ES3049520T3 - Farnesoid x receptor agonists and uses thereof - Google Patents

Farnesoid x receptor agonists and uses thereof

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ES3049520T3
ES3049520T3 ES18768017T ES18768017T ES3049520T3 ES 3049520 T3 ES3049520 T3 ES 3049520T3 ES 18768017 T ES18768017 T ES 18768017T ES 18768017 T ES18768017 T ES 18768017T ES 3049520 T3 ES3049520 T3 ES 3049520T3
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ES
Spain
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unsubstituted
alkyl
approximately
trans
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Active
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ES18768017T
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English (en)
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Nicholas D Smith
Steven P Govek
Johnny Y Nagasawa
Karensa L Douglas
Andiliy G Lai
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Abstract

En este documento se describen compuestos que son agonistas del receptor farnesoide X, métodos para elaborar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor farnesoide X. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Agonistas del receptor farnesoide X y utilización de los mismos
[0003] Campo técnico
[0004] En la presente memoria se describen compuestos que son agonistas del receptor X farnesoide, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos, y tales compuestos y composiciones para utilizarse en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor X farnesoide.
[0005] Antecedentes
[0006] El receptor X farnesoide (FXR) es un receptor nuclear altamente expresado en el hígado, el intestino, el riñón, las glándulas suprarrenales y el tejido adiposo. El FXR regula una amplia variedad de genes diana implicados en el control de la síntesis y el transporte de ácidos biliares, el metabolismo de los lípidos y la homeostasis de la glucosa. El agonismo del FXR es una modalidad de tratamiento para muchos trastornos metabólicos, enfermedades o afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, enfermedades gastrointestinales o enfermedades de proliferación celular.
[0007] La patente WO 2016/149111 A1 (Salk Institute; 22 de septiembre de 2016) describe métodos para tratar la diabetes autoinmune latente del adulto (LADA, por sus siglas en inglés) en un sujeto utilizando compuestos agonistas de receptor X farnesoide (FXR).
[0008] La patente WO 2015/138969 A1 (Salk Institute; 17 de septiembre de 2016) describe ciertos análogos de fexaramina y su utilización en el tratamiento de un trastorno metabólico en un sujeto.
[0009] Resumen de la invención
[0010] Un primer aspecto de la invención es un compuesto que tiene la estructura de fórmula (III), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0013]
[0015] en donde,
[0018]
[0020] X1 es CH o N;
[0021] R<1>es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=OMalquilo C1-C4), -OC(=O)(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(alquilo C1-C4), -NR<15>C(=O)O(alquilo C1-C4), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, deuteroalcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, heteroalquilo C1-C4, o heterocicloalquilo C2-C5 monocíclico sustituido o no sustituido;
[0022] X<2>es CR<2>o N;
[0023] R<2>es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(alquilo C1-C4), -OC(=O)(alquilo C1-C4), -CO2H, --CO2(alquilo
[0024] C1-C4), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(alquilo C1-C4), -NR<15>C(=O)O(alquilo C1-C4), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)N(R<15>)2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, deuteroalcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, o heteroalquilo C1-C4;
[0025] o R<1>y R<2>se toman junto con los átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5 elementos sustituido o no sustituido con 0-3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo;
[0026] X<3>es CR<3>o N;
[0027] R<3>es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(alquilo C1-C4), -OC(=O)(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo
[0028] C1-C4), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(alquilo C1-C4), alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, deuteroalcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, o heteroalquilo C1-C4;
[0029] cada X<4>es independientemente CH o N;
[0030] R<4>es H, D, F, o -CH3;
[0031] R<5>es H, D, F, o -CH3;
[0032] o R<4>y R<5>se toman juntos para formar un puente que es -CH2- o -CH2CH2-;
[0033] cada R<6>es independientemente H, D, F, -OH, o -CH3;
[0034] m es 0, 1, o 2;
[0035] R<7>es H, D, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, deuteroalcoxi C1-C4, fluoroalquilo
[0036] C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, o heteroalquilo C1-C4;
[0037] R<8>es H, D, alquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -C(=O)(alquil CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)N(R<15>)2, -S(=O)2(alquilo C1-C4), -S(=O)2N(R<15>)2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0038] R<10>es -CH2OH, -CH2CH2OH, heteroalquilo C1-C6, -CO2H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, tetrazolilo, imidazol, -S(=O)2N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, -C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -CH2N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)N(R<12>)<2>, -C(=NH)NH<2>, -NHC(=NH)NH<2>, -C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH o -OP(=O)(OR<15>)2;
[0039] o R<10>es -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>;
[0040] L<2>está ausente, es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido;
[0041] L<3>está ausente, es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR<15>-, -C(=O)-, -C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)O-, -OP(=O)(OR<15>)O-, o -(OCH2CH2)r-, r es 1 o 2;
[0042] L<4>es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido;
[0043] R<13>es H, -CN, -OH, -N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2N(R<12>)2, -SR<12>, -S(=O)R<14>, -S(=O)2R<14>, -SO3H, -OP(=O)(OR<15>)2, -C(=O)R<14>, -OC(=O)R<14>, -CO2H, -CO2R14, -OC(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0044] cada R<12>es independientemente H, alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0045] R<14>es alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0046] R<15>es H o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
[0047] cada R<16>es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(alquilo C1-C4), -S(alquilo C1-C4), -S(=O)2(alquilo C1-C4), -C(=O)(alquilo C1-C4), -OC(=O)(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -NR<15>C(=O)(alquilo C1-C4), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)O(alquilo C1-C4), -OC(=O)N(R<15>)2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, deuteroalcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, hete cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; y
[0049] n es 0, 1, o 2;
[0051] en donde el término “ sustituido” significa que el grupo al que se hace referencia está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de D, halógeno, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C4), -C(=O)N(alquilo Ci-C4)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquilo Ci-C4), -S(=O)2N(alquilo Ci-C4)2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, -Salquilo C1-C4, -S(=O)alquilo C1-C4, y -S(=O)2alquilo C1-C4.
[0053] Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0055] Un tercer aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para utilizarse en un método de tratamiento o prevención de:
[0057] una enfermedad o afección hepática en un mamífero;
[0059] una fibrosis hepática en un mamífero;
[0061] una inflamación hepática en un mamífero; o
[0063] una enfermedad o afección gastrointestinal en un mamífero.
[0065] Breve descripción
[0067] La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjuntas. Además, cualquier referencia a métodos de tratamiento en esta descripción debe interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
[0069] En la presente memoria se describen los agonistas del receptor X farnesoide y utilizaciones de los mismos.
[0071] A lo largo de esta memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos son elegidos por un experto en la materia para proporcionar restos y compuestos estables.
[0073] En la presente memoria también se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está formulada para la administración a un mamífero por administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración dérmica o administración oftálmica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está formulada para la administración a un mamífero por administración intravenosa, administración subcutánea o administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está formulada para la administración a un mamífero por administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de una tableta, una pastilla, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una solución, una emulsión, una pomada o una loción. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de una tableta, una pastilla o una cápsula.
[0075] También se describe en la presente memoria un método de tratar una enfermedad o afección en un mamífero que se beneficiaría del agonismo del FXR que comprende administrar un compuesto según se describe en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, al mamífero en necesidad del mismo. En algunos casos, la enfermedad o afección es una afección metabólica. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es una afección hepática.
[0077] En algunas realizaciones, el compuesto se administra al mamífero por administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración dérmica o administración oftálmica.
[0079] También se describe en la presente memoria un método para tratar o prevenir una cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, a un mamífero en necesidad del mismo.
[0080] También se describe en la presente memoria un método para el tratamiento o la prevención de una afección metabólica o hepática en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, al mamífero en necesidad del mismo. La afección metabólica o hepática puede ser susceptible de tratamiento con un agonista del FXR. En algunos casos, el método comprende además administrar un segundo agente terapéutico al mamífero además del compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
[0082] También se describen en la presente memoria métodos en los que la cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrada sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrada oralmente al mamífero; y/o (c) administrada por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) administrada por inhalación; y/o (e) administrada por administración nasal; o y/o (f) administrada por inyección al mamífero; y/o (g) administrada tópicamente al mamífero; y/o (h) administrada por administración oftálmica; y/o (i) administrada rectalmente al mamífero; y/o (j) administrada de forma no sistémica o localmente al mamífero.
[0084] En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, hay más realizaciones que comprenden administraciones únicas de la cantidad eficaz del compuesto, que incluyen más realizaciones en las que el compuesto se administra una vez al día al mamífero o el compuesto se administra al mamífero múltiples veces a lo largo de un día. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en un régimen de dosificación continua. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en un régimen de dosificación continua diaria.
[0086] En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente que implican el tratamiento de una enfermedad o afección, hay más realizaciones que comprenden administrar al menos un agente adicional, además de la administración de un compuesto de fórmula (I) descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En varias realizaciones, cada agente se administra en cualquier orden, incluso simultáneamente.
[0088] En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, el mamífero o sujeto es un ser humano.
[0090] En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran a un ser humano.
[0091] En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran por vía oral.
[0092] También se describe en la presente memoria un método para tratar o prevenir un trastorno metabólico en un sujeto, que comprende: administrar al tracto gastrointestinal del sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, activando de este modo los receptores X farnesoide (FXR) en los intestinos, y tratando o previniendo un trastorno metabólico en el sujeto. En algunos casos, la absorción del compuesto se restringe preferentemente al interior de los intestinos. En algunos casos, el método mejora sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en los intestinos, sin mejorar sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en el hígado o riñón. En algunos casos, el método mejora sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en los intestinos, mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos del compuesto administrado. En algunos casos, el método mejora sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en los intestinos y en el hígado, mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos del compuesto administrado. En algunos casos, el método mejora sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en los intestinos, sin mejorar sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en el hígado o riñón, y mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos. En algunos casos, el método mejora sustancialmente la expresión de genes diana del fXr en los intestinos y en el hígado, y proporciona niveles plasmáticos sistémicos sostenidos del compuesto administrado. En algunos casos, el método reduce o previene el aumento de peso inducido por la dieta. En algunos casos, el método aumenta la tasa metabólica en el sujeto. En algunos casos, el aumento de la tasa metabólica comprende mejorar la fosforilación oxidativa en el sujeto. En algunos casos, el método comprende además mejorar la homeostasis de la glucosa y/o los lípidos en el sujeto. En algunos casos, el método no produce ningún cambio sustancial en la ingesta de alimentos y/o en el consumo de grasas en el sujeto. En algunos casos, el método no produce ningún cambio sustancial en el apetito del sujeto. En algunos casos, el trastorno metabólico se selecciona de obesidad, diabetes, resistencia a la insulina, dislipidemia o cualquier combinación de los mismos. En algunos casos, el trastorno metabólico es la diabetes mellitus no insulinodependiente. En algunos casos, el método protege contra el aumento de peso inducido por la dieta, reduce la inflamación, mejora la termogénesis, mejora la sensibilidad a la insulina en el hígado, reduce la esteatosis hepática, promueve la activación del TAM, disminuye la glucosa en sangre, aumenta la pérdida de peso, o cualquier combinación de los mismos. En algunos casos, el método mejora la sensibilidad a la insulina en el hígado y promueve la activación del tejido adiposo marrón (TAM). En algunos casos, el método comprende además administrar al sujeto un fármaco sensibilizador de la insulina, un secretagogo de insulina, un inhibidor de alfa-glucosidasa, un agonista del péptido similar al glucagón (GLP), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), ribonucleósido de nicotinamida, un análogo de ribonucleósido de nicotinamida, o combinaciones de los mismos.
[0094] También se describe en la presente memoria un método para tratar o prevenir la inflamación en una región intestinal de un sujeto, que comprende: administrar al tracto gastrointestinal del sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, activando de este modo los receptores del FXR en los intestinos, y tratando o previniendo de este modo la inflamación en la región intestinal del sujeto. En algunas realizaciones, la absorción del compuesto está restringida preferentemente al interior de los intestinos. En algunas realizaciones, el método mejora sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en los intestinos, sin mejorar sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en el hígado o riñón. En algunas realizaciones, la inflamación está asociada con una afección clínica seleccionada de enterocolitis necrosante, gastritis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, gastroenteritis, enteritis inducida por radiación, colitis seudomembranosa, enteritis inducida por quimioterapia, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlcera péptica, dispepsia no ulcerosa (DNU), enfermedad celíaca, enfermedad celíaca intestinal, inflamación postquirúrgica, carcinogénesis gástrica o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, uno o más genes diana del FXR comprenden IBABP, OSTa, Perl, FGF15, FGF19, SHP o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una terapia antibiótica, en donde el método trata o previene la inflamación asociada con la colitis seudomembranosa en el sujeto. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide oral, otra terapia antiinflamatoria o inmunomoduladora, ribonucleósido de nicotinamida, un análogo de ribonucleósido de nicotinamida, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el método aumenta la fosforilación de HSL y la expresión del receptor p3-adrenérgico. En algunas realizaciones, la concentración sérica del compuesto en el sujeto permanece por debajo de su ECsotras la administración del compuesto.
[0096] También se describe en la presente memoria un método para tratar o prevenir una enfermedad de proliferación celular en un sujeto, que comprende administrar al tracto gastrointestinal del sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunos casos, la enfermedad de proliferación celular es un adenocarcinoma. En algunos casos, el adenocarcinoma es un cáncer de colon. En algunos casos, el tratamiento del adenocarcinoma reduce el tamaño del adenocarcinoma, el volumen del adenocarcinoma, el número de adenocarcinomas, la caquexia debida al adenocarcinoma, retrasa la progresión del adenocarcinoma, aumenta la supervivencia del sujeto o combinaciones de los mismos. En algunos casos, el método comprende además administrar al sujeto un compuesto terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un producto biológico, un agente radioterapéutico o combinaciones de los mismos.
[0098] También se describe en la presente memoria un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección hepática en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática es una enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática es cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, colestasis, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA). En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática alcohólica es hígado graso (esteatosis), cirrosis o hepatitis alcohólica. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática no alcohólica es esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA). En algunas realizaciones, la enfermedad o afección hepática no alcohólica es colestasis intrahepática o colestasis extrahepática.
[0100] También se describen en la presente memoria artículos de fabricación, que incluyen material de embalaje, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del material de embalaje, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para el tratamiento, la prevención o la mejoría de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se beneficiaría del agonismo del FXR.
[0102] Descripción detallada de la invención
[0104] La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjuntas. Además, cualquier referencia a métodos de tratamiento en esta descripción debe interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
[0106] El receptor nuclear de hormonas, el receptor X farnesoide (también conocido como FXR o receptor nuclear subfamilia 1, grupo H, elemento 4 [NR1H4]) (OMIM: 603826), funciona como regulador del metabolismo de los ácidos biliares. El FXR es un receptor transcripcional activado por ligando que se expresa en diversos tejidos, que incluyen la glándula suprarrenal, el riñón, el estómago, el duodeno, el yeyuno, el íleon, el colon, la vesícula biliar, el hígado, los macrófagos y el tejido adiposo blanco y marrón. Los FXR se expresan en gran medida en los tejidos que participan en el metabolismo de los ácidos biliares, tal como el hígado, los intestinos y los riñones. Los ácidos biliares funcionan como ligandos endógenos para el FXR, de tal modo que la liberación entérica y sistémica de ácidos biliares induce cambios dirigidos por el FXR en las redes de expresión génica. Los ácidos biliares son el principal producto de oxidación del colesterol y, en algunos casos, al ser secretados en los intestinos, son reguladores de la absorción del colesterol. El paso limitante de la tasa para la conversión de colesterol en ácidos biliares está catalizado por la enzima citocromo p450 colesterol 7-a-hidroxilasa (CYP7A1) y ocurre en el hígado. La enzima citocromo p450 esterol 12-a-hidroxilasa (CYP8B1) media la producción de ácido cólico y determina las cantidades relativas de los dos ácidos biliares primarios, ácido cólico y ácido quenodesoxicólico. La activación del FXR puede reprimir la transcripción de CYP7A1 y CYP8B1 al aumentar el nivel de expresión del pequeño compañero heterodimérico (SHP) hepático (también conocido como receptor nuclear subfamilia 0, grupo B, elemento 2; o NR0B2) y la expresión intestinal del factor de crecimiento de fibroblastos 15 (FGF15) en ratones y del factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF19) en humanos. El SHP reprime el homólogo del receptor hepático (LRH-1) y el factor nuclear 4 alfa de hepatocito (HNFa4), factores de transcripción que regulan la expresión génica de CYP7A1 y CYP8B1. La represión de CYP8B1 por FXR puede ser específica de cada especie y, en algunos casos, la activación del FXR puede aumentar la expresión de CYP8B1 en humanos (Sanyal y col. PNAS, 2007, 104, 15665). En algunos casos, FGF15/19 liberado desde el intestino activa entonces el receptor 4 del factor de crecimiento de fibroblastos en el hígado, lo que conduce a la activación de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) que suprime CYP7A1 y CYP8B1.
[0108] En algunos casos, los niveles elevados de ácidos biliares se han asociado con la resistencia a la insulina. Por ejemplo, la resistencia a la insulina a veces conduce a una disminución de la captación de glucosa de la sangre y a un aumento de la producciónde novode glucosa en el hígado. En algunos casos, se ha demostrado que la secuestración intestinal de ácidos biliares mejora la resistencia a la insulina al promover la secreción del péptido similar al glucagón-1 (GLP1) a partir de células L intestinales. El GLP-1 es una incretina derivada del producto de transcripción del gen del proglucagón. Se libera en respuesta a la ingesta de alimentos y controla el apetito y la función gastrointestinal y promueve la secreción de insulina del páncreas. Las formas biológicamente activas del GLP-1 incluyen GLP-1-(7-37) y GLP-1-(7-36)NH<2>, que resultan de la escisión selectiva de la molécula de proglucagón. En tales casos, la activación del FXR que conduce a la disminución de la producción de ácidos biliares se correlaciona con una disminución de la resistencia a la insulina.
[0110] En algunos casos, la activación del FXR también se correlaciona con la secreción de pliegues polipeptídicos pancreáticos, tal como el péptido YY (PYY o PYY3-36). En algunos casos, el péptido YY es un péptido hormonal intestinal que modula la actividad neuronal dentro del hipotálamo y del tronco encefálico, regiones del cerebro implicadas en el procesamiento de recompensas. En algunos casos, la reducción del nivel de PYY se correlaciona con un aumento del apetito y el aumento de peso.
[0112] En algunos casos, la activación del FXR conduce indirectamente a una reducción de los triglicéridos plasmáticos. La eliminación de los triglicéridos del torrente sanguíneo se debe a la lipoproteína lipasa (LPL). La actividad de LPL se ve aumentada por la inducción de su activador, apolipoproteína CII, y la represión de su inhibidor, apolipoproteína CIII, en el hígado ocurre tras la activación del FXR.
[0114] En algunos casos, la activación del FXR modula además el gasto energético, tal como la diferenciación y función de los adipocitos. El tejido adiposo comprende adipocitos o células grasas. En algunos casos, los adipocitos se diferencian además en tejido adiposo marrón (TAM) o tejido adiposo blanco (TAB). La función del TAM es generar calor corporal, mientras que el TAB funciona como tejido de almacenamiento de grasa.
[0116] En algunos casos, el FXR se expresa ampliamente en el intestino. En algunos casos, se ha demostrado que la activación del FXR induce la expresión y secreción de FGF19 (o FGF15 en ratones) en el intestino. El FGF19 es una hormona que regula la síntesis de ácidos biliares, así como ejerce un efecto sobre el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lípidos y sobre el gasto energético. En algunos casos, también se ha observado que el FGF19 modula la función y la diferenciación de los adipocitos. De hecho, un estudio ha mostrado que la administración de FGF19 a ratones alimentados con una dieta rica en grasas aumentó el gasto energético, moduló la diferenciación y la función de los adipocitos, revirtió el aumento de peso y mejoró la resistencia a la insulina (ver, Fu y col., “ Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes” . Endocrinology 145:2594-2603 [2004]).
[0118] En algunos casos, también se ha demostrado que la actividad intestinal del FXR participa en la reducción del sobrecrecimiento del microbioma, tal como durante la alimentación (Li y col., Nat Commun 4:2384, 2013). Por ejemplo, un estudio mostró que la activación del FXR se correlacionó con una mayor expresión de varios genes en el íleon, tal comoAng2, iNos,eIl18,que tienen acciones antimicrobianas establecidas (Inagaki y col., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006).
[0120] En algunos casos, el FXR se ha implicado en la función de barrera y la modulación inmunológica en el intestino. El FXR modula la transcripción de los genes implicados en la síntesis, transporte y metabolismo de sales biliares en el hígado e intestino, y en algunos casos se ha demostrado que conduce a mejoras en la inflamación intestinal y a la prevención de la translocación bacteriana en el tracto intestinal (Gadaleta y col., Gut. abril de 2011; 60(4):463-72).
[0121] En algunos casos, la sobreproducción de ácidos biliares o el transporte y reciclaje inadecuados de ácidos biliares pueden conducir a diarrea. El FXR modula la transcripción de genes implicados en la síntesis, transporte y metabolismo de sales biliares en el hígado e intestino, y en algunos casos puede conducir a mejoras en la diarrea, Camilleri, Gut Liver. mayo de 2015; 9(3): 332-339.
[0123] El receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G (también conocido como GPBAR2, GPCR19, receptor tipo membrana para ácidos biliares o M-BAR, o t GR5) es un receptor de superficie celular para los ácidos biliares. Tras la activación con ácido biliar, el TGR5 induce la producción de AMPc intracelular, lo cual desencadena a continuación un aumento de triyodotironina debido a la activación de la desyodasa (DIO2) en TAM, resultando en un aumento del gasto energético.
[0125] Por lo tanto, en algunos casos, la regulación de procesos metabólicos, tal como la síntesis de ácidos biliares, la circulación de ácidos biliares, el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lípidos o la sensibilidad a la insulina está modulada por la activación del FXR. Además, en algunos casos, la desregulación de procesos metabólicos, tal como la síntesis de ácidos biliares, la circulación de ácidos biliares, el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lípidos o la sensibilidad a la insulina, resulta en enfermedades metabólicas, tales como la diabetes o afecciones o trastornos referidos a la diabetes, enfermedad o afección hepática alcohólica o no alcohólica, inflamación intestinal o trastornos proliferativos celulares.
[0127] Se describen en la presente memoria, en ciertas realizaciones, compuestos que tienen actividad como agonistas del FXR. En algunas realizaciones, los agonistas del FXR descritos en la presente memoria son estructuralmente distintos de los ácidos biliares, otros ligandos sintéticos del FXR y otros ligandos naturales del FXR.
[0129] También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir un trastorno metabólico, tal como diabetes, obesidad, intolerancia a la glucosa, dislipidemia o resistencia a la insulina, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR. En algunos casos, los compuestos se administran al tracto gastrointestinal de un sujeto.
[0131] También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir enfermedad o afección hepática alcohólica o no alcohólica (p. ej., colestasis, cirrosis biliar primaria, esteatosis, cirrosis, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica [EHNA], enfermedad de hígado graso no alcohólico [EHGNA], colangitis esclerosante primaria [CEP] o enzimas hepáticas elevadas) administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto en necesidad del mismo (p. ej., a través del tracto gastrointestinal). También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir colestasis, cirrosis, cirrosis biliar primaria, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) o colangitis esclerosante primaria (CEP) administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto en necesidad del mismo. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir colestasis administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto en necesidad del mismo. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir cirrosis biliar primaria administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto en necesidad del mismo. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir EHNA administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto en necesidad del mismo. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir EHGNA administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto en necesidad del mismo.
[0133] También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir la inflamación en los intestinos administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del FXR a un sujeto en necesidad del mismo(p. ej.,a través del tracto [GI]).
[0135] También se describen en la presente memoria agonistas del FXR que modulan una o más de las proteínas o genes asociados con un proceso metabólico, tal como la síntesis de ácidos biliares, el metabolismo de la glucosa, el metabolismo de los lípidos o la sensibilidad a la insulina, tal como por ejemplo, el aumento en la actividad del FGF19 (FGF15 en ratones), el aumento en la secreción del GLP-1 o el aumento en la secreción del PYY.
[0137] Trastornos metabólicos
[0139] También se describen en la presente memoria métodos para tratar un trastorno metabólico en un sujeto en necesidad de los mismos. También se describen en la presente memoria métodos para prevenir un trastorno metabólico en un sujeto en necesidad de los mismos. En algunos casos, estos métodos incluyen administrar al sujeto en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria. En algunos casos, el uno o más compuestos descritos en la presente memoria se absorben en el tracto gastrointestinal (GI). En casos adicionales, el uno o más compuestos descritos absorbidos en el tracto GI activan los receptores del FXR, tratando o previniendo de este modo un trastorno metabólico en el sujeto.
[0141] En algunos casos, los compuestos descritos demuestran una exposición sistémica. En algunos casos, los compuestos descritos tienen una exposición local en los intestinos, pero una exposición limitada en el hígado o de forma sistémica. En algunos casos, la exposición local de los compuestos descritos en los intestinos puede demostrarse mediante la regulación de genes diana del FXR en los intestinos. En algunos casos, los genes diana pueden incluir: SHP, FGF19 (FGF15), IBABP, C3, OST a/p. En algunos casos, la exposición de los compuestos descritos es de aproximadamente el 40 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % o más en los intestinos. En algunos casos, la exposición de los compuestos descritos es de aproximadamente el 0,5 %, 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 % o menos en la circulación sistémica. En algunos casos, la exposición de los agonistas del FXR en la luz intestinal reduce la posibilidad de efectos secundarios que resultan de la acción sistémica, mejorando de este modo el perfil de seguridad de la terapia. En casos adicionales, los compuestos descritos aumentan la expresión de genes diana del FXR en los intestinos. En casos adicionales, los compuestos descritos modulan además expresiones génicas en la vía mediada por FXR, tal como por ejemplo, FGF19 (FGF15) que inhibe la expresión génica de CYP7A1 y CYP8B1 en el hígado. En algunos casos, los compuestos descritos aumentan la expresión génica en la vía mediada por FXR. En otros casos, los compuestos descritos reducen o inhiben la expresión génica en la vía mediada por FXR. En algunos casos, la mejora es de aproximadamente el 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 500 %, 1000 %, 5000 %, 10000 %, 50000 %, 100000 %, 500 000 % o superior en la expresión génica en los intestinos, el hígado, los riñones u otros tejidos en referencia a la expresión génica en ausencia del compuesto descrito. En algunos casos, la reducción es de aproximadamente el 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 1 % o menos en la expresión génica en los intestinos, el hígado, los riñones u otros tejidos en referencia a la expresión génica en ausencia del compuesto descrito.
[0143] En algunos casos, el método mejora sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en los intestinos, mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos del compuesto administrado. En algunos casos, el método mejora sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en los intestinos y en el hígado, mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos del compuesto administrado. En algunos casos, el método mejora sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en los intestinos, sin mejorar sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en el hígado o riñón, y mientras minimiza los niveles plasmáticos sistémicos. En algunos casos, el método mejora sustancialmente la expresión de genes diana del FXR en los intestinos y en el hígado, y proporciona niveles plasmáticos sistémicos sostenidos del compuesto administrado.
[0145] En algunos casos, el trastorno metabólico se refiere a cualquier trastorno que implique una alteración en el metabolismo normal de los carbohidratos, los lípidos, las proteínas, los ácidos nucleicos o una combinación de los mismos. En algunos casos, un trastorno metabólico se asocia con una deficiencia o un exceso en una vía metabólica que resulta en un desequilibrio en el metabolismo de los ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y/o carbohidratos. Los factores que afectan el metabolismo incluyen, aunque no de forma limitativa, el sistema de control endocrino (hormonal) (p. ej., la vía de la insulina, las hormonas enteroendocrinas, que incluyen GLP-1, oxintomodulina, PYY o similares), o el sistema de control neural (p. ej., GLP-1 en el cerebro). Los trastornos metabólicos ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, diabetes, resistencia a la insulina, dislipidemia, enfermedad hepática, afecciones intestinales referidas a inflamación, trastornos proliferativos celulares o similares.
[0147] Enfermedad o afección hepática alcohólica y no alcohólica
[0149] Se describen en la presente memoria métodos para prevenir y/o tratar enfermedades o afecciones hepáticas alcohólicas o no alcohólicas. Las enfermedades o afecciones hepáticas alcohólicas o no alcohólicas ilustrativas incluyen, aunque no de forma limitativa, colestasis, cirrosis, esteatosis, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA), colangitis esclerosante primaria (CEP), enzimas hepáticas elevadas y niveles elevados de triglicéridos. En algunas realizaciones, se utiliza un agonista del FXR en la prevención o tratamiento de enfermedades hepáticas alcohólicas o no alcohólicas. En algunas realizaciones, se utiliza un agonista del FXR en la prevención o tratamiento de colestasis, cirrosis, esteatosis, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) o colangitis esclerosante primaria (CEP).
[0151] Colestasis
[0153] En algunas realizaciones, se utiliza un agonista del FXR descrito en la presente memoria en el tratamiento de la colestasis en un sujeto. La colestasis, una alteración o cese en el flujo de bilis, que en algunos casos causa hepatotoxicidad debido a la acumulación de ácidos biliares y otras toxinas en el hígado. En algunos casos, la colestasis es un componente de muchas enfermedades hepáticas, que incluyen colelitiasis, colestasis del embarazo, cirrosis biliar primaria (CBP) y colangitis esclerosante primaria (CEP). En algunos casos, la obstrucción se debe a cálculos biliares, traumatismos biliares, fármacos, una o más enfermedades hepáticas adicionales o al cáncer. En algunos casos, la circulación enterohepática de los ácidos biliares permite la absorción de grasas y vitaminas liposolubles del intestino y permite la eliminación del colesterol, las toxinas y los subproductos metabólicos como la bilirrubina del hígado. En algunos casos, la activación del FXR induce la expresión de los transportadores biliares canaliculares BSEP (ABCB11) y la proteína 2 referida a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2; ABCC2, cMOAT), y reprime los genes implicados en la biosíntesis de ácidos biliares, tal como por ejemplo esterol 12a-hidroxilasa (CYP8B1) y CYP7A1.
[0155] En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la colestasis en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, la colestasis se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 % o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de colestasis es relativo al nivel de colestasis en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0157] Cirrosis biliar primaria y cirrosis
[0158] En algunas realizaciones, se utiliza un agonista del FXR descrito en la presente memoria en el tratamiento de la cirrosis biliar primaria (CBP) en un sujeto. La CBP es una enfermedad hepática que resulta principalmente de la destrucción autoinmune de los conductos biliares que transportan los ácidos biliares (AB) fuera del hígado, lo que da lugar a colestasis. A medida que progresa la c Bp , la acumulación tóxica persistente de AB causa daño hepático progresivo. La inflamación crónica y la fibrosis pueden convertirse en cirrosis. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la CBP en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, la CBP se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 %, o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de EHGNA es relativo al nivel de EHGNA en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0160] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce la cirrosis en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la cirrosis en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, la cirrosis se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20% o de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de cirrosis es relativo al nivel de cirrosis en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0162] Enfermedad de hígado graso no alcohólico y esteatohepatitis no alcohólica
[0164] La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) está asociada con el exceso de grasa en el hígado (esteatosis) y, en algunos casos, progresa a EHNA, que se define por los signos histológicos característicos de inflamación, muerte celular y fibrosis. En algunos casos, la EHNA primaria está asociada con la resistencia a la insulina, mientras que la EHNA secundaria se debe a afecciones médicas o quirúrgicas, o fármacos tal como, pero no de forma limitativa, tamoxifeno. En algunos casos, la EHNA progresa hasta convertirse en fibrosis avanzada, carcinoma hepatocelular o enfermedad hepática terminal que requiere un trasplante de hígado.
[0166] En algunos casos, la EHNA se desarrolla como resultado de un desequilibrio de triglicéridos (TG). Por ejemplo, los adipocitos disfuncionales secretan moléculas proinflamatorias tales como citocinas y quimiocinas que conducen a la resistencia a la insulina y al fracaso de la supresión de la lipólisis en los adipocitos. En algunos casos, esta falla en la supresión de la lipólisis conduce a una liberación de ácidos grasos libres (AGL) en la circulación y a su captación dentro del hígado. En algunos casos, la sobreacumulación de AGL en forma de triglicéridos (TG) en gotas lipídicas conduce a estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y regulación al alza de moléculas proinflamatorias.
[0168] En algunos casos, la activación del FXR inhibe la síntesis de triglicéridos (TG)/ácidos grasos (AG) facilitada al suprimir la proteína de unión a los elementos reguladores de esteroles 1c (SREBP1c) mediante la activación del SHP. En algunos casos, el FXR aumenta adicionalmente la eliminación de TG estimulando la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL), así como la captación hepática de remanentes y lipoproteínas de baja densidad al inducir el sindecano 1 (SDC1) y el receptor de VL<d>L (VLDLR).
[0170] En algunas realizaciones, se utiliza un agonista del FXR descrito en la presente memoria en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la EHNA del sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, la CBP se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 %, o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de EHGNA es relativo al nivel de EHGNA en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0172] En algunas realizaciones, se utiliza un agonista del FXR descrito en la presente memoria en el tratamiento de EHGNA. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la EHGNA en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, la CBP se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 %, o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de EHGNA es relativo al nivel de EHGNA en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0174] Esteatosis
[0176] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce el hígado graso (esteatosis) en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la esteatosis en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, la esteatosis se reduce de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20% o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %. En algunos casos, el nivel de esteatosis es relativo al nivel de esteatosis en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0178] Balonización
[0180] La balonización de hepatocitos, una característica que denota lesión celular, es una característica de la EHNA. La balonización es una característica que denota HGN<a>progresivo (tipos 3 y 4). El término se aplica a hepatocitos agrandados, de apariencia hinchada; las células afectadas a menudo están mezcladas en áreas de esteatosis y, en la esteatohepatitis clásica, en las regiones perivenulares. La balonización hepatocelular se observa con mayor frecuencia en regiones de fibrosis perisinusoidal detectable por H y E. Los hepatocitos balonizados se observan más fácilmente cuando contienen MH (ya sea típico o mal formado). La balonización de hepatocitos es una manifestación estructural de la disrupción microtubular y de una lesión celular grave.
[0182] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce la balonización hepática en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la balonización hepática en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, la balonización hepática se reduce de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %. En algunos casos, la balonización hepática se es relativo al nivel de balonización hepática en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0184] Hepatitis alcohólica
[0186] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce la hepatitis alcohólica en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la hepatitis alcohólica en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, el nivel de hepatitis alcohólica se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 % o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de hepatitis alcohólica es relativo al nivel de hepatitis alcohólica en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0188] Colangitis esclerosante primaria
[0190] En algunas realizaciones, se utiliza un agonista del FXR descrito en la presente memoria en el tratamiento de la colangitis esclerosante primaria (CEP). La CEP es una enfermedad hepática colestática crónica y progresiva. La CEP se caracteriza por inflamación progresiva, fibrosis y formación de estenosis en los conductos hepáticos. Los síntomas comunes incluyen prurito e ictericia. La enfermedad está fuertemente asociada con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII): aproximadamente el 5 % de los pacientes con colitis ulcerosa tendrán CEP. Hasta el 70 % de los pacientes con c Ep también tienen EII, más comúnmente colitis ulcerosa.
[0192] Enfermedades o afecciones hepáticas adicionales alcohólicas y no alcohólicas
[0194] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce las enzimas hepáticas en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce las enzimas hepáticas (p. ej., niveles séricos de ALT y/o AST) en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, el nivel de enzimas hepáticas se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20%, o de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30%. En algunos casos, el nivel de enzimas hepáticas es relativo al nivel de enzimas hepáticas en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0196] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce los triglicéridos hepáticos en un sujeto. En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce los triglicéridos hepáticos en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, el nivel de triglicéridos hepáticos se reduce de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %. En algunos casos, el nivel de triglicéridos hepáticos es relativo al nivel de triglicéridos hepáticos en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0198] Afección inflamatoria intestinal
[0200] Se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una afección intestinal inflamatoria. Las afecciones inflamatorias ilustrativas incluyen enterocolitis necrosante (ECN), gastritis, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, colitis seudomembranosa, gastroenteritis, enteritis inducida por radiación, enteritis inducida por quimioterapia, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlcera péptica, dispepsia no ulcerosa (DNU), enfermedad celíaca, enfermedad celíaca intestinal, complicaciones gastrointestinales tras cirugía bariátrica, carcinogénesis gástrica o carcinogénesis gástrica tras resección gástrica o intestinal. En algunas realizaciones, la afección inflamatoria es ECN y el sujeto es un recién nacido o un infante prematuro. En algunas realizaciones, el sujeto es un infante alimentado enteramente o un infante alimentado con fórmula.
[0202] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se administra a un sujeto que tiene una afección intestinal inflamatoria. En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria se administra a un sujeto que tiene enterocolitis necrosante (ECN), gastritis, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, colitis seudomembranosa, gastroenteritis, enteritis inducida por radiación, enteritis inducida por quimioterapia, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlcera péptica, dispepsia no ulcerosa (DNU), enfermedad celíaca, enfermedad celíaca intestinal, complicaciones gastrointestinales tras cirugía bariátrica, carcinogénesis gástrica o carcinogénesis gástrica tras resección gástrica o intestinal.
[0204] En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce la inflamación de los intestinos en un sujeto (tal como un ser humano). En algunos ejemplos, el agonista del FXR reduce la inflamación intestinal en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, la inflamación intestinal se reduce de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 %, o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 %. En algunos casos, el nivel de inflamación intestinal es relativo al nivel de inflamación intestinal en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0205] Enfermedades gastrointestinales
[0207] Se describen en la presente memoria, en ciertas realizaciones, métodos para tratar o prevenir una enfermedad gastrointestinal en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprenden administrar al sujeto un agonista del receptor X farnesoide (FXR) como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, la enfermedad gastrointestinal es síndrome del intestino irritable (SII), síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D), síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-C), síndrome del intestino irritable mixto (SII-M), SII sin subtipo (SII-SS) o diarrea por ácidos biliares (DAB).
[0209] Síndrome del intestino irritable
[0211] El síndrome del intestino irritable (SII) es una combinación de síntomas que incluyen dolor abdominal y cambios en los patrones de las evacuaciones intestinales que persisten durante un período prolongado de tiempo, a menudo años. Las causas del SII siguen sin estar claras; sin embargo, se considera que los problemas de motilidad intestinal, la sensibilidad alimentaria, los factores genéticos, el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado y los problemas del eje intestino-cerebro pueden tener un papel potencial. En algunos casos, el SII va acompañado de diarrea y se clasifica como SII con diarrea (SII-D). En algunos casos, el SII va acompañado de estreñimiento y se clasifica como SII con estreñimiento (SII-C). En algunos casos, el SII va acompañado de un patrón alternante de diarrea y estreñimiento y se clasifica como SII mixto (SII-M). En algunos casos, el SII no va acompañado de diarrea ni de estreñimiento y se clasifica como SII sin subtipo (SII-SS). En algunos casos, el IBS tiene cuatro variaciones diferentes: IBS-D, IBS-C, IBS-M e IBS-U.
[0213] En algunas realizaciones, los síntomas del SII son imitados por una afección diferente. En algunas realizaciones, la mala digestión de azúcares, la enfermedad celíaca, la intolerancia al gluten sin enfermedad celíaca, la insuficiencia pancreática exocrina, el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, la colitis microscópica o la malabsorción de ácidos biliares (MAB) imitan el SII-D. En algunas realizaciones, el anismo, la disinergia del suelo pélvico o el espasmo puborrectal, o el síndrome del periné descendente imitan el SII-C.
[0215] En algunas realizaciones, se utiliza un agonista del FXR descrito en la presente memoria en el tratamiento del SII o de cualquiera de sus variantes en un mamífero. En algunos ejemplos, un agente terapéutico agonista del FXR reduce los síntomas del SII en el mamífero en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más.
[0217] Malabsorción de ácidos biliares
[0219] La malabsorción de ácidos biliares (MAB), también conocida como diarrea por ácidos biliares (DAB), diarrea inducida por ácidos biliares, enteropatía colerreica o colerética, o malabsorción de sales biliares, es una afección en la cual la presencia de ácidos biliares en el colon causa diarrea. La MAB es causada por una serie afecciones, tal como enfermedad de Crohn, colecistectomía, enfermedad celíaca, radioterapia y enfermedades pancreáticas. En algunos casos, la BAM es causada por medicamentos como la metformina. En algunas realizaciones, la MAB es causada por una sobreproducción de ácidos biliares. La síntesis de ácidos biliares está regulada negativamente por la hormona ileal factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF-19); los niveles bajos de FGF-19 conducen a un aumento en los ácidos biliares. La activación del FXR promueve la síntesis de FGF-19, disminuyendo en consecuencia los niveles de ácidos biliares.
[0220] En algunas realizaciones, se utiliza un agonista del FXR descrito en la presente memoria en el tratamiento de la MAB en un mamífero. En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria disminuye la síntesis de ácidos biliares. En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria disminuye los niveles de ácidos biliares. En algunas realizaciones, un agonista del FXR y un agente terapéutico adicional descritos en la presente memoria previenen la MAB. En algunos ejemplos, un agonista del FXR reduce los síntomas de MAB en el mamífero en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más.
[0222] Enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
[0224] La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una complicación médica que surge después de un trasplante de tejido o células de un donante histoincompatible (es decir, un donante genética o inmunológicamente diferente). Las células inmunitarias en el tejido o células donadas (injerto) reconocen al receptor (el huésped) como extraño e inician un ataque. Los ejemplos no limitativos de tejidos o células trasplantados que dan lugar a la EICH son productos sanguíneos, células madre, tal como células de médula ósea, y órganos. Existen diferentes tipos de EICH dependiendo de donde se manifiestan o se desarrollan los síntomas: EICH cutánea, EICH hepática, EICH ocular, EICH neuromuscular, EICH del tracto genitourinario y EICH del tracto gastrointestinal (GI). Los síntomas de la EICH del tracto GI incluyen dificultad para tragar, dolor al tragar, pérdida de peso, náuseas, vómitos, diarrea y/o cólicos abdominales. La EICH del tracto GI resulta en el desprendimiento de la membrana mucosa y una inflamación intestinal grave. La inflamación del epitelio biliar puede controlarse mediante receptores nucleares, tal como el receptor de glucocorticoides (GR), el FXR o los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR).
[0226] En algunas realizaciones, se utiliza un agonista del FXR descrito en la presente memoria en el tratamiento de la EICH o una complicación de la EICH en un mamífero. En algunas realizaciones, se utiliza un agonista del FXR descrito en la presente memoria en el tratamiento de la EICH del tracto GI o una complicación de la EICH del tracto GI en un mamífero. En algunos ejemplos, un agonista del FXR reduce la EICH del tracto GI o una complicación de la EICH del tracto GI en el mamífero en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, la EICH del tracto GI o una complicación de la EICH del tracto GI se reduce de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %. En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria disminuye la inflamación intestinal causada por la EICH del tracto GI. En algunas realizaciones, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce la inflamación intestinal causada por la EICH del tracto GI de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %.
[0228] Enfermedades renales
[0230] También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad renal en un sujeto en necesidad de los mismos, que comprenden administrar al sujeto un agonista del receptor X farnesoide (FXR) descrito en la presente memoria. En algunos casos, la enfermedad renal se asocia con una enfermedad hepática. En algunos casos, la enfermedad renal se asocia con una enfermedad hepática fibrótica. En algunos casos, la enfermedad renal se asocia con una enfermedad hepática metabólica. En algunos casos, la enfermedad renal se asocia con una afección metabólica, tal como, pero no de forma limitativa, diabetes, síndrome metabólico, EHGNA, resistencia a la insulina, trastorno del metabolismo de ácidos grasos y colestasis. En algunos casos, la enfermedad renal es nefropatía diabética, enfermedad renal asociada con fibrosis, enfermedad renal no asociada con fibrosis, fibrosis renal o cualquier combinación de las mismas.
[0232] Enfermedad de proliferación celular
[0234] También se describen en la presente memoria métodos para prevenir o tratar enfermedades de proliferación celular, por ejemplo, en ciertos tipos de cáncer. En algunos casos, los agonistas del FXR descritos en la presente memoria se utilizan en la prevención o tratamiento de adenocarcinomas, o un carcinoma derivado de tejido glandular o en el que las células tumorales forman estructuras glandulares reconocibles. En algunos casos, los adenocarcinomas se clasifican según el patrón predominante de disposición celular, como papilar, alveolar, o según un producto particular de las células, como adenocarcinoma mucinoso. En algunos casos, se observan adenocarcinomas, por ejemplo, en el colon, el riñón, la mama, el cuello uterino, el esófago, el estómago, el páncreas, la próstata o el pulmón.
[0236] En algunos casos, los compuestos descritos en la presente memoria se utilizan en la prevención o tratamiento de un cáncer del intestino, tal como el cáncer de colon, p. ej., el cáncer que se forma en los tejidos del colon (la parte más larga del intestino grueso), o un cáncer de otra parte del intestino, tal como el yeyuno y/o el íleon. En algunos casos, el cáncer de colon también se denomina “ cáncer colorrectal” . En algunos casos, el tipo más común de cáncer de colon es el adenocarcinoma de colon.
[0238] En algunos casos, la progresión del cáncer se caracteriza por los estadios o la extensión del cáncer en el cuerpo. La estadificación se basa normalmente en el tamaño del tumor, la presencia de cáncer en los ganglios linfáticos y la presencia de cáncer en un sitio distinto al sitio primario del cáncer. Los estadios del cáncer de colon incluyen el estadio I, el estadio II, el estadio III y el estadio IV. En algunos casos, el adenocarcinoma de colon proviene de cualquier estadio. En otros casos, el adenocarcinoma de colon es un cáncer en estadio I, un cáncer en estadio II o un cáncer en estadio III.
[0240] En algunos casos, se administra un agonista del FXR descrito en la presente memoria a un sujeto que tiene un cáncer en estadio I, estadio II, estadio III o estadio IV. En algunos casos, se administra un agonista del FXR descrito en la presente memoria a un sujeto que tiene un adenocarcinoma de colon en estadio I, estadio II o estadio III.
[0242] En algunos casos, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce además la carga tumoral en un sujeto. En algunos casos, el agonista del FXR reduce la carga tumoral (tal como la carga tumoral de colon) en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, la carga tumoral se reduce de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %. En algunos casos, el nivel de carga tumoral es relativo al nivel de carga tumoral en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0244] En algunos casos, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce además el tamaño y/o volumen del tumor en un sujeto. En algunos casos, el agonista del FXR reduce el tamaño y/o volumen del tumor (tal como un tumor de colon) en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, el tamaño del tumor se reduce de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %. En algunos casos, el tamaño del tumor es relativo al tamaño el tumor en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0246] En casos adicionales, un agonista del FXR descrito en la presente memoria reduce los efectos de la caquexia debida a un tumor en un sujeto. En algunos casos, el agonista del FXR reduce el efecto de la caquexia (tal como la debida a un tumor de colon) en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, el efecto de la caquexia se reduce de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %. En algunos casos, el efecto de la caquexia es relativo al efecto de la caquexia en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0248] En otros casos, un agonista del FXR descrito en la presente memoria aumenta las tasas de supervivencia de un sujeto con un tumor. En algunos casos, el agonista del FXR aumenta la tasa de supervivencia de un sujeto con un tumor (tal como un cáncer de colon) en el sujeto en al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más. En algunos casos, la tasa de supervivencia aumenta de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %. En algunos casos, la tasa de supervivencia es relativa a la tasa de supervivencia en un sujeto no tratado con el agonista del FXR.
[0250] Compuestos
[0252] Los compuestos descritos en la presente memoria, que incluye sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son agonistas del receptor X farnesoide.
[0254] En un aspecto, se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo:
[0257]
[0258] en donde,
[0261]
[0263] X<1>es CH o N;
[0264] R<1>es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(alquilo C1-C4), -OC(=O)(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(alquilo C1-C4), -NR<15>C(=O)O(alquilo C1-C4), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(-O)N(R<15>)2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, deuteroalcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, heteroalquilo C1-C4, o heterocicloalquilo C2-C5 monocíclico sustituido o no sustituido;
[0265] X<2>es CR<2>o N;
[0266] R<2>es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(alquilo C1-C4), -OC(=O)(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)(alquilo C1-C4), -NR<15>C(=O)O(alquilo C1-C4), -OC(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(-O)N(R<15>)2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, deuteroalcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, o heteroalquilo C1-C4;
[0267] o R<1>y R<2>se toman junto con los átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5 elementos sustituido o no sustituido con 0-3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo;
[0268] X<3>es CR<3>o N;
[0269] R<3>es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(alquilo C1-C4), -OC(=O)(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R<15>)<2>, -NR<15>C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, deuteroalquilo C1-C4, deuteroalcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, o heteroalquilo C1-C4;
[0270] cada X<4>es independientemente CH o N;
[0271] R<4>es H, D, F, o -CH3;
[0272] R<5>es H, D, F, o -CH3;
[0273] o R<4>y R<5>se toman juntos para formar un puente que es -CH2- o -CH2CH2-;
[0274] cada R<6>es independientemente H, D, F, -OH, o -CH3;
[0275] m es 0, 1, o 2;
[0276] R<7>es H, D, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, deuteroalcoxi C1-C4, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
[0277] R<8>es H, D, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, fluoroalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)N(R<15>)2, -S(=O)2(alquilo C1-C4), -S(=O)2N(R<15>)2, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0278] R<10>es -CH2OH, -CH2CH2OH, heteroalquilo C1-C6, -CO2H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, tetrazolilo, imidazol, -S(=O)2N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, -C(=O)NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2NR<15>C(=O)R<14>, -CH2N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)N(R<12>)<2>, -C(=NH)NH<2>, -NHC(=NH)NH<2>, -C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH, o -OP(=O)(OR<15>)2;
[0279] o R<10>es -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>;
[0280] L<2>está ausente, es alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquileno C1-C6 sustituido o no sustituido; L<3>es ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR<15>-, -C(=O)-, -C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)NR<15>-, -NR<15>C(=O)O-, -OP(=O)(OR<15>)O-, o -(OCH2CH2)r-, r es 1 o 2;
[0281] L4 es alquileno C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, o heteroalquileno C<1>-C<6>sustituido o no sustituido;
[0283] R<13>es H, -CN, -OH, -N(R<12>)2, -NR<15>S(=O)2R<14>, -S(=O)2N(R<12>)2, -SR<12>, -S(=O)R<14>, -S(=O)2R<14>, -SO3H, -OP(=O)(OR<15>)2, -C(=O)R<14>, -OC(=O)R<14>, -CO2H, -CO2R14, -OC(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)<2>, alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, alcoxi C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, heteroalquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0285] cada R<12>es independientemente H, alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0287] R<14>es alquilo C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0289] R<15>es H o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
[0291] cada R<16>es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R<15>)2, -NR<15>S(=O)2(alquilo C1-C4), -S(alquilo C1-C4), -S(=O)2(alquilo C1-C4), -C(=O)(alquilo C1-C4), -OC(=O)(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -NR<15>C(=O)(alquilo C1-C4), -C(=O)N(R<15>)2, -NR<15>C(=O)O(alquilo C1-C4), -OC(=O)N(R<15>)2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, deuteroalcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, heteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; y
[0293] n es 0, 1, o 2;
[0295] en donde el término “ sustituido” significa que el grupo al que se hace referencia está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de D, halógeno, -CN, -NH<2>, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -OH, -CO<2>H, -CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C4), -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquilo C1-C4), -S(=O)2N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, -Salquilo C<1>-C<4>, -S(=O)alquilo C<1>-C<4>, y -S(=O)<2>alquilo C<1>-C<4>.
[0297] Para cualquiera y todas las realizaciones, los sustituyentes se seleccionan de entre un subconjunto de las alternativas listadas. Por ejemplo, en algunas realizaciones m es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, m es 0 o 1. En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, n es 0 o 1. En algunas realizaciones, n es 0.
[0300]
[0303] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (111) tiene la estructura de fórmula (IV), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0306]
[0309] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (111) tiene la estructura de fórmula (V), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0310]
[0313] En algunas realizaciones, R<10>es -CH2OH, -CH2CH2OH, heteroalquilo C1-C6, -CO2H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, -NR<15>S(=O)<2>R<14>, -CH<2>N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)N(R<12>)2, -S(=O)2OH o -OP(=O)(OR<15>)2; o R<10>es -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>; L<2>está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2 -, o -CH2NHCH2-; L<3>está ausente, es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -OP(=O)(OR<15>)O-, o -(OCH2CH2)r-, re s 1 o 2; L<4>es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH<2>CH(CH<3>)-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2SCH2 -, -CH2SCH2CH2 -, -CH2NHCH2-, o -CH2NHCH2CH2-.
[0315] En algunas realizaciones, R<10>es -CH2OH, heteroalquilo C1-C6, -CO2H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, o -NR<15>C(=O)N(R12h ; o R<10>es -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>; L<2>es ausente, o -CH2-; L<3>está ausente, es -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH-, o -NHC(=O)O-; L<4>es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2-, o -CH2CH(OH)CH2-.
[0317] En algunas realizaciones, R<14>alquilo C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>monosustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 monosustituido o no sustituido, fenilo monosustituido o no sustituido, bencilo monosustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico monosustituido o no sustituido.
[0319] En algunas realizaciones, R<14>es alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, aziridinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, oxetanilo sustituido o no sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido, tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido, tetrahidrotiopiranilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido.
[0321] En algunas realizaciones, R<10>es -CH<2>OH, heteroalquilo C<1>-C<6>, -CO<2>H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)2, o -NR<15>C(=O)N(R<12>h; o R<10>es -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>; L<2>es ausente, o -CH2-; L<3>está ausente, es -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH-, o -NHC(=O)O-; L<4>es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2-, o -CH2CH(OH)CH2-; R<14>es alquilo C1-C4, deuteroalquilo
[0322] C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, oxetanilo sustituido o no sustituido, tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido, tetrahidrotiopiranilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido.
[0324] En algunas realizaciones, R<14>es alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, o piperidinilo sustituido o no sustituido.
[0326] En algunas realizaciones, R<13>es H, -CN, -OH, -N(R<12>)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH<2>NH<2>, -CH<2>NHCH<3>, -CH<2>N(CH<3>)<2>, -CO<2>H, -C(=O)NHCH<3>, -OC(=O)NHCH<3>, NHC(=O)CH<3>, NHC(=O)OCH<3>, NHS(=O)2CH3, SO2CH3, ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido.
[0328] En algunas realizaciones, R<10>es -CH2OH, heteroalquilo C1-C6, -CO2H, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, o -OC(=O)N(R<12>)2.
[0329] En algunas realizaciones, R<10>es -CH2OH, -CH2CH2OH, heteroalquilo Cr Ca, -CO2H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -NR<15>S(=O)<2>R<14>, -CH<2>N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)N(R<12>)2, -S(=O)2OH, o -OP(=O)(OR<15>)2; o R<10>es -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>; L<2>es ausente, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, o -CH2NHCH2-; L<3>es ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -OP(=O)(OR<15>)O-, o -(OCH2CH2)r-, r es 1 o 2; L<4>es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2 CH2OCH2-, -CH2SCH2 -, -CH2SCH2CH2-, -CH2NHCH2-, o -CH2NHCH2CH2-.
[0331] En algunas realizaciones, R<10>es -CH2OH, heteroalquilo C1-Ca, -CO2H, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, o -OC(=O)N(R<12>)2; o R<10>es -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>; L<2>es ausente, o -CH2-; L<3>está ausente, es -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH-, o -NHC(=O)O-; L<4>es -CH2-, -CH2CH2-, o -CH2CH2CH2-.
[0333] En algunas realizaciones, R<13>es H, -CN, -OH, -N(R<12>)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -CH<2>OH, -CH<2>OCH<3>, -CH<2>OCH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<2>CH<3>, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido.
[0335] En algunas realizaciones, R<10>es -CH2OH, heteroalquilo C1-Ca, -CO2H, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)2, -NR<15>C(=O)OR<14>, o -OC(=O)N(R<12>)2.
[0337] En algunas realizaciones, no más de dos X<2>, X<3>, X<4>, X<4>son N.
[0339] En algunas realizaciones, si ambos X<4>son N, entonces X<2>es CR<2>y X<3>es CR<3>; o si un X<4>es N y el otro X<4>es CH, entonces solo uno de X<2>y X<3>es N.
[0341] En algunas realizaciones, el anillo de 6 elementos que contiene X<2>, X<3>, X<4>, X<4>no tiene más de dos átomos de N en el anillo.
[0343] En algunas realizaciones, X<2>es CR<2>; X<3>es CR<3>o N; cada X<4>es CH; o cada X<4>es N; o un X<4>es N y el otro X<4>es CH.
[0344] En algunas realizaciones, X<2>es CR<2>; X<3>es CR<3>; cada X<4>es CH;
o cada X<4>es N; o un X<4>es N y el otro X<4>es CH.
[0346] En algunas realizaciones, X<2>es CR<2>; X<3>es CR<3>; cada X<4>es CH.
[0348] En algunas realizaciones, X<2>es CR<2>; X<3>es CR<3>; cada X<4>es N; o un X<4>es N y el otro X<4>es CH.
[0350] En algunas realizaciones, X<2>es CR<2>; X<3>es N; cada X<4>es CH; o cada X<4>es N; o un X<4>es N y el otro X<4>es CH.
[0352] En algunas realizaciones, R<1>es H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)CH3, -CO<2>H, -CO<2>CH<3>, -NHC(=O)CH<3>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH<3>)<2>, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OC OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, o -CH<2>N(CH<3>)<2>; R<2>es H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH<2>, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -NHS(=O)<2>CH<3>, -OC(=O)(CH<3>, -CO<2>H, -CO<2>CH<3>, -NHC(=O)CH<3>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH(CH<3>)<2>, -CD<3>, -OCD<3>, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, o -CH2N(CH3)2; o R<1>y R<2>se toman juntos con los átomos intermedios para formar un anillo fusionado de
[0353] 5 elementos sustituido o no sustituido con 0-3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo que es un dihidrofuranilo sustituido o no sustituido, dioxolilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido, isotiazolilo sustituido o no sustituido, dihidropirrolilo sustituido o no sustituido; R<3>es H, D, F,
[0354] Cl, -CN, -OH, -NH<2>, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -NHS(=O)<2>CH<3>, -OC(=O)(CH<3>, -CO<2>H, -CO<2>CH<3>, -NHC(=O)CH<3>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH(CH<3>)<2>, -CD<3>, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH CH2NH2, -CH2NHCH3, o -CH2N(CH3)2.
[0356] En algunas realizaciones, R<1>es H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)CH3, -CO<2>H, -CO<2>CH<3>, -NHC(=O)CH<3>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH<3>)<2>, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OC OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, o -CH<2>N(CH<3>)<2>; R<2>es H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH<2>, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -NHS(=O)<2>CH<3>, -OC(=O)(CH<3>, -CO<2>H, -CO<2>CH<3>, -NHC(=O)CH<3>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH(CH<3>)<2>, -CD<3>, -OCD<3>, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, o -CH2N(CH3)2; o R<1>y R<2>se toman juntos con los átomos intermedios para formar un anillo fusionado de
[0357] 5 elementos sustituido o no sustituido con 0-3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo que es un dihidrofuranilo sustituido o no sustituido, dioxolilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido o isotiazolilo sustituido o no sustituido; R<3>es H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)<2>CH<3>, -OC(=O)(CH<3>, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH<3>, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH<3>)<2>, -CH2CH2CH2CH3, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH<3>)<2>, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, o -CH<2>N(CH<3>)<2>.
[0359] En algunas realizaciones, R<1>es H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, o -OCH2CF3; R<2>es H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, o -OCH2CF3; R<3>es H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, o -OCF3.
[0361] En algunas realizaciones, R<1>es H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, o -OCH2CF3; R<2>es H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, o -OCH2CF3; R<3>es H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, o -OCF3.
[0363] En algunas realizaciones, R<1>es -OH, -NH2, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, o -OCH2CF3; R<2>es H, D, F, Cl, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, o -CF3; R<3>es H.
[0365] En algunas realizaciones, R<1>es -OH, -NH2, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, o -OCH2CF3; R<2>es H, D, F, Cl, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, o -CF3; R<3>es H.
[0367] En algunas realizaciones,
[0370]
[0373] En algunas realizaciones,
[0375]
[0378] En algunas realizaciones,
[0381]
[0382] En algunas realizaciones,
[0385]
[0387] En algunas realizaciones,
[0390]
[0392] En algunas realizaciones,
[0395]
[0397] es
[0400]
[0402] En algunas realizaciones, X2 es N; X3 es N; cada X4 es CH.
[0403] En algunas realizaciones,
[0406]
[0408] En algunas realizaciones, el compuesto tiene la siguiente estructura de fórmula (IX), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0411]
[0413] En algunas realizaciones, R<1>es H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH<3>, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH<3>)<2>, -CH2CH2CH2CH3, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH<3>)<2>, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, o -CH<2>N(CH<3>)<2>.
[0414] En algunas realizaciones, R<1>es H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, o -OCH2CF3.
[0415] En algunas realizaciones, R<1>es -OH, -NH2, -NH(CHa), -N(CHa)2, -CH<3>, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, o -OCH2CF3.
[0417] En algunas realizaciones, R<8>es H, D, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -CD<3>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>CF<3>, -CHFCH<3>, -CH<2>CH<2>F, -CH<2>CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH<2>CH<2>N(CH<3>)<2>, -C(=O)CH<3>, -C(=O)CH<2>CH<3>, -C(=O)CH(CH<3>)<2>, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -C(=O)NHCH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NHCH3, ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, oxetanilo sustituido o no sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido, tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido, o tetrahidrotiopiranilo sustituido o no sustituido.
[0419] En algunas realizaciones, R<8>es H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -CD<3>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>CF<3>, -CHFCH<3>, -CH<2>CH<2>F, -CH<2>CH<2>0H, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, oxetanilo sustituido o no sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido, o tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido.
[0421] En algunas realizaciones, R<8>es H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
[0423] En algunas realizaciones, cada R<12>es independientemente H, alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4,cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido.
[0424] En algunas realizaciones, cada R<12>es independientemente H, alquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada R<12>es independientemente H, alquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada R<12>es independientemente H, alquilo C1-C4, o heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada R<12>es independientemente H o alquilo C1-C4.
[0426] En algunas realizaciones, cuando dos R<12>están unidos a un átomo de N, un R<12>es independientemente H o alquilo
[0427] C1-C4, y el otro R<12>es H, alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo 1-C4, ciclo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido.
[0429] En algunas realizaciones, cuando dos R<12>están unidos a un átomo de N, un R<12>es independientemente H o alquilo
[0430] C1-C4, y el otro R<12>es H, alquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cuando dos R<12>están unidos a un átomo de N, un R<12>es H o alquilo C1-C4, y el otro R<12>es H, alquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, heterocicloalq sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cuando dos R<12>están unidos a un átomo de N, un R<12>es independientemente H o alquilo C1-C4, y el otro R<12>es H, alquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cuando dos
[0431] R<12>están unidos a un átomo de N, un R<12>es independientemente H o alquilo C1-C4, y el otro R<12>es H, alquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, o heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido.
[0433] En algunas realizaciones, R<14>es alquilo C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6c sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido.
[0435] En algunas realizaciones, R<14>es alquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<14>es alquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monicíclico sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R<14>es alquilo C1-C4.
[0437] En algunas realizaciones, cada R<16>es independientemente H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)<2>CH<3>, -S(=O)<2>CH<3>, -C(=O)CH<3>, -OC(=O)CH<3>, -CO<2>H, -CO<2>CH<3>, -NHC(=O)CH<3>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH2CH2CH2CH3, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -CH=CH2, -CH=CHCH<3>, -C<e>CH, -CECCH3, -CECCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH<3>)<2>, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, o -CH2N(CH3)2, ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, aziridinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido, tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido, tetrahidrotiopiranilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido.
[0439] En algunas realizaciones, cada R<16>es independientemente H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)<2>CH<3>, -S(=O)<2>CH<3>, -C(=O)CH<3>, -OC(=O)CH<3>, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH<3>, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH<3>)<2>, -CH2CH2CH2CH3, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -CH=CH2, -CH=CHCH<3>, -C=CH, -C=CCH<3>, -CECCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH<3>)<2>, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, o -CH<2>N(CH<3>)<2>, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo.
[0441] En algunas realizaciones, cada R<16>es independientemente H, D, F, Cl, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH(CH<3>)<2>, -SCH<3>, -SCH<2>CH<3>, -SCH(CH<3>)<2>, -CD<3>, -CH2F, -CHF2, -CF<3>, -CH<2>CF<3>, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o ciclobutilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada R<16>es independientemente H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH<3>)<2>, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, ciclopropilo sustituido o no sustituido, o ciclobutilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada R<16>es independientemente H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, o -CH2CF3.
[0443] En algunas realizaciones, el compuesto tiene la siguiente estructura de fórmula (X), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0446]
[0449] En algunas realizaciones, el compuesto tiene la siguiente estructura de fórmula (XI), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0452]
[0455] Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables se contempla en la presente memoria. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos son elegidos por un experto en la materia para proporcionar restos y compuestos estables.
[0457] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria incluyen, aunque no de forma limitativa, aquellos descritos en la tabla 1 y la tabla 2. Los compuestos en la tabla 1 y la tabla 2 que están marcados con un asterisco (*) se incluyen solo a modo de referencia.
[0458] Tabla 1.
[0459]
[0460]
[0461]
[0462]
[0463]
[0464]
[0465]
[0466]
[0467]
[0468]
[0469]
[0470]
[0471]
[0472]
[0473]
[0474]
[0475]
[0476]
[0477]
[0478]
[0479] cianoiridin-
[0480]
[0481] c¡ano--4-
[0483] c¡ano--
[0485] c¡ano--4-
[0487] c¡ano--
[0489]
[0490] c¡ano-
[0491]
[0492] trans-xi-3-ciano-
[0493] ciano-
[0494]
[0495] --(3-s-4-(3-
[0496]
[0497] ciano-
[0498]
[0499] ciano-
[0500] cianoridina-
[0501]
[0502]
[0503] azol-
[0504]
[0505]
[0506]
[0507]
[0508]
[0509]
[0510]
[0511]
[0512]
[0513]
[0514]
[0515]
[0516]
[0517]
[0518]
[0519]
[0520]
[0521]
[0522]
[0523]
[0524]
[0525]
[0526]
[0527]
[0528]
[0531] En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria una sal o solvatado farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se describe en la tabla 1.
[0533] Tabla 2.
[0535]
[0538] En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria una sal o solvatado farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se describe en la tabla 2.
[0540] En un aspecto, los compuestos descritos en la presente memoria están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Además, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente memoria también se consideran descritas en la presente memoria.
[0542] El término “ farmacéuticamente aceptable” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no anula la actividad biológica ni las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material se administra a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables ni interactuar de manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la que está contenido.
[0544] El término “ sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una forma de un agente terapéuticamente activo que consiste en una forma catiónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un anión adecuado, o, en realizaciones alternativas, una forma aniónica del agente terapéuticamente activo en combinación con un catión adecuado. Manual de sales farmacéuticas: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl y C. G. Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002. Las sales farmacéuticas son, de forma típica, más solubles y más rápidamente solubles en los jugos gástricos e intestinales que las especies no iónicas y, por lo tanto, son útiles en formas farmacéuticas sólidas. Además, debido a que su solubilidad suele ser una función del pH, es posible la disolución selectiva en una u otra parte del tracto digestivo, y esta capacidad puede manipularse como un aspecto de los comportamientos de liberación retardada y sostenida. También, dado que la molécula formadora de la sal puede estar en equilibrio con una forma neutra, el paso a través de las membranas biológicas puede ajustarse.
[0546] En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente memoria con un ácido para proporcionar una “ sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” . En algunas realizaciones, el compuesto descrito en la presente memoria (es decir, en la forma de base libre) es básico y se hace reaccionar con un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido metafosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, el ácido 1-hidroxi-2-naftoico; ácido 2,2-dicloroacético; ácido 2-hidroxietanosulfónico; ácido 2-oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4-aminosalicílico; ácido acético; ácido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido bencenosulfónico; ácido benzoico; ácido canfórico (+); ácido canfór-10-sulfónico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbónico; ácido cinámico; ácido cítrico; ácido ciclámico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2-disulfónico; ácido etanosulfónico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glucoheptónico (D); ácido glucónico (D); ácido glucurónico (D); ácido glutámico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiónico; ácido láurico; ácido maleico; ácido málico (- L); ácido malónico; ácido mandélico (DL); ácido metanosulfónico; fumarato de monometilo, ácido naftaleno-1,5-disulfónico; ácido naftaleno-2-sulfónico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propiónico; ácido piroglutámico (- L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+ L); ácido tiociánico; ácido toluenosulfónico (p); y ácido undecilénico.
[0548] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria se prepara como una sal de cloruro, sal de sulfato, sal de bromuro, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato o sal de fosfato.
[0550] En algunas realizaciones, se obtienen sales farmacéuticamente aceptables haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente memoria con una base para proporcionar una “ sal de adición de base farmacéuticamente aceptable” .
[0552] En algunas realizaciones, el compuesto descrito en la presente memoria es ácido y se hace reaccionar con una base. En tales situaciones, un protón ácido del compuesto descrito en la presente memoria se reemplaza por un ion metálico, p. ej., litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o un ion de aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos en la presente memoria coordinan con una base orgánica, tales como, pero no de forma limitativa, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N-metilglucamina, dicianilhexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en la presente memoria forman sales con aminoácidos tales como, pero no de forma limitativa, arginina, lisina y similares. Las bases inorgánicas aceptables utilizadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón ácido incluyen, aunque no de forma limitativa, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio y similares. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se preparan como una sal de sodio, sal de calcio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de N-metilglucamina o sal de amonio.
[0554] Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente. En algunas realizaciones, los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y se forman durante el proceso de aislamiento o purificación del compuesto con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en la presente memoria se preparan o forman convenientemente durante los procesos descritos en la presente memoria. Además, los compuestos proporcionados en la presente memoria opcionalmente existen en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas.
[0556] Los métodos y formulaciones descritos en la presente memoria incluyen utilizar N-óxidos (si corresponde), formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria que tienen el mismo tipo de actividad.
[0558] En algunas realizaciones, los sitios en los grupos orgánicos (p. ej., grupos alquilo, anillos aromáticos) de los compuestos descritos en la presente memoria son susceptibles a varias reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes apropiados en los grupos orgánicos reducirá, minimizará o eliminará esta vía metabólica. En realizaciones específicas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a reacciones metabólicas es, a modo de ejemplo solo, un halógeno, deuterio, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo deuteroalquilo.
[0560] En otra realización, los compuestos descritos en la presente memoria están marcados isotópicamente (p. ej., con un radioisótopo) o por otros medios, que incluyen, aunque no de forma limitativa, el utilizar cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
[0561] Los compuestos descritos en la presente memoria incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en la presente memoria, salvo por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente memoria incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170 , 35S, 18F, 36Cl. En un aspecto, los compuestos marcados isotópicamente descritos en la presente memoria, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. En un aspecto, la sustitución con isótopos tales como deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, una vida mediain vivoaumentada o requerimientos de dosis reducidos. En algunas realizaciones, uno o más átomos de hidrógeno de los compuestos descritos en la presente memoria se reemplazan por deuterio.
[0563] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria poseen uno o más centros estereogénicos y cada centro estereogénico existe independientemente en la configuración R o S. Los compuestos presentados en la presente memoria incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas, atropisómeras y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los compuestos y métodos proporcionados en la presente memoria incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos.
[0564] Los estereoisómeros individuales se obtienen, si se desea, mediante métodos tales como la síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos/sales diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, la resolución de enantiómeros se realiza utilizando derivados diastereoisoméricos covalentes de los compuestos descritos en la presente memoria. En otra realización, los diastereómeros se separan mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. En otras realizaciones, la separación de estereoisómeros se realiza mediante cromatografía o mediante la formación de sales diastereoisoméricas y la separación por recristalización, o cromatografía, o cualquier combinación de las mismas. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “ Enantiomers, Racemates and Resolutions” , John Wiley and Sons, Inc., 1981. En algunas realizaciones, los estereoisómeros se obtienen mediante síntesis estereoselectiva.
[0565] Los compuestos descritos en la presente memoria pueden metabolizarse rápidamente tras la absorción en el tracto gastrointestinal a metabolitos que tienen una actividad de agonista del FXR muy reducida.
[0567] Los compuestos pueden metabolizarse rápidamente en el plasma.
[0569] Los compuestos pueden metabolizarse rápidamente en los intestinos.
[0571] Los compuestos pueden metabolizarse rápidamente en el hígado.
[0573] Síntesis de compuestos
[0575] Los compuestos descritos en la presente memoria se sintetizan utilizando técnicas sintéticas estándar o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con los métodos descritos en la presente memoria.
[0577] A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectrometría de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
[0579] Los compuestos se preparan utilizando técnicas estándar de química orgánica, tales como las descritas, por ejemplo, en March's Advanced Organic Chemistry, 6.a edición, John Wiley and Sons, Inc. Se pueden emplear condiciones de reacción alternativas para las transformaciones sintéticas descritas en la presente memoria, tales como variación de disolvente, temperatura de reacción, tiempo de reacción, así como diferentes reactivos químicos y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida están disponibles en fuentes comerciales o se preparan fácilmente.
[0581] Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de compuestos descritos en la presente memoria, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, “ Synthetic Organic Chemistry” , John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler y col., “ Organic Functional Group Preparations” , 2.a ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, “ Modern Synthetic Reactions” , 2.a ed., W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California, 1972; T. L. Gilchrist, “ Heterocyclic Chemistry” , 2.a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure” , 4.a ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Otros libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en la presente memoria, o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. “ Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials” , segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons I<s>B<n>: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “ Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “ Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2.a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4.a edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “ Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “ Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “ Organic Chemistry” 7.a edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “ Intermediate Organic Chemistry” 2.a edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “ Industrial Organic Chemicals: Materiales de partida e intermedios: An Ullmann's Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; “ Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y “ Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
[0583] Los compuestos descritos en la presente memoria se preparan mediante las rutas sintéticas generales descritas a continuación en los esquemas 1 a 16.
[0585] Algunos de estos esquemas son relevantes para los compuestos de referencia que se muestran en la Tabla 1 y la Tabla 2. En consecuencia, únicamente para proporcionar contexto a los esquemas que se indican a continuación, también se describe en la presente memoria un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo:
[0588]
[0591] en donde,
[0593] el anillo A es un heteroarilo de 5 elementos que es tiazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo;
[0595] o el anillo A es un heteroarilo de 6 elementos que es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo;
[0597] o el anillo A es fenilo;
[0599] X1 es CH o N;
[0601] R1 es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R15h, -NR15S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R15)<2>, -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R15)<2>, -NR15C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -NR15C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R15)<2>, -NR15C(=O)N(R15)<2>, -SH, -S(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, deuteroalcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o cicloalquilo heterocíclico C<2>-C<5>monocíclico sustituido o no sustituido;
[0603] X2 es CR2 o N;
[0605] R2 es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R15)<2>, -NR15S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R15)<2>, -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R15)<2>, -NR15C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -NR15C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R15)<2>, -NR15C(=O)N(R15)<2>, -SH, -S(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, deuteroalcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o cicloalquilo heterocíclico C<2>-C<5>monocíclico sustituido o no sustituido;
[0607] o R1 y R2 se toman junto con los átomos intermedios para formar un anillo fusionado de 5 o 6 elementos sustituido o no sustituido con 0-3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo;
[0609] X3 es CR3 o N;
[0610] R3 es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R15)<2>, -NR15S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo
[0611] C<1>-C<4>), -C(=O)N(R15)<2>, -NR15C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, deuteroalcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
[0612] cada X4 es independientemente CH o N;
[0613] R4 es H, D, F, o -CH<3>;
[0614] R5 es H, D, F, o -CH<3>;
[0615] o R4 y R5 se toman juntos para formar un puente que es -CH<2>- o -CH<2>CH<2>-;
[0616] cada R6 es independientemente H, D, F, -OH, o -CH<3>;
[0617] m es 0, 1, o 2;
[0618] R7 es H, D, halógeno, -CN, -OH, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, deuteroalcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
[0619] L es ausente, -Y2-L1-, -L1-Y2-, ciclopropileno, ciclobutileno o biciclo[1.1.1]pentileno;
[0620] Y2 es ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, -S(=O)<2>NR15-, -CH<2>-, -CH=CH-, -C=C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15S(=O)<2>-, o -NR15-;
[0621] L1 es ausente o alquileno C<1>-C<4>sustituido o no sustituido;
[0622] R8 es H, D, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, fluoroalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)(alquil CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R15)<2>, -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R15)<2>, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C<2>-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0623] R9 es H, D, F o -CH<3>;
[0624] R10 es -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH, heteroalquilo C<1>-C<6>, -CO<2>H, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, tetrazolilo, imidazol, 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il, -S(=O)<2>N(R12)<2>, -NR15S(=O)<2>R14, -C(=O)NR15S(=O)<2>R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -CH2N(R12)2, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)N(R12)<2>, -C(=NH)NH<2>, -NHC(=NH)NH<2>, -C(=O)NHC(=NH)NH<2>, -S(=O)<2>OH, o -OP(=O)(OR15)<2>;
[0625] o R10 es -L2-L3-L4-R13;
[0626] L2 está ausente, es alquileno C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, o heteroalquileno C<1>-C<6>sustituido o no sustituido;
[0627] L3 está ausente, es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, -NR15-, -C(=O)-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -OP(=O)(OR15)O-, o -(OCH<2>CH<2>)r-, r es 1 o 2;
[0628] L4 es alquileno C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, o heteroalquileno C<1>-C<6>sustituido o no sustituido;
[0629] R13 es H, -CN, -OH, -N(R12)<2>, -NR15S(=O)<2>R14, -S(=O)<2>N(R12)<2>, -SR12, -S(=O)R14, -S(=O)<2>R14, -SO<3>H, -OP(=O)(OR15)<2>, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -CO<2>H, -CO<2>R<14>, -OC(=O)OR14, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)<2>, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)<2>, alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, alcoxi C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, heteroalquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0630] R11 es H, D, F, o -CH<3>;
[0631] o R9 y R11 se toman juntos para formar un puente que es -CH<2>- o -CH<2>CH<2>-; cada R12 es independientemente H, alquilo
[0632] C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o cicloalquilo heterocíclico C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0633] R14 es alquilo C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, cicloalquilo heterocíclico C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0634] R15 es H o alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido;
[0635] cada R16 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R15)<2>, -NR15S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R15)<2>, -C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo<2>(alquilo C<1>-C<4>), -NR15C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R15)<2>, -NR15C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R15)<2>, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, deuteroalcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C4, fluoroalcoxi C1-C4, heteroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo heterocíclico C2-C6 monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
[0637] n es 0, 1 o 2.
[0639] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 1.
[0642]
[0645] En el esquema 1, los sustituyentes X2, X3, X4, R1 y R2 son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H. En algunas realizaciones, X es un haluro. En algunas realizaciones, X es cloro, bromo o yodo.
[0647] En algunas realizaciones, el éster bórico 1-2 se hace reaccionar con el haluro M bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal para proporcionar 1-3. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen utilizar paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen Pd(dppf)Cl<2>o Pd(PPh<3>)<4>con una base apropiada, con un disolvente o mezcla de disolventes apropiados durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base de carbonato, tal como Na<2>CO<3>o Cs<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente o mezcla de disolventes apropiados es dioxano, acetonitrilo, DME/EtOH o etanol. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada son de aproximadamente 2 a aproximadamente 18 horas (durante la noche) a aproximadamente 50 °C o aproximadamente 100 °C.
[0649] En algunas realizaciones, 1-3 se somete a condiciones de hidrogenación adecuadas, seguidas de un tratamiento bajo condiciones ácidas apropiadas para proporcionar ciclohexanona 1-4. En algunas realizaciones, las condiciones de hidrogenación adecuadas incluyen utilizar paladio. Las condiciones de hidrogenación catalizadas por paladio incluyen utilizar Pd/C al 10% con hidrógeno (1 atm) en un disolvente adecuado, tal como EtOAc, etanol, metanol o una combinación de estos disolventes, durante una cantidad de tiempo apropiada a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente 4,5 horas a aproximadamente 18 horas (durante la noche) a aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas apropiadas incluyen ácido fórmico en agua y tolueno durante una cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada es de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 120 °C. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada es de aproximadamente 18 horas (durante la noche) a reflujo. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas apropiadas incluyen PPTS en acetona y agua durante una cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada es de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas apropiadas incluyen HCl 3 M y THF durante una cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada es de aproximadamente 3 horas a aproximadamente durante la noche a aproximadamente 60 °C.
[0651] En algunas realizaciones, M se hace reaccionar bajo condiciones adecuadas de homologación de un carbono para proporcionar1-5. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de homologación de un carbono incluyen utilizar reactivos de fosfonio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de homologación de un carbono incluyen pretratar cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio [Ph<3>P+CH<2>O C H Cl-] con una base apropiada, con un disolvente apropiado durante una cantidad de tiempo apropiada a una temperatura apropiada antes de la adición de ciclohexanona1-4.En algunas realizaciones, la base apropiada es NaHMDS. En algunas realizaciones, la base apropiada es KHMDS o LiHMDS. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo adecuada antes de la adición de ciclohexanona1-4a una temperatura apropiada es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas a aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, después de añadir1-4, la reacción se continúa durante aproximadamente 30 minutos adicionales a aproximadamente 3 horas a aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, se permite que la reacción se caliente hasta aproximadamente temperatura ambiente durante la noche.
[0653] En algunas realizaciones,1-5se somete después a condiciones ácidas adecuadas para proporcionar una mezcla de aldehídos cis y trans1-6. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas adecuadas incluyen ácido fórmico en agua/tolueno a aproximadamente 120 °C a aproximadamente 130 °C durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas adecuadas incluyen HCl en THF a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 1 hora o aproximadamente 6 horas. En algunas realizaciones, la sujeción adicional del aldehído1-6bajo condiciones básicas apropiadas proporciona un aldehído mayoritariamente trans1-6. En algunas realizaciones, las condiciones básicas apropiadas incluyen NaOH en una mezcla de disolventes adecuada, tal como H2O, EtOH y PhMe, durante una cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, se utiliza THF en lugar de PhMe. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada es de aproximadamente 5,5 horas a aproximadamente durante la noche a aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, las condiciones básicas apropiadas incluyen NaOMe en un disolvente adecuado, tal como MeOH, durante una cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada es de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 18 horas a aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, una purificación adicional mediante cristalización o cromatografía proporciona aldehído trans puro1-6.
[0654] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 2.
[0657]
[0660] En el esquema 2, los sustituyentes X2, X3, X4, R1, R2, y m son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H. En algunas realizaciones, R6 es alquilo. En algunas realizaciones, R6 es metilo. En algunas realizaciones, X es un halógeno. En algunas realizaciones, X es cloro, bromo o yodo.
[0662] En algunas realizaciones,II-1se enfría a una temperatura adecuada, se hace reaccionar bajo condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada, y posteriormente se hace reaccionar con una cetona11-2apropiada durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para proporcionar11-3. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno incluyen un reactivo organometálico. En algunas realizaciones, un disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones, el reactivo organometálico es un alquilo litio. En algunas realizaciones, el alquilo litio es n-butil litio. En algunas realizaciones,JJ-1se enfría a aproximadamente -78 °C antes de la adición de un reactivo organometálico. En algunas realizaciones,JJ-1se hace reaccionar durante aproximadamente dos horas a aproximadamente -78 °C antes de la adición de la cetonaJJ-2apropiada. En algunas realizaciones, el producto intermedio organometálico se hace reaccionar durante aproximadamente 3 horas después de la adición de la cetona11-2. En algunas realizaciones, el producto intermedio organometálico se hace reaccionar a aproximadamente -78 °C después de la adición de la cetona11-2.
[0664] En algunas realizaciones, el alcoholJJ-3se hace reaccionar bajo condiciones apropiadas de reducción con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para formar una mezcla de productos deshidratados y reducidos. En algunas realizaciones, las condiciones incluyen utilizar ácido trifluoroacético y un hidruro de sililo. En algunas realizaciones, el hidruro de sililo es trietilsilano. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es diclorometano. En algunas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente o aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente durante la noche o aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la mezcla de productos reducidos y deshidratados se hace reaccionar bajo las condiciones apropiadas con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para formar una cetona. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de ácido fórmico, tolueno y agua. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 130 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de ácido fórmico, THF y agua. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 18 horas. En algunas realizaciones, esta cetona, que contiene el subproducto deshidratado, se reduce completamente bajo condiciones adecuadas de reducción con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para formarJJ-4. En algunas realizaciones, las condiciones de reducción apropiadas incluyen utilizar hidrógeno como agente reductor. En algunas realizaciones, el hidrógeno está a una presión de aproximadamente 15 psi o aproximadamente 30 psi. En algunas realizaciones, la reducción del alqueno incluye utilizar un catalizador de paladio. En algunas realizaciones, el catalizador de paladio es paladio sobre carbono al 10 %. En algunas realizaciones, el disolvente es acetato de etilo y HCl concentrado. En algunas realizaciones, el disolvente es acetato de etilo. En algunas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 18 horas.
[0665] En algunas realizaciones,JJ-4se trata previamente con un electrófilo R6X en un disolvente apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el electrófilo es un haluro de alquilo. En algunas realizaciones, X es cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, el electrófilo es yoduro de metilo. En algunas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente -78 °C. En algunas realizaciones, la mezcla se hace reaccionar además con una base durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para formar un producto alquilado. En algunas realizaciones, la base es diisopropildiamida de litio. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente -78 °C. En algunas realizaciones, se deja que la mezcla se caliente hasta alcanzar aproximadamente la temperatura ambiente durante una cantidad de tiempo adecuada. En algunas realizaciones, una cantidad de tiempo adecuada es de aproximadamente durante la noche.
[0667] En algunas realizaciones, la cetonaJJ-4se transforma en el aldehídoJJ-7como se describe en el esquema 1.
[0669] Alternativamente, en algunas realizaciones,JJ-4se hace reaccionar bajo condiciones adecuadas de homologación de un carbono para proporcionar alquenoJJ-5.En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de homologación de un carbono incluyen utilizar reactivos de fosfonio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de homologación de un carbono incluyen pretratar bromuro de metiltrifenilfosfonio [Ph<3>P+CH<3>Br] con una base apropiada, en un disolvente apropiado durante una cantidad de tiempo apropiada a una temperatura apropiada antes de la adición de ciclohexanona<j>J-4. En algunas realizaciones, la base apropiada es una base orgánica. En algunas realizaciones, la base apropiada es una base alcóxido. En algunas realizaciones, la base apropiada es terc-butóxido de potasio. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es tolueno. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado antes de añadir la cetona es de aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, la temperatura de la reacción antes de añadir la cetona es de aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la cetonaJJ-4se añade en el disolvente apropiado, a la temperatura apropiada y durante la cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción es de aproximadamente 50 °C después de la adición de la cetona. En algunas realizaciones, la cetona se añade en tolueno. En algunas realizaciones, la cetona se hace reaccionar además a una temperatura adecuada durante una cantidad de tiempo adecuada. En algunas realizaciones, la cetona se hace reaccionar además a aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la cetona se hace reaccionar además durante aproximadamente 2 horas.
[0671] En algunas realizaciones, el alquenoJJ-5se somete a condiciones de hidratación para formarJJ-6. En algunas realizaciones, las condiciones de hidratación incluyen tratamiento con un agente reductor seguido de un agente oxidante. El agente reductor se hace reaccionar conJJ-5en el disolvente apropiado, a la temperatura apropiada y durante la cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, el agente reductor es un borano. En algunas realizaciones, el agente reductor es BH<3>-SMe<2>. En algunas realizaciones, el agente reductor se hace reaccionar conII-5en THF. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción es de aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, la reacción procede durante aproximadamente una hora después de la adición del agente reductor. En algunas realizaciones, la reacción continúa además a aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la reacción continúa además durante aproximadamente 3 horas. En algunas realizaciones, el producto intermedio de borano se oxida además con un agente oxidante para formar alcoholII-6en el disolvente apropiado, a la temperatura apropiada y durante la cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, el agente oxidante es H2O2 al 30 %. En algunas realizaciones, la reacción de oxidación realiza en presencia de una base. En algunas realizaciones, la base es NaOH. En algunas realizaciones, el disolvente es H<2>O. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente temperatura ambiente.
[0673] En algunas realizaciones, el alcoholii-6se somete a un agente oxidante para formar el aldehídoii-7. En algunas realizaciones, el agente oxidante es un oxidante de Swern en el disolvente apropiado, a la temperatura apropiada y durante la cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, el oxidante de Swern se forma con DMSO y cloruro de oxalilo. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es diclorometano. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para la formación del oxidante de Swern es de aproximadamente -78 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado para la formación del oxidante de Swern es de 30 minutos. En algunas realizaciones,II-6se hace reaccionar con el oxidante de Swern a aproximadamente -78 °C. En algunas realizaciones,II-6se hace reaccionar con el oxidante de Swern durante aproximadamente una hora. En algunas realizaciones, se añade después una base a la temperatura apropiada durante la cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, la base es una base amina. En algunas realizaciones, la base amina es trietilamina. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente -78 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado de reacción después de la adición de la base es de aproximadamente una hora. En algunas realizaciones, la oxidación produceII-7como una mezcla de isómeros cis y trans.
[0675] En algunas realizaciones, la mezcla cis/trans deII-7se equilibra a mayoritariamente transíí-7con un reactivo apropiado, en el disolvente apropiado, a la temperatura apropiada y durante el tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el reactivo apropiado es una base. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base es hidróxido de sodio. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla, tal como H<2>O, EtOH y PhMe. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 3 horas. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, una purificación adicional mediante cristalización o cromatografía proporciona aldehído trans puroN-7.
[0677] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 3
[0680]
[0683] En el esquema 3, los sustituyentes X2, X3, X4, R1, R2, y m son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H. En algunas realizaciones, R6 es alquilo. En algunas realizaciones, R6 es metilo.
[0685] En algunas realizaciones, la cetonaIII-1se trata con una base para formar un enolato con una base apropiada, en un disolvente apropiado, durante una cantidad de tiempo apropiada, a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es una base orgánica. En algunas realizaciones, la base orgánica es LiHMDS. En algunas realizaciones, la formación de enolato tiene lugar a aproximadamente -78 °C. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente una hora. En algunas realizaciones, el enolato de la cetonaIII-1se hace reaccionar con un electrófilo adecuado en un disolvente apropiado para formar el éter enólicoIII-2a la temperatura apropiada, durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, el electrófilo forma un éster sulfato. En algunas realizaciones, el electrófilo es PhNTf<2>. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente -78 °C y el tiempo apropiado es de aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, la reacción se calienta además hasta una temperatura adecuada durante un período de tiempo adecuado. En algunas realizaciones, la temperatura adecuada es de aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente durante la noche.
[0686] En algunas realizaciones, el ácido bórico III-3 se hace reaccionar con el enol trifilato III-2 bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal para proporcionar III-4. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen Pd(dppf)Ch con una base apropiada, con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base de carbonato tal como Na<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de dioxano/agua. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 30 °C.
[0688] En algunas realizaciones, III-4 se somete bajo condiciones adecuadas de reducción de olefina, seguidas de un tratamiento bajo condiciones ácidas apropiadas para proporcionar ciclohexanona III-5. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reducción incluyen condiciones de hidrogenación catalizadas por paladio. En algunas realizaciones, las condiciones de hidrogenación catalizadas por paladio incluyen utilizar Pd/C al 10 % con hidrógeno (1 atm) en un disolvente adecuado, tal como EtOAc, durante una cantidad de tiempo apropiada a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente durante la noche a aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas apropiadas incluyen utilizar ácido fórmico en agua y tolueno durante una cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo adecuada a una temperatura apropiada es de aproximadamente durante la noche a aproximadamente 120 °C.
[0690] En algunas realizaciones, la cetona III-5 se transforma en aldehído 16 o N-7, como se muestra en el esquema 1 y en el esquema 2, respectivamente.
[0692] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 4.
[0695]
[0698] En el esquema 4, el anillo A y los sustituyentes X1, X2, X3, X4, R1, R2, R8, R10 y R11 son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H. En algunas realizaciones, X es un haluro. En algunas realizaciones, X es yodo o bromo.
[0700] En algunas realizaciones, el aldehído trans IV-1 se hace reaccionar con una anilina IV-2 apropiada bajo condiciones adecuadas de aminación reductora. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de aminación reductora incluyen utilizar un agente reductor adecuado y ácido acético en un disolvente apropiado, tal como DCE o DCM, a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo adecuada. En algunas realizaciones, se utiliza NaBH(OAc)3 como agente reductor. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo adecuada es de aproximadamente una hora a aproximadamente 2,5 horas. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción incluyen ácido acético en un disolvente apropiado, tal como metanol, a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo adecuada antes de la adición del agente reductor. En algunas realizaciones, la temperatura y el tiempo apropiados son de aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, la reacción se somete además a un agente reductor adecuado, tal como NaBHaCN, durante el tiempo apropiado y a la temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente durante la noche a aproximadamente temperatura ambiente.
[0702] En algunas realizaciones, la acilación de la aminaIV-3con un cloruro de acilo proporciona el compuestoIV-4.Las condiciones adecuadas de acilación incluyen, aunque no de forma limitativa, utilizar una base adecuada, tal como TEA o piridina en un disolvente adecuado, tal como DCM o tolueno, durante una cantidad de tiempo apropiada y a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, la piridina se utiliza tanto como base como disolvente. Otras condiciones adecuadas incluyen la adición de DMAP.
[0704] El éster bóricoIV-5puede prepararse a partir deIV-4utilizando condiciones de intercambio de boro-halógeno en algunas realizaciones. Las condiciones adecuadas de intercambio de boro-halógeno incluyen, aunque no de forma limitativa, utilizar un reactivo organometálico adecuado y un reactivo de boro adecuado. En algunas realizaciones, los reactivos organometálicos adecuados incluyen paladio. En algunas realizaciones, los reactivos de boro adecuados incluyen bis(pinacolato)diboro. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de intercambio boro-halógeno catalizadas por paladio incluyen Pd(dppf)Ch con una base apropiada, en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base de acetato tal como KOAc. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es tolueno. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 4 horas a aproximadamente durante la noche y de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 115 °C.
[0706] En algunas realizaciones, el éster bóricoIV-5se hace reaccionar con un haluro aromático bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal para proporcionarIV-6. En algunas realizaciones, el haluro aromático es un bromuro aromático o un yoduro aromático. En algunas modalidades, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen utilizar paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen Pd(dppf)Ch, Pd(PPh<3>)<4>, o cloro[(di(1-adamantil)-N-butilfosfina)-2-(2-aminobifenil)]paladio(II) con una base apropiada, en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base de carbonato tal como K<2>CO<3>, Na<2>CO<3>o Cs<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la base inorgánica es K<3>PO<4>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de dioxano/agua o DMF/agua. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es EtOH o dioxano. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas a aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 6 horas a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3,5 horas a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 15 horas a aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente una hora a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C.
[0708] En algunas realizaciones, el éster bóricoIV-5se hace reaccionar con un heterociclo que contiene nitrógeno bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal para proporcionarIV-6. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen utilizar cobre. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por cobre incluyen Cu(OAc<)2>con un ligando apropiado, un oxidante apropiado, en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, un ligando apropiado es N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina. En algunas realizaciones, un oxidante apropiado es O<2>. Un disolvente apropiado es una mezcla de agua y metanol. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente durante la noche a aproximadamente temperatura ambiente.
[0710] En algunas realizaciones, el haluro de ariloIV-4se hace reaccionar con un reactivo de boro bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal para proporcionarIV-6. En algunas realizaciones, el reactivo de boro es un ácido bórico aromático. En algunas realizaciones, el reactivo de boro es un éster bórico aromático. En algunas realizaciones, el reactivo de boro es un éster bórico pinacolílico aromático. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio incluyen Pd(dppf)Ch o Pd(PPh<3)4>con una base apropiada, con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base de carbonato tal como Cs<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, o K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de DMF/agua. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de dioxano/agua. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas a aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 80 °C.
[0712] En algunas realizaciones, el compuestoIV-6se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de halurolV-4con un heterociclo que contiene nitrógeno. En algunas realizaciones, el haluroJV-4es un yoduro. En algunas realizaciones, los acoplamientos cruzados catalizadas por metal incluyen condiciones de aminación de Buchwald-Hartwig catalizadas por paladio. Los catalizadores de paladio adecuados para acoplamiento cruzado incluyen, aunque no de forma limitativa, Pd<2>(dba)<3>con un ligando adecuado en un disolvente adecuado, tal como dioxano, con una base apropiada a una temperatura adecuada durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, el ligando adecuado es un ligando fosfina. En algunas realizaciones, una fosfina adecuada es 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo. En algunas realizaciones, la base apropiada es una base orgánica. En algunas realizaciones, una base orgánica adecuada es terc-butóxido de sodio. En algunas realizaciones, la temperatura adecuada es 80 °C. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente durante la noche.
[0714] En algunas realizaciones, el compuestoIV-6se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de haluroIV-4con un reactivo de estaño. En algunas realizaciones, el halurolV-4es un bromuro. En algunas realizaciones, el reactivo de estaño es un reactivo de estaño aromático. En algunas realizaciones, los acoplamientos cruzados catalizados por metal incluyen condiciones de acoplamiento cruzado de Stille catalizadas por paladio. Los catalizadores de paladio adecuados para acoplamiento cruzado incluyen, aunque no de forma limitativa, Pd(PPh<3>)<4>en un disolvente adecuado, tal como DMF o dioxano, a una temperatura adecuada durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, la temperatura adecuada es 90 °C. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, la temperatura adecuada es 100 °C. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente 4 horas.
[0716] En algunas realizaciones, el compuestoIV-6se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de haluroIV-4con un compuesto aromático. En algunas realizaciones, el haluroIV-4es un bromuro. En algunas realizaciones, los acoplamientos cruzados catalizados por metal incluyen condiciones de acoplamiento cruzado de activación C-H. En algunas realizaciones, las condiciones de acoplamiento cruzado de activación C-H incluyen utilizar catalizadores de paladio. Los catalizadores de paladio adecuados para acoplamiento cruzado incluyen, aunque no de forma limitativa, Pd(OAc)<2>con un ligando adecuado en un disolvente adecuado, tal como dioxano, con una base apropiada a una temperatura adecuada durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, el ligando adecuado es un ligando fosfina. En algunas realizaciones, una fosfina adecuada es (2-bifenil)diciclohexilfosfina. En algunas realizaciones, la base apropiada es una base inorgánica. En algunas realizaciones, una base inorgánica adecuada es K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la temperatura adecuada es 110 °C. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente durante la noche.
[0718] En algunas realizaciones, R10o R11 es un alcohol protegido. En algunas realizaciones, R10o R11 es un alcohol protegido con un éter de sililo. En algunas realizaciones, los grupos protectores se eliminan para producir un alcohol libre utilizando condiciones adecuadas de desprotección, que incluyen el disolvente apropiado, la temperatura y el tiempo para producirIV-6. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de desprotección incluyen utilizar HCl acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es agua, THF, metanol, o una combinación de disolventes. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado a la temperatura apropiada es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente.
[0720] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 5.
[0721]
[0724] En el esquema 5, el anillo A y los sustituyentes X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R11, y m son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H. En algunas realizaciones, X es un haluro. En algunas realizaciones, X es yodo o bromo. En algunas realizaciones, X es hidrógeno. En algunas realizaciones, M es un sustituyente que contiene metal o metaloide. En algunas realizaciones, los metales o metaloides incluyen boro, estaño o zinc.
[0726] En algunas realizaciones, el reactivo de boro V-1 se hace reaccionar con un haluro aromático V-7 bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal para proporcionar V-2. En algunas realizaciones, el haluro aromático es un bromuro aromático o un yoduro aromático. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen Pd(dppf)Ch con una base apropiada, con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base de carbonato tal como Na<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de dioxano, etanol y agua. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente durante la noche a aproximadamente 80 °C.
[0728] En algunas realizaciones, el compuesto V-2 se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de un haluro aromático V-1 con un reactivo de boro V-7. En algunas realizaciones, las condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, tales como las condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki, se describen en los esquemas 4 y 5.
[0730] En algunas realizaciones, el compuesto V-2 se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de haluro V-1 con un heterociclo que contiene nitrógeno V 7. En algunas realizaciones, las condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, tales como las condiciones de aminación de Buchwald-Hartwig, se describen en el esquema 4.
[0732] En algunas realizaciones, el compuesto V-2 se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de haluro V-1 con un reactivo de estaño V 7. En algunas realizaciones, las condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, tales como las condiciones de acoplamiento cruzado de Stille, se describen en el esquema 4.
[0734] En algunas realizaciones, el compuesto V-2 se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de reactivo de estaño V-1 con un haluro aromático V-7. En algunas realizaciones, las condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, tales como las condiciones de acoplamiento cruzado de Stille, se describen en el esquema 4.
[0736] En algunas realizaciones, el compuesto V-2 se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de haluro V-1 con un compuesto aromático V-7. En algunas realizaciones, las condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, tales como las condiciones de activación C-H, se describen en el esquema 4.
[0738] En algunas realizaciones, el reactivo de boroV 3se hace reaccionar con un haluro aromáticoV 8bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal para proporcionarV-4. En algunas realizaciones, el reactivo de boroV-3es un ácido bórico o éster bórico. En algunas realizaciones, el haluro aromático es bromuro aromático o yoduro aromático. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen Pd(dppf)Ch con una base apropiada, con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base de carbonato tal como K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es dioxano. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 80 °C.
[0740] En algunas realizaciones, el haluro de ariloV-3se hace reaccionar con un reactivo de boroV-8bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal para proporcionarV 4. En algunas realizaciones, el reactivo de boro es un ácido bórico aromático. En algunas realizaciones, el reactivo de boro es un éster bórico aromático. En algunas realizaciones, el haluro de arilo es un yoduro de arilo o bromuro de arilo. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen Pd(dppf)Cl<2>con una base apropiada, con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, la base inorgánica es una base de carbonato tal como K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es dioxano. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 90 °C.
[0742] En algunas realizaciones, el compuestoV-4se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de haluroV-3con un heterociclo que contiene nitrógenoV-8. En algunas realizaciones, las condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, tales como las condiciones de aminación de Buchwald-Hartwig, se describen en el esquema 4.
[0744] En algunas realizaciones, el compuestoV-4se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de haluroV-3con un reactivo de estañoV-8. En algunas realizaciones, las condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, tales como las condiciones de acoplamiento cruzado de Stille, se describen en el esquema 4.
[0746] En algunas realizaciones, el compuestoV-4se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de reactivo de estañoV-3con un haluro aromáticoV-8. En algunas realizaciones, las condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, tales como las condiciones de acoplamiento cruzado de Stille, se describen en el esquema 4.
[0748] En algunas realizaciones, el compuestoV-4se prepara a partir de condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de haluroX-3con un compuesto aromáticoV-8. En algunas realizaciones, las condiciones apropiadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal, tales como las condiciones de activación C-H, se describen en el esquema 4.
[0750] En algunas realizaciones,V-2se somete a condiciones adecuadas de reducción de nitro para proporcionar anilinaV-4. Las condiciones de reducción nitro adecuadas incluyen el uso de catalizadores metálicos. Las reducciones catalizadas por metales adecuadas incluyen condiciones de hidrogenación catalizadas por paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de hidrogenación catalizadas por paladio incluyen utilizar 10 % de Pd/C con hidrógeno (1 atm) en un disolvente adecuado, tal como metanol, durante una cantidad de tiempo apropiada a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, las condiciones apropiadas incluyen la adición de HCl en agua. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada a la temperatura apropiada es de aproximadamente una hora a aproximadamente temperatura ambiente.
[0752] Alternativamente, en algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reducción de nitro incluyen utilizar un agente reductor de estaño en el disolvente apropiado, durante la cantidad de tiempo apropiada a la temperatura apropiada. En algunas realizaciones, los agentes reductores de estaño adecuados incluyen SnCh-H<2>O. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de agua y etanol. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada a la temperatura apropiada es de aproximadamente dos horas a aproximadamente 16 horas a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada a la temperatura apropiada es de aproximadamente dos horas a aproximadamente 2 horas a aproximadamente temperatura ambiente.
[0754] Alternativamente, en algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reducción de nitro incluyen utilizar un agente reductor de zinc y un ácido en el disolvente apropiado, durante la cantidad de tiempo apropiada a la temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el ácido apropiado incluye ácido acético. En algunas realizaciones, los agentes reductores de zinc adecuados incluyen Zn metálico. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es ACN. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada a la temperatura apropiada es de aproximadamente una hora a aproximadamente 0 ° C a aproximadamente temperatura ambiente.
[0756] En algunas realizaciones, un aldehído apropiado se hace reaccionar con anilinaV-4bajo condiciones adecuadas de aminación reductora para obtenerV-5. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de aminación reductora incluyen utilizar un agente reductor adecuado en un disolvente apropiado, a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo adecuada. En algunas realizaciones, un disolvente apropiado es DCE o DCM. En algunas realizaciones, un disolvente apropiado es mezclas de DCE/ácido acético o DCM/ácido acético. En algunas realizaciones, se utiliza NaBH(OAc)<3>como agente reductor. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo adecuada es de aproximadamente una hora a aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción incluyen ácido acético en un disolvente apropiado, tal como metanol, a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo adecuada antes de la adición de un agente reductor. En algunas realizaciones, la temperatura y el tiempo apropiados son de aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, la reacción se somete a un agente reductor adecuado, tal como NaBH<3>CN, durante el tiempo apropiado y a la temperatura apropiada. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada a la temperatura apropiada después de la adición de NaBH<3>CN es de aproximadamente durante la noche a aproximadamente temperatura ambiente.
[0758] En algunas realizaciones, la acilación de la aminaV-5con un cloruro de acilo proporciona el compuestoV-6. Las condiciones adecuadas de acilación incluyen, aunque no de forma limitativa, utilizar una base adecuada, tal como TEA o piridina en un disolvente adecuado, tal como DCM, tolueno o piridina, durante una cantidad de tiempo apropiada y a una temperatura adecuada después de la adición del cloruro de acilo. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada y una cantidad de tiempo apropiada son de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente una hora a aproximadamente durante la noche. Otras condiciones adecuadas incluyen la adición de DMAP. En algunas realizaciones, el cloruro de acilo se añade en un disolvente apropiado, tal como tolueno. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada y una cantidad de tiempo apropiada después de la adición del cloruro de ácido son de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C o de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente durante la noche.
[0760] En algunas realizaciones, R10 o R11 es un alcohol protegido. En algunas realizaciones, R10 o R11 es un alcohol protegido con un éter de sililo. En algunas realizaciones, los grupos protectores se eliminan para producir un alcohol libre utilizando condiciones adecuadas de desprotección como se describe en el esquema 4.
[0762] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 6.
[0764]
[0767] En el esquema 6, el anillo A y los sustituyentes X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R12, y m son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H.
[0769] En algunas realizaciones, el compuestoVI-2se prepara a partir de la O-alquilación deVI-1con R12X, una base adecuada y un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada durante una cantidad de tiempo adecuada. En algunas realizaciones, X es un haluro. En algunas realizaciones, una base adecuada es NaH. En algunas realizaciones, el compuestoVI-1se pretrata con la base adecuada durante una cantidad de tiempo apropiada a una temperatura apropiada, tal como aproximadamente 0,5 h a aproximadamente 0 °C, antes de la adición del haluro R12X. En algunas realizaciones, el tiempo y la temperatura apropiados son de aproximadamente durante la noche a aproximadamente 60 °C.
[0771] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 7.
[0772]
[0775] En el esquema 7, el anillo A y los sustituyentes X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, y m son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H. En algunas realizaciones, cada R es independientemente alquilo, heteroalquilo o hidroxialquilo o hidrógeno, o ambos R se toman junto para formar un anillo fusionado sustituido o no sustituido de 4, 5 o 6 elementos con 0-3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo.
[0777] En algunas realizaciones,VII-2se prepara a partir deVII-1y una amina NHR2. En algunas realizaciones,VII-1se somete a carbodiimidazol en un disolvente apropiado, tal como ACN, a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente 80 °C, durante una cantidad de tiempo apropiada para proporcionar el carbamoil imidazol intermedio. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas o aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, el carbamoil imidazol intermedio se trata con NHR2 en un disolvente adecuado, y se permite que la reacción prosiga durante una cantidad de tiempo apropiada a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es acetonitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es MeOH, THF o DCM. En algunas realizaciones, el NHR<2>se añade como una disolución en MeOH, THF o DCM. En algunas realizaciones, el NHR2 se añade en forma pura. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada a la temperatura apropiada es de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente durante la noche a aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C o de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, cuando se utiliza un clorhidrato de NHR<2>en lugar de NHR<2>, entonces se añade una base adecuada, tal como iPr<2>NEt, antes de la adición del clorhidrato de NHR<2>.
[0779] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 8.
[0782]
[0785] En el esquema 8, el anillo A y los sustituyentes X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, y m son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H. En algunas realizaciones, cada R es independientemente alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo o hidrógeno, o ambos R se toman junto para formar un anillo fusionado sustituido o no sustituido de 4, 5 o 6 elementos con 0-3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo.
[0787] En algunas realizaciones,VIII-2se prepara a partir deVIII-1y una amina NHR<2>a través de un ácido. En algunas realizaciones,VIII-1se somete a condiciones de hidrólisis para formar un ácido intermedio, en un disolvente apropiado, a una temperatura adecuada, durante un período de tiempo adecuado. En algunas realizaciones, las condiciones de hidrólisis son básicas. En algunas realizaciones, las condiciones de hidrólisis incluyen utilizar NaOH o LiOH. En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de THF/metanol/agua o una mezcla de THF/agua. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada es de aproximadamente temperatura ambiente, y un tiempo adecuado es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, el producto de hidrólisis intermedio es el compuesto deseado. En algunas realizaciones, el producto de hidrólisis intermedio y una amina NHR<2>se hacen reaccionar bajo condiciones de amidación para formarVIII-2. En algunas realizaciones, un agente de acoplamiento, tal como HATU, se añade al ácido en presencia de una base durante un período de tiempo adecuado, a una temperatura adecuada y en un disolvente adecuado. En algunas realizaciones, la base es una base amina, tal como N,N-diisopropiletilamina. En algunas realizaciones, el disolvente es DMF. En algunas realizaciones, después de una cantidad de tiempo apropiada a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 0 °C, se añade NHR<2>y se permite que la reacción prosiga durante una cantidad de tiempo apropiada a una temperatura apropiada para formarVIII-2. En algunas realizaciones, también se añade DBU. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada a la temperatura apropiada es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente.
[0789] En algunas realizaciones, el producto de hidrólisis intermedio se trata con clorhidrato N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC), Et3N, DMAP y HOBt a una temperatura adecuada en un disolvente adecuado. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura adecuada es 0 °C. En algunas realizaciones, después de un período de tiempo adecuado, tal como aproximadamente 10 minutos, se añade NHR<2>, y se permite que la reacción prosiga durante una cantidad de tiempo apropiada a una temperatura apropiada para formarVIII-2. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo apropiada a la temperatura apropiada es de aproximadamente durante la noche a aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente.
[0791] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 9.
[0793]
[0796] En el esquema 9, el anillo A y los sustituyentes X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R14, y m son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H.
[0798] En algunas realizaciones,IX-1se somete bajo condiciones ácidas apropiadas para proporcionar una amina. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas apropiadas incluyen utilizar de TFA en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, las condiciones ácidas apropiadas incluyen utilizar de HCl en un disolvente adecuado, tal como dioxano, a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, la amina se hace reaccionar con un anhídrido (R14CO)2O para proporcionarIX-2en presencia de una base adecuada y un disolvente a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, la base adecuada es TEA o piridina. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es acetato de etilo o DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas. Alternativamente, la amina se hace reaccionar con cloruro de acilo R14COCl o cloroformiato ClCO2R14 para proporcionarIX-2en presencia de una base adecuada y un disolvente a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, la base adecuada es piridina o TEA. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es DCM o acetato de etilo. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas. Alternativamente, la amina se hace reaccionar con cloruro de sulfonilo R14SO2Cl para proporcionarIX-2en presencia de una base adecuada y un disolvente a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, la base adecuada es TEA o piridina. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es DCM o acetato de etilo. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas. Alternativamente, la amina se hace reaccionar con ácido carboxílico R14CO2H para proporcionarIX-2en presencia de una base adecuada y un disolvente durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, la base adecuada es TEA. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es DMF. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, se añade anhídrido propilfosfónico después de una cantidad de tiempo apropiada, y se permite que la reacción prosiga a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente la noche.
[0800] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 10.
[0803]
[0806] En el esquema 10, los sustituyentes X2, X3, X4, R1 y R2 son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H. En algunas realizaciones, X es un haluro. En algunas realizaciones, X es cloro, bromo o yodo.
[0808] En algunas realizaciones, el haluroX-1se enfría a una temperatura adecuada, se hace reaccionar bajo condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno con un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada, y posteriormente se hace reaccionar con una cetonaX-2apropiada durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para proporciona un alcohol terciario. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de intercambio metal-halógeno incluyen un reactivo organometálico. En algunas realizaciones, un disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones, el reactivo organometálico es un alquilo litio. En algunas realizaciones, el alquilo litio es n-butil litio. En algunas realizaciones,X-1se enfría a aproximadamente -78 °C antes de la adición de un reactivo organometálico. En algunas realizaciones,X-1se hace reaccionar durante aproximadamente una hora a aproximadamente -78 °C antes de la adición de la cetonaX-2apropiada. En algunas realizaciones,X-1se hace reaccionar durante aproximadamente 2 horas después de la adición de la cetonaX-2. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada para la reacción deX-1y la cetonaX-2es de aproximadamente -78 °C. En algunas realizaciones, el alcohol terciario se hace reaccionar bajo condiciones apropiadas de alilación que incluyen utilizar un reactivo de alilación y un ácido de Lewis, en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada para formarX-3. En algunas realizaciones, el reactivo de alilación apropiado es aliltrimetilsilano. En algunas realizaciones, el ácido de Lewis apropiado es BF<3>-OEt<2>. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante el tiempo apropiado es de aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la reacción se calienta además hasta aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante el tiempo apropiado es de aproximadamente 0 °C durante aproximadamente durante la noche.
[0810] En algunas realizaciones,X-3se hace reaccionar bajo condiciones adecuadas de escisión oxidativa durante el período de tiempo apropiado, en el disolvente apropiado y a la temperatura apropiada para producirX-4. En algunas realizaciones, las condiciones de escisión oxidativa incluyen utilizar un reactivo de osmio y N-metilmorfolina N-óxido para formar un diol intermedio. En algunas realizaciones, el reactivo de osmio es OsO<4>o K2OsO4-2H2O. En algunas realizaciones, un disolvente apropiado es una mezcla de ACN/agua. En algunas realizaciones, una temperatura apropiada durante el tiempo apropiado es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, el diol se escinde para formarX-4bajo condiciones apropiadas de escisión oxidativa durante el período de tiempo apropiado, en el disolvente apropiado y a la temperatura apropiada. En algunas realizaciones, las condiciones apropiadas de escisión oxidativa incluyen utilizar NaIO<4>. En algunas realizaciones, un disolvente apropiado es una mezcla de THF/agua. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante el tiempo apropiado es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente durante la noche.
[0812] En algunas realizaciones,X-4se reduce a un alcohol primario bajo condiciones adecuadas de reducción, y después se halogena bajo condiciones adecuadas de halogenación para producirX-5. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reducción incluyen utilizar un reactivo borohidruro. En algunas realizaciones, las condiciones de reducción incluyen utilizar NaBH<4>en el disolvente apropiado, a una temperatura apropiada durante la cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, un disolvente apropiado es THF. En algunas realizaciones, una temperatura apropiada durante el tiempo apropiado es de aproximadamente 0 °C durante aproximadamente una hora. En algunas realizaciones, la reacción se calienta hasta aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, el alcohol se hace reaccionar bajo condiciones adecuadas de halogenación para producir un haluro de alquilo. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de halogenación son condiciones de bromación que incluyen utilizar CBr4 en un disolvente apropiado a una temperatura inicial apropiada seguida por PPh<3>en el disolvente apropiado, a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es un disolvente halogenado, tal como DCM. En algunas realizaciones, una temperatura inicial apropiada es de aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, una temperatura y tiempo apropiados después de la adición de PPh<3>es de aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, un disolvente apropiado para la adición de PPh3 es THF. En algunas realizaciones, la reacción se calienta además hasta aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente durante la noche.
[0814] En algunas realizaciones,X-5se somete a condiciones de alquilación intramolecular para formarX-6. En algunas realizaciones, las condiciones de alquilación intramolecular incluyen una base adecuada. En algunas realizaciones, la base adecuada es diisopropilamida de litio en el disolvente apropiado, a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de HMPA y THF. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 3 horas o aproximadamente -78 °C a temperatura ambiente durante aproximadamente durante la noche.
[0816] En algunas realizaciones, el ésterX-6se reduce a un alcohol mediante condiciones adecuadas de reducción seguidas de oxidación a aldehídoX-7mediante condiciones adecuadas de oxidación. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reducción incluyen utilizar DIBALH en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante el tiempo apropiado es de aproximadamente -78 °C durante aproximadamente una hora. En algunas realizaciones, la reacción se calienta adicionalmente hasta aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas para producir un alcohol. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de oxidación son oxidaciones basadas en cromo. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de oxidación incluyen utilizar PCC en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, se añade gel de sílice. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Alternativamente, en algunas realizaciones, las condiciones de oxidación incluyen utilizar cloruro de oxalilo y DMSO con una base amina en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, la base amina apropiada es TEA. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DCM. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante la cantidad de tiempo apropiada es de aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 1 hora.
[0818] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 11.
[0821]
[0824] En algunas realizaciones,XI-1se somete a condiciones de protección de alcohol para formar un intermedio bis-sililo, seguido de condiciones de hidrólisis para formarXI-2.En algunas realizaciones, las condiciones de protección de alcohol incluyen utilizar TBSCl y una base apropiada a la temperatura apropiada, en el disolvente apropiado y durante un período de tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DMF. En algunas realizaciones, la base apropiada es imidazol. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante el tiempo apropiado es de aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, el éster sililo intermedio se somete a condiciones de hidrólisis para formarXI-2.En algunas realizaciones, las condiciones de hidrólisis incluyen tratamiento con una base, a una temperatura apropiada, en un disolvente apropiado y durante un período de tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es una mezcla de EtOH, H<2>O y THF. En algunas realizaciones, la base apropiada es K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada durante el tiempo apropiado es de aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas.
[0825] En algunas realizaciones, el compuestoXI-2se convierte en cloruro de ácidoXI-3, bajo condiciones de cloración. En algunas realizaciones, las condiciones de cloración incluyen utilizar cloruro de (dorometileno)dimetilimino y una base a una temperatura adecuada, en un disolvente adecuado. En algunas realizaciones, la base adecuada es K<2>CO<3>anhidro. En algunas realizaciones, la temperatura adecuada es de aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, un disolvente adecuado es tolueno. En algunas realizaciones, se añadeXI-2y la mezcla se agita a una temperatura adecuada durante un tiempo adecuado para producirXI-3.En algunas realizaciones, la temperatura adecuada durante el tiempo adecuado es de aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente una hora.
[0827] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema<1 2>.
[0829]
[0832] En el esquema 12, el anillo A y los sustituyentes X1, X2, X3, X4, R1, R2, R6, R8, R10, R11, y m son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H.
[0834] El alcoholXII-1se hace reaccionar bajo condiciones adecuadas de halogenación para producir un haluro de alquiloXII-2en algunas realizaciones. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de halogenación son condiciones de bromación que incluyen utilizar CBr<4>en un disolvente apropiado a una temperatura inicial apropiada seguida por PPh3 en el disolvente apropiado, a una temperatura apropiada durante un tiempo apropiado. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es un disolvente halogenado, tal como DCM. En algunas realizaciones, una temperatura inicial apropiada es de aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, una temperatura y tiempo apropiados después de la adición de PPh<3>son de aproximadamente 0 °C durante aproximadamente una hora. En algunas realizaciones, la reacción se calienta además hasta aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente durante la noche.
[0836] En algunas realizaciones, la acilación de la aminaXII-3con un cloruro de acilo proporciona el compuestoXII-4. Las condiciones adecuadas de acilación incluyen, aunque no de forma limitativa, utilizar una base adecuada, tal como piridina, en un disolvente adecuado, como DCM o tolueno, a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, se añade un cloruro de acilo en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada durante una cantidad de tiempo apropiada. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es tolueno. En algunas realizaciones, la temperatura apropiada es de aproximadamente 0 °C y después se calienta hasta temperatura ambiente durante aproximadamente durante la noche.
[0838] En algunas realizaciones, el compuestoXII-5se prepara a partir de la N-alquilación deXII-4con el bromuroXII-2y una base adecuada en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada durante una cantidad de tiempo adecuada. Las bases adecuadas incluyen NaH. En algunas realizaciones, el compuestoXII-4se pretrata con la base adecuada durante una cantidad de tiempo apropiada a una temperatura apropiada, como aproximadamente dos horas a aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente temperatura ambiente, antes de la adición del bromuroXII-2. En algunas realizaciones, el tiempo y la temperatura apropiados después de la adición del bromuroXII-2son de aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, R10 o R11 es un alcohol protegido. En algunas realizaciones, R10 o R11 es un alcohol protegido con un éter de sililo. En algunas realizaciones, los grupos protectores se eliminan para producir un alcohol libre utilizando condiciones adecuadas de desprotección que incluyen un disolvente, temperatura y tiempo apropiados para producirXII-5.En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de desprotección incluyen utilizar reactivos de fluoruro. En algunas realizaciones, el reactivo de fluoruro es NH<4>F. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es metanol. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado a la temperatura apropiada es de aproximadamente durante la noche a aproximadamente 60 °C.
[0840] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 13.
[0842]
[0845] En el esquema 13, el anillo A y los sustituyentes X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R11, y m son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X2 es C-R2, X3 es C-H, y cada X4 es C-H. En algunas realizaciones, X es un sustituyente de acoplamiento cruzado adecuado. En algunas realizaciones, X es un haluro. En algunas realizaciones, X es cloro, bromo o yodo.
[0847] En algunas realizaciones, el compuestoXIII-1se hace reaccionar con una fuente de acetileno adecuada bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal para proporcionarXIII-2.En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, una fuente adecuada de acetileno es trimetilsililacetileno. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen Pd(PPh<3>)<2>Ch, un catalizador de cobre, con una base apropiada, durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el catalizador de cobre es CuI. En algunas realizaciones, la base es una base amina, tal como TEA. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, el grupo TMS se elimina después del acoplamiento cruzado, bajo condiciones adecuadas de desprotección que incluyen un disolvente, temperatura y tiempo apropiados para producirXIII-2.En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de desprotección incluyen utilizar reactivos de fluoruro. En algunas realizaciones, el reactivo de fluoruro es NH<4>F. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es metanol. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente una hora a aproximadamente 60 °C.
[0848] En algunas realizaciones, el acetilenoXIII-2se hace reaccionar con un haluro aromático adecuado bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal para proporcionarXIII-3.En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, el haluro aromático es un yoduro aromático. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>, un catalizador de cobre, con una base apropiada, durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el catalizador de cobre es CuI. En algunas realizaciones, la base es una base amina, tal como TEA. En algunas realizaciones, el tiempo y la temperatura apropiados son de aproximadamente una hora a aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90 °C o aproximadamente 70 °C a aproximadamente 90 °C.
[0850] En algunas realizaciones, R10 o R11 es un alcohol protegido. En algunas realizaciones, R10 o R11 es un alcohol protegido con un éter de sililo. En algunas realizaciones, los grupos protectores se eliminan para producir un alcohol libre utilizando condiciones adecuadas de desprotección que incluyen disolvente, temperatura y tiempo apropiados para producirXIII-3. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de desprotección incluyen utilizar HCl acuoso. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es agua, THF, metanol, o una combinación de disolventes. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado a la temperatura apropiada es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente.
[0852] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 14.
[0853]
[0856] En el esquema 14, el sustituyente X1 y R8 son como se describen en la presente memoria.
[0858] En algunas realizaciones,XIV-3se prepara a partir de la reacción de la amidaXIV-2y el bromuroXIV-1bajo condiciones adecuadas de adición/ciclización. En algunas realizaciones, las condiciones de adición/ciclización incluyen un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada durante una cantidad apropiada de tiempo. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es tolueno. En algunas realizaciones, la temperatura adecuada durante un tiempo adecuado es de aproximadamente 110 °C durante aproximadamente durante la noche.
[0860] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 15.
[0862]
[0865] En algunas realizaciones, el cloruroXV-2se hace reaccionar con el acetilenoXV-1bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal para proporcionarXV-3.En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen Pd(PPh<3>)<2>Ch, un catalizador de cobre, con una base apropiada, en un disolvente apropiado, durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el catalizador de cobre es CuI. En algunas realizaciones, la base es una base amina, tal como TEA. En algunas realizaciones, un disolvente adecuado es THF. En algunas realizaciones, el tiempo y la temperatura apropiados son de aproximadamente una hora a aproximadamente temperatura ambiente.
[0866] En algunas realizaciones, el acetilenoXV-3se hace reaccionar con un haluro aromático adecuadoXV-4bajo condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metal en presencia de TBAF para proporcionarXV-5.En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por metal incluyen paladio. En algunas realizaciones, el haluro aromático es un yoduro aromático. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>, un ligando, un catalizador de cobre, en un disolvente apropiado, con una base apropiada, durante un tiempo apropiado y a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el catalizador de cobre es CuI. En algunas realizaciones, un ligando apropiado es un ligando fosfina. En algunas realizaciones, un ligando apropiado es PPh<3>. En algunas realizaciones, la base es una base amina, tal como TEA. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es DMF. En algunas realizaciones, la temperatura adecuada es 60 °C. En algunas realizaciones, se añade TBAF y la reacción se mantiene a 60 °C durante la cantidad apropiada de tiempo. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado es de aproximadamente 3 horas.
[0868] En algunas realizaciones, el compuestoXV-6se prepara a partir de la reacción deXV-5y un tiocianato bajo condiciones de adición conjugada. En algunas realizaciones, las condiciones de adición conjugada incluyen utilizar una sal de tiocianato adecuada en un disolvente adecuado durante un tiempo adecuado a una temperatura adecuada. En algunas realizaciones, una sal de tiocianato adecuada es NH4SCN. En algunas realizaciones, un disolvente adecuado es metil tercbutil éter. En algunas realizaciones, un tiempo adecuado es de aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada es 60 °C.
[0870] En algunas realizaciones, el compuestoXV-7se prepara a partir de la reacción deXV-6y una fuente de amoníaco durante un tiempo adecuado a una temperatura adecuada. En algunas realizaciones, una fuente de amoníaco adecuada es NH<3>. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada es -78 °C. En algunas realizaciones, un tiempo adecuado es de aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, la reacción se calienta adicionalmente hasta una temperatura adecuada, tal como aproximadamente temperatura ambiente.
[0872] En algunas realizaciones, los productos intermedios utilizados en la preparación de compuestos descritos en la presente memoria se preparan como se expone en el esquema 16.
[0875]
[0878] En el esquema 16, el sustituyente X1 y R8 son como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, X es halo, tal como bromo o cloro.
[0880] En algunas realizaciones, cuando X es bromo, la a-bromocetonaXVI-2se obtiene al someter la cetonaXVI-1a condiciones adecuadas de bromación. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de bromación incluyen bromo, HBr y ácido acético durante un tiempo adecuado a una temperatura adecuada. En algunas realizaciones, el tiempo adecuado es de aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada es de aproximadamente temperatura ambiente.
[0882] Alternativamente, en algunas realizaciones, la a-halocetonaXVI-2se prepara a partir del ácidoXVI-5.En algunas realizaciones,XVI-5se trata con (COCl)<2>en un disolvente adecuado durante un tiempo adecuado a una temperatura adecuada para proporcionar un cloruro de ácido intermedio. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es DMF y DCM. En algunas realizaciones, el tiempo adecuado es de aproximadamente 2,5 horas. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el cloruro de ácido intermedio se trata con TMSCHN<2>en un disolvente adecuado durante un tiempo adecuado a una temperatura adecuada para proporcionar a-dicarbonilo diazoXVI-6. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es THF/ACN. En algunas realizaciones, el tiempo adecuado es de aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente.
[0884] En algunas realizaciones, cuando X es bromo, a-dicarbonilo diazoXVI-6se trata con HBr/H<2>O en un disolvente adecuado durante un tiempo adecuado a una temperatura adecuada para proporcionar a-bromocetonaXVI-2. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es THF/ACN. En algunas realizaciones, el tiempo adecuado es de aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente.
[0886] En algunas realizaciones, cuando X es cloro, a-dicarbonilo diazoXVI-6se trata con HCl concentrado en un disolvente adecuado durante un tiempo adecuado a una temperatura adecuada para proporcionar a-clorocetonaXVI-2. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es THF/CAN. En algunas realizaciones, el tiempo adecuado es de aproximadamente 30 minutos. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente.
[0888] En algunas realizaciones, a-halocetonaXVI-2se trata con la amidaXVI-3y AgOTf en un disolvente adecuado durante un tiempo adecuado a una temperatura adecuada para proporcionarXVI-4. En algunas realizaciones, el disolvente adecuado es EtOAc o dioxano. En algunas realizaciones, el tiempo adecuado es de aproximadamente durante la noche. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada es de aproximadamente 70 °C o aproximadamente 100 °C.
[0890] En algunas realizaciones,XVI-4se somete a condiciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio en presencia de una fuente adecuada de amoníaco para proporcionarXVI-7. En algunas realizaciones, la fuente adecuada de amoníaco es LiHMDS. En algunas realizaciones, las condiciones adecuadas de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen Pd<2>(dba)<3>con un ligando apropiado en un disolvente apropiado durante un tiempo apropiado a una temperatura apropiada. En algunas realizaciones, el ligando apropiado es X-Phos. En algunas realizaciones, el disolvente apropiado es dioxano o THF. En algunas realizaciones, el tiempo y la temperatura apropiados son de aproximadamente 2 horas a aproximadamente durante la noche a aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, el tiempo apropiado y la temperatura apropiada es de aproximadamente durante la noche a aproximadamente 60 °C.
[0892] Se conocen procedimientos adicionales para la preparación de grupos de anillos A alternativos que no se muestran en los esquemas anteriores, y se describen en: Gangloff, A. R., y col. Synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst, Tetrahedron Letters (2001), 42(8), 1441­ 1443; Ramanathan, Mani y col. One-Pot Reactions for Synthesis of 2,5-Substituted Tetrazoles from Aryldiazonium Salts and Amidines, Organic Letters (2015), 17(23), 5886-5889; Vallin, Karl S. A. y col., Efficient Chemoenzymatic Dynamic Kinetic Resolution of 1-Heteroaryl Ethanols, Journal of Organic Chemistry (2009), 74(24), 9328-9336; Shen, Lan y col., Synthesis and structure-activity relationships of thiadiazole-derivatives as potent and orally active peroxisome proliferator-activated receptors ?/? dual agonists, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(6), 3321-3341; 2008; Genin, Michael J. y col., Discovery of 6-(4-{[5-Cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl]methoxy}piperidin-1-yl)-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic Acid: A Novel fXr Agonist for the Treatment of Dyslipidemia, Journal of Medicinal Chemistry (2015) 58(24), 9768-9772; Li, Xiaobing y col., PCT Int. Appl., 2005113522, 1 dic.
[0893] 2005 (Preparation of azole carboxamides as inhibitors of bacterial type III protein secretion systems); Hamada, Nagwa Mohamed Mahrous et al, Synthesis and antimicrobial evaluation of some heterocyclic chalcone derivatives, Molecules, 16, 2304-2312; 2011; Mokale, Santosh N. et al Synthesis and in-vivo hypolipidemic activity of some novel substituted phenyl isoxazol phenoxy acetic acid derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24(9), 2155-2158; 2014; Jursic, Branko S. y col. Preparation of 5-substituted 2-methyl-1,3,4-oxadiazoles from 5-substituted tetrazoles and acetic anhydride, Synthetic Communications (1994), 24(11), 1575-82.
[0895] En algunas realizaciones, los compuestos se preparan como se describe en los ejemplos.
[0897] Cierta terminología
[0899] A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud tienen las definiciones que figuran a continuación. La utilización del término “ que incluye” , así como otras formas, tales como “ incluir” , “ incluye” e “ incluido” , no es limitativa. Los encabezados de las secciones utilizados en la presente memoria son únicamente para fines organizativos y no deben interpretarse como limitativos de la materia descrita.
[0901] Como se utiliza en la presente memoria, C-i-Cx incluye C<1>-C<2>, C<1>-C<3>. . . C-i-Cx. Solo a modo de modo de ejemplo, un grupo designado como “ C<1>-C<4>” indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en el resto, es decir, grupos que contienen 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono. Por lo tanto, a modo de ejemplo, “ alquilo C<1>-C<4>” indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en el grupo alquilo,es decir,el grupo alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y f-butilo.
[0903] Un grupo “ alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. El grupo alquilo es de cadena ramificada o lineal. En algunas realizaciones, el grupo “ alquilo” tiene de 1 a 10 átomos de carbono, es decir, un alquilo C<1>-C<10>. Siempre que aparezca en la presente memoria, un intervalo numérico tal como “ 1 a 10” se refiere a cada número entero en el rango dado;p. ej.,“ 1 a 10 átomos de carbono” significa que el grupo alquilo consiste en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono,etc.,hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término “ alquilo” cuando no se designa un rango numérico. En algunas realizaciones, un alquilo es un alquilo C<1>-C<6>. En un aspecto, el alquilo es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo. De forma típica, los grupos alquilo típicos incluyen, sin limitación alguna, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo o hexilo.
[0905] Un grupo “ alquileno” se refiere a un grupo alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno por abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En algunas realizaciones, un alquileno es un alquileno C<1>-C<6>. En otras realizaciones, un alquileno es un alquileno C<1>C<4>. En ciertas realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono(p. ej.,alquileno C<1>-C<4>). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono(p. ej.,alquileno C<1>-C<3>). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono(p. ej.,alquileno C<1>-C<2>). En otras realizaciones, un alquileno comprende un átomo de carbono(p. ej.,alquileno C<1>). En otras realizaciones, un alquileno comprende dos átomos de carbono(p. ej.,alquileno C<2>). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cuatro átomos de carbono(p. ej.,alquileno C<2>-C<4>). De forma típica, los grupos alquileno incluyen, aunque no de forma limitativa, -CH<2>-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH<2>CH<2>-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-, y similares.
[0906] “ Deuteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo donde 1 o más átomos de hidrógeno de un alquilo se reemplazan por deuterio.
[0908] El término “ alquenilo” se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un doble enlace carbonocarbono. En una realización, un grupo alquenilo tiene la fórmula -C(R)=CR<2>, en donde R se refiere a las partes restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. En algunas realizaciones, un alquenilo se selecciona de entre etenilo(es decir,vinilo), propenilo(es decir,alilo), butenilo, pentenilo, pentadienilo, y similares. Los ejemplos no limitativos de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH<2>, -C(CH<3>)=CH<2>, -CH=CHCH<3>, -C(CH<3>)=CHCH<3>, y -CH<2>CH=CH<2>.
[0910] El término “ alquinilo” se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un triple enlace carbonocarbono. En una realización, un grupo alquenilo tiene la fórmula -CeC-R, donde R se refiere a las partes restantes del grupo alquinilo. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. En algunas realizaciones, un alquinilo se selecciona a partir de etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares. Los ejemplos no limitativos de un grupo alquinilo incluyen -C<e>CH, - CECCH<3>-CECCH<2>CH<3>, -CH<2>CECH.
[0912] Un grupo “ alcoxi” se refiere a un grupo (alquilo)O-, donde alquilo es como se define en la presente memoria.
[0914] El término “ alquilamina” se refiere al grupo -N(alquilo)xHy, donde x es 0 e y es 2, o donde x es 1 e y es 1, o donde x es 2 e y es 0.
[0916] El término “ aromático” se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizados que contiene 4n+2 electrones n, donde n es un número entero. El término “ aromático” incluye grupos arilo carbocíclico (“ arilo” ,p. ej.,fenilo) como arilo heterocíclico (o “ heteroarilo” o “ heteroaromático” )(p. ej.,piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos fusionados(es decir,anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono o nitrógeno).
[0918] El término “ carbocíclico” o “ carbociclo” se refiere a un anillo o sistema de anillos en el que los átomos que forman la estructura del anillo son todos átomos de carbono. Por lo tanto el término distingue los carbocíclicos de los anillos “ heterocíclicos” o “ heterociclos” en los cuales la estructura del anillo contiene al menos un átomo que es diferente de carbono. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un carbociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un carbociclo bicíclico son aromáticos. El carbociclo incluye cicloalquilo y arilo.
[0919] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “ arilo” se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. En un aspecto, el arilo es fenilo o un naftilo. En algunas realizaciones, un arilo es un fenilo. En algunas realizaciones, un arilo es un arilo C<6>-C<10>. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo es un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno).
[0921] El término “ cicloalquilo” se refiere a un grupo alifático monocíclico o policíclico no aromático, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, átomos esqueléticos) es un átomo de carbono. En algunas realizaciones, los cicloalquilos son compuestos espirales o puenteados. En algunas realizaciones, los cicloalquilos se fusionan opcionalmente con un anillo aromático, y el punto de unión está en un carbono que no es un átomo de carbono del anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo se seleccionan a partir de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, espiro[2.2]pentilo, norbornilo y biciclo[1.1.1]pentilo. En algunas realizaciones, un cicloalquilo es un cicloalquilo C<3>-C<6>. En algunas realizaciones, un cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico. Los cicloalquilos monocíclicos incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo(es decir,biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo, y similares
[0922] El término “ halo” o, alternativamente, “ halógeno” o “ haluro” significa flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, halo es fluoro, cloro o bromo.
[0924] El término “ haloalquilo” se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un átomo de halógeno. En un aspecto, un fluoroalquilo es un fluoroalquilo C<1>-C<6>.
[0926] El término “ fluoroalquilo” se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoroalquilo es un fluoroalquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, un fluoroalquilo se selecciona a partir de trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, y similares.
[0928] El término “ heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos esqueléticos del alquilo se seleccionan de entre átomos distintos del carbono,p. ej.,oxígeno, nitrógeno (p. ej., -NH-, -N(alquilo)-, azufre, o combinaciones de los mismos). Un heteroalquilo está unido al resto de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo. En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo C<1>-C<6>.
[0930] El término “ heteroalquileno” se refiere a un grupo heteroalquilo divalente.
[0932] El término “ heterociclo” o “ heterocíclico” se refiere a anillos heteroaromáticos (también conocidos como heteroarilos) y a anillos heterocicloalquilo (también conocidos como grupos heteroalicíclicos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos en el (los) anillo(s), donde cada heteroátomo en el (los) anillo(s) se selecciona de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 3 a 10 átomos en su sistema de anillos, y con la condición de que ningún anillo contenga dos átomos de O o S adyacentes. En algunas realizaciones, los heterociclos son compuestos monocíclicos, bicíclicos, policíclicos, espirales o con puente. Los grupos heterocíclicos no aromáticos (también conocidos como heterocicloalquilos) incluyen anillos que tienen de 3 a 10 átomos en su sistema de anillos y los grupos heterocíclicos aromáticos incluyen anillos que tienen de 5 a 10 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzofusionados. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofurano, dihidrofurano, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofurano, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, indolin-2-onilo, isoindolin-1-onilo, isoindolina-1,3-dionilo, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onilo, 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-onilo, isoindolina-1,3-ditionilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-onilo, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-onilo, y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores están unidos a través de C (o enlazados a C) o unidos aN,donde tal unión es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol incluye tanto pirrol-1-ilo (unido a N) como pirrol-3-ilo (unido a C). Asimismo, un grupo derivado de imidazol incluye imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos aN-)o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unido a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzofusionados. Los heterociclos no aromáticos están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos oxo (=O), como pirrolidin-2-ona. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un heterociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un heterociclo bicíclico son aromáticos.
[0934] Los términos “ heteroarilo” o, alternativamente, “ heteroaromático” se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen heteroarilos monocíclicos y heteroarilos bicíclicos. Los heteroarilos monocíclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, adiazolilo y furazanilo. Los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina y pteridina. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 0-4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 1-4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 0-4 átomos de N, 0-1 átomos de O, y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 1-4 átomos de N, 0-1 átomos de O, y 0-1 átomos de S en el anillo. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo C<1>-C<9>. En algunas realizaciones, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo C<1>-C<5>. En algunas realizaciones, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo de 5 elementos o 6 elementos. En algunas realizaciones, el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo C<6>-C<9>.
[0936] Un grupo “ heterocicloalquilo” o “ heteroalicíclico” se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo está fusionado con un arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es oxazolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurano, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidin-2-onilo, pirrolidina-2,5-ditionilo, pirrolidina-2,5-dionilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, imidazolidin-2-onilo, o tiazolidin-2-onilo. El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, que incluyen, aunque no de forma limitativa, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. En un aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C<2>-C<10>. En otro aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C<4>-C<10>. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene de 0-2 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N, 0-2 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo.
[0937] El término “ enlace” o “ enlace sencillo” se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura mayor. En un aspecto, cuando un grupo descrito en la presente memoria es un enlace, el grupo mencionado está ausente de este modo permitiendo que se forme un enlace entre los grupos restantes identificados.
[0939] El término “ resto” se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los restos químicos son con frecuencia restos químicos reconocidos incrustados en o anexos a una molécula.
[0941] El término “ opcionalmente sustituido” o “ sustituido” significa que el grupo mencionado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales. En algunas otras realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan individual e independientemente a partir de D, halógeno, -CN, -NH<2>, -NH(alquilo), -N(alquilo)<2>, -OH, -CO<2>H, alquilo -CO<2>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)<2>, -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo), -S(=O)<2>N(alquilo)<2>, -CH<2>CO<2>H, alquilo -CH<2>CO<2>, -CH<2>C(=O)NH<2>, -CH<2>C(=O)NH(alquilo), -CH<2>C(=O)N(alquilo)<2>, -CH<2>S(=O)<2>NH<2>, -CH<2>S(=O)<2>NH(alquilo), -CH<2>S(=O)<2>N(alquilo)<2>, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquisulfoxido, arilsulfoxido, alquilsulfona y arilsulfona. El término “ opcionalmente sustituido” o “ sustituido” significa que el grupo referido está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente a partir de D, halógeno, -CN, -NH<2>, -NH(alquilo), -N(alquilo)<2>, -OH, -CO<2>H, alquilo -CO<2>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)<2>, -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo), -S(=O)<2>N(alquilo)<2>, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquisulfoxido, arilsulfoxido, alquilsulfona y arilsulfona. En algunas otras realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente a partir de D, halógeno, -CN, -NH<2>, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -OH, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, alquilo -SC<1>-C<4>, -S(=O)alquilo C<1>-C<4>, y-S(=O)<2>alquilo C<1>-C<4>. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente a partir de D, halógeno, -CN, -NH<2>, -OH, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CF<3>, -OCH<3>, y -OCF<3>. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos se sustituyen con uno o dos de los grupos anteriores. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos se sustituyen con uno de los grupos anteriores. En algunas realizaciones, un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (acíclico o cíclico) incluye oxo (=O).
[0943] El término “ aceptable” con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente memoria, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
[0945] El término “ modular” tal como se utiliza en la presente memoria, significa interactuar con un objetivo ya sea directa o indirectamente de tal modo que se altere la actividad de la diana, que incluye, solo a modo de ejemplo, aumentar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana, o ampliar la actividad de la diana.
[0946] El término “ modulador” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una molécula que interactúa con una diana ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, un agonista parcial, un agonista inverso, un antagonista, un degradante o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un modulador es un agonista.
[0948] Los términos “ administrar” , “ administrando” , “ administración” y similares, como se utilizan en la presente memoria, se refieren a los métodos que pueden utilizarse para permitir la entrega de compuestos o composiciones al sitio deseado de acción biológica. Estos métodos incluyen, aunque no de forma limitativa, vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal. Los expertos en la técnica están familiarizados con las técnicas de administración que pueden emplearse con los compuestos y métodos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria se administran por vía oral.
[0950] Los términos “ coadministración” o similares, tal como se utilizan en la presente memoria, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y están destinados a incluir regímenes de tratamiento que incluyen la administración de los agentes por la misma vía de administración o por vías diferentes, o en el mismo momento o en momentos diferentes.
[0952] Los términos “ cantidad eficaz” o “ cantidad terapéuticamente eficaz” , como se utilizan en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o de un compuesto que se está administrando, que aliviará en alguna medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una “ cantidad eficaz” para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto descrito en la presente memoria, necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. Una “ cantidad eficaz” adecuada en cualquier caso individual se determina opcionalmente utilizando técnicas, tales como un estudio de escalado de dosis.
[0953] Los términos “ potenciar” o “ potenciando” , como se utilizan en la presente memoria, significan aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, un efecto deseado. Por lo tanto, con respecto a potenciar el efecto de agentes terapéuticos, el término “ potenciando” se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o en duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una “ cantidad potenciadoramente eficaz” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
[0955] El término “ combinación farmacéutica” como se utiliza en la presente memoria, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término “ combinación fija” significa que los ingredientes activos, p. ej., un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un coagente, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una única entidad o dosis. El término “ combinación no fija” significa que los ingredientes activos, p. ej., un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos intermedios, en donde dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo anterior también se aplica a la terapia de cóctel, p. ej., la administración de tres o más ingredientes activos.
[0957] Los términos “ kit” y “ artículo de fabricación” se utilizan como sinónimos.
[0959] El término “ sujeto” o “ paciente” abarca los mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, aunque no de forma limitativa, cualquier elemento de la clase Mammalia: humanos, primates no humanos tales como chimpancés, y otras especies de simios y monos; animales de granja, tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, porcinos; animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. En un aspecto, el mamífero es un ser humano.
[0961] Los términos “tratar” , “tratando” o “ tratamiento” , como se utilizan en la presente memoria, incluyen aliviar, mitigar o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, p. ej., detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección de manera profiláctica y/o terapéutica.
[0963] Composiciones farmacéuticas
[0965] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de manera convencional utilizando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se utilizan farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se encuentra, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[0966] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se administran solos o en combinación con portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica. La administración de los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria puede efectuarse mediante cualquier método que permita la entrega de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la entrega por vías enterales (que incluye oral, sonda gástrica o duodenal, supositorio rectal y enema rectal), vías parenterales (inyección o infusión, incluyendo intraarterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural y subcutánea), inhalatoria, transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal y tópica (que incluye epicutánea, dérmica, enema, gotas oftálmicas, gotas óticas, intranasal, vaginal), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la condición y trastorno del receptor. Solo a modo de ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria pueden administrarse localmente en el área que necesita tratamiento, por ejemplo, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica tal como cremas o ungüentos, inyección, catéter o implante. La administración también puede ser mediante inyección directa en el sitio de un tejido u órgano enfermo.
[0968] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se presentan como unidades discretas, tales como cápsulas, cápsulas recubiertas o tabletas que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se presenta como un bolo, electuario o pasta.
[0970] Las composiciones farmacéuticas que pueden utilizarse por vía oral incluyen tabletas, cápsulas de encaje a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las tabletas pueden prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes, o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, las tabletas están recubiertas o ranuradas y se formulan de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en el mismo. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con un relleno como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o glicoles de polietileno líquidos. En algunas realizaciones, se añaden estabilizadores. Se proporcionan núcleos de gragea con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los tabletas o recubrimientos de gragea para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
[0972] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan para su administración parenteral mediante inyección, p. ej., por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las composiciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en forma de polvo o en una condición deshidratada por congelación (liofilizada) que requiere únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril apirógena, inmediatamente antes de su utilización. Pueden prepararse soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo descrito anteriormente.
[0974] Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
[0976] Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
[0978] Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas, píldoras, pastillas o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base con saborizante tal como sacarosa y acacia o tragacanto.
[0980] Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.
[0982] Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse tópicamente, es decir, por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de la presente invención externamente a la epidermis o a la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal modo que el compuesto no entre de manera significativa en el torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
[0984] Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para administración en el ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, del 0,001 % al 10 % p/p, por ejemplo del 1 % al 2 % en peso de la formulación.
[0985] Las composiciones farmacéuticas para administración por inhalación se suministran convenientemente a partir de un insuflador, nebulizador, envases presurizados u otros medios convenientes para suministrar un aerosol. Los paquetes presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Alternativamente, para administración por inhalación o insuflación, las preparaciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o blísteres de los cuales el polvo puede administrarse con la ayuda de un inhalador o insuflador. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria se formula de tal modo que se logre la entrega del compuesto a una región particular del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, un compuesto descrito en la presente memoria se formula para administración oral con polímeros bioadhesivos, recubrimientos sensibles al pH, polímeros biodegradables dependientes del tiempo, sistemas activados por microflora, o similares, para efectuar la entrega del compuesto a una región particular del tracto gastrointestinal.
[0986] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria se formula para proporcionar una liberación controlada del compuesto. La liberación controlada se refiere a la liberación del compuesto descrito en la presente memoria a partir de una forma de dosificación en la que se incorpora según un perfil deseado durante un período prolongado de tiempo. Los perfiles de liberación controlada incluyen, por ejemplo, perfiles de liberación sostenida, liberación prolongada, liberación pulsátil y liberación retardada. En contraste con las composiciones de liberación inmediata, las composiciones de liberación controlada permiten la entrega de un agente a un sujeto durante un período prolongado de tiempo según un perfil predeterminado. Tales tasas de liberación pueden proporcionar niveles terapéuticamente eficaces de agente durante un período prolongado de tiempo y, de este modo, proporcionar un período más largo de respuesta farmacológica minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios en comparación con las formas de dosificación convencionales de liberación rápida. Tales períodos más largos de respuesta proporcionan muchos beneficios inherentes que no se logran con las preparaciones correspondientes de acción corta y liberación inmediata.
[0987] Los enfoques para entregar la molécula terapéutica intacta a regiones particulares del tracto gastrointestinal (p. ej., tales como el colon), incluyen:
[0988] (i) Recubrimiento con polímeros: La molécula intacta puede entregarse al colon sin absorberse en la parte superior del intestino mediante el recubrimiento de la molécula del fármaco con los polímeros adecuados, que se degradan únicamente en el colon.
[0989] (ii) Recubrimiento con polímeros sensibles al pH: La mayoría de los sistemas de administración entérica y dirigida al colon se basan en el recubrimiento de tabletas o gránulos, que se llenan en cápsulas convencionales de gelatina dura. Los polímeros de recubrimiento dependientes del pH más comúnmente utilizados son copolímeros de ácido metacrílico, comúnmente conocidos como Eudragit® S, más específicamente Eudragit® L y Eudragit® S. Eudragit® L100 y S100 son copolímeros de ácido metacrílico y metil metacrilato.
[0990] (iii) revestimiento con polímeros biodegradables;
[0991] (iv) incrustación en matrices;
[0992] (v) incrustación en matrices e hidrogeles biodegradables;
[0993] (vi) incrustación en matrices sensibles al pH;
[0994] (vii) sistemas de liberación temporizada;
[0995] (viii) polímeros sensibles al redox;
[0996] (ix) sistemas bioadhesivos;
[0997] (x) recubrimiento con micropartículas;
[0998] (xi) suministro de fármacos controlada por ósmosis;
[0999] Otro enfoque hacia la administración de fármacos dirigida al colon o sistemas de liberación controlada incluye la inclusión del fármaco en matrices poliméricas para atraparlo y liberarlo en el colon. Estas matrices pueden ser sensibles al pH o biodegradables. Los sistemas basados en matrices, tales como tabletas de liberación retardada basados en multimatriz (MMX), aseguran la liberación del fármaco en el colon.
[1000] Se conocen enfoques farmacéuticos adicionales para la administración dirigida de agentes terapéuticos a regiones particulares del tracto gastrointestinal. Chourasia MK, Jain SK, Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems., J Pharm Pharm Sci. enero-abril de 2003; 6(1):33-66. Patel M, Shah T, Amin A. Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2007; 24(2):147-202. Kumar P, Mishra B. Colon targeted drug delivery systems--an overview. Curr Drug Deliv. julio de 2008; 5(3):186-98. Van den Mooter G. Colon drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. enero de 2006; 3(1):111 -25. Seth Amidon, Jack E. Brown, and Vivek S. Dave, Colon-Targeted Oral Drug Delivery Systems: Design Trends and Approaches, AAPS PharmSciTech. agosto de 2015; 16(4): 731-741.
[1002] Debe entenderse que, además de los ingredientes mencionados particularmente anteriormente, los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, que tienen en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
[1004] Métodos de dosificación y regímenes de tratamiento
[1006] Cualquier referencia a métodos de tratamiento en esta descripción debe interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
[1008] Como se describe en la presente memoria, los compuestos descritos en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden utilizarse en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones en un mamífero que se beneficiaría de la administración de un agonista del FXR. Los métodos para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria en un mamífero que necesita tal tratamiento implican la administración de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces a dicho mamífero.
[1010] También se describen en la presente memoria métodos de administración de un agonista del FXR en combinación con un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional comprende un agente terapéutico para el tratamiento de diabetes o trastorno o afecciones relacionadas con la diabetes, enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica, afecciones intestinales relacionadas con la inflamación, o trastornos proliferativos celulares.
[1011] En ciertas realizaciones, las composiciones que contienen el (los) compuesto(s) descrito(s) en la presente memoria se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o, al menos, detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades eficaces para este uso dependen de la gravedad y curso de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los fármacos, y del criterio del médico tratante. Las cantidades terapéuticamente eficaces se determinan opcionalmente por métodos que incluyen, pero no de forma limitativa, un ensayo clínico de escalado de dosis y/o de rango de dosis.
[1013] En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente memoria se administran a un paciente susceptible o que de otro modo esté en riesgo de una enfermedad, trastorno o afección particular. Tal cantidad se define como una “ cantidad o dosis profilácticamente eficaz” . En esta utilización, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, el peso y similares del paciente. Cuando se utilizan en pacientes, las cantidades eficaces para esta utilización dependerán de la gravedad y la evolución de la enfermedad, el trastorno o la afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente y su respuesta a los fármacos, y el criterio del médico tratante. En un aspecto, los tratamientos profilácticos incluyen administrar a un mamífero, que previamente experimentó al menos un síntoma de la enfermedad que se está tratando y que actualmente está en remisión, una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir una reaparición de los síntomas de la enfermedad o afección.
[1014] En ciertas realizaciones en donde la condición del paciente no mejora, a criterio del médico, los compuestos se administran de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluso durante toda la vida del paciente, para mejorar o de cualquier otro modo controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.
[1016] En ciertas realizaciones en donde el estado de un paciente sí mejora, la dosis del fármaco que se está administrando se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un cierto período de tiempo (es decir, un “ descanso farmacológico” ). En realizaciones específicas, la duración del descanso farmacológico es de entre 2 días y 1 año, lo cual incluye, solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días o más de 28 días. La reducción de la dosis durante un descanso farmacológico es, solo a modo de ejemplo, del 10-100 %, lo cual incluye solo a modo de ejemplo el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 % y el 100 %.
[1017] Una vez que se ha producido una mejoría de la condición del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, en realizaciones específicas, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, se reducen, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga la enfermedad, el trastorno o la afección con mejoría. Sin embargo, en ciertas realizaciones, el paciente requiere tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
[1019] La cantidad de un agente dado que corresponde a tal cantidad varía dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de la enfermedad y su gravedad, la identidad (p. ej., peso, sexo) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero, no obstante, se determina según las circunstancias particulares que rodean el caso, que incluyen, p. ej., el agente específico que se está administrando, la vía de administración, la afección que se está tratando y el sujeto o huésped que se está tratando.
[1021] Sin embargo, en general, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos están típicamente en el rango de 0,01 mg-5000 mg por día. En un aspecto, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por día. En una realización, la dosis deseada se presenta convenientemente en una única dosis o en dosis divididas administradas simultáneamente o a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
[1023] En una realización, las dosis diarias apropiadas para el compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg por peso corporal. En algunas realizaciones, la dosificación diaria o la cantidad de principio activo en la forma de dosificación son inferiores o superiores a los rangos indicados en la presente memoria, basándose en una serie de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual. En diversas realizaciones, las dosis diarias y unitarias se alteran dependiendo de una serie de variables que incluyen, aunque no de forma limitativa, la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando, y el criterio del médico.
[1025] La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, que incluyen, aunque no de forma limitativa, la determinación de la DL<50>y la DE<50>. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre la DL<50>y la DE<50>. En ciertas realizaciones, los datos obtenidos de los ensayos de cultivos celulares y los estudios en animales se utilizan al formular el rango de dosificación diaria terapéuticamente eficaz y/o la cantidad de dosificación unitaria terapéuticamente eficaz para utilizarse en mamíferos, incluidos los seres humanos. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria de los compuestos descritos en la presente memoria se encuentra dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la DE<50>con una toxicidad mínima. En ciertas realizaciones, el rango de dosificación diaria y/o la cantidad de dosificación unitaria varían dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada.
[1026] En cualquiera de los aspectos antes mencionados hay realizaciones adicionales en las que la cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: (a) administrado sistémicamente al mamífero; y/o (b) administrado por vía oral al mamífero; y/o (c) administrado por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) administrado por inyección al mamífero; y/o (e) administrado por vía tópica al mamífero; y/o (f) administrado de forma no sistémica o de forma local al mamífero.
[1028] En cualquiera de los aspectos antes mencionados hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones únicas de la cantidad eficaz del compuesto, lo cual incluye realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra una vez al día; o (ii) el compuesto se administra al mamífero múltiples veces en el transcurso de un día.
[1029] En cualquiera de los aspectos antes mencionados hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones múltiples de la cantidad eficaz del compuesto, lo cual incluye realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra de forma continua o intermitente: como en una única dosis; (ii) el tiempo entre administraciones múltiples es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. En realizaciones adicionales o alternativas, el método comprende un descanso farmacológico, en donde la administración del compuesto se suspende temporalmente o la dosis del compuesto que se está administrando se reduce temporalmente; al final del descanso farmacológico, se reanuda la dosificación del compuesto. En una realización, la duración del descanso farmacológico varía de 2 días a 1 año.
[1031] En ciertos casos, es apropiado administrar al menos un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más de otros agentes terapéuticos.
[1033] En una realización, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente memoria se potencia mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí solo el adyuvante tiene un beneficio terapéutico mínimo, pero junto con otro agente terapéutico, se potencia el beneficio terapéutico global para el paciente). O, en algunas realizaciones, el beneficio que experimenta un paciente aumenta al administrar uno de los compuestos descritos en la presente memoria con otro agente (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico.
[1035] En una realización específica, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con un segundo agente terapéutico, en donde el compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente terapéutico modulan diferentes aspectos de la enfermedad, el trastorno o la afección que se está tratando, proporcionando de este modo un mayor beneficio global que la administración de cualquier agente terapéutico solo.
[1037] En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, el trastorno o la afección que se esté tratando, el beneficio global que experimenta el paciente puede ser la suma de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
[1039] En ciertas realizaciones, se utilizarán diferentes dosificaciones terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en la presente memoria al formular la composición farmacéutica y/o en los regímenes de tratamiento cuando los compuestos descritos en la presente memoria se administren junto con uno o más agentes adicionales, tales como un fármaco terapéuticamente eficaz adicional, un adyuvante o similares. Las dosificaciones terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para utilizarse en regímenes de tratamiento combinados se determinan opcionalmente por medios similares a los expuestos anteriormente en la presente memoria para los propios principios activos. Además, los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente memoria abarcan la utilización de la dosificación metronómica, es decir, proporcionar dosis más bajas y más frecuentes para minimizar los efectos secundarios tóxicos. En algunas realizaciones, un régimen de tratamiento combinado abarca regímenes de tratamiento en los que la administración de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se inicia antes, durante o después del tratamiento con un segundo agente descrito en la presente memoria, y continúa hasta cualquier momento durante el tratamiento con el segundo agente o después de la finalización del tratamiento con el segundo agente. También incluye tratamientos en los que un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el segundo agente que se utiliza en conjunto se administran simultáneamente o en momentos diferentes y/o a intervalos decrecientes o crecientes durante el período de tratamiento. El tratamiento combinado incluye además tratamientos periódicos que se inician y se detienen en varios momentos para ayudar en el manejo clínico del paciente.
[1041] Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la(s) afección(es) para la(s) que se busca el alivio se modifica según una variedad de factores (p. ej., la enfermedad, el trastorno o la afección que padece el sujeto); la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del sujeto). Por lo tanto, en algunos casos, el régimen de dosificación realmente empleado varía y, en algunas realizaciones, se desvía de los regímenes de dosificación detallados en la presente memoria.
[1043] Para las terapias combinadas descritas en la presente memoria, las dosificaciones de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se esté tratando, etc. En realizaciones adicionales, cuando se coadministra con uno o más de otros agentes terapéuticos, el compuesto proporcionado en la presente memoria se administra ya sea simultáneamente con el uno o más de otros agentes terapéuticos, o secuencialmente.
[1045] En las terapias combinadas, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente memoria) se administran en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan, solo a modo de ejemplo, en una forma única y unificada, o en múltiples formas (p. ej., como una única pastilla o como dos pastillas separadas).
[1047] Los compuestos descritos en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como las terapias combinadas, se administran antes, durante o después de la ocurrencia de una enfermedad o afección, y el tiempo de administración de la composición que contiene un compuesto varía. Por lo tanto, en una realización, los compuestos descritos en la presente memoria se utilizan como profilácticos y se administran de forma continua a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades para prevenir la ocurrencia de la enfermedad o afección. En otra realización, los compuestos y las composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. En realizaciones específicas, un compuesto descrito en la presente memoria se administra tan pronto como sea viable después de que se detecte o sospeche el inicio de una enfermedad o afección, y durante un período de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, la duración requerida para el tratamiento varía, y la duración del tratamiento se ajusta para adaptarse a las necesidades específicas de cada sujeto. Por ejemplo, en realizaciones específicas, un compuesto descrito en la presente memoria o una formulación que contiene el compuesto se administra durante al menos 2 semanas, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años.
[1049] En algunas realizaciones, se administra un agonista del FXR junto con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de la diabetes o trastornos o afecciones relacionados con la diabetes.
[1050] En algunos casos, el agente terapéutico adicional comprende una estatina, un fármaco sensibilizador a la insulina, un secretagogo de la insulina, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, un agonista del GLP, un inhibidor de la DPP-4 (tal como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, gemigliptina, o dutogliptina), una catecolamina (tal como epinefrina, norepinefrina o dopamina), un agonista de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) gamma (p. ej., una tiazolidindiona [TZD] [tal como pioglitazona, rosiglitazona, rivoglitazona, o troglitazona], aleglitazar, farglitazar, muraglitazar, o tesaglitazar) o una combinación de los mismos. En algunos casos, la estatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En otros casos, los agentes terapéuticos adicionales incluyen aceite de pescado, fibrato, vitaminas tales como niacina, ácido retinoico (p. ej., ácido 9 cisretinoico), ribonucleósido de nicotinamida o los análogos del mismo, o combinaciones de los mismos. En algunos casos, el ribonucleósido de nicotinamida o los análogos del mismo, que promueven la producción de NAD+, un sustrato para muchas reacciones enzimáticas, incluidos los p450, que es un objetivo para el FXR (p. ej., véase Yang y col., J. Med. Chem. 50:6458-61,2007).
[1052] En algunas realizaciones, se administra un agonista del FXR junto con un agente terapéutico adicional tal como una estatina, un fármaco sensibilizador a la insulina, un secretagogo de la insulina, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, un agonista del GLP, un inhibidor de la DPP-4 (tal como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, gemigliptina, o dutogliptina), una catecolamina (tal como epinefrina, norepinefrina o dopamina), un agonista de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) gamma (p. ej., una tiazolidindiona [TZD] [tal como pioglitazona, rosiglitazona, rivoglitazona, o troglitazona], aleglitazar, farglitazar, muraglitazar, o tesaglitazar), o combinaciones de los mismos, para el tratamiento de la diabetes o trastornos o afecciones relacionados con la diabetes. En algunas realizaciones, se administra un agonista del FXR junto con un agente terapéutico adicional tal como aceite de pescado, fibrato, vitaminas tales como niacina, ácido retinoico (p. ej., ácido 9 cis-retinoico), ribonucleósido de nicotinamida o los análogos del mismo, o combinaciones de los mismos, para el tratamiento de la diabetes o trastornos o afecciones relacionados con la diabetes.
[1054] En algunas realizaciones, se administra un agonista del FXR junto con una estatina tal como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, aceite de pescado, fibrato, niacina, o una combinación de los mismos, para el tratamiento de la dislipidemia.
[1056] En realizaciones adicionales, se administra un agonista del FXR junto con una vitamina tal como ácido retinoico para el tratamiento de la diabetes y de un trastorno o una afección relacionados con la diabetes tal como reducir el peso corporal elevado y/o reducir la glucosa elevada en sangre debido a la ingesta de alimentos.
[1058] En algunas realizaciones, el agonista del receptor X farnesoide se administra con al menos una terapia adicional. En algunas realizaciones, la al menos una terapia adicional es un agente hipoglucemiante. En algunas realizaciones, la al menos una terapia adicional es un agente contra la obesidad. En algunas realizaciones, la al menos una terapia adicional se selecciona de entre un agonista de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) (gamma, dual o pan), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa (IV), un análogo del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-I), insulina o un análogo de la insulina, un secretagogo de la insulina, un inhibidor del cotransportador de glucosasodio tipo 2 (SGLT2), un glucófago, un análogo de la amilina humana, una biguanida, un inhibidor de la alfaglucosidasa, una meglitinida, una tiazolidindiona, y sulfonilurea. En algunas realizaciones, la al menos una terapia adicional es metformina, sitagliptina, saxagliptina, repaglinida, nateglinida, exenatida, liraglutida, insulina lispro, insulina aspart, insulina glargina, insulina detemir, insulina isófana, y péptido similar al glucagón tipo 1, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la al menos una terapia adicional es un agente hipolipemiante. En ciertas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra al mismo tiempo que el agonista del receptor X farnesoide. En ciertas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra con menos frecuencia que el agonista del receptor X farnesoide. En ciertas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra con más frecuencia que el agonista del receptor X farnesoide. En ciertas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra antes de la administración del agonista del receptor X farnesoide. En ciertas realizaciones, la al menos una terapia adicional se administra después de la administración del agonista del receptor X farnesoide.
[1060] En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra junto con quimioterapia, agentes antiinflamatorios, radioterapia, anticuerpos monoclonales, o combinaciones de los mismos.
[1062] En algunas realizaciones, se administra un agonista del FXR junto con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye antioxidante, corticosteroide, factor de necrosis antitumoral (TNF) o una combinación de los mismos.
[1063] En algunas realizaciones, se administra un agonista del FXR junto con un agente terapéutico adicional tal como antioxidante, corticosteroide, factor de necrosis antitumoral (TNF), o una combinación de los mismos, para el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica. En algunas realizaciones, se administra un agonista del FXR junto con un antioxidante, un precursor vitamínico, un corticosteroide, un factor de necrosis antitumoral (TNF), o una combinación de los mismos, para el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica.
[1064] En algunas realizaciones, se administra un agonista del FXR junto con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de afecciones intestinales relacionadas con la inflamación. En algunos casos, el agente terapéutico adicional comprende un antibiótico (tal como metronidazol, vancomicina y/o fidaxomicina), un corticosteroide o una terapia antiinflamatoria o inmunomoduladora adicional.
[1065] En algunos casos, se administra un agonista del FXR junto con un agente terapéutico adicional tal como un antibiótico, un corticosteroide, o una terapia antiinflamatoria o inmunomoduladora adicional, para el tratamiento de afecciones intestinales relacionadas con la inflamación. En algunos casos, se administra un agonista del FXR junto con metronidazol, vancomicina, fidaxomicina, corticosteroide, o combinaciones de los mismos, para el tratamiento de afecciones intestinales relacionadas con la inflamación.
[1066] Como se mencionó anteriormente, la inflamación a veces se asocia con la colitis pseudomembranosa. En algunos casos, la colitis pseudomembranosa se asocia con un sobrecrecimiento bacteriano (tal como el sobrecrecimiento deC. dificile).En algunas realizaciones, se administra un agonista del FXR junto con un antibiótico tal como metronidazol, vancomicina, fidaxomicina, o una combinación de los mismos, para el tratamiento de la inflamación asociada con el sobrecrecimiento bacteriano (p. ej., colitis pseudomembranosa).
[1067] En algunas realizaciones, se administra el agonista del FXR junto con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye un agente quimioterapéutico, un agente biológico (p. ej., un anticuerpo, por ejemplo, bevacizumab, cetuximab o panitumumab), un agente radioterapéutico (p. ej., FOLFOX, FOLFIRI, CAPO<x>, 5-FU, leucovorina, regorafenib, irinotecán u oxaliplatino) o combinaciones de los mismos.
[1068] En algunas realizaciones, se administra el agonista del FXR junto con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de la cirrosis biliar primaria. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye ácido ursodesoxicólico (UDCA).
[1069] En algunas realizaciones, se administra un agonista del FXR junto con un agente terapéutico adicional tal como un agente quimioterapéutico, un agente biológico, un agente radioterapéutico, o combinaciones de los mismos, para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular. En algunos casos, se administra un agonista del FXR junto con un anticuerpo (p. ej., bevacizumab, cetuximab o panitumumab), un agente quimioterapéutico, FOLFOX, FOLFIRI, CAPOX, 5-FU, leucovorina, regorafenib, irinotecán, oxaliplatino, o combinaciones de los mismos, para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.
[1070] Ejemplos
[1071] Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en la presente memoria. Algunos de los ejemplos que se proporcionan a continuación se incluyen solo con fines de referencia. Tales ejemplos corresponden a los compuestos de referencia según se identifican en la tabla 1 y la tabla 2 anteriores.
[1072] Tal como se han utilizado anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que las siguientes abreviaciones, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
[1073] ACN o MeCN acetonitrilo
[1074] AcOH ácido acético
[1075] Ac acetilo
[1076] BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
[1077] Bn bencilo
[1078] BOC o Boc carbamato de ferc-butilo
[1079] t-Bu ferc-butilo
[1080] Cy ciclohexilo
[1081] DBA o dba dibencilidenacetona
[1082] CDI 1,1-carbonildiimidazol
[1083] DCE dicloroetano (ClCH<2>CH<2>Cl)
[1084] DCM diclorometano (CH<2>CI<2>)
[1085] DIPEA o DIEA diisopropiletilamina
[1086] DMAP 4-(W,W-d¡met¡lamino)p¡r¡d¡na
[1087] DME 1,2-dimetoxietano
[1088] DMF W,W-dimet¡lformamida
[1089] DMA W,W-dimetilacetam¡da
[1090] DMSO dimetilsulfóxido
[1091] Dppf o dppf 1,1'-bis(difen¡lfosf¡no)ferroceno
[1092] EDC o EDCI clorhidrato de W-^-dimetilaminopropi^-W-etilcarbodiimida
[1093] EEDQ 2-etox¡-1-etox¡carbon¡l-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na
[1094] eq equivalente(s)
[1095] Et et¡lo
[1096] Et2O dietil éter
[1097] EtOH, etanol
[1098] EtOAc acetato de et¡lo
[1099] HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[b¡s(d¡met¡lam¡no)met¡leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
[1100] HMPA hexamet¡lfosforam¡da
[1101] HOBt 1-h¡drox¡benzotr¡azol
[1102] HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución
[1103] KHMDS bis(tr¡met¡lsil¡l)am¡da de potasio
[1104] NaHMDS bis(tr¡met¡lsil¡l)am¡da de sodio
[1105] LiHMDS b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o
[1106] LAH anhídrido de litio y aluminio
[1107] LCMS espectrometría de masas acoplada a cromatografía de líqu¡dos Me met¡lo
[1108] MeOH metanol
[1109] MS espectroscopia de masas
[1110] Ms mes¡lo
[1111] MTBE metil ferc-butil éter
[1112] NBS W-bromosuccinimida
[1113] NMM W-metil-morfolina
[1114] NMP W-metil-pirrolidin-2-ona
[1115] NMR resonancia magnética nuclear
[1116] OTf trifluorometanosulfonato
[1117] PCC clorocromato de piridinio
[1118] PE éter de petróleo
[1119] Ph fenilo
[1120] PPTS p-toluenosulfonato de piridinio
[1121] iPr/i-Pr /so-propilo
[1122] TBS ferc-butildimetilsililo
[1123] TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
[1124] TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
[1125] RP-HPLC Cromatografía de líquidos de alta presión de fase inversa
[1126] TFA ácido trifluoroacético
[1127] TEA trietilamina
[1128] THF tetrahidrofurano
[1129] TLC cromatografía de capa fina
[1130] TMEDA W,W,W,W-tetrametiletilendiamina
[1131] Intermedio 1
[1132] 6-cloro-3-metoxipicolinonitrilo
[1135]
[1137] Paso 1: 1-óxido de 2-ciano-3-metoxipiridina
[1138] Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (90,8 g, 447 mmol, pureza del 85 %) a una solución de 3-metoxipicolinonitrilo (50 g, 373 mmol) en DCE (500 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante la noche y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se lavó con NaHCO<3>(5 * 300 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y después se trituró en éter de petróleo/EtOAc = 5/1 (300 ml) para dar 1-óxido de 2-ciano-3-metoxipiridina (50 g, 89 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 87,95 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,03 (s, 3H); LCMS: 151,0 [M+H]+.
[1139] Paso 2: 6-cloro-3-metoxipicolinonitrilo
[1140] Una mezcla de 1-óxido de 2-ciano-3-metoxipiridina (30 g, 200 mmol) y POCh (333 g, 2,17 mol) se calentó hasta los 100 °C durante 2 h bajo N<2>. La mezcla se concentró hasta secarse, se diluyó con NaHCO<3>(300 ml), se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) para dar 6-cloro-3-metoxipicolinonitrilo (20 g, 59 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 87,51 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,99 (s, 3H); LCMS: 169,0 [M+H]+.
[1141] Intermedio 2
[1142] 5-bromo-3-fluoro-1-metil-1H-indazol
[1145]
[1146] Se añadió tetrafluoroborato de 1-(dorametN)-4-fluora-1,4-diazabiddo[2.2.2]octano-1,4-diio (16,11 g, 45,48 mmol) a una solución de 5-bromo-1-metil-1H-indazol (8,00 g, 37,90 mmol) en CH<3>CN (80 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche, se templó con H<2>O (50 ml) a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc = 50 a 5:1) para dar 5-bromo-3-fluoro-1-metil-1H-indazol (3,95 g, 46 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfa): 57,93 (s, 1H), 7,53-7,65 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
[1148] Intermedio 3
[1150] trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbaldehído
[1153]
[1156] Paso 1: 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno
[1158] Una mezcla de éster de pinacol de ácido 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-en-8-borónico (25,0 g, 93,9 mmol), 4-yodo-2-metilanisol (28,0 g, 113 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,38 g, 1,89 mmol), dioxano (470 ml) y Na<2>CO<3>1 M (282 ml, 282 mmol) se desgasificó con 3 ciclos de vacío/N<2>, se agitó a 50 °C durante 2,5 h y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (2 * 500 ml). Las capas acuosas se volvieron a extraer con EtOAc (200 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de EtOAc en hexanos) para dar 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno (19,9 g, 81 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfa): 5 7,21-7,16 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 5,89-5,84 (m, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,52-2,47 (m, 2H), 2,32 (br s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,77 (t, 2H); LCMS: 261,1 [M+H]+.
[1160] Paso 2: 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
[1162] Se añadió paladio sobre carbono (10% p/p, 8,08 g, 7,59 mmol) a una solución de 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno (19,8 g, 76,1 mmol) en EtOAc (300 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La entrada de N2 se reemplazó con un balón de H2. La reacción se agitó durante 4,5 h, se filtró a través de Celite con EtOAc y después se concentró para dar 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (18,2 g); contiene un 13 % de cetona) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C6): 57,00-6,95 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,67-1,55 (m, 4H); LCMS: 263,1 [M+H]+.
[1164] Paso 3: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanona
[1166] Se añadieron ácido fórmico (96 %, 14 ml, 356 mmol) y después H2O (2,20 ml, 122 mmol) a una solución de 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (18,2 g) en tolueno (60 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La reacción se calentó a 120 °C durante 4 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se vertió en H2O (200 ml) y tolueno (200 ml). La capa de tolueno se lavó (200 ml de H2O y después 200 ml de NaHCO3 saturado). Las capas acuosas se volvieron a extraer con tolueno (100 ml). Los extractos de tolueno combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanona (15,5 g,<88>% en 2 pasos) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C6): 57,08-7,03 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H); LCMS: 219,0 [M+H]+.
[1168] Paso 4: 1 -metoxi-4-(4-(metoximetileno)ciclohexil)-2-metilbenceno
[1170] Una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenil fosfonio (35,74 g, 104,3 mmol) y THF (260 ml) bajo N2 se enfrió hasta -2,2 °C en un baño de hielo/salmuera. Se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio (2 M en THF, 50 ml, 100 mmol) mediante un embudo de adición durante 12 min (temperatura interna < 0,6 °C) enjuagando con THF (5 ml). La reacción se agitó durante 30 min y después se añadió en porciones 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanona (14,5 g,<6 6 , 6>mmol) durante 5 min (exotermia hasta 7,3 °C). La ciclohexanona residual se enjuagó en la reacción con THF (20 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 25 min y después se vertió en H2O (400 ml) y tolueno (400 ml). La capa de tolueno se lavó (400 ml de H2O, se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de EtOAc en hexanos) para dar 1-metoxi-4-(4-(metoximetileno)ciclohexil)-2-metilbenceno (15,6 g, 95%) como un aceite dorado pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C6): 56.99-6.94 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,56-2,44 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,38-1,23 (m, 2H); LCMS: 247,1 [M+H]+.
[1171] Paso 5: 4-(4-m etoxi-3-m etilfen il)c idohexanocarba ldehído
[1172] Se añadieron ácido fórmico (96 %, 12,5 ml, 331 mmol) y después agua (2,5 ml, 139 mmol) a una solución de 1-metoxi-4-(4-(metoximetileno)cidohexil)-2-metilbenceno (16,05 g, 65,15 mmol) en tolueno (130 ml) bajo N<2>. La reacción se calentó a 120 °C durante 2 h, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se vertió en 350 ml de EtOAc y 350 ml de H<2>O. La capa orgánica se lavó con 350 ml de H<2>O, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró para dar 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbaldehído (15,05 g) como una mezcla 1:1 de estereoisómeros.
[1173] Paso<6>: trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbaldehído
[1174] Se añadió hidróxido de sodio acuoso (3,2 M, 31 ml, 99 mmol) a la mezcla bruta de la etapa 5 (14,68 g, 63,19 mmol), tolueno (60 ml) y etanol (250 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 5,5 horas (equilibrio controlado mediante NMR) y después se vertió en 350 ml de H<2>O y 350 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 350 ml de H<2>O y las capas acuosas se volvieron a extraer con 150 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de EtOAc en hexanos) para dar frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarbaldehído (10,17 g, 69% ) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>9,60 (s, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,41-2,27 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 2H); LCMS: 233,0 [M+H]+.
[1175] Los productos intermedios a continuación se sintetizaron a partir del haluro de arilo apropiado (material de partida [SM] o intermedio) siguiendo los procedimientos descritos para elproducto intermedio 3.
[1178]
[1180] Intermedio 4
[1181] trans-4-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclohexanocarbaldehído
[1182]
[1185] Paso 1: 8-(3-dora-4-metoxifenil)-1,4-dioxaspira[4.5]decano-8-ol
[1187] A un matraz de fondo redondo de 3 bocas se añadió 4-bromo-2-cloro-1-metoxi-benceno (45,00 g, 203,18 mmol) y THF (450 ml), se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 90,21 ml, 1,11 eq) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (34,91 g, 223,50 mmol) en THF (90 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a -78 °C. La reacción se templó con NH4Cl acuoso (100 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El residuo se lavó con hexanos (350 ml), se filtró y se secó a alto vacío. El sólido se trituró con hexanos (15 ml), se filtró y se secó a alto vacío para dar 8-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (37 g, 61 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,31 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,90-3,92 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 1,99-2,02 (m, 4H), 1,70-1,73 (m, 4H); LCMS: 281,2 [M-OH]+.
[1189] Paso 2: 8-(3-cloro-4-metoxifenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
[1191] Se añadió gota a gota una solución de trietilsilano (19,26 g, 165,6 mmol), TFA (25,18 g, 220,8 mmol) y CH<2>G<2>(100 ml) a una solución de 8-(3-cloro-4-metoxifenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (31,0 g, 110,4 mmol) y CH2Cl2 (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se enfrió hasta 0 °C. El pH se ajustó a ~8 con NaHCO3 acuoso y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 * 100 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta secarse para dar 8-(3-cloro-4-metoxifenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano, que contenía una pequeña cantidad de 8-(3-cloro-4-metoxifenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno, (38 g, bruto) como un aceite amarillo. LCMS: 283,1 [M+H]+.
[1193] Paso 3: 4-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclohexanona
[1195] Se desgasificó 8-(3-cloro-4-metoxifenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (38,0 g, 134 mmol), ácido fórmico (32,3 g, 672 mmol), H2O (4,84 g, 269 mmol) y tolueno (400 ml) con 3 ciclos de vacío/N2, se agitó a 130 °C durante la noche y después se lavó con H<2>O (200 ml) y NaHCO<3>saturado (200 ml). La capas acuosas combinadas se extrajeron con tolueno (300 ml). La capa orgánica se secó con (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró hasta secarse. El residuo se trituró (éter de petróleo:EtOAc = 10:1, 80 ml) para dar 4-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclohexanona, que contenía una pequeña cantidad de 3'-cloro-4'-metoxi-5,6-dihidro-[1,1'-bifenil]-4(3H)-ona, (20 g, 54%) como un sólido amarillo claro. Este sólido (5,00 g, 21,12 mmol) se añadió a una mezcla de Pd/C (10 % en peso, 820 mg, 0,77 mmol), HCl (12 M, 1,00 ml) y EtOAc (100 ml). La mezcla resultante se desgasificó con 3 ciclos de vacío/H2, se agitó a temperatura ambiente durante 30 min bajo H<2>(15 psi), se filtró y después se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó con agua (100 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO4), se filtraron y se concentraron hasta secarse para dar 4-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclohexanona (4,60 g, 84 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,24 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,88-3,05 (m, 1H), 2,44-2,54 (m, 4H), 2,12-2,25 (m, 2H), 1,79-1,96 (m, 2H); LCMS: 239,1 [M+H]+.
[1197] Paso 4: 2-cloro-1-metoxi-4-(4-(metoximetileno)ciclohexil) benceno
[1199] Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M, 36 ml) a una mezcla de cloruro de metoximetil(trifenil)fosfonio (12,24 g, 35,71 mmol) y THF (80 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de 4-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclohexanona (5,50 g, 23,04 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. La mezcla de reacción se templó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na<2>SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 20:1) para dar 2-cloro-1-metoxi-4-(4-(metoximetileno)ciclohexil)benceno (5 g, 77 %) como un aceite amarillo. LCMS: 267,1 [M+H]+.
[1201] Paso 5: 4-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclohexanocarbaldehído
[1203] Una mezcla de 2-cloro-1-metoxi-4-(4-(metoximetileno)ciclohexil)benceno (5,00 g, 18,74 mmol), ácido fórmico (4,50 g, 93,7 mmol), H2O (675,5 mg, 37,48 mmol) y tolueno (100 ml) se desgasificó con 3 ciclos de vacío/N2, se agitó a 130 °C durante la noche, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se lavó con H<2>O (200 ml) y se lavó con NaHCO<3>saturado (200 ml). La capas acuosas combinadas se extrajeron con tolueno (300 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta secarse para dar 4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)ciclohexanocarbaldehído (5,60 g, bruto), una mezcla de isómeros cis/trans, como un aceite amarillo.
[1204] Paso 6: trans-4-(3-doro-4-m etoxifen il)c idohexanocarba ldehído
[1206] Una solución de NaOH (992,6 mg, 24,82 mmol) en H<2>O (12 ml) se añadió a la mezcla bruta del paso 5 (5,60 g, 15,51 mmol), EtOH (90 ml) y tolueno (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se templó con H2O (100 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron hasta secarse para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 20:1) y después se trituró con MTBE (20 ml) para dar frans-4-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclohexanocarbaldehído (1,96 g, 49 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^<6>): 59,60 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,27­ 2,37 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,21-1,35 (m, 2H); LCMS: 253,1 [M+H]+.
[1208] El producto intermedio indicado a continuación se sintetizó a partir de 4-bromo-1-metoxi-2-metilbenceno siguiendo los procedimientos descritos para el producto intermedio 4.
[1210]
[1213] Intermedio 5
[1215] 4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octano-1-carbaldehído
[1218]
[1221] Paso 1: 4-hidroxi-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo
[1223] Se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 60 ml, 150,0 mmol) a una solución de 4-bromo-1-metoxi-2-metilbenceno (27,78 g, 138,2 mmol) en THF (300 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y después se añadió gota a gota a una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (22,34 g, 131,3 mmol) y THF (300 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h, se añadió a NH<4>G saturado (600 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 * 600 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron (400 ml de agua y después 400 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar 4-hidroxi-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (18,9 g, 45 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^<6>): 57,11-7,26 (m, 2H), 6,75-6,84 (m, 1H), 4,59-4,64 (m, 1H), 3,98-4,11 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,07-2,13 (s, 3H), 1,77-1,93 (m, 3H), 1,42-1,75 (m, 5H), 1,11-1,23 (m, 3H); LCMS: 275,2 [M-OH]+.
[1225] Paso 2: 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo
[1227] Se añadió eterato dietílico de trifluoruro de boro (24,85 g, 84,03 mmol) a una solución de 4-hidroxi-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (18,90 g, 64,64 mmol), aliltrimetilsilano (11,82 g, 103,42 mmol) y CH<2>Cl<2>(400 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió a salmuera (200 ml) y CH<2>Cl<2>(200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó (2 * 200 ml de NaHCO<3>saturado y después 200 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y después se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para dar 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (15 g, 71 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,00­ 7,10 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,26-5,50 (m, 1H), 4,81-4,98 (m, 2H), 4,15 (q, 0,5H), 4,03 (q, 1,5H), 3,81 (s, 3H), 2,26-2,42 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (d, 1,5H), 1,98 (d, 0,5H), 1,75-1,88 (m, 2,5H), 1,60-1,72 (m, 0,5H), 1,33-1,55 (m, 3H), 1,27 (t, 0,8H), 1,18 (t, 2,2H); LCMS: 339,3 [M+Na]+.
[1229] Paso 3: Carboxilato de 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexano de etilo
[1231] Se añadió tetróxido de osmio (0,1 M en ferc-butanol, 7,6 ml, 0,76 mmol) a una solución de 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (4,81 g, 15,2 mmol), N-óxido de 4-metilmorfolina (2,67 g, 22,8 mmol), CH<3>CN (100 ml) y H<2>O (25 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se añadió Na<2>SO<3>saturado (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró, se disolvió en agua (80 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para dar 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (5,23 g, 94 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 87,05-7,16 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,06-4,17 (m, 0,5H), 3,95-4,05 (m, 1,5H), 3,80 (s, 3H), 3,48-3,66 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 2H), 2,27-2,37 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,80 (t, 3H), 1,32-1,68 (m, 7H), 1,24 (td, 0,8H), 1,17 (t, 2,2H); LCMS: 373,3 [M+Na]+.
[1233] Paso 4: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato de etilo
[1235] Se añadió peryodato de sodio (3,83 g, 17,90 mmol) a una solución de 4-(2,3-dihidroxipropil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (5,23 g, 14,9 mmol), THF (70 ml) y H<2>O (35 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se añadió a agua (50 ml) y EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó (80 ml de agua y después 80 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para dar 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato de etilo (3,95 g, 82 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 89,28­ 9,42 (m, 1H), 7,07-7,19 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,15 (q, 0,5H), 4,04 (q, 1,5H), 3,82 (s, 3H), 2,41-2,52 (m, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,75-1,92 (m, 3H), 1,46-1,63 (m, 4H), 1,23-1,31 (t, 0,5H), 1,19 (t, 2,5H); LCMS: 341,3 [M+Na]+.
[1236] Paso 5: 4-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo
[1238] Se añadió borohidruro de sodio (704 mg, 18,6 mmol) a una solución de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato de etilo (3,95 g, 12,41 mmol) y THF (100 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con agua (100 ml). El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y la capa acuosa se extrajo con CH<2>Ch (2 * 300 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para dar 4-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (3,11 g, 67 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 86,96-7,04 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 4,03-4,12 (q, 0,4H), 3,97 (q, 1,6H), 3,74 (s, 3H), 3,28-3,38 (m, 2H), 2,19-2,39 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,28-1,50 (m, 4H), 1,17-1,24 (t, 1H), 1,12 (t, 2H); LCMS: 343,2 [M+Na]+.
[1240] Paso 6: 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo
[1242] Se añadió gota a gota una solución de trifenilfosfina (4,60 g, 17,54 mmol) y CH<2>Ch (20 ml) a una solución de 4-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (2,81 g, 8,77 mmol), CBr<4>(4,36 g, 13,16 mmol) y CH<2>Cl<2>(40 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para dar 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (2,62 g, 77 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 86,96-7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,15 (q, 0,3H), 4,03 (q, 1,7H), 3,81 (s, 3H), 2,91-3,06 (m, 2H), 2,24-2,41 (m, 3H), 2,15-2,24 (s, 3H), 1,95-2,06 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,34-1,53 (m, 4H), 1,27 (t, 1H), 1,18 (t, 2H); LCMS: 405,1 [M+Na]+.
[1244] Paso 7: 4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octano-1-carboxilato de etilo
[1246] Se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (2 M en THF, 4,8 ml, 9,60 mmol) a una solución de 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxilato de etilo (1,81 g, 4,72 mmol), HMpA (4,23 g, 23,61 mmol) y THF (90 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h, se añadió a NH<4>Cl saturado (90 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 * 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (100 ml de H<2>O y después 100 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 30/1) para dar 4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octano-1-carboxilato de etilo (1,17 g, 82 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 86,98-7,05 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,70-1,87 (m, 12H), 1,18 (t, 3H); LCMS: 303,3 [M+H]+.
[1248] Paso 8: (4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octan-1-il)metanol
[1250] Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 14 ml, 14,0 mmol) a una solución de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octano-1-carboxilato de etilo (1,64 g, 5,42 mmol) y CH<2>Ch (100 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se añadió a H<2>O helado (80 ml). El pH se ajustó (pH = 6) con HCl 1 N y la mezcla se filtró. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con CH<2>Ch (2 * 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (100 ml de agua y después 100 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar (4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octan-1-il)metanol (1,22 g, 82 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 86,99-7,07 (m, 2H), 6,64-6,72 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,69-1,81 (m, 6H), 1,40-1,50 (m, 6H); LCMS: 261,2 [M+H]+.
[1251] Paso 9: 4 -(4-m etoxi-3-m etilfen il)p irid in [2.2.2]octano-1-carbaldehído
[1253] Se añadió clorocromato de piridinio (1,03 g, 4,78 mmol) a una mezcla de (4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2,2,2]octan-1-il)metanol (621 mg, 2,39 mmol), SO<2>(1,93 g, 32,19 mmol) y CH<2>Ch (120 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante<2>h, se filtró a través de un tapón de alúmina neutra y después se concentró para dar el producto intermedio3(601 mg, 93 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):<8>9,48-9,56 (s, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 6,72-6,78 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,83-1,91 (m,<6>H), 1,71-1,80 (m,<6>H); LCMS: 259,3 [M+H]+.
[1255] El producto intermedio indicado a continuación se sintetizó a partir de 5-bromo-W,A/-dimetilpiridin-2-amina siguiendo los procedimientos descritos para elproducto intermedio 5.
[1257]
[1260] Intermedio<6>
[1262] 3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)anilina
[1265]
[1268] Una mezcla de ácido 3-aminofenilborónico (2,02 g, 14,7 mmol), Pd(dppf)Ch (363 mg, 0,50 mmol), K<2>CO<3>acuoso (2,2 M, 13,5 ml, 29,7 mmol) y dioxano (17,5 ml) se desgasificó con 3 ciclos de vacío/N<2>. Se añadió 5-bromo-2-ciclopropiltiazol (2,01 g, 9,85 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 4,25 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se vertió en 100 ml de agua. La mezcla se extrajo con 100 ml de EtOAc y los orgánicos se lavaron con 75 ml de salmuera. Los lavados acuosos combinados se volvieron a extraer con 50 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (10-40 % de EtOAc en hexanos) para dar 3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)anilina (1,84 g, 87 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>7,79 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,76-6,71 (m, 2H), 6,55-6,49 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,41-2,33 (m, 1H), 1,14-1,08 (m, 2H), 1,00-0,94 (m, 2H); LCMS: 217,4 [M+H]+.
[1270] Los productos intermedios a continuación se sintetizaron a partir del ácido borónico apropiado y el bromuro de heteroarilo apropiado siguiendo el procedimiento descrito para elproducto intermedio 6.
[1273]
[1274]
[1277] Intermedio 7
[1279] 3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)anilina
[1282]
[1285] Una mezcla de 3-yodoanilina (63,36 g, 289,9 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(7,05 g, 9,63 mmol), K<2>CO<3>(2,2 M, 265 ml, 583,0 mmol) y dioxano (340 ml) se desgasificó con ciclos de vacío/N<2>(3 veces). Se añadió 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (~90 %, 50,09 g, 192,6 mmol) y la mezcla se calentó en un baño de aceite precalentado (90 °C) durante 20 min (la temperatura interna a los 20 min fue de 72 °C). La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (800 ml) y H<2>O (800 ml) y después se filtró a través de Celite lavando con EtOAc (~400 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó (800 ml de H<2>O), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró (73,88 g). El residuo se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20-60 % de EtOAc en hexanos) para dar 3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)anilina (31,5 g, 82 %) como un sólido de color beige. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,03 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,73-6,72 (m, 1H), 6,71­ 6,68 (m, 1H), 6,42-6,38 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,75-3,68 (m, 1H), 1,08-1,00 (m, 2H), 1,00-0,92 (m, 2H); LCMS: 200,3 [M+H]+.
[1287] Los productos intermedios a continuación se sintetizaron a partir del ácido/éster borónico apropiado y el haluro de arilo apropiado siguiendo el procedimiento descrito para elproducto intermedio 7.
[1290]
[1291]
[1294] Intermedio 8
[1296] 3-(2-isopropiloxazol-4-il)anilina
[1299]
[1302] Paso 1: 2-isopropil-4-(3-nitrofenil)oxazol
[1304] Se añadió isobutiramida (44,62 g, 512,2 mmol) a una solución de 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (50 g, 205 mmol) en tolueno (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se filtró a través de papel de filtro. El filtrado se diluyó con éter dietílico (80 ml). Las capas orgánicas se lavaron sucesivamente con H<2>O (50 ml), NaOH (0,5 M, 50 ml), ac. HCl (0,5 M, 50 ml) ac. y salmuera (100 ml), se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 1/0 a 10/1) para dar 2-isopropil-4-(3-nitrofenil)oxazol (28 g, 59 %) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,76 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,19-8,13 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 1,33 (d, 6H); LCMS: 233,1 [M+H]+.
[1306] Paso 2: 3-(2-isopropiloxazol-4-il)anilina
[1308] Una mezcla de paladio sobre carbono (10 % p/p, 3 g, 2,8 mmol), 2-isopropil-4-(3-nitrofenil)oxazol (27 g, 116 mmol) y CH<3>OH (80 ml) se desgasificó con ciclos de vacío/H<2>(3 veces). La mezcla se agitó bajo H<2>a temperatura ambiente durante 4 h y después se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 30/1 a 10/1) para dar 3-(2-isopropiloxazol-4-il)anilina (15 g, 64 %) como un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-<^ 6>): 57,77 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 3H), 6,64-6,62 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,18-3,11 (m, 1H), 1,38 (d, 6H); LCMS: 203,1 [M+H]+.
[1310] El producto intermedio a continuación se sintetizó a partir de ciclopropanocarboxamida siguiendo el procedimiento descrito para el producto intermedio 8.
[1313]
[1316] Intermedio 9
[1318] 3-ciclopropil-5-(3-nitrofenil)isotiazol
[1321]
[1324] Paso 1: 1-ciclopropil-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona
[1325] Una mezcla de etiniltrimetilsilano (1,00 g, 10,18 mmol), cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,06 g, 10,18 mmol), Et<3>N (1,03 g, 10,18 mmol), CuI (78 mg, 0,407 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl2 (143 mg, 0,204 mmol) y THF (20 ml) se desgasificó con ciclos de vacío/N<2>(3 veces), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se templó con NH<4>CI (20 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (2 * 25 ml de salmuera), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 50/1) para dar 1 -ciclopropil-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1 -ona (350 mg, 21%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>): 51,76-1,89 (m, 1H), 0,95-1,10 (m, 2H), 0,79-0,82 (m, 2H), 0,00 (s, 9H); LCMS: 167.1 [M+H]+.
[1327] Paso 2: 1-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)prop-2-in-1-ona
[1329] Una mezcla de 1-ciclopropil-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona (50 mg, 0,301 mmol), 1-yodo-3-nitrobenceno (115 mg, 0,460 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (27 mg, 0,039 mmol), PPh3 (21 mg, 0,081 mmol), Et3N (107,4 mg, 1,06 mmol), CuI (4 mg, 0,021 mmol) y DMF (4 ml) se desgasificó con ciclos de vacío/N2 (3 veces) y se calentó a 60 °C. Se añadió TBAF (1 M, 300 Ml, 0,3 mmol) durante 30 minutos a la mezcla y la reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1 a 5/1) para dar 1-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)prop-2-in-1-ona (40 mg, 62 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>): 58,38-8,47 (m, 1H), 8,26-8,35 (m, 1H), 7,82-7,91 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 1H), 2,18-2,27 (m, 1H), 1,33-1,38 (m, 2H), 1,15-1,19 (m, 2H).
[1330] Paso 3: 1-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)prop-2-in-1-ona
[1332] Una mezcla de 1-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)prop-2-in-1-ona (800 mg, 3,72 mmol), NH<4>SCN (314 mg, 4,13 mmol) y 2-metoxi-2-metilpropano (10 ml) se desgasificó con ciclos de vacío/N<2>(3 veces), se agitó a 60 °C durante la noche y se templó con H2O (10 ml). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con 2-metoxi-2-metilpropano (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron (5 ml de H2O), se secaron (K2CO<3>), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto (Z)-1-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)-3-tiocianatoprop-2-en-1-ona (800 mg) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS: 248,0 [M-CN]+.
[1334] Paso 4: 3-ciclopropil-5-(3-nitrofenil)isotiazol
[1336] Una mezcla de (Z)-1-ciclopropil-3-(3-nitrofenil)-3-tiocianatoprop-2-en-1-ona (800 mg, 2,92 mmol) y NH<3>(50 ml) a -78 °C se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 h. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para dar 3-ciclopropil-5-(3-nitrofenil)isotiazol (200 mg, 28 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>): 58,35 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,08-2,22 (m, 1H), 0,95-1,01 (m, 4H); LCMS: 247,1 [M+H]+.
[1338] Paso 6: 3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)anilina
[1340] Una mezcla de 3-ciclopropil-5-(3-nitrofenil)isotiazol (300 mg, 1,22 mmol), SnCl2^ 2H2 (1,10 g, 4,87 mmol), EtOH (5 ml) y H2O (500 Ml) se desgasificó con ciclos de vacío/N2 (3 veces), se agitó a 78 °C durante 2 h, se vertió en Ch2CI2 (10 ml) y después se filtró. El filtrado se diluyó con H2O (10 ml), se extrajo con CH2Cl2 (3 * 10 ml), se lavó (15 ml de salmuera), se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para dar 3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)anilina (140 mg, 53 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 57,20 (t, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,68-6,73 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,11-2,27 (m, 1H), 0,93-1,14 (m, 4H); LCMS: 217.2 [M+H]+.
[1342] Intermedio 10
[1344] 4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)piridina-2-amina
[1347]
[1350] Paso 1: 2-bromo-1-(2-cloropiridin-4-il)etanona
[1352] Se añadieron bromo (12,94 g, 80,99 mmol) y HBr (19,5 ml, 108,0 mmol, 30% en AcOH) a una mezcla de 1-(2-cloropiridin-4-il)etanona (14 g, 90 mmol) y AcOH (280 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con MTBE (400 ml) y se filtró. La torta de filtración se lavó (400 ml de MTBE), se añadió a una mezcla de NaHCO<3>saturado (300 ml) y EtOAc (500 ml) y después se agitó durante 1 h. La capa orgánica se separó y se lavó (300 ml de NaHCO3 saturado). La capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 * 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar 2-bromo 1-(2-dorapiridin-4-il)etanona (15 g, bruto) como un sólido rojo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>): 58,65 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 4,40 (s, 2H); LCMS 234,0 [M+H]+.
[1354] Paso 2: 4-(2-dorapiridin-4-N)-2-ddoprapiloxazol
[1356] Una mezcla de 2-bromo-1-(2-cloropiridin-4-il)etanona (20 g, 85 mmol), ciclopropanocarboxamida (9,07 g, 106 mmol), AgOTf (43,83 g, 170,6 mmol) y EtOAc (300 ml) se agitó a 70 °C durante la noche en la oscuridad bajo N<2>y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió salmuera (300 ml) a la mezcla, y la mezcla se agitó durante 3 h y se filtró. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 * 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (2 * 300 ml de NaHCO<3>saturado y después 200 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 9/1) para dar 4-(2-cloropiridin-4-il)-2-ciclopropiloxazol (13,2 g, 70 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 58,38 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,18-1,07 (m, 4H); LCMS 220,9 [M+H]+.
[1358] Paso 3: 4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)piridin-2-amina
[1360] Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (126 ml, 126 mmol, 1 M en THF) a una mezcla de 4-(2-cloro-4-piridil)-2-ciclopropil-oxazol (13,2 g, 59,8 mmol), XPhos (2,28 g, 4,80 mmol), Pd<2>(dba)<3>(2,19 g, 2,394 mmol) y THF (150 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió a HCl helado (200 ml, 1 M) y después se agitó durante 2 h. Se añadió hidróxido de sodio (1 M) a la mezcla (pH = 11) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (200 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc/EtOH = 36/3/1) y después se trituró (éter de petróleo/EtOAc/EtOH = 36/3/1) para dar 4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)piridina-2-amina (3,53 g, 29%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^6): 58,46 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,25­ 2,05 (m, 1H), 1,09-1,03 (m, 2H), 1,02-0,96 (m, 2H); LCMS 202,1 [M+H]+.
[1362] El siguiente producto intermedio se sintetizó a partir de isobutiramida siguiendo el procedimiento descrito para el producto intermedio 10.
[1365]
[1368] Intermedio 11
[1370] 4-(2-etiloxazol-4-il)piridin-2-amina
[1373]
[1376] Paso 1: Cloruro de 2-cloroisonicotinoílo
[1378] Se añadió cloruro de oxalilo (96,67 g, 761,64 mmol) a una solución de ácido 2-cloropiridina-4-carboxílico (75 g, 476,03 mmol), DMF (3,48 g, 47,60 mmol) y CH<2>G<2>(850 ml) a 0°C bajo N<2>. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y después se concentró hasta secarse para dar cloruro de 2-cloroisonicotinoílo (85 g, bruto) como un aceite marrón negruzco.
[1380] Paso 2: 1-(2-cloropiridin-4-il)-2-diazoetanona
[1382] Se añadió una suspensión de cloruro de 2-cloropiridina-4-carbonilo (85 g, bruto) en CH<3>CN (50 ml) y THF (50 ml) a una solución de diazometil(trimetil)silano (2 M en n-hexano, 483 ml, 966 mmol), CH3CN (400 ml) y THF (400 ml) a 0 °C bajo N<2>. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró hasta secarse para dar 1-(2-cloropiridin-4-il)-2-diazoetanona (90 g, bruto) como un aceite marrón negruzco. LCMS: 182,2 [M+H]+.
[1384] Paso 3: 2-cloro-1-(2-cloropiridin-4-il)etanona
[1385] Se añadió ácido clorhídrico (12 M, 85,4 ml, 1025 mmol) a una solución de 1-(2-cloro-4-piridil)-2-diazo-etanona (60 g, bruto), THF (200 ml) y CH<3>CN (200 ml) a 0 °C bajo N<2>. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se templó con NaHCÜ<3>(100 g) y después se filtró. El filtrado se diluyó con H<2>O (1000 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 * 150 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para dar 2-cloro-1-(2-cloropiridin-4-il)etanona (36 g) como un sólido verde. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 88,63 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 4,65 (s, 2H); LCMS: 189,8 [M+H]+.
[1387] Paso 4: 4-(2-cloropiridin-4-il)-2-etiloxazol
[1389] Se añadió trifluorometanosulfonato de plata (59,5 g, 231,55 mmol) a una solución de 2-cloro-1-(2-cloropiridin-4-il)etanona (22 g, 115,77 mmol), propanamida (11,00 g, 150,51 mmol) y dioxano (250 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche en la oscuridad, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de NaHCO<3>saturado (800 ml) y EtOAc (1000 ml) y después se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 * 1000 ml) y la fase orgánica combinada se lavó (800 ml de salmuera), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para dar 4-(2-cloropiridin-4-il)-2-etiloxazol (15,1 g, 60% ) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 88,31 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53-7,37 (m, 1H), 2,79 (q, 2H), 1,32 (t, 3H); LCMS: 209,1 [M+H]+.
[1391] Paso 5: 4-(2-etiloxazol-4-il)piridin-2-amina
[1393] Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 76 ml, 76 mmol) a una solución de 4-(2-cloropiridin-4-il)-2-etiloxazol (16 g, 76,69 mmol), XPhos (3,66 g, 7,67 mmol), Pd<2>(dba)<3>(3,51 g, 3,83 mmol) y dioxano (320 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100 °C bajo N<2>durante 2 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua (500 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 * 600 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (300 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 3/1-1/1) y después se trituró (100 ml 1: 1 éter de petróleo: MTBE) para dar 4-(2-etiloxazol-4-il)piridin-2-amina (8,02 g, 55% ) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,51 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,95 (s, 2H), 2,78 (q, 2H), 1,25 (t, 3H); LCMS: 190,1 [M+H]+.
[1395] Intermedio 12
[1397] 5-(3-aminofenil)-N,N-dimetilpiridin-2-amina
[1400]
[1403] Una mezcla de 3-yodoanilina (3,96 g, 18,08 mmol), ácido (6-(dimetilamino)piridina-3-il)borónico (2,04 g, 12,26 mmol), K<2>CO<3>2,2 M (16 ml, 35 mmol), Pd(dppf)Ch (443 mg, 0,61 mmol) y dioxano (21 ml) se desgasificó con ciclos de vacío/nitrógeno (3 veces), se calentó a 90 °C durante 60 min y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó (2 * 100 ml de H<2>O y después 100 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20-50 % de EtOAc en hexanos) para dar 5-(3-aminofenil)-W,W-dimetilpiridin-2-amina como un sólido de color beige (2,18 g, 84 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,30 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,72-6,66 (m, 2H), 6,49 (dd, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,04 (s, 6H); LCMS: 214,4 [M+H]+.
[1405] Intermedio 13
[1407] 3-yodo-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)anilina
[1410]
[1413] Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,74 g, 17,6 mmol) a una solución del producto intermedio3(2,56 g, 11,0 mmol), 3-yodoanilina (2,56 g, 11,7 mmol), ácido acético (1,3 ml, 23 mmol) y dicloroetano (45 ml) a temperatura ambiente bajo N<2>. La reacción se agitó durante 80 min, se vertió en 50 ml de NaHCO<3>saturado y se extrajo con 50 ml de EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con 50 ml de NaHCO<3>saturado y se lavó con 50 ml de salmuera. Las capas acuosas se combinaron y se volvieron a extraer con 25 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de EtOAc en hexanos) para dar 3-yodo-N-((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)an¡l¡na (4,43 g, 88 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 87,01-6,95 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,86-6,77 (m, 3H), 6,57 (d, 1H), 5,92 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,63-1,50 (m, 1H), 1,45-1,31 (m, 2H), 1,14-1,00 (m, 2H); LCMS: 436,4 [M+H]+.
[1414] Intermed¡o 14
[1415] 3-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l)an¡l¡na
[1418]
[1420] El d¡cloroetano se enfr¡ó en un baño de h¡elo/agua bajo N<2>. Se añad¡eron elproducto intermedio 5(151 mg, 0,58 mmol), elproducto intermedio 7(118 mg, 0,59 mmol) y después tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (198 mg, 0,93 mmol) a la reacc¡ón a 0 °C. La reacc¡ón se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente, se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 85 m¡n, se vert¡ó en 20 ml de NaHCO<3>saturado y después se extrajo con 20 ml de EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con 20 ml de salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se f¡ltró, se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (10-30% de EtOAc en hexanos) para dar 3-(1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N-((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l)an¡l¡na (233 mg, 90 %) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,09 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,84-6,76 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,32 (t, 1H), 3,75-3,68 (m, 4H), 2,83 (d, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,78-1,69 (m, 6H), 1,62-1,52 (m, 6H), 1,10-1,04 (m, 2H), 1,00-0,93 (m, 2H); LCMS: 442,3 [M+H]+.
[1421] Los productos ¡ntermed¡os a cont¡nuac¡ón se s¡ntet¡zaron a part¡r de la am¡na aprop¡ada (SM o ¡ntermed¡o) y el producto ¡ntermed¡o de aldehido aprop¡ado s¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos para elproducto intermedio 14.
[1424]
[1425]
[1426]
[1427]
[1428]
[1429]
[1432] Intermedio 15
[1434] Ácido trans-4-(cianometil)cidohexanocarboxílico
[1437]
[1440] Paso 1: 4-((tosiloxi)metil)ciclohexanocarboxilato de trans-etilo
[1442] Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (1,54 g, 8,05 mmol) a una solución de 4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato detrans-etilo(1 g, 5,37 mmol), EtsN (1,63 g, 16,11 mmol), DMAP (131,19 mg, 1,07 mmol) y CH<2>G<2>(60 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (10 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH<2>G<2>(20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para dar 4-((tosiloxi)metil)ciclohexanocarboxilato de trans-etilo (1,49 g, 82 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,80 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,19-4,06 (m, 2H), 3,85 (d, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,20 (t, 1H), 2,05­ 1,96 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,08-0,91 (m, 2H); LCMS: 341,2 [M+H]+.
[1444] Paso 2: 4-(cianometil)ciclohexanocarboxilato de trans-etilo
[1446] Se añadió cianuro de potasio (903,8 mg, 13,88 mmol) a una solución de 4-((tosiloxi)metil)ciclohexanocarboxilato de trans-etilo (1,89 g, 5,55 mmol) en DMSO (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Se añadió agua (50 ml) y, a continuación, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar 4-(cianometil)ciclohexanocarboxilato de trans-etilo (807 mg, 74,45 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 54,05 (q, 2H), 2,27-2,09 (m, 3H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,14-1,00 (m, 2H).
[1448] Paso 3: Ácido trans-4-(cianometil)ciclohexanocarboxílico
[1450] Se añadió hidróxido de litio monohidrato (2,60 g, 62,00 mmol) a una solución de 4-(cianometil)ciclohexanocarboxilato de trans-etilo (807 mg, 4,13 mmol), THF (15 ml) y H<2>O (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y, a continuación, se retiró la capa orgánica. La mezcla acuosa se ajustó a pH=1 con HCl 1N y se extrajo con CH2Cl2 (5 * 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar ácidotrans-4-(cianometil)ciclohexanocarboxílico (500 mg, bruto) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz,CDCh): 52,37-2,22 (m, 3H), 2,12-2,06 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 2H), 1,24-1,09 (m, 2H).
[1452] Intermedio 16
[1453] 2-(trans-4-(dorocarbonil)cidohexil)acetato de terc-butilo
[1456]
[1458] Paso 1: 4-(doracarbonN)ddohexanocarboxilato de trans-metilo
[1459] Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (47,72 g, 375,9 mmol) a una solución de ácidotrans-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico (35 g, 188 mmol) y DMF (1,37 g, 18,8 mmol) y CH<2>Cl<2>(700 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h y se concentró hasta secarse para dar 4-(clorocarbonil)ciclohexanocarboxilato de trans-metilo (38,5 g, bruto) como un aceite amarillo.
[1460] Paso 2: 4-(2-diazoacetil)ciclohexanocarboxilato de trans-metilo
[1461] Se añadió (trimetilsilil)diazometano (2 M en hexanos, 385 ml, 770 mmol) a una solución de 4-(clorocarbonil)ciclohexanocarboxilato de trans-metilo (38,5 g, 188,1 mmol), CH<3>CN (700 ml) y THF (700 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se concentró y después se disolvió en EtOAc (1000 ml). La fase orgánica se lavó con agua (300 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 40/1) para dar 4-(2-diazoacetil)ciclohexanocarboxilato de trans-metilo (35 g, 166 mmol, 89%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 55,27 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,33-2,12 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,53-1,35 (m, 4H).
[1462] Paso 3: 4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato de trans-metilo
[1463] Se añadió benzoato de plata (8,17 g, 35,7 mmol) a una solución de 4-(2-diazoacetil)ciclohexanocarboxilato de metilo (25 g, 119 mmol), dioxano (300 ml) y terc-BuOH (300 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó durante 15 h, se vertió en agua (500 ml), se filtró y se extrajo con EtOAc (2 * 1000 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 * 300 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 40/1) para dar 4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato de trans-metilo (21,43 g, 67 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 3,65 (s, 3H), 2,28-2,13 (m, 1H), 2,09 (d, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,55-1,43 (d, 11H), 1,07-0,90 (m, 2H).
[1464] Paso 4: Ácido trans-4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)ciclohexanocarboxílico
[1465] Se añadió hidróxido de litio monohidrato (65,48 g, 1,56 mol) a una solución de 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato de metilo (20 g, 78 mmol), THF (400 ml) y agua (400 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche y se concentró para eliminar el disolvente orgánico. Se añadió ácido clorhídrico (3 M) a la mezcla (pH = 4) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó al vacío para dar ácido trans-4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)ciclohexanocarboxílico (7,2 g, bruto) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 52,29-2,21 (m, 1H), 2,10 (d, 2H), 2,0-1,97 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 1H), 1,53-1,39 (m, 11H), 1,05-0,95 (m, 2H).
[1466] Intermedio 17
[1467] Ácido trans-4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)ciclohexanocarboxílico
[1470]
[1472] Paso 1: Ácido 2-(trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil)acético
[1473] Una mezcla del producto intermedio 16, paso 3 (2 g, 7,80 mmol) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró hasta secarse para dar ácido 2-(trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil)acético (1,56 g, bruto) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 53,67 (s, 3H), 2,32-2,19 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,55-1,39 (m, 2H), 1,11-0,97 (m, 2H).
[1474] Paso 2: 4-(2-doro-2-oxoetil)cidohexanocarboxilato de trans-metilo
[1476] Se añadió cloruro de oxalilo (1,98 g, 15,58 mmol) a una solución de ácido 2-(trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexil)acético (1,56 g, 7,79 mmol), DMF (57,0 mg, 0,779 mmol) y CH2G2(20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró hasta secarse para dar 4-(2-cloro-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato detrans-metilo(1,7 g, bruto) como un aceite amarillo.
[1478] Paso 3: 4-(3-diazo-2-oxopropil)ciclohexanocarboxilato de trans-metilo
[1480] Se añadió (trimetilsilil)diazometano (2 M en hexanos, 11,6 ml) a una solución de 4-(2-cloro-2-oxoetil)ciclohexanocarboxilato detrans-metilo (1,7 g, 7,77 mmol), CH3CN (10 ml) y THF (10 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche, se concentró hasta secarse y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar 4-(3-diazo-2-oxopropil)ciclohexanocarboxilato detrans-metilo (1,2 g, 62 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 5,06 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,14-1,99 (m, 3H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,73-1,58 (m, 3H), 1,32-1,29 (m, 2H), 0,93-0,75 (m, 2H).
[1482] Paso 4: 4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)ciclohexanocarboxilato de trans-metilo
[1484] Se añadió benzoato de plata (367,5 mg, 1,61 mmol) a una solución de4-(3-diazo-2-oxopropil)ciclohexanocarboxilato detrans-metilo (1,2 g, 5,35 mmol), dioxano (10 ml) y t-BuOH (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vertió en agua (50 ml) y después se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 40/1) para dar4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)ciclohexanocarboxilato detrans-metilo (730 mg, 50 %) como un aceite amarillo.RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 53,59 (s, 3H), 2,22-2,09 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,48-1,25 (m, 13H), 1,22-1,10 (m, 1H), 0,94-0,78 (m, 2H).
[1486] Paso 5: Ácido trans-4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)ciclohexanocarboxílico
[1488] Se añadió hidróxido de litio monohidrato (113,3 mg, 2,70 mmol) a una solución de 4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)ciclohexanocarboxilato detrans-metilo (730 mg, 2,70 mmol), THF (10 ml) y H2O (10 ml). La mezcla se agitó a 30 °C durante la noche, se concentró para eliminar THF, se ajustó a pH = 5 con HCl 3 M y después se filtró. La torta se secó al vacío para dar ácidotrans-4-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)ciclohexanocarboxílico (330 mg, bruto) como un sólido blanco.RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 52,27-2,08 (m, 3H), 1,95 (d, 2H), 1,76 (d, 2H), 1,49-1,27 (m, 13H), 1,26­ 1,10 (m, 1H), 0,97-0,76 (m, 2H).
[1490] Intermedio 18
[1492] Cloruro de trans-4-(benciloxi)ciclohexanocarbonilo
[1495]
[1498] Paso 1: 4-(benciloxi)ciclohexanocarboxilato de trans-metilo
[1500] Se añadió bromuro de bencilo (4,76 g, 27,81 mmol) en una porción a una mezcla de 4-hidroxiciclohexanocarboxilato detrans-metilo (4,00 g, 25,28 mmol) e iPr2NEt (7,40 g, 57,26 mmol) bajo N2. La mezcla se agitó a 150 °C durante 8 h en un tubo sellado y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 N, 40 ml) a la mezcla heterogénea resultante. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar4-(benciloxi)ciclohexanocarboxilato detrans-metilo (6,00 g, bruto) como un aceite amarillo.
[1502] Paso 2: Ácido trans-4-(benciloxi)ciclohexanocarboxílico
[1504] Se añadió hidróxido de sodio acuoso (5 M, 10 ml) en una porción a una mezcla de 4-(benciloxi)ciclohexanocarboxilato detrans-metilo (6,00 g, 24,16 mmol), CH3OH (20 ml) y THF (20 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se neutralizó a pH = 1 con HCl 5 N y después se concentró. La reacción se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron para dar ácidotrans-4-(benciloxi)ciclohexanocarboxílico (4,00 g, 71 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,32-7,36 (m, 4H), 7,23-7,29 (m, 1H), 4,56(s, 2H) 3,26-3,41 (m, 1H), 2,27-2,37 (m, 1H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 1,42-1,55 (m, 2H), 1,26-1,40 (m, 2H); LCMS: 233,1 [M-H]+.
[1506] Paso 3: Cloruro de trans-4-(benciloxi)cidohexanocarbonilo
[1508] Se añadió ácido trans-4-(benciloxi)ciclohexanocarboxflico (600,3 mg, 2,56 mmol) en una porción a una mezcla de cloruro de N-(clorometileno)-N-metilmetanamino (655,6 mg, 5,12 mmol), K<2>CO<3>(1,06 g, 7,68 mmol) y tolueno (10,0 ml) bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se filtró para dar cloruro detrans-4-(benciloxi)ciclohexanocarbonilo como una solución clara. La solución se usó inmediatamente sin purificación.
[1509] El producto intermedio a continuación se sintetizó utilizando bromuro de 4-metoxibencilo siguiendo los procedimientos descritos para el producto intermedio18.
[1512]
[1515] Cloruro de trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarbonilo
[1518]
[1521] Paso 1: 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxilato de trans-terc-butildimetilsilil
[1523] Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (31,47 g, 208,8 mmol) a una mezcla de ácido trans-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (10,03 g, 69,57 mmol), imidazol (18,96 g, 278,5 mmol) y DMF (140 ml) a temperatura ambiente bajo N2 (reacción calentada por exotermia hasta 32 °C). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se diluyó con dietil éter (300 ml). La capa orgánica se lavó (2 * 300 ml de HCl 1 N y después 300 ml de salmuera), se secó (Na2SO<4>), se filtró y se concentró para dar 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxilato de trans-terc-butildimetilsilil (31,5 g) como un aceite claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cf6): 53,61-3,53 (m, 1H), 2,26­ 2,18 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,26 (s,<6>H), 0,06 (s,<6>H).
[1525] Paso 2: Ácido trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxílico
[1527] Se añadió carbonato de potasio (58,01 g, 419,7 mmol) en H2O (300 ml) a una mezcla de 4-((tercbutildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxilato de trans-terc-butildimetilsililo (31,5 g en bruto, 69,6 mmol), etanol (1000 ml) y THF (300 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se concentró hasta que quedaron 300 ml, se diluyó con salmuera (600 ml) y después se acidificó a un pH de 2-3 con NaHSO<4>al 20 % (550 ml). La capa acuosa se extrajo con dietil éter (800 ml). La capa orgánica se lavó (800 ml de salmuera), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar ácidotrans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxílico (17,3 g, 96% en 2 pasos) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 5 12,30 (br s, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 4H), 1,41-1,29 (m, 2H), 1,28-1,16 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s,<6>H).
[1529] Paso 3: Cloruro de trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarbonilo
[1531] Se pesó cloruro de (clorometileno)dimetilimonio (34,02 g, 265,78 mmol) en un matraz de fondo redondo de 1000 ml (3 bocas) y se desgasificó con 2 ciclos de vacío/N2 (3 veces). Se añadió tolueno (240 ml) al matraz y la mezcla se enfrió (1,3 °C) en un baño de hielo. Se añadieron secuencialmente carbonato de potasio anhidro* (68,71 g, 497,14 mmol) y ácido trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexanocarboxílico (34,29 g, 132,69 mmol) a la reacción. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 35 min. Se añadió Celite (7 g) a la reacción y, a continuación, la reacción se filtró a través de Celite (70 g, embudo fritado Chemglass de 465 ml) con lavados con tolueno (3 * 100 ml). Esta solución (451 g, cloruro de ácido al 8,5%, rendimiento del 100%, 72 mg/ml) se utilizó inmediatamente en la reacción de acilación. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 53,77-3,68 (m, 1H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,76-1,63 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,20 (s,<6>H).
[1532] *El carbonato de potasio se secó al vacío calentándolo con una pistola de calor durante ~5 min y después se dejó enfriar durante la noche.
[1533] Los productos intermedios a continuación se sintetizaron a partir del material de partida o intermedio apropiado siguiendo los procedimientos descritos para el producto intermedio19.
[1536]
[1538] Intermedio 20
[1539] Carbonato de 2-hidroxietilo (4-nitrofenil)
[1542]
[1543] Se añadió carbonocloridato de 4-nitrofenilo a una solución de etano-1,2-diol (230 mg, 3,70 mmol) y piridina (293 mg, 3,70 mmol) en CH<2>Ch (10 ml) a 0 °C bajo N<2>. Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
[1544] Intermedio 21
[1546] trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(3-yodofenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1549]
[1552] Elproducto intermedio 19(74 mg/ml en tolueno, 43 ml, 11,49 mmol) se añadió a una solución delproducto intermedio 13(3,32 g, 7,63 mmol), piridina (2,5 ml, 31 mmol) y tolueno (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó (50 ml de H<2>O, 50 ml de NaHCO<3>saturado y después 50 ml de salmuera). La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10 % de EtOAc en hexanos) para dar trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(3-yodofenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (4,05 g, 79 %) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 87,76 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 3H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 6H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,49-1,21 (m, 5H), 1,10-0,94 (m, 2H), 0,92-0,76 (m, 11H), -0,01 (s, 6H); LCMS: 676,6 [M+H]+.
[1554] Los productos intermedios a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio apropiado siguiendo el procedimiento descrito para el producto intermedio21.
[1556]
[1557]
[1558]
[1560] Intermedio 22
[1561] trans-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ddohexil)metil)-N-(3-(2-metoxitiazol-5-il)fenil)cidohexanocarboxamida
[1563]
[1565] Paso 1: N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina Una mezcla del producto intermedio13(824 mg, 1,89 mmol), bis(pinacolato)diboro (727 mg, 2,86 mmol), acetato de potasio (373 mg, 3,80 mmol), Pd(dppf)Ch (141 mg, 0,19 mmol) y DMF (12 ml) se desgasificó con 3 ciclos de vacío/N<2>, se calentó a 80 °C durante 24 h y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite enjuagando con EtOAc. El filtrado se lavó con 50 ml de agua, se lavó con 50 ml de salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10 % de EtOAc en hexanos) para dar N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (563 mg, ~90 % de pureza, ~60 % de rendimiento) como una espuma verde pegajosa. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<6>7,07 (t, 1H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,70-6,65 (m, 1H), 5,63 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 2H), 1,27 (s, 12H), 1,13-1,03 (m, 2H); LCMS: 436,0 [M+H]+.
[1567] Paso 2: N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-3-(2-metoxitiazol-5-il)anilina
[1569] Una mezcla de N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (532 mg, 1,22 mmol), 5-bromo-2-metoxitiazol (363 mg, 1,87 mmol), Cs<2>CO<3>(1,23 g, 3,77 mmol), Pd(PPh<3)4>(284 mg, 0,246 mmol) y DMF<( 6>ml) se desgasificó con 3 ciclos de vacío/N<2>. Se añadió agua (60 pl, 1 % en volumen) y la reacción se calentó a 80 °C durante 4,5 h y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 40 ml de NaHCO<3>saturado y se extrajo con EtOAc (2 * 40 ml). Cada extracto se lavó con 40 ml de salmuera. Los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (5-20 % de EtOAc en hexanos) para dar N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-3-(2-metoxitiazol-5-il)anilina (351 mg,<6 8>%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<6>7,50-7,48 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 1H), 6,69-6,65 (m, 2H), 6,54-6,49 (m, 1H), 5,83 (t, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1,17-1,04 (m, 2H); LCMS: 423,4 [M+H]+.
[1571] Paso 3: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-(2-metoxitiazol-5-il)fenil)ciclohexanocarboxamida
[1573] Se añadió una solución del producto intermedio19(0,1 ml, 0,36 mmol) a una solución de N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-3-(2-metoxitiazol-5-il)anilina (148 mg, 0,35 mmol), piridina (0,11 ml, 1,4 mmol) y CH<2>Ch (3,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 10 min, se vertió en 20 ml de NaHCO<3>saturado y después se extrajo con CH<2>Ch. Los extractos orgánicos se lavaron con 20 ml de salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (10-30% de EtOAc en hexanos) para dar trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-(2-metoxitiazol-5-il)fenil)ciclohexanocarboxamida (181 mg,<~ 8 6>% de pureza, rendimiento del 67 %) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<6>7,75 (s, 1H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,60-3,44 (m, 3H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,79-1,68 (m,<6>H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 3H), 1,36-1,23 (m, 2H), 1,12-0,98 (m, 2H), 0,91-0,76 (m, 11H), -0,02 (s,<6>H); LCMS: 663,5 [M+H]+.
[1575] Paso 4: trans-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-(2-metoxitiazol-5-il)fenil)ciclohexanocarboxamida
[1577] Se añadió ácido clorhídrico acuoso<( 6>N, 0,35 ml, 2,1 mmol) a una solución de trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-(2-metoxitiazol-5-il)fenil)ciclohexanocarboxamida (176 mg, 0,265 mmol), CH<3>OH (1 ml) y THF (1 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 min, se vertió en 20 ml de NaHCO<3>saturado y después se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con<2 0>ml de NaHCO<3>saturado, se lavaron con<2 0>ml de salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (40-90 % de EtOAc en hexanos) para dar trans-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-(2-metoxitiazol-5-il)fenil)ciclohexanocarboxamida<( 68>mg, 93 % de pureza, rendimiento del 50 %) como una espuma blancuzca. RMN de 1h (400 MHz, DMSO-cfe):<6>7,76 (s, 1H), 7,57-7,47 (m, 3H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,81-6,75 (m, 1H), 4,41 (br s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,31-3,21 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,81-1,68 (m,<6>H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,13-1,00 (m, 2H), 0,83-0,69 (m, 2H); LCMS: 549,4 [M+H]+.
[1579] Intermedio 23
[1581] trans-N-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1582]
[1585] Paso 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(4-(1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)cidohexanocarboxamida
[1587] Una mezcla del producto intermedio21.02(800 mg, 1,27 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (297,4 mg, 1,27 mmol), Cs2CO<3>(827,8 mg, 2,54 mmol), Pd(PPhb)<4>(146,8 mg, 0,127 mmol), DMF (10 ml) y H2O (0,2 ml) se desgasificó con 3 ciclos de vacío/N2. La mezcla se agitó a 50 °C bajo N2 durante 1 h, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (50 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron con Na2SO<4>, se filtraron, se concentraron y<después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 80/20) para dar>((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-trans-4-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (720 mg, 86 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 58,46 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (d, 2H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 4H), 1,90-1,79 (m, 8H), 1,67-1,57 (m, 3H), 1,41-1,30 (m, 2H), 1,23-1,05 (m, 8H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); LCMS: 657,5 [M+H]+.
[1589] Paso 2: trans-N-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1591] Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 1,7 ml, 1,7 mmol) a una solución de trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxamida (720 mg, 1,10 mmol), CH<3>OH (10 ml) y THF (10 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió NaHCO3 saturado ac. (40 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 60/40) para dar trans-N-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (395,8 mg, 66 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 6,80-6,72 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (d, 2H), 3,31-3,21 (m, 1H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,81-1,67 (m, 8H), 1,47-1,35 (m, 3H), 1,30­ 1,20 (m, 2H), 1,12-1,06 (m, 2H), 1,06-0,94 (m, 4H), 0,88-0,74 (m, 2H); LCMS: 543,3 [M+H]+.
[1593] Los productos intermedios a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio21.02o el producto intermedio21.04y el ácido/éster borónico apropiado siguiendo los procedimientos descritos para el producto intermedio23.
[1595]
[1596] Los productos intermedios a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio apropiado y el ácido/éster borónico apropiado siguiendo el procedimiento descrito para el producto intermedio 23,
[1597] Paso 1.
[1599]
[1601] Intermedio 24
[1602] trans-N-(3-(6-(dimetilamino)piridina-3-il)fenil)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1605]
[1607] Paso 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(3-(6-(dimetilamino)piridina-3-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1608] Una mezcla del producto intermedio 21 (130 mg, 0,192 mmol), ácido (6-(dimetilamino)piridina-3-il)borónico (50 mg, 0,301 mmol), K<2>CO<3>(85 mg, 0,615 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,021 mmol), dioxano (1,8 ml) y H<2>O (1,3 ml) se desgasificó con ciclos de vacío/nitrógeno (3 veces), se calentó a 80 °C durante 25 min y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó (2 * 20 ml de H2O), se secó (Na2SO4) y se<c>tr<o>a<n>n<c>s<e>-4<n>-<tr>((<ó>t<.>er<E>c<l>bu<re>t<siduo se purificó mediante cromatografía en gel de>l<s>)-<ílice (0-25 % de EtOAc en hexanos) para dar>metilfenil)cicloheilxdili)mmeetitlisl)icliilc)oloxhi)e-Nxa-(n3o-c(6a-r(bdoimxaemtiliadmaincoom)poiriduinnaa-e3s-ipl)ufemnaibNla-n((ctraan(9s3-4m-(4g,-m7e2to%x)i-.3R-MN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 58,47 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,07 (s, 6H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 4H), 1,81-1,60 (m, 8H), 1,51-1,38 (m, 3H), 1,35-1,21 (m, 2H), 1,12-0,99 (m, 2H), 0,90-0,73 (m, 11H), -0,03 (s, 6H); LCMS: 670,6 [M+H]+.
[1609] Paso 2: trans-N-(3-(6-(dimetilamino)piridina-3-il)fenil)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)cidohexanocarboxamida
[1610] Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 N, 0,25 ml, 0,25 mmol) a una solución de trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(3-(6-(dimetilamino)pindina-3-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (85 mg, 0,127 mmol), CH<3>OH (0,5 ml) y THF (0,5 ml) a 0 °C. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó (20 ml de NaHCO<3>saturado y después 20 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de CH<3>OH en CH<2>Ch) para dar trans-N-(3-(6-(dimetilamino)piridina-3-il)fenil)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida como una espuma blanca (61 mg, 86%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,47 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,63-3,51 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,07 (s, 6H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,84-1,69 (m, 6H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,51-1,36 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,13-0,98 (m, 2H), 0,85­ 0,69 (m, 2H); LCMS: 556,5 [M+H]+.
[1611] Los siguientes intermedios se sintetizaron a partir del producto intermedio de yoduro apropiado y el ácido/éster borónico apropiado siguiendo el procedimiento descrito para el producto intermedio24.
[1613]
[1615] Intermedio 25
[1616] trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclohexanocarboxamida
[1619]
[1620] Una mezcla de bis(pinacolato)diboro (1,42 g, 5,59 mmol), acetato de potasio (1,45 g, 14,8 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(135 mg, 0,18 mmol) y tolueno (23 ml) se desgasificó con 3 ciclos de vacío/N2. Se añadió el producto intermedio 21 (2,50 g, 3,70 mmol) a la mezcla y la reacción se desgasificó con 2 ciclos de vacío/N<2>, se calentó a 115 °C durante 3,5 h y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 75 ml de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con NaHCO<3>saturado (2 * 75 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se secaron a alto vacío durante la noche para dar trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-A-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclohexanocarboxamida (2,99 g, producto bruto al 120 %) como un sólido de color pardo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,82-7,78 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72-3,45 (m, 3H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 6H), 1,75-1,65 (m, 3H), 1,58-1,47 (m, 2H), 1,42-1,32 (m, 14H), 1,24-1,10 (m, 2H), 1,06-0,92 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s, 6H); LCMS: 676,6 [M+H]+. Nota: El producto intermedio 25 también se sintetizó a partir de la versión en bromo del producto intermedio 21.
[1622] Intermedio 26
[1624] trans-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1627]
[1630] Paso 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1632] Una mezcla de 5-bromo-2-ciclopropiltiazol (93 mg, 0,45 mmol), el producto intermedio 25 (204 mg, 0,302 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(23 mg, 0,031 mmol), Cs<2>CO<3>(290 mg, 0,89 mmol), DMF (3 ml) y agua (30 ^l, 1 % en volumen) se desgasificó con 3 ciclos de vacío/N<2>, se agitó a 80 °C durante 25 min y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La reacción se vertió en 20 ml de NaHCO<3>saturado y después se extrajo con 20 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 20 ml de salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-20 % de EtOAc en hexanos) para dar trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-A-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-A-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (179 mg, 88%) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^): 58,09 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,82-6,75 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,62-3,44 (m, 3H), 2,47-2,38 (m, 1H), 1,38-2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,07­ 1,99 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 6H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 3H), 1,36-1,23 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11-0,96 (m, 4H), 0,91-0,72 (m, 11H), -0,03 (s, 6H); LCMS: 673,4 [M+H]+.
[1634] Paso 2: trans-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1636] Se añadió ácido clorhídrico acuoso (6 N, 0,35 ml, 2,1 mmol) a una solución de trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-A-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-A-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (174 mg, 0,26 mmol), CH<3>OH (0,7 ml) y THF (0,7 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se vertió en 20 ml de NaHCO<3>saturado frío. La mezcla se extrajo con 20 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 20 ml de NaHCO<3>saturado y se lavó con 20 ml de salmuera. El primer lavado acuoso se volvió a extraer con 10 ml de EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de CH<3>OH en CH<2>Q<2>) para dar trans-A-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-4-hidroxi-A-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (131 mg, 90 %) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ<6>): 5 8,10 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,82-6,75 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 6H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11­ 0,97 (m, 4H), 0,83-0,69 (m, 2H); LCMS: 559,9 [M+H]+.
[1638] Intermedio 27
[1640] trans-4-hidroxi-A-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ddohexil)metil)-A-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)ddohexanocarboxamida
[1641]
[1644] Paso 1: 5-bromo-2-((trimetilsilil)etinil)tiazol
[1646] Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 4,50 ml) a una solución de 2-((trimetilsilil)etinil)tiazol (2,00 g, 11,03 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió bromo (1,59 g, 9,93 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C, se vertió en NH4Cl saturado ac. (100 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 600/1 a 300/1) para obtener 5-bromo-2-((trimetilsilil)etinil)tiazol (1,80 g, rendimiento del 62 %) como un aceite rojo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,77 (s, 1H), 0,36 (s, 9H); LCMS: 260,0 [M+H]+.
[1648] Paso 2: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)ciclohexanocarboxamida
[1650] A una solución del producto intermedio25(900 mg, 1,33 mmol), 5-bromo-2-((trimetilsilil)etinil)tiazol (693 mg, 2,66 mmol), dioxano (12 ml) y H2O (2 ml) se añadieron Pd(dppf)Cl2 (195 mg, 0,266 mmol) y Na2CO3 (285,9 mg, 2,70 mmol). La mezcla se desgasificó con 3 ciclos de vacío/N2, se agitó durante 2 h a 80 °C y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con H2O (30 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluidos con éter de petróleo/EtOAc = 30/1 a 10/1) para dartrans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)ciclohexanocarboxamida (230 mg, rendimiento del 24 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 7,86 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,97-6,95 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,55-3,51 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 6H), 1,67-1,58 (m, 4H), 1,44-1,37 (m, 3H), 1,21-1,17 (m, 2H), 1,07-1,03 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,38 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); LCMS: 729,3 [M+H]+.
[1652] Paso 3: trans-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)ciclohexanocarboxamida
[1654] Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 1 ml) a una solución de trans-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)ciclohexanocarboxamida (230 mg, 0,315 mmol) en CH<3>OH (6 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La reacción se diluyó con NaHCO3 saturado ac. (10 ml) y después se extrajo con CH2Cl2 (2 * 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar trans-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)ciclohexanocarboxamida (180 mg, bruto) como un aceite amarillo. LCMS: 615,5 [M+H]+.
[1656] Paso 4: trans-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)ciclohexanocarboxamida
[1658] Se añadió fluoruro de potasio (68,7 mg, 1,18 mmol) a una solución de trans-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-((5-(trimetilsilil)tiazol-2-il)etinil)fenil)ciclohexanocarboxamida (180 mg, 0,293 mmol) en CH<3>CN (10 ml). La mezcla se agitó durante la noche a 70 °C. La mezcla resultante se filtró a través de papel de filtro para eliminar el exceso de fluoruro de potasio. El filtrado se concentró y después se purificó mediante HPLC de fase inversa (agua [NH4HCO3 10mM]-MeCN) para obtener trans-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)ciclohexanocarboxamida (82,4 mg, rendimiento del 51 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^6) 5: 7,98 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (d, 2H), 3,27-3,25 (m, 1H), 2,33-2,28 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,96 (t, 1H), 1,71-1,59 (m, 8H), 1,42-1,26 (m, 5H), 1,03-1,00 (m, 2H), 0,77-0,74 (m, 2H); LCMS: 543,2 [M+H]+.
[1659] Intermedio 28
[1661] trans-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)ciclohexanocarboxamida
[1662]
[1665] Paso 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)bicido[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-((trimetilsilil)etinil)fenil)cidohexanocarboxamida
[1667] Una mezcla del producto intermedio21.03(2,75 g, 3,92 mmol), etinil(trimetil)silano (384,9 mg, 3,92 mmol), CuI (74,6 mg, 0,392 mmol), Pd(dppf)Cl2 (286,7 mg, 0,392 mmol) y Et<3>N seco (30 ml) se desgasificó con 3 ciclos de vacío/N2, se agitó a 90 °C bajo N2 durante 2 h y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La reacción se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 95/5) para dar frans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-A-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-A-(3-((trimetilsilil)etinil)fenil)ciclohexanocarboxamida (2,12 g, 81%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz,CDCh): 57,43-7,39 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73-3,39 (m, 3H), 2,23-2,17 (m, 4H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,76-1,63 (m, 10H), 1,50-1,43 (m, 6H), 1,09-0,99 (m, 2H), 0,93-0,82 (m, 9H), 0,29 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); LCMS: 672,3 [M+H]+.
[1669] Paso 2: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(3-etinilfenil)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida
[1671] Se añadió fluoruro de amonio (688,8 mg, 18,60 mmol) a una solución de frans-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-A-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-A-(3-((trimetilsilil)etinil)fenil)ciclohexanocarboxamida (2,5 g, 3,72 mmol) en CH<3>OH (50 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 60 °C, se agitó durante 3 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 95/5) para dar frans-4-(Yfercbutildimetilsilil)oxi)-A-(3-etinilfenil)-A-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (1,6 g, 72%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz,CDCh): 57,47-7,42 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,24-2,12 (m, 4H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,77-1,57 (m, 10H), 1,50-1,43 (m, 6H), 1,10-0,97 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); LCMS: 600,5 [M+H]+.
[1673] Paso 3: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N -(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)ciclohexanocarboxamida
[1675] Una mezcla de frans-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-A-(3-etinilfenil)-A-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (1,4 g, 2,33 mmol), 2-bromotiazol (765,6 mg, 4,67 mmol), CuI (44,4 mg, 0,233 mmol), el Pd(PPh3)2Cl2 (163,8 mg, 0,233 mmol) y Et3N seco (15 ml) se desgasificó con 3 ciclos de vacío/N2, se agitó a 90 °C bajo N<2>durante 1 h y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La reacción se vertió en 90 ml de agua y después se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 95/5) para dar frans-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-A-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-A-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)ciclohexanocarboxamida (1,36 g) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,91 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,76-6,72 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 4H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,77-1,56 (m, 10H), 1,50-1,43 (m, 6H), 1,10-0,97 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
[1677] Paso 4: trans-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)ciclohexanocarboxamida
[1679] Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 3 ml, 3,0 mmol) a una solución de frans-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-A-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-A-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)ciclohexanocarboxamida (1,36 g) en CH<3>OH (10 ml) y THF (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió NaHCO<3>saturado ac. (40 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/CH3OH = 97/3). El material impuro se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de fase inversa (agua [10 mmol de NH<4>HCO<3>]/MeCN) para dartrans-4-hidroxi-A-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-A-(3-(tiazol-2-iletinil)fenil)ciclohexanocarboxamida (47,3 mg, 13 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 57,98 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,75 (d, 2H), 1,70-1,55 (m, 8H), 1,45-1,32 (m, 8H), 0,90-0,70 (m, 2H); LCMS: 569,3 [M+H]+.
[1680] Intermedio 29
[1682] trans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)ciclohexil)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida
[1685]
[1688] Paso 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-N)ddohexil)metN)ddohexanocarboxamida
[1690] El producto intermedio 19 (solución de tolueno de 75 mg/ml, 1,7 ml, 0,461 mmol) se añadió a una solución del producto intermedio 14.25 (130 mg, 0,293 mmol), piridina (95 ^l, 1,17 mmol) y tolueno (2,5 ml) en un baño de H<2>O a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó (20 ml de NaHCO<3>saturado y después 20 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-40 % de EtOAc en hexanos) para dar trans-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (184 mg, 90 %) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,68-3,42 (m, 3H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, 4H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,54-1,33 (m, 5H), 1,14-1,03 (m, 4H), 1,02-0,92 (m, 2H), 0,90-0,72 (m, 11H), -0,03 (s, 6H); LCMS: 684,2 [M+H]+.
[1692] Paso 2: trans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)ciclohexil)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida
[1694] Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 N, 0,5 ml, 0,5 mmol) a una solución de trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)ciclohexanocarboxamida (180 mg, 0,263 mmol), THF (1 ml) y CH<3>OH (1 ml) a 0 °C. El baño de hielo se retiró después de 10 min y la reacción se agitó durante 50 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó (2 * 20 ml de NaHCO3 saturado y después 20 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5% de CH<3>OH en CH<2>G<2>) para dar trans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(3-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)ciclohexil)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida (150 mg, 100%, 95% pura) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,48­ 7,41 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,68-3,43 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 6H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,52-1,33 (m, 5H), 1,15-1,04 (m, 4H), 1,02-0,96 (m, 2H), 0,81-0,67 (m, 2H); LCMS: 570,4 [M+H]+.
[1696] Los productos intermedios a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio de amina secundaria apropiado y el producto intermedio 19 siguiendo los procedimientos descritos para el producto intermedio 29.
[1698]
[1699]
[1700]
[1701]
[1704] Intermedio 30 (M1125, 050-102/106)
[1706] trans-N-(4-(1-ddoprapiMH-pirazol-4-N)piridin-2-N)-4-hidraxi--N-((trans-4-(5-metoxi-6-metNpiridin-2-N)ddohexil)metN)ddohexanocarboxamida
[1709]
[1712] Paso 1: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-((trans-4-(5-metoxi-6-metilpiridin-2-N)ddohexN)metN)ddohexanocarboxamida
[1714] El producto intermedio 19 (1,6 ml, 0,42 mmol, 73 mg/ml en tolueno) se añadió a una mezcla del producto intermedio 14.29 (87 mg, 0,21 mmol), DMAP (26 mg, 0,21 mmol) y piridina (1,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80 °C durante 75 min, se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>saturado (20 ml), se lavó con agua (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30­ 60 % de EtOAc en hexanos) para dar trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-A-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-((trans-4-(5-metoxi-6-metilpiridin-2-il)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (114 mg, rendimiento del 82%) como una espuma blancuzca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^): 58,57 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,81-3,72 (m, 4H), 3,67 (d, 2H), 3,57-3,47 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 8H), 1,50-1,26 (m, 5H), 1,12-0,84 (m, 8H), 0,80 (s, 9H), -0,02 (s, 6H); LCMS: 658,6 [M+H]+.
[1716] Paso 2: trans-N-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((trans-4-(5-metoxi-6-metilpiridin-2-il)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1718] Una solución de trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-A-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-A-((trans-4-(5-metoxi-6-metilpiridin-2-il)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (107 mg, 0,16 mmol) en THF (1 ml) y CH<3>OH (1 ml) se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 N, 0,22 ml, 0,22 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 20 min y después se diluyó con NaHCO<3>saturado enfriado (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>saturado (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-7 % de metanol<e>m<n>etil<d>p<i>i<c>ri<l>d<o>i<r>n<o>-<m>2-<e>il<t>)<a>c<n>ic<o>lo<)>he<p>x<a>il<r>)<a>met<d>il<a>)c<r>icl torahnesx-aAn-o(4c-a(r1b-ocxicalompirdoapil-1<(7>H<9>-p<m>ir<g>a<,>zol<r>-<e>4<n>-i<d>l)<i>p<m>ir<ie>id<n>in<to>-2-i<d>l)<e>-4<l>-h<8>id<9>ro<%>xi<)>-A-<c>((<o>t<m>ra<o>ns-4<u>-<n>(<a>5-m<e>e<s>to<p>x<u>i<m>-6<a>-
blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,81-3,72 (m, 4H), 3,67 (d, 2H), 3,31-3,22 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 8H), 1,48-1,26 (m, 5H), 1,12-0,94 (m, 6H), 0,88-0,75 (m, 2H); LCMS: 544,5 [M+H]+.
[1719] Los productos intermedios a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio de amina secundaria apropiado y el producto intermedio 19 siguiendo los procedimientos descritos para el producto intermedio 30.
[1720]
[1721]
[1722] Intermedio 31
[1724] trans-N-(3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)fenil)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)cidohexanocarboxamida
[1727]
[1730] Paso 1: 3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)anilina
[1732] Una mezcla delproducto intermedio 9(140 mg, 0,647 mmol), elproducto intermedio 3(165 mg, 0,712 mmol), AcOH (117 mg, 1,94 mmol) y CH<3>OH (10 ml) se desgasificó con ciclos de vacío/N<2>(3 veces) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NaBH3CN (81 mg, 1,29 mmol) a la mezcla y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para dar 3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)-A-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)anilina (200 mg, 71 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,22 (t, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00-7,05(m, 2H), 6,86-6,93 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,65-6,67 (m, 1H), 3,86-3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,06 (d, 2H), 2,35-2,52 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,13-2,20 (m, 1H), 1,89-2,03 (m, 4H), 1,61-1,75 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 2H), 1,17-1,25 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 4H); LCMS: 433,2 [M+H]+.
[1734] Paso 2: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1736] Se añadió piridina (110 mg, 1,39 mmol) a una solución de 3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)-A-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)anilina (200 mg, 0,462 mmol) y CH<2>G<2>(10,0 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se añadió elproducto intermedio 19(384 mg, 1,39 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para dar trans-4-(Ytercbutildimetilsilil)oxi)-A-(3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)fenil)-A-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexanocarboxamida (250 mg, 80 %) como un aceite incoloro. LCMS: 673,5 [M+H]+.
[1738] Paso 3: trans-N-(3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)fenil)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1740] Se añadió lentamente ácido clorhídrico acuoso (2 M, 450 ^l, 0,9 mmol) a una solución detrans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-A-(3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)fenil)-A-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (250 mg, 0,371 mmol) y CH<3>OH (10 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y después se purificó mediante RP-HPLC (H2O [NH4HCO3 10 mM]/CH<3>CN) para dar trans-A-(3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)fenil)-4-hidroxi-A-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (112 mg, 54%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 57,67-7,71 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,91-6,97 (m, 2H), 6,75-6,81 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53-3,64 (m, 2H), 3,20-3,29 (m, 1H), 2,33 (t, 1H), 2,17-2,25 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,01-2,07 (m, 1H), 1,62-1,81 (m, 8H), 1,23-1,48 (m, 5H), 0,92-1,11 (m, 6H), 0,69-0,84 (m, 2H); LCMS: 559,6 [M+H]+.
[1742] Intermedio 32
[1744] trans-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida
[1747]
[1750] Paso 1: 3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octan-1-il)metil)anilina
[1752] Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (496 mg, 2,34 mmol) a una solución delproducto intermedio5 (302 mg, 1,17 mmol), elproducto intermedio 8.01(236 mg, 1,18 mmol) y DCE (6 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó (2 * 50 ml de NaHCO<3>saturado y después 50 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20:1 a 5:1) para dar 3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octan-1-il)metil)anilina (471 mg, 90%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):<8>7,71 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,52-6,59 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (br s, 1H), 2,95-2,96 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,11-2,16 (m, 1H), 1,80-1,91 (m,<6>H), 1,58-1,68 (m,<6>H), 1,00-1,20 (m, 4H); LCMS: 443,3 [M+H]+.
[1754] Paso 2: trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[<2>.<2>.<2>]octan-<1>-il)metil)ciclohexanocarboxamida
[1756] Elproducto intermedio 19(20 ml, 2,79 mmol, solución de tolueno al 4,3 % p/p) se añadió a una solución de 3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octan-1-il)metil)anilina (471 mg, 1,06 mmol), piridina (337 mg, 4,26 mmol) y tolueno<( 8>ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con H<2>O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron (100 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y después se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1 a 5/1) para dartrans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (533 mg, 74 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 m Hz , DMSO-cfe):<8>8,50 (s, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,42-3,61 (m, 3H), 2,10­ 2,18 (m, 2H) 2,06 (s, 3H), 1,67-1,85 (m, 4H), 1,55-1,63 (m, 7H), 1,29-1,46 (m, 9H), 0,93-1,10 (m, 4H), 0,76 (s, 9H), -0,05 (s,<6>H); LCMS: 683,5 [M+H]+.
[1758] Paso 3: trans-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida
[1760] Se añadió lentamente ácido clorhídrico acuoso (1 N, 1,2 ml, 1,2 mmol) a una solución de trans-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (533 mg, 0,780 mmol), THF (4 ml) y CH<3>OH (4 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con H<2>O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron (100 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y después se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1 a 2/1 y después CH<2>Ch/CH<3>OH = 10/1) para dar trans-N-(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)piridin[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclohexanocarboxamida (364 mg, 82%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,53 (s, 1H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,95-7,07 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,52-3,70 (m, 5H), 3,19-3,30 (m, 1H), 2,11-2,22 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,71-1,75 (m, 2H), 1,54-1,67 (m,<8>H), 1,32-1,47 (m,<8>H), 0,96-1,11 (m, 4H), 0,68-0,82 (m, 2H); LCMS: 569,3 [M+H]+.
[1762] Los siguientes intermedios se sintetizaron a partir de los productos intermedios de amina y aldehído apropiados siguiendo los procedimientos descritos para elproducto intermedio 32.
[1765]
[1766]
[1767]
[1770] Compuesto 1
[1772] Metilcarbamato de trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenilX(trans-4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexilo
[1775]
[1778] Una mezcla del producto intermedio29.15(101 mg, 0,181 mmol), CDI (59 mg, 0,364 mmol) y CH<3>CN (2 ml) se calentó a 80 °C durante 130 min, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Se añadió metilamina (40 % en CH<3>OH, 1,5 ml) a la reacción. La mezcla se agitó durante 15 min, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó (20 ml de H<2>O y después 20 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (60-100 % de EtOAc en hexanos) para dar metilcarbamato de frans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenilX(frans-4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexilo (103 mg, 93%) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 88,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,30-7,27 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,65-4,51 (m, 1H), 4,49-4,37 (m, 1H), 3,61 (d, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,75 (d, 3H), 2,41­ 2,30 (m, 2H), 2,20-2,07 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,91-1,69 (m, 8H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,39-1,28 (m, 2H), 1,23-1,10 (m, 5H), 1,11-0,96 (m, 2H); LCMS: 616,5 [M+H]+.
[1780] Los compuestos indicados a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio apropiado y la amina apropiada siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 1.
[1783]
[1784]
[1786] Compuesto 2
[1787] Metilcarbamato de trans-4-((3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexilo
[1788]
[1791] Se añadió CDI (44,1 mg, 0,272 mmol) a una solución del producto intermedio31(101,3 mg, 0,181 mmol) en CH<3>CN (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se concentró para dar un aceite incoloro. Este aceite se disolvió en CH<2>Ch (3 ml). Se añadió metilamina (2 M en THF, 1,10 ml) a la solución y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (agua [NH<4>HCO<3>10mM]-CH3CN) para obtener metilcarbamato de trans-4-((3-(3-ciclopropilisotiazol-5-il)fenil))((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexilo (70 mg, rendimiento del 63% ) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 87,61-7,55 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,57 (br s, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,64 (d, 2H), 2,74 (d, 3H), 2,39 (t, 1H), 2,24-2,17 (m, 4H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,97-2,02 (m, 2H), 1,88 (d, 2H), 1,83-1,70 (m, 6H), 1,60-1,58 (m, 1H), 1,42-1,29 (m, 2H), 1,27-1,12 (m, 2H), 1,10-0,95 (m, 6H); LCMS: 616,3 [M+H]+.
[1793] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio apropiado y la amina apropiada siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 2.
[1795]
[1796]
[1798] Compuesto 3
[1799] Trans-metilcarbamato de 4-((3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenilX(4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)cidohexilo
[1802]
[1804] Una mezcla del producto intermedio30.14(81 mg, 0,14 mmol), CDI (46 mg, 0,29 mmol) y CH<3>CN (1,5 ml) se calentó a 80 °C durante 2 h, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se disolvió en CH<2>Cl<2>(3 ml). Una porción de esta solución (1,5 ml, 0,071 mmol) se concentró y después se diluyó con metilamina (40 % en CH<3>OH, 1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó (20 ml de H<2>O y después 20 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de CH<3>OH en CH<2>Ch) para dar trans-metilcarbamato de 4-((3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)((4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)ciclohexilo (39 mg, 89 %) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,53 (s, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,39-4,28 (m, 1H), 3,78-3,44 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,27-2,12 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 8H), 1,53-1,32 (m, 8H), 1,11-1,02 (m, 2H), 1,02-0,97 (m, 2H), 0,97-0,82 (m, 2H), NHCH<3>bajo DMSO; LCMS: 626,5 [M+H]+.
[1805] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio apropiado y la amina apropiada siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 3.
[1807]
[1808]
[1810] Compuesto 4
[1811] (2-hidroxietil)carbamato de trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenilX(trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexilo
[1814]
[1816] Una mezcla del producto intermedio29.11(130 mg, 0,240 mmol), CDI (59 mg, 0,364 mmol) y CH<3>CN (2 ml) se calentó a 80 °C durante 2 h, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en CH<2>Ch (2 ml). Se añadió etanolamina (149 mg, 2,44 mmol) a la reacción y la mezcla se agitó durante 40 min, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó (20 ml de H<2>O y después 20 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de CH<3>OH en CH<2>Ch) para dar (2-hidroxietil)carbamato de trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexilo (131 mg, 87 %) como una espuma blanca. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-da): 88,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,85 (t, 0,87H), 6,80-6,45 (m, 1H), 6,60-6,45 (m, 0,13H), 4,55 (t, 1H), 4,40-4,26 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 4H), 3,66-3,40 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 2H), 3,03-2,82 (m, 2H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 6H), 1,56-1,38 (m, 3H), 1,35-1,21 (m, 2H), 1,12-0,95 (m, 6H), 0,95-0,82 (m, 2H); LCMS: 629,6 [M+H]+.
[1817] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio apropiado y la amina apropiada siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 4.
[1820]
[1821]
[1822]
[1823]
[1825] Compuesto 5
[1826] Etilcarbamato de trans-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)cidohexil)metil)(4-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-N)carbamoN)ddohexNo
[1829]
[1831] Una mezcla del producto intermedio30.04(520 mg, 0,936 mmol), CDI (232 mg, 1,44 mmol) y CH<3>CN (13 ml) se calentó a 80 °C durante 165 min. Se añadió CDI adicional (16 mg, 0,099 mmol) a la mezcla y la reacción se calentó durante 30 min y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Una porción de esta solución (1 ml, 0,072 mmol) se añadió a etilamina (2 M en THF, 1 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó (15 ml de H<2>O y después 15 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de CH<3>OH en CH<2>Ch) para dar etilcarbamato de trans-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(4-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclohexilo (41 mg, 91 %) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,55 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,92 (t, 0,87H), 6,70-6,55 (m, 0,13H), 4,52 (sept, 1H), 4,41-4,27 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (d, 2H), 3,00-2,82 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,30-2,14 (m, 1H), 1,91-1,65 (m, 8H), 1,55-1,37 (m, 9H), 1,36-1,22 (m, 2H), 1,08-0,85 (m, 7H); LCMS: 627,5 [M+H]+.
[1832] Los compuestos a continuación se sintetizaron utilizando el producto intermedio apropiado y la amina apropiada siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 5.
[1834]
[1835]
[1836]
[1837]
[1838]
[1839]
[1840]
[1843] Compuesto 6
[1845] Morfolina-4-carboxilato de trans-4-((4-(2-isopropiloxazol-4-il)piridin-2-ilX(trans-4-(5-metoxi-6-metilpiridin-2-il)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexilo
[1848]
[1851] El producto intermedio 32.13 (98 mg, 0,18 mmol) y CDI (45 mg, 0,28 mmol) se disolvieron en CH3CN (2 ml). La reacción se calentó a 80 °C durante 15,5 h. Se añadió CDI adicional (11 mg, 0,068 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80 °C durante 1 h y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Una porción de la reacción (1 ml, 0,090 mmol) se añadió a morfolina (80 pl, 0,915 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y después se diluyó con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (20 ml), se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de CH3OH en CH2Ch) para dar morfolina-4-carboxilato defrans-4-((4-(2-isopropiloxazol-4-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)((trans-4-(5-metox¡-6-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)ddohex¡l)met¡l)carbamo¡l)ddohex¡lo (52 mg, rendimiento del 88 %) como una espuma blancuzca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,85 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,48-4,38 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,58-3,42 (m, 4H), 3,30-3,22 (m, 4H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 6H), 1,58-1,42 (m, 3H), 1,41-1,26 (m, 8H), 1,12-0,96 (m, 4H); LCMS: 660,6 [M+H]+.
[1853] Los compuestos a cont¡nuac¡ón se s¡ntet¡zaron a part¡r del producto ¡ntermed¡o aprop¡ado y la am¡na aprop¡ada s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para elcompuesto 6.
[1855]
[1856]
[1857]
[1858]
[1859]
[1860]
[1861]
[1862]
[1863]
[1864]
[1867] Compuesto 7
[1869] 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de trans-4-((4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)piridin-2-il)((trans-4-(5-metoxi-6-metilpiridin-2-il)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexilo
[1872]
[1875] Una mezcla del producto intermedio32.08(510 mg, 0,937 mmol), CDI (233 mg, 1,44 mmol) y CH<3>CN (8 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadieron diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,6 mmol) y después clorhidrato de azetidin-3-ol (465 mg, 4,24 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 70 min, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó (50 ml de H<2>O y después 50 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-7 % de CH<3>OH en CH<2>Cl<2>) para dar 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de trans-4-((4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)piridin-2-il)((trans-4-(5-metoxi-6-metilpiridin-2-il)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexilo (567 mg, 92 %) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,77 (s, 1H), 8,54 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,41-4,31 (m, 2H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,26-2,17 (m, 1H), 1,90-1,72 (m, 8H), 1,55-1,40 (m, 3H), 1,40-1,27 (m, 2H), 1,13-0,94 (m, 8H); LCMS: 644,6 [M+H]+.
[1876] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio apropiado y la amina apropiada siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 7.
[1878]
[1879]
[1880]
[1881]
[1882]
[1883]
[1884]
[1885]
[1886]
[1887]
[1888]
[1890] Compuesto 8
[1891] 3-((metilsulfinil)metil)azetidina-1-carboxilato de trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexilo
[1892]
[1895] Se añadió peryodato de sodio (0,12 ml, 0,438 mmol, 3,5 M en H<2>O) a una mezcla delcompuesto 4.28(200 mg, 0,292 mmol) en THF (1 ml) a 0 °C. La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>sat. ac. (2 * 5 ml) y salmuera (5 ml) se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa (agua [0,04 % de NH<4>OH NH<4>HCO<3>10mM]/CH<3>CN) para dar 3-((metilsulfinil)metil)azetidina-1-carboxilato de trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexilo (105 mg, 51 %) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-de) 88,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,82-6,71 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,83-3,43 (m, 8H), 3,13-2,82 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,38-2,29 (t, 1H), 2,19-2,02 (m, 4H), 1,89-1,63 (m, 8H), 1,55-1,36 (m, 3H), 1,36-1,20 (m, 2H), 1,18-0,83 (m, 8H); LCMS: 701,5 [M+H]+.
[1897] El compuesto a continuación se sintetizó a partir delcompuesto 6.30siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 8.
[1899]
[1902] Compuesto 9
[1904] 3-((metilsulfonil)metil)azetidina-1-carboxilato de trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexilo
[1907]
[1910] Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (118,5 mg, 0,584 mmol, 85 %) a una solución delcompuesto 4.28(200,0 mg, 0,292 mmol) en CH<2>Ch (10 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>sat. ac. (2 * 5 ml) se lavó con salmuera (5 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y después se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (agua [0,04 % NH<4>OH NH<4>HCO<3>10mM]/CH3CN) para dar 3-((metilsulfonil)metil)azetidina-1-carboxilato de trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexilo (80,1 mg, 38%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,35 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,84-6,73 (m, 1H), 4,40-4,26 (m, 1H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,80-3,49 (m, 8H), 3,45 (d, 2H), 3,07­ 2,96 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,19-2,04 (m, 4H), 1,89-1,65 (m, 8H), 1,57-1,38 (m, 3H), 1,38-1,22 (m, 2H), 1,14-0,82 (m, 8H); LCMS: 717,5 [M+H]+.
[1912] Compuesto 10
[1914] trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil-trans-4-hidroxiciclohexanocarboxilato
[1917]
[1918] El compuesto del título se aisló durante la purificación del producto intermedio29.11.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,55­ 4,44 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 4H), 3,63-3,49 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,19-2,01 (m, 5H), 1,86-1,66 (m, 12H), 1,56-1,39 (m, 3H), 1,37-1,20 (m, 4H), 1,14-0,87 (m, 10H); LCMS: 668,5 [M+H]+.
[1920] Compuesto 11
[1922] trans-N-(3-(2-cidopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)-4-(2-(metilamino)etoxi)ddohexanocarboxamida
[1925]
[1928] Paso 1: trans-4-(aliloxi)-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1930] Se añadió hidruro de sodio (178,9 mg, 4,47 mmol, pureza del 60 %) a una solución del producto intermedio26(500 mg, 0,894 mmol) en THF (25 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h bajo N<2>y después se añadió 3-bromoprop-1-eno (649,5 mg, 5,37 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante la noche y después se añadió más 3-bromoprop-1-eno (649,5 mg, 5,37 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante la noche, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para dar frans-4-(a//7ox/)-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (420 mg, 78%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,69 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,86-5,72 (m, 1H), 5,16(d, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), 3,25-3,13 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 2H), 2,14-2,01 (m, 4H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,85-1,63 (m, 6H), 1,61-1,44 (m, 3H), 1,39-1,26 (m, 2H), 1,16-1,01 (m, 6H), 0,96-0,84 (m, 2H); LCMS: 599,4 [M+H]+.
[1932] Paso 2: trans-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(2-oxoetoxi)ciclohexanocarboxamida
[1934] Se añadieron dihidrato de osmato(VI) de potasio (153,8 mg, 0,417 mmol) y 18-corona-6 (441,3 mg, 1,67 mmol) a una solución de 7rans-4-(aliloxi)-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (500 mg, 0,834 mmol), NaIO4 (535,7 mg, 2,50 mmol), THF (16 ml) y H<2>O (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante TLC preparativa (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para dar frans-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(2-oxoetoxi)ciclohexanocarboxamida (130 mg, 26 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 59,67 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56-7,40 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (d, 2H), 3,29 (t, 1H), 2,46-2,29 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 4H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,93-1,72 (m, 5H), 1,71-1,58 (m, 2H), 1,44-1,11 (m, 10H), 1,10-0,94 (m, 2H); LCMS: 601,4 [M+H]+.
[1936] Paso 3: Clorhidrato de trans-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(2-(metilamino)etoxi)ciclohexanocarboxamida
[1938] Se añadió ácido acético (10,9 mg, 0,183 mmol) a una solución de frans-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(2-oxoetoxi)ciclohexanocarboxamida (110 mg, 183,09 ^mol) y metanamina (2 M en THF, 1,83 ml, 3,66 mmol) en DCE (5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (116,4 mg, 0,549 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en NaHCO<3>sat. ac. (20 ml) y se extrajo con CH<2>G<2>(5 * 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante HPLC de fase inversa (agua [0,05 % de HCl]/CH<3>CN) para dar frans-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(2-(metilamino)etoxi)ciclohexanocarboxamida (25,6 mg, 21%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz,DMSO-d6): 58,89-8,78 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,58-7,47 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64-3,51 (m, 4H), 3,22 (t, 1H), 2,99-2,62 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2,33 (t, 1H), 2,12-2,07 (m, 4H), 1,95 (d, 2H), 1,80-1,63 (m, 6H), 1,51-1,36 (m, 3H), 1,35-1,21 (m, 2H), 1,21-1,13 (m, 2H), 1,12-0,97 (m, 4H), 0,87-0,73 (m, 2H); LCMS: 616,4 [M+H]+.
[1939] Compuesto 12
[1941] Ácido 2-((trans-4-((3-(1 -isopropil- 1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexil)oxi)acético
[1944]
[1947] Paso 1: terc-butil-2-((trans-4-((3-(1 -isopropil- 1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexil)oxi)acetato
[1949] Se añadió bromuro de terc-butilamonio (29,6 mg, 0,092 mmol) a una mezcla del producto intermedio 29.12 (500 mg, 0,92 mmol), 2-bromoacetato de ferc-butilo (896,8 mg, 4,6 mmol), NaOH (4 ml, 50% en H<2>O) y tolueno (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 90 °C, se agitó durante la noche, se vertió en H2O (20 ml) y después se extrajo con CH2Cl2 (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 50/50) para dar terc-butil-2-((frans-4-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)oxi)acetato (400 mg, 65%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 58,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 6,82-6,74 (m, 1H), 4,58-4,42 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,23-3,10 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 4H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 6H), 1,47-1,41 (m, 9H), 1,38 (s, 9H), 1,32-1,23 (m, 2H), 1,08-0,96 (m, 2H), 0,84-0,67 (m, 2H); LCMS: 658,5 [M+H]+.
[1951] Paso 2: 2-((trans-4-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)oxi)acético
[1953] Una mezcla de ferc-butil-2-((frans-4-((3-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)fenil)((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)oxi)acetato (400 mg, 0,61 mmol) y HCl en dioxano (4 M, 20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y después se purificó mediante HPLC de fase inversa (agua [0,05 % de HCl]-MeCN) para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en H2O (3 ml), se ajustó a pH = 9 con NaOH (1 M), se ajustó a pH = 6 con HCl (1 M) a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se filtró y después se secó al vacío para dar ácido 2-((frans-4-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)oxi)acético (200 mg, 55 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 13,44-12,25 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,00-6,91 (m, 2H), 6,84-6,74 (m, 1H), 4,58-4,42 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65-3,42 (m, 2H), 3,25-3,13 (m, 1H), 2,40-2,24 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 4H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,81-1,60 (m, 6H), 1,48-1,24 (m, 11H), 1,13-0,96 (m, 2H), 0,85-0,66 (m, 2H); LCMS: 602,4 [M+H]+.
[1955] Compuesto 13
[1957] Dimetilcarbamato de trans-4-(((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)(3-(2-metoxitiazol-5-il)fenil)carbamoil)ciclohexilo
[1960]
[1963] El producto intermedio 22 (200 mg, 0,364 mmol) se disolvió en THF (5,0 ml) a 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (pureza del 60 %, 43,7 mg, 1,09 mmol) a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Se añadió lentamente cloruro dimetilcarbámico (47,0 mg, 0,437 mmol) en THF (5,0 ml). La solución se agitó a 60 °C durante la noche, se templó con NH4Cl saturado (10 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 * 15 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (2 * 15 ml), se concentraron y se purificaron primero mediante RP-HPLC (agua [NH<4>HCO<3>10 mM]-MeCN) y después TLC preparativa (éter de petróleo:EtOAc = 1:1) para dar dimetilcarbamato de frans-4-(((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)(3-(2-metoxitiazol-5-il)fenil)carbamoil)ciclohexilo (31,1 mg) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 57,74 (s, 1H), 7,44-7,54 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 6,91-6,93 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,32-4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,30-2,31 (m, 1H), 2,06-2,08 (m, 4H), 1,82-1,83 (m, 2H), 1,71­ 1,73 (m, 6H), 1,40-1,53 (m, 3H), 1,20-1,32 (m, 2H), 0,90-1,08 (m, 4H); LCMS: 531,3 [M-OC(O)N(CH<3>)<2>]+.
[1964] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio apropiado y el haluro de alquilo apropiado siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 13.
[1966]
[1969] Compuesto 14
[1971] 2-(trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(5-metoxi-6-metilpiridin-2-il)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)acetato de etilo
[1974]
[1977] Elproducto intermedio 14.28(50 mg, 0,12 mmol) y el ácido trans-4-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclohexanocarboxílico (40 mg, 0,19 mmol) se disolvieron en CH<2>Ch (1 ml). Se añadieron piridina (40 pl, 0,49 mmol) seguida de anhídrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico (50 % p/p en CH<2>Ch; 90 pl, 0,19 mmol) a la reacción a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se calentó a 40 °C durante 3,5 h. Se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propilfosfónico adicional (50 % p/p) en CH<2>Ch; 3 pl, 0,006 mmol). La reacción se calentó a 40 °C durante ~7 h y después se diluyó con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (20 ml), se lavaron con NaHCO<3>saturado (20 ml), se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (20-70 % de EtOAc en hexanos) para dar 2-(trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(5-metoxi-6-metilpiridin-2-il)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)acetato de etilo como una espuma blancuzca (47 mg, rendimiento del 64 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,99 (q, 2H), 3,79-3,70 (m, 4H), 3,67-3,46 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13-2,01 (m, 3H), 1,82-1,72 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 5H), 1,48-1,30 (m, 5H), 1,17­ 0,95 (m, 10H), 0,70-0,56 (m, 2H); LCMS: 613,6 [M+H]+.
[1978] Compuesto 15
[1979] trans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(hidroximetil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenii)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[1982]
[1984] Se añadió borohidruro de sodio (35 mg, 0,92 mmol) a una mezcla del compuesto18.13(50 mg, 0,086 mmol), LiCl (9 mg, 0,21 mmol) y THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos, se calentó a 80 °C durante 2 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó (2 x 20 ml de NaHCO<3>saturado y después 20 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de CH<3>OH en CH<2>Ch) para dar trans-N-(3-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-4-(hidroximetil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (41 mg,<86>%) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55­ 7,51 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65-3,41 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,80-1,57 (m,<8>H), 1,47-1,18 (m,<6>H), 1,11-0,95 (m,<6>H), 0,62-0,46 (m, 2H); LCMS: 556,4 [M+H]+.
[1985] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir del éster metílico apropiado siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 15.
[1987]
[1989] Compuesto 16
[1990] Ácido trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexanocarboxílico
[1991]
[1994] Se añadió hidróxido de sodio acuoso (1 N, 0,3 ml, 0,3 mmol) a una solución delcompuesto 18.08(37 mg, 0,061 mmol), THF (0,6 ml) y CH<3>OH (0,3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4,5 h y después se vertió en una mezcla de 20 ml de NH<4>O saturado y 0,3 ml de HCl 1 N. Esta mezcla se extrajo con EtOAc. Se añadió HCl 1 N adicional (0,2 ml) a la capa acuosa para llevar el pH de 5 a 3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc original y, a continuación, la capa de EtOAc se lavó con<2 0>ml de salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró. El compuesto se observó en ambas capas acuosa y orgánica. La capa acuosa se basificó con NaOH 1 N hasta alcanzar un pH de ~<6>, se añadió al residuo concentrado y después se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron para dar ácido trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexanocarboxílico (33 mg, 94 %) como una espuma blancuzca. RMN de 1H (400 MHz, DIVISOR):<8>12,00 (br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,75-6,67 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,02 (s,<6>H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,17-2,04 (m, 2H), 1,86-1,65 (m,<8>H), 1,51-1,36 (m, 3H), 1,36-1,26 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11-0,87 (m,<6>H); LCMS: 587,4 [M+H]+.
[1996] Compuesto 17
[1998] Ácido trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexanocarboxílico
[2001]
[2004] Se añadió hidróxido de sodio acuoso (1 N, 1,25 ml, 1,25 mmol) a una solución delcompuesto 18.06(153 mg, 0,25 mmol), CH<3>OH (1,25 ml) y THF (2,50 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h, se concentró, se diluyó con 2 ml de agua y después se acidificó a 0 °C con 1,3 ml de HCl 1 N. La mezcla se diluyó con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 30 ml de salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se secaron a alto vacío durante la noche para dar ácido trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexanocarboxílico (142 mg, 95 %) como una espuma blancuzca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>11,99 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,82-6,74 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 2,4-2,39 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,17-2,03 (m, 5H), 1,86­ 1,64 (m,<8>H), 1,50-1,36 (m, 3H), 1,36-1,24 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11-0,87 (m,<6>H); LCMS: 587,4 [M+H]+.
[2005] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir de los productos intermedios de éster apropiados siguiendo el procedimiento descrito para loscompuestos 16y 17.
[2008]
[2009]
[2010]
[2011]
[2013] Compuesto 18
[2014] Ácido trans-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiloxazol-4-N)fenil)carbamoN)ddohexanocarboxnico
[2016]
[2017] Paso 1: 5-(trans-4-(((3-(2-cidopropiloxazol-4-il)fenil)amino)metil)cidohexil)-2-metoxibenzonitrilo
[2019] Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (436 mg, 2,06 mmol) a una solución delproducto intermedio 3.05(200 mg, 0,82 mmol),el producto intermedio 8.01(165 mg, 0,82 mmol) y DCE (20 ml) a 0 °C bajo N<2>. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en NaHCO<3>saturado (30 ml) y se extrajo con CH<2>Ch (3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (30 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 17/3) para dar 5-(trans-4-(((3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)amino)metil)ciclohexil)-2-metoxibenzonitrilo (250 mg, 66 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 87,71(s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,07 (d, 2H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,70-1,67 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,13-1,11 (m, 2H), 1,10-1,06 (m, 2H), 1,06-1,04 (m, 2H); LCMS: 428,3 [M+H]+.
[2021] Paso 2: trans-metil-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)carbamoil)ciclohexanocarboxilato
[2023] Elproducto intermedio 19.04(20 ml en tolueno, 1,87 mmol) se añadió a una solución de 5-(trans-4-(((3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)amino)metil)ciclohexil)-2-metoxibenzonitrilo (200 mg, 0,47 mmol), piridina (0,76 ml, 9,36 mmol) y CH<2>Ch seco (10 ml) a 0 °C bajo N<2>. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se vertió en NaHCO<3>saturado (30 ml) y después se extrajo con CH<2>Ch (3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 4/1) para dar trans-metil-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)carbamoil)ciclohexanocarboxilato (190 mg, 52 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 87,80 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,20­ 2,09 (m, 2H), 1,93-1,76 (m, 7H), 1,66-1,56 (m, 5H), 1,48-1,43 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 2H), 1,22-1,11 (m, 6H), 1,11-1,04 (m, 2H); LCMS: 596,4 [M+H]+.
[2025] Paso 3: Ácido trans-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)carbamoil)ciclohexanocarboxílico
[2027] Se añadió hidróxido de litio monohidrato (169 mg, 4,03 mmol) a una solución de trans-metil-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)carbamoil)ciclohexanocarboxilato (300 mg, 0,5 mmol), THF (20 ml) y H<2>O (5 ml) a 0 °C. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El THF se eliminó a presión reducida y la mezcla se diluyó con H<2>O (20 ml). La mezcla se concentró para eliminar el agua (5 ml) y después se añadió ácido clorhídrico (1 M) a la solución a 0 °C (p H = 6). El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con H<2>O helado (20 ml) y se secó al vacío. El sólido se purificó mediante HPLC de fase inversa (agua [0,05 % de HCl]/CH<3>CN) para dar ácido trans-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiloxazol-4-il)fenil)carbamoil)ciclohexanocarboxílico (130 mg, 44% ) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 811,95 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,56 (d, 2H), 2,45-2,42 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 6H), 1,69-1,66 (m, 2H), 1,46-1,31 (m, 5H), 1,07-1,04 (m, 4H), 1,00-0,99 (m, 2H), 0,98-0,88 (m, 2H); LCMS: 582,4 [M+H]+.
[2029] Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de los productos intermedios apropiados siguiendo los procedimientos descritos para elcompuesto 18.
[2031]
[2032]
[2034] Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de los productos intermedios apropiados siguiendo los procedimientos descritos para elcompuesto 18, pasos 1 y 2.
[2036]
[2037]
[2038]
[2041] Compuesto 19
[2043] Ácido 2-(trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexil)acético
[2046]
[2049] Paso 1: 2-(trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexil)acetato de metilo
[2051] Una mezcla del producto intermedio 21.22 (450 mg, 0,773 mmol) y HCl en CH<3>OH (4 M, 100 ml, 0,4 mol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se calentó a 65 °C durante 10 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y después se diluyó con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>sat. ac.<( 2 0>ml), se lavó con salmuera<( 20>ml), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para dar 2-(trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)acetato de metilo (270,2 mg, 57 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz,CDCh): 57,77 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01-6,91 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68-3,55 (m, 5H), 2,45-2,29 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,06 (m, 3H), 1,94-1,62 (m, 11H), 1,45-1,25 (m, 3H), 1,22-1,08 (m,<6>H), 0,82-0,68 (m, 2H); LCMS: 615,4 [M+H]+.
[2053] Paso 2: Ácido 2-(trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)acético
[2055] Se añadió hidróxido de litio monohidrato (273 mg, 6,51 mmol) a una solución de 2-(trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)acetato de metilo (200,2 mg, 0,325 mmol), THF<( 6>ml) y H<2>O<( 6>ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa acuosa se ajustó a pH = 1 con HCl 3 M y después se filtró. La torta se secó al vacío para dar ácido 2-(trans-4-((3-(2-cidopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexil)acético (166,9 mg, 85 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz,DMSO-cfe): 511,96 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63-7,44 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,03-6,90 (m, 2H), 6,80-6,65 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59-3,54 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,14-2,01 (m, 4H), 1,95 (d, 2H), 1,79-1,71 (m, 4H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,56-1,53 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 3H), 1,31-1,21 (m, 2H), 1,18-0,93 (m, 6H), 0,71-0,52 (m, 2H); LCMS: 601,3 [M+H]+.
[2057] Compuesto 20
[2059] Ácido 2-(trans-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)carbamoil)ciclohexil)acético
[2062]
[2065] Paso 1: 2-(trans-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)carbamoil)ciclohexil)acetato de terc-butilo
[2067] Se añadió piridina (1,25 g, 15,78 mmol) a una solución delproducto intermedio 14.10(200 mg, 0,451 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) bajo N2 a 0 °C y después se añadió elproducto intermedio 19.06(7,7 ml de solución de tolueno, 3,83 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se vertió en NaHCO<3>sat. ac. (20 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na2SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1 ^ 5/1) para dar 2-(trans-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)carbamoil)ciclohexil)acetato de tere-butilo (150 mg, 47%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,77 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,32-2,30 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,63 (d, 2H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,37­ 2,30 (m, 1H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,98 (d, 2H), 1,90-1,80 (m, 4H), 1,75-1,69 (m, 5H), 1,66-1,55 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,35-1,26 (m, 2H), 1,21-1,12 (m, 5H), 0,80-0,66 (m, 2H); LCMS: 668,4 [M+H]+.
[2069] Paso 2: Ácido 2-(trans-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)carbamoil)ciclohexil)acético
[2071] Una mezcla de 2-(trans-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)carbamoil)ciclohexil)acetato de tere-butilo (150 mg, 0,224 mmol) y HCl en dioxano (4 M, 50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró hasta secarse y después se purificó mediante HPLC de fase inversa (agua [HCl 10 mM]/CH<3>CN) para dar ácido 2-(trans-4-(((trans-4-(3-ciano-4-metoxifenil)ciclohexil)metil)(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)carbamoil)ciclohexil)acético (60 mg, 43% ) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 512,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,63-7,46 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65-3,50 (m, 3H), 2,47-2,38 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,97 (d, 2H), 1,82-1,71 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,50-1,27 (m, 5H), 1,19-0,96 (m, 6H), 0,73-0,55 (m, 2H); LCMS: 612,3 [M+H]+.
[2073] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir de los productos intermedios apropiados siguiendo los procedimientos descritos para elcompuesto 20.
[2075]
[2076]
[2077]
[2080] Compuesto 21
[2082] Ácido trans-2-(4-((4-(2-cidopropiloxazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-metilfenil)bicido[2.2.2]octan-1-N)metN)carbamoil)ddohexN)acético
[2085]
[2088] Paso 1: 4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)piridin-2-amina
[2090] Se añadió lentamente triacetoxiborohidruro de sodio (658 mg, 3,11 mmol) a una solución del producto intermedio 10 (312 mg, 1,55 mmol), el producto intermedio 5 (401 mg, 1,55 mmol) y DCE (5 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 5 h, se vertió en agua (30 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (2 * 20 ml de salmuera), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1 ^ 5/1) para dar 4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)piridin-2-amina (254 mg, 35 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 58,05 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,78-6,74 (m, 2H), 4,66-4,55 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 6H), 1,66-1,58 (m, 6H), 1,17-1,11 (m, 2H), 1,11-1,05 (m, 2H); LCMS: 444,1 [M+H]+.
[2092] Paso 2: terc-butil-(trans-4-((4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)ciclohexil)acetato
[2094] El producto intermedio 19.06 (5 ml en tolueno, 0,701 mmol) se añadió a una solución de 4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)piridin-2-amina (136 mg, 0,306 mmol), Et<3>N (155 mg, 1,53 mmol) y CH<2>G<2>(5 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 h, se vertió en H<2>O (50 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (100 ml de salmuera), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1 ^ 5/1) para dar ferc-butil-2-(frans-4-((4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)ciclohexil)acetato (155 mg, 76%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>):<8>8,50 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,76­ 6,69 (m, 1H), 3,88-3,73 (m, 5H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 4H), 2,01-1,99 (m, 2H), 1,89-1,66 (m, 12H), 1,65­ 1,55 (m, 3H), 1,48-1,45 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,20-1,06 (m, 4H), 0,80-0,71 (m, 2H).
[2095] Paso 3: Ácido 2-(trans-4-((4-(2-cidopropiloxazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-metilfenil)bicido[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)cidohexil)acético
[2096] Se añadió cloruro de hidrógeno<( 8>M en dioxano, 100 ml, 800 mmol) a una solución de terc-butil-2-(trans-4-((4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)ciclohexil)acetato (125 mg, 0,187 mmol) y dioxano (10 ml) a 5 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y después se concentró. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (agua [0,05 % de HCl]/CH<3>CN) para dar ácido trans-2-(4-((4-(2-ciclopropiloxazol-4-il)piridin-2-ilX(4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)ciclohexil)acético (43 mg, 38%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>12,01(s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,05-6,94 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,81-3,62 (m, 5H), 2,30-2,14 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (d, 2H), 1,78-1,51 (m, 11H), 1,48-1,24 (m,<8>H), 1,13-1,05 (m, 2H), 1,05-0,99 (m, 2H), 0,70-0,67 (m, 2H); LCMS: 612,3[M+H]+.
[2097] Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de losproductos intermediosapropiados siguiendo los procedimientos descritos para elcompuesto 21.
[2099]
[2100]
[2102] Compuesto 22
[2103] 4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexanocarboxilato de trans-propilo
[2106]
[2108] Una solución delcompuesto 17.13(35 mg, 0,061 mmol), p T s O H ^ 0 (10 mg, 0,053 mmol) y 1-propanol (4 ml) se calentó a 80 °C durante 4 h y después se diluyó con NaHCO<3>saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50% de EtOAc en hexanos) para dar 4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexanocarboxilato de trans-propilo como una espuma blanca (30 mg, 79 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,38 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67­ 3,40 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,16-2,09 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,85-1,65 (m, 8H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 3H), 1,35-1,21 (m, 2H), 1,11-1,02 (m, 4H), 1,01-0,92 (m, 4H), 0,81 (t, 3H); LCMS: 612,6 [M+H]+. Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir delcompuesto 17.13 o el compuesto 18.17y el alcohol apropiado siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 22.
[2109]
[2112] Compuesto 23
[2114] trans-N1-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N4-(2-hidroxietil)-N1-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)cidohexano-1,4-dicarboxamida
[2117]
[2120] Se añadió 2-aminoetanol (96,5 mg, 1,58 mmol) a una solución delcompuesto 17.13(150 mg, 0,263 mmol), EDCI (75,7 mg, 0,394 mmol), DMAP (16,1 mg, 0,131 mmol), EtsN (79,8 mg, 0,790 mmol), HOBt (53,4 mg, 0,395 mmol) y CH<2>Cl<2>(1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa (agua [NH<4>HCO<3>10 mM]/MeCN) para dartrans-W<1>-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-W<4>-(2-hidroxietil)-N<1>-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexano-1,4-dicarboxamida (89 mg, 55 %) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe): 88,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00-6,89 (m, 2H), 6,83-6,67 (m, 1H), 4,57 (t, 1H), 3,77-3,68 (m, 4H), 3,68-3,49 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,39­ 2,22 (m, 1H), 2,17-1,96 (m, 5H), 1,83-1,53 (m, 8H), 1,52-1,21 (m, 5H), 1,15-0,85 (m, 8H); LCMS: 613,3 [M+H]+.
[2121] Compuesto 24
[2123] trans-N<1>-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-N<1>-(3-(2-metoxitiazol-5-il)fenil)-N<4>-metilciclohexano-1,4-dicarboxamida
[2124]
[2127] Se añadió HATU (44 mg, 0,116 mmol) a una mezcla delcompuesto 17.01(60 mg, 0,104 mmol), iPr<2>NEt (36 pl, 0,207 mmol) y DMF (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 min y después se añadió metilamina (40 % en CH<3>OH, 0,1 ml, 0,98 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 10 min, la reacción se diluyó con CH<2>Ch (20 ml), se lavó (20 ml de H<2>O y después 20 ml de salmuera), se secó (Na<2>SO<4>) y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-5 % de CH<3>OH en C ^C h ) para dar trans-N<1>-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-W<1>-(3-(2-metoxitiazol-5-il)fenil)-W<4>-metilciclohexano-1,4-dicarboxamida (38 mg, 62 %) como una espuma blanca. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 87,75 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,65-3,46 (m, 2H), 2,47 (d, 3H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,12-1,92 (m, 5H), 1,80-1,56 (m, 8H), 1,49-1,35 (m, 3H), 1,34-1,21 (m, 2H), 1,12-0,92 (m, 4H); LCMS: 590,4 [M+H]+.
[2129] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir de la amina apropiada siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 24.
[2132]
[2135] C om puesto 25
[2136] (trans-4-((3-(2-cidopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexil)carbamato de metilo
[2138]
[2141] Paso 1: (trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexil)carbamato de terc-butilo
[2143] Se añadieron piridina (0,17 ml, 2,10 mmol) y después el producto intermedio 19.02 (38,6 mg/ml en tolueno, 8 ml, 1,18 mmol) a una mezcla del producto intermedio 14.06 (227 mg, 0,53 mmol) y tolueno (2 ml) bajo N<2>a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 h, se vertió en NaHCO<3>saturado (30 ml) y después se extrajo con EtOAc (30 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml). Los lavados acuosos combinados se volvieron a extraer con EtOAc (20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (20-50 % de EtOAc en hexanos) para dar (trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (331 mg, 96 %) como una espuma blancuzca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfa): 5 8,10 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,79-1,62 (m, 8H), 1,48-1,38 (m, 3H), 1,36-1,22 (m, 11H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11-1,03 (m, 2H), 1,03-0,98 (m, 2H), 0,86-0,72 (m, 2H); LCMS: 680,8 [M+Na]+.
[2145] Paso 2: trans-4-amino-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[2147] Una solución de (trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (326 mg, 0,50 mmol) y ácido trifluoroacético (20 % en CH<2>G<2>, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con CH<2>G<2>(25 ml), se lavó con NaHCO<3>saturado (2 * 30 ml) y después se lavó con salmuera (30 ml). Los lavados acuosos combinados se volvieron a extraer con CH<2>G<2>(20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se secaron a alto vacío para dar trans-4-amino-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (256 mg, 92%) como una espuma blancuzca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 58,09 (s, 1H), 7,62-7,49 (m, 3H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,82-6,75 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,38-3,28 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,80-1,57 (m, 10H), 1,48-1,37 (m, 3H), 1,35-1,23 (m, 2H), 1,18-1,12 (m, 2H), 1,12-0,97 (m, 4H), 0,73-0,58 (m, 2H); LCMS: 558,5 [M+H]+.
[2149] Paso 3: (trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de metilo
[2151] Una solución de trans-4-amino-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (100 mg, 0,18 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se enfrió en un baño de hielo/agua bajo N<2>. Se añadieron trietilamina (0,10 ml, 0,72 mmol) y después cloroformiato de metilo (17 ^l, 0,22 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó durante 8 min. La mezcla se diluyó con 20 ml de CH<2>G<2>, se lavó con NaHCO<3>saturado (2 * 20 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). Los lavados acuosos combinados se volvieron a extraer con 20 ml de CH<2>G<2>. Los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (20-80 % de EtOAc en hexanos) para dar (trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de metilo (92 mg, 83 %)) como una espuma blancuzca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,09 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,87-6,75 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62-3,51 (m, 2H), 3,45 (br s, 3H), 3,23-3,09 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,38­ 2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 8H), 1,50-1,36 (m, 3H), 1,36-1,22 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 1,11-0,97 (m, 4H), 0,88-0,74 (m, 2H); LCMS: 616,4 [M+H]+.
[2153] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir de los materiales de partida apropiados siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 25, paso 1.
[2154]
[2157] El compuesto a continuación se sintetizó a partir delcompuesto 25.02siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 25, paso 2.
[2159]
[2162] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir de la amina apropiada y el agente acilante apropiado siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto25.
[2164]
[2165]
[2166]
[2169] Compuesto 26
[2171] (trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de metilo
[2173]
[2176] Paso 1: (trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
[2178] Se añadieron piridina (0,17 ml, 2,10 mmol) y después el producto intermedio 19.02 (38,6 mg/ml en tolueno,<8>ml, 1,18 mmol) a una solución del producto intermedio 14.22 (223 mg, 0,537 mmol) en tolueno (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 55 min, se vertió en 30 ml de NaHCO<3>saturado y después se extrajo con 30 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 30 ml de salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30-60%de EtOAc en hexanos) para dar (trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil))ciclohexil)carbamato de tere-butilo (328 mg, 95 %) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-^<6>): 5 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,78-3,69 (m, 4H), 3,64-3,46 (m, 1H), 3,17-3,04 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 4H), 1,81-1,60 (m,<8>H), 1,50-1,22 (m, 15H), 1,12-0,95 (m,<6>H), 0,85-0,70 (m, 2H); LCMS: 663,7 [M+Na]+.
[2180] Paso 2: trans-4-amino-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[2182] Una solución de (trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de tere-butil (321 mg, 0,50 mmol) y ácido trifluoroacético (20 % en CH<2>Cl<2>, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con 25 ml de CH<2>G<2>, se lavó con NaHCO<3>saturado (2 * 30 ml) y después se lavó con 30 ml de salmuera. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con 20 ml de CH<2>Ch. Los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron para dar trans-4-amino-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (267 mg, 98%) como una espuma blancuzca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>): 58,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,64-3,47 (m, 2H), 3,11-2,87 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,48-1,37 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,12-0,95 (m,<6>H), 0,72-0,59 (m, 2H); LCMS: 541,6 [M+H]+.
[2184] Paso 3: (trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de metilo
[2186] Se añadieron trietilamina (0,13 ml, 0,74 mmol) y después cloroformiato de metilo (17 ^l, 0,22 mmol) a una solución de trans-4-amino-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (100 mg, 0,19 mmol) en CH<2>G<2>(2 ml) a 0 °C bajo N<2>. La reacción se agitó a 0 °C durante 13 min, se diluyó con 20 ml de CH<2>G<2>, se lavó con NaHCO<3>saturado (2 * 20 ml) y después se lavó con salmuera (20 ml). Los lavados acuosos combinados se volvieron a extraer con 20 ml de CH<2>Cl<2>. Los extractos combinados se secaron (Na<2>SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (40-90% de EtOAc en hexanos) para dar (trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de metilo<( 8 8>mg, 79 %) como una espuma blanca. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,81-6,76 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,65-3,38 (m, 5H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 4H), 1,80-1,62 (m,<8>H), 1,49-1,35 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,11-0,95 (m,<6>H), 0,87-0,73 (m, 2H); LCMS: 599,4 [M+H]+.
[2187] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio14.22y el agente acilante apropiado siguiendo los procedimientos descritos para elcompuesto 26.
[2188]
[2190] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir del producto intermedio apropiado y los agentes acilantes apropiados siguiendo los procedimientos descritos para elcompuesto 26.
[2191]
[2192]
[2193]
[2195] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir delcompuesto 4.16o elcompuesto 26.22siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 26, paso 3.
[2196]
[2197]
[2199] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir delproducto intermedio 23.07o el producto intermedio23.08siguiendo los procedimientos descritos para elcompuesto 26, pasos 2 y 3.
[2201]
[2203] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir delcompuesto 25, paso 2o elcompuesto 26, paso 2siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 5utilizando metilamina (40 % en CH<3>OH).
[2204]
[2207] Compuesto 27
[2209] trans-N-(3-(2-cidopropiltiazol-5-il)fenil)-4-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-met¡lfen¡i)c¡clohex¡l)met¡l)c¡dohexanocarboxam¡da
[2212]
[2215] Se añadieron hexafluorofosfato(V) de ((1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-1-¡l)ox¡)tr¡(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)fosfon¡o (229,9 mg, 0,442 mmol) e ¡Pr<2>NEt (0,804 mmol, 0,14 ml) a una soluc¡ón delcompuesto 25, paso 2(205,4 mg, 0,368 mmol), ác¡do 2-h¡drox¡-2-met¡lpropanó¡co (46,1 mg, 0,442 mmol) y DMF (2 ml) a 0 °C bajo N<2>. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche, se vert¡ó en agua (30 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera<( 2>*<2 0>ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se f¡ltraron, se concentraron y después se pur¡f¡caron med¡ante HPLC de fase ¡nversa (agua [NH<4>HCO<3>10 mM]/CH<3>CN) para dar trans-N-(3-(2-c¡cloprop¡lt¡azol-5-¡l)fen¡l)-4-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropanam¡do)-N-((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (76,8 mg, 32 %) como un sól¡do blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>8,09 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,78-6,76 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,33 (t, 1H), 2,08-2,03 (m, 4H), 1,80-1,57 (m,<8>H), 1,51-1,37 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,19-1,11 (m,<8>H), 1,11-0,90 (m,<6>H); LCMS: 644,3 [M+H]+.
[2217] Los compuestos a cont¡nuac¡ón se s¡ntet¡zaron a part¡r delcompuesto 25, paso 2y el ác¡do aprop¡ado s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para elcompuesto 27.
[2219]
[2220]
[2222] Compuesto 28
[2223] (trans-4-((3-(2-cidopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexil)carbamato de<2>-hidroxietilo
[2226]
[2228] Se añadió carbonato de potasio (148,6 mg, 1,07 mmol) a una solución delCompuesto 25, Etapa 2 (200 mg,0,358 mmol) y 1,3-dioxolan-2-ona (94,7 mg, 1,08 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 120 °C durante la noche bajo N<2>, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante HPLC de fase inversa (agua [NH<4>HCO<3>10mM]-MeCN) para dar (trans-4-((3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de 2-hidroxietilo (19 mg,<8>%) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-da):<8>8,09 (s, 1H), 7,48-7,63 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 6,94-<6 , 8 6>(m, 3H), 6,79-6,738 (m, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,70-3,49 (m, 4H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,34-2,33 (m, 1H), 2,15-1,96 (m, 4H), 1,85-1,55 (m, 9H), 1,48-1,38 (m, 3H), 1,37-1,27 (d, 2H), 1,18-0,97 (m,<6>H), 0,93-0,81(m, 2H); LCMS: 646,3 [M+H]+.
[2229] Compuesto 29
[2230] Ácido 2-((trans-4-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)amino)acético
[2233]
[2235] Paso 1: Etil-2-((trans-4-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)amino)acetato
[2236] Se añadió etil-2-bromoacetato (257,2 mg, 1,54 mmol) a una solución delcompuesto 26.10, paso 2(380 mg, 0,7 mmol), Et<3>N (0,22 ml, 1,54 mmol) y CH<2>Ch (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc/EtOH = 4/3/1). El compuesto se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (agua [0,05 % de HCl]/MeCN) para dar etil-2-((trans-4-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3
[2237] metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexil)amino)acetato (65,5 mg, 15%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,12-7,02 (m, 1H), 6,98­ 6,90 (m, 2H), 6,82-6,73 (m, 1H), 4,58-4,42 (m, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64-3,44 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 4H), 2,40-2,21 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,83-1,58 (m,<8>H), 1,48-1,41 (m, 7H), 1,40-1,22 (m, 4H), 1,11 (t, 3H), 1,07-0,96 (m, 2H), 0,70-0,51 (m, 2H); LCMS: 629,5 [M+H]+.
[2239] Paso 2: Ácido 2-((trans-4-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexil)amino)acético
[2241] Se añadió hidróxido de litio monohidrato (53,4 mg, 1,27 mmol) a una solución de etil-2-((frans-4-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)amino)acetato (100 mg, 0,16 mmol), THF (4 ml) y H<2>O (1 ml) a 0 °C. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución resultante se concentró a temperatura ambiente para eliminar la mayor parte del THF, se diluyó con H<2>O (10 ml) y después se concentró adicionalmente hasta que se eliminaron 5 ml de H<2>O. La mezcla se enfrió hasta los 0 °C y se añadió gota a gota HCl 1 M con agitación vigorosa (para evitar la aglutinación) hasta pH =<6>. El sólido se filtró, se lavó con H<2>O helado (20 ml) y después se secó a alto vacío para dar ácido 2-((frans-4-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)amino)acético (70 mg, 73 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,34 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,14-7,05 (m, 1H), 7,02-6,87 (m, 2H), 6,83-6,70 (m, 1H), 4,59-4,42 (m, 1H), 3,85-3,55 (m, 5H), 3,15-3,01 (m, 2H), 2,88-2,72 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,21-2,03 (m, 4H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,85-1,65 (m,<6>H), 1,53-1,24 (m, 11H), 1,15-0,86 (m, 4H); LCMS: 601,4 [M+H]+.
[2243] Compuesto 30
[2245] trans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(3-metoxiciclobutanocarboxamido)ciclohexanocarboxamida
[2248]
[2251] Una mezcla delcompuesto 26, paso 2(80 mg, 0,15 mmol), ácido 3-metoxiciclobutano carboxílico (30 mg, 0,23 mmol), EDCI (47 mg, 0,24 mmol), ¡Pr<2>NEt (89 pl, 0,51 mmol) y diclorometano (0,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se diluyó con EtOAc (10 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (10 ml), se lavaron con salmuera<( 10>ml), se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (0-10 % de metanol en diclorometano) para dar frans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-A/-((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(3-metoxiciclobutanocarboxamido)ciclohexanocarboxamida como una espuma amarilla pálida (77 mg, rendimiento del 79 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,46-3,35 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,23-2,14 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 4H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,80-1,61 (m,<8>H), 1,48-1,36 (m, 3H), 1,36-1,22 (m, 2H), 1,11-0,95 (m,<6>H), 0,84-0,70 (m, 2H); LCMS: 653,6 [M+H]+.
[2253] El compuesto a continuación se sintetizó a partir de la amina apropiada y el ácido apropiado siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 30.
[2256]
[2257]
[2260] Compuesto 31
[2262] (2-((trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexil)amino)-<2>-oxoetil)carbamato de metilo
[2265]
[2268] Se añadió trietilamina (449,1 mg, 4,44 mmol) a una solución delcompuesto 26, paso 2(200 mg, 0,37 mmol) y ácido 2-((metoxicarbonil)amino)acético (147,7 mg, 1,11 mmol) en DMF (3 ml) bajo N<2>a 0 °C. Después se añadió gota a gota 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (942 mg, 1,48 mmol, 50% de pureza) a 0 °C. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en H<2>O (40 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa (agua [NH<4>HCO<3>10mM]/MeCN) para dar (2-{'(trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexil)amino)-2-oxoetil)carbamato de metilo (35,1 mg, 14%) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-da):<8>8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 4H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46-3,38 (m, 3H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 4H), 1,81-1,62 (m,<8>H), 1,50-1,37 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,12-0,95 (m,<6>H), 0,91-0,77 (m, 2H); LCMS: 656,3 [M+H]+.
[2270] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir delcompuesto 26, paso 2o elcompuesto 25, paso 2y los ácidos apropiados siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 31.
[2272]
[2273]
[2274]
[2277] Compuesto 32
[2279] trans-N-(3-(1-ddoprapiMH-pirazol-4-N)fenN)-4-(2-(3-hidraxiprapoxi)acetamido)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenN)ddohexN)metN)ddohexanocarboxamida
[2282]
[2285] Paso 1: trans-4-(2-cloroacetamido)-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenN)ddohexN)metN)ddohexanocarboxamida
[2287] Una solución del compuesto 26, paso 2 (500 mg, 0,924 mmol) y piridina (789,9 mg, 9,99 mmol) en CH<2>CI<2>(5 ml) se desgasificó y se purgó con N<2>3 veces a 0 °C. Se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (313,3 mg, 2,77 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h bajo N<2>. La mezcla se vertió en agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 40 ml). La capa orgánica se combinó, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró, se concentró y después se purificó mediante TLC preparativa (SiO<2>, CH<2>G<2>/CH<3>OH = 10/1) para dar frans-4-(2-cloroacetamido)-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (400 mg, 70 %) como un sólido marrón negruzco. RMN de<1>H (400 MHz, CDCh): 57,75 (d, 2H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,70­ 3,57 (m, 3H), 2,46-2,34 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 4H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,92-1,68 (m,<8>H), 1,43-1,28 (m, 2H), 1,27-1,05 (m, 7H), 1,03-0,87 (m, 2H); LCMS: 617,2 [M+H]+.
[2289] Paso 2: trans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(2-(3-hidroxipropoxi)acetamido)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[2291] Se añadió hidruro de sodio (12,2 mg, 0,303 mmol, 60 % de pureza) a una solución de propano-1,3-diol (31,4 mg, 0,413 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C bajo N<2>. Después de 30 min a<0>°C, se añadió trans-4-(2-cloroacetamido)-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((frans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (170 mg, 0,275 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante HPLC de fase inversa (agua [NH<4>HCO<3>10mM]/MeCN) para dar trans-N-(3-(1-c/c/oprop//-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(2-(3-hidroxipropoxi)acetamido)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenii)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (18,1 mg, 10%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da):<8>8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1 H), 7,37 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,01-6,88 (m, 2H), 6,84-6,68 (m, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 5H), 3,64-3,45 (m, 3H), 3,45-3,39 (m, 5H), 2,39-2,26 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 4H), 1,84-1,54 (m, 10H), 1,52-1,35 (m, 3H), 1,33-1,21 (m, 2H), 1,14-0,85 (m,<8>H); LCMS: 657,4 [M+H]+.
[2293] Los compuestos a continuación se sintetizaron a partir de los materiales de partida apropiados siguiendo los procedimientos descritos para elcompuesto 32.
[2295]
[2298] Compuesto 33
[2300] trans-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclohexanocarboxamida
[2303]
[2306] Una solución del producto intermedio21.21(345 mg, 0,607 mmol), TMSN<3>(700 mg, 6,08 mmol), dibutilestannanona (75,63 mg, 0,303 mmol) y tolueno (25 ml) se calentó a 120 °C durante la noche bajo N<2>, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se concentró hasta secarse. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (agua [0,05 % de HCl]/CH<3>CN) para dar trans-N-(3-(2-ciclopropiltiazol-5-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclohexanocarboxamida (108,2 mg, 29% ) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CD<3>OD):<8>7,99 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,01-6,91 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,60 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,47-2,32 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,07 (d, 2H), 1,98­ 1,82 (m,<6>H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,49-1,30 (m, 4H), 1,30-1,17 (m, 4H), 1,14-1,08 (m, 2H); LCMS: 611,3 [M+H]+.
[2308] El compuesto a continuación se sintetizó a partir delproducto intermedio 21.23siguiendo el procedimiento descrito para elcompuesto 33.
[2310]
[2313] Compuesto 34
[2315] trans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclohexanocarboxamida
[2318]
[2321] Paso 1: trans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-((Z)-N'-hidroxicarbamimidoil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida
[2323] Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,21 g, 17,43 mmol) en agua (5 ml) gota a gota a una solución de carbonato de sodio (1,54 g, 18,30 mmol) en agua (25 ml). Esta mezcla se añadió a una solución delproducto intermedio 21.23(240 mg, 0,435 mmol) en EtOH (10 ml). La mezcla se calentó a 80 °C, se agitó durante la noche y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se retiró de la mezcla. La capa acuosa se extrajo con/-PrOH/CHCl<2>(1:3; 3 * 20 ml). Las capas combinadas se lavaron con agua (5 ml), se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante TLC preparativa (SO<2>, EtOAc al 100 %) para dar trans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-((Z)-N-hidroxicarbamimidoil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (200 mg, 79% ) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,60 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,82-3,69 (m, 4H), 3,66-3,45 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,18­ 2,12 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 7H), 1,50-1,37 (m, 3H), 1,35-1,20 (m, 3H), 1,10-1,05 (m, 4H), 1,04-0,95 (m, 3H); LCMS: 584,3 [M+H]+.
[2325] Paso 2: trans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclohexanocarboxamida
[2327] Una mezcla de trans-N-(3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)-4-((Z)-N-hidroxicarbamimidoil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)ciclohexanocarboxamida (200 mg, 0,342 mmol), CDI (83,3 mg, 0,513 mmol) y dioxano (2 ml) se agitó a 100 °C durante 0,5 h y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante TLC preparativa (SO<2>, EtOAc al 100%) para dartrans-N-(3-(1-c/cloprop/l-1H-p/razol-4-il)fenil)-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclohexanocarboxamida (42,5 mg, 20 %) como un sólido blanco.<r>M<n>de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe):<8>11,98 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 4H), 3,67-3,46 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,2-2,15 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,86-1,69 (m,<8>H), 1,58-1,37 (m, 3H), 1,36-1,21 (m, 3H), 1,12-1,04 (m, 5H), 1,02-0,96 (m, 2H); LCMS: 610,4 [M+H]+.
[2329] Ejemplo A-1 Composición farmacéutica parenteral
[2330] Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección (subcutánea, intravenosa),<1 - 1 00 0>mg de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se disuelven en agua estéril y después se mezclan con 10 ml de solución salina estéril al 0,9 %. Se añade opcionalmente un tampón adecuado, así como un ácido o una base opcionales para ajustar el pH. La mezcla se incorpora en una forma de dosificación unitaria adecuada para la administración por inyección.
[2331] Ejemplo A-2 Solución oral
[2332] Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se añade al agua (con solubilizante[s] opcional[es], tampón[es] opcional[es] y excipientes enmascarantes del sabor) para proporcionar una solución de<2 0>mg/ml.
[2333] Ejemplo A-3 Tableta oral
[2334] Una tableta se prepara mezclando del 20-50 % peso por peso de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, del 20-50 % peso por peso de celulosa microcristalina, del<1 - 10>% peso por peso de hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución y del<1>-<1 0>% peso por peso de estearato de magnesio u otros excipientes apropiados. Las tabletas se preparan por compresión directa. El peso total de las tabletas comprimidas se mantiene en 100-500 mg.
[2335] Ejemplo A-4 Cápsula oral
[2336] Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, 10-500 mg de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezclan con almidón u otra mezcla de polvo adecuada. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.
[2337] En otra realización, 10-500 mg de un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se colocan en una cápsula de tamaño 4 o una cápsula de tamaño 1 (hipromelosa o gelatina dura) y la cápsula se cierra.
[2338] Ejemplo A-5 Composición de gel tópico
[2339] Para preparar una composición farmacéutica de gel tópico, un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezcla con hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, miristato de isopropilo y alcohol purificado USP. La mezcla de gel resultante se incorpora después en recipientes, tales como tubos, que son adecuados para la administración tópica.
[2340] Ejemplo B-1 Ensayo de FXRin vitro(TK)
[2341] Siembra
[2342] Las células CV-1 se sembraron a una densidad de 2.000.000 células en un matraz T175 con DMEM 10 % de FBS tratado dos veces con carbón y se incubaron a 37 °C en 5 % de CO<2>durante 18 h (durante la noche).
[2343] Transfección
[2344] Después de 18 h de incubación, el medio en el matraz T175 se cambió por DMEM fresco 10 % de suero supertratado con carbón. En un tubo de polipropileno, se combinaron 2500 pl de OptiMEM (Life Technologies, n.° de catálogo 31985-062) con plásmidos de expresión para hFXR, hRXR, TK-ECRE-luc y pcMx-YFP. El tubo se agitó entonces brevemente con vórtice y se incubó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El reactivo de transfección (X-tremeGENE HP de Roche, n.° de catálogo<06>366236001) se añadió a la mezcla de OptiMEM/plásmido agitada con vórtice e incubada a temperatura ambiente durante 20 minutos. Tras la incubación, el complejo de la mezcla de reactivo de transfección/ADN se añadió a las células en el matraz T175 y las células se incubaron a 37 °C en 5 % de CO<2>durante 18 h (durante la noche).
[2345] Compuestos de ensayo
[2346] Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO y se añadieron a las células CV-1 transfectadas. A continuación, las células se incubaron durante 18 h. Al día siguiente, las células se lisaron y se examinaron para determinar su luminiscencia.
[2347] Los datos representativos para los compuestos ilustrativos descritos en la presente memoria se presentan en la siguiente tabla. En esta tabla, también se proporcionan datos para los compuestos de referencia según se identificaron en la tabla<1>y la tabla<2>anteriores.
[2348] Tabla 3
[2349]
[2350]
[2351]
[2352]
[2353]
[2354]
[2355]
[2356]
[2357]
[2358]
[2359]
[2360]
[2361]
[2362]
[2363]
[2366] Ejemplo B-2 Ensayo de FXR in vitro (hSHP)
[2368] Siembra
[2370] Las células CV-1 se sembraron a una densidad de 2.000.000 células en un matraz T175 con DMEM 10 % de FBS tratado dos veces con carbón y se incubaron a 37 °C en 5 % de CO<2>durante 18 h (durante la noche).
[2372] Transfección
[2374] Después de 18 h de incubación, el medio en el matraz T175 se cambió por DMEM fresco 10 % de suero supertratado con carbón. En un tubo de polipropileno, se combinaron 2500 j l de OptiMEM (Life Technologies, n.° de catálogo 31985-062) con plásmidos de expresión para hFXR, hRXR, HSBP-luc y pCMX-YFP. El tubo se agitó entonces brevemente con vórtice y se incubó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El reactivo de transfección (X-tremeGENE HP de Roche, n.° de catálogo<06>366236001) se añadió a la mezcla de OptiMEM/plásmido agitada con vórtice e incubada a temperatura ambiente durante 20 minutos. Tras la incubación, el complejo de la mezcla de reactivo de transfección/ADN se añadió a las células en el matraz T175 y las células se incubaron a 37 °C en 5 % de CO<2>durante 18 h (durante la noche).
[2376] Compuestos de ensayo
[2378] Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO y se añadieron a las células CV-1 transfectadas. A continuación, las células se incubaron durante 18 h. Al día siguiente, las células se lisaron y se examinaron para determinar su luminiscencia.
[2380] Ejemplo B-3 Estudio de actividad de la EHNA (modelo con STZ)
[2382] La EHNA se puede inducir en C57BL/6 machos mediante una única inyección subcutánea de 200 |jg de STZ 2 días después del nacimiento, seguida de la alimentación con una dieta rica en grasas (DRG) ad libitum después de las 4 semanas de edad. Mientras se continúa con la DRG, los compuestos se pueden dosificar durante 4-8 semanas para determinar los efectos sobre la EHNA. La glucosa en ayunas se puede medir durante todo el estudio con un glucómetro portátil. La alanina aminotransferasa (ALT), la aspartato aminotransferasa (AST) y los triglicéridos (TG) séricos se pueden medir mediante un analizador de química clínica. El contenido de TG en el tejido hepático se puede medir utilizando el kit de prueba electrónica de triglicéridos (Wako, Tokio, Japón). El análisis histológico de las secciones de hígado se puede realizar en tejido incrustado en el compuesto Tissue-TEK O.C.T., se puede congelar instantáneamente en nitrógeno líquido y almacenar a -80 °C. Las secciones se pueden cortar (5 jm ), secar al aire y fijar en acetona. Para la tinción con hematoxilina y eosina, las secciones de hígado pueden estar prefijadas mediante la solución de Bouin y después teñirse con una solución de hematoxilina y eosina. El grado de fibrosis hepática (zona 3) se puede evaluar con tinción con rojo sirio.
[2384] Ejemplo B-4 Estudio de actividad de la EHNA (modelo con AMLN)
[2386] La EHNA se induce en ratones C57BL/6 machos mediante inducción de dieta con una dieta AMLN (OID-EHNA) (D09100301, Research Diet, EE. UU.) (40% de grasas [18% de grasas trans], 40% de carbohidratos [20% de fructosa] y 2 % de colesterol). Los animales se mantienen en dieta durante 29 semanas. Después de 26 semanas de inducción de dieta, se realizan biopsias hepáticas para la evaluación histológica inicial de la progresión de la enfermedad (hepatoesteatosis y fibrosis), se estratifican y se distribuyen al azar en grupos de tratamiento según el estadio de la fibrosis hepática, la puntuación de la esteatosis y el peso corporal. Tres semanas después de la biopsia, los ratones se estratifican en grupos de tratamiento y se les administran dosis diariamente mediante gavaje oral de agonistas del FXR durante<8>semanas. Al final del estudio se realizan biopsias hepáticas para evaluar la esteatosis y la fibrosis hepáticas examinando secciones de tejido teñidas con HyE y rojo sirio, respectivamente. El contenido total de colágeno en el hígado se mide mediante la determinación colorimétrica de los residuos de hidroxiprolina mediante hidrólisis ácida del colágeno. El contenido de triglicéridos y colesterol total en los homogeneizados hepáticos se mideen determinaciones únicas utilizando el autoanalizador Cobas C-111 con un kit comercial (Roche Diagnostics, Alemania) según las instrucciones del fabricante.
[2388] Ejemplo B-5 Modelo de fibrosis con CCl4
[2390] La fibrosis se puede inducir en ratones macho BALB/c mediante la administración quincenal de CCl4administrado por inyección intraperitoneal. El CCl4está formulado 1:1 en aceite y se inyecta IP a 1 ml/kg. Después de 2-4 semanas de inducción de la fibrosis, los compuestos se pueden administrar diariamente mediante gavaje oral durante 2-6 semanas de tratamiento mientras se continúa con la administración de CCl4. Al finalizar el estudio, los hígados se pueden fijar con formalina y teñirse con la tinción ojo sirio para la evaluación histopatológica de fibrosis. El contenido total de colágeno se puede medir mediante la determinación colorimétrica de los residuos de hidroxiprolina mediante hidrólisis ácida del colágeno. La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) séricas se pueden medir mediante un analizador de química clínica.
[2392] Ejemplo B-6 Modelo de colestasis intrahepática
[2394] La colestasis intrahepática experimental inducida mediante el tratamiento con 17a-etinilestradiol (EE2) en roedores es un modeloin vivoampliamente utilizado para examinar los mecanismos involucrados en la colestasis inducida por estrógenos. La colestasis intrahepática se puede inducir en ratones macho adultos por inyección subcutánea de 10 mg/kg de 17a-etinilestradiol (E2) diariamente durante 5 días. La prueba de los ligandos del FXR se puede realizar mediante la administración de compuestos durante la inducción de la colestasis por E2. Los efectos colestásicos se pueden cuantificar evaluando la relación hígado/peso corporal y midiendo los niveles totales de ácidos biliares y fosfatasa alcalina séricos utilizando reactivos y controles de Diagnostic Chemicals Ltd. y el analizador Cobas Mira plus CC (Roche Diagnostics). Para las mediciones de histología y mitosis, las muestras de hígado de cada ratón se pueden fijar en formalina tamponada neutra al 10 %. Los portaobjetos se tiñen con hematoxilina y eosina utilizando protocolos estándar y se examinan microscópicamente para detectar cambios estructurales. La proliferación de hepatocitos se evalúa mediante tinción inmunohistoquímica para Ki67.
[2396] Ejemplo B-7 Regulación directa de genes diana
[2398] La regulación directa de genes dianas mediante ligandos del FXR se puede evaluar administrando dosis de compuestos a los ratones de forma aguda o crónica y recolectando tejidos en diversos momentos después de la dosificación. El ARN se puede aislar a partir de tejidos como el íleon y el hígado y se puede transcribir de forma inversa a ADNc para el análisis cuantitativo por PCR de genes que se sabe en la literatura que están regulados directa e indirectamente por el FXR, tal como SHP, BSEP, IBABP, FGF15, CYP7A1, CYP8B1 y C3.
[2400] Ejemplo B-8 Estudio FC en ratones
[2402] La farmacocinética plasmática de uno cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria como artículo de prueba se mide tras la administración intravenosa y oral de un único bolo a ratones (ratones CD-1, C57BL y ratones con obesidad inducida por la dieta). El artículo de prueba está formulado para la administración intravenosa en una solución vehículo de DMSO, PEG400 e hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) y se administra (por ejemplo, a un volumen de dosis de 3 ml/kg) a niveles de dosis seleccionados. Una formulación de dosificación oral se prepara en vehículos de dosificación oral apropiados (aceites vegetales, PEG400, Solutol, tampón de citrato, o carboximetilcelulosa) y se administra a un volumen de dosis de 5 ~ 10 ml/kg a niveles de dosis seleccionados. Las muestras de sangre (aproximadamente 0,15 ml) se recogen mediante el método del abazón a intervalos de tiempo predeterminados tras las dosis intravenosas u orales en tubos que contienen EDTA. El plasma se aísla mediante centrifugación de sangre a 10.000 g durante 5 minutos, y las alícuotas se transfieren a una placa de 96 pocillos y se almacenan a -60 °C o menos hasta su análisis.
[2404] Los estándares de calibración del artículo de prueba se preparan diluyendo la solución madre de DMSO con DMSO en un rango de concentración. Las alícuotas de los estándares de calibración en DMSO se combinan con plasma de ratones sin tratamiento previo de modo que las concentraciones finales de los estándares de calibración en el plasma son 10 veces inferiores a las de los estándares de calibración en DMSO. Las muestras de plasma FC se combinan con DMSO en blanco para que coincidan con la matriz. Los estándares de calibración y las muestras FC se combinan con acetonitrilo helado que contiene un estándar analítico interno y se centrifugan a 1850 g durante 30 minutos a 4 °C. Las fracciones sobrenadantes se analizan mediante LC/MS/MS y se cuantifican frente a la curva de calibración. Los parámetros farmacocinéticos (área bajo la curva [AUC], Cmáx, Tmáx, semivida de eliminación [T1/2], aclaramiento [CL], volumen de distribución en estado estacionario [Vdss] y tiempo medio de residencia [MRT]) se calculan mediante análisis no compartimental utilizando Microsoft Excel (versión 2013).
[2406] Ejemplo B-9 Modelo con ANIT en ratas
[2408] Un compuesto descrito en la presente memoria se evalúa en un modelo de tratamiento crónico de la colestasis en un rango de dosis (por ejemplo, dosis en el rango de 0,01 a 100 mg/kg). Este modelo se utiliza para evaluar la idoneidad de la utilización de agonistas del FXR, p. ej., un compuesto descrito en la presente memoria, para el tratamiento detrastornos hepáticos colestásicos tales como malabsorción de ácidos biliares (p. ej., diarrea por ácidos biliares primaria o secundaria), gastritis por reflujo biliar, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis por desviación, colitis indeterminada, síndrome de Alagille, atresia biliar, rechazo ductopénico del trasplante de hígado, enfermedad de injerto contra huésped asociada al trasplante de médula ósea o células madre, enfermedad hepática por fibrosis quística y enfermedad hepática asociada con la nutrición parenteral.
[2410] Las ratas se tratan con alfa-naftilisotiocianato (ANIT) (0,1 % p/p) en el alimento durante 3 días antes del tratamiento con un compuesto descrito en la presente memoria, en un rango de dosis (por ejemplo, dosis en el rango de 0,01 a 100 mg/kg). Un grupo de control no colestásico es alimentado con una dieta estándar de pienso sin ANIT y actúa como animales de control no colestásicos (“ control” ). Después de 14 días de dosificación oral, se analiza el suero de rata para determinar los niveles de analitos. LLQ, límite inferior de cuantificación. Media ± SEM; n = 5.
[2412] Los niveles de los indicadores de lesión hepatobiliar se miden en el suero de rata, tales como los niveles elevados de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), bilirrubina y ácidos biliares circulantes. La exposición al ANIT induce colestasis profunda y daño hepatocelular. Un compuesto que mejora muchos de estos indicadores es útil en el tratamiento de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente.
[2414] La reducción de la acumulación de ácidos biliares en el hígado, las mejoras de la excreción de ácidos biliares en el tracto biliar y la inhibición de la síntesis de ácidos biliares son consistentes con la acción farmacológica de un agonista del FXR. Una mejora en la bilirrubina conjugada sérica (un indicador directo de la función hepática) implica una recuperación de la colestasis con una mejor excreción de bilis.
[2416] Además, se realiza un análisis para comprobar los efectos del compuesto descrito en la presente memoria sobre el factor de crecimiento de fibroblastos 15 FGF15 sérico (FGF15 en roedores; FGF19 en seres humanos), una hormona que se secreta en la sangre portal y envía señales al hígado para que reprima la expresión de CYP7A1 de forma sinérgica con el SHP. La inducción directa de FGF15/19 dependiente del FXR, junto con las propiedades anticolestásicas del FGF15/19, lo convierten en un biomarcador sérico conveniente para detectar la interacción diana de los agonistas del FXR.
[2418] Los niveles séricos de FGF15 se cuantifican utilizando un ensayo de FGF15 de Meso Scale Discovery (MSD). Por ejemplo, el anticuerpo FGF15 de ratón de R&D Systems (AF6755) se utiliza tanto como anticuerpo de captura como de detección en el ensayo. El éster de NHS SULFO-TAG de MSD se utiliza para marcar el anticuerpo FGF15. Las placas estándar de 96 pozos de MSD se recubren con el anticuerpo de captura FGF15 y las placas se bloquean con el bloqueador A de MSD (R93AA-2). Después de lavar la placa con PBS 0,05 % de Tween 20, se dispensa el diluyente 4 de MSD en cada pozo y se incuba durante 30 min. Se dispensan 25 pi de diluciones o muestras del calibrador (suero o plasma con EDTA) en cada pozo y se incuban con agitación a temperatura ambiente.
[2420] Después del lavado, se añade el anticuerpo de detección y se incuba con agitación durante 1 h a temperatura ambiente. Después del lavado y la adición del tampón Read de MSD (R92TC-2), la placa se lee en un SECTOR Imager 6000 de MSD. Los gráficos de la curva estándar y las muestras desconocidas se calculan utilizando el software de análisis de datos de MSD.
[2422] Ejemplo B-10 Modelo de colitis por DSS crónico en ratones
[2424] El ratón inducido por sulfato de dextrano de sodio (DSS) crónico se puede utilizar para probar el potencial terapéutico de los compuestos contra la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). La colitis crónica se puede inducir alimentando a ratones con DSS en agua potable. Por ejemplo, un 2 % de DSS en agua potable durante 5 días y agua potable normal durante 5 días, después este ciclo de alimentación se puede repetir dos veces más con concentraciones más altas de DSS, del 2,5 % y el 3 %, respectivamente, durante un total de tres ciclos. La colitis se desarrolla aproximadamente después del primer ciclo de alimentación con DSS, que se puede monitorizar mediante la pérdida de peso corporal, la consistencia de las deposiciones y el sangrado rectal. Se puede probar un agonista del FXR administrándolo a ratones al mismo tiempo que se inicia la alimentación con agua con 2 % de DSS. Alternativamente, se pueden realizar pruebas de un agonista del FXR después del primer ciclo de alimentación con agua con 2 % de DSS y agua normal. Durante el período de administración del agonista del FXR a ratones, los efectos terapéuticos se pueden monitorizar mediante observaciones del peso corporal, la consistencia de las deposiciones y el sangrado rectal. Después de la eutanasia, el desarrollo de la enfermedad y los efectos del agonista del FXR se pueden cuantificar adicionalmente mediante la medición del peso y la longitud del colon, la histología del colon mediante tinción de HyE para detectar inflamación y cambios estructurales en la mucosa, y la expresión de proteínas y ARN de los genes relacionados con la enfermedad.
[2425] Ejemplo B-11 Modelo de colitis por transferencia adoptiva de células T en ratones
[2427] El modelo de colitis por transferencia adoptiva de células T se acepta como un modelo murino relevante para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) humana. Para inducir la colitis en este modelo, la población de linfocitos T CD4 se aísla de los bazos de ratones donantes; posteriormente, se purifica una subpoblación de células T con alto contenido de CD4+CD45RB mediante clasificación celular utilizando citometría de flujo. Las células T purificadas con alto contenido de CD4+CD45RB se inyectan en la cavidad peritoneal de los ratones SCID receptores. La colitis sedesarrolla aproximadamente de tres a seis semanas después de la transferencia de células T, que se puede monitorizar por la pérdida de peso corporal (aunque la pérdida de peso corporal puede ser variable), deposiciones inconsistentes o diarrea con sangre. Las pruebas de un agonista del FXR se pueden iniciar al mismo tiempo que se inyectan células T purificadas con alto contenido de CD4+CD45RB a los ratones SCID receptores. Alternativamente, el agonista del FXR se puede administrar dos o tres semanas después de la transferencia de células T, cuando la colitis ya se ha desarrollado en el modelo. Durante el período de administración del agonista del FXR a ratones, los efectos terapéuticos se pueden monitorizar mediante observaciones del peso corporal, la consistencia de las deposiciones y el sangrado rectal. Después de la eutanasia, el desarrollo de la enfermedad y los efectos del agonista del FXR se pueden cuantificar adicionalmente mediante la medición del peso y la longitud del colon, la histología del colon y del íleon mediante tinción de HyE para detectar inflamación y cambios estructurales en la mucosa, y la expresión de proteínas y ARN de los genes relacionados con la enfermedad.
[2429] Ejemplo B-12 Modelo en ratones Mdrla-/-
[2430] El modelo en ratones Mdrla-/- es un modelo de colitis espontánea que se ha utilizado para probar nuevas terapias para la EII humana. La pérdida del gen Mdr1a en este modelo conduce a un deterioro de la función de la barrera intestinal, lo que da como resultado un aumento de la infiltración de bacterias intestinales y una colitis posterior. En condiciones de alojamiento adecuadas, los ratones Mdr1a-/- pueden desarrollar colitis aproximadamente a las 8 a 13 semanas de edad. Durante la progresión de la enfermedad, se puede utilizar un índice de actividad de la enfermedad (DAI) que sume las puntuaciones de observación clínica en relativas al prolapso rectal, a la consistencia de las deposiciones y al sangrado rectal para monitorizar la enfermedad. Las pruebas de un agonista del FXR se pueden iniciar en el estadio inicial de la enfermedad, generalmente con una puntuación de DAI inferior a 1,0. Alternativamente, se puede iniciar la administración de un agonista del FXR cuando se ha desarrollado una colitis, típicamente con una puntuación de DAI superior a 2,0. Los efectos terapéuticos del agonista del FXR se pueden monitorizar midiendo el DAI, y las pruebas se pueden terminar cuando se haya alcanzado la gravedad deseada de la enfermedad, generalmente con una puntuación de DAI de aproximadamente 5,0. Después de la eutanasia, el desarrollo de la enfermedad y los efectos del agonista del FXR se pueden cuantificar adicionalmente mediante la medición del peso y la longitud del colon, la histología del colon mediante tinción de HyE para detectar inflamación y cambios estructurales en la mucosa, y la expresión de proteínas y ARN de los genes relacionados con la enfermedad.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES
Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (III), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que,
X1 es CH o N;
R1 es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R15)<2>, -NR15S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R15)<2>, -NR15C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -NR15C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R15)<2>, -NR15c (=O)N(R15)<2>, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, deuteroalcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, o heterocicloalquilo C<2>-C<5>monocíclico sustituido o no sustituido;
X2 es CR2 o N;
R2 es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R15)<2>, -NR15S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, --CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R15)<2>, -NR15C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -NR15C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R15)<2>, -NR15<c>(=O)N(R15)<2>, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, deuteroalcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
o R1 y R2 se toman juntos con los átomos intervinientes para formar un anillo fusionado de 5 miembros sustituido o no sustituido con 0-3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo;
X3 es CR3 o N;
R3 es H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R15)<2>, -NR15S(=Oh(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R15)<2>, -NR15C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C1-C4, deuteroalquilo C1-C4, deuteroalcoxi C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
cada X<4>es independientemente CH o N;
R4 es H, D, F, o -CH<3>;
R5 es H, D, F, o -CH<3>;
o R4 y R5 se toman juntos para formar un puente que es -CH<2>- o -CH<2>CH<2>-;
cada R6 es independientemente H, D, F, -OH, o -CH3;
m es<0>,<1>, o<2>;
R7 es H, D, halógeno, -CN, -OH, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, deuteroalcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, o heteroalquilo C<1>-C<4>;
R8 es H, D, alquilo C<1>-C<6>, deuteroalquilo C<1>-C<6>, fluoroalquilo C<1>-C<6>, heteroalquilo C<1>-C<6>, -C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R15)<2>, -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(R15)<2>, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo C<2>-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
R10 es -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH, heteroalquilo C<1>-C<6>, -CO<2>H, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, tetrazolilo, imidazol, -S(=O)<2>N(R12)<2>, -NR15S(=O)<2>R14, -C(=O)NR15S(=O)<2>R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -CH2N(R12)2, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)N(R12)<2>, -C(=NH)NH<2>, -NHC(=NH)NH<2>, -C(=O)NHC(=NH)NH<2>, -S(=O)<2>OH o -OP(=O)(OR15)<2>;
o R10 es -L2-L3-L4-R13;
L2 está ausente, o es alquileno C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, o heteroalquileno C<1>-C<6>sustituido o no sustituido;
L3 está ausente, o es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, -NR15-, -C(=O)-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -OP(=O)(OR15)O-, o -(OCH<2>CH<2>)r-, r es 1 o 2;
L4 es alquileno C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, o heteroalquileno C<1>-C<6>sustituido o no sustituido;
R13 es H, -CN, -OH, -N(R12)<2>, -NR15S(=O)<2>R14, -S(=O)<2>N(R12)<2>, -SR12, -S(=O)R14, -S(=O)<2>R14, -SO3H, -OP(=O)(OR15)2, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -CO2H, -CO2R14, -OC(=O)OR14, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -Oc (=O)N(R12)<2>, alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, alcoxi C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, heteroalquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
cada R12 es independientemente H, alquilo C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
R14 es alquilo C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C<2>-C<6>sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido;
R15 es H o alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido;
cada R16 es independientemente H, D, halógeno, -CN, -OH, -N(R15)<2>, -NR15S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -S(alquilo
C<1>-C<4>), -S(=O)<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -NR15C(=O)(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(R15)<2>, -NR15C(=O)O(alquilo C<1>-C<4>), -OC(=O)N(R15)<2>, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, deuteroalquilo C<1>-C<4>, deuteroalcoxi C<1>-C<4>, fluoroalquilo fluoroalcoxi C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C<2>-C<6>monocíclico sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido; y
n es<0>,<1>o<2>;
en el que el término “ sustituido” significa que el grupo al que se hace referencia está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de D, halógeno, -CN, -NH<2>, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -OH, -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)NH<2>, -C(=O)NH(alquilo C<1>-C<4>), -C(=O)N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, -S(=O)<2>NH<2>, -S(=O)<2>NH(alquilo C<1>-C<4>), -S(=O)<2>N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>, fluoroalquilo C<1>-C<4>, heteroalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fluoroalcoxi C<1>-C<4>, -Salquilo C<1>-C<4>, -S(=O)alquilo C<1>-C<4>, y -S(=O)alquilo<2>C<1>-C<4>.
El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
R4 es H;
R5 es H;
o R<4>y R<5>se toman juntos para formar un puente que es -CH<2>CH<2>-.
El compuesto según la reivindicación 2, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
el compuesto tiene la estructura de fórmula (IV), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
El compuesto según la reivindicación 2, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
el compuesto tiene la estructura de fórmula (V), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R<10>es -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH, heteroalquilo C<1>-C<6>, -CO<2>H, -C(=O)R<14>, -C(=O)OR<14>, -OC(=O)R<14>, -OC(=O)OR<14>-NR<15>S(=O)<2>R<14>, -CH<2>N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)R<14>, -C(=O)N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)OR<14>, -OC(=O)N(R<12>)<2>, -NR<15>C(=O)N(R<12>)<2>, -S(=O)<2>OH o -OP(=O)(OR<15>)<2>;
o R<10>es -L<2>-L<3>-L<4>-R<13>;
L<2>está ausente, o es -CH<2>-, -CH<2>CH<2>-, -CH<2>OCH<2>-, -CH<2>SCH<2>-, o -CH<2>NHCH<2>-;
L<3>está ausente, o es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -OP(=O)(OR<15>)O-, o -(OCH<2>CH<2>)r-, r es 1 o 2;
L<4>es -CH<2>-, -CH<2>CH<2>-, -CH(CH<3>)-, -CH<2>CH(OH)-, -CH(CH<2>OH)-, -CH(CH<2>OH)CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH(OH)CH<2>-, -CH<2>CH(CH<3>)-, -CH<2>OCH<2>-, -CH<2>OCH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>OCH<2>-, -CH<2>CH<2>OCH<2>CH<2>-, -CH<2>SCH<2>-, -CH<2>SCH<2>CH<2>-, -CH<2>NHCH<2>- o -CH<2>NHCH<2>CH<2>-.
El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R10es -CH2OH, heteroalquilo Cr Ca, -CO2H, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, o -OC(=O)N(R12)2;
o R10es -L2-L3-L4-R13;
L2está ausente o es -CH2-;
L3está ausente, o es -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH-, o -NHC(=O)O-;
L4es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH(OH)CH2-; y
R13es H, -CN, -OH, -N(R12)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CO2H, -C(=O)NHCH3, -OC(=O)NHCH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)OCH3, NHS(=O)2CH3, SO2CH3, ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido.
El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X2es CR2;
X3es CR3o N;
cada X4es CH; o cada X4es N; o un X4es N y el otro X4es CH;
R1es H, D, F, CI, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3), -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, o -CH2N(CH3)2;
R2es H, D, F, CI, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3), -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, o -CH2N(CH3)2;
o R1y R2se toman juntos con los átomos intervinientes para formar un anillo fusionado de 5 miembros sustituido o no sustituido con 0-3 átomos de N y 0-2 átomos de O o S en el anillo que es un dihidrofuranilo sustituido o no sustituido, dioxolilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido, o isotiazolilo sustituido o no sustituido;
R3es H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3), -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, o -CH2N(CH3)2.
El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1es H, D, F, CI, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, o -OCH2CF3;
R2es H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, o -OCH2CF3;
R3es H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, o -OCF3.
El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1es -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OC OCF3, o -OCH2CF3
R2 es H, D, F, Cl, -CH<3>, -CD<3>, -CH<2>F, -CHF<2>, o -CF<3>;
R<3>es H.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R8 es H, D, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH3)2, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CD<3>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>CF<3>, -CHFCH<3>, -CH<2>CH<2>F, -CH<2>CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -CO<2>CH<3>, -CO<2>CH<2>CH<3>, -CO<2>CH(CH<3>)<2>, -C(=O)NHCH<3>, -S(=O)<2>CH<3>, -S(=O)<2>NHCH<3>, ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, oxetanilo sustituido o no sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido, tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido, o tetrahidrotiopiranilo sustituido o no sustituido; y
cada R16 es independientemente es H, D, F, CI, -CN, -OH, -NH<2>, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -NHS(=O)<2>CH<3>, -S(=O)2CH3, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -CO<2>H, -CO<2>CH<3>, -NHC(=O)CH3, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH3)2, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH=CH<2>, -CH=CHCH3, -C=CH, -C=CCH3, -CECCH<2>CH<3>, -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH(CH3)2, -CD<3>, -OCD<3>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>CF<3>, -OCH<2>F, -OCHF<2>, -OCF<3>, -OCH<2>CF<3>, -CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OH, -CH<2>OCH<3>, -CH<2>OCH<2>CH<3>, -CH2NH2,-CH2NHCH3, o -CH2N(CH3)2, ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, aziridinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido, tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido, tetrahidrotiopiranilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, o piperazinilo sustituido o no sustituido.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R3 es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH3)2, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CD<3>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>CF<3>, -CHFCH<3>, -CH<2>CH<2>F, -CH<2>CH<2>OH, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, oxetanilo sustituido o no sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido, o tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido; y
cada R16 es independientemente es H, D, F, Cl, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CD<3>, -CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, o -CH<2>CF<3>.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
metilcarbamato de trans-4-((3-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexilo;
carbamato de trans-4-((3-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexilo;
carbonato de metilo de trans-4-((3-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclohexil)metil)carbamoil)ciclohexilo;
(2-hidroxietil)carbamato de trans-4-((3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)((trans-4-(4-metox¡-3-metilfenil)cidohexil)metil)carbamoil)cidohexilo;
(2-metox¡et¡l)carbamato de trans-4-((3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)carbamo¡l)c¡clohex¡lo;
trans-N-(3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)-4-(h¡drox¡met¡l)-W-((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡i)c¡clohex¡l)met¡l)c¡dohexanocarboxam¡da;
ác¡do trans-4-((3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)carbamo¡l)c¡dohexanocarboxíl¡co;
ác¡do trans-4-((3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)((trans-4-(6-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)c¡clohex¡l)met¡l)carbamo¡l)c¡dohexanocarboxíl¡co;
ác¡do trans-4-(((trans-4-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)(3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)carbamo¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do trans-4-((3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)((trans-4-(3-fluoro-1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ddohex¡l)met¡l)carbamo¡l)ddohexanocarboxíl¡co;
ác¡do trans-4-((3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)((4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡l)carbamo¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
4-((3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)carbamo¡l)c¡clohexanocarbox¡lato de trans-met¡lo;
4-((3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)((trans-4-(6-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)c¡clohex¡l)met¡l)carbamo¡l)c¡dohexanocarbox¡lato detrans-metilo;
(trans-4-((3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)carbamo¡l)c¡dohex¡l)carbamato de met¡lo;
trans-4-acetam¡do-A/-(3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)-A/-((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)c¡dohexanocarboxam¡da;
trans-N-(3-(1-c¡cloprop¡MH-p¡razol-4-¡l)fen¡l)-A/-((trans-4-(4-metox¡-3-met¡lfen¡l)c¡clohex¡l)met¡l)-4-(met¡lsulfonam¡do)c¡clohexanocarboxam¡da;
o una sal o un solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto según una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-13, o una sal o un solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y al menos un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
Un compuesto según una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-13, o una sal o un solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para su uso en un proced¡m¡ento de tratam¡ento o prevenc¡ón de:
una enfermedad o afecc¡ón hepát¡ca en un mamífero;
una f¡bros¡s hepát¡ca en un mamífero;
una ¡nflamac¡ón hepát¡ca en un mamífero; o
una enfermedad o afecc¡ón gastro¡ntest¡nal en un mamífero.
Un compuesto, sal o solvato farmacéut¡camente aceptable para su uso según la re¡v¡nd¡cac¡ón 15, en el que: la enfermedad o afecc¡ón hepát¡ca es c¡rros¡s b¡l¡ar pr¡mar¡a, colang¡t¡s esclerosante pr¡mar¡a, colestas¡s, esteatohepat¡t¡s no alcohól¡ca (EHNA), enfermedad de hígado graso no alcohól¡co (EHGNA), hígado graso (esteatos¡s), c¡rros¡s, hepat¡t¡s alcohól¡ca, colestas¡s ¡ntrahepát¡ca o colestas¡s extrahepát¡ca;
la f¡bros¡s hepát¡ca se encuentra en un mamífero d¡agnost¡cado con v¡rus de la hepat¡t¡s C (VHC), esteatohepat¡t¡s no alcohól¡ca (EHNA), colang¡t¡s esclerosante pr¡mar¡a (CEP), c¡rros¡s, enfermedad de W¡lson, v¡rus de la hepat¡t¡s B (VHB), esteatohepat¡t¡s y c¡rros¡s asoc¡adas al VIH, hepat¡t¡s v¡ral crón¡ca,
enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA), esteatohepatitis alcohólica (EHA), cirrosis biliar primaria (CBP) o cirrosis biliar;
la inflamación hepática se encuentra en un mamífero diagnosticado con virus de la hepatitis C (VHC), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), colangitis esclerosante primaria (CEP), cirrosis, enfermedad de Wilson, virus de la hepatitis B (VHB), esteatohepatitis y cirrosis asociadas al VIH, hepatitis viral crónica, enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA), esteatohepatitis alcohólica (EHA), cirrosis biliar primaria (CBP) o cirrosis biliar; o
la inflamación hepática se encuentra en un mamífero diagnosticado con enfermedad inflamatoria intestinal; o la inflamación hepática está asociada con inflamación en el tracto gastrointestinal; y
la enfermedad o afección gastrointestinal es enterocolitis necrosante, gastritis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, gastroenteritis, enteritis inducida por radiación, colitis pseudomembranosa, enteritis inducida por quimioterapia, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlcera péptica, dispepsia no ulcerosa (d Nu ), enfermedad celíaca, enfermedad celíaca intestinal, inflamación posquirúrgica, carcinogénesis gástrica, enfermedad de injerto contra huésped o cualquier combinación de las mismas.
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