattia. l,3-bis(2-asetyyli-3-hydroksifenoksi)- 2-hydroksipropaanin (I) rakenne on seuraava: 20

OH

HO OH (I) • · · • · · I.. USAilaisessa patentissa 3,419,578 kuvataan menetelmä yhdisteen (I) valmistamiseksi 2,6- • * · • * · dihydroksiasetofenonista ja epikloorihydriinistä kaliumhydroksidin ollessa emäksenä läsnä ja • * • 25 isopropanoli liuottimena.

T Unkarilaisessa patentissa 24587 kuvataan yhdisteen (I) synteesi epikloorihydriinistä ja 2,6- dihydroksiasetofenonista käyttäen emäksenä kaliumkarbonaattia ja alkalijodidia, esim ka-liumjodidia katalyyttinä.

108129

jL

On toivottavaa, että reaktioprosessi on helposti ohjattavissa, saatu tuote hyvälaatuinen, ja reaktion tuottama saanto korkea. Keksinnön mukainen menetelmä l,3-bis(2-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaanin valmistamiseksi täyttää kaikki nämä vaatimukset.

Tämän keksinnön kohteena olevaa prosessia l,3-bis(2-asetyyH-3-hydroksifenoksi)-2- ' 5 hydroksipropäänin valmistamiseksi, joka prosessi käsittää sen että 2,6-dihydroksiasetofenoni saatetaan reagoimaan epikloorihydriinin kanssa sopivassa liuottimessa kaliumvetykarbonaa-tin läsnäollessa, ei kuvata missään edellä esitetyistä patenteista eikä missään muussakaan hakijoiden tuntemassa patentissa tai julkaisussa. Erityisesti ei ole kuvattu sitä piirrettä, että kaliumvetykarbonaatin kidekokojakauma vaikuttaisi edullisesti prosessiin.

10

Keksinnön kuvaus

Hakijat ovat havainneet, että kaliumvetykarbonaatti on ylivoimainen emäs valmistettaessa l,3-bis(2-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaania (I) 2,6-dihydroksiasetofenonista ja epikloorihydriinista. Näin ollen, keksinnön tarkoituksena on saada aikaan menetelmä yh-15 disteen (I) valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää 2,6-dihydroksiasetofenonin kondensaa-tion epikloorihydriinin kanssa sopivassa liuottimessa kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa.

Hakijat ovat havainneet että kaliumvetykarbonaatti parantaa reaktion saantoa ja tuotteen laatua. Lisäksi prosessia on helppo ohjata.

Erityisesti, keksinnön tarkoituksena on saada aikaan menetelmä yhdisteen (I) valmistami- 20 seksi joka menetelmä käsittää 2,6-dihydroksiasetofenonin kondensaation epikloorihydriinin kanssa sopivassa liuottimessa kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa, kaliumvetykarbonaatin kidekokojakautumasta vähintään noin 90 % ollessa yli 100 pm.

Edullisesti prosessissa käytetty liuotin on n-butanoli tai metyyli-isobutyyliketoni.

::: Keksinnön toisena tarkoituksena on saada aikaan menetelmä yhdisteen (I) valmistamiseksi 25 joka menetelmä käsittää 2,6-dihydroksiasetofenonin kondensaation epikloorihydriinin kans- ·.· · sa sopivassa liuottimessa kaliumvetykarbonaatin sekä faasinvaihtokatalyytin läsnäollessa.

··( *·* ’ Edullisesti faasinsiirtokatalyytti on tetrabutyyliammoniumbromidi tai tetrabutyyliammo- 1 : *·· niumkloridi.

Keksinnön tarkoituksena on myös saada aikaan menetelmä dialkalimetallikromoglikaatin : 30 valmistamiseksi, mikä menetelmä käsittää keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen (I) : ' saattamisen sopiviin olosuhteisiin renkaan sulkemista varten, rengassulkua edistävän aineen ja alkalimetallihydroksidin läsnäollessa, ja edelleen syntyneen kromoglikaatin diesterin hyd- " π 8 1 o 9 3 rolyysin. Erityisesti yhdiste (I) saatetaan reagoimaan oksaalihapon diesterin, esimerkiksi dietyylioksalaatin tai dibutyylioksalaatin kanssa natriumetoksidin läsnäollessa, ja syntynyt diesteri hydrolysoidaan amiinin avulla sekä saatetaan edelleen reagoimaan natriumasetaatin , kanssa jolloin muodostuu dinatriumkromoglikaatti.

5 Keksinnön muita kohteita ja etuja esitetään osittain jäljempänä, ovat osittain ilmeisiä selityksen perusteella, tai voidaan havaita keksintöä haijoittamalla. Keksinnön tarkoitukset ja edut aikaansaadaan erityisesti oheisten patenttivaatimusten määrittelemien piirteiden ja yhdistelmien perusteella.

On selvää, että sekä edellä esitetty yleinen kuvaus että jäljempänä esitetty yksityiskohtainen 10 kuvaus ovat selittäviä ja edustavat pelkästään esimerkkejä, eivätkä rajoita patenttivaatimus ten mukaista keksintöä.

Yksityiskohtainen kuvaus

Keksijät ovat yllättävästi havainneet, että kaliumvetykarbonaatti on tehokas parantamaan 15 l,3-bis(2-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaanin (I) saantoa ja laatua valmistettaessa (I) menetelmällä joka käsittää 2,6-dihydroksiasetofenonin kondensaation epikloorihyd-riinin kanssa sopivassa liuottimessa kaliumvetykarbonaatin läsnäollessa, erityisesti kun vähintään noin 90 % viimeksi mainitun kidekokojakaumasta on suurempi kuin 100 pm. Prosessi voidaan kuvata seuraavasti: i 20

H,C . O

V ,CI

:‘i : ho 1 oh ch2 khco3 XJ„ ’ Λ m — ® ·*": Edullisesti reaktio suoritetaan faasinsiirtokatalyytin läsnäollessa. Edullisesti faasinsiirtokata- 25 lyytti on tetrabutyyliammoniumbromidi tai tetrabutyyliammoniumkloridi.

•

Kondensaatioreaktio voidaan suorittaa käyttämällä lämpötiloja väliltä noin 0 °C - kiehumis-. 8 : piste, ja aikoja väliltä noin 1 h - noin 20 h, tai kunnes reaktio on olennaisesti täydellinen.

108129 4

Kaliumvetykarbonaattia käytetään kondensaatiossa reaktiota edistävä määrä. Esimerkiksi voidaan käyttää kaliumvetykarbonaattia noin 20 % - noin 50 %, edullisesti noin 35 % - noin 40 %, suhteessa 2,6-dihydroksiasetofenonin painoon.

Yhdisteen (I) valmistuksessa käytettävä liuotin ei saa häiritä kondensaatiota. Sopivia liuot-5 timia ovat alifaattiset, sykloalifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, eetterit, alkoholit, ketonit ja näiden seokset. Edullisesti liuotin on alifaattinen alkoholi tai ketoni. Erityisesti liuotin voi olla veteen niukkaliukoinen alifaattinen alkoholi kuten n-butanoli, tai veteen niukkaliukoinen alifaattinen ketoni kuten metyyli-isobutyyliketoni.

N-butanoli ja metyyli-isobutyyliketoni ovat kondensaatioreaktiossa edullisia liuottimia. Eri-10 tyisen edullinen on n-butanoli. Keksijät havaitsivat, että näiden kahden liuottimen etuna on muodostuvan tuotteen helppo puhdistettavuus. Itse asiassa reaktiossa muodostuvat epäorgaaniset suolat voidaan pestä pois yksinkertaisesti käyttämällä vettä happamissa oloissa, ja lisäksi voidaan yhdiste (I) kiteyttää n-butanolista tai metyyli-isobutyyliketonista tai näiden vesipitoisista seoksista. Kiteytetyn tuotteen laatu on erittäin hyvä ja eristysprosessi on erit-15 täin tehokas ja selektiivinen. Reaktiossa muodostuneesta tuotteesta saadaan esimerkiksi 97 % puhtaana talteen

Yhdistettä (I) voidaan edelleen käyttää dialkalimetallikromoglikaatteja valmistettaessa. Di-alkalimetallikromoglikaattien sopivat valmistusmenetelmät ovat alan ammattilaisille tunnettuja.

; 20

Keksintö ilmenee selvemmin seuraavassa annetuista esimerkeistä, joiden tarkoitus on pelkästään olla selventäviä.

v * Esimerkki 1 25 l,3-bis(2-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaanin valmistus

• I I

V Seos, missä oli 200 g 2,6-dihydroksiasetofenonia, 75,4 g kaliumvetykarbonaattia (jonka n · • « · '·’ kidekokojakaumasta 90 % oli yli 100 pm) ja 10 g tetrabutyyliammoniumbromidia 1080 • · : ’·· ml:ssa n-butanolia lämmitettiin 85 °C:een, ja tislattiin pois noin 80 ml n-butanolia. 59 ml a- epikloorihydriiniä lisättiin lämpötilassa 85 °C ja lämpötila nostettiin 109 °C:een. Sekoitettiin 30 5 h tässä lämpötilassa, jäähdytettiin noin 100 °C:een ja lisättiin 320 ml kuumaa vettä. Läm pötilassa noin 95 °C lisättiin 16 ml 80 % etikkahappoa, jatkettiin sekoitusta 0,5 h ja epäorgaanisia suoloja sisältävä vesikerros erotettiin ja poistettiin. Noin 750 ml n-butanolia tislat- 108129 5 tiin pois orgaanisesta faasista alennetussa paineessa, ja lisättiin 600 ml vettä. Seoksen lämpötila nostettiin 92 °C:een, reaktioseosta sekoitettiin 1 h, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yli yön. Tuote suodatettiin talteen ja pestiin ensin 200 ml:lla metanolia ja sit- .

ten 200 ml:lla vettä. Märkä tuote kuivattiin 50-60 °C:ssa tyhjöuunissa. Kuivatun tuotteen 5 saanto oli 162,2 g (68,7 % teoreettisesta saannosta 236,1 g).

Tuotteen rakenne vahvistettiin käyttäen ’H NMR ja 13 C NMR.

1H 1H NMR (DMSO-cU): 2.59 (6H), 4.15 (5H), 5.50 (1H), 6.52-6.60 (4H), 7.34 (2H), 12.01 (2H).

13C NMR (DMSO-dö): 209.9 (C-1,11); 160.4, 158.7, 134.4, 113.7, 109.6 ja 102.9 10 (aromaattiset hiiliatomit C-2,2' - 7,7'); 70.2 (C-8,8'); 67.0 (C-9), 33.2 (C-10,10').

Esimerkki 2

1.3- bis(2-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaanin valmistus; reaktiolämpötila 115 °C

15 Seos, missä oli 100 g 2,6-dihydroksiasetofenonia, 37,7 g kaliumvetykarbonaattia (jonka kidekokojakaumasta 90 % oli yli 100 pm) ja 5 g tetrabutyyliammoniumbromidia 540 ml:ssa n-butanolia lämmitettiin 80-90 °C:een, ja tislattiin pois noin 40 ml n-butanolia. 29,5 ml a- epikloorihydriiniä lisättiin, ja länφötila nostettiin palautuskeittolämpötilaan, noin 115 °C:een. Sekoitettiin 5 h tässä lämpötilassa, jäähdytettiin noin 100 °C:een ja lisättiin 100 ml •' ·.. 20 kuumaa vettä. Lämpötilassa noin 95 °C lisättiin 8 ml 80 % etikkahappoa, jatkettiin sekoitus- : : : ta 0,5 h ja epäorgaanisia suoloja sisältävä vesikerros erotettiin ja poistettiin. Noin 380 ml n- '1": butanolia tislattiin pois orgaanisesta faasista alennetussa paineessa, ja lisättiin 300 ml vettä.

• · · : Seoksen lämpötila nostettiin 95 °C:een, reaktioseosta sekoitettiin 1 h, jäähdytettiin huoneen • 1 · • » · lämpötilaan ja sekoitettiin yli yön. Tuote suodatettiin talteen ja pestiin ensin 100 ml:lla me-25 tanolia ja sitten 100 ml:lla vettä. Märkä tuote kuivattiin 50-60 eC:ssa tyhjöuunissa. Kuiva- • I » • « · tun tuotteen saanto oli 85,2 g (72,1 % teoreettisesta saannosta 118,1 g).

• « · ·

Esimerkki 3 1.3- bis(2-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaanin valmistus; reaktioliuottimena ' - ‘ ' 30 metyyli-isobutyyliketoni

Seos, missä oli 60 g 2,6-dihydroksiasetofenonia, 24,0 g kaliumvetykarbonaattia (jonka kidekokojakaumasta 90 % oli yli 100 pm), 15,6 ml α-epikloorihydriiniä ja 3,0 g tetrabutyyli- 6 103129 ammoniumbromidia 240 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia lämmitettiin 115 °C:een ja sekoitettiin noin 3,5 h lämpötilassa 112-115 °C. Palautuskeittoa veden erotuksella jatkettiin 10 h. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yli yön. Lisättiin 16 g 30 % kloorivetyhappoa, 90 ml vettä, 3,0 g aktiivihiiltä ja 3,0 g piimaata lämpötilassa 90-100 °C ja 5 seosta sekoitettiin 15 min. Suodatettiin ja pestiin hiilikakku 30 mlrlla metyyli-isobutyyliketonia, erotettiin orgaaninen kerros ja lämmitettiin se 100 °C:een, jonka jälkeen se jäähdytettiin hitaasti 0 °C:een ja sekoitettiin 4 h. Tuote suodatettiin talteen, pestiin kahdesti 50 ml:lla vettä ja kuivattiin tyhjöuunissa. Kuivatun tuotteen saanto oh 44,4 g (62,7 % teoreettisesta saannosta 70,8 g).

10

Esimerkki 4

l,3-bis(2-asetyyh-3-hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaanin valmistus; reaktiolämpötila 100 °C

Seos, missä oh 10 g 2,6-dihydroksiasetofenonia, 3,42 g kaliumvetykarbonaattia (jonka ki-15 dekokojakaumasta 90 % oh yh 100 pm), 3,1 ml α-epikloorihydriiniä ja 0,5 g tetrabutyyli-ammoniumbromidia 40 ml:ssa n-butanoha lämmitettiin 100 °C:een ja sekoitettiin noin 7,5 h. Reaktioseos jäähdytettiin 90-100 °C:een, ja lisättiin 15 ml vesijohtovettä ja 1,1 g 30 % kloorivetyhappoa. Seosta sekoitettiin 15 min, jonka jälkeen kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros lämmitettiin kiehumispisteeseen ja jäähdytettiin hitaasti huoneen lämpötilaan. Sekoi-: ‘ 20 tettiin yh yön, tuote suodatettiin talteen, pestiin kahdesti 20 ml:lla vettä ja kuivattiin tyhjö- : ' . uunissa lämpötilassa 50 °C. Kuivatun tuotteen saanto oh 7,74 g (65,8 % teoreettisesta saannosta 11,81 g).

• · · • » « • · * ·*♦ • · · • · · * Alan ammattilaiselle on selvää, että vaikka edellä on esitettyjä kuvattu määrättyjä toteutus- ... 25 muotoja, voidaan tehdä erilaisia muunnelmia poikkeamatta keksinnön piiristä.

« * · • · · • · * « · · • ’y

Keksinnön muut toteutusmuodot ovat ilmeisiä selityksen perusteella, tai voidaan havaita « · I · * ’ · keksintöä haqoittamalla. Selityksen ja esimerkkien tarkoitus on olla ainoastaan selittäviä, eivätkä rajoita patenttivaatimusten mukaista keksintöä.

Claims (6)

7 10812S»

1. Menetelmä l,3-bis(2-asetyyKO-hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaanin valmistamiseksi saattamalla 2,6-dihydroksiasetofemmi reagoimaan epikloorihydriinin kanssa sopivassa liuot- 5 timessa, tunnettu siitä että reaktio tehdään kaliumvetykarbonaatin ja mahdollisesti fäasin-siirtokatalyytin läsnäollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että kaliumvetykarbonaatin kidekokojakaumasta noin 90 % on yli 100 pm 10

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että faasinsiirtokatalyytti on tetrabutyyliammoniumbromidi tai tetrabutyyliammoniumkloridi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että liuotin on alifaattinen 15 alkoholi tai alifaattinen ketoni

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että liuotin on n-butanoli tai metyyli-isobutyyliketoni. ; 20

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että l,3-bis(2-asetyyli-3- ’ ' hydroksifenoksi)-2-hydroksipropaani eristetään kiteyttämällä liuottimesta tai tämän vesise- - · · ·; oksesta. » 1 *•1 * ♦ « m 1 · • · · * · · • · 1 • · · • 1 « • · · »M • · ♦ • 1 1 · • · • · · Patentkrav ' O 8 1 2 $1