ES3051007T3 - Farnesoid x receptor agonists and uses thereof - Google Patents

Farnesoid x receptor agonists and uses thereof

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ES3051007T3
ES3051007T3 ES19862391T ES19862391T ES3051007T3 ES 3051007 T3 ES3051007 T3 ES 3051007T3 ES 19862391 T ES19862391 T ES 19862391T ES 19862391 T ES19862391 T ES 19862391T ES 3051007 T3 ES3051007 T3 ES 3051007T3
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Nicholas D Smith
Steven P Govek
Karensa L Douglas
Andiliy G Lai
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

En este documento se describen compuestos que son agonistas del receptor farnesoide X, métodos para elaborar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor farnesoide X. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Agonistas del receptor farnesoide X y utilizaciones de los mismos
[0003] Campo técnico
[0004] En la presente memoria se describen compuestos que son agonistas del receptor farnesoide X, métodos para elaborar tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos, y tales compuestos para utilizar en el tratamiento de las afecciones, las enfermedades o los trastornos asociados con la actividad del receptor farnesoide X.
[0005] Antecedentes
[0006] El receptor farnesoide X (FXR) es un receptor nuclear altamente expresado en el hígado, el intestino, los riñones, las glándulas suprarrenales y el tejido adiposo. El FXR regula una amplia variedad de genes diana implicadas en el control de la síntesis y el transporte de ácidos biliares, el metabolismo de lípidos y la homeostasis de la glucosa. El agonismo del FXR es una modalidad de tratamiento para muchos trastornos metabólicos, enfermedades o afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, enfermedades gastrointestinales o enfermedades de proliferación celular.
[0007] El documento WO 2017/049173 A1 (23 de marzo de 2017) describe compuestos que pretendidamente son agonistas del receptor farnesoide X, métodos para elaborar tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos en el tratamiento de las afecciones, las enfermedades o los trastornos asociados con la actividad del receptor farnesoide X.Resumen de la invención
[0008] Un primer aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (II), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0011]
[0013] en donde:
[0014] el anillo A es
[0017]
[0019] X1 es CH o N;
[0020] R1 es H, halógeno, -CN, -OH, -N(R17)<2>, -NR17S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R17)<2>, - OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), - NR17C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R17)<2>, -NR15C(=O)N(R17)<2>, -SH, -S(alquilo C<1>-C<4>), - S(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o heterocicloalquilo C<2>-C<5>monocíclico;
[0021] X2 es CR2 o N;
[0022] R2 es H, halógeno, -CN, -OH, -N(R17)<2>, -NR17S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R17)<2>, - OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), - NR17C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)N(R17)<2>, -SH, -S(alquilo C<1>-C<4>), - S(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o heterocicloalquilo C<2>-C<5>monocíclico;
[0023] o R1 y R2 se toman junto con los átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros con 0­ 3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo, en donde el anillo fusionado de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C<1>-C<4>;
[0024] X3 es CR3 o N;
[0025] R3 es H, halógeno, -CN, -OH, -N(R17)<2>, -NR17S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
[0026] cada X4 es independientemente CH o N;
[0027] R4 y R5 se toman juntos para formar un puente que es -CH<2>- o -CH<2>CH<2>-;
[0028] cada R6 es independientemente H, F, -OH, o -CH<3>;
[0029] R7 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
[0030] L está ausente;
[0031] R8 es alquilo C<4>-C<8>;
[0032] R9 es H, F, o -CH<3>;
[0033] R10 es -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14, o -N(R16)C(=O)OR15;
[0034] R11 es H, F, o -CH<3>;
[0035] R12 y R13 se toman juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, y N y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados de -OH, -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<6>, y alcoxi C<1>-C<6>;
[0036] R14 es alquilo C<1>-C<6>o -alquilo C<1>-C<6>-OR<17>;
[0037] R15 es alquilo C<1>-C<6>, -alquilo C<1>-C<6>-OR<17>, o heterocicloalquilo C<2>-C<6>;
[0038] R16 es H o alquilo C<1>-C<6>;
[0039] cada R17 es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; y
[0040] m es 0, 1, o 2.
[0041] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula (Ila):
[0044]
[0046] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (Ila), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es
[0049]
[0051] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es
[0052]
[0055] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es
[0058]
[0061] En algunas realizaciones, es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -C(CH<3>)<3>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es N. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es Ch . En todas las realizaciones de un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, R4 y R5 se toman juntos para formar un puente que es -CH<2>-o -CH<2>CH<2>-. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 y R5 se toman juntos para formar un puente que es -CH<2>CH<2>-. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es -OC(=O)N(R12)(R13). En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 y R13 se toman juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, y N y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<6>, y alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es
[0064]
[0067] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es
[0070]
[0073] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es - N(R16)C(=O)R14 En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 es -alquilo C<1>-C<6>-OR<17>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es -N(R16)C(=O)OR15 En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R15 es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R15 es -alquilo C<1>-C<6>-OR<17>En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R15 es heterocicloalquilo C<2>-C<6>. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R16 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde un X4 es CH y un X4 es N. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada X4 es CH. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es Ch . En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es halógeno, -CN, o alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C<1>-C<4>o alcoxi C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alcoxi C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -OCH<3>. En todas las realizaciones de un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, L está ausente. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R7 es H.
[0075] En la presente memoria se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y los sustituyentes de los mismos se eligen por un experto en la técnica para proporcionar restos y compuestos estables.
[0077] Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administrarse a un mamífero mediante administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración dérmica o administración oftálmica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administrarse a un mamífero mediante administración intravenosa, administración subcutánea o administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administrarse a un mamífero mediante administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de un comprimido, una pastilla, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una solución, una emulsión, un ungüento o una loción. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de un comprimido, una pastilla o una cápsula.
[0079] Un tercer aspecto de la invención es un compuesto como se describe en el primer aspecto, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en un método de tratamiento o prevención:
[0080] una enfermedad o afección hepática en un mamífero;
[0082] una fibrosis hepática en un mamífero;
[0084] una inflamación hepática en un mamífero; o
[0086] una enfermedad o afección gastrointestinal en un mamífero.
[0088] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática es una enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática es cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, colestasis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática alcohólica es el hígado graso (esteatosis), la cirrosis o la hepatitis alcohólica. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática no alcohólica es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática no alcohólica es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática no alcohólica es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y se acompaña de fibrosis hepática. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática no alcohólica es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) sin fibrosis hepática. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática no alcohólica es la colestasis intrahepática o la colestasis extrahepática.
[0090] En algunas realizaciones, el mamífero está diagnosticado con el virus de la hepatitis C (HCV), la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la colangitis esclerosante primaria (PSC), la cirrosis, la enfermedad de Wilson, el virus de la hepatitis B (HBV), la esteatohepatitis y la cirrosis asociadas al VIH, la hepatitis viral crónica, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la esteatohepatitis alcohólica (ASH), la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la cirrosis biliar primaria (PBC) o la cirrosis biliar. En algunas realizaciones, el mamífero está diagnosticado con esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
[0092] En algunas realizaciones, el mamífero está diagnosticado con el virus de la hepatitis C (HCV), la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la colangitis esclerosante primaria (PSC), la cirrosis, la enfermedad de Wilson, el virus de la hepatitis B (HBV), la esteatohepatitis y la cirrosis asociadas al VIH, la hepatitis viral crónica, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la esteatohepatitis alcohólica (ASH), la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la cirrosis biliar primaria (PBC) o la cirrosis biliar. En algunas realizaciones, el mamífero está diagnosticado con esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En algunas realizaciones, la inflamación hepática se asocia con la inflamación en el tracto gastrointestinal. En algunas realizaciones, el mamífero está diagnosticado con una enfermedad intestinal inflamatoria.
[0094] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección gastrointestinal es enterocolitis necrosante, gastritis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable, gastroenteritis, enteritis inducida por radiación, colitis pseudomembranosa, enteritis inducida por quimioterapia, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), úlcera péptica, dispepsia no ulcerosa (NUD), enfermedad celiaca, enfermedad celíaca intestinal, inflamación posquirúrgica, carcinogénesis gástrica, enfermedad de injerto contra huésped o cualquier combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la enfermedad gastrointestinal es el síndrome del intestino irritable (IBS), el síndrome del intestino irritable con diarrea (IBS-D), el síndrome del intestino irritable con estreñimiento (IBS-C), el IBS mixto (IBS-M), el IBS no subtipificado (IBS-U) o diarrea por ácidos biliares (BAD).
[0096] En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria comprenden además administrar al menos un agente terapéutico adicional además del compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0098] En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados, existen realizaciones adicionales en las que la cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrado sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrado por vía oral al mamífero; y/o (c) administrado por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) administrado mediante inhalación; y/o (e) administrado mediante administración nasal; o y/o (f) administrado mediante inyección al mamífero; y/o (g) administrado tópicamente al mamífero; y/o (h) administrado mediante administración oftálmica; y/o (i) administrado por vía rectal al mamífero; y/o (j) administrado de forma no sistémica o local al mamífero.
[0100] En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados, existen realizaciones adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad eficaz del compuesto, que incluyen realizaciones adicionales en las que el compuesto se administra una vez al día al mamífero o el compuesto se administra al mamífero múltiples veces a lo largo de un día. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en un régimen de dosificación continua. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en un régimen de dosificación diaria continua.
[0101] En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados que implican el tratamiento de una enfermedad o afección, existen realizaciones adicionales que comprenden administrar al menos un agente adicional además de la administración de un compuesto de fórmula (II) o (IIa) descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En diversas realizaciones, cada agente se administra en cualquier orden, que incluye simultáneamente.
[0103] En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, el mamífero o sujeto es un humano.
[0104] En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran a un humano.
[0105] En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran por vía oral.
[0106] También se describe en la presente memoria un método para tratar o prevenir un trastorno metabólico en un sujeto, que comprende: administrar a un tracto gastrointestinal del sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, activando de este modo los receptores farnesoide X (FXR) en los intestinos y tratar o prevenir un trastorno metabólico en el sujeto. En algunas realizaciones, la absorción del compuesto se restringe preferiblemente dentro de los intestinos. En algunas realizaciones, el método potencia sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en los intestinos, sin mejorar sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en el hígado o el riñón. En algunas realizaciones, el método potencia sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en los intestinos mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos del compuesto suministrado. En algunas realizaciones, el método potencia sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en los intestinos y el hígado, mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos del compuesto suministrado. En algunas realizaciones, el método potencia sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en los intestinos, sin mejorar sustancialmente la expresión del gen diana del fXr en el hígado o el riñón, y mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos. En algunas realizaciones, el método potencia sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en los intestinos y el hígado y proporciona niveles plasmáticos sistémicos sostenidos del compuesto suministrado. En algunas realizaciones, el método reduce o previene el aumento de peso inducido por la dieta. En algunas realizaciones, el método aumenta la tasa metabólica en el sujeto. En algunas realizaciones, el aumento de la tasa metabólica comprende mejorar la fosforilación oxidante en el sujeto. En algunas realizaciones, el método comprende además mejorar la homeostasis de la glucosa y/o los lípidos en el sujeto. En algunas realizaciones, el método da como resultado ningún cambio sustancial en la ingesta de alimentos y/o el consumo de grasas en el sujeto. En algunas realizaciones, el método da como resultado ningún cambio sustancial en el apetito del sujeto. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico se selecciona de obesidad, diabetes, resistencia a la insulina, dislipidemia o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es la diabetes mellitus no insulino dependiente. En algunas realizaciones, el método protege contra el aumento de peso inducido por la dieta, reduce la inflamación, potencia la termogénesis, potencia la sensibilidad a la insulina en el hígado, reduce la esteatosis hepática, promueve la activación del BAT, disminuye la glucosa sanguínea, aumenta la pérdida de peso o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el método potencia la sensibilidad a la insulina en el hígado y promueve la activación del tejido adiposo marrón (BAT). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al sujeto un fármaco sensibilizante a la insulina, un secretagogo de insulina, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, un agonista del péptido similar al glucagón (GLP), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), un ribonucleósido de nicotinamida, un análogo del ribonucleósido de nicotinamida o combinaciones de los mismos.
[0108] También se describe en la presente memoria un método para tratar o prevenir la inflamación en una región intestinal de un sujeto, que comprende: administrar a un tracto gastrointestinal del sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, activando de este modo los receptores FXR en los intestinos y, de este modo, tratar o prevenir la inflamación en la región intestinal del sujeto. En algunas realizaciones, la absorción del compuesto se restringe preferiblemente dentro de los intestinos. En algunas realizaciones, el método potencia sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en los intestinos, sin mejorar sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en el hígado o el riñón. En algunas realizaciones, la inflamación se asocia con una afección clínica seleccionada de enterocolitis necrosante, gastritis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable, gastroenteritis, enteritis inducida por radiación, colitis pseudomembranosa, enteritis inducida por quimioterapia, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), úlcera péptica, dispepsia no ulcerosa (NUD), enfermedad celiaca, enfermedad celíaca intestinal, inflamación posquirúrgica, carcinogénesis gástrica o cualquier combinación de las mismas. En algunas realizaciones, los uno o más genes diana del FXR comprenden IBABP, OSTa, Perl, FGF15, FGF19, SHP o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una terapia antibiótica al sujeto, en donde el método trata o previene la inflamación asociada con la colitis pseudomembranosa en el sujeto. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide oral, otra terapia antiinflamatoria o inmunomoduladora, ribonucleósido de nicotinamida, un análogo del ribonucleósido de nicotinamida o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el método aumenta la fosforilación de la HSL y la expresión del receptor adrenérgico p3. En algunas realizaciones, la concentración sérica del compuesto en el sujeto permanece por debajo de su EC<50>tras la administración del compuesto.
[0110] También se describe en la presente memoria un método para tratar o prevenir una enfermedad de proliferación celular en un sujeto, que comprende administrar a un tracto gastrointestinal del sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, la enfermedad de proliferación celular es un adenocarcinoma. En algunas realizaciones, el adenocarcinoma es un cáncer de colon. En algunas realizaciones, el tratamiento del adenocarcinoma reduce el tamaño del adenocarcinoma, el volumen del adenocarcinoma, el número de adenocarcinomas, la caquexia debida al adenocarcinoma, retrasa la progresión del adenocarcinoma, aumenta la supervivencia del sujeto o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al sujeto un compuesto terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un agente biológico, un agente radioterapéutico o combinaciones de los mismos.
[0112] También se describe en la presente memoria un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección hepática en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática es una enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática es cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, colestasis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática alcohólica es el hígado graso (esteatosis), la cirrosis o la hepatitis alcohólica. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática no alcohólica es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática no alcohólica es la colestasis intrahepática o la colestasis extrahepática.
[0114] Se proporcionan artículos de fabricación, que incluyen material de envasado, un compuesto descrito en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indica que el compuesto o la composición, o la sal farmacéuticamente aceptable, o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se beneficiaría del agonismo del FXR.
[0116] Descripción detallada
[0118] Cualquier referencia en la presente memoria a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para utilizar en tales métodos.
[0120] El receptor farnesoide X del receptor hormonal nuclear (también conocido como FXR o receptor nuclear de la subfamilia 1, grupo H, miembro 4 [(NR1H4]) (OMIM: 603826) funciona como un regulador del metabolismo del ácido biliar. El FXR es un receptor transcripcional activado por ligando que se expresa en diversos tejidos, incluyendo la glándula suprarrenal, el riñón, el estómago, el duodeno, el yeyuno, el íleon, el colon, la vesícula biliar, el hígado, los macrófagos y el tejido adiposo blanco y marrón. Los FXR se expresan altamente en los tejidos que participan en el metabolismo del ácido biliar, tal como el hígado, los intestinos y los riñones. Los ácidos biliares funcionan como ligandos endógenos para el FXR, de tal modo que la liberación entérica y sistémica de los ácidos biliares induce cambios dirigidos por el FXR en las redes de expresión génica. Los ácidos biliares son el principal producto de oxidación del colesterol y, en algunos casos, al ser secretados en los intestinos, son reguladores de la absorción del colesterol. El paso que limita la tasa para la conversión del colesterol en ácidos biliares está catalizado por la enzima citocromo p45o colesterol 7-a-hidroxilasa (CYP7A1), y se produce en el hígado. La enzima citocromo p450 esterol 12-a-hidroxilasa (CYP8B 1) media la producción de ácido cólico y determina las cantidades relativas de los dos ácidos biliares primarios, el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico. La activación del FXR puede reprimir la transcripción de CYP7A1 y CYP8B 1 mediante el aumento del nivel de expresión del socio heterodímero pequeño hepático (SHP, por sus siglas en inglés) (también conocida como receptor nuclear de la subfamilia 0, grupo B, miembro 2; o NR0B2) y la expresión intestinal del factor de crecimiento fibroblástico 15 (FGF15) en ratones y del factor de crecimiento fibroblástico 19 (FGF19) en humanos. El SHP reprime el homólogo del receptor hepático (LRH-1) y el factor nuclear 4 alfa de los hepatocitos (HNFa4), los factores de transcripción que regulan la expresión de los genes CYP7A1 y CYP8B 1. La represión de CYP8B 1 por el FXR puede ser específica de las especies y, en algunos casos, la activación del FXR puede aumentar la expresión de CYP8B 1 en humanos (Sanyal y col PNAS, 2007, 104, 15665). En algunos casos, el FGF15/19 liberado del intestino activa a continuación el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 4 en el hígado, lo que conduce a la activación de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que suprime CYP7A1 y CYP8B1.
[0122] En algunas realizaciones, los niveles elevados de ácidos biliares se han asociado con la resistencia a la insulina. Por ejemplo, la resistencia a la insulina a veces conduce a una disminución de la absorción de la glucosa de la sangre y a un aumento de la producción de glucosade novoen el hígado. En algunos casos, se ha demostrado que el secuestro intestinal de los ácidos biliares mejora la resistencia a la insulina al promover la secreción del péptido similar al glucagón-1 (GLP1) de las células L intestinales. El GLP-1 es una incretina derivada del producto de transcripción del gen del proglucagón. Se libera en respuesta a la ingesta de alimentos y controla el apetito y la función gastrointestinal y promueve la secreción de insulina del páncreas. Las formas biológicamente activas del GLP-1 incluyen el g LP-1-(7-37) y el GLP-1-(7-36)NH2, que resultan de la escisión selectiva de la molécula de proglucagón. En tales casos, la activación del FXR que conduce a una disminución de la producción de ácidos biliares se correlaciona con una disminución de la resistencia a la insulina.
[0124] En algunas realizaciones, la activación del FXR también se correlaciona con la secreción del pliegue polipeptídico pancreático, tal como el péptido YY (PYY o PYY3-36). En algunos casos, el péptido<y>Y es un péptido hormonal intestinal que modula la actividad neuronal dentro del hipotálamo y el tronco encefálico, regiones del cerebro implicadas en el procesamiento de la recompensa. En algunos casos, la reducción del nivel de PYY se correlaciona con un aumento del apetito y el aumento de peso.
[0126] En algunos casos, la activación del FXR conduce indirectamente a una reducción de los triglicéridos plasmáticos. La eliminación de los triglicéridos del torrente sanguíneo se debe a la lipoproteína lipasa (LPL). La actividad de la LPL se potencia mediante la inducción de su activador, la apolipoproteína CII, y la represión de su inhibidor, la apolipoproteína CIII, en el hígado se produce tras la activación del FXR.
[0128] En algunos casos, la activación del FXR modula además el gasto energético, tal como la diferenciación y la función de los adipocitos. El tejido adiposo comprende adipocitos o células grasas. En algunos casos, los adipocitos se diferencian además en tejido adiposo marrón (BAT) o tejido adiposo blanco (WAT). La función del BAT es generar calor corporal, mientras que el WAT funciona como tejido que almacena grasa.
[0130] En algunos casos, el FXR se expresa ampliamente en el intestino. En algunos casos, se ha demostrado que la activación del FXR induce la expresión y secreción de FGF19 (o FGF15 en ratones) en el intestino. FGF19 es una hormona que regula la síntesis de ácidos biliares, así como, ejerce un efecto sobre el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lípidos y el gasto energético. En algunos casos, también se ha observado que FGF19 modula la función y la diferenciación de los adipocitos. En efecto, un estudio ha demostrado que la administración de FGF19 a ratones alimentados con una dieta rica en grasas aumentó el gasto energético, moduló la diferenciación y la función de los adipocitos, revirtió el aumento de peso y mejoró la resistencia a la insulina (ver, Fu y col., “ Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptindeficient diabetes” . Endocrinology 145:2594-2603 [2004]).
[0132] En algunos casos, también se ha demostrado que la actividad intestinal del FXR está implicada en la reducción del sobrecrecimiento del microbioma, tal como durante la alimentación (Li y col., Nat Commun 4:2384, 2013). Por ejemplo, un estudio demostró que la activación del FXR se correlacionaba con una mayor expresión de varios genes en el íleon, tal comoAng2, iNos,yIl18,que han establecido acciones antimicrobianas (Inagaki y col., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006).
[0134] En algunos casos, el FXR se ha implicado en la función de barrera y la modulación inmunológica en el intestino. El FXR modula la transcripción de los genes implicados en la síntesis, el transporte y el metabolismo de las sales biliares en el hígado y el intestino y, en algunos casos, se ha demostrado que mejora la inflamación intestinal y previene la translocación bacteriana en el tracto intestinal (Gadaleta y col., Gut. abril de 2011; 60(4):463-72).
[0135] En algunos casos, la producción excesiva de ácidos biliares o el transporte y reciclaje inadecuados de los ácidos biliares pueden provocar diarrea. El FXR modula la transcripción de los genes que participan en la síntesis, el transporte y el metabolismo de las sales biliares en el hígado y el intestino y, en algunos casos, puede conducir a mejoras en la diarrea Camilleri, Gut Liver. mayo de 2015; 9(3): 332-339.
[0136] El receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G (también conocido como GPBAR2, GPCR19, receptor de tipo membrana para los ácidos biliares o M-BAR o TGR5) es un receptor de la superficie celular para los ácidos biliares. Tras la activación con ácidos biliares, el TGR5 induce la producción de cAMP intracelular, lo que después desencadena un aumento de la triyodotironina debido a la activación de la deyodinasa (DIO2) en el BAT, dando como resultado un mayor gasto energético.
[0137] Por lo tanto, en algunas realizaciones, la regulación de los procesos metabólicos tales como la síntesis de ácidos biliares, la circulación de los ácidos biliares, el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lípidos o la sensibilidad a la insulina se modula mediante la activación del FXR. Además, en algunas realizaciones, la desregulación de los procesos metabólicos tales como la síntesis de ácidos biliares, la circulación de los ácidos biliares, el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lípidos o la sensibilidad a la insulina da como resultado enfermedades metabólicas tales como la diabetes o afecciones o trastornos relacionados con la diabetes, enfermedades o afecciones hepáticas alcohólicas o no alcohólicas, inflamación intestinal o trastornos proliferativos celulares.
[0138] En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describen compuestos que tienen actividad como agonistas del FXR. En algunas realizaciones, los agonistas del FXR descritos en la presente memoria son estructuralmente distintos de los ácidos biliares, otros ligandos del FXR sintéticos y otros ligandos del FXR naturales.
[0139] En algunas realizaciones, también se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir un trastorno metabólico, tal como la diabetes, la obesidad, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la dislipidemia 0 la resistencia a la insulina mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR. En algunos casos, los compuestos se administran al tracto GI de un sujeto.
[0140] En realizaciones adicionales, en la presente memoria se describen métodos para tratar o prevenir enfermedades o afecciones hepáticas alcohólicas o no alcohólicas(p. ej.,colestasis, cirrosis biliar primaria, esteatosis, cirrosis, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), colangitis esclerosante primaria (PSC) o enzimas hepáticas elevadas) mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto que lo necesita(p. ej.,a través del tracto GI). En realizaciones adicionales, los descritos en la presente memoria incluyen métodos para tratar o prevenir la colestasis, la cirrosis, la cirrosis biliar primaria, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o la colangitis esclerosante primaria (PSC) mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, los descritos en la presente memoria incluyen métodos para tratar o prevenir la colestasis mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, los descritos en la presente memoria incluyen métodos para tratar o prevenir la cirrosis biliar primaria mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, los descritos en la presente memoria incluyen métodos para tratar o prevenir la NASH mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, los descritos en la presente memoria incluyen métodos para tratar o prevenir la NAFLD mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto que lo necesita.
[0141] En realizaciones adicionales, los descritos en la presente memoria incluyen métodos para tratar o prevenir la inflamación en los intestinos y/o un trastorno proliferativo celular, tal como el cáncer, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto que lo necesita(p. ej.,a través del tracto GI).
[0142] En aun realizaciones adicionales, los descritos en la presente memoria incluyen agonistas del FXR que modulan una o más de las proteínas o genes asociados con un proceso metabólico tal como la síntesis de ácidos biliares, el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lípidos o la sensibilidad a la insulina, como por ejemplo, el aumento de la actividad del FGF 19 (FGF 15 en ratones), el aumento de la secreción de GLP-1 o el aumento de la secreción de PYY.
[0143] Trastornos metabólicos
[0144] En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describen métodos para tratar un trastorno metabólico en un sujeto que lo necesita. También se describen en la presente memoria métodos para prevenir un trastorno metabólico en un sujeto que lo necesita. En algunos casos, estos métodos incluyen administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria. En algunos casos, el uno o más compuestos descritos en la presente memoria se absorben en el tracto gastrointestinal (GI). En casos adicionales, el uno o más compuestos descritos absorbidos en el tracto GI activan los receptores FXR, tratando o previniendo de este modo un trastorno metabólico en el sujeto.
[0145] En algunas realizaciones, los compuestos descritos muestran una exposición sistémica. En algunos casos, los compuestos descritos tienen una exposición local en los intestinos, pero una exposición limitada en el hígado o de forma sistémica. En algunas realizaciones, la exposición local de los compuestos descritos en los intestinos puede demostrarse mediante la regulación de los genes diana del FXR en los intestinos. En algunas realizaciones, los genes diana pueden incluir: SHP, FGF19 (FGF15), IBABP, C3, OST a/p. En algunas realizaciones, la exposición de los compuestos descritos es aproximadamente 40 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o mayor en los intestinos. En algunos casos, la exposición de los compuestos descritos es aproximadamente 0,5 %, 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 % o menor en la circulación sistémica. En algunas realizaciones, la exposición de los agonistas del FXR en el lumen intestinal reduce la posibilidad de efectos secundarios derivados de la acción sistémica, mejorando, de este modo, el perfil de seguridad de la terapia. En realizaciones adicionales, los compuestos descritos potencian la expresión del gen diana del FXR en los intestinos. En realizaciones adicionales, los compuestos descritos modulan además las expresiones génicas en la trayectoria mediada por el FXR, tal como, por ejemplo, el FGF19 (FGF15), que inhibe la expresión de los genes CYP7A1 y CYP8B1 en el hígado. En algunos casos, los compuestos descritos potencian la expresión génica en la trayectoria mediada por el FXR. En otros casos, los compuestos descritos reducen o inhiben la expresión génica en la trayectoria mediada por el FXR. En algunos casos, la mejora es aproximadamente 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 500 %, 1000 %, 50,000 %, 100,000 %, 500,000 % o mayor en la expresión génica en los intestinos, el hígado, el riñón u otros tejidos con respecto a la expresión génica en ausencia del compuesto descrito. En algunos casos, la reducción es aproximadamente 100%, 90%, 80%, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 1 % o menor en la expresión génica en los intestinos, el hígado, los riñones u otros tejidos con respecto a la expresión génica en ausencia del compuesto descrito.
[0147] En algunas realizaciones, el método potencia sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en los intestinos mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos del compuesto suministrado. En algunas realizaciones, el método potencia sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en los intestinos y el hígado, mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos del compuesto suministrado. En algunas realizaciones, el método potencia sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en los intestinos, sin mejorar sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en el hígado o el riñón, y mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos. En algunas realizaciones, el método potencia sustancialmente la expresión del gen diana del FXR en los intestinos y el hígado y proporciona niveles plasmáticos sistémicos sostenidos del compuesto suministrado.
[0149] En algunas realizaciones, el trastorno metabólico se refiere a cualquier trastorno que implique una alteración en el metabolismo normal de los carbohidratos, los lípidos, las proteínas, los ácidos nucleicos o una combinación de los mismos. En algunos casos, un trastorno metabólico se asocia con una deficiencia o un exceso en una vía metabólica que resulta en un desequilibrio en el metabolismo de los ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y/o carbohidratos. Los factores que afectan al metabolismo incluyen, aunque no de forma limitativa, el sistema de control endocrino (hormonal) (p. ej., la trayectoria de la insulina, las hormonas enteroendocrinas que incluyen el GLP-1, la oxintomodulina, el PYY o similares) o el sistema de control neuronal (p. ej., el GLP-1 en el cerebro). Los trastornos metabólicos ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, diabetes, resistencia a la insulina, dislipidemia, enfermedad hepática, afecciones intestinales relacionadas con la inflamación, trastornos proliferativos celulares o similares.
[0151] Diabetes mellitus y afecciones o trastornos relacionados con la diabetes
[0153] En algunas realizaciones, se describen en la presente memoria métodos para tratar a un sujeto que tiene diabetes mellitus o una afección o trastorno relacionado con la diabetes con la administración de un agonista del FXR descrito en la presente memoria. En algunos casos, la diabetes es diabetes tipo II o diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM). En algunos casos, las afecciones o trastornos relacionados con la diabetes incluyen obesidad, alteración de la tolerancia a la glucosa, dislipidemia y resistencia a la insulina. En algunos casos, las afecciones o trastornos relacionados con la diabetes incluyen además complicaciones secundarias tales como aterosclerosis, accidente cerebrovascular, enfermedad del hígado graso, ceguera, enfermedad de la vesícula biliar o enfermedad de ovario poliquístico. En algunos casos, se administra un agonista del FXR para tratar la diabetes tipo II, la obesidad, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la dislipidemia, la resistencia a la insulina o las complicaciones secundarias tal como la aterosclerosis, el accidente cerebrovascular, la enfermedad del hígado graso, la ceguera, la enfermedad de la vesícula biliar o la enfermedad de ovario poliquístico.
[0154] En algunas realizaciones, un sujeto con diabetes(p. ej.,un sujeto con diabetes tipo II) se caracteriza además con un índice de masa corporal (IMC) de 25 o mayor, 30 o mayor, 35 o mayor, 40 o mayor, tal como un IMC de 25 a 29, 30 a 34 o 35 a 40.
[0156] En algunos ejemplos, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce o previene el aumento de peso en un sujeto. En algunos casos, el aumento de peso es un aumento de peso inducido por la dieta. En otros casos, el aumento de peso no está relacionado con la dieta, tal como la obesidad familiar/genética o la obesidad resultante de la medicación. En algunos ejemplos, tales métodos reducen o previenen el aumento de peso en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, el aumento de peso se reduce o evita entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 50 %, entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 25 %, entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 20 %, o entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 30 %. En algunos casos, la reducción o prevención del aumento de peso es con respecto a la reducción o prevención del aumento de peso observada en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0158] Similarmente, en algunos casos, el agonista del FXR reduce el IMC de un sujeto. En algunos ejemplos, tales métodos reducen el IMC de un sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 25 %, al menos 30 % o más, con respecto a un sujeto no tratado con el agonista del FXR. En algunos casos, el sujeto tiene sobrepeso pero no es obeso. En otros casos, el sujeto no tiene sobrepeso ni es obeso.
[0159] En algunos casos, la administración de un agonista del FXR da como resultado una disminución en la cantidad de lípidos séricos. En algunos ejemplos, la disminución en la cantidad de lípidos séricos es de al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 75 % o más. En algunos casos, la disminución en la cantidad de lípidos séricos es de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 70 % o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, la disminución de la cantidad de lípidos séricos es con respecto a la cantidad de lípidos séricos observada en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0161] En algunos ejemplos, la administración de un agonista del FXR da como resultado una disminución del nivel de triglicéridos(p. ej.,triglicéridos hepáticos). En algunos casos, la disminución del nivel de triglicéridos(p. ej.,triglicéridos hepáticos) es de al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 75 % o más. En algunos casos, la disminución del nivel de triglicéridos(p. ej.,triglicéridos hepáticos) es de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 70 % o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, la disminución del nivel de triglicéridos(p. ej.,triglicéridos hepáticos) es con respecto al nivel de triglicéridos(p. ej.,triglicéridos hepáticos) observado en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0162] En algunos ejemplos, la administración de un agonista del FXR da como resultado un aumento de la sensibilidad de la insulina a la insulina en el hígado. En algunos casos, el aumento de la sensibilidad a la insulina es de al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, el aumento de la sensibilidad a la insulina es de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 % o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el aumento de la sensibilidad a la insulina es con respecto a la sensibilidad observada en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0164] En algunas realizaciones, la administración de un agonista del FXR da como resultado una disminución en la cantidad de insulina sérica en el sujeto. En algunos ejemplos, la disminución de la insulina sérica es de al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 75 % o más. En algunos casos, la insulina sérica se reduce de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 70 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, la disminución del nivel de insulina sérica es con respecto a los niveles observados en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0166] En algunas realizaciones, la administración de un agonista del FXR da como resultado una disminución en la cantidad de glucosa sérica en el sujeto. En algunos ejemplos, la disminución de la glucosa sérica es de al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 75 % o más. En algunos casos, la glucosa sérica se reduce de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 70 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, la disminución del nivel de glucosa sérica es con respecto a los niveles observados en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0167] En algunos ejemplos, un agonista del FXR descrito en la presente memoria aumenta el oscurecimiento del tejido adiposo blanco en un sujeto. En algunos ejemplos, la tasa de aumento del oscurecimiento del tejido adiposo blanco en el sujeto es de al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más, con respecto a un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0168] En algunas realizaciones, la administración de un agonista del FXR no da como resultado un cambio sustancial en la ingesta de alimentos y/o el consumo de grasas en el sujeto. En algunos casos, la ingesta de alimentos y/o el consumo de grasas se reducen, tal como, en menos del 15 %, menos del 10 % o menos del 5 %. En algunas realizaciones, no da como resultado ningún cambio sustancial en el apetito del sujeto. En otras realizaciones, la reducción del apetito es mínima, según lo informado por el sujeto.
[0170] En algunas realizaciones, la administración de un agonista del FXR da como resultado un aumento de la tasa metabólica en el sujeto. En algunos casos, el agonista del FXR aumenta la tasa metabólica en un sujeto. En algunos casos, la tasa metabólica en el sujeto aumenta en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 75 % o más. En algunos casos, la tasa metabólica aumenta de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 70 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, el aumento de la tasa metabólica es con respecto a la tasa observada en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0172] En algunas realizaciones, el aumento del metabolismo es el resultado de una fosforilación oxidante potenciada en el sujeto, lo que a su vez conduce a un mayor gasto energético en los tejidos (tal como el BAT). En tales casos, el agonista del FXR ayuda a aumentar la actividad del BAT. En algunos ejemplos, la actividad del BAT aumenta en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 75 % o más. En algunos casos, la actividad del BAT aumenta de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 70 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, el aumento de la actividad del BAT es con respecto a la actividad del BAT observada en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0174] Enfermedad o afección hepática alcohólica y no alcohólica
[0176] En la presente memoria se describen métodos para prevenir y/o tratar enfermedades o afecciones hepáticas alcohólicas o no alcohólicas. Los ejemplos de enfermedades o afecciones hepáticas alcohólicas o no alcohólicas incluyen, aunque no de forma limitativa, colestasis, cirrosis, esteatosis, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), colangitis esclerosante primaria (PSC), enzimas hepáticas elevadas y niveles elevados de triglicéridos. En algunas realizaciones, un agonista del FXR se utiliza en la prevención o el tratamiento de enfermedades hepáticas alcohólicas o no alcohólicas. En algunas realizaciones, un agonista del FXR se utiliza en la prevención o el tratamiento de la colestasis, la cirrosis, la esteatosis, la hepatitis alcohólica, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o la colangitis esclerosante primaria (PSC).
[0177] Colestasis
[0179] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se utiliza en el tratamiento de la colestasis en un sujeto. La colestasis es una alteración o cese del flujo de bilis que, en algunos casos, provoca hepatotoxicidad debido a la acumulación de ácidos biliares y otras toxinas en el hígado. En algunos casos, la colestasis es un componente de muchas enfermedades hepáticas, que incluyen la colelitiasis, la colestasis del embarazo, la cirrosis biliar primaria (PBC) y la colangitis esclerosante primaria (PSC). En algunos casos, la obstrucción se debe a los cálculos biliares, los traumatismos biliares, los fármacos, una o más enfermedades hepáticas adicionales o al cáncer. En algunos casos, la circulación enterohepática de los ácidos biliares permite la absorción de grasas y vitaminas liposolubles del intestino y permite la eliminación del colesterol, las toxinas y los subproductos metabólicos como la bilirrubina del hígado. En algunos casos, la activación del FXR induce la expresión de los transportadores biliares canaliculares BSEP (ABCB11) y de la proteína 2 relacionada con la resistencia a múltiples fármacos (MRP2; ABCC2, cMOAT) y reprime los genes implicados en la biosíntesis de ácidos biliares, tales como, por ejemplo, el esterol 12a-hidroxilasa (CYP8B1) y CYP7A1.
[0181] En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la colestasis en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, la colestasis se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 % o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de colestasis es con respecto al nivel de colestasis en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0183] Cirrosis biliar primaria y cirrosis
[0184] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se utiliza en el tratamiento de la cirrosis biliar primaria (PBC) en un sujeto. La PBC es una enfermedad hepática que resulta principalmente de la destrucción autoinmune de los conductos biliares que transportan los ácidos biliares (BA) fuera del hígado, lo que resulta en colestasis. A medida que la PBC progresa, la acumulación tóxica persistente de los BA provoca un daño hepático progresivo. La inflamación crónica y la fibrosis pueden convertirse en cirrosis. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la PBC en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, la PBC se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 %, o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de PBC es relativo al nivel de PBC en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0186] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce la cirrosis en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la cirrosis en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, la cirrosis se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 % o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de cirrosis es relativo al nivel de cirrosis en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0188] Hígado graso no alcohólico y esteatohepatitis no alcohólica
[0190] La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se asocia con un exceso de grasa en el hígado (esteatosis) y, en algunos casos, progresa a la NASH, que se define por las características histológicas de la inflamación, la muerte celular y la fibrosis. En algunos casos, la NASH primaria se asocia con la resistencia a la insulina, mientras que la NASH secundaria está causada por afecciones médicas o quirúrgicas, o por fármacos tales como, aunque no de forma limitativa, el tamoxifeno. En algunos casos, la NASH progresa hasta convertirse en fibrosis avanzada, carcinoma hepatocelular o enfermedad hepática terminal que requiere un trasplante de hígado.
[0192] En algunos casos, la NASH se desarrolla como resultado del desequilibrio de los triglicéridos (TG). Por ejemplo, los adipocitos disfuncionales secretan moléculas proinflamatorias tales como citocinas y quimiocinas que conducen a la resistencia a la insulina y al fracaso de la supresión de la lipólisis en los adipocitos. En algunos casos, este fracaso en la supresión de la lipólisis provoca la liberación de ácidos grasos libres (FFA) en la circulación y la absorción en el hígado. En algunos casos, la acumulación excesiva de los FFA en forma de triglicéridos (TG) en gotículas lipídicas conduce a estrés oxidante, disfunción mitocondrial y regulación positiva de las moléculas proinflamatorias.
[0194] En algunos casos, la activación del FXR inhibe la síntesis de triglicéridos (TG)/ácidos grasos (FA) facilitada mediante la supresión de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1c (SREBP1c) a través de la activación del SHP. En algunos casos, el FXR aumenta de forma adicional la eliminación del TG estimulando la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL), así como la absorción hepática de los remanentes y las lipoproteínas de baja densidad induciendo el sindecano 1 (SDC1) y el receptor de VLDL (VLDLR).
[0196] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se utiliza en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la NASH del sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, la NASH se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 %, o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de NASH es relativo al nivel de NASH en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0198] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se utiliza en el tratamiento de la NAFLD. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la NAFLD en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, la NAFLD se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20%, o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de NAFLD es relativo al nivel de NAFLD en un sujeto no tratado con el agonista de FXR.
[0200] Esteatosis
[0202] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce el hígado graso (esteatosis) en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la esteatosis en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, la esteatosis se reduce de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, el nivel de esteatosis es con respecto al nivel de esteatosis en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0204] Balonización
[0206] La balonización de los hepatocitos, una característica que denota una lesión celular, es una característica de la NASH. La balonización es una característica que denota una NAFL progresiva (tipos 3 y 4). El término se aplica a los hepatocitos agrandados, de apariencia tumefacta; las células afectadas frecuentemente se mezclan en áreas de esteatosis y, en la esteatohepatitis clásica, en las regiones perivenulares. La balonización hepatocelular se observa con mayor frecuencia en las regiones de fibrosis perisinusoidal detectable mediante H y E. Los hepatocitos balonizados se detectan más fácilmente cuando contienen MH (ya sea típica o mal formada). La balonización de los hepatocitos es una manifestación estructural de la disrupción microtubular y de la lesión celular grave.
[0208] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce la balonización hepática en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la dilatación hepática en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, la balonización hepática se reduce de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, la balonización hepática es con respecto al nivel de balonización hepática en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0210] Hepatitis alcohólica
[0212] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce la hepatitis alcohólica en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la hepatitis alcohólica en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, el nivel de hepatitis alcohólica se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50%, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20 % o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de hepatitis alcohólica es con respecto al nivel de hepatitis alcohólica en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0214] Colangitis esclerosante primaria
[0216] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se utiliza en el tratamiento de la colangitis esclerosante primaria (PSC). La PSC es una enfermedad hepática colestática crónica y progresiva. La PSC se caracteriza por la inflamación progresiva, la fibrosis y la formación de estenosis en los conductos hepáticos. Los síntomas comunes incluyen prurito e ictericia. La enfermedad está fuertemente asociada con la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD): aproximadamente 5 % de los pacientes con colitis ulcerosa tendrán PSC. Hasta el 70 % de los pacientes con PSC también tienen IBD, con mayor frecuencia colitis ulcerosa.
[0217] Enfermedades o afecciones hepáticas adicionales alcohólicas y no alcohólicas
[0219] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce las enzimas hepáticas en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce las enzimas hepáticas (p. ej., los niveles séricos de ALT y/o AST) en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, el nivel de enzimas hepáticas se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20%, o de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de enzimas hepáticas es con respecto al nivel de enzimas hepáticas en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0221] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce los triglicéridos hepáticos en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce los triglicéridos hepáticos en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, el nivel de triglicéridos hepáticos se reduce de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 20 % o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, el nivel de triglicéridos hepáticos es relativo al nivel de triglicéridos hepáticos en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0223] Afección inflamatoria intestinal
[0225] En la presente memoria se describen métodos para tratar o prevenir una afección inflamatoria intestinal. Las afecciones inflamatorias ilustrativas incluyen la enterocolitis necrosante (NEC), la gastritis, la colitis ulcerosa, la enfermedad intestinal inflamatoria, el síndrome del intestino irritable, la colitis pseudomembranosa, la gastroenteritis, la enteritis inducida por radiación, la enteritis inducida por la quimioterapia, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), la úlcera péptica, la dispepsia no ulcerosa (NUD), la enfermedad celíaca, la enfermedad celíaca intestinal, las complicaciones gastrointestinales tras una cirugía bariátrica, la carcinogénesis gástrica o carcinogénesis gástrica tras una resección gástrica o intestinal. En algunas realizaciones, la afección inflamatoria es la NEC y el sujeto es un recién nacido o un bebé nacido prematuramente. En algunas realizaciones, el sujeto es un lactante alimentado por vía enteral o un lactante alimentado con fórmula.
[0227] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se administra a un sujeto que tiene una afección inflamatoria intestinal. En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se administra a un sujeto que tiene enterocolitis necrosante (NEC), gastritis, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable, colitis pseudomembranosa, gastroenteritis, enteritis inducida por radiación, enteritis inducida por quimioterapia, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), úlcera péptica, dispepsia no ulcerosa (NUD), enfermedad celíaca, enfermedad celíaca intestinal, complicaciones gastrointestinales tras una cirugía bariátrica, carcinogénesis gástrica o carcinogénesis gástrica tras una resección gástrica o intestinal.
[0229] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce la inflamación de los intestinos en un sujeto (tal como un humano). En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la inflamación intestinal en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, la inflamación intestinal se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 %, o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de inflamación intestinal es relativo al nivel de inflamación intestinal en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0231] Enfermedades gastrointestinales
[0233] En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describen métodos para tratar o prevenir una enfermedad gastrointestinal en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto un agonista del receptor farnesoide X (FXR) como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, la enfermedad gastrointestinal es el síndrome del intestino irritable (IBS), el síndrome del intestino irritable con diarrea (IBS-D), el síndrome del intestino irritable con estreñimiento (IBS-C), el IBS mixto (IBS-M), el IBS no subtipificado (IBS-U) o la diarrea por ácidos biliares (BAD).
[0235] Síndrome del intestino irritable
[0237] El síndrome del intestino irritable (IBS) es una combinación de síntomas que incluyen dolor abdominal y cambios en los patrones de evacuación intestinal que persisten durante un período prolongado, frecuentemente años. Las causas del IBS siguen sin estar claras; sin embargo, se cree que los problemas de motilidad intestinal, la sensibilidad alimentaria, los factores genéticos, el sobrecrecimiento de bacterias en el intestino delgado y los problemas del eje intestino-cerebro tienen un papel potencial. En algunos casos, el IBS se acompaña de diarrea y se clasifica como IBS con diarrea (IBS-D). En algunos casos, el IBS se acompaña de estreñimiento y se clasifica como IBS con estreñimiento (IBS-C). En algunos casos, el IBS se acompaña de un patrón alternante de diarrea y estreñimiento y se clasifica como IBS mixto (IBS-M). En algunos casos, el IBS no se acompaña de diarrea ni estreñimiento y se clasifica como IBS no subtipificado (IBS-U). En algunos casos, el IBS tiene cuatro variaciones diferentes: iBs -D, IBS-C, IBS-M e IBS-U.
[0239] En algunas realizaciones, los síntomas del IBS son imitados por una afección diferente. En algunas realizaciones, la mala digestión del azúcar, la enfermedad celíaca, la intolerancia al gluten sin enfermedad celíaca, la insuficiencia exocrina pancreática, el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, la colitis microscópica o la malabsorción de ácidos biliares (BAM) imitan al IBS-D. En algunas realizaciones, el anismo, la disinergia del suelo pélvico, el espasmo puborrectal o el síndrome del perineo descendente imitan al IBS-C.
[0240] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se utiliza en el tratamiento del IBS o cualquiera de sus variaciones en un mamífero. En algunos ejemplos, un agente terapéutico agonista del FXR reduce los síntomas del IBS en el mamífero en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más.
[0242] Malabsorción de ácidos biliares
[0244] La malabsorción de ácidos biliares (BAM), también conocida como diarrea de ácidos biliares (BAD), diarrea inducida por ácidos biliares, enteropatía colerreica o colerética o malabsorción de sales biliares, es una afección en la que la presencia de ácidos biliares en el colon provoca diarrea. La BAM es causada por una serie de afecciones, como la enfermedad de Crohn, la colecistectomía, la enfermedad celíaca, la radioterapia y las enfermedades pancreáticas. En algunos casos, la BAM es causada por medicamentos como la metformina. En algunas realizaciones, la BAM es causada por una sobreproducción de ácidos biliares. La síntesis de ácidos biliares está regulada negativamente por la hormona ileal factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF-19); los niveles bajos de FGF-19 conducen a un aumento de los ácidos biliares. La activación del FXR promueve la síntesis del FGF-19, reduciendo por consiguiente los niveles de ácidos biliares.
[0246] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se utiliza en el tratamiento de la BAM en un mamífero. En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria disminuye la síntesis de ácidos biliares. En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria disminuye los niveles de ácidos biliares. En algunas realizaciones, un agonista del FXR y un agente terapéutico adicional descrito en la presente memoria previenen la BAD. En algunos ejemplos, un agonista del FXR reduce los síntomas de la BAM en el mamífero en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más.
[0248] Enfermedad del injerto vs. huésped (GvHD)
[0250] La enfermedad del injerto vs. huésped (GvHD) es una complicación médica que surge después de un trasplante de tejido o células de un donante histoincompatible (es decir, un donante genética o inmunológicamente diferente). Las células inmunitarias en el tejido o las células donadas (injerto) reconocen al receptor (el huésped) como extraño e inician un ataque. Los ejemplos no limitativos de células o tejidos trasplantados que dan lugar a la GvHD son los productos sanguíneos, las células madre, tales como las células de la médula ósea, y los órganos. Existen diferentes tipos de GvHD dependiendo del lugar donde se manifiesten o se desarrollen los síntomas: GvHD cutánea, GvHD hepática, GvHD ocular, GvHD neuromuscular, GvHD del tracto genitourinario y GvHD del tracto gastrointestinal (GI). Los síntomas de la GvHD en el tracto GI incluyen dificultad para deglutir, dolor al deglutir, pérdida de peso, náuseas, vómitos, diarrea y/o cólicos abdominales. La GvHD del tracto GI da como resultado el desprendimiento de la mucosa y una inflamación intestinal grave. La inflamación del epitelio biliar es susceptible de ser controlada por los receptores nucleares tal como el receptor de glucocorticoide (GR), el FXR o los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas (PPAR).
[0252] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se utiliza en el tratamiento de la GvHD o una complicación de la GvHD en un mamífero. En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se utiliza en el tratamiento de la GvHD del tracto GI o una complicación de la GvHD del tracto GI en un mamífero. En algunos ejemplos, un agonista del FXR reduce la GvHD del tracto GI o una complicación de la GvHD del tracto GI en el mamífero en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, la GvHD del tracto GI o una complicación de la GvHD del tracto GI se reduce de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria disminuye la inflamación intestinal causada por la GvHD del tracto GI. En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce la inflamación intestinal causada por la GvHD del tracto GI de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %.
[0254] Enfermedades renales
[0256] En la presente memoria, en ciertas modalidades, se describen métodos para tratar o prevenir una enfermedad renal en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto un agonista del receptor farnesoide X (FXR) descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, la enfermedad renal se asocia con una enfermedad hepática. En algunas realizaciones, la enfermedad renal se asocia con una enfermedad hepática fibrótica. En algunas realizaciones, la enfermedad renal se asocia con una enfermedad hepática metabólica. En algunas realizaciones, la enfermedad renal se asocia con una afección metabólica tal como, aunque no de forma limitativa, la diabetes, el síndrome metabólico, la NAFLD, la resistencia a la insulina, el trastorno del metabolismo de los ácidos grasos y la colestasis. En algunas realizaciones, la enfermedad renal es una nefropatía diabética, una enfermedad renal asociada con fibrosis, una enfermedad renal no asociada con fibrosis, una fibrosis renal o cualquier combinación de las mismas.
[0258] Nefropatía diabética
[0260] La nefropatía diabética es una enfermedad renal caracterizada por el daño a los glomérulos del riñón. La diabetes contribuye a una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno, lo que conduce al síndrome nefrótico y a la cicatrización de los glomérulos. A medida que avanza la nefropatía diabética, la barrera de filtración glomerular (GFB) se daña de forma progresiva y, por consiguiente, las proteínas de la sangre se filtran a través de la barrera y se acumulan en el espacio de Bowman.
[0262] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se utiliza en el tratamiento de la nefropatía diabética en un mamífero.
[0264] Fibrosis renal
[0265] La fibrosis renal se caracteriza por la activación de los fibroblastos y la deposición excesiva de matriz extracelular o tejido conjuntivo en el riñón, que es una característica distintiva de la enfermedad renal crónica. El FXR desempeña un papel importante en la protección contra la fibrosis renal. La activación del FXR suprime la fibrosis renal y disminuye la acumulación de proteínas de matriz extracelular en el riñón.
[0267] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se utiliza en el tratamiento de la fibrosis renal en un mamífero.
[0269] También se describe en la presente memoria un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección renal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un agonista del FXR descrito en la presente memoria, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección renal es la nefropatía diabética, la enfermedad renal asociada con fibrosis, la enfermedad renal no asociada con fibrosis, la fibrosis renal, la enfermedad renal asociada con una enfermedad metabólica, la enfermedad renal crónica, la enfermedad renal poliquística, la enfermedad renal aguda o cualquier combinación de las mismas.
[0271] Enfermedad de proliferación celular
[0273] En la presente memoria se describen además métodos para prevenir o tratar enfermedades de proliferación celular, por ejemplo, en ciertos tipos de cáncer. En algunas realizaciones, los agonistas del FXR descritos en la presente memoria se utilizan en la prevención o el tratamiento de adenocarcinomas, o un carcinoma derivado del tejido glandular o en el que las células tumorales forman estructuras glandulares reconocibles. En algunas realizaciones, los adenocarcinomas se clasifican según el patrón predominante de disposición celular, como papilares, alveolares, o según un producto particular de las células, como adenocarcinoma mucinoso. En algunos casos, se observan adenocarcinomas, por ejemplo, en el colon, el riñón, la mama, el cuello uterino, el esófago, el estómago, el páncreas, la próstata o el pulmón.
[0275] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se utilizan en la prevención o el tratamiento de un cáncer del intestino, tal como el cáncer de colon, p. ej., el cáncer que se forma en los tejidos del colon (la parte más larga del intestino grueso), o un cáncer de otra parte del intestino, tal como el yeyuno y/o el íleon. En algunos casos, el cáncer de colon también se conoce como “ cáncer colorrectal” . En algunos casos, el tipo más común de cáncer de colon es el adenocarcinoma de colon.
[0277] En algunos casos, la progresión del cáncer se caracteriza por los estadios o la extensión del cáncer en el cuerpo. La estadificación generalmente se basa en el tamaño del tumor, la presencia de cáncer en los ganglios linfáticos y la presencia del cáncer en un sitio distinto del sitio del cáncer primario. Los estadios del cáncer de colon incluyen el estadio I, el estadio II, el estadio III y el estadio IV. En algunas realizaciones, el adenocarcinoma de colon proviene de cualquier estadio. En otras realizaciones, el adenocarcinoma de colon es un cáncer en estadio I, un cáncer en estadio II o un cáncer en estadio III.
[0279] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se administra a un sujeto que tiene un cáncer en estadio I, estadio II, estadio III o estadio IV. En algunos casos, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se administra a un sujeto que tiene un adenocarcinoma de colon en estadio I, estadio II o estadio III.
[0281] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce además la carga tumoral en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la carga tumoral (tal como la carga tumoral de colon) en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, la carga tumoral se reduce de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 20 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, el nivel de carga tumoral es con respecto al nivel de carga tumoral en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0282] En algunos casos, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce además el tamaño y/o el volumen del tumor en un sujeto. En algunos casos, el agonista del FXR reduce el tamaño y/o el volumen del tumor (tal como un tumor de colon) en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, el tamaño del tumor se reduce de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, el tamaño del tumor es con respecto al tamaño del tumor en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0284] En realizaciones adicionales, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce los efectos de la caquexia debida a un tumor en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce el efecto de la caquexia (tal como la debida a un tumor de colon) en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, el efecto de la caquexia se reduce de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, el efecto de la caquexia es con respecto al efecto de la caquexia en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0285] En otros casos, un agonista del FXR descrito en la presente memoria aumenta las tasas de supervivencia de un sujeto con un tumor. En algunos casos, el agonista del FXR aumenta la tasa de supervivencia de un sujeto con un tumor (tal como un cáncer de colon) en el sujeto en al menos 5 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 % o más. En algunos casos, la tasa de supervivencia aumenta de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %. En algunos casos, la tasa de supervivencia es con respecto a la tasa de supervivencia en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0286] Compuestos
[0287] Los compuestos descritos en la presente memoria, que incluyen sales, profármacos, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son agonistas del receptor farnesoide X; sin embargo, dichos profármacos y metabolitos activos no forman parte de la invención.
[0288] En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula (II), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0291]
[0293] en donde:
[0294] el anillo A es
[0297]
[0299] X1 es CH o N;
[0300] R1 es H, halógeno, -CN, -OH, -N(R17)<2>, -NR17S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R17)<2>, - OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), - NR17C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R17)<2>, -NR15C(=O)N(R17)<2>, -SH, -S(alquilo C<1>-C<4>), - S(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o heterocicloalquilo C<2>-C<5>monocíclico;
[0301] X2 es CR2 o N;
[0302] R2 es H, halógeno, -CN, -OH, -N(R17)<2>, -NR17S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R17)<2>, - OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), - NR17C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)N(R17)<2>, -SH, -S(alquilo C<1>-C<4>), - S(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o heterocicloalquilo C<2>-C<5>monocíclico;
[0303] o R1 y R2 se toman junto con los átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros con 0­ 3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo, en donde el anillo fusionado de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C<1>-C<4>;
[0304] X3 es CR3 o N;
[0305] R3 es H, halógeno, -CN, -OH, -N(R17)<2>, -NR17S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
[0306] cada X4 es independientemente CH o N;
[0307] R4 y R5 se toman juntos para formar un puente que es -CH<2>- o -CH<2>CH<2>-;
[0308] cada R6 es independientemente H, F, -OH, o -CH<3>;
[0309] R7 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
[0310] L está ausente;
[0311] R8 es alquilo C<4>-C<8>;
[0312] R9 es H, F, o -CH<3>;
[0313] R10 es -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14, o -N(R16)C(=O)OR15;
[0314] R11 es H, F, o -CH<3>;
[0315] R12 y R13 se toman juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, y N y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados de -OH, -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<6>, y alcoxi C<1>-C<6>;
[0316] R14 es alquilo C<1>-C<6>o -alquilo C<1>-C<6>-OR<17>;
[0317] R15 es alquilo C<1>-C<6>, -alquilo C<1>-C<6>-OR<17>, o heterocicloalquilo C<2>-C<6>;
[0318] R16 es H o alquilo C<1>-C<6>;
[0319] cada R17 es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; y
[0320] m es 0, 1, o 2.
[0321] En algunas realizaciones, es un compuesto de fórmula (II) que tiene la estructura de fórmula (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0324]
[0326] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es
[0329]
[0331] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es
[0334]
[0336] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A es
[0339]
[0341] En algunas realizaciones, es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -C(CH<3>)<3>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -CH<2>C(CH<3>)<3>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -C(CH<2>CH<3>)<3>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es -C(CH<2>CH<3>)<2>CH<3>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es - C(CH<3>)<2>CH<2>CH<3>.
[0343] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 y R5 se toman juntos para formar un puente que es -CH<2>CH<2>-. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 y R5 se toman juntos para formar un puente que es -CH<2>-.
[0345] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0 o 1. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 2.
[0347] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es CH. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada X1 es N.
[0349] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es -OC(=O)N(R12)(R13). En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 y R13 se toman juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y N y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<6>, y alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 y R13 se toman juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<6>, y alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es
[0352]
[0355] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 y R13 se toman juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, y N y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<6>, y alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 y R13 se toman juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y N y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<6>, y alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es
[0358]
[0361] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es -N(R16)C(=O)R14. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 es -alquilo C<1>-C<6>-OR<17>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 es -alquilo C<1>-C6-OH. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 es -alquilo C<1>-C<6>-OCH<3>.
[0363] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 es -N(R16)C(=O)OR15. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R15 es alquilo C<1>-C6. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R15 es -alquilo C<1>-C<6>-OR<17>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R15 es -alquilo C<1>-C6-OH. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R15 es -alquilo C<1>-C<6>-OCH<3>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R15 es heterocicloalquilo C<2>-C<6>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R15 es
[0365] o
[0367] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R16 es H.
[0369] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H, halógeno, -CN, -Oh , -N(R17)<2>, -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R17)<2>, -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R17)<2>, - NR17C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -NR17C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R17)<2>, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o heterocicloalquilo C<2>-C<5>monocíclico. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H, halógeno, -CN, -OH, -N(R17)<2>, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o heterocicloalquilo C<2>-C<5>monocíclico. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H, halógeno, -CN, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H, halógeno, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, o fluoroalquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, o fluoroalquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C<1>-C<4>o alcoxi C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CH<3>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alcoxi C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es - OCH<3>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es fluoroalquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -CF<3>.
[0371] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada X4 es CH y un X4 es N. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada X4 es CH.
[0372] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es CR3. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es CH. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X3 es N.
[0374] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2 y R2 es halógeno, -CN, -OH, -N(R17)<2>, -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R17)<2>, - OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), C(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), - NR17C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R17)<2>, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o heterocicloalquilo C<2>-C<5>monocíclico. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2 y R2 es halógeno, - CN, -OH, -N(R15)<2>, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o heterocicloalquilo C<2>-C<5>monocíclico. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2 y R2 es halógeno, -CN, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2 y R2 es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, o fluoroalquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2y R2 es halógeno o alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2 y R2 es halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es Cr 2 y R2 es -F. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2 y R2 es -Cl. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2 y R2 es alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2 y R2 es -CH<3>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2 y R2 es alcoxi C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es C<r>2 y R2 es -OCH<3>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2 y R2 es fluoroalquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es CR2 y R2 es -CF<3>.
[0376] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es N.
[0378] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es fluoroalquilo C<1>-C<4>.
[0380] En todas las realizaciones de un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, L está ausente.
[0382] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es H.
[0384] En algunas realizaciones es un compuesto de fórmula (II) o (IIa), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es H.
[0386] Table 1
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[0400] En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se describe en la tabla 1.
[0402] En un aspecto, los compuestos descritos en la presente memoria están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Además, los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad se incluyen en el alcance de la presente descripción; sin embargo, dichos metabolitos activos no forman parte de la invención. Además, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente memoria también se consideran descritas en la presente memoria.
[0404] “ Farmacéuticamente aceptable” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material se administra a un individuo sin causar efectos biológicos no deseables ni interactuar de manera negativa con ninguno de los componentes de la composición en la que está contenido.
[0405] El término “ sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una forma de un agente terapéuticamente activo que consiste en una forma catiónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un anión adecuado, o en realizaciones alternativas, una forma aniónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un catión adecuado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl y C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002. Las sales farmacéuticas son de forma típica más solubles y se disuelven más rápidamente en los jugos gástricos e intestinales que las especies no iónicas y, por lo tanto, son útiles en formas de dosificación sólida. Además, debido a que su solubilidad frecuentemente es una función del pH, es posible la disolución selectiva en una u otra parte del tracto digestivo, y esta capacidad puede manipularse como un aspecto de los comportamientos de liberación retardada y sostenida. También, debido a que la molécula formadora de sal puede estar en equilibrio con una forma neutra, se puede ajustar el paso a través de las membranas biológicas.
[0407] En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente memoria con un ácido para proporcionar una “ sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable” . En algunas realizaciones, el compuesto descrito en la presente memoria (es decir, en forma de base libre) es básico y se hace reaccionar con un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido metafosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, el ácido 1-hidroxi-2-naftoico; ácido 2,2-dicloroacético; ácido 2-hidroxietanosulfónico; ácido 2-oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4-aminosalicílico; ácido acético; ácido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido bencenosulfónico; ácido benzoico; ácido canfórico (+); ácido canfor-10-sulfónico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbónico; ácido cinámico; ácido cítrico; ácido ciclámico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2-disulfónico; ácido etanosulfónico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glucoheptónico (D); ácido glucónico (D); ácido glucurónico (D); ácido glutámico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiónico; ácido láurico; ácido maleico; ácido málico (- L); ácido malónico; ácido mandélico (DL); ácido metanosulfónico; fumarato de monometilo, ácido naftalen-1,5-disulfónico; ácido naftalen-2-sulfónico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propiónico; ácido piroglutámico (- L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+ L); ácido tiociánico; ácido toluenosulfónico (p); y ácido undecilénico.
[0409] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria se prepara como una sal de cloruro, sal de sulfato, sal de bromuro, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato o sal de fosfato.
[0411] En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente memoria con una base para proporcionar una “ sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable” .
[0413] En algunas realizaciones, el compuesto descrito en la presente memoria es acídico y se hace reaccionar con una base. En tales situaciones, un protón acídico del compuesto descrito en la presente memoria se reemplaza por un ion de metal,p. ej.,litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o un ion aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos en la presente memoria se coordinan con una base orgánica, tal como, aunque no de forma limitativa, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en la presente memoria forman sales con aminoácidos tales como, aunque no de forma limitativa, arginina, lisina y similares. Las bases inorgánicas aceptables utilizadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón acídico incluyen, aunque no de forma limitativa, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio y similares. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se preparan como una sal de sodio, sal de calcio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de N-metilglucamina o sal de amonio.
[0414] Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente. En algunas realizaciones, los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y se forman durante el proceso de aislamiento o purificación del compuesto con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan o forman convenientemente durante los procesos descritos en la presente memoria. Además, los compuestos proporcionados en la presente memoria existen opcionalmente en formas solvatadas así como no solvatadas.
[0416] Los métodos y formulaciones descritos en la presente memoria incluyen la utilización deN-óxidos(si es apropiado), formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria, así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad; sin embargo, dichos N-óxidos y metabolitos no forman parte de la invención.
[0417] En algunas realizaciones, los sitios de los grupos orgánicos(p. ej.,grupos alquilo, anillos aromáticos) de los compuestos descritos en la presente memoria son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes apropiados en los grupos orgánicos reducirá, minimizará o eliminará esta vía metabólica. En realizaciones específicas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a las reacciones metabólicas es, solo a modo de ejemplo, un halógeno, un deuterio, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo deuteroalquilo.
[0419] En otra realización, los compuestos descritos en la presente memoria se marcan isotópicamente(p. ej.,con un radioisótopo) o mediante otros medios, que incluyen, aunque no de forma limitativa, la utilización de cromóforos o restos fluorescentes, etiquetas bioluminiscentes o etiquetas quimioluminiscentes.
[0421] Los compuestos descritos en la presente memoria incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en la presente memoria, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170 , 35S, 18F, 36Cl. En un aspecto, los compuestos marcados isotópicamente descritos en la presente memoria, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. En un aspecto, la sustitución con isótopos tales como el deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, un aumento de la vida mediain vivoo una reducción de los requisitos de dosificación. En algunas realizaciones, uno o más átomos de hidrógeno de los compuestos descritos en la presente memoria se reemplazan con deuterio.
[0422] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro existe independientemente en la configuración R o S. Los compuestos presentados en la presente memoria incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas, atropisómeras y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los compuestos y métodos proporcionados en la presente memoria incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos.
[0424] Los estereoisómeros individuales se obtienen, si se desea, mediante métodos tales como la síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos/sales diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, la resolución de los enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos en la presente memoria. En otra realización, los diastereómeros se separan mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. En otras realizaciones, la separación de los estereoisómeros se realiza mediante cromatografía o mediante la formación de sales diastereoméricas y la separación mediante recristalización, cromatografía o cualquier combinación de las mismas. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “ Enantiomers, Racemates and Resolutions” , John Wiley y Sons, Inc., 1981. En algunas realizaciones, los estereoisómeros se obtienen mediante síntesis estereoselectiva.
[0426] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como profármacos; sin embargo, dichos profármacos no forman parte de la invención. Un “ profármaco” se refiere a un agente que se convierte en el fármaco parental in vivo. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco original. Por ejemplo, son biodisponibles mediante administración oral, mientras que el parental no lo está. El profármaco puede ser un sustrato para un transportador. Además o alternativamente, el profármaco también tiene una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas en comparación con el fármaco parental. En algunas realizaciones, el diseño de un profármaco aumenta la solubilidad efectiva en agua. Un ejemplo, sin limitarse a, de un profármaco es un compuesto descrito en la presente memoria, que se administra como un éster (el “ profármaco” ) pero después se hidroliza metabólicamente para proporcionar la entidad activa. Un ejemplo adicional de un profármaco es un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar el resto activo. En ciertas realizaciones, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. En ciertas realizaciones, un profármaco se metaboliza enzimáticamente mediante una o más pasos o procesos hasta la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto.
[0428] Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen, aunque no de forma limitativa, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato y ésteres de sulfonato. Ver por ejemplo Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 yMethod in Enzymology, Widder, K. y col., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. “ Design and Application of Prodrugs” en A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Ed., 1991, capítulo 5, p. 113-191; y Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1­ 38. En algunas realizaciones, un grupo hidroxilo en los compuestos descritos en la presente memoria se utiliza para formar un profármaco, en donde el grupo hidroxilo se incorpora en un éster de aciloxialquilo, éster de alcoxicarboniloxialquilo, éster de alquilo, éster de arilo, éster de fosfato, éster de azúcar, éter y similares. En algunas realizaciones, un grupo hidroxilo en los compuestos descritos en la presente memoria es un profármaco en donde el hidroxilo después se metaboliza in vivo para proporcionar un grupo de ácido carboxílico. En algunas realizaciones, se utiliza un grupo carboxilo para proporcionar un éster o amida (es decir, el profármaco), que después se metaboliza in vivo para proporcionar un grupo de ácido carboxílico. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como profármacos de éster de alquilo.
[0430] En la presente memoria se describen las formas profármaco de los compuestos descritos en la presente memoria, en donde el profármaco se metaboliza in vivo para producir un compuesto descrito en la presente memoria como se establece en la presente memoria. En algunos casos, algunos de los compuestos descritos en la presente memoria son un profármaco para otro derivado o compuesto activo. Un profármaco del compuesto descrito en la presente memoria puede permitir el suministro dirigido del compuesto a una región particular del tracto gastrointestinal. La formación de un metabolito farmacológicamente activo por el metabolismo colónico de los fármacos es un enfoque de “ profármaco” de utilización común para los sistemas de suministro de fármacos específicos del colon.
[0432] Un profármaco puede formarse mediante la formación de un enlace covalente entre el fármaco y un portador de tal manera que, tras la administración oral, el resto permanezca intacto en el estómago y el intestino delgado. Este enfoque implica la formación de un profármaco, que es un derivado farmacológicamente inactivo de una molécula de fármaco original que requiere una transformación espontánea o enzimática en el entorno biológico para liberar el fármaco activo. La formación de profármacos ha mejorado las propiedades de suministro con respecto a la molécula del fármaco parental. El problema de estabilidad de ciertos fármacos frente al entorno adverso del tracto gastrointestinal superior puede eliminarse mediante la formación de profármacos, que se convierten en la molécula del fármaco parental una vez que llegan al colon. El suministro del fármaco en un sitio específico a través de la activación del profármaco en un sitio específico puede lograrse mediante la utilización de alguna propiedad específica en el sitio diana, tal como la alteración del pH o la alta actividad de ciertas enzimas con respecto a los tejidos no diana para la conversión del profármaco.
[0434] El enlace covalente del fármaco con un portador puede formar un conjugado. Tales conjugados incluyen, aunque no de forma limitativa, conjugados de enlace azo, conjugados de glicósidos, conjugados de ciclodextrina, conjugados de dextrano o conjugados de aminoácidos.
[0436] En realizaciones adicionales o adicionales, los compuestos descritos en la presente memoria se metabolizan tras la administración a un organismo que necesita producir un metabolito que después se utiliza para producir un efecto deseado, incluido un efecto terapéutico deseado.
[0438] Un “ metabolito” de un compuesto descrito en la presente memoria es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza; sin embargo, dichos metabolitos no forman parte de la invención. El término “ metabolito activo” se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término “ metabolizado” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, aunque no de forma limitativa, las reacciones de hidrólisis y las reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales una sustancia particular se modifica por un organismo. Por lo tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidantes y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente memoria se identifican opcionalmente mediante la administración de compuestos a un huésped y el análisis de muestras de tejido del huésped, o mediante la incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes.
[0440] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se metabolizan rápidamente tras la absorción del tracto gastrointestinal a metabolitos que tienen una actividad agonista del FXR muy reducida.
[0441] En realizaciones adicionales o adicionales, los compuestos se metabolizan rápidamente en el plasma.
[0443] En realizaciones adicionales o adicionales, los compuestos se metabolizan rápidamente por los intestinos.
[0444] En realizaciones adicionales o adicionales, los compuestos se metabolizan rápidamente por el hígado.
[0446] Síntesis de compuestos
[0448] Los compuestos descritos en la presente memoria se sintetizan utilizando técnicas sintéticas estándar o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en la presente memoria.
[0449] Salvo que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopía de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
[0451] Los compuestos se preparan utilizando técnicas de química orgánica estándar tales como las descritas, por ejemplo, March's Advanced Organic Chemistry, sexta edición, John Wiley y Sons, Inc. Se pueden emplear condiciones de reacción alternativas para las transformaciones sintéticas descritas en la presente memoria, tales como la variación del disolvente, la temperatura de reacción, el tiempo de reacción, así como diferentes reactivos químicos y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida están disponibles en fuentes comerciales o se preparan fácilmente.
[0453] Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria, o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, “ Synthetic Organic Chemistry” , John Wiley y Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler y col., “ Organic Functional Group Preparations” , segunda edición, Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, “ Modern Synthetic Reactions” , segunda edición, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif.
[0454] 1972; T. L. Gilchrist, “ Heterocyclic Chemistry” , segunda edición, John Wiley y Sons, Nueva York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure” , cuarta edición, Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros de referencia y tratados adecuados adicionales que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria, o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. “ Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials” , segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley y Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “ Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “ Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” segunda edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J.
[0455] “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” cuarta edición (1992) John Wiley y Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “ Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527­ 29871-1; Patai, S. “ Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0­ 471-93022-9; Solomons, T. W. G. “ Organic Chemistry” séptima edición (2000) John Wiley y Sons, ISBN: 0­ 471-19095-0; Stowell, J.C., “ Intermediate Organic Chemistry” segunda edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “ Industrial Organic Chemicals: Materiales de partida y productos intermedios: An Ullmann's Encyclopedia” (1999) John Wiley y Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; “ Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley y Sons, en más de 55 volúmenes; y “ Chemistry of Functional Groups” John Wiley y Sons, es 73 volúmenes.
[0457] Los compuestos descritos en la presente memoria se preparan mediante las vías de síntesis generales descritas a continuación en los esquemas 1 a 11.
[0459] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se describe en el esquema 1.
[0462]
[0465] En el esquema 1, X1, X5, X6, y X7 son como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, X es CH o N. En algunas realizaciones, X es CH. En algunas realizaciones, X es N. En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo. En algunas realizaciones, R es hidrógeno. En algunas realizaciones, R es independientemente un grupo alquilo o hidrógeno. En algunas realizaciones, los grupos alquilo unidos al mismo átomo de boro, a través de los respectivos átomos de oxígeno en el mismo átomo de boro, son un grupo alquileno que enlaza los dos átomos de oxígeno en el mismo átomo de boro. En algunas realizaciones, el átomo de boro, los dos átomos de oxígeno en el mismo átomo de boro y los átomos de carbono del grupo alquileno que enlazan los dos átomos de oxígeno forman un anillo de cinco o seis miembros. En algunas realizaciones, el grupo alquileno puente es -C(CH<3>)<2>C(CH<3>)<2>- y es parte de un anillo de cinco miembros.
[0467] En algunas realizaciones, el heteroariloI-1se hace reaccionar bajo condiciones de Sn1 adecuadas para proporcionar el haluro de heteroariloI-2. En algunas realizaciones, las condiciones de S<n>1 adecuadas incluyen hacer reaccionarI-1con tBuOH y un ácido apropiado a la temperatura apropiada para el tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el ácido apropiado es un ácido fuerte. En algunas realizaciones, el ácido fuerte es ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico. En algunas realizaciones, el ácido fuerte es ácido sulfúrico. En algunas realizaciones, el ácido fuerte es ácido sulfúrico concentrado. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12-18 horas, donde el intervalo de tiempo de aproximadamente 12-18 horas se denomina, indistintamente en la presente memoria, como “ durante la noche” . En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 110 °C. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90 °C.
[0468] En algunas realizaciones, el reactivo de boroI-3se hace reaccionar con un haluro de heteroariloI-2bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por metal para proporcionarI-4. En algunas realizaciones, el reactivo de boro es un ácido arilborónico. En algunas realizaciones, el reactivo de boro es un éster arilborónico. En algunas realizaciones, el reactivo de boro es un ácido piridinborónico sustituido. En algunas realizaciones, el haluro de heteroarilo es un bromuro de pirazolilo. En algunas realizaciones, el haluro de heteroarilo es un 3-bromopirazol. En algunas realizaciones, el haluro de heteroarilo es un 4-bromopirazol. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal incluyen paladio, una base apropiada y un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el paladio se suministra en forma de Pd(dppf)Cl<2>. En algunas realizaciones, la base apropiada es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es un carbonato, un fosfato, un óxido o un hidróxido. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base inorgánica de metal alcalino. En algunas realizaciones, el metal alcalino es sodio, potasio, cesio o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la base inorgánica es Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la combinación es una combinación de Na<2>CO<3>y K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la base inorgánica es K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la base inorgánica es Cs<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es un disolvente acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de agua y un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico en la mezcla es un alcohol C<1-4>, THF, 2-MeTHF, DMF, dioxano o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico en la mezcla es dioxano. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12-18 horas. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 115 °C. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en un microondas. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 170 °C. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 160 °C.
[0470] En algunas realizaciones, el haluro de ariloI-5se hace reaccionar con el reactivo de boroI-6bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal para proporcionarI-4. En algunas realizaciones, el haluro de arilo es un bromuro de arilo. En algunas realizaciones, el haluro de arilo es un haluro de piridilo sustituido. En algunas realizaciones, el haluro de arilo es un bromuro de piridilo sustituido. En algunas realizaciones, el haluro de arilo es una 4-bromopiridina sustituida. En algunas realizaciones, el reactivo de boro es un ácido heteroarilborónico. En algunas realizaciones, el reactivo de boro es un éster heteroarilborónico. En algunas realizaciones, el reactivo de boro es un éster borónico de heteroarilpinacolilo. En algunas realizaciones, el reactivo de boro heteroarílico es un reactivo de boro pirazolilo. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal incluyen paladio, una base apropiada y un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el paladio se suministra en forma de Pd(dppf)Ch. En algunas realizaciones, la base apropiada es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es un carbonato, un fosfato, un óxido o un hidróxido. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base inorgánica de metal alcalino. En algunas realizaciones, el metal alcalino es sodio, potasio, cesio o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la base inorgánica es Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la combinación es una combinación de Na<2>CO<3>y K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la base inorgánica es K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la base inorgánica es Cs<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es un disolvente acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de agua y un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico de la mezcla es un alcohol C<1-4>, THF, 2-MeTHF, DME, DMF, dioxano o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico en la mezcla es dioxano. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico en la mezcla es 2-MeTHF. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico en la mezcla es DME. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada son de aproximadamente 2 horas durante la noche y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en un microondas. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 170 °C. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 160 °C.
[0472] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se describe en el esquema 2.
[0475]
[0478] En el esquema 2, X es C-H o N. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5 miembros deII-2es pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo o triazolilo. En algunas realizaciones, R es NHBoc, yoduro, bromuro, cloruro o trifluorometanosulfonato (triflato, -OTf, CF<3>SO<3>-). En algunas realizaciones, R es NHBoc. En algunas realizaciones, R es bromuro o cloruro. En algunas realizaciones, R es cloruro.
[0480] En algunas realizaciones, el fluoruro de ariloII-1se hace reaccionar con el heteroariloII-2bajo condiciones adecuadas de reacción de SNAr para proporcionarII-3. En algunas realizaciones, el heteroariloII-2se hace reaccionar con el fluoruro de ariloII-1donde R es cloro. En algunas realizaciones, el heteroariloII-2se hace reaccionar con el fluoruro de ariloII-1donde R es NHBoc. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de SNAr incluyen una base apropiada y un disolvente apropiado, durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base apropiada es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base de carbonato. En algunas realizaciones, la base de carbonato es un carbonato de metal alcalino. En algunas realizaciones, el carbonato de metal alcalino es K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DMSO, NMP, tolueno o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de agua y DMSO, NMP, tolueno o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es NMP. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada son durante la noche y aproximadamente 100 °C.
[0482] En algunas realizaciones,II-3se somete a condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio en presencia de una fuente de amoniaco adecuada para proporcionarII-4. En algunas realizaciones,II-3, en donde R es halo, se somete a condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio en presencia de una fuente de amoniaco adecuada para proporcionarII-4. En algunas realizaciones,II-3, en donde R es bromo o cloro, se somete a condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio en presencia de una fuente de amoniaco adecuada para proporcionarII-4. En algunas realizaciones,II-3, en donde R es cloro, se somete a condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio en presencia de una fuente de amoniaco adecuada para proporcionarII-4. En algunas realizaciones, la fuente de amoniaco adecuada es LiHMDS. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), un ligando apropiado y un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el ligando apropiado es 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es dioxano o THF. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada son de aproximadamente 2 horas durante la noche y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada son durante la noche y aproximadamente 60 °C.
[0484] En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de hidrólisis son suficientes para desproteger la anilina protegida con ferc-butiloxicarboniloII-3y proporcionarII-4. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de hidrólisis son suficientes para desproteger la anilina protegida con fercbutiloxicarboniloII-3, en donde R es NHBoc, y proporcionarII-4. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de hidrólisis incluyen un ácido apropiado y un disolvente apropiado, durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el ácido apropiado es HCl acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es metanol. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es EtOAc. En algunas realizaciones, el ácido apropiado es HCl en EtOAc. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada son aproximadamente durante la noche y 50 °C.
[0486] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se describe en el esquema 3.
[0489]
[0492] En el esquema 3, X1 y R8 son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R es un grupo alquilo. En algunas realizaciones, R es hidrógeno. En algunas realizaciones, R es independientemente un grupo alquilo o hidrógeno. En algunas realizaciones, los grupos alquilo unidos al mismo átomo de boro, a través de los respectivos átomos de oxígeno en el mismo átomo de boro, son un grupo alquileno que enlaza los dos átomos de oxígeno en el mismo átomo de boro. En algunas realizaciones, el átomo de boro, los dos átomos de oxígeno en el mismo átomo de boro y los átomos de carbono del grupo alquileno que enlazan los dos átomos de oxígeno forman un anillo de cinco o seis miembros. En algunas realizaciones, el grupo alquileno puente es -C(CH<3>)<2>C(CH<3>)<2>- y es parte de un anillo de cinco miembros.
[0493] En algunas realizaciones, la tioamidaIII-Ise hace reaccionar con dimetil acetal de bromoacetaldehído (2-bromo-1,1-dimetoxietano) bajo condiciones adecuadas de reacción de condensación seguidas de condiciones adecuadas de reacción de bromación para proporcionar el bromotiazol 2-sustituidoIII-2. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de condensación son suficientes para proporcionar un producto intermedio tiazol 2-sustituido que proporciona el bromotiazol 2-sustituidoIII-2después de la bromación bajo condiciones adecuadas de reacción de bromación. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de condensación incluyen un catalizador ácido apropiado y un disolvente apropiado, durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el ácido apropiado es el ácido paratoluenosulfónico. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es ácido acético. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada son durante la noche y aproximadamente 120 °C. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de bromación son suficientes para bromar el producto intermedio tiazol 2-sustituido y proporcionaIII-2. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de bromación incluyen un agente de bromación apropiado y un disolvente apropiado, durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el agente de bromación apropiado es NBS. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DMF. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada son aproximadamente 1 hora y a temperatura ambiente.
[0495] En algunas realizaciones, el reactivo de boroIII-3se hace reaccionar con un bromotiazol 2-sustituidoIII-2bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal para proporcionar111-4.En algunas realizaciones, el bromotiazol 2-sustituido es un tiazol 5-bromo-2-sustituido. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal incluyen paladio, una base apropiada y un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el paladio se suministra en forma de Pd(dppf)Ch. En algunas realizaciones, la base apropiada es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es carbonato, un fosfato, un óxido o un hidróxido. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base inorgánica de metal alcalino. En algunas realizaciones, el metal alcalino es sodio, potasio, cesio o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la base inorgánica es Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la combinación es una combinación de Na<2>CO<3>y K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la base inorgánica es K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la base inorgánica es Cs<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es un disolvente acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de agua y un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico en la mezcla es un alcohol C<1-4>, THF, DMF, dioxano o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico en la mezcla es dioxano. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada son durante la noche y aproximadamente 80 °C.
[0496] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se describe en el esquema 4.
[0499]
[0502] En algunas realizaciones, el ácido carboxílico de piridina IV-1 se convierte en metilcetona IV-2. En algunas realizaciones, IV-1 se convierte en IV-2 utilizando una secuencia de reacciones denominada alternativamente como síntesis de cetonas de Weinreb. En algunas realizaciones,IV-1se hace reaccionar bajo una serie de condiciones adecuadas de reacción para proporcionarIV-2. En algunas realizaciones, las series incluyen condiciones adecuadas de reacción de activación de ácido carboxílico, condiciones adecuadas de reacción de formación de amidas de Weinreb y condiciones adecuadas de reacción de alquilación, aplicadas en esa secuencia. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción de activación del ácido carboxílico incluyen un agente de activación del ácido carboxílico apropiado y un disolvente, durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el agente de activación del ácido carboxílico es carbonildiimidazol. En algunas realizaciones, el disolvente es DCE o DCM. En algunas realizaciones, el tiempo y la temperatura son de 15 minutos a 60 minutos y a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción de formación de amida de Weinreb incluyen una sal ácida de N, O-dimetilhidroxilamina y un disolvente apropiado, durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la sal ácida deN,O-dimetilhidroxilamina es la sal de clorhidrato. En algunas realizaciones, el disolvente es el mismo que el incluido en las condiciones de reacción de activación del ácido carboxílico. En algunas realizaciones, el tiempo y la temperatura son durante la noche y a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, las condiciones de la reacción de alquilación incluyen un reactivo organometálico de alquilo apropiado y un disolvente, durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el reactivo organometálico de alquilo es CHaMgBr, CHaMgCl, CHaMgI, (CH<3>)<2>Mg, o CH<3>LL En algunas realizaciones, el reactivo organometálico de alquilo es CH<3>MgBr. En algunas realizaciones, el disolvente es THF, Et<2>O o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es THF. En algunas realizaciones, el tiempo y la temperatura son durante la noche y de 0 ° C a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, se mantiene una temperatura inicial por primera vez, después de lo cual se deja que la temperatura se caliente a una segunda temperatura por segunda vez. En algunas realizaciones, la temperatura inicial es aproximadamente 0 °C, la primera vez es de 15 minutos a 60 minutos, la segunda temperatura es temperatura ambiente y la segunda vez es durante la noche.
[0504] En algunas realizaciones, la a-bromocetonaIV-3se obtiene sometiendo la cetonaIV-2a condiciones adecuadas de bromación. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de bromación incluyen bromo, HBr y ácido acético durante un tiempo adecuado a una temperatura adecuada. En algunas realizaciones, el tiempo adecuado es durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura adecuada es aproximadamente a temperatura ambiente.
[0506] En algunas realizaciones, la a-halocetonaIV-3se trata con la amidaIV-4y una sal de plata apropiada, en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada para proporcionarIV-5. En algunas realizaciones, la sal de plata es AgOTf, AgBF<4>, AgClO<4>, o AgSbF<6>. En algunas realizaciones, la sal de plata es AgSbF<6>. En algunas realizaciones, la sal de plata es AgOTf. En algunas realizaciones, el disolvente es EtOAc, dioxano o DCE. En algunas realizaciones, el tiempo es durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente 70 °C o aproximadamente 100 °C.
[0508] En algunas realizaciones,IV-5se somete a condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio en presencia de una fuente de amoniaco adecuada para proporcionarIV-6. En algunas realizaciones, la fuente de amoniaco adecuada es LiHMDS. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio(<0>), un ligando apropiado y un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el ligando apropiado es 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es dioxano o THF. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada son de aproximadamente<2>horas durante la noche y aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada son durante la noche y aproximadamente 60 °C.
[0510] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se describe en el esquema 5.
[0513]
[0516] En algunas realizaciones, R" es un grupo protector de alcohol. En algunas realizaciones, el grupo protector del alcohol es metilo, un grupo metilo sustituido, un grupo etilo sustituido, un grupo bencilo sustituido o un grupo sililo, como se describe, por ejemplo, en Wuts, P. G. M. “ Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” (2014) John Wiley y Sons ISBN: 978-1-118-05748-3. En algunas realizaciones, el grupo protector de alcohol es un grupo sililo. En algunas realizaciones, el grupo sililo es terc-butildimetilsililo.
[0518] En algunas realizaciones,V-1se somete a condiciones adecuadas de reacción de protección del alcohol para formar un producto intermedio bis-sililo, seguido de condiciones adecuadas de reacción de hidrólisis para formarV-2,en el caso donde R" es un grupo sililo. En algunas realizaciones, R" es ferc-butildimetilsililo y las condiciones de reacción de protección del alcohol incluyen un haluro de ferc-butildimetilsililo y una base apropiada, en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el haluro de ferc-butildimetilsililo es cloruro de ferc-butildimetilsililo. En algunas realizaciones, la base es imidazol. En algunas realizaciones, el disolvente es DMF. En algunas realizaciones, el tiempo es aproximadamente 2 horas y la temperatura es aproximadamente a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el producto intermedio bis-sililo (un éster silílico) se somete a condiciones adecuadas de reacción de hidrólisis para formarV-2. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de hidrólisis incluyen una base, en un disolvente apropiado, durante un tiempo apropiado, a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de agua, etanol y THF. En algunas realizaciones, el disolvente es etanol acuoso, THF acuoso o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el tiempo es aproximadamente 3 horas y la temperatura es aproximadamente a temperatura ambiente.
[0520] En algunas realizaciones, cuando R" es metilo, un grupo metilo sustituido, un grupo etilo sustituido o un grupo bencilo sustituido,V-1se somete a condiciones adecuadas de reacción de protección del alcohol para formar el producto intermedio bis-alquilo (donde tanto el ácido carboxílico como el alcohol -OH están alquilados), para formar un éster y un éter, respectivamente, y, para los fines del esquema 5, y los esquemas que hacen referencia al esquema 5 o los esquemas que hacen referencia a los productos intermedios o productos descritos en el esquema 5, los grupos alquilo del producto el producto intermedio bis-alquilo son metilo, un metilo sustituido grupo, un grupo etilo sustituido o un grupo bencilo sustituido), seguido de condiciones adecuadas de reacción de hidrólisis para formarV-2.
[0522] En algunas realizaciones, el alcohol protegidoV-2se convierte en cloruro de ácidoV-3, bajo condiciones adecuadas de reacción de cloración. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción de cloración incluyen cloruro de (clorometileno)dimetiliminio y una base apropiada, en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es K<2>CO<3>anhídrido. En algunas realizaciones, el disolvente es tolueno. En algunas realizaciones, el tiempo es de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, la temperatura es aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, la temperatura es temperatura ambiente.
[0524] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se describe en el esquema<6>.
[0527]
[0528] En el esquema 6, X2 y R1 son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X es un haluro. En algunas realizaciones, el haluro es cloruro, bromuro o yoduro. En algunas realizaciones, el haluro es bromuro. En algunas realizaciones, R es -CO<2>R' o -CN. En algunas realizaciones, R' es -alquilo C<1-6>. En algunas realizaciones, R' es -CH<3>, -C(CH<3>)<3>, o-CH<2>CH<3>. En algunas realizaciones, R' es -CH<2>CH<3>.
[0530] En algunas realizaciones, el haluroVI-1se enfría a una temperatura adecuada, se hace reaccionar en condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada, y después se hace reaccionar con una cetona apropiadaVI-2durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para proporcionar un alcohol terciario. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno incluyen un reactivo organometálico. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones, el reactivo organometálico es un alquillitio. En algunas realizaciones, el alquillitio es n-butillitio. En algunas realizaciones,VI-1se enfría a aproximadamente -78 °C antes de la adición del reactivo organometálico. En algunas realizaciones,VI-1se hace reaccionar durante aproximadamente una hora a aproximadamente -78 °C antes de la adición de la cetonaVI-2. En algunas realizaciones,VI-1se hace reaccionar durante aproximadamente 2 horas después de la adición de la cetonaVI-2. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para hacer reaccionarVI-1y la cetonaVI-2es aproximadamente -78 °C. En algunas realizaciones, el alcohol terciario se hace reaccionar bajo condiciones de alilación apropiadas que incluyen la utilización de un reactivo de alilación y un ácido de Lewis, en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para formarVI-3. En algunas realizaciones, el reactivo de alilación apropiado es el aliltrimetilsilano. En algunas realizaciones, el ácido de Lewis apropiado es BF<3>-OEt<2>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado es aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la reacción se calienta además a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado es aproximadamente 0 °C durante la noche.
[0532] En algunas realizaciones, el haluroVI-1se enfría a una temperatura adecuada, se hace reaccionar en condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada, y después se hace reaccionar con una cetona apropiadaVI-4durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para proporcionar un alcohol terciario. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno incluyen un reactivo organometálico. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones, el reactivo organometálico es un alquillitio. En algunas realizaciones, el alquillitio es n-butillitio. En algunas realizaciones,VI-1se enfría a aproximadamente -60 °C antes de la adición del reactivo organometálico. En algunas realizaciones,VI-4se añade lentamente durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente -60 °C. En algunas realizaciones,VI-1se hace reaccionar durante aproximadamente 1 hora a -60 °C después de la adición completa de la cetonaVI-4. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para hacer reaccionarVI-1y la cetonaVI-4es aproximadamente -60 °C. En algunas realizaciones, el alcohol terciario se hace reaccionar bajo condiciones de alilación apropiadas que incluyen la utilización de un reactivo de alilación y un ácido de Lewis, en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para formarVI-5. En algunas realizaciones, el reactivo de alilación apropiado es el aliltrimetilsilano. En algunas realizaciones, el ácido de Lewis apropiado es BF<3>-OEt<2>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado es aproximadamente -65 °C durante aproximadamente 1 hora.
[0534] En algunas realizaciones,VI-5es una reacción en condiciones de desprotección de 1,3-dioxalano durante un período de tiempo apropiado, en un disolvente apropiado y a una temperatura apropiada, seguida de la cianación reductora del producto intermedio cetona resultante durante un período de tiempo apropiado, en un disolvente apropiado y a una temperatura apropiada para producirVI-6. En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección de 1,3-dioxalano incluyen la utilización de un ácido apropiado. En algunas realizaciones, el ácido apropiado es el ácido fórmico. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de THF/agua. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 65 °C durante la noche. En algunas realizaciones, la cetona resultante se hace reaccionar bajo las condiciones de cianación reductora apropiadas durante un período de tiempo apropiado, en un disolvente apropiado y a una temperatura apropiada para formar VI-6. En algunas realizaciones, las condiciones de cianación reductora apropiadas incluyen el uso del reactivo de cianación apropiado y una base apropiada. En algunas realizaciones, el reactivo de cianación apropiado es un isocianuro apropiado. En algunas realizaciones, el isocianuro apropiado es el isocianuro de toluenosulfonilmetilo (Tos-MIC). En algunas realizaciones, la base apropiada es una base fuerte, no nucleofílica. En algunas realizaciones, la base fuerte no nucleofílica es t-BuOK. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DME. En algunas realizaciones, el producto intermedio cetona y el reactivo de cianación apropiado se enfrían a aproximadamente 0 a 5 °C antes de la adición de la base apropiada. En algunas realizaciones, la base apropiada se añade lentamente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0 a 5°C. En algunas realizaciones, la reacción de cianación reductora tiene lugar durante aproximadamente 1 hora a 25 °C después de la adición completa de la base. En algunas realizaciones, la reacción de cianación reductora tiene lugar durante aproximadamente 2 horas a 25 °C después de la adición completa de la base. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para la reacción de cianación reductora es aproximadamente 25 °C.
[0536] En algunas realizaciones,VI-3oVI-6se hacen reaccionar bajo condiciones adecuadas de escisión oxidante durante un período de tiempo apropiado, en un disolvente apropiado y a una temperatura apropiada para producirVI-7. En algunas realizaciones, las condiciones de escisión oxidante incluyen el uso de un reactivo de osmio y N-óxido de N-metilmorfolina para formar un diol intermedio. En algunas realizaciones, el reactivo de osmio es OsO<4>o K2OsO4-2H2O. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de ACN/agua. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de acetona/agua. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado es de aproximadamente 0 ° C a aproximadamente temperatura ambiente durante 2 horas. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado es aproximadamente a temperatura ambiente durante 2 horas. En algunas realizaciones, el diol se escinde para formarVI-7en las condiciones de escisión oxidante apropiadas durante un período de tiempo apropiado, en un disolvente apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, las condiciones de escisión oxidante apropiadas incluyen la utilización de NaIO<4>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de THF/agua. En algunas realizaciones, el NaIO<4>se añade al intermedio diol durante aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 0-5 °C. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado después de la adición completa de NaIO<4>es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente durante 3 horas. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado después de la adición completa de NaIO<4>es aproximadamente a temperatura ambiente durante 3 horas.
[0537] En algunas realizaciones,VI-7se reduce a un alcohol primario bajo condiciones reductoras adecuadas y después se halogena bajo condiciones adecuadas de halogenación para producirVI-8. En algunas realizaciones, las condiciones reductoras adecuadas incluyen la utilización de un reactivo de borohidruro. En algunas realizaciones, las condiciones reductoras incluyen el uso de NaBH<4>en un disolvente apropiado, a una temperatura apropiada durante un período de tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado es aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la reacción se calienta a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. En algunas realizaciones, el alcohol primario se hace reaccionar en condiciones adecuadas de halogenación para producir un haluro de alquilo. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de halogenación son condiciones de bromación que incluyen la utilización de CBr<4>en un disolvente apropiado a una temperatura inicial apropiada, seguido de un PPh<3>en el disolvente apropiado, a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es un disolvente halogenado, tal como DCM. En algunas realizaciones, la temperatura inicial apropiada es aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, la temperatura inicial apropiada es aproximadamente 0°C y el PPh<3>se añade lentamente durante aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la temperatura y el tiempo apropiados después de la adición completa de PPh<3>son aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 1,5 horas. En algunas realizaciones, un disolvente apropiado para la adición de PPh<3>es THF. En algunas realizaciones, la reacción se calienta además a aproximadamente temperatura ambiente durante una noche.
[0539] En algunas realizaciones,VI-8se somete a condiciones de alquilación intramolecular para formarVI-9. En algunas realizaciones, las condiciones de alquilación intramolecular incluyen una base adecuada en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un período de tiempo apropiado. En algunas realizaciones, la base adecuada es diisopropilamida de litio. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de HMPA y THF. En algunas realizaciones, la base adecuada se añade lentamente durante 1 hora a aproximadamente -65 °C. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante el período de tiempo apropiado después de la adición completa de la base apropiada es aproximadamente -65 °C durante aproximadamente 3 horas.
[0541] En algunas realizaciones, cuando R es -CN,VI-9se reduce al aldehídoVI-10mediante condiciones adecuadas de reducción. En algunas realizaciones, cuando R es -CO<2>Et,VI-9se reduce mediante condiciones adecuadas de reducción, seguidas de la oxidación al aldehídoVI-10mediante condiciones adecuadas de oxidación. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reducción incluyen la utilización de DIBALH en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es tolueno. En algunas realizaciones, DIBALH se añade a la temperatura apropiada durante el tiempo apropiado. En algunas realizaciones, DIBALH se añade lentamente durante 1 hora a aproximadamente -65 °C. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado después de la adición completa de DIBALH es aproximadamente -65 °C durante aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de oxidación son oxidaciones a base de cromo. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de oxidación incluyen la utilización de PCC en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, se añade gel de sílice. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Alternativamente, en algunas realizaciones, las condiciones de oxidación incluyen la utilización de cloruro de oxalilo y DMSO con una base de amina en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, la base amina apropiada es TEA. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el período de tiempo apropiado es aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 1 hora.
[0543] En algunas realizaciones, el aldehídoVI-10se transforma en el aducto de bisulfitoVI-11bajo condiciones adecuadas. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas incluyen la utilización del reactivo apropiado en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el reactivo apropiado es el metabisulfito de potasio acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones, la temperatura y el tiempo apropiados son aproximadamente 45 °C durante aproximadamente 3,5 horas. En algunas realizaciones, la reacción se enfría además a aproximadamente temperatura ambiente durante una noche.
[0545] En algunas realizaciones, el aducto de bisulfitoVI-11se convierte de nuevo en el aldehídoVI-10en condiciones adecuadas. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas incluyen la utilización de la base apropiada en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, la base apropiada es una sal de carbonato. En algunas realizaciones, la base apropiada es carbonato de sodio acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura y el tiempo apropiados son aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 1 hora.
[0547] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se describe en el esquema 7.
[0550]
[0553] En el esquema 7, X2, X3, X4, R1, y R2 son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, tanto X2 como X3 son N. En algunas realizaciones, X2 o X3 es N y el otro es CR2. En algunas realizaciones, tanto X2 como X3 son CR2.
[0555] En algunas realizaciones, el haluroVII-1se enfría a una temperatura adecuada y se hace reaccionar en condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para proporcionar una sal de bromuro de arilo o heteroarilmagnesioVII-2. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno incluyen un reactivo metálico. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones, el reactivo metálico es magnesio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno incluyen una sal. En algunas realizaciones, una sal adecuada incluye cloruro de litio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno incluyen un reactivo activador de magnesio. En algunas realizaciones, un reactivo activador de magnesio adecuado incluye DIBAL-H. En algunas realizaciones, el metal adecuado, la sal adecuada y el disolvente adecuado se combinan a 10 °C o a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el magnesio, el cloruro de litio y el THF se combinan a 10 °C. En algunas realizaciones, el magnesio, el cloruro de litio y el THF se combinan a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, se añade DIBAL-H a la mezcla del metal adecuado, la sal adecuada y el disolvente adecuado a 10°C o a temperatura ambiente, y la reacción se agita durante aproximadamente 15 minutos. En algunas realizaciones, la temperatura se reduce o se mantiene. En algunas realizaciones, la temperatura se reduce a 0 °C. En algunas realizaciones, se añade a la reacción una solución deVII-1en THF. En algunas realizaciones,VII-1se hace reaccionar durante aproximadamente 1 hora a dos horas después de la adición deVII-1. En algunas realizaciones,VII-1se hace reaccionar durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para hacer reaccionarVII-1es aproximadamente 25 °C.
[0556] En algunas realizaciones, la sal de bromuro de arilo o heteroarilmagnesioVII-2se hace reaccionar bajo condiciones adecuadas de desplazamiento de zinc con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para proporcionar un dímero de arilo o heteroarilo de zincVII-3. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de desplazamiento de zinc incluyen una sal de haluro de zinc. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de desplazamiento de zinc incluyen un cloruro de zinc. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones,VII-2se hace reaccionar durante aproximadamente 1 hora después de la adición de la sal de haluro de zinc. En algunas realizaciones,VII-2se hace reaccionar durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 25 °C después de la adición de la sal de haluro de zinc. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para hacer reaccionarVII-2es aproximadamente 25 °C.
[0558] En algunas realizaciones, el ácido 1,4-endoetilenciclohexilcarboxílico se hace reaccionar con N-hidroxiftalimida bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento para proporcionarVII-4. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento incluyen un agente de acoplamiento apropiado, una base apropiada y un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento es W,A/-diisopropilcarbodiimida. En algunas realizaciones, la base es DMAP. En algunas realizaciones, el disolvente es DCM o DCE. En algunas realizaciones, el tiempo y la temperatura son durante la noche y a temperatura ambiente.
[0560] En algunas realizaciones,VII-2yVII-4se hacen reaccionar bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado de aril-alquilo para proporcionar aril-alquiloVII-5. En algunas realizaciones,VII-3yVII-4se hacen reaccionar bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado de aril-alquilo para proporcionar aril-alquiloVII-5. En algunas realizaciones,VII-4se hace reaccionar bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado de aril-alquilo para proporcionar aril-alquiloVII-5. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado de aril-alquilo incluyen níquel. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado de aril-alquilo incluyen níquel cuando X2 es -CMe y X3 es -CMe o cuando X2 es -CMe y X3 es -CH. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado de aril-alquilo incluyen níquel cuando X2 es -CMe y X3 es -CMe. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado de aril-alquilo incluyen níquel cuando X2 es -CMe y X3 es -CH. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado de aril-alquilo incluyen una fuente apropiada de Ni, un reactivo de arilzinc o heteroarilzinc apropiado, un ligando auxiliar apropiado y un disolvente, durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la fuente de Ni es acetilacetonato de níquel(II). En algunas realizaciones, la fuente de Ni es un haluro de Ni(II) o un solvato del mismo. En algunas realizaciones, el haluro de Ni(II) es un cloruro de Ni(II) o un bromuro de Ni(II). En algunas realizaciones, el reactivo de arilzinc es un reactivo de fenilzinc sustituido. En algunas realizaciones, el reactivo de fenilzinc sustituido es un reactivo de metoxifenilzinc. En algunas realizaciones, el reactivo de metoxifenilzinc es bis(4-metoxi-3-metilfenil)zinc o bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)zinc. En algunas realizaciones, el reactivo de heteroarilzinc es un reactivo de piridinilzinc sustituido. En algunas realizaciones, el reactivo de piridinilzinc sustituido es un reactivo de metoxipiridinilzinc. En algunas realizaciones, el reactivo de metoxipiridinilzinc es bis(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)zinc. En algunas realizaciones, el ligando auxiliar es la 2,2'-bipiridina. En algunas realizaciones, cuando X2 es -CMe y X3 es -CMe, el ligando auxiliar es 2,2'-bipiridina. En algunas realizaciones, el ligando auxiliar es una 2,2'-bipiridina sustituida con alquilo. En algunas realizaciones, la 2,2'-bipiridina sustituida con alquilo es 6,6'-dimetil-2,2'-bipiridina o 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina. En algunas realizaciones, la 2,2'-bipiridina sustituida con alquilo es 6,6'-dimetil-2,2'-bipiridina. En algunas realizaciones, cuando X2 es -CMe y X3 es -CH, la 2,2'-bipiridina sustituida con alquilo es 6,6'-dimetil-2,2'-bipiridina. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado de aril-alquilo incluyen hierro. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado de aril-alquilo incluyen hierro cuando X2 es -CMe y X3 es N. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado de aril-alquilo incluyen hierro cuandoVII-2es X2 es -CMe y X3 es N, y reacciona conVII-4. En algunas realizaciones, el disolvente es acetonitrilo, W,W-dimetilpropilenurea (DMPU), DMF, THF o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es DMPU. En algunas realizaciones, el tiempo y la temperatura son durante la noche y 25 °C.
[0562] En algunas realizaciones, el aril-alquiloVII-5se reduce a un alcohol mediante condiciones adecuadas de reducción, seguidas de la oxidación al aldehídoVII-6mediante condiciones adecuadas de oxidación. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reducción incluyen la utilización de DIBALH en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el tiempo apropiado es aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la reacción se calienta además a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas para producir un alcohol. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de oxidación son oxidaciones a base de cromo. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de oxidación incluyen la utilización de PCC en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, se añade gel de sílice. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Alternativamente, en algunas realizaciones, las condiciones de oxidación incluyen la utilización de cloruro de oxalilo y DMSO con una base de amina en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, la base amina apropiada es TEA. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para el período de tiempo apropiado es aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 1 hora.
[0564] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se describe en el esquema 8.
[0567]
[0570] En el esquema 8, los sustituyentes X2, X3, X4, R1, R2, y R3 son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H. En algunas realizaciones, X es un haluro. En algunas realizaciones, el haluro es cloruro, bromuro o yoduro.
[0572] En algunas realizaciones, el éster borónicoVIII-2se hace reaccionar con el haluroVIII-1bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal para proporcionarVIII-3. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizada por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal incluyen paladio, una base apropiada y un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el paladio se suministra en forma de Pd(dppf)Ch o Pd(PPh<3>)<4>. En algunas realizaciones, la base apropiada es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es un carbonato, un fosfato, un óxido o un hidróxido. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base inorgánica de metal alcalino. En algunas realizaciones, el metal alcalino es sodio, potasio, cesio o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la base inorgánica es Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la combinación es una combinación de Na<2>CO<3>y K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la base inorgánica es K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la base inorgánica es Cs<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es un disolvente acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de agua y un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico en la mezcla es un alcohol C<1-4>, THF, DMF, DME, dioxano, acetonitrilo o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico en la mezcla es dioxano. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 1 hora durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 115 °C. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es aproximadamente 100 °C.
[0574] En algunas realizaciones,VIII-3se somete a condiciones adecuadas de hidrogenación, seguidas de un tratamiento en condiciones ácidas apropiadas para proporcionar la ciclohexanonaVIII-4. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de hidrogenación incluyen un catalizador de paladio. En algunas realizaciones, las condiciones de hidrogenación catalizada por paladio incluyen 10% de Pd/C bajo una atmósfera que incluye gas de hidrógeno en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el gas de hidrógeno está presente en la atmósfera a una presión parcial de aproximadamente 1 atm. En algunas realizaciones, el disolvente es EtOAc, etanol, metanol o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 4,5 horas durante la noche y la temperatura apropiada es aproximadamente a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas incluyen ácido fórmico en una mezcla de agua y tolueno durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es aproximadamente 4 horas y la temperatura apropiada es aproximadamente 120 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es durante la noche y la temperatura apropiada es el punto de ebullición del disolvente. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas incluyen PPTS en una mezcla de acetona y agua durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es aproximadamente 10 horas y la temperatura apropiada es aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas incluyen 3 M HCl y THF durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 3 horas durante la noche y la temperatura apropiada es aproximadamente 60 °C.
[0576] En algunas realizaciones,VIII-4se hace reaccionar bajo condiciones adecuadas de homologación de un carbono para proporcionar el éter enólicoVIII-5. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de homologación de un carbono incluyen desprotonar una sal de fosfonio con una base apropiada en un disolvente apropiado durante una primera vez apropiada a una primera temperatura apropiada, antes de añadir la ciclohexanonaVIII-4por segunda vez a una segunda temperatura. En algunas realizaciones, la sal de fosfonio es una sal de alquiltrifenilfosfonio. En algunas realizaciones, la sal de alquiltrifenilfosfonio es un cloruro de alquiltrifenilfosfonio. En algunas realizaciones, el cloruro de alquiltrifenilfosfonio es cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio [Ph<3>P+CH<2>OCH<3>Cl-]. En algunas realizaciones, la base apropiada es LiHMDS, NaHMDS, o KHMDS. En algunas realizaciones, la base apropiada es NaHMDS. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones, la primera vez apropiada es de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 2 horas y la primera temperatura apropiada es aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, la segunda vez apropiada es de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 3 horas y la segunda temperatura apropiada es aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, la segunda vez apropiada es durante la noche y la segunda temperatura apropiada comienza a 0 °C y se deja aumentar a aproximadamente a temperatura ambiente durante la segunda vez.
[0578] En algunas realizaciones, el éter enólicoVIII-5se hidroliza bajo condiciones ácidas adecuadas para proporcionar una mezcla de aldehidos cis y trans, donde el trans-aldehído esVIII-6. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas adecuadas incluyen un ácido apropiado en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el ácido es ácido fórmico, el disolvente es una mezcla de agua y tolueno, el tiempo es de aproximadamente 2 horas durante la noche y la temperatura es de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 130 °C. En algunas realizaciones, el ácido es HCl, el disolvente es THF, el tiempo es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas y la temperatura es aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, el tratamiento de la mezcla de aldehídos cis y trans en condiciones básicas adecuadas proporciona una mezcla enriquecida además en el trans-aldehídoVIII-6. En algunas realizaciones, las condiciones básicas adecuadas incluyen una base apropiada en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es NaOH. En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla acuosa de disolventes que incluye EtOH, tolueno, THF o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes acuosos incluye tolueno. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes acuosos incluye THF. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 5 horas durante la noche y la temperatura apropiada es aproximadamente a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la base es NaOMe. En algunas realizaciones, el disolvente es un alcohol C ^ , o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es metanol o etanol. En algunas realizaciones, el disolvente es metanol. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de 4 horas durante la noche y la temperatura apropiada es aproximadamente a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la purificación adicional de la mezcla de aldehídos cis y trans proporciona el trans-aldehídoVIII-6. En algunas realizaciones, la purificación adicional incluye las técnicas de cristalización, cromatografía o combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, la purificación adicional incluye la cristalización.
[0580] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se describe en el esquema 9.
[0583]
[0584] En el esquema 9, los sustituyentes X2, X3, X4, R1, R2, R3 y m son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H. En algunas realizaciones, X es un haluro. En algunas realizaciones, el haluro es cloruro, bromuro o yoduro.
[0586] En algunas realizaciones,IX-1se enfría a una temperatura adecuada, se hace reaccionar en condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno en un disolvente apropiado durante una primera vez apropiada y a una primera temperatura apropiada, y después se hace reaccionar con una cetona apropiadaIX-2durante un segundo tiempo apropiado y a una segunda temperatura apropiada para proporcionarIX-3. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno incluyen un reactivo organometálico. En algunas realizaciones, el reactivo organometálico es un reactivo de alquillitio. En algunas realizaciones, el reactivo de alquillitio es n-butillitio. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones,IX-1se enfría a aproximadamente -78 °C antes de la adición del reactivo organometálico. En algunas realizaciones, la primera vez es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas y la primera temperatura es aproximadamente -78 °C. En algunas realizaciones, la segunda vez es aproximadamente 3 horas y la segunda temperatura es aproximadamente -78 °C. En algunas realizaciones, la segunda vez es durante la noche y la segunda temperatura es inicialmente aproximadamente -78 °C y se deja calentar a temperatura ambiente durante el transcurso de la segunda vez.
[0588] En algunas realizaciones, el alcoholIX-3se hace reaccionar en condiciones adecuadas de reducción para formar una mezcla de cetales de ciclohexilo sustituidos saturados e insaturados derivados deIX-3. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reducción incluyen un agente reductor apropiado y un ácido apropiado en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el agente reductor es un hidruro de sililo y el ácido es ácido trifluoracético. En algunas realizaciones, el hidruro de sililo es trietilsilano. En algunas realizaciones, el disolvente es diclorometano. En algunas realizaciones, el tiempo es de aproximadamente 1 hora durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la temperatura es aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, la mezcla de cetales de ciclohexilo sustituidos saturados e insaturados derivados deIX-3se hace reaccionar en condiciones adecuadas de reacción de hidrólisis para formar una mezcla de cetonas de ciclohexilo sustituidas saturadas e insaturadas, incluida la cetona saturadaVNI-4. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de hidrólisis incluyen un ácido apropiado en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el ácido es ácido fórmico, el disolvente es una mezcla de tolueno/agua, la temperatura es aproximadamente 130 °C y el tiempo es durante la noche. En algunas realizaciones, el ácido es ácido fórmico, el disolvente es una mezcla de THF/agua, la temperatura es aproximadamente 80 °C y el tiempo es durante la noche. En algunas realizaciones, la mezcla de ciclohexilcetonas sustituidas saturadas e insaturadas, incluida la cetona saturadaVIII-4, se reduce bajo condiciones adecuadas de reacción de reducción para convertir los componentes insaturados enVNI-4. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de reducción incluyen un agente reductor apropiado y un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el agente reductor es hidrógeno. En algunas realizaciones, el hidrógeno se suministra a una presión de aproximadamente 15 psi a aproximadamente 30 psi. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de reducción incluyen un catalizador. En algunas realizaciones, el catalizador incluye paladio. En algunas realizaciones, el catalizador que incluye paladio es 10 % de paladio sobre carbono. En algunas realizaciones, el disolvente es acetato de etilo y HCl concentrado. En algunas realizaciones, el disolvente es acetato de etilo. En algunas realizaciones, el tiempo es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura es aproximadamente a temperatura ambiente.
[0590] En algunas realizaciones, la cetonaVNI-4se transforma en el trans-aldehídoVIII-6bajo condiciones de reacción también adecuadas para la conversión de la cetonaVNI-4en el trans-aldehídoVIII-6, como se describe en el esquema 8.
[0592] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se describe en el esquema 10.
[0593]
[0596] En el esquema 10, los anillos A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, y X7 y los sustituyentes R1, R2, y R8 son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, el R es un haluro o -OH. En algunas realizaciones, el haluro es yodo, bromo o cloro. En algunas realizaciones, el haluro es cloro. En algunas realizaciones, R es -OH. En algunas realizaciones, R" es un grupo protector de alcohol. En algunas realizaciones, el grupo protector del alcohol es metilo, un grupo metilo sustituido, un grupo etilo sustituido, un grupo bencilo sustituido o un grupo sililo, como se describe, por ejemplo, en Wuts, P. G. M. “ Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” (2014) John Wiley y Sons ISBN: 978-1-118-05748-3. En algunas realizaciones, el grupo protector de alcohol es un grupo sililo. En algunas realizaciones, el grupo sililo es ferc-butildimetilsililo.
[0598] En algunas realizaciones, el aldehídoVNI-6(como en el esquema 8, donde X3 y cada X4 son CH, por ejemplo) se hace reaccionar con la anilinaX-1bajo condiciones adecuadas de reacción de aminación reductora para proporcionarX-2a. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de aminación reductora incluyen un agente reductor apropiado y un disolvente apropiado, a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el agente reductor es borano de picolina, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. En algunas realizaciones, el agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio. En algunas realizaciones, el disolvente es DCM, DCE, THF, acetonitrilo, DMF, o W,W-dimetilacetamida. En algunas realizaciones, el disolvente es DCM, DCE o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es DCM. En algunas realizaciones, el tiempo es de aproximadamente 30 minutos durante la noche y la temperatura es inicialmente aproximadamente 0 °C y aumenta a aproximadamente a temperatura ambiente a lo largo del tiempo. En algunas realizaciones, la temperatura es aproximadamente a temperatura ambiente.
[0599] En algunas realizaciones, el aldehídoVI-10(como en el esquema 6, donde X3 y cada X4 son CH, por ejemplo) se hace reaccionar con la anilinaX-1bajo condiciones adecuadas de reacción de aminación reductora para proporcionarX-2b.En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de aminación reductora incluyen opcionalmente un catalizador de condensación apropiado, un agente reductor apropiado y un disolvente apropiado, a una temperatura apropiada durante un período de tiempo apropiado. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de aminación reductora incluyen mantenerVI-10,X-1y el catalizador de condensación en el disolvente apropiado a una primera temperatura durante un primer período de tiempo y, posteriormente, añadir el agente reductor y mantener la mezcla resultante a una segunda temperatura durante un segundo período de tiempo. En algunas realizaciones, el disolvente es un alcohol. En algunas realizaciones, el disolvente es metanol. En algunas realizaciones, el catalizador de condensación es ácido acético. En algunas realizaciones, la primera temperatura es de aproximadamente a temperatura ambiente a aproximadamente 60 °C y el primer período de tiempo es aproximadamente 3 horas a aproximadamente 68 horas. En algunas realizaciones, la primera temperatura es aproximadamente a temperatura ambiente y el primer período de tiempo es durante la noche. En algunas realizaciones, la primera temperatura es aproximadamente 60 °C y el primer período de tiempo es aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, el agente reductor es picolina-BH<3>. En algunas realizaciones, la segunda temperatura es temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la segunda temperatura es aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, el segundo período de tiempo es de durante la noche a aproximadamente 4 días.
[0600] En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de aminación reductora incluyen la adición de un agente reductor adecuado a una mezcla deVI-10,X-1y un disolvente apropiado y mantener la mezcla resultante a una temperatura apropiada durante un período de tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio. En algunas realizaciones, se añade 1 equivalente de AcOH antes del agente reductor. En algunas realizaciones, el disolvente es DCM o DCE. En algunas realizaciones, el tiempo es aproximadamente durante la noche y la temperatura es aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la temperatura es aproximadamente 45 °C.
[0602] En algunas realizaciones, la aminaX-2aoX-2b(denominadas colectiva y alternativamente “X-2” en la descripción de la presente memoria con respecto al esquema 10) se hace reaccionar con el ciclohexanoX-3(como en el esquema 10, por ejemplo) bajo condiciones adecuadas de reacción de acilación seguidas de condiciones adecuadas de reacción de hidrólisis para proporcionarX-4, respectivamente. En algunas realizaciones, el ciclohexanoX-3es un cloruro de ácido o un ácido carboxílico. En algunas realizaciones, cuandoX-3es un cloruro de ácido, las condiciones adecuadas de reacción de acilación son suficientes para proporcionar el producto intermedio alcohol ciclohexílico protegido que proporcionaX-4después de la desprotección bajo condiciones adecuadas de reacción de hidrólisis. En algunas realizaciones, X1 es N o CH, y las condiciones de la reacción de acilación incluyen una base apropiada, un disolvente apropiado y, opcionalmente, DMAP, a una temperatura apropiada durante un período de tiempo apropiado. En algunas realizaciones, la base es TEA o piridina. En algunas realizaciones, el disolvente es DCE, DCM, tolueno, piridina 0 combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es DCM. En algunas realizaciones, el disolvente es tolueno. En algunas realizaciones, la temperatura es 80 °C y el tiempo es de aproximadamente 1 hora durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura es temperatura ambiente y el tiempo es de 1 hora durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura inicial es 0 °C y la reacción se calienta a temperatura ambiente, y el tiempo es de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción incluyen DMAP. En algunas realizaciones, X1 es N, las condiciones de reacción incluyen DMAP, la base es TEA, el disolvente es tolueno, la temperatura es aproximadamente 80 °C y el tiempo es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, X1 es N, las condiciones de reacción incluyen DMAP, la base es piridina, el disolvente es tolueno, la temperatura es aproximadamente 80 °C y el tiempo es de aproximadamente 1 hora durante la noche. En algunas realizaciones, X1 es CH, la base es TEA, el disolvente es tolueno, la temperatura es aproximadamente temperatura ambiente y el tiempo es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, X1 es CH, la base es piridina, el disolvente es tolueno, la temperatura es aproximadamente temperatura ambiente y el tiempo es de aproximadamente 1 hora durante la noche. En algunas realizaciones, cuandoX-3es un ácido carboxílico, se utiliza un reactivo de acoplamiento. En algunas realizaciones, el reactivo de acoplamiento es HATU, EDC, T3P, HBTU, BCTU, o pyBOP. En algunas realizaciones,X-3es un ácido carboxílico, la base es trietilamina, el disolvente es DCM, el reactivo de acoplamiento es T3P y, opcionalmente, DMAP, a una temperatura apropiada durante un período de tiempo apropiado. En algunas realizaciones, la base es TEA o piridina. En algunas realizaciones, el disolvente es DCE, DCM, tolueno, piridina o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura es 40 °C y el tiempo es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 63 horas. En algunas realizaciones, la temperatura es temperatura ambiente y el tiempo es de 1 hora durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura inicial es 25 °C y la reacción se calienta a 40 °C, y el tiempo es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 63 horas. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción incluyen DMAP.
[0604] En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de hidrólisis son suficientes para desproteger el producto intermedio alcohol ciclohexílico protegido y proporcionarX-4. En algunas realizaciones, las condiciones de reacción de hidrólisis incluyen un ácido apropiado, un disolvente apropiado, a una temperatura apropiada durante un período de tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el ácido es HCl acuoso. En algunas realizaciones, la concentración del HCl acuoso es aproximadamente 1 M. En algunas realizaciones, el disolvente es THF, metanol o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente y el tiempo es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, R" es terc-butildimetilsililo, el ácido es 1 M HCl, el disolvente es una combinación de THF y metanol, la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente y el tiempo es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 19 horas. En algunas realizaciones, R" es distinto del terc-butildimetilsililo, y el grupo protector, R", se elimina para proporcionarX-4según los métodos correspondientes, como se describe, por ejemplo, en “ Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” .
[0606] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se describe en el esquema 11.
[0607]
[0609] En el esquema 11, el anillo A y los sustituyentes X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 , R1, R2, R3, R4, R5, como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, R es independientemente alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo o hidrógeno, o ambos R se toman juntos para formar un anillo fusionado de 4, 5 o
[0610] 6 miembros sustituido o no sustituido con 1-3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo.
[0612] En algunas realizaciones,XI-2se prepara a partir deXI-1y una amina, NHR<2>. En algunas realizaciones,XI-1
[0613] se somete a carbonildiimidazol en un disolvente apropiado, tal como ACN, a una temperatura apropiada, tal como de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80 °C, durante un período de tiempo apropiado para proporcionar el producto intermedio carbamoil imidazol. En algunas realizaciones, el período de tiempo apropiado es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas o aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, el producto intermedio carbamoil imidazol se trata con NHR<2>en un disolvente adecuado y se deja que la reacción continúe durante un período de tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es acetonitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es MeOH, THF o DCM. En algunas realizaciones, el NHR<2>se añade como una solución en MeOH, THF o DCM. En algunas realizaciones, el NHR<2>se añade puro. En algunas realizaciones, el período de tiempo apropiado a la temperatura apropiada es aproximadamente 15 minutos durante la noche a aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el período de tiempo apropiado es de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C o de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la amina, NHR<2>, se suministra como una sal. En algunas realizaciones, la sal es una sal de clorhidrato. En algunas realizaciones, cuando la amina, NHR<2>, se suministra como la sal de clorhidrato, entonces una base adecuada, tal como iPr<2>NEt, se combina con el producto intermedio carbonilimidazol, antes de añadir la sal de clorhidrato.
[0615] En algunas realizaciones, los compuestos se preparan como se describen en los ejemplos.
[0617] Cierta terminología
[0619] Salvo que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud tienen las definiciones dadas a continuación. La utilización del término “ incluyendo” , así como de otras formas, tales como “ incluir” , “ incluye” e “ incluido” , no es limitativo. Los encabezados de las secciones utilizados en la presente memoria son únicamente para fines organizativos y no deben considerarse como limitativos de la materia descrita.
[0621] Como se utiliza en la presente memoria, C-i-Cx incluye C<1>-C<2>, C<1>-C<3>... C-i-Cx. Solo a modo de ejemplo, un grupo denominado como “ C<1>-C<4>” indica que existe de uno a cuatro átomos de carbono en el resto, es decir, grupos que contienen 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono. Por lo tanto, solo a modo de ejemplo, “ alquilo C<1>-C<4>” indica que existe de uno a cuatro átomos de carbono en el grupo alquilo, es decir, el grupo alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo,sec-butilo, y t-butilo.
[0623] Un grupo “ alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. El grupo alquilo es de cadena ramificada o lineal.
[0624] En algunas realizaciones, el grupo “ alquilo” tiene de 1 a 10 átomos de carbono, es decir, un alquilo C<1>-C<10>.
[0625] Siempre que aparezca en la presente memoria, un intervalo numérico tal como “ 1 a 10” se refiere a cada número entero en el intervalo dado;p. ej.,“ de 1 a 10 átomos de carbono” significa que el grupo alquilo consiste en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono,etc.,hasta e incluso 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término “ alquilo” cuando no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, un alquilo es un alquilo C<1>-C<6>. En un aspecto el alquilo es metilo, etilo, propilo, iso-propilo, nbutilo, iso-butilo, sec-butilo o t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo o hexilo.
[0627] Un grupo “ alquileno” se refiere a un grupo alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno por abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En algunas realizaciones, un alquileno es un alquileno C<1>-C<6>. En otras realizaciones, un alquileno es un alquileno C<1>-C<4>. En ciertas realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono(p. ej.,alquileno C<1>-C<4>). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono(p. ej.,alquileno C<1>-C<3>). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbonop. ej.,alquileno C<1>-C<2>). En otras realizaciones, un alquileno comprende un átomo de carbono(p. ej.,alquileno C<1>). En otras realizaciones, un alquileno comprende dos átomos de carbono(p. ej.,alquileno C<2>). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cuatro átomos de carbono(p. ej.,alquileno C<2>-C<4>). Los grupos alquileno típicos incluyen, aunque no de forma limitativa, -CH<2>-, -CH(CH<3>)-, -C(CH<3>)<2>-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH(CH<3>)-, CH2C(CH3)2-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-, y similares.
[0629] El “ deuteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo donde 1 o más átomos de hidrógeno de un alquilo se sustituyen con deuterio.
[0631] El término “ alquenilo” se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que al menos un doble enlace carbono-carbono está presente. En una realización, un grupo alquenilo tiene la fórmula - C(R)=CR<2>, en donde R se refiere a las partes restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. En algunas realizaciones, un alquenilo se selecciona de etenilo(es decir,vinilo), propenilo(es decir,alilo), butenilo, pentenilo, pentadienilo, y similares. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH<2>, - C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, y -CH<2>CH=CH<2>.
[0633] El término “ alquinilo” se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que al menos un triple enlace carbono-carbono está presente. En una realización, un grupo alquenilo tiene la fórmula -C=C-R, en donde R se refiere a las partes restantes del grupo alquinilo. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. En algunas realizaciones, un alquinilo se selecciona de etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen -C<e>CH, - CECCH<3>-CECCH<2>CH<3>, -CH<2>CECH.
[0635] Un grupo “ alcoxi” se refiere a un grupo (alquil)O-, donde alquilo es como se define en la presente memoria.
[0636] El término “ alquilamina” se refiere al grupo -N(alquilo)xHy, donde x es 0 e y es 2, o donde x es 1 e y es 1, o donde x es 2 e y es 0.
[0638] El término “ aromático” se refiere a un anillo plano que tiene un sistema n de electrones deslocalizado que contiene 4n+2 electrones n, donde n es un número entero. El término “ aromático” incluye grupos tanto arilo carbocíclico (“ arilo” ,p. ej.,fenilo) como arilo heterocíclico (o “ heteroarilo” o “ heteroaromático” )(p. ej.,piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos fusionados(es decir,anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono o nitrógeno).
[0640] El término “ carbocíclico” o “ carbociclo” se refiere a un anillo o sistema de anillos donde los átomos que forman la cadena principal del anillo son todos átomos de carbono. Por lo tanto, el término distingue los anillos carbocíclicos de los “ heterocíclicos” o “ heterociclos” en los que la cadena principal del anillo contiene al menos un átomo que es diferente del carbono. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un carbociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un carbociclo bicíclico son aromáticos. El carbociclo incluye cicloalquilo y arilo.
[0642] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “ arilo” se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. En un aspecto, el arilo es fenilo o un naftilo. En algunas realizaciones, el arilo es un fenilo. En algunas realizaciones, un arilo es un arilo C<6>-C<10>. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo es un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno).
[0643] El término “ cicloalquilo” se refiere a un grupo no aromático alifático monocíclico o policíclico, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, átomos esqueléticos) es un átomo de carbono. En algunas realizaciones, los cicloalquilos son compuestos espirocíclicos o con puentes. En algunas realizaciones, los cicloalquilos se fusionan opcionalmente con un anillo aromático, y el punto de unión está en un carbono que no es un átomo de carbono del anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo se seleccionan de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, espiro[2.2]pentilo, norbornilo y biciclo[1.1.1]pentilo. En algunas realizaciones, un cicloalquilo es un cicloalquilo C<3>-C<6>. En algunas realizaciones, un cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico. Los cicloalquilos monocíclicos incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los cicloalquilos policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo(es decir,biciclo[2.2.1]heptanilo) norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo, y similares.
[0645] El término “ halo” o, alternativamente, “ halógeno” o “ haluro” significa flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, el halo es fluoro, cloro o bromo.
[0647] El término “ haloalquilo” se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un átomo de halógeno. En un aspecto, un fluoroalquilo es un fluoroalquilo C<1>-C<6>.
[0649] El término “ fluoroalquilo” se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoroalquilo es un fluoroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, un fluoroalquilo se selecciona de trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares.
[0651] El término “ heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos esqueléticos del alquilo se seleccionan de un átomo distinto del carbono,p. ej.,oxígeno, nitrógeno(p. ej.,-NH-, -N(alquilo)-, azufre o combinaciones de los mismos. Un heteroalquilo está unido al resto de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo. En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo C<1>-C<6>.
[0653] El término “ heteroalquileno” se refiere a un grupo heteroalquilo divalente.
[0655] El término “ heterociclo” o “ heterocíclico” se refiere a los anillos heteroaromáticos (también conocidos como heteroarilos) y anillos heterocicloalquilo (también conocidos como grupos heteroalicíclicos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos en el (los) anillo(s), donde cada heteroátomo en el (l)os anillo(s) se selecciona de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 3 a 10 átomos en su sistema de anillos, y con la condición de que cualquier anillo no contenga dos átomos O o S adyacentes. En algunas realizaciones, los heterociclos son compuestos monocíclicos, bicíclicos, policíclicos, espirocíclicos o con puentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos (también conocidos como heterocicloalquilos) incluyen anillos que tienen de 3 a 10 átomos en su sistema de anillos y los grupos heterocíclicos aromáticos incluyen anillos que tienen de 5 a 10 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzofusionados. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolin-2-il, pirrolin-3-il, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, indolin-2-onilo, isoindolin-1-onilo, isoindolina-1,3-dionilo, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onilo, 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-onilo, isoindolina-1,3-ditionilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-onilo, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-onilo, y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores están unidos a C (o enlazado a C) o unidos aNcuando tal es posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol incluye tanto pirrol-1 -ilo (unido a N) como pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol incluye imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzofusionados. Los heterociclos no aromáticos están sustituidos opcionalmente con uno o dos restos oxo (=O), tales como pirrolidin-2-ona. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un heterociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un heterociclo bicíclico son aromáticos.
[0657] Los términos “ heteroarilo” o, alternativamente, “ heteroaromático” se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen heteroarilos monocíclicos y heteroarilos bicíclicos. Los heteroarilos monocíclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, adiazolilo y furazanilo. Los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina y pteridina. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 0-4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 1-4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 0-4 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 1-4 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo C<1>-C<9>. En algunas realizaciones, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo C<1>-C<5>. En una realización, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros. En algunas realizaciones, el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo C<6>-C<9>.
[0658] Un grupo “ heterocicloalquilo” o “ heteroalicíclico” se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo se fusiona con un arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es oxazolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidin-2-onilo, pirrolidin-2,5-ditionilo, pirrolidina-2,5-dionilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, imidazolidin-2-onilo o tiazolidin-2-onilo. El término heteroalicíclico también incluye todas las formas del anillo de los carbohidratos, incluyendo, aunque no de forma limitativa, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. En un aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C<2>-C<10>. En otro aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C<4>-C<10>. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N, 0-2 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo.
[0659] El término “ enlace” o “ enlace sencillo” se refiere a un enlace químico entre dos átomos o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura mayor. En un aspecto, cuando un grupo descrito en la presente memoria es un enlace, el grupo al que se hace referencia está ausente, de este modo permite que se forme un enlace entre los grupos identificados restantes.
[0661] El término “ resto” se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Las fracciones químicas son con frecuencia entidades químicas reconocidas incrustadas en o anexas a una molécula.
[0663] El término “ opcionalmente sustituido” o “ sustituido” significa que el grupo al que se hace referencia está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales. En algunas otras realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan individual e independientemente de D, halógeno, -CN, - NH<2>, -NH(alquilo), -N(alquilo)<2>, -OH, -CO<2>H, -alquilo CO<2>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo), - C(=O)N(alquilo)<2>, -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo), -S(=O)<2>N(alquilo)<2>, -CH<2>CO<2>H, - alquilo CH<2>CO<2>, -CH<2>C(=O)NH<2>, -CH<2>C(=O)NH(alquilo), -CH<2>C(=O)N(alquilo)<2>, - CH<2>S(=O)<2>NH<2>, - CH<2>S(=O)<2>NH(alquilo), - CH<2>S(=O)<2>N(alquilo)<2>, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona. El término “ opcionalmente sustituido” o “ sustituido” significa que el grupo referenciado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de D, halógeno, -CN, -NH<2>, -NH(alquilo), -N(alquilo)<2>, -OH, -CO<2>H, -alquilo CO<2>, -C(=O)NH<2>, - C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)<2>, -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo), -S(=O)<2>N(alquilo)<2>, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona. En algunas otras realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de D, halógeno, - CN, -NH<2>, -NH(CHa), -N(CHa)<2>, -OH, -CO<2>H, -CO<2>(C rC<4>alquilo), -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo C<1>-C<4>), - S(=O)<2>N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, -alquilo SC<1>-C<4>, -S(=O)alquilo C<1>-C<4>, y -S(=O)<2>alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de D, halógeno, -CN, -NH<2>, -OH, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CF<3>, -OCH<3>, y -OCF<3>. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos están sustituidos con uno o dos de los grupos anteriores. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos están sustituidos con uno de los grupos anteriores. En algunas realizaciones, un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (acíclico o cíclico) incluye oxo (=O).
[0665] El término “ aceptable” con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente memoria, significa que no tiene un efecto negativo persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando.
[0667] El término “ modular” , como se utiliza en la presente memoria, significa interactuar con una diana directa o indirectamente para alterar la actividad de la diana, incluyendo, solo a modo de ejemplo, potencia la actividad de la diana, para inhibir la actividad de la diana, para limitar la actividad de la diana o para extender la actividad de la diana.
[0669] El término “ modulador” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una molécula que interactúa con una diana directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, un agonista parcial, un agonista inverso, un antagonista, un degradante o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un modulador es un agonista.
[0671] Los términos “ administrar” , “ administrando” , “ administración” y similares, como se utilizan en la presente memoria, se refieren a los métodos que se pueden utilizar para permitir el suministro de compuestos o composiciones al sitio de acción biológica deseado. Estos métodos incluyen, aunque no de forma limitativa, las vías orales, las vías intraduodenales, la inyección parenteral (incluyendo la intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusión), la administración tópica y rectal. Los expertos en la técnica están familiarizados con las técnicas de administración que se pueden emplear con los compuestos y métodos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria se administran por vía oral.
[0673] Los términos “ coadministración” o similares, como se utilizan en la presente memoria, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma o diferente vía de administración o en el mismo o diferente momento.
[0675] Los términos “ cantidad eficaz” o “ cantidad terapéuticamente eficaz” , como se utilizan en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra, que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una “ cantidad eficaz” para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Una cantidad “ eficaz” apropiada en cualquier caso individual se determina opcionalmente utilizando técnicas, tales como un estudio de escalamiento de dosis.
[0677] Los términos “ potenciar” o “ que potencia” , como se utilizan en la presente memoria, significan aumentar o prolongar la potencia o la duración de un efecto deseado. Por lo tanto, con respecto a potenciar el efecto de los agentes terapéuticos, el término “ potenciar” se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una “ cantidad eficaz potenciadora” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
[0679] El término “ combinación farmacéutica” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término “ combinación fija” significa que los ingredientes activos,p. ej.,un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un coagente, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una única entidad o dosificación. El término “ combinación no fija” significa que los ingredientes activos,p. ej.,un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas de forma simultánea, al mismo tiempo o secuencialmente sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a las terapias de cóctel,p. ej.,la administración de tres o más ingredientes activos.
[0681] Los términos “ kit” y “ artículo de fabricación” se utilizan como sinónimos.
[0683] El término “ sujeto” o “ paciente” abarca los mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, aunque no de forma limitativa, cualquier miembro de la clase de mamíferos: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de monos y simios; animales de granja tales como bovinos, caballos, ovejas, cabras y porcinos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. En un aspecto, el mamífero es un humano.
[0685] Los términos “ tratar” , “tratando” o “tratamiento” , como se utilizan en la presente memoria, incluyen aliviar, disminuir o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección,p. ej.,detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección o detener los síntomas de la enfermedad o afección ya sea profiláctica y/o terapéuticamente.
[0687] Composiciones farmacéuticas
[0689] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan en una manera convencional utilizando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se utilizan farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se encuentra, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima edición. (Lippincott Williams y Wilkins1999).
[0691] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se administran solos o en combinación con portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica. La administración de los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria puede verse afectada por cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, aunque no se limitan a, el suministro por vías enterales (incluyendo la sonda de alimentación oral, gástrica o duodenal, el supositorio rectal y el enema rectal), las vías parenterales (inyección o infusión, que incluyen la intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural y subcutánea), por vía inhalatoria, transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal y tópica (incluyendo epicutánea, dérmica, enema, colirios, gotas óticas, intranasal, vaginal), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y el trastorno del receptor. Solo a modo de ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden administrar localmente en el área que necesita tratamiento, por ejemplo, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica tal como cremas o ungüentos, inyección, catéter o implante. La administración también puede ser mediante inyección directa en el sitio de un tejido u órgano enfermo.
[0693] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se presentan como unidades discretas, tales como cápsulas, cápsulas oblatas o comprimidos, cada uno que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se presenta como un bolo, electuario o pasta.
[0694] Las composiciones farmacéuticas que pueden utilizarse por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas de fácil deglución elaboradas de gelatina, así como cápsulas blandas y selladas elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos pueden prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden elaborar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, los comprimidos están recubiertos o ranurados y se formulan de modo que proporcionan una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en los mismos. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de fácil deglución pueden contener los ingredientes activos mezclados con un relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se añaden estabilizadores. Los núcleos de gragea se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de gragea para identificar o caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
[0696] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan para la administración parenteral mediante inyección,p. ej.,mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria,p. ej.,en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en forma de polvo o en un estado liofilizado (liofilizado) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, salino o agua apirógena estéril, inmediatamente antes de utilizarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.
[0698] Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácido graso sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
[0700] Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
[0702] Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, gominolas, pastillas, o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto.
[0704] Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención,p. ej.,que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.
[0706] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto descrito en la presente memoria externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en el oído, los ojos y la nariz, de tal modo que el compuesto no entre significativamente en la corriente sanguínea. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
[0707] Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel al sitio de la inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración en los ojos, los oídos o la nariz. El ingrediente activo puede comprender, para la administración tópica, del 0,001 % al 10 % p/p, por ejemplo del 1 % al 2 % en peso de la formulación.
[0708] Las composiciones farmacéuticas para la administración por inhalación se suministran convenientemente a partir de un insuflador, nebulizador, envases presurizados u otros medios convenientes para suministrar un aerosol. Los paquetes presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Alternativamente, para la administración por inhalación o insuflación, las preparaciones farmacéuticas pueden tomar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como la lactosa o el almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o envase de burbuja o blíster a partir de los cuales se puede administrar el polvo con el coadyuvante de un inhalador o insuflador.
[0709] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria se formula de tal manera que se logra el suministro del compuesto a una región particular del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, un compuesto descrito en la presente memoria se formula para el suministro oral con polímeros bioadhesivos, recubrimientos sensibles al pH, polímeros biodegradables dependientes del tiempo, sistemas activados por la microflora y similares, para efectuar el suministro del compuesto a una región particular del tracto gastrointestinal.
[0710] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria se formula para proporcionar una liberación controlada del compuesto. La liberación controlada se refiere a la liberación del compuesto descrito en la presente memoria a partir de una forma de dosificación en la que se incorpora según un perfil deseado durante un período de tiempo prolongado. Los perfiles de liberación controlada incluyen, por ejemplo, perfiles de liberación sostenida, liberación prolongada, liberación pulsátil y liberación retardada. A diferencia de las composiciones de liberación inmediata, las composiciones de liberación controlada permiten el suministro de un agente a un sujeto durante un período de tiempo prolongado según un perfil predeterminado. Tales tasas de liberación pueden proporcionar niveles terapéuticamente eficaces de agente durante un período de tiempo prolongado y, de este modo, proporcionar un período más prolongado de respuesta farmacológica mientras que se minimizan los efectos secundarios en comparación con las formas de dosificación de liberación rápida convencionales. Tales períodos de respuesta más prolongados proporcionan muchos beneficios inherentes que no se logran con las correspondientes preparaciones de acción corta y de liberación inmediata.
[0711] Los enfoques para suministrar el compuesto terapéutico intacto a las regiones particulares del tracto gastrointestinal(p. ej.,tal como el colon) incluyen:
[0712] (i) Recubrimiento con polímeros: La molécula intacta se puede suministrar al colon sin absorberse en la parte superior del intestino mediante el recubrimiento de la molécula del fármaco con los polímeros adecuados, que se degradan solo en el colon.
[0713] (ii) Recubrimiento con polímeros sensibles al pH: La mayoría de los sistemas de suministro dirigido al colon y entéricos se basan en el recubrimiento de comprimidos o pastillas, que se introducen en cápsulas convencionales de gelatina dura. Los polímeros de recubrimiento dependientes del pH más utilizados son los copolímeros de ácido metacrílico, comúnmente conocidos como Eudragit® S, más específicamente Eudragit® L y Eudragit® S. Eudragit® L100 y S 100 son copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.
[0714] (iii) Recubrimiento con polímeros biodegradables;
[0715] (iv) Incrustación en matrices;
[0716] (v) Incrustación en matrices biodegradables e hidrogeles;
[0717] (vi) Incrustación en matrices sensibles al pH;
[0718] (vii) Sistemas de liberación sincronizada;
[0719] (viii) Polímeros sensibles al redox;
[0720] (ix) Sistemas bioadhesivos;
[0721] (x) Recubrimiento con micropartículas;
[0722] (xi) Liberación de fármaco controlada por ósmosis.
[0724] Otro enfoque para el suministro de fármacos dirigidos al colon o los sistemas de liberación controlada incluye incrustar el fármaco en matrices poliméricas para atraparlo y liberarlo en el colon. Estas matrices pueden ser sensibles al pH o biodegradables. Los sistemas basados en matrices, tales como los comprimidos de liberación retardada basados en múltiples matrices (MMX), garantizan la liberación del fármaco en el colon.
[0726] Se conocen enfoques farmacéuticos adicionales para el suministro dirigido de agentes terapéuticos a regiones particulares del tracto gastrointestinal. Chourasia MK, Jain SK, Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems., J Pharm Sci. enero a abril de 2003; 6(1):33-66. Patel M, Shah T, Amin A. Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2007; 24(2):147-202. Kumar P, Mishra B. Colon targeted drug delivery systems-an overview. Curr Drug Deliv. julio de 2008; 5(3):186-98. Van den Mooter G. Colon drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. enero de 2006; 3(1):111-25. Seth Amidon, Jack E. Brown, y Vivek S. Dave, Colon-Targeted Oral Drug Delivery Systems: Design Trends and Approaches, AAPS PharmSciTech. agosto de 2015; 16(4): 731-741.
[0728] Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, los compuestos y las composiciones descritas en la presente memoria pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
[0730] Métodos de dosificación y regímenes de tratamiento
[0732] Cualquier referencia en la presente memoria a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para utilizar en tales métodos.
[0734] En una realización, los compuestos descritos en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se utilizan en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones en un mamífero que se beneficiaría de la administración de un agonista del FXR. Los métodos para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria en un mamífero que necesita tal tratamiento, implican la administración de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces para dicho mamífero.
[0735] En la presente memoria se describen métodos para administrar un agonista del FXR en combinación con un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional comprende un agente terapéutico para el tratamiento de la diabetes o trastornos o afecciones relacionados con la diabetes, la enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica, las afecciones intestinales relacionadas con la inflamación o los trastornos proliferativos celulares.
[0737] En ciertas realizaciones, las composiciones que contienen el (los) compuesto(s) descrito(s) en la presente memoria se administran para los tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece de una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades eficaces para esta utilización dependen de la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, del tratamiento previo, del estado de salud del paciente, del peso y de la respuesta a los fármacos, y del criterio del médico tratante. Las cantidades terapéuticamente eficaces se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen, aunque no de forma limitativa, un ensayo clínico de escalamiento de dosis y/o intervalo de dosis.
[0739] En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente memoria se administran a un paciente susceptible o de cualquier otra manera en riesgo de una enfermedad, trastorno o afección en particular. Tal una cantidad se define como una “ cantidad o dosis profilácticamente eficaz” . En esta utilización, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, el peso y similares del paciente. Cuando se utilizan en pacientes, las cantidades eficaces para esta utilización dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, del tratamiento previo, del estado de salud del paciente y de la respuesta a los fármacos, y del criterio del médico tratante. En un aspecto, los tratamientos profilácticos incluyen administrar a un mamífero, que previamente experimentó al menos un síntoma de la enfermedad que se está tratando y que actualmente está en remisión, una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir la reaparición de los síntomas de la enfermedad o afección.
[0741] En ciertas realizaciones en donde el estado del paciente no mejora, según el criterio del médico, los compuestos se administran crónicamente, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluso durante toda la vida del paciente, para mejorar o controlar o limitar de cualquier otro modo los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.
[0742] En ciertas realizaciones en donde el estado de un paciente mejora, la dosis del fármaco que se está administrando se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un cierto período de tiempo(es decir,un “ descanso terapéutico” ). En realizaciones específicas, la duración del descanso terapéutico es entre 2 días y 1 año, incluyendo solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, o más de 28 días. La reducción de la dosis durante un descanso terapéutico es, solo a modo de ejemplo, del 10 %-100 %, incluyendo solo a modo de ejemplo el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90%, el 95% y el 100%.
[0744] Una vez que se ha producido una mejoría del estado del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, en realizaciones específicas, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, se reducen, en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantiene la enfermedad, trastorno o afección mejorada. Sin embargo, en ciertas realizaciones, el paciente requiere un tratamiento intermitente a un largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
[0746] La cantidad de un agente dado que corresponde a tal una cantidad varía dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la afección patológica y su gravedad, la identidad(p. ej.,peso, sexo) del sujeto o del huésped que necesita tratamiento, pero no obstante se determina según las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo,p. ej.el agente específico que se está administrando, la vía de administración, la afección que se está tratando y el sujeto o el huésped que se está tratando.
[0748] Sin embargo, en general, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos están de forma típica en el intervalo de 0,01 mg - 5000 mg por día. En un aspecto, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por día. En una realización, la dosis deseada se presenta convenientemente en una única dosis o en dosis divididas administradas simultáneamente o a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
[0749] En una realización, las dosificaciones diarias apropiadas para el compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg por peso corporal. En algunas realizaciones, la dosificación diaria o la cantidad de sustancia activa en la forma de dosificación son inferiores o superiores a los intervalos indicados en la presente memoria, basándose en un número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual. En diversas realizaciones, las dosificaciones diarias y unitarias se alteran dependiendo de un número de variables que incluyen, aunque no de forma limitativa, la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando y el juicio del médico.
[0751] La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, que incluyen, aunque no de forma limitativa, la determinación de la LD<50>y la ED<50>. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre LD<50>y ED<50>. En ciertas realizaciones, los datos obtenidos de los ensayos de cultivos celulares y los estudios en animales se utilizan para formular el intervalo de dosificación diaria terapéuticamente eficaz y/o la cantidad de dosificación unitaria terapéuticamente eficaz para utilizar en mamíferos, incluidos los humanos. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria de los compuestos descritos en la presente memoria se encuentra dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED<50>con una toxicidad mínima. En ciertas realizaciones, el intervalo de dosificación diaria y/o la cantidad de dosificación unitaria varían dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada.
[0753] En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados, existen realizaciones adicionales en las que la cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrado sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrado por vía oral al mamífero; y/o (c) administrado por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) administrado mediante inyección al mamífero; y/o administrado tópicamente al mamífero; y/o (f) administrado de forma no sistémica o local al mamífero.
[0755] En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados, existen realizaciones adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad eficaz del compuesto, que incluyen realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra una vez al día; o (ii) el compuesto se administra al mamífero múltiples veces a lo largo de un día.
[0757] En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados, existen realizaciones adicionales que comprenden múltiples administraciones de la cantidad eficaz del compuesto, incluidas realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra continua o intermitentemente: como en una única dosis; (ii) el tiempo entre las administraciones múltiples es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. En realizaciones adicionales o alternativas, el método comprende un descanso terapéutico, en donde la administración del compuesto se suspende temporalmente o la dosis del compuesto que se está administrando se reduce temporalmente; al final del descanso terapéutico, se reanuda la dosificación del compuesto. En una realización, la duración del descanso terapéutico varía de 2 días a 1 año.
[0759] En ciertos casos, es apropiado administrar al menos un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más otros agentes terapéuticos.
[0761] En una realización, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente memoria se potencia mediante la administración de un adyuvante(es decir,el adyuvante por sí solo tiene un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global para el paciente se potencia). O, en algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente aumenta mediante la administración de uno de los compuestos descritos en la presente memoria con otro agente (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico.
[0763] En una realización específica, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con un segundo agente terapéutico, en donde el compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente terapéutico modulan diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando, proporcionando, de este modo, un mayor beneficio global que la administración de cualquier agente terapéutico solo.
[0765] En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se está tratando, el beneficio global experimentado por el paciente puede sumarse a los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
[0767] En ciertas realizaciones, se utilizarán diferentes dosificaciones terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en la presente memoria en la formulación de la composición farmacéutica y/o en los regímenes de tratamiento cuando los compuestos descritos en la presente memoria se administran en combinación con uno o más agentes adicionales, tales como un fármaco adicional terapéuticamente eficaz, un adyuvante o similares. Las dosificaciones terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para utilizar en regímenes de tratamiento combinados se determinan opcionalmente por medios similares a los establecidos anteriormente en la presente memoria para los principios activos mismos. Además, los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente memoria abarcan la utilización de la dosificación metronómica, es decir, proporcionar dosis más frecuentes y más bajas para minimizar los efectos secundarios tóxicos. En algunas realizaciones, un régimen de tratamiento combinado abarca regímenes de tratamiento en los que la administración de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se inicia antes, durante o después del tratamiento con un segundo agente descrito en la presente memoria, y continúa hasta cualquier momento durante el tratamiento con el segundo agente o después de la finalización del tratamiento con el segundo agente. También incluye tratamientos en los que un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente que se utiliza en combinación se administran simultáneamente o en diferentes momentos y/o a intervalos decrecientes o crecientes durante el período de tratamiento. El tratamiento combinado incluye además tratamientos periódicos que se inician y se detienen en diversos momentos para asistir en la gestión clínica del paciente.
[0769] Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la(s) afección(es) para la cual se busca alivio se modifica según una variedad de factores(p. ej.,la enfermedad, el trastorno o la afección que padece el sujeto; la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del sujeto). Por lo tanto, en algunos casos, el régimen de dosificación realmente empleado varía y, en algunas realizaciones, se desvía de los regímenes de dosificación establecidos en la presente memoria.
[0771] Para las terapias combinadas descritas en la presente memoria, las dosificaciones de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se está tratando, y así sucesivamente. En realizaciones adicionales, cuando se coadministra con uno o más de otros agentes terapéuticos, el compuesto proporcionado en la presente memoria se administra simultáneamente con el uno o más de los otros agentes terapéuticos, o secuencialmente.
[0773] En las terapias combinadas, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente memoria) se administran en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan, solo a modo de ejemplo, en una forma única y unificada, o en múltiples formas(p. ej.,como una única pastilla o como dos pastillas separadas).
[0775] Los compuestos descritos en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como las terapias de combinación, se administran antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el tiempo de administración de la composición que contiene un compuesto, varía. Por lo tanto, en una realización, los compuestos descritos en la presente memoria se utilizan como profilácticos y se administran continuamente a sujetos con una propensión a desarrollar afecciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad o afección. En otra realización, los compuestos y las composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. En realizaciones específicas, un compuesto descrito en la presente memoria se administra tan pronto como sea posible después de que se detecte o sospeche la aparición de una enfermedad o afección, y durante el período de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, la duración requerida para el tratamiento varía y la duración del tratamiento se ajusta para adaptarse a las necesidades específicas de cada sujeto. Por ejemplo, en realizaciones específicas, un compuesto descrito en la presente memoria o una formulación que contiene el compuesto se administra durante al menos 2 semanas, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años.
[0777] En algunas realizaciones, un agonista del FXR se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de la diabetes o de trastornos o afecciones relacionados con la diabetes.
[0779] En algunos casos, el agente terapéutico adicional comprende una estatina, un fármaco sensibilizador de la insulina, un secretagogo de insulina, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, un agonista del GLP, un inhibidor de la DPP-4 (tal como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, gemigliptina o 109 mmune109ptin), una catecolamina (tal como epinefrina, norepinefrina o dopamina), un agonista gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)(p. ej.,una tiazolidinediona (TZD) [tal como pioglitazona, rosiglitazona, rivoglitazona o troglitazona], aleglitazar, farglitazar, muraglitazar o tesaglitazar), o una combinación de los mismos. En algunos casos, la estatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En otros casos, los agentes terapéuticos adicionales incluyen aceite de pescado, fibrato, vitaminas tales como niacina, ácido retinoico(p. ej.,ácido 9 cis-retinoico), ribonucleósido de nicotinamida o sus análogos del mismo, o combinaciones de los mismos. En algunos casos, el ribonucleósido de nicotinamida o sus análogos del mismo, que promueven la producción de NAD+, un sustrato para muchas reacciones enzimáticas, incluyendo las p450, que son una diana para el FXR(p. ej.,ver Yang y col., J. Med. Chem. 50:6458-61,2007).
[0780] En algunas realizaciones, un agonista del FXR se administra en combinación con un agente terapéutico adicional, tal como una estatina, un fármaco sensibilizador de la insulina, un secretagogo de insulina, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, un agonista del GLP, un inhibidor de la DPP-4 (tal como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, gemigliptina, o 110mmune110ptin), una catecolamina (tal como epinefrina, norepinefrina o dopamina), un agonista gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)(p. ej.,una tiazolidinediona (TZD) [tal como pioglitazona, rosiglitazona, rivoglitazona o troglitazona], aleglitazar, farglitazar, muraglitazar o tesaglitazar), o combinaciones de los mismos, para el tratamiento de la diabetes o trastornos o afecciones relacionados con la diabetes. En algunas realizaciones, un agonista del FXR se administra en combinación con un agente terapéutico adicional tal como aceite de pescado, fibrato, vitaminas tales como niacina, ácido retinoico(p. ej.,ácido 9 cis-retinoico), ribonucleósido de nicotinamida o sus análogos del mismo, o combinaciones de los mismos, para el tratamiento de la diabetes o trastornos o afecciones relacionados con la diabetes.
[0782] En algunas realizaciones, un agonista del FXR se administra en combinación con una estatina, tal como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, aceite de pescado, fibrato, niacina o una combinación de los mismos, para el tratamiento de la dislipidemia.
[0784] En realizaciones adicionales, un agonista del FXR se administra en combinación con una vitamina, tal como el ácido retinoico para el tratamiento de la diabetes y de trastornos o afecciones relacionados con la diabetes, tales como reducir el peso corporal elevado y/o reducir el nivel elevado de glucosa sanguínea debido a la ingesta de alimentos.
[0786] En algunas realizaciones, el agonista del receptor farnesoide X se administra con al menos una terapia adicional. En algunas realizaciones, la al menos una terapia adicional es un agente reductor de la glucosa. En algunas realizaciones, la al menos una terapia adicional es un agente antiobesidad. En algunas realizaciones, la al menos una terapia adicional se selecciona de entre un agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) (gamma, dual o pan), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa (IV), un análogo del péptido similar al glucagón-1 (GLP-I), insulina o un análogo de la insulina, un secretagogo de insulina, un inhibidor del cotransportador 2 de glucosa y sodio (SGLT2), un glucófago, un análogo de la amilina humana, una biguanida, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, una meglitinida, una tiazolidinediona y sulfonilurea. En algunas realizaciones, la al menos una terapia adicional es metformina, sitagliptina, saxagliptina, repaglinida, nateglinida, exenatida, liraglutida, insulina lispro, insulina aspart, insulina glargina, insulina detemir, insulina isófana y péptido similar al glucagón 1, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la al menos una terapia adicional es un agente hipolipemiante. En ciertas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra al mismo tiempo que el agonista del receptor farnesoide X. En ciertas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra con menos frecuencia que el agonista del receptor farnesoide X. En ciertas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra con más frecuencia que el agonista del receptor farnesoide X. En ciertas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra antes de la administración del agonista del receptor farnesoide X. En ciertas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra después de la administración del agonista del receptor farnesoide X.
[0787] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con quimioterapia, agentes antiinflamatorios, radioterapia, anticuerpos monoclonales o combinaciones de los mismos.
[0788] En algunas realizaciones, un agonista del FXR se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye antioxidantes, corticosteroides, factores de necrosis antitumoral (TNF) o una combinación de los mismos.
[0789] En algunas realizaciones, un agonista del FXR se administra en combinación con un agente terapéutico adicional, tal como un antioxidante, un corticosteroide, un factor de necrosis antitumoral (TNF) o una combinación de los mismos, para el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica. En algunas realizaciones, un agonista del FXR se administra en combinación con un antioxidante, un precursor vitamínico, un corticosteroide, un factor de necrosis antitumoral (TNF) o una combinación de los mismos, para el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica.
[0790] En algunas realizaciones, un agonista del FXR se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de afecciones intestinales relacionadas con la inflamación. En algunos casos, el agente terapéutico adicional comprende un antibiótico (tal como metronidazol, vancomicina y/o fidaxomicina), un corticosteroide o una terapia antiinflamatoria o 111nmuno-moduladora adicional.
[0791] En algunos casos, un agonista del FXR se administra en combinación con un agente terapéutico adicional, tal como un antibiótico, un corticosteroide o una terapia antiinflamatoria o 111 nmunomoduladora adicional, para el tratamiento de afecciones intestinales relacionadas con la inflamación. En algunos casos, un agonista del FXR se administra en combinación con metronidazol, vancomicina, fidaxomicina, corticosteroides o combinaciones de los mismos, para el tratamiento de afecciones intestinales relacionadas con la inflamación. Como se mencionó anteriormente, la inflamación a veces se asocia con la colitis pseudomembranosa. En algunos casos, la colitis pseudomembranosa se asocia con un sobrecrecimiento de bacterias (tal como sobrecrecimiento deC. dificile).En algunas realizaciones, un agonista del FXR se administra en combinación con un antibiótico tal como metronidazol, vancomicina, fidaxomicina o una combinación de los mismos, para el tratamiento de la inflamación asociada con el sobrecrecimiento bacteriano(p. ej.,colitis pseudomembranosa).
[0792] En algunas realizaciones, el agonista del FXR se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye un quimioterapéutico, un biológico(p. ej.,un anticuerpo, por ejemplo, bevacizumab, cetuximab o panitumumab), un radioterapéutico(p. ej.,FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, leucovorina, regorafenib, irinotecán u oxaliplatino), o combinaciones de los mismos.
[0793] En algunas realizaciones, el agonista del FXR se administra en combinación con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de la cirrosis biliar primaria. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye ácido ursodesoxicólico (UDCA).
[0794] En algunas realizaciones, un agonista del FXR se administra en combinación con un agente terapéutico adicional, tal como un quimioterapéutico, un biológico, un radioterapéutico o combinaciones de los mismos, para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular. En algunos casos, un agonista del FXR se administra en combinación con un anticuerpo(p. ej.,bevacizumab, cetuximab o panitumumab), quimioterapéutico, FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, leucovorina, regorafenib, irinotecán, oxaliplatino o combinaciones de los mismos, para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.
[0795] Ejemplos
[0796] Los ejemplos de referencia se indican en la Tabla 1.
[0797] Los siguientes ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en la presente memoria.
[0798] Como se han utilizado anteriormente, y a lo largo de esta descripción, se entenderá que las siguientes abreviaciones, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
[0800] acac acetilacetona
[0801] ACN o MeCN acetonitrilo
[0802] AcOH ácido acético
[0803] Ac acetilo
[0804] BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
[0805] Bn bencilo
[0806] BOC o Boc carbamato de ferc-butilo
[0807] i-Bu /so-butilo
[0808] t-Bu ferc-butilo
[0809] Cy ciclohexilo
[0810] CDI 1,1-carbonildiimidazol
[0811] DBA o dba dibencilidenacetona
[0812] DCE dicloroetano (ClCH<2>CH<2>Cl)
[0813] DCM diclorometano (CH<2>Cl<2>)
[0814] DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
[0815] DIPEA r DIEA diisopropiletilamina
[0816] DMAP 4-(W,W-dimetilamino)piridina
[0817] DME 1,2-dimetoxietano
[0818] DMF W,W-dimetilformamida
[0819] DMA W,W-dimetilacetamida
[0820] DMPU W,W’-dimetilpropilenurea
[0821] DMSO dimetilsulfóxido
[0822] Dppf o dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
[0823] EDC o EDCI clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W’-etilcarbodiimida
[0824] EEDQ 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
[0825] eq equivalente(s)
[0826] Et etilo
[0827] Et2O dietil éter
[0828] EtOH etanol
[0829] EtOAc acetato de etilo
[0830] HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilammo)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
[0831] HMPA hexametilfosforamida
[0832] HOBt 1-hidroxibenzotriazol
[0833] HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución
[0834] IBX ácido 2-yodoxibenzoico
[0835] KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potasio
[0836] NaHMDS bis(trimetilsilil)amida de sodio
[0837] LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
[0838] LAH anhídrido de litio y aluminio
[0839] LCMS cromatografía líquida con espectrometría de masa
[0840] 2-MeTHF 2-metiltetrahidrofurano
[0841] Me metilo
[0842] MeOH metanol
[0843] MS espectrometría de masa
[0844] Ms mesilo
[0845] MTBE metil ferc-butil éter
[0846] NBS W-bromosuccinimida
[0847] NMM W-metil-morfolina
[0848] NMP W-metil-pirrolidin-2-ona
[0849] RMN resonancia magnética nuclear
[0850] OTf trifluorometanosulfonato
[0851] PCC clorocromato de piridinio
[0852] PE éter de petróleo
[0853] Ph fenilo
[0854] PPTS p-toluenosulfonato de piridinio
[0855] iPr/i-Pr /so-propilo
[0856] RP-HPLC cromatografía líquida de alta presión de fase inversa
[0857] ta temperatura ambiente
[0858] TBS ferc-butildimetilsililo
[0859] TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
[0860] TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
[0861] TEA trietilamina
[0862] TFA ácido trifluoroacético
[0863] THF tetrahidrofurano
[0864] TLC cromatografía de capa fina
[0865] TMEDA W,W,W’,W’-tetrametiletilendiamina
[0866] TMS trimetilsililo
[0867] TsOH/p-TsOH ácido p-toluenosulfónico
[0869] Producto intermedio 1
[0870] frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbaldehído
[0873]
[0876] P aso 1: 8 -(4 -m e to x i-3 -m e tilfe n il)-1 ,4 -d io x a s p iro [4.5 ]d e c -7 -e n o
[0877] Una mezcla de éster de pinacol del ácido 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-en-8-borónico (25,0 g, 93,9 mmol), 4-yodo-2-metilanisol (28,0 g, 113 mmol), Pd(dppf)Cfe (1,38 g, 1,89 mmol), dioxano (470 ml) y 1 M Na<2>CO<3>(282 ml, 282 mmol) se desgasificó con 3 ciclos al vacío/N<2>, se agitó a 50 °C durante 2,5 h, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con NaHCO<3>saturado (2 * 500 ml). Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con EtOAc (200 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de EtOAc es hexanos) para obtener 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno (19,9 g, 81 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 87,21-7,16 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 5,89-5,84 (m, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,52-2,47 (m, 2H), 2,32 (br s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,77 (t, 2H); LCMS: 261,1 [M+H]+.
[0879] Paso 2: 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
[0881] Se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso, 8,08 g, 7,59 mmol) a una solución de 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno (19,8 g, 76,1 mmol) en EtOAc (300 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La entrada de N<2>se sustituyó con un globo de H<2>. La reacción se agitó durante 4,5 horas, se filtró a través de Celite con EtOAc y después se concentró para obtener 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5] decano (18,2 g); contiene 13 % de cetona) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 87,00-6,95 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,67-1,55 (m, 4H); LCMS: 263,1 [M+H]+.
[0883] Paso 3: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanona
[0885] Se añadieron ácido fórmico (96 %, 14 ml, 356 mmol) y después H<2>O (2,20 ml, 122 mmol) a una solución de 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (18,2 g) en tolueno (60 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se calentó a 120 °C durante 4 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió en H<2>O (200 ml) y tolueno (200 ml). La capa de tolueno se lavó (200 ml de H<2>O y después 200 ml de NaHCO<3>saturado). Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con tolueno (100 ml). Los extractos de tolueno combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron para obtener 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanona (15,5 g, 88 % en 2 pasos) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 7,08-7,03 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H); LCMS: 219,0 [M+H]+.
[0887] Paso 4: 1-metoxi-4-(4-(metoximetileno)ciclohexil)-2-metilbenceno
[0889] Una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (35,74 g, 104,3 mmol) y THF (260 ml) bajo N<2>se enfrió a -2,2 °C en un baño de hielo/salmuera. Se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio (2 M en THF, 50 ml, 100 mmol) a través de un embudo de adición durante 12 minutos (temperatura interna < 0,6 °C) con enjuague con THF (5 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanona (14,5 g, 66,6 mmol) en partes durante 5 minutos (exotermia a 7,3 °C). La ciclohexanona residual se enjuagó en la reacción con THF (20 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 25 min y después se vertió en H<2>O (400 ml) y tolueno (400 ml). La capa de tolueno se lavó (400 ml de H<2>O), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de EtOAc es hexanos) para obtener 1-metoxi-4-(4-(metoximetileno)ciclohexil)-2-metilbenceno (15,6 g, 95 %) como un aceite dorado pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 86,99-6,94 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,56-2,44 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,38-1,23 (m, 2H); LCMS: 247,1 [M+H]+.
[0891] Paso 5: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbaldehído
[0893] Se añadieron ácido fórmico (96 %, 12,5 ml, 331 mmol) y después agua (2,5 ml, 139 mmol) a una solución de 1-metoxi-4-(4-(metoximetileno)ciclohexil-2-metilbenceno (16,05 g, 65,15 mmol) en tolueno (130 ml) bajo N<2>. La reacción se calentó a 120 °C durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y, después, se vertió en 350 ml de EtOAc y 350 ml de H<2>O. La capa orgánica se lavó con 350 ml de H<2>O, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbaldehído (15,05 g) como una mezcla 1:1 de estereoisómeros.
[0895] Paso 6: frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbaldehído
[0897] Se añadió hidróxido de sodio acuoso (3,2 M, 31 ml, 99 mmol) a la mezcla bruta del paso 5 (14,68 g, 63,19 mmol), tolueno (60 ml) y etanol (250 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 5,5 horas (el equilibrio se monitorizó mediante RMN) y después se vertió en 350 ml de H<2>O y 350 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 350 ml de H<2>O, y las capas acuosas se extrajeron de nuevo con 150 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de EtOAc en hexanos) para obtener frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbaldehído (10,17 g, 69 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 9,60 (s, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,41-2,27 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 2H); LCMS: 233,0 [M+H]+.
[0898] Producto intermedio 2
[0900] 4-(4-metoxi-3-metilfenil)bicido[2.2.2]octano-1-carbaldehído
[0902]
[0905] Se añadió gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexanos, 60 ml, 150,0 mmol) a una solución de 4-bromo-1-metoxi-2- metilbenceno (27,78 g, 138,2 mmol) en THF (300 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora y después se añadió gota a gota a una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (22,34 g, 131,3 mmol) y THF (300 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas, se añadió a NH<4>Cl saturado (600 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 x 600 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron (400 ml de agua y después 400 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para obtener 4-hidroxi-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (18,9 g, 45% ) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>7,11-7,26 (m, 2H), 6,75-6,84 (m, 1H), 4,59-4,64 (m, 1H), 3,98-4,11 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,07-2,13 (s, 3H), 1,77-1,93 (m, 3H), 1,42-1,75 (m, 5H), 1,11-1,23 (m, 3H); LCMS: 275,2 [M-OH]+.
[0907] Paso 2: 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo
[0909] Se añadió eterato dietílico de trifluoruro de boro (24,85 g, 84,03 mmol) a una solución de 4-hidroxi-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (18,90 g, 64,64 mmol), aliltrimetilsilano (11,82 g, 103,42 mmol), y CH<2>Cl<2>(400 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió a salmuera (200 ml) y CH<2>Ch (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó (2 x<2 0 0>ml de NaHCO<3>saturado y después<2 0 0>ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y después se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para obtener 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (15 g, 71 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):<8>7,00-7,10 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,26-5,50 (m, 1H), 4,81-4,98 (m, 2H), 4,15 (q, 0,5H), 4,03 (q, 1,5H), 3,81 (s, 3H), 2,26-2,42 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (d, 1,5H), 1,98 (d, 0,5H), 1,75­ 1,88 (m, 2,5H), 1,60-1,72 (m, 0,5H), 1,33-1,55 (m, 3H), 1,27 (t, 0,8H), 1,18 (t, 2,2H); LCMS: 339,3 [M+Na]+.
[0910] Paso 3: Carboxilato de 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexano de etilo
[0912] Se añadió tetróxido de osmio (0,1 M en ferc-butanol, 7,6 ml, 0,76 mmol) a una solución de 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (4,81 g, 15,2 mmol), N-óxido de 4-metilmorfolina (2,67 g, 22,8 mmol), CH<3>CN (100 ml), y H<2>O (25 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, después, se añadió Na<2>SO<3>saturado (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró, se disolvió en agua (80 ml) y después se extrajo con EtOAc<( 2>x<1 0 0>ml). Las capas orgánicas se secaron (Na<2>SO<4>) se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para obtener 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (5,23 g, 94 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla):<8>7,05-7,16 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,06-4,17 (m, 0,5H), 3,95-4,05 (m, 1,5H), 3,80 (s, 3H), 3,48-3,66 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 2H), 2,27-2,37 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,80 (t, 3H), 1,32-1,68 (m, 7H), 1,24 (td, 0,8H), 1,17 (t, 2,2H); LCMS: 373,3 [M+Na]+.
[0914] Paso 4: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato de etilo
[0916] Se añadió peryodato de sodio (3,83 g, 17,90 mmol) a una solución de 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (5,23 g, 14,9 mmol), THF (70 ml), y H<2>O (35 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se añadió al agua (50 ml), y se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron (80 ml de agua y después 80 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para obtener 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato de etilo (3,95 g, 82 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):<8>9,28-9,42 (m, 1H), 7,07-7,19 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,15 (q, 0,5H), 4,04 (q, 1,5H), 3,82 (s, 3H), 2,41-2,52 (m, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,75-1,92 (m, 3H), 1,46-1,63 (m, 4H), 1,23-1,31 (t, 0,5H), 1,19 (t, 2,5H); LCMS: 341,3 [M+Na]+.
[0918] P aso 5: 4 -(2 -h id ro x ie til) -4 -(4 -m e to x i-3 -m e tilfe n il)c ic lo h e x a n o c a rb o x ila to de e tilo
[0919] Se añadió borohidruro de sodio (704 mg, 18,6 mmol) a una solución de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato de etilo (3,95 g, 12,41 mmol) y THF (100 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se diluyó con agua (100 ml). El disolvente orgánico se retiró bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 * 300 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para obtener 4-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (3,11 g, 67 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):<8>6,96-7,04 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 4,03-4,12 (q, 0,4H), 3,97 (q, 1,6H), 3,74 (s, 3H), 3,28-3,38 (m, 2H), 2,19-2,39 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,28-1,50 (m, 4H), 1,17-1,24 (t, 1H), 1,12 (t, 2H); LCMS: 343,2 [M+Na]+.
[0921] Paso<6>: 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo
[0923] Se añadió gota a gota una solución de trifenilfosfina (4,60 g, 17,54 mmol) y CH<2>Ch (20 ml) a una solución de 4-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (2,81 g, 8,77 mmol), CBr4(4,36g, 13,16 mmol), y CH<2>Ch (40 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para obtener 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (2,62 g, 77 %) como un aceite amarillo.<r>M<n>de 1H (400 MHz, CDCh):<8>6,96-7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,15 (q, 0,3H), 4,03 (q, 1,7H), 3,81 (s, 3H), 2,91-3,06 (m, 2H), 2,24-2,41 (m, 3H), 2,15-2,24 (s, 3H), 1,95-2,06 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,34-1,53 (m, 4H), 1,27 (t, 1H), 1,18 (t, 2H); LCMS: 405,1 [M+Na]+.
[0925] Paso 7: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de etilo
[0927] Se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (2 M en THF, 4,8 ml, 9,60 mmol) a una solución de 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (1,81 g, 4,72 mmol), HMPA (4,23 g, 23,61 mmol), y THF (90 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 horas, se añadió a NH<4>Cl saturado (90 ml), y después se extrajo con EtOAc (2 * 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (100 ml de H<2>O y después 100 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 30/1) para obtener 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de etilo (1,17 g, 82%) como un sólido amarillo. R<m>N de 1H (400 MHz, CDCla):<8>6,98-7,05 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,70-1,87 (m, 12H), 1,18 (t, 3H); LCMS: 303,3 [M+H]+.
[0929] Paso<8>: (4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanol
[0931] Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 14 ml, 14,0 mmol) a una solución de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de etilo (1,64 g, 5,42 mmol) y C ^ C h (100 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadió al H<2>O helada (80 ml). ElpHse ajustó(pH=<6>) con 1 N HCl y la mezcla se filtró. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH<2>Ch (2 * 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (100 ml de agua y después 100 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc =<1 0>/<1>) para obtener (4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanol (1,22 g, 82 %) como un sólido amarillo. R<m>N de 1H (400 MHz, CDCla):<8>6,99-7,07 (m, 2H), 6,64-6,72 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,69-1,81 (m,<6>H), 1,40-1,50 (m,<6>H); LCMS: 261,2 [M+H]+.
[0933] Paso 9: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldehído
[0935] Se añadió clorocromato de piridinio (1,03 g, 4,78 mmol) a una mezcla de (4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanol (621 mg, 2,39 mmol), SiO<2>(1,93 g, 32,19 mmol) y C ^ C h (120 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante<2>horas, se filtró a través de un tapón de alúmina neutra y después se concentró para obtener 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldehído (601 mg, 93 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):<8>9,48-9,56 (s, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 6,72-6,78 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,83-1,91 (m,<6>H), 1,71-1,80 (m,<6>H); LCMS: 259,3 [M+H]+.
[0937] El producto intermedio siguiente se sintetizó a partir de 5-bromo-N, N-dimetilpiridin-2-amina siguiendo los procedimientos descritos para el producto intermedio<2>.
[0938]
[0941] Condiciones alternativas: Paso 2: 0 °C, durante la noche; Paso 3: K<2>OSO<4 2>H<2>O; Paso 7: -78 °C, 1 hora y después a temperatura ambiente, durante la noche; Paso 9: cloruro de oxalilo, DMSO, Et<3>N, -78 °C.
[0942] Producto intermedio 3
[0943] 4-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo [2.2.2] octano-1-carbaldehído
[0946]
[0948] Paso 1: 4-metil biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxilato de 1-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)
[0949] Se añadió W,W-diisopropilcarbodiimida (17,98 g, 142,5 mmol) a una solución de ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (25 g, 117,8 mmol), 2-hidroxiisoindolina-1,3-diona (19,22 g, 117,8 mmol), DMAP (4,32 g, 35,3 mmol), y CH<2>Ch (500 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con H<2>O (300 ml * 2), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc: 10/1 - 2/1) para obtener 1-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) 4-metil biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxilato (23 g) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CDCla):<8>7,88 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,10-2,04 (m,<6>H), 1,93-1,87 (m,<6>H); LCMS: 358,1 [M+H]+.
[0950] Paso 2a: Cloruro de bromuro de litio de (4-metoxi-3,5-dimetilfenil)magnesio
[0951] El magnesio (2,37 g, 97,6 mmol) y LiCl seco (4,14 g, 97,6 mmol) se pesaron en un matraz de 2 cuellos de 250 ml secado en horno conectado a un colector doble. El matraz se selló, se evacuó y se rellenó con N<2>(3 veces). Se añadió tetrahidrofurano (70 ml), la mezcla se agitó durante 15 minutos y después se añadió DIBAL-H (1 M en tolueno, 1,30 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 15 minutos, se enfrió a 0°C y después se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-2-metoxi-1,3-dimetilbenceno (14 g, 65,09 mmol) y THF (70 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas para obtener cloruro de bromuro de (4-metoxi-3,5-dimetilfenil)magnesio y litio como una solución gris en THF (~140 ml).
[0952] Paso 2b: Bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)zinc
[0953] Se añadió gota a gota cloruro de zinc (II) (THF 1 M, 39 ml) a la solución de cloruro de bromuro de (4-metoxi-3,5-dimetilfenil)magnesio y litio en THF (~140 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para obtener bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)zinc como una solución gris en THF (~180 ml).
[0954] Paso 2c: 4-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo
[0955] A la solución de THF de bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)zinc (~180ml) se añadió a una solución de 1-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) 4-metil biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxilato (4,9 g, 13,71 mmol), 2-metil-6-(6-metil-2-piridil)piridina (1,52 g, 8,23 mmol), Ni(acac)<2>(1,76 g,<6 , 8 6>mmol) y DMF (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se concentró para eliminar el disolvente orgánico y después se diluyó con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (200 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 50/1) para obtener 4-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (2,3 g) como un sólido blanco. LCMS: 303,2 [M+H]+
[0956] P aso 3: (4 -(4 -m e to x i-3 ,5 -d im e tilfe n il)b ic ic lo [2.2.2 ]o c ta n -1 -il)m e ta n o l
[0957] Se añadió DIBAL-H (1 M en tolueno, 34 ml) a una solución de 4-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (3,4 g, 11,24 mmol) y CH<2>Ch (30 ml) a -78 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (100 ml), se diluyó con CH<2>Ch (100 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La fase acuosa se extrajo con CH<2>Ch (50 ml *<2>). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) para obtener (4-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanol (2,3 g, 74 %) como un sólido marrón negro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla):<8>6,95 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 2,27 (s,<6>H), 1,84-1,80 (m,<6>H), 1,56-1,52 (m,<6>H); LCMS: 275,2 [M+H]+.
[0959] Paso 4: 4-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldehído
[0961] Se añadieron clorocromato de piridinio (3,61 g, 16,76 mmol) y SiO2(6,80g, 113,16 mmol) a una solución de (4-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanol (2,3 g, 8,38 mmol) y CH<2>Ch (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se filtró a través de un tapón de alúmina neutra. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para obtener 4-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldehído (1,9 g, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>9,46 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,18 (s,<6>H), 1,78-1,74 (m,<6>H), 1,69-1,64 (m,<6>H); LCMS: 273,1 [M H]+.
[0963] Los siguientes productos intermedios se sintetizaron a partir del producto intermedio 3 (paso 1) y los materiales de partida apropiados siguiendo los procedimientos descritos para el producto intermedio 3.
[0965]
[0968] Condiciones alternativas: 1Grignard del paso 2a utilizado directamente en el paso 2c (sin el paso 2b). Paso 2c:<2>Fe(acac<)3>(1 equivalente con respecto al carboxilato), sin ligando, DMPU, THF, temperatura ambiente, durante la noche;<3>Ni(acac<)2>(1 equivalente con respecto al carboxilato), 6,6'-dimetil-2,2'-dipiridilo (1.3 equivalente con respecto al carboxilato), DMF, 0-35 °C, 16 horas.
[0970] Producto intermedio 2
[0972] 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldehído
[0975]
[0978] Paso 1: 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol
[0980] Se procesaron 3 lotes en paralelo: se añadió gota a gota n-BuLi (762 ml, 1,90 mol, 2,5 M en n-hexano) durante 1 hora a una solución de 4-bromo-1-metoxi-2-metilbenceno (333 g, 1,66 mol) y THF seco (2 l) a -60 °C bajo N<2>. La reacción se agitó a -60 °C durante 1 hora, y después se añadió gota a gota una solución de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (284,53 g, 1,82 mol) y THF seco (1 l) durante 45 minutos. La reacción se agitó a -60 °C durante 1 hora, y después los 3 lotes se vertieron en NH<4>Cl ac. sat. (3 l). La mezcla se extrajo con EtOAc (5 l * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron, y después se trituraron en n-hexano (1,2 l) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y la torta filtrada se lavó con n-hexano frío<( 2 0 0>ml *<2>) y después se secó al vacío para obtener 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (1100 g, 82%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla):<8>7,30-7,20 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,02-3,87 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,48 (s, 1H).
[0981] Paso 2: 8-alil-8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
[0983] Se ejecutaron 4 lotes en paralelo: Se añadió BF<3>^Et<2>O (376,95 g, 2,65 mol) a una solución de 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (275 g, 0,99 mol), aliltrimetilsilano (180,62 g, 1,58 mol), y DCM seco (3 l) a -65 °C bajo N<2>. La reacción mixture se agitó a -65 °C durante 1 hora, y después los 4 lotes se vertieron cuidadosamente en NaHCO<3>ac. sat. (10 l). La mezcla se extrajo con DCM (5 l * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, y se concentraron para obtener 8-alil-8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (1350 g) como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCla):<8>7,17-7,01 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 1H), 5,53-5,37 (m, 1H), 5,01-4,85 (m, 2H), 3,99-3,87 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,37-2,29 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 5H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 3H).
[0985] Paso 3: 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanona
[0987] Se ejecutaron 3 lotes en paralelo: Se añadieron agua (450 ml) y después ácido fórmico (285,95 g, 5,95 mol) a una solución de 8-alil-8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (450 g) y THF (1,8 l) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se dejó enfriar a temperatura ambiente y, después, los 3 lotes se vertieron en NaHCO<3>ac. sat. (3 l). La mezcla se extrajo con EA (3 l * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/0-50/1) para obtener 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanona (800 g, 69,3 % en 2 pasos) como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCla):<8>7,16-7,06 (m, 2H), 6,80-6,73 (m, 1H), 5,48-5,30 (m, 1H), 4,96-4,79 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,48-2,35 (m, 2H), 2,32-2,05 (m, 9H), 1,89-1,77 (m, 2H).
[0989] Paso 4: 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbonitrilo
[0991] Se procesaron 3 lotes en paralelo: se añadió f-BuOK (299,69 g, 2,67 mol) en partes durante 1 h (manteniendo la temperatura interna < 5 °C) a una solución de 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanona (230 g, 890,25 mmol), Tos-MIC (260,72 g, 1,34 mol), y DME (2 l) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y, después, los 3 lotes se vertieron en NH<4>Cl ac. sat. (5 l). La mezcla se extrajo con EtOAc (5 l * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/0-50/1) para obtener 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbonitrilo (508 g, 70,6 %) como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCh):<8>7,13-6,99 (m, 2H), 6,83-6,75 (m, 1H), 5,51-5,31 (m, 1H), 5,03-4,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,38-2,02 (m, 7H), 1,98-1,79 (m, 2H), 1,78-1,56 (m, 3H), 1,54-1,40 (m, 1H).
[0993] Paso 5: 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbonitrilo
[0995] Se ejecutaron 3 lotes en paralelo: Se añadieron NMO (242,66 g, 2,07 mol) y después K<2>OsO<4 2^>H<2>O (7,63 g, 20,71 mmol) a una solución de 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbonitrilo (186 g, 690,47 mmol), acetona (2 l), y H<2>O (250 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Los 3 lotes se vertieron en Na<2>SO<3>ac. sat. (4 l), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 l * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1-1/2) para obtener 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbonitrilo (600 g, 95,4 %) como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCh):<8>7,21-7,01 (m, 2H), 6,87-6,74 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65-3,49 (m, 1H), 3,35-3,17 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,41-2,11 (m, 5H), 2,01-1,81 (m, 4H), 1,79-1,38 (m,<6>H).
[0997] Paso<6>: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclohexanocarbonitrilo
[0999] Se ejecutaron 3 lotes en paralelo: Se añadió en partes NaIO<4>(169,20 g, 791,05 mmol) durante 30 minutos (manteniendo la temperatura interna < 5 °C) a una solución de 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbonitrilo (200 g, 659,21 mmol), THF (2 l), y H<2>O (1 l) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y, a continuación, los 3 lotes se vertieron en agua (2 l). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 l * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclohexanocarbonitrilo (510 g) como un aceite incoloro. RMN de<1>H (400 MHz, CDCh):<8>9,43-9,22 (m, 1H), 7,20-6,99 (m, 2H), 6,87-6,71 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,63-2,48 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,33-2,13 (m, 4H), 2,02-1,71 (m, 5H), 1,71-1,57 (m, 2H).
[1001] Paso 7: 4-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbonitrilo
[1003] Se ejecutaron 3 lotes en paralelo: Se añadió NaBH<4>(35,55 g, 939,73 mmol) a una solución de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclohexanocarbonitrilo (170 g) y THF (1,7 L) a 0°C bajo N<2>. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y, a continuación, los 3 lotes se vertieron en agua enfriada con hielo (3 l). La mezcla se extrajo con EtOAc (1,5 l * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener 4-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxi-3 metilfenil)cidohexanocarbonitrilo (495 g) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>):<8>7,18-6,97 (m, 2H), 6,88-6,71 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 3H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 2H), 2,71-2,69 (m, 0,5H), 2,60­ 2,48 (m, 0,5H), 2,37-2,35 (m, 0,5H), 2,27-2,19 (m, 3H), 2,14-2,12 (m, 0,5H), 1,96-1,79 (m, 5H), 1,78-1,61 (m, 3H), 1,58-1,45 (m, 1H).
[1005] Paso<8>: 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbonitrilo
[1007] Se ejecutaron 3 lotes en paralelo: Una solución de PPh<3>(316,62 g, 1,21 mol) y DCM (1 l) se añadió gota a gota durante 1 hora a una solución de 4-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbonitrilo (165 g), CBr<4>(300,24 g, 905,37 mmol), y DCM (1,5 l) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se combinó con los otros 2 lotes y se concentró. El producto bruto se trituró en MTBE (5 l) a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se retiró mediante filtración, la torta se lavó con MTBE (500 ml * 2), y el filtrado se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 30/1) para obtener 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbonitrilo (530 g, 80%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):<8>7,11-6,96 (m, 2H), 6,86-6,73 (m, 1H), 3,87-3,73 (m, 3H), 3,09­ 2,93 (m, 2H), 2,78-2,68 (m, 0,5H), 2,62-2,50 (m, 0,5H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 3H), 2,17-2,10 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,99-1,79 (m, 3H), 1,77-1,45 (m, 3H).
[1009] Paso 9: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbonitrilo
[1011] Se ejecutaron 3 lotes en paralelo: Se añadió gota a gota LDA (420 ml, 840 mmol, 2 M en THF) durante 1 hora a una solución de 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbonitrilo (143 g, 425,26 mmol), HMPA (381,03 g, 2,13 mol), y THF (1430 ml) a -65 °C bajo N<2>. La mezcla se agitó a -65 °C durante 3 horas y, después, los 3 lotes se vertieron en una solución NH<4>Cl ac. sat. (5 l). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 l * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 l), se lavaron con salmuera (3 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se trituraron en EA:hexano (1:30, 775 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, y la torta filtrada se lavó con EA:hexano (1:30, 150 ml) y se secó al vacío para obtener 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbonitrilo (240 g, 73 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):<8>7,13-6,98 (m, 2H), 6,83-6,73 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12-1,98 (m,<6>H), 1,94-1,80 (m,<6>H).
[1013] Paso 10: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldehído
[1015] Se ejecutaron 3 lotes en paralelo: Se añadió DIBAL-H (1 M PhMe, 830 ml, 830 mmol) a una solución de 4-(4-metoxi-3-metil-fenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbonitrilo (106 g, 415. 11 mmol) en DCM (1 l) a -65 °C bajo N<2>. La mezcla se agitó a -65 °C durante 1 hora y, después, los 3 lotes se vertieron en tartrato de NaK ac. sat. (3 l) y se diluyó con DCM (1,5 l). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 l * 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldehído (336 g) como un sólido amarillo.<r>M<n>de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>9,50-9,43 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 2H), 6,83-6,79 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 3H), 2,18-2,02 (m, 3H), 1,82-1,72 (m,<6>H), 1,71-1,60 (m,<6>H).
[1017] Paso 11: potasio-hidroxi(4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanosulfonato
[1019] Se ejecutaron<6>lotes en paralelo: Se añadió metabisulfito de potasio acuoso (2 M, 54 ml, 108 mmol) durante 10 minutos a una solución de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldehído (56 g) en THF (300 ml) a 45 °C. La mezcla se agitó durante 3,5 h a 45 °C, se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los<6>lotes se filtraron y la torta filtrada se lavó con PE (400 ml) y se secó al vacío para obtener potasio-hidroxi(4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanosulfonato (381 g, 81 % en<2>pasos) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 Mhz , DMSO-cfó) 7,12­ 6,97 (m, 2H), 6,88-6,71 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,88-1,56 (m, 12H).
[1020] Paso 12: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldehído
[1022] Se ejecutaron<6>lotes en paralelo: Agua saturada Se añadió Na<2>CO<3>(300 ml) a una mezcla de potasio-hidroxi(4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanosulfonato (63,5 g, 167,76 mmol) y DCM (300 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se agitó durante 1 hora y, después, los<6>lotes se vertieron en una mezcla de DCM (1500 ml) y H<2>O (1500 ml). La capa orgánica se separó, y se extrajo la fase acuosa con DCM (1500 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 l), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldehído (240,3 g, 92 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>9,52-9,41 (m, 1H), 7,14 -7,02 (m, 2H), 6,84­ 7,80 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,83-1,72 (m,<6>H), 1,71-1,56 (m,<6>H); LCMS: 259,1 [M+H]+.
[1024] Producto intermedio 4
[1026] Ácido (2-aminopiridin-4-il)borónico
[1027]
[1030] Se añadieron acetato de potasio (47,93 g, 488,4 mmol), Pd(OAc)<2>(1,04 g, 4,62 mmol), y 2-(diciclohexilfosfino)bifenil (3,34 g, 9,54 mmol) a una solución de 4-bromopiridin-2-amina (50 g, 289 mmol), bis(pinacolato)diboro (110,1 g, 433,5 mmol), y dioxano (1000 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos al vacío/N<2>, se calentó a 100 °C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en agua (1000 ml) para obtener una suspensión acuosa. Esta suspensión se lavó con EtOAc (500 ml x 3) y se filtró. La torta filtrada se lavó con H<2>O (100 ml) y se secó al vacío para obtener ácido (2-aminopiridin-4-il)borónico (25 g, 62 %) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CD<3>OD):<8>7,57 (d,<1>H), 7,09 (s, 1H), 7,01 (d, 1H); LCMS: 139,0 [M+H]+.
[1032] Producto intermedio 5
[1034] 4-(1-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
[1037]
[1040] Una mezcla de clorhidrato de (1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)hidrazina (27 g, 151,19 mmol), 2-bromomalonaldehído (27,4 g, 181,43 mmol), y HOAc (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se ajustó apH=7 con NaOH 1 M (~ 400 ml) y después se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 — 20/1) para obtener 4-bromo-1-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol (18 g, 46 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):<8>7,64 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 1,81 (s,<6>H); LCMS: 257,0 [M+H]+.
[1042] Producto intermedio<6>
[1044] 4-(2-(ferc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-amina
[1047]
[1050] Paso 1: 2-(ferc-butil)tiazol
[1052] Se añadió 2-bromo-1,1-dimetoxietano (45,06 g, 266,6 mmol) a una solución de 2,2-dimetilpropanotiamida (25,0 g, 213 mmol), pTsOH (4,59 g, 26,6 mmol), y AcOH (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos al vacío/N<2>, se agitó a 120 °C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera<( 1 0 0>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener 2-(ferc-butil)tiazol (30 g) como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCla):<8>7,71 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 1,48 (s, 9H); LCMS: 142,0 [M+H]+.
[1054] Paso 2: 5-bromo-2-(ferc-butil)tiazol
[1056] Se añadió W-bromosuccinimida (75,61 g, 424,8 mmol) a una solución de 2-(terc-butil)tiazol (30 g, 212,4 mmol) y CHCl<3>(300 ml) a 0 °C. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos al vacío/N<2>, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc (100 ml) y después se lavó con NaHCO<3>saturado (30 ml * 3). La capa orgánica se secó sobre (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo: 10/3—^ 2/1) para obtener 5-bromo-2-(terc-butil)tiazol (30 g, 64 %) como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCh):<8>7,57 (s, 1H), 1,43 (s, 9H); LCMS: 220,2 [M+H]+.
[1057] Paso 3: 4-(2-(ferc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-amina
[1059] Se añadió Pd(dppf)Ch (5,32 g, 7,27 mmol) a una mezcla de 5-bromo-2-(ferc-butil)tiazol (16 g, 72,68 mmol), Cs<2>CO<3>(71,05 g, 218,05 mmol), intermedio 4 (15,04 g, 109,03 mmol), dioxano (40 ml), y H<2>O (10 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla de reacción se desgasificó con 3 ciclos al vacío/N<2>, se agitó a 80 °C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua<( 1 0 0>ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/3 a 1/1) para obtener 4-(2-(ferc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-amina (8,1 g, 48 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,11 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 1,40 (s, 9H); LCMS: 234,1 [M+H]+.
[1061] Producto intermedio 7
[1063] 4-(2-(ferc-butil)oxazol-4-il)piridin-2-amina
[1066]
[1069] Paso 1: 2-bromo-A/-metoxi-W-metilisonicotinamida
[1071] Una mezcla de ácido 2-bromopiridina-4-carboxílico (50 g, 247,52 mmol) y CDI (42,14 g, 259,9 mmol) en CH<2>Cl<2>(500 ml) se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. Se añadió clorhidrato de W-metoximetanamina (48,29 g, 495,4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se vertió en H<2>O frío (1000 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml * 2). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>(200 ml) y salmuera (300 ml), y después se concentró para obtener 2-bromo-W-metoxi-A/-metil-piridina-4-carboxamida (60 g, bruto) como un aceite marrón.
[1073] Paso 2: 1-(2-bromopiridin-4-il)etanona
[1075] Se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en éter, 204 ml) a 40 °C a una solución de 2-bromo-W-metoxi-A/-metil-piridina-4-carboxamida (60 g, bruto) en THF (500 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en NH<4>O ac. sat. (300 ml), y después se extrajo con EA (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y después se trituraron (PE, 200 ml) para obtener 1-(2-bromo-4-piridil)etanona (40 g, 81 % en dos pasos) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCfe):<8>8,56 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 2,62 (s, 3H).
[1077] Paso 3: 2-bromo-1-(2-bromopiridin-4-il)etanona
[1079] Se añadió gota a gota bromo (12,4 ml, 240 mmol) a una solución de 1-(2-bromopiridin-4-il)etanona (30 g, 149,98 mmol) y HBr (400 ml, 30% en AcOH) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vertió en MTBE (1000 ml) y después se filtró. La torta filtrada se vertió en agua (300 ml) y EtOAc (300 ml). La mezcla se ajustó a un pH =<8>con NaHCO<3>saturado y se extrajo con EtOAc (500 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante trituración (MTBE, 150 ml) para obtener 2-bromo-1-(2-bromopiridin-4-il)etanona (36 g,<8 6>%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla):<8>8,60 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,38 (s, 2H); LCMS: 278,0 [M+H]+.
[1081] Paso 4: 4-(2-bromopiridin-4-il)-2-(ferc-butil)oxazol
[1083] Se añadió trifluorometanosulfonato de plata (27,63 g, 107,6 mmol) a una mezcla de 2-bromo-1-(2-bromopiridin-4-il)etanona (15 g, 53,8 mmol), pivalamida (7,07 g, 69,9 mmol) y EtOAc (400 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80 °C durante 22 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en H<2>O (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 ^ 20/1) para obtener 4-(2-bromopiridin-4-il)-2-(terc-butil)oxazol (12,5 g, 85 %) como un aceite marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCfe):<8>8,35 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 1,44 (s, 9H); LCMS: 281,1 [M+H]+.
[1085] Paso 5: 4-(2-(ferc-butil)oxazol-4-il)piridin-2-amina
[1087] Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 56,8 ml, 56,8 mmol) a una solución de 4-(2-bromopiridin-4-il)-2-(ferc-butil)oxazol (14,5 g, 51,6 mmol), XPhos (2,46 g, 5,2 mmol), Pd<2>(dba<)3>(2,36 g, 2,58 mmol), y dioxano (400 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos al vacío/N<2>, se calentó a 100 °C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en H<2>O (500 ml), y después se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). Las fases orgánicas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y después se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 ^ 0/1) para obtener el material impuro, que se trituró mediante PE/EA = 5:1 (30 ml), se filtró y después se secó para obtener 4-(2-(terc-butil)oxazol-4-il)piridin-2-amina (7,15 g, 63 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,53 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 1,35 (s, 9H); LCMS: 218,1 [M+H]+.
[1088] Producto intermedio<8>
[1090] 4-(1-(terc-but¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡rid¡n-2-am¡na
[1093]
[1096] 2-Metiltetrahidrofurano (10 ml), Pd(dppf)Cl<2>, y después K<2>CO<3>acuoso (3 M, 10 ml, 30 mmol) se añad¡eron a 4-bromop¡r¡d¡n-2-am¡na (1,87 g, 10,8 mmol) y 1-(terc-butil)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-pirazol (2,50 g, 10,0 mmol) en un vial de 40 ml. La reacción se desgasificó con 3 ciclos al vacío/N<2>, se calentó a 50 °C durante 21 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con tartrato de NaK ac. sat. (25 ml) y después se lavó con salmuera (25 ml). Las capas acuosas se volvieron a extraer con 2-metiltetrahidrofurano (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>), se filtraron, se concentraron y después se secaron al vacío durante 1 hora. Una suspensión del material bruto y MTBE (25 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche y, después, se filtró. La torta filtrada se lavó con MTBE (2 x 3 ml) y después se secó al vacío para obtener 4-(1-(terc-but¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (1,15 g, 53 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 8,27 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 1,54 (s, 9H); LCMS: 217,1 [M+H]+.
[1097] Producto intermedio 9
[1099] 4-(1-(terc-pent¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡rid¡n-2-am¡na
[1102]
[1105] Paso 1: 4-bromo-1-(terc-pentil)-1H-pirazol
[1107] Se añadió ácido sulfúrico concentrado (3,9 ml, 74,8 mmol) a una solución de 4-bromo-1H-pirazol (10 g, 68,04 mmol) y 2-metilbutan-2-ol (74 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100 °C durante 48 horas, se concentró, se diluyó con H<2>O (20 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera<( 2 0>ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0-200/1) para obtener 4-bromo-1-(terc-pentil)-1H-pirazol (5,3 g, 35%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 7,49 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,54 (s,<6>H), 0,70 (t, 3H).
[1109] Paso 2: 4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-¡l) piridin-2-amina
[1111] Se añadió Pd(dppf)Ch (1,45 g, 1,98 mmol) a una mezcla de 4-bromo-1-(terc-pentil)-1H-pirazol (<8 , 6>g, 39,61 mmol), intermedio 4 (6,56 g, 47,53 mmol), K<2>CO<3>(10,95 g, 79,22 mmol), dioxano (90 ml), y H<2>O (45 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos al vacío/N<2>, se calentó a 80 °C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en H<2>O (100 ml). El precipitado se separó por filtración. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y H<2>O (100 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera<( 1 0 0>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/CH<3>OH = 100/1 ^ 30/1) para obtener 2,7 g de un sólido rojo impuro. Se añadió HCl en CH<3>OH (4 M, 30 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró, se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y después se agitó durante la noche. Los sólidos se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (10 ml) y se secaron para obtener clorhidrato de 4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-¡l) piridin-2-amina (3,1 g). Este material se disolvió en H<2>O (5 ml). Se añadió lentamente carbonato de potasio acuoso (2 M,<~ 8>ml) hasta un pH = 9-10. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml *<6>). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener 4-(1-(terc-pentil)-<1>H-pirazol-4-il) piridin-<2>-amina (2,35 g, 90 %) como un sólido blanquecino. R<m>N de 1H (400<m>H<z>, DMSo-cfe): 5 8,24 (s, 1H), 7,84-7,83 (m, 2H), 6,75-6,73 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,52 (s,<6>H), 0,62(t, 3H); LCMS: 231,2 [M+H]+.
[1113] Los siguientes productos intermedios se sintetizaron utilizando el alcohol apropiado o el producto intermedio apropiado siguiendo los procedimientos descritos para el producto intermedio 9.
[1114]
[1117] Condiciones alternativas: Paso 1: 30-90 °C, 6-18 horas. Paso 2: 90 °C, durante la noche; 1Solo paso 2; 2Aislado mediante trituración con MTBE tras la purificación por sgc; 2Aislado mediante TLCpreparativa(100% de EtOAc) tras la purificación por sgc.
[1119] Producto intermedio 10
[1121] Ácido trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxílico
[1124]
[1127] Paso 1: 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxilato de trans-terc-butildimetilsililo
[1129] Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (31,47 g, 208,8 mmol) a una mezcla de ácido trans-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (10,03 g, 69,57 mmol), imidazol (18,96 g, 278,5 mmol), y DMF (140 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>(reacción exotérmica a 32 °C). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con dietil éter (300 ml). La capa orgánica se lavó (2 * 300 ml de 1 N HCl y después 300 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para obtener4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxilato de trans-terc-butildimetilsilil (31,5 g) como un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>3,61-3,53 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,26 (s,<6>H), 0,06 (s,<6>H).
[1130] Paso 2: ácido trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxílico
[1132] Se añadió carbonato de potasio (58,01 g, 419,7 mmol) en H<2>O (300 ml) a una mezcla de4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxilato de trans-terc-butildimetilsilil (31,5 g bruto, 69,6 mmol), etanol (1000 ml) y THF (300 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró hasta que quedaron 300 ml, se diluyó con salmuera (600 ml) y después se acidificó a un pH de 2-3 con NaHSO<4>al 20 % (550 ml). La capa acuosa se extrajo con dietil éter (800 ml). La capa orgánica se lavó (800 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y se secó al alto vacío (para eliminar los subproductos de silanol) para obtener el ácido trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxílico (17,3 g, 96% en 2 pasos) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 512,30 (br s, 1H), 3,59­ 3,51 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 4H), 1,41-1,29 (m, 2H), 1,28-1,16 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s,<6>H).
[1133] Producto intermedio 11
[1134] Cloruro de frans-4-((ferc-but¡ld¡metils¡l¡l)ox¡)ddohexanocarboml
[1137]
[1139] Cloruro de frans-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)ddohexanocarboml
[1140] Se pesó cloruro de (doromet¡leno)d¡met¡l ¡m¡n¡o (34,02 g, 265,78 mmol) en un matraz de fondo redondo de 1000 ml (3 cuellos) y se desgas¡f¡có con 2 c¡clos al vacío/N<2>(3 veces). Se añad¡ó tolueno (240 ml) al matraz y la mezcla se enfr¡ó (1,3 °C) en un baño de h¡elo. Se añad¡eron secuenc¡almente carbonato de potas¡o anh¡dro* (68,71 g, 497,14 mmol) y el producto ¡ntermed¡o 10 (34,29 g, 132,69 mmol) a la reacc¡ón. El baño de h¡elo se ret¡ró y la mezcla se ag¡tó durante 35 m¡nutos. Se añad¡ó cel¡te (7 g) a la reacc¡ón y, después, la reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te (70 g, embudo fr¡tado Chemglass de 465 ml) con lavados de tolueno (3 * 100 ml). Esta soluc¡ón (451 g, cloruro de ác¡do al 8,5%, 100% de rend¡m¡ento, 72 mg/ml) se ut¡l¡zó ¡nmed¡atamente en la reacc¡ón de ac¡lac¡ón. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 53,77-3,68 (m, 1H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,76-1,63 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,20 (s,<6>H). *El carbonato de potas¡o se secó al vacío calentándolo con una p¡stola de calor durante ~5 m¡nutos y después se dejó enfr¡ar durante la noche.
[1141] Producto ¡ntermed¡o 12
[1142] Clorh¡drato de 2,2-d¡met¡lazet¡d¡n-3-ol
[1145]
[1147] Paso 1: 2-dcloprop¡l-4-(3-n¡trofen¡l)oxazol
[1148] Una soluc¡ón de 1-benzh¡dr¡l-2,2-d¡met¡lazet¡d¡n-3-ol (6,03 g, 22,6 mmol) en CH<3>OH (90 ml) se desgas¡f¡có con 2 c¡clos al vacío/N<2>. Se añad¡eron ác¡do clorhídr¡co acuoso (1,0 N, 22 ml, 22 mmol) y después Pd/C (10 % en peso, 2,40 g, 2,25 mmol) a la reacc¡ón. La reacc¡ón se ag¡tó bajo un globo de H<2>a temperatura amb¡ente durante 15 horas, se f¡ltró a través de cel¡te y la torta f¡ltrada se enjuagó con CH<3>OH (5 x 20 ml). El f¡ltrado se concentró, se l¡of¡l¡zó y después se secó al vacío para obtener clorh¡drato de 2,2-d¡met¡lazet¡d¡n-3-ol (1,99 g, 64 %) como un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 58,94 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 1,41 (d,<6>H).
[1149] Producto ¡ntermed¡o 13
[1150] Clorh¡drato de 3-((met¡lsulfon¡l)met¡l)azet¡d¡na
[1153]
[1155] Paso 1: 3-(((met¡lsulfon¡l)ox¡)met¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butNo
[1156] Se añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (9,8 g, 85,55 mmol) a una soluc¡ón de 3-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butNo (10 g, 53,41 mmol) y Et<3>N (10,81 g, 106,8 mmol) en CH<2>Ch (100 ml) a 0 °C bajo N<2>. La reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente, se ag¡tó durante 2 horas, se vert¡ó en agua (200 ml) y después se extrajo con CH<2>Cl<2>(<1 0 0>ml * 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaHCO<3>saturado<( 1 0 0>ml), se lavaron con salmuera<( 1 0 0>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron, se concentraron y después se pur¡f¡caron med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (PE/EA = 4/1 a 3/1) para obtener 3-(((met¡lsulfon¡l)ox¡)met¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butNo (13 g, 83% de rend¡m¡ento) como un ace¡te amar¡llo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 54,36 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,78-3,67 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,99-2,87 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
[1157] Paso 2: 3-((met¡lt¡o)met¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butNo
[1158] Se añadió tiometóxido de sodio (36,5 g, 104,2 mmol, 20% de pureza) a una solución de 3-(((metilsulfonil)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (13 g, 44,1 mmol) en DMF (150 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se agitó durante la noche, se vertió en agua (300 ml) y después se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 10/1) para obtener 3-((metiltio)metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (9,86 g, 93%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla):<8>4,08-3,97 (m, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,82-2,67 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); LCMS: 218,1 [M+H]+.
[1159] Paso 3: 3-((metilsulfonil)metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo
[1160] Se añadió en partes ácido 3-cloroperbenzoico (14,90 g, 73,38 mmol, 85 % de pureza) a una solución de 3-((metiltio)metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (<8 , 8 6>g, 36,69 mmol) en CH<2>Ch (90 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró. El filtrado se diluyó con CH<2>Cl<2 ( 1 0 0>ml), se lavó con K<2>CO<3>saturado (<1 0 0>m l*<2>), se lavó con salmuera<( 1 0 0>ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EA = 60/40) para obtener 3-((metilsulfonil)metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, 71% ) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>4,08-3,90 (m, 2H), 3,80-3,62 (m, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,08-2,88 (m, 4H), 1,37 (s, 9H); LCMS: 272,0 [M+Na]+
[1161] Paso 4: Clorhidrato de 3-((metilsulfonil)metil)azetidina
[1162] Una mezcla de 3-((metilsulfonil)metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 4,01 mmol) y HCl (4 M en EtOAc, 20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se concentró para obtener clorhidrato de 3-((metilsulfonil)metil)azetidina (650 mg) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 Mh z , DMSO-cfe):<8>9,25 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,91-3,80 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,33-3,20 (m, 1H), 2,99 (s, 3H); LCMS: 150,1[M+H]+.
[1163] Producto intermedio 14
[1164] 6-(1-(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina
[1167]
[1169] Se pesaron en un vial de microondas de 20 ml 4-amino-6-bromopirimidina (500 mg, 2,87 mmol), 1 -(ferc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (898 mg, 3,59 mmol), y 1-1'-bis(difenilfosfinoferroceno dicloropaladio (II) (105 mg, 0,144 mmol). Se añadieron 1,4-dioxano (3,92 ml) y una solución acuosa de carbonato de potasio (2,2 M, 3,92 ml, 8,62 mmol) al vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150 °C durante 15 minutos. La capa acuosa se retiró con una pipeta y se añadieron EtOAc (20 ml) seguido de celite y Na<2>SO<4>a la capa orgánica. La capa orgánica se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100% de EtOAc en CH<2>Ch después 0-12% de CH<3>OH en CH<2>Ch) para obtener 6-(1-(ferc-butil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina (484 mg, 77 %) como un sólido púrpura. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,33 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 6,71 (br, 2H), 6,59 (d, 1H), 1,55 (s, 9H); LCMS: 217,9 [M+H]+. Los siguientes productos intermedios se sintetizaron a partir del material de partida amino/halo-(hetero)aromático apropiado y del 1-(ferc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento descrito para el producto intermedio 14.
[1170]
[1173] Condiciones alternativas: 160 °C, 20 min; DME/2,2 M K<2>CO<3>(1:1 o 1,5:1); Dioxano/2,2 M K<2>CO<3>(2:1).
[1174] Producto intermedio 15
[1175] 4-(4-(terc-but/l)-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amina
[1178]
[1180] Paso 1:4-(terc-but/l)-1H-imidazol
[1181] Una mezcla de 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona (15 g, 83,77 mmol) y formamida (84,75 g, 1,88 mol) se agitó a 170 °C durante 5 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua (200 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y después se concentraron para obtener 4-(terc-butil)-1 H-imidazol<( 8>g) como un aceite amarillo, que se utilizó directamente en el siguiente paso. LCMS: 125,2 [M+H]+.
[1182] Paso 2: 4-(4-(terc-but/l)-1H-imidazol-1-il)-2-cloropiridina
[1183] Se añadió carbonato de potasio (18,92 g, 136,89 mmol) a una solución de 4-terc-butil-1 H-imidazol<( 8>g, 54,76 mmol), 2-cloro-4-fluoro-piridina (14,41 g, 109,52 mmol), y NMP (80 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua (200 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 70/30) para obtener 4-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-2-doropiridina (4 g, 31 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>8,50 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 1,25 (s, 9H); LCMS: 236,1 [M+H]+.
[1185] Paso 3: 4-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amina
[1187] Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 31,2 ml) a una solución de 4-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-2-cloropiridina (3,5 g, 14,85 mmol), Pd<2>(dba<)3>(543,9 mg, 0,59 mmol), XPhos (566,2 mg, 1,19 mmol), y dioxano (100 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se desgasificó con 3 ciclos al vacío/N<2>, se agitó a 100 °C durante la noche, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 *<2 0 0>ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 30/70) para obtener el material impuro (2,1 g), que se purificó además mediante HPLC de fase inversa (agua (10 mM NH<4>HCO<3>)/CH<3>CN) para obtener 4-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amina (1,36 g, 71 %) como un sólido marrón. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>8,16 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 1,24 (s, 9H); LCMS: 217,1 [M+H]+.
[1189] El siguiente intermedio se sintetizó a partir de 2-cloro-4-fluoropiridina y 3-(terc-butil)-1H-pirazol siguiendo los procedimiento descritos para el producto intermedio 15, pasos 2-3.
[1191]
[1194] Compuesto 1
[1196] (tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de trans-4-((4-(2-(terc-but//)tiazol-5-il)piridin-2-il)(((trans)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil
[1199]
[1202] Paso 1: 4-(2-(terc-but/l)tiazol-5-il)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)piridin-2-amina
[1204] El producto intermedio 1 (1,0 g, 4,30 mmol) y después el triacetoxiborohidruro de sodio (1,33 g, 6,26 mmol) se añadieron a una solución. El producto intermedio<6>(913 mg, 3,91 mmol) en CH<2>Ch (12 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo/agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se lavó con 3,0 M K<2>CO<3>(20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50 % de EtOAc en CH<2>Cl<2>). Se observó el AcOH residual, por lo que las fracciones del producto se concentraron, se diluyeron con EtOAc (20 ml), se lavaron con 3,0 M K<2>CO<3>(20 ml), se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y después se concentraron para obtener 4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)piridin-2-amina (1,34 g, 76 %) como un sólido beige. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,83-6,69 (m, 1H), 6,75-6,69 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,93-1,75 (m, 4H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 11H), 1,15-1,02 (m, 2H); LCMS: 450,3 [M+H]+.
[1206] Paso 2: trans-N-(4-(2-(terc-but/l)tiazol-5-il)piridin-2-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1208] Se añadió el producto intermedio 11 (10,4 ml, 70,6 mg/ml, 2,66 mmol) a una mezcla de 4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)piridin-2-amina (600 mg, 1,33 mmol), DMAP (165 mg, 1,33 mmol), trietilamina (744 pl, 5,33 mmol), y tolueno (2,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80 °C durante la noche. Se añadió el intermedio 11 adicional (10,4 ml, 70,6 mg/ml, 2,66 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con 1,0 M KH2PO4(15 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20 % de EtOAc en hexanos) para obtenertrans-N-(4-(2-(terc-but¡l)t¡azol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-N-((trans-4-(4-metox¡-3-metilfenil)cidohexil)metil)cidohexanocarboxamida (566 mg, 61 %) como una espuma blanca. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,53 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 3,74-3,68 (m, 5H), 3,58-3,47 (m, 1H), 2,48-2,15 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,83-1,68 (m,<8>H), 1,52-1,39 (m, 12H), 1,35-1,20 (m, 2H), 1,19-0,92 (m, 4H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (s,<6>H); LCMS: 690,6 [M+H]+.
[1210] Paso 3: trans-N-(4-(2-(terc-but/l)t¡azol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡-N-((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxam¡da
[1212] Se añad¡ó ác¡do clorhídrico acuoso (1 N, 1,27 ml, 1,27 mmol) a una soluc¡ón de trans-N-(4-(2-(terc-but¡l)t¡azol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-N-((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (562 mg, 0,82 mmol), THF (3 ml), y CH<3>OH (3 ml) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora, se d¡luyó con EtOAc (15 ml), se lavó con NaHCO<3>saturado<( 1 0>ml), se lavó con salmuera<( 1 0>ml), se secó (Na<2>SO<4>), se f¡ltró, se concentró y después se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (0-100 % de EtOAc en CH<2>Ch) para obtenertrans-N-(4-(2-(terc-but¡l)t¡azol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h/drox/-N-((trans-4-(4-metox/-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (406 mg,<8 6>%) como una espuma blanca. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>8,53 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,74-3,68 (m, 5H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,82­ 1,68 (m,<8>H), 1,50-1,38 (m, 12H), 1,32-1,20 (m, 2H), 1,09-0,95 (m, 2H), 0,95-0,80 (m, 2H); LCMS: 576,4 [M+H]+.
[1213] Paso 4: (tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamato de trans-4-((4-(2-(terc-but/l)t¡azol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)carbamo¡l)c¡clohex¡l
[1215] Una soluc¡ón de trans-N-(4-(2-(terc-but¡l)t¡azol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-h¡drox¡-N-((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (220 mg, 0,38 mmol), CDI (97 mg, 0,60 mmol), y CH<3>CN<( 8>ml) se calentó a 80 °C durante la noche y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó am¡notetrah¡drop¡rano (34 ml, 0,34 mmol) a una parte de la soluc¡ón de CH<3>CN (0,45 ml, 0,085 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó 4-am¡notetrah¡drop¡rano ad¡c¡onal (34 pl, 0,34 mmol), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 día. Se añad¡ó 4-am¡notetrah¡drop¡rano ad¡c¡onal (9 ml, 0,09 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante otro día. La reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (10 ml), se lavó con NaHCO<3>saturado (10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se f¡ltró, se concentró y después se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (0-10 % de CH<3>OH en CH<2>Ch) para obtener trans-4-((4-(2-(terc-but¡l)t¡azol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)carbamo¡l)c¡clohex¡l (tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamato (51 mg,<8 6>%) como una espuma blanca. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>8,53 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,08­ 7,02 (d, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,81-3,68 (m, 7H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,33­ 3,25 (t, 2H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,93-1,60 (m, 10H), 1,57-1,40 (m, 12H), 1,39-1,20 (m, 4H), 1,09­ 0,95 (m, 4H); LCMS: 703,5 [M+H]+.
[1217] Los s¡gu¡entes compuestos se s¡ntet¡zaron a part¡r de los productos ¡ntermed¡os aprop¡ados y las am¡nas aprop¡adas s¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos para el compuesto<1>.
[1219]
[1220]
[1221]
[1224] Condiciones alternativas: Paso 1: 0-45 °C; 15-21 horas; En algunos casos, se añadió 1 equivalente de AcOH. Paso 2: ta-80 °C; 1-20 horas; CH<2>Ch como disolvente; En algunos casos, no se usó DMAP; Usualmente 2 equivalentes del producto intermedio 11 eran suficientes. Paso 3: THF/CH<3>OH (1: 1 o 2:1); 1-2,5 horas; En algunos casos, es necesaria una purificación adicional mediante HPLC. Paso 4a: ta-80 °C; 2-16 horas; En algunos casos, se necesitan más de 1,5 equivalentes de CDI para la conversión completa a acil imidazol. Paso 4b: 2 h-5 días; Se añadió iPr<2>NEt (2 equivalentes con respecto a la amina) cuando la amina era una sal de HCl.
[1225] Compuesto 2
[1227] (3-hidroxipropil)carbamato de 4-((4-(2-(ferc-buf/l)oxazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[<2>.<2>.<2>]octan-<1>-il)metil)carbamoil)(frans-ciclohexil)
[1230]
[1233] Paso 1: 4-(2-(ferc-butil)oxazol-4-il)-W-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)piridin-2-amina
[1234] Se añadieron metanol (4,0 ml) y ácido acético (38 ml, 0,61 mmol) al producto intermedio 2 (523 mg, 2,02 mmol) y al producto intermedio 7 (398 mg, 1,83 mmol) en un vial de 40 ml. La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió complejo de borano de 2-metilpiridina (196 mg, 1,83 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 63 horas, se diluyó con EtOAc<( 1 0>ml), se lavó con solución NH<4>Cl saturado<( 1 0>ml), se lavó con NaHCO<3>saturado<( 1 0>ml), se lavó con salmuera<( 1 0>ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-40 % de EtOAc en hexanos) para obtener 4-(2-(ferc-butil)oxazol-4-il)-W-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)piridin-2-amina (685 mg, 81 %) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,55 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,26-7,07 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,53 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,13 (d, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,75-1,69 (m,<6>H), 1,57-1,50 (m,<6>H), 1,37 (s, 9H); LCMS: 460,4 [M+H]+.
[1236] Paso 2: frans-A/-(4-(2-(ferc-buf/l)oxazol-4-il)piridin-2-il)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-A/-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[<2>.<2>.<2>]octan-<1>-il)metil)ciclohexanocarboxamida
[1238] Se añadieron diclorometano (7,0 ml) y trietilamina (831 pl, 5,96 mmol) a 4-(2-(ferc-butil)oxazol-4-il)-A/-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)piridin-2-amina (685 mg, 1,49 mmol) y al producto intermedio 10 (462 mg, 1,79 mmol) en un vial de 40 ml. El anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (solución T3P al 50 % p/p en CH<2>Cl<2>, 1,90 g, 2,98 mmol) se pesó en un vial separado y después se añadió a la reacción. Se añadió diclorometano (2 ml) al vial de T3P y esta solución se añadió a la reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se lavó con agua (10 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-15 % de EtOAc en hexanos) para obtener trans-N-(4-(2-(terc-butil)oxazol-4-il)piridin-2-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (995 mg, 95 %) como una espuma blanca. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-da):<8>8,85 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,59-3,47 (m, 1H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,65-1,57 (m,<6>H), 1,52-1,42 (2H), 1,41-1,17 (m, 15H), 1,04-0,90 (m, 2H), 0,81 (s, 9H), 0,14 (s,<6>H); LCMS: 700,1 [M+H]+.
[1240] Paso 3: trans-N-(4-(2-(terc-but/l)oxazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[<2>.<2>.<2>]octan-<1>-il)metil)ciclohexanocarboxamida
[1242] Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 N, 2,12 ml, 2,12 mmol) a una solución de trans-N-(4-(2-(terc-butil)oxazol-4-il)piridin-2-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (990 mg, 1,41 mmol), CH<3>OH (5,0 ml), y THF (5,0 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo/agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió en un baño de hielo/agua, se diluyó con NaHCO<3>saturado (7 ml) y después se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera<( 1 0>ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50 % de EtOAc en CH<2>Ch) después (0-5 % de CH<3>OH en C ^C h ) para obtener trans-N-(4-(2-(terc-butil)oxazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (727 mg, 87 %) como una espuma blanca. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,85 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,33-3,26 (m, 1H), 2,33-2,15 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80-1,67 (m, 4H), 1,65-1,54 (m,<6>H), 1,49­ 1,32 (m, 17H), 0,94-0,78 (m, 2H); LCMS: 586,4 [M+H]+.
[1244] Paso 4: (3-hidroxipropil)carbamato de 4-((4-(2-(terc-but/l)oxazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[<2>.<2>.<2>]octan-<1>-il)metil)carbamoil)(trans-ciclohexil)
[1246] Una solución de trans-N-(4-(2-(terc-butil)oxazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (100 mg, 0,17 mmol), CDI (42 mg, 0,26 mmol), y CH<3>CN (1 ml) se calentó a 80 °C durante la noche y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió 3-amino-1-propanol (26 pl, 0,34 mmol) a una parte de la solución de CH<3>CN (0,5 ml, 0,085 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con NaHCO<3>saturado<( 1 0>ml), se lavó con salmuera<( 1 0>ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5,5 % de CH<3>OH en CH<2>Ch) para obtener (3-hidroxipropil)carbamato de 4-((4-(2-(terc-butil)oxazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)(transciclohexil) (53 mg, 91 %) como una espuma blanca. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,85 (s, 1<h>), 8,54 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,91 (t, 0,90H), 6,77 (d, 1H), 6,67-6,59 (m, 0,10H), 4,40-4,32 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,01-2,95 (m, 2H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,92­ 1,75 (m, 4H), 1,65-1,57 (m,<6>H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,41-1,31 (m, 15H), 1,08-0,93 (m, 2H); LCMS: 687,5 [M+H]+.
[1247] Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de los productos intermedios apropiados y las aminas apropiadas siguiendo los procedimientos descritos para el compuesto<2>.
[1249]
[1250]
[1251]
[1252]
[1253]
[1256] Condiciones alternativas: Paso 1a: 60-65 °C; 3-69 horas; En algunos casos, se utilizó 1 equivalente de AcOH. Paso 1b: 0-40 °C, 15-24 horas. Paso 2: ta-40 °C; 15-63 horas; En algunos casos, se necesitaron más equivalentes de T3P, intermedio 10 y Et<3>N para la conversión completa; En algunos casos, se usó DMAP. Paso 3: 1-19 horas. Paso 4a: ta-80 °C, 3,5-19 horas; En algunos casos, se necesitan más de 1,5 equivalentes de CDI para la conversión completa a acil imidazol. Paso 4b: ta-50 °C; 2-96 horas; Se añadió iP^NEt (2 equivalentes con respecto a la amina) cuando la amina era una sal de HCl.
[1258] El siguiente compuesto se sintetizó a partir del compuesto 2.29 utilizando NaIO<4>, THF, H<2>O, 0-50 °C, 37 horas.
[1259]
[1262] El s¡gu¡ente compuesto se s¡ntet¡zó a part¡r del compuesto 2.29 ut¡l¡zando m-CPBA, CH<2>Ch, 0 °C -temperatura amb¡ente, 4 horas.
[1264]
[1267] Compuesto 3
[1268] 3-h¡drox¡azet¡d¡na-trans-1-carbox¡lato de 4-((4-(1-(terc-but/7)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)((4-(4-metox¡-3-metilfenil)bicido[<2>.<2>.<2>]octan-<1>-il)metil)carbamoil)cidohexil
[1271]
[1273] Paso 1: 4-(1-(terc-but/7)-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na El producto ¡ntermed¡o 2 (199 mg, 0,77 mmol) y el producto ¡ntermed¡o<8>(200 mg, 0,925 mmol) se suspend¡eron en CH<3>OH (4 ml). Se añad¡ó ác¡do acético (13,2 ml, 0,23 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en un baño de ace¡te a 60 °C durante 4 h y se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó el complejo de borano con 2-met¡lp¡r¡d¡na (82 mg, 0,77 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante<16>horas, se d¡luyó con 20 ml de NH<4>Cl saturado y después se extrajo con 20 ml de EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con<2 0>ml de salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se f¡ltró, se concentró y después se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (20-80% de EtOAc en hexanos) para obtener 4-(1-(terc-but¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (255 mg, 72 %) como una espuma blanquec¡na. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de):<8>8,26 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H),<6 , 6 8>(d, 1H), 6,16 (t, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,77-1,67 (m,<6>H), 1,59-1,47 (m, 15H); LCMS: 459,6 [M+H]+.
[1274] Paso 2: trans-N-(4-(1-(terc-but/7)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-N-((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[<2>.<2>.<2>]octan-<1>-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxam¡da
[1275] Se comb¡naron 4-(1-(terc-but¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (250 mg, 0,545 mmol) y DMAP (69 mg, 0,57 mmol) en tolueno (1 ml). Se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (0,3 ml, 2,15 mmol) y después el producto ¡ntermed¡o 11 (4,4 ml, 71 mg/ml, 1,12 mmol) a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 2 horas, se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con 5 ml de 1 M K<2>HPO<4>y después se extrajo con 20 ml de EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con 20 ml de salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se f¡ltró, se concentró y después se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (10-25 % de EtOAc en hexanos) para obtener trans-N-(4-(1-(terc-but¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-N-((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (308 mg, 81 %) como una espuma blanca. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de):<8>8,61 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,75-3,68 (m, 5H), 3,56-3,45 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,66-1,52 (m, 15H), 1,50-1,29 (m,<8>H), 0,98-0,84 (m, 2H), 0,79 (s, 9H), -0,02 (s,<6>H); LCMS: 699,6 [M+H]+. Nota: El compuesto 3, paso 2, también se puede sintetizar siguiendo el procedimiento para el compuesto<2>, paso<2>.
[1277] Paso 3: trans-N-(4-(1-(terc-but/l)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)bicido[<2>.<2>.<2>]octan-<1>-il)metil)cidohexanocarboxamida
[1279] Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 N, 0,65 ml, 0,65 mmol) a una solución de trans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (303 mg, 0,433 mmol) en THF (1,3 ml) y CH<3>OH (1,3 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se enfrió a 0 °C en un baño de hielo/agua, se diluyó con 20 ml de NaHCO<3>saturado y después se extrajo con 20 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 20 ml de NaHCO<3>saturado, se lavó con<2 0>ml de salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de CH<3>OH en CH<2>Ch) para obtenertrans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (214 mg, 85 %) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfó):<8>8,61 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,75-3,67 (m, 5H), 3,32-3,23 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80-1,67 (m, 4H), 1,64-1,52 (m, 16H), 1,46-1,31 (m,<8>H), 0,89-0,74 (m, 2H); LCMS: 585,7 [M+H]+.
[1281] Paso 4: 3-hidroxiazetidina-trans-1-carboxilato de 4-((4-(1-(terc-but/l)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[<2>.<2>.<2>]octan-<1>-il)metil)carbamoil)ciclohexil
[1283] Una mezcla de trans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (100 mg, 0,171 mmol), CDI (42 mg, 0,26 mmol), y CH<3>CN (1 ml) se calentó a 80 °C durante 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (37 mg, 0,34 mmol) y después iPr<2>NEt (0,12 ml, 0,68 mmol) a una parte de esta solución (0,5 ml, 0,09 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se diluyó con 10 ml de EtOAc, se lavó con 10 ml de NaHCO<3>saturado, se lavó con<10>ml de salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50% de EtOAc en CH<2>Cl<2>y después 0-10% de CH<3>OH en CH<2>Ch) para obtener 4-((4-(1-(terc-butil)-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)metil)carbamoil)ciclohexil 3-hidroxiazetidinatrans-1-carboxilato (51 mg, 87%) como una espuma blanca. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de):<8>8,62 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,03-6,95 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,40-4,29 (m, 2H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,76-3,67 (m, 5H), 3,59­ 3,52 (m, 2H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,89-1,74 (m, 4H), 1,65-1,53 (m, 15H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,39­ 1,30 (m,<6>H), 1,06-0,91 (m, 2H); LCMS 684,6 [M+H]+.
[1285] Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de los productos intermedios apropiados siguiendo los procedimientos descritos para el compuesto 3.
[1287]
[1288]
[1289]
[1292] Condiciones alternativas: Paso 1a: ta-60 °C; 3-24 horas; En algunos casos, se utilizó 1 equivalente de AcOH. Paso 1b: ta-30 °C; 16 h-4 días. Paso 2: tolueno/CH<2>Ch (2:1) como disolvente; 0-80 °C; 15 min-5 h; En algunos casos, no se usó DMAP. Paso 3: 1-5 horas; En algunos casos, se utilizó<6>equivalentes de HCl ac. Paso 4a: En algunos casos, se necesitan más de 1,5 equivalentes de CDI para la conversión completa a acil imidazol; ta-80 °C; 1-18 horas. Paso 4b: 1,5 h-5 días; iPr<2>NEt de forma típica se añade antes de la amina; No se utilizó iPr<2>NEt cuando la amina fue una base libre.
[1294] Compuesto 4
[1296] trans-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de 4-(((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)(4-(1-(tercpent/l)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclohexil
[1299]
[1302] Paso 1: W-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4-(1- (terc-pent/l)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
[1304] Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (689,1 mg, 3,25 mmol) a una solución del producto intermedio 2 (420,0 mg, 1,63 mmol), el producto intermedio 9 (449,3 mg, 1,95 mmol) y 1,2-dicloroetano (10 ml) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con NaHCO<3>saturado (20 ml) y después se extrajo con CH<2>Ch (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/CH<3>OH = 80/1 ^ 50/1) para obtener A/-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (600 mg, 78%) como un sólido rojo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):<8>7,86-7,82 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,80-6,63 (m, 3H), 6,60-6,55 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,84-1,83 (m, 5H), 1,65-1,62 (m, 13H), 0,76-0,67 (m, 3H).
[1306] Paso 2: terc-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-A/-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-W-(4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclohexanocarboxamida
[1308] Se añadió una solución de anhídrido propilfosfónico (50% de pureza en EtOAc, 1,4 ml, 2,28 mmol) a una mezcla de A/-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (400,0 mg, 0,85 mmol), Et<3>N (0,48 ml, 3,39 mmol), DMAP (31,0 mg, 0,25 mmol), el producto intermedio 10 (415,5 mg, 4,61 mmol), y CH<2>Ch (10 ml). La mezcla se agitó a 40 °C durante 3 horas, se vertió en agua (10 ml) y después se extrajo con CH<2>Ch (10 ml * 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera<( 1 0>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (CH<2>Ch/CH<3>OH = 200/1 ^ 150/1) para obtener terc-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)-W-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1 -il)metií)-^-(4-(1-(terc-pentil)-1 H-pirazol-4-il)piridin-2il)ciclohexanocarboxamida (700 mg, 77 %) como un sólido rojo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCI<3>):<8>8,43 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 3,80-3,79 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,00-1,96 (m, 15 H), 1,82 (s,<6>H), 1,73-1,64 (m, 4H), 1,04­ 1,12 (m, 2H), 0,89-0,87 (m, 9H), 0,79-0,75 (m, 3H), 0,064 (s,<6>H); LCMS: 713,6 [M+H]+.
[1310] Paso 3: terc-4-h¡drox¡-N-((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l)-N-(4-(1-(terc-pent//)-1H-p¡razol-4-il)piridin-2-il)cidohexanocarboxamida
[1312] Se añadió gota a gota ácido clorhídrico acuoso (1 M, 0,56 ml, 0,56 mmol) a una solución de terc-4-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-N-((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)bic¡clo[2.2.2] octan-1-il)metil)-N-(4-(1-(terc-pent¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (400 mg, 0,56 mmol), THF (5 ml), y CH<3>OH (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en NaHCO<3>saturado (20 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/0-3/1) para obtener terc-4-hidroxi-N-((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l)-N-(4-(1-(terc-pent¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (370 mg, 63 %) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de):<8>8,59 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,71-3,70 (m, 5H), 3,33-3,32 (m, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,88-1,86 (m, 2H), 1,62-1,60 (m, 4H), 1,58-1,54 (m, 12H), 1,37-1,34 (m,<8>H), 0,83-0,80 (m, 2H), 0,65 (t, 3H); LCMS: 599,4 [M+H]+.
[1314] Paso 4: 3-hidroxiazet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-4-(((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l)(4-(1-(terc-pent//)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)c¡clohex¡l
[1316] Se añadió 1,1'-carbonildi¡m¡dazol (60,9 mg, 0,37 mmol) a temperatura ambiente a una solución deterc-4-h¡drox¡-N-((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)bic¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l) -N-(4-(1-(terc-pent¡l)-1H-p¡razol-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)ciclohexanocarboxam¡da (150,0 mg, 0,25 mmol) y CH<3>CN (5 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron N,N-di¡sopropilet¡lam¡na (71,2 mg, 0,55 mmol) y después clorhidrato de azetidin-3-ol (54,9 mg, 0,50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en H<2>O (10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (10 ml * 4). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y después se purificó mediante HPLC preparativa (agua(0,04 % de HCl)-CH<3>CN) para obtener 3-hidroxiazet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-4-(((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l)(4-(1-(terc-pent¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)c¡clohex¡l (80,5 mg, 45 %). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de):<8>8,59 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,00-6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,75-5,73 (m, 1H), 4,74-4,35 (m, 2H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,72-3,70 (m, 5H), 3,57-3,54 (m, 2H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,88-2,84 (m,<6>H), 1,62-1,57 (m, 7H), 1,54 (s,<6>H), 1,38­ 1,37 (m, 1 H), 1,36-1,34 (m,<6>H), 1,07-0,91 (m, 2H), 0,65 (t, 3H); LCMS: 698,5 [M+H]+
[1318] Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de los productos intermedios apropiados siguiendo los procedimientos descritos para el compuesto 4.
[1320]
[1321]
[1324] Condiciones alternativas: Paso 2: 1No se utilizó DMAP; durante la noche. Paso 3: 1-4 horas. Paso 4a: 3,5 horas durante la noche; 50-80 °C; En algunos casos, se necesitan más de 1,5 equivalentes de CDI para la conversión completa a acil imidazol; Paso 4b: 1 hora durante la noche; No se utilizó iPr<2>NEt cuando la amina fue una base libre.
[1325] Ejemplo A-1 Composición farmacéutica parenteral
[1326] Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección (subcutánea, intravenosa), se disuelven<1 - 1 0 0 0>mg de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en agua estéril y después se mezcla con<10>ml de solución salina estéril al 0,9 %. Se añade opcionalmente un tampón adecuado, así como un ácido o una base opcional para ajustar el pH. La mezcla se incorpora en una forma de dosificación unitaria adecuada para la administración por inyección.
[1327] Ejemplo A-2 Solución oral
[1328] Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se añade al agua (con solubilizantes opcionales, tampones opcionales y excipientes enmascarantes del sabor) para proporcionar una solución de<2 0>mg/ml.
[1329] Ejemplo A-3 Comprimido oral
[1330] Un comprimido se prepara mezclando 20-50 % en peso de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 20-50 % en peso de celulosa microcristalina, 1-10 % en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y<1>-<1 0>% en peso de estearato de magnesio u otros excipientes apropiados. Los comprimidos se preparan por compresión directa. El peso total de los comprimidos por compresión se mantiene en 100-500 mg.
[1331] Ejemplo A-4 Cápsula oral
[1332] Para preparar una composición farmacéutica para el suministro oral, se mezclan 10-500 mg de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con almidón u otra mezcla de polvo adecuada. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.
[1333] En otra realización, se colocan 10-500 mg de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cápsula de tamaño 4 o una cápsula de tamaño 1 (hipromelosa o gelatina dura) y la cápsula se cierra.
[1334] Ejemplo A-5 Composición de gel tópico
[1335] Para preparar una composición farmacéutica de gel tópico, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezcla con hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, miristato de isopropilo y alcohol purificado USP. La mezcla de gel resultante se incorpora después en recipientes, tales como tubos, que son adecuados para la administración tópica.
[1336] Ejemplo B-1 Ensayo de FXRin vitro(TK)
[1337] Siembra
[1338] Las células CV-1 se sembraron a una densidad de 2.000.000 de células en un matraz T175 con DMEM 10 % de FBS tratado doblemente con carbón y se incubaron a 37 °C en 5 % de CO<2>durante 18 horas (O/N).
[1339] Transfección
[1340] Después de 18 horas de incubación, el medio en el matraz T175 se cambió por DMEM fresco 10 % de suero supertratado con carbón activado. En un tubo de polipropileno, se combinaron 2500 pl de OptiMEM (Life Technologies, n.° de catálogo 31985-062) con plásmidos de expresión para hFXR, hRXR, TK-ECRE-luc y pCMX-YFP. El tubo se agitó entonces brevemente con vórtice y se incubó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El reactivo de transfección (X-tremeGENE HP de Roche, n.° de catálogo 06366236 001) se añadió a la mezcla OptiMEM/plásmido, se agitó en vórtex y se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Tras la incubación, el complejo de mezcla de reactivo de transfección/ADN se añadió a las células en el matraz T175 y las células se incubaron a 37 °C en CO<2>al 5 % durante 18 horas (O/N).
[1341] Compuestos de ensayo
[1342] Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO y se añadieron a las células CV-1 transfectadas. Después, las células se incubaron durante 18 horas. Al día siguiente, las células se lisaron y se examinaron para la luminiscencia.
[1343] Los datos representativos de los compuestos ilustrativos descritos en la presente memoria se presentan en la tabla<2>.
[1344] Tabla 2
[1345]
[1346]
[1347]
[1348]
[1351] Ejemplo B-2 Ensayo del FXRin vitro(hSHP)
[1352] Siembra
[1353] Las células CV-1 se sembraron a una densidad de 2.000.000 de células en un matraz T175 con DMEM 10 % de FBS tratado doblemente con carbón y se incubaron a 37 °C en 5 % de CO<2>durante 18 horas (O/N).
[1354] Transfección
[1355] Después de 18 horas de incubación, el medio en el matraz T175 se cambió por DMEM fresco 10 % de suero supertratado con carbón activado. En un tubo de polipropileno, se combinaron 2500 j l de OptiMEM (Life Technologies, n.° de catálogo 31985-062) con plásmidos de expresión para hFXR, hRXR, hSHP- luc y pCMX-YFP. El tubo se agitó entonces brevemente con vórtice y se incubó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El reactivo de transfección (X-tremeGENE HP de Roche, n.° de catálogo 06366236001) se añadió a la mezcla OptiMEM/plásmido, se agitó en vórtex y se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Tras la incubación, el complejo de mezcla de reactivo de transfección/ADN se añadió a las células en el matraz T175 y las células se incubaron a 37 °C en CO<2>al 5 % durante 18 horas (O/N).
[1356] Compuestos de ensayo
[1357] Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO y se añadieron a las células CV-1 transfectadas. Después, las células se incubaron durante 18 horas. Al día siguiente, las células se lisaron y se examinaron para la luminiscencia.
[1358] Ejemplo B-3 Estudio de actividad de NASH (modelo STZ)
[1359] La NASH puede inducirse en C57BL/6 machos mediante una única inyección subcutánea de 200 ug de STZ 2 días después del nacimiento, seguida de la alimentación con dieta alta en grasas (HFD) ad libitum después de las 4 semanas de edad. Mientras se continúa con la HFD, los compuestos se pueden dosificar durante 4-8 semanas para determinar los efectos sobre la NASH. La glucosa en ayunas se puede medir durante todo el estudio con un glucómetro portátil. La alanina aminotransferasa (ALT), la aspartato aminotransferasa (AST) y los triglicéridos (TG) séricos se pueden medir con un analizador de química clínica. El contenido de TG en el tejido hepático se puede medir utilizando el kit de prueba E para triglicéridos (Wako, Tokio, Japón). El análisis histológico de las secciones hepáticas se puede realizar en tejido incrustado en el compuesto Tissue-TEK O.C.T., se puede congelar instantáneamente en nitrógeno líquido y almacenar a -80 °C. Las secciones se pueden cortar (5 um), secar al aire y fijar en acetona. Para la tinción con hematoxilina y eosina, las secciones del hígado pueden fijarse previamente con la solución de Bouin y después teñirse con una solución de hematoxilina y eosina. El grado de fibrosis hepática (zona-3) se puede evaluar con tinción de rojo sirio.
[1360] Ejemplo B-4 Estudio de la actividad de NASH (modelo AMLN)
[1361] La NASH se induce en ratones C57BL/6 machos mediante la inducción de la dieta con una dieta AMLN (DIO-NASH) (D09100301, Research Diet, EE. UU.) (40 % de grasas (18 % de grasas trans), 40 % de carbohidratos (20 % de fructosa) y 2 % de colesterol). Los animales se mantienen en dieta durante 29 semanas. Después de 26 semanas de inducción de la dieta, se realizan biopsias hepáticas para la evaluación histológica basal de la progresión de la enfermedad (hepatosteatosis y fibrosis), se estratifican y se aleatorizan en grupos de tratamiento según el estadio de la fibrosis hepática, la puntuación de la esteatosis y el peso corporal. Tres semanas después de la biopsia, los ratones se estratifican en grupos de tratamiento y se les dosifica diariamente por vía oral mediante sonda con agonistas del FXR durante<8>semanas. Al final del estudio, se realizan biopsias hepáticas para evaluar la esteatosis y la fibrosis hepáticas mediante el examen de secciones de tejido teñidas con H&E y rojo sirio, respectivamente. El contenido total de colágeno en el hígado se mide mediante la determinación colorimétrica de los residuos de hidroxiprolina mediante hidrólisis ácida del colágeno. El contenido de triglicéridos y colesterol total en homogenatos hepáticos se mide en determinaciones únicas utilizando el autoanalizador Cobas C-111 con un kit comercial (Roche Diagnostics, Alemania) según las instrucciones del fabricante.
[1363] Ejemplo B-5 Modelo de fibrosis CCl<4>
[1365] La fibrosis se puede inducir en ratones machos BALB/c mediante la administración quincenal de CCl<4>administrado mediante inyección intraperitoneal. El CCl<4>está formulado 1:1 en aceite y se inyecta IP a 1 ml/kg. Después de 2-4 semanas de inducción de la fibrosis, los compuestos se pueden administrar diariamente por vía oral mediante sonda durante<2 - 6>semanas de tratamiento mientras se continúa con la administración de CCl<4>. Al finalizar el estudio, los hígados pueden fijarse con formalina y teñirse con la tinción de rojo sirio para la evaluación histopatológica de la fibrosis. El contenido total de colágeno se puede medir mediante la determinación colorimétrica de los residuos de hidroxiprolina mediante hidrólisis ácida del colágeno. La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) séricas se pueden medir con un analizador de química clínica.
[1367] Ejemplo B<- 6>Modelo de colestasis intrahepática
[1369] La colestasis intrahepática experimental inducida por el tratamiento con 17a-etinilestradiol (EE2) en roedores es un modeloin vivoampliamente utilizado para examinar los mecanismos implicados en la colestasis inducida por estrógenos. La colestasis intrahepática se puede inducir en ratones machos adultos mediante una inyección subcutánea de 10 mg/kg de 17a-etinilestradiol (E2) diariamente durante 5 días. La prueba de los ligandos de FXR se puede realizar mediante la administración de compuestos durante la inducción de la colestasis por E2. Los efectos colestásicos se pueden cuantificar evaluando la relación hígado/peso corporal y midiendo los niveles séricos de ácidos biliares totales y de fosfatasa alcalina utilizando reactivos y controles de Diagnostic Chemicals Ltd. y el analizador Cobas Mira plus CC (Roche Diagnostics). Para las mediciones histológicas y de mitosis, las muestras de hígado de cada ratón se pueden fijar en formalina tamponada neutra al 10%. Las láminas se tiñen con hematoxilina y eosina utilizando protocolos estándar y se examinan microscópicamente para los cambios estructurales. La proliferación de hepatocitos se evalúa mediante tinción inmunohistoquímica para Ki67.
[1371] Ejemplo B-7 Regulación directa de genes diana
[1373] La regulación directa del gen diana por los ligandos de FXR se puede evaluar dosificando compuestos a los ratones ya sea de forma aguda o crónica y recogiendo tejidos en diversos momentos después de la dosificación. El ARN puede aislarse de los tejidos tales como el íleon y el hígado y se retrotranscribe a ADNc para el análisis cuantitativo por PCR de genes conocido en la literatura que están regulados directa e indirectamente por el FXR, tal como SHP, BSEP, IBABP, FGF15, CYP7A1, CYP8B1 y C3.
[1375] Ejemplo B<- 8>Estudio PK en ratones
[1377] La farmacocinética plasmática de una cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria como un artículo de prueba se mide siguiendo una administración intravenosa y oral de un único bolo a ratones (ratones CD-1, C57BL y con obesidad inducida por la dieta). El artículo de prueba está formulado para la administración intravenosa en una solución vehículo de DMSO, PEG400 e hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) y se administra (por ejemplo, a un volumen de dosis de 3 ml/kg) a niveles de dosis seleccionados. Una formulación de dosificación oral se prepara en vehículos de dosificación oral apropiados (aceites vegetales, PEG400, Solutol, tampón de citrato o carboximetilcelulosa) y se administra a un volumen de dosis de 5~10 ml/kg a niveles de dosis seleccionados. Las muestras de sangre (aproximadamente 0,15 ml) se recogen mediante el método de bolsa yugual a intervalos de tiempo predeterminados tras la administración de dosis intravenosas u orales en tubos que contienen EDTA. El plasma se aísla mediante centrifugación de sangre a 10.000 g durante 5 minutos, y las alícuotas se transfieren a una placa de 96 pocillos y se almacenan a -60 °C o menos hasta su análisis.
[1379] Los estándares de calibración del artículo de prueba se preparan diluyendo la solución madre de DMSO con DMSO en un intervalo de concentración. Las alícuotas de los estándares de calibración en DMSO se combinan con plasma de ratones sin tratamiento previo, de tal modo que las concentraciones finales de los estándares de calibración en el plasma son 10 veces inferiores a las de los estándares de calibración en DMSO. Las muestras de plasma PK se combinan con DMSO en blanco para que coincidan con la matriz. Los estándares de calibración y las muestras PK se combinan con acetonitrilo helado que contiene un estándar analítico interno y se centrifugan a 1850 g durante 30 minutos a 4 °C. Las fracciones sobrenadantes se analizan mediante LC/MS/MS y se cuantifican frente a la curva de calibración. Los parámetros farmacocinéticos (área bajo la curva [AUC], Cmáx, Tmáx, vida media de eliminación [T<1/2>], eliminación [CL], volumen de distribución en estado estacionario [Vdss] y tiempo medio de residencia [MRT]) se calculan a través de un análisis no compartimental utilizando Microsoft Excel (versión 2013).
[1381] Ejemplo B-9 Modelo ANIT en ratas
[1383] Un compuesto descrito en la presente memoria se evalúa en un modelo de tratamiento crónico de la colestasis en un intervalo de dosis (por ejemplo, dosis en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg). Este modelo se utiliza para evaluar la idoneidad de la utilización de agonistas del FXR, p. ej., un compuesto descrito en la presente memoria, para el tratamiento de trastornos hepáticos colestásicos tales como la malabsorción de ácidos biliares (p. ej., diarrea por ácidos biliares primaria o secundaria), la gastritis por reflujo biliar, la colitis colagenosa, la colitis linfocítica, la colitis por derivación, la colitis indeterminada, el síndrome de Alagille, la atresia biliar, el rechazo del trasplante de hígado ductopénico, la enfermedad de injerto contra huésped asociada a trasplante de médula ósea o células madre, la enfermedad hepática por fibrosis quística, y la enfermedad hepática asociada a nutrición parenteral.
[1385] Las ratas se tratan con alfa-naftilisotiocianato (ANIT) (0,1 % p/p) en el alimento durante 3 días antes del tratamiento con un compuesto descrito en la presente memoria, en un intervalo de dosis (por ejemplo, dosis en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg). Un grupo de control no colestásico se alimenta con una dieta estándar de pienso sin ANIT y actúa como animales de control no colestásicos (“ control” ). Después de 14 días de dosificación oral, se analiza el suero de rata para los niveles de analitos. LLQ, límite inferior de cuantificación. Media ± SEM; n = 5.
[1387] Los niveles de los indicadores de lesión hepatobiliar se miden en el suero de ratas, tales como los niveles elevados de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), bilirrubina y ácidos biliares circulantes. La exposición a ANIT induce colestasis profunda y daño hepatocelular. Un compuesto que mejora muchos de estos indicadores es útil en el tratamiento de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente.
[1389] Las reducciones de la acumulación de ácidos biliares en el hígado, la mejora de la excreción de ácidos biliares en el tracto biliar y la inhibición de la síntesis de ácidos biliares son consistentes con la acción farmacológica de un agonista del FXR. Una mejora en la bilirrubina conjugada sérica (un indicador directo de la función hepática) implica la recuperación de la colestasis con una mejor excreción de bilis.
[1391] Además, se realiza un análisis para determinar los efectos del compuesto descrito en la presente memoria sobre la expresión sérica de FGF15, factor de crecimiento de fibroblastos 15 (FGF15 en roedores; FGF19 en humanos), una hormona que se secreta en la sangre portal y transmite señales al hígado para reprimir la expresión de CYP7A1 de forma sinérgica con SHP. La inducción directa de FGF15/19 dependiente del FXR, junto con las propiedades anticolestásicas de FGF15/19, lo convierten en un biomarcador sérico conveniente para detectar la interacción con la diana de los agonistas del FXR.
[1393] Los niveles séricos de FGF15 se cuantifican utilizando un ensayo Meso Scale Discovery (MSD) de FGF15. Por ejemplo, el anticuerpo FGF15 de ratón de R&D Systems (AF6755) se utiliza como anticuerpo de captura y de detección en el ensayo. El éster de NHS MSD SULFO-TAG se utiliza para marcar el anticuerpo FGF15. Las placas MSD estándar de 96 pocillos se recubren con el anticuerpo de captura FGF15 y las placas se bloquean con el bloqueador MSD A (R93AA-2). Después de lavar la placa con PBS 0,05 % de Tween 20, se dispensa el diluyente 4 de MSD en cada pocillo y se incuba durante 30 minutos. Se dispensan 25 pi diluciones del calibrador o de muestras (suero o plasma con EDTA) en cada pocillo y se incuban con agitación a temperatura ambiente.
[1395] Después del lavado, se añade el anticuerpo de detección y se incuba con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después del lavado y la adición del tampón MSD Read (R92TC-2), la placa se lee en un MSD SECTOR Imager 6000. Los gráficos de la curva estándar y las muestras desconocidas se calculan utilizando el software de análisis de datos MSD.
[1397] Ejemplo B-10 Modelo de colitis crónica por DSS en ratones
[1399] El modelo crónico inducido por sulfato de dextrano sódico (DSS) en ratón se puede utilizar para probar el potencial terapéutico de los compuestos contra la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD). La colitis crónica puede inducirse alimentando a los ratones con DSS en agua potable. Por ejemplo, un 2 % de DSS en el agua potable durante 5 días y agua potable normal durante 5 días; después, este ciclo de alimentación se puede repetir dos veces más con concentraciones más altas de DSS, 2,5 % y 3 %, respectivamente, durante un total de tres ciclos. La colitis se desarrolla aproximadamente después del primer ciclo de alimentación con DSS, que puede monitorizarse mediante la pérdida de peso corporal, la consistencia de las heces y el sangrado rectal. Un agonista del FXR puede probarse administrándolo a ratones al mismo tiempo que se inicia la alimentación con agua con DSS al 2 %. Alternativamente, la prueba de un agonista del FXR se puede realizar después del primer ciclo de alimentación con agua con DSS al 2%y agua normal. Durante el período de administración del agonista del FXR a ratones, los efectos terapéuticos pueden monitorizarse mediante observaciones sobre el peso corporal, la consistencia de las heces y el sangrado rectal. Después de la eutanasia, el desarrollo de la enfermedad y los efectos del agonista del FXR se pueden cuantificar además midiendo el peso y la longitud del colon, la histología del colon mediante tinción H&E para la inflamación y los cambios estructurales en la mucosa, y la expresión de proteínas y ARN de los genes relacionados con la enfermedad.
[1401] Ejemplo B-11 Modelo de colitis por transferencia adoptiva de células T en ratones
[1403] El modelo de colitis por transferencia adoptiva de células T se acepta como un modelo murino relevante para la enfermedad intestinal inflamatoria (EII) humana. Para inducir la colitis en este modelo, la población de linfocitos T CD4 se aísla de los bazos de ratones donantes y, posteriormente, se purifica una subpoblación de células T CD4+CD45RB alto mediante clasificación celular utilizando citometría de flujo. Las células T purificadas con alto contenido de CD4+CD45RB se inyectan en la cavidad peritoneal de los ratones SCID receptores. La colitis se desarrolla aproximadamente de tres a seis semanas después de la transferencia de células T, que puede controlarse mediante la pérdida de peso corporal (aunque la pérdida de peso corporal puede ser variable), deposiciones inconsistentes o diarrea con sangre. La prueba de un agonista del FXR puede iniciarse al mismo tiempo que se inyectan células T purificadas CD4+CD45RB alto a los ratones receptores con SCID. Alternativamente, el agonista del FXR se puede administrar dos o tres semanas después de la transferencia de células T, cuando la colitis ya se ha desarrollado en el modelo. Durante el período de administración del agonista del FXR a ratones, los efectos terapéuticos pueden monitorizarse mediante observaciones sobre el peso corporal, la consistencia de las heces y el sangrado rectal. Después de la eutanasia, el desarrollo de la enfermedad y los efectos del agonista del FXR pueden cuantificarse además midiendo el peso y la longitud del colon, la histología del colon y el íleon mediante tinción H&E para la inflamación y los cambios estructurales en la mucosa, y la expresión de proteínas y ARN de los genes relacionados con la enfermedad.
[1405] Ejemplo B-12 Modelo Mdrla-/- en ratones
[1407] El modelo Mdrla-/- en ratones es un modelo de colitis espontánea que se ha utilizado para probar nuevas terapias para la IBD humana. La pérdida del gen Mdr1a en este modelo conduce a un deterioro de la función de la barrera intestinal, que resulta en un aumento de la infiltración de bacterias intestinales y posteriormente la colitis. Bajo condiciones de alojamiento adecuadas, los ratones Mdr1a-/- pueden desarrollar colitis aproximadamente a las<8>a 13 semanas de edad. Durante la progresión de la enfermedad, se puede utilizar un índice de actividad de la enfermedad (DAI, por sus siglas en inglés) que suma las puntuaciones de observación clínica sobre el prolapso rectal, la consistencia de las heces y el sangrado rectal para monitorizar la enfermedad. Las pruebas de un agonista del FXR se pueden iniciar en la etapa inicial de la enfermedad, generalmente con una puntuación de DAI menor que 1,0. Alternativamente, la administración de un agonista del FXR puede iniciarse cuando se ha desarrollado una colitis, de forma típica con una puntuación de DAI mayor que 2,0. Los efectos terapéuticos del agonista del FXR se pueden controlar midiendo el DAI, y las pruebas se pueden terminar cuando se haya alcanzado la gravedad deseada de la enfermedad, generalmente con una puntuación de DAI de aproximadamente 5,0. Después de la eutanasia, el desarrollo de la enfermedad y los efectos del agonista del FXR se pueden cuantificar además midiendo el peso y la longitud del colon, la histología del colon mediante tinción H&E para la inflamación y los cambios estructurales en la mucosa, y la expresión de proteínas y ARN de los genes relacionados con la enfermedad.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (II), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
en el que:
el anillo A es
X1 es CH o N;
R1 es H, halógeno, -CN, -OH, -N(R17)<2>, -NR17S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R17)<2>, -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -NR17C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R17)<2>, -NR15C(=O)N(R17)<2>, -SH, -S(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o heterocicloalquilo C<2>-C<5>monocíclico;
X2 es CR2 o N;
R2 es H, halógeno, -CN, -OH, -N(R17)<2>, -NR17S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R17)<2>, -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -NR17C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)N(R17)<2>, -SH, -S(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o heterocicloalquilo C<2>-C<5>monocíclico;
o R1 y R2 se toman junto con los átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5 o<6>miembros con 0-3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo, en donde el anillo fusionado de 5 o<6>miembros está opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C<1>-C<4>;
X3 es CR3 o N;
R3 es H, halógeno, -CN, -OH, -N(R17)<2>, -NR17S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R17)<2>, -NR17C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
cada X4 es independientemente CH o N;
R4 y R5 se toman juntos para formar un puente que es -CH<2>- o -CH<2>CH<2>-;
cada R6 es independientemente H, F, -OH, o -CH<3>;
R7 es H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
L está ausente;
R8 es alquilo C<4>-C<8>;
R9 es H, F, o -CH<3>;
R10 es -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14, o -N(R16)C(=O)OR15;
R11 es H, F, o -CH<3>;
R12 y R13 se toman juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, y N y opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados de -OH, -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<6>, y alcoxi C<1>-C<6>;
R14 es alquilo C<1>-C<6>o -alquilo C<1>-C<6>-OR17;
R15 es alquilo C<1>-C<6>, -alquilo C<1>-C<6>-OR17, o heterocicloalquilo C<2>-C<6>;
R16 es H o alquilo C<1>-C<6>;
cada R17 es independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; y
mes 0, 1, o 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto tiene la estructura de fórmula (Ila), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
el anillo A es
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R8 es -C(CH3)3.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X1 es N.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R10 es -OC(=O)N(R12)(R13).
7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R12 y R13 se toman juntos para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, y N y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<6>, y alcoxi C<1>-C<6>.
8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R10 es
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
cada X4 es CH;
X3 es CH; y
X2 es CR2
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R2 es alquilo C<1>-C<4>.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es alcoxi C<1>-C<4>.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
m es<0>;
R9 es H;
R11 es H; y
R7 es H.
13. El compuesto de la reivindicación 1, que es:
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.15
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en un procedimiento para tratar o prevenir: una enfermedad o afección hepática en un mamífero;
una fibrosis hepática en un mamífero;
una inflamación hepática en un mamífero; o
una enfermedad o afección gastrointestinal en un mamífero.
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