ES3047102T3 - 1h-benzo[d][1,2,3]triazole derivatives as keap1 inhibitors for the treatment of renal diseases - Google Patents

1h-benzo[d][1,2,3]triazole derivatives as keap1 inhibitors for the treatment of renal diseases

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ES3047102T3
ES3047102T3 ES20815167T ES20815167T ES3047102T3 ES 3047102 T3 ES3047102 T3 ES 3047102T3 ES 20815167 T ES20815167 T ES 20815167T ES 20815167 T ES20815167 T ES 20815167T ES 3047102 T3 ES3047102 T3 ES 3047102T3
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Ken-Ichi Komori
Hayato Nishiyama
Naoya Kinoshita
Yukinori Wada
Kousuke Morishita
Akishi Ninomiya
Yuusuke Shiraishi
Kazuhiro Onuma
Sayaka OGI
Hiroyoshi Kawada
Tomio Kimura
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Abstract

La presente invención proporciona: un compuesto con efecto inhibidor de Keap1; y una composición farmacéutica que lo contiene. Específicamente, la presente invención proporciona: un compuesto representado por la fórmula general (1) [en la fórmula, los símbolos tienen los significados descritos en la memoria descriptiva], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y una composición farmacéutica que lo contiene. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Derivados de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol como inhibidores de Keapl para el tratamiento de nefropatías
[0005] Campo técnico
[0007] La presente invención se refiere a derivados de benzotriazol y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, especialmente derivados de benzotriazol y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos para su uso en la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades cuyos síntomas mejoran mediante la inhibición de Keap1.
[0009] Antecedentes de la técnica
[0011] Nrf2 (factor relacionado con NF-E22) es un factor de transcripción que pertenece al grupo de factores de transcripción CNC (caperuza-n-collar) que tiene una estructura básica de cremallera de leucina (estructura bZIP). Keap1 (proteína 1 asociada a ECH tipo Kelch) es una proteína adaptadora que se asocia con la Culina 3 (Cul3) en el citoplasma para formar un complejo enzimático de degradación proteasomal E3, y funciona como un factor regulador inhibidor que ubiquitina Nrf2 y, por lo tanto, promueve su degradación en condiciones básicas. En condiciones de estrés oxidativo causado por materiales electrófilos, especies reactivas de oxígeno o similares, el complejo Keap1-Cul3 se inactiva y Nrf2 se activa. Nrf2 activado se transfiere al núcleo y forma un heterodímero con un pequeño factor de transcripción Maf para unirse a un elemento de respuesta antioxidante (ARE, por sus siglas en inglés) y activar las expresiones génicas de un grupo de enzimas de defensa biológica tales como NAD(P)H Quinona Deshidrogenasa 1 (NQO1) (Documento no relacionado con patentes 1). Por lo tanto, se espera que un inhibidor de Keapl que tenga un efecto inhibidor sobre la unión de Keapl y Nrf2 sea útil especialmente en enfermedades causadas por estrés oxidativo.
[0012] Se espera que el tratamiento, causado por un efecto de inducción de la función antioxidante mediado por la inhibición de la unión de Keapl y Nrf2, sea útil en una amplia gama de enfermedades. Especialmente, en nefropatías crónicas, se ha informado que un inhibidor irreversible de Keapl, el bardoxolona metilo (CDDO-Me), mejoró la función renal en pacientes humanos (Documento no relacionado con patentes 2), y actualmente se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos. Además, el fumarato de dimetilo, que tiene un efecto activador de Nrf2, está aprobado en EE. UU. como agente terapéutico para la esclerosis múltiple remitente-recurrente. En informes relacionados con los inhibidores de Keapl en fases preclínicas, se han sugerido posibilidades como agentes terapéuticos de diversas enfermedades, tales como efectos inhibidores de la fibrogénesis hepática en un modelo de NASH (Documento no relacionado con patentes 3), efectos antiinflamatorios en un modelo de enfermedad inflamatoria intestinal y un modelo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Documentos no relacionados con patentes 4 y 5), efectos antitumorales en cánceres sólidos, tales como cáncer de próstata (Documento no relacionado con patentes 6), y efectos de mejora de la puntuación clínica en un modelo de esclerosis múltiple (Documento no relacionado con patentes 7).
[0014] Los informes sobre animales genomanipulados o sobre estrés oxidativo y modelos patológicos relacionados con la vía Keap1-Nrf2 sugieren su relación con aún más enfermedades. Los ejemplos específicos de las mismas incluyen infección pulmonar crónica, enfermedad por a1-antitripsina y fibrosis quística (Documento no relacionado con patentes 8), lesión renal aguda inducida por septicemia y otras lesiones renales agudas (Documento no relacionado con patentes 9), aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación miocárdica, remodelación cardíaca, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo mantenida, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección ventricular izquierda reducida y diversas vasculopatías, incluyendo miocardiopatía diabética (Documento no relacionado con patentes 10), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica (Documento no relacionado con patentes 11), ataxia de Friedreich (Documento no relacionado con patentes 12), degeneración macular relacionada con la edad, distrofia endotelial de Fuchs y otras patologías oculares inflamatorias, incluyendo uveítis (Documento no relacionado con patentes 13), dermatitis causada por radiación o similares (Documento no relacionado con patentes 14), supresión del sistema inmunitario (Documento no relacionado con patentes 15), mal agudo de montaña (Documento no relacionado con patentes 16) y otros.
[0016] Hasta la fecha, los compuestos de triazol se divulgan en los Documentos de patente 1 a 17 y en los Documentos no relacionados con patentes 17 y 18 como compuestos con actividad inhibidora de Keap1, pero estos compuestos tienen estructuras diferentes a las del Presente compuesto.
[0018] Listado de citas
[0020] DOCUMENTO DE PATENTE
[0022] Documento de patente 1: Folleto WO 2015/092713
[0023] Documento de patente 2: Folleto WO 2016/202253
[0024] Documento de patente 3: Folleto WO 2016/203400
[0025] Documento de patente 4: Folleto WO 2016/203401
[0026] Documento de patente 5: Folleto WO 2017/060854
[0027] Documento de patente 6: Folleto WO 2017/060855
[0028] Documento de patente 7: Folleto WO 2018/104766
[0029] Documento de patente 8: Folleto WO 2018/109641
[0030] Documento de patente 9: Folleto WO 2018/109642
[0031] Documento de patente 10: Folleto WO 2018/109643
[0032] Documento de patente 11: Folleto WO 2018/109646
[0033] Documento de patente 12: Folleto WO 2018/109647
[0034] Documento de patente 13: Folleto WO 2018/109648
[0035] Documento de patente 14: Folleto WO 2018/109649
[0036] Documento de patente 15: Folleto WO 2018/181345
[0037] Documento de patente 16: Folleto WO 2019/224667
[0038] Documento de patente 17: Folleto WO 2020/041169
[0039] DOCUMENTO NO RELACIONADO CON PATENTES
[0040] Documento no relacionado con patentes 1: BBA Molecular Cell Research, 2018, 1865, 721-733.
[0041] Documento no relacionado con patentes 2: American Journal of Nephrology, 2018, 47, 40-47.
[0042] Documento no relacionado con patentes 3: Molecular Pharmacology, 2013, 84, 62-70.
[0043] Documento no relacionado con patentes 4: Scientific Reports, 2016, 6, 26585.
[0044] Documento no relacionado con patentes 5: The Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 2017, 363, 114-125.
[0045] Documento no relacionado con patentes 6: Molecular Cancer Therapeutics, 2014, 13, 12, 2968-2977.
[0046] Documento no relacionado con patentes 7: Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2016, 113, 17, 477-4782.
[0047] Documento no relacionado con patentes 8: Plos One, 2008, 3, 10, e3367.
[0048] Documento no relacionado con patentes 9: Kidney International, 2013, 84, 1090-1095.
[0049] Documento no relacionado con patentes 10: Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2013, 2013, 104308. Documento no relacionado con patentes 11: Brain Research, 2012, 1446, 109-118.
[0050] Documento no relacionado con patentes 12: Plos One, 4, 1, e4253.
[0051] Documento no relacionado con patentes 13: Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012, 53, 9, 5806­ 5813.
[0052] Documento no relacionado con patentes 14: Genes and Development, 2010, 24, 1045-1058.
[0053] Documento no relacionado con patentes 15: Journal of Clinical Investigation, 2014, 124, 2, 730-741.
[0054] Documento no relacionado con patentes 16: Free Radical Biology and Medicine, 2013, 63, 264-273.
[0055] Documento no relacionado con patentes 17: Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 3991-4006.
[0056] Documento no relacionado con patentes 18: Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 62, 4683-4702.
[0057] Sumario de la invención
[0058] Problema a resolver por la invención
[0059] La presente invención proporciona compuestos novedosos y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos útiles en la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades cuyos síntomas mejoran mediante la inhibición de Keap1.
[0060] Medios para resolver los problemas
[0061] Los presentes inventores han estudiado seriamente compuestos que tienen actividad inhibidora de Keap1. Como resultado, han encontrado que una serie de derivados de benzotriazol que tienen estructuras tricíclicas intramoleculares o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen excelentes actividades inhibidoras de Keap1, y son útiles en la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades cuyos síntomas mejoran mediante la inhibición de Keap1, especialmente la prevención, alivio y/o tratamiento de nefropatías, y finalmente completaron la presente invención.
[0062] La invención se define por la materia objeto de las reivindicaciones independientes.
[0063] La presente invención proporciona los siguientes puntos [1] a [4].
[0064] [1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I):
[0065]
[0068] [en donde:
[0070] R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0071] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0072] R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano;
[0073] R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0074] A tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (II)
[0077]
[0080] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0081] el anillo B representa un anillo bicíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano;
[0082] el símbolo representa el punto de unión al resto de la molécula; y
[0083] el Grupo E representa un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno] (en lo sucesivo en el presente documento también se denomina "Compuesto (I)"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0085] [2] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con el punto [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0087] [3] La composición farmacéutica de acuerdo con el punto [2] para la prevención, alivio y/o tratamiento de una enfermedad que mejora mediante la inhibición de Keap1.
[0089] [4] La composición farmacéutica de acuerdo con el punto [3], en donde la enfermedad mejora mediante la inhibición de Keap1 es una nefropatía.
[0091] La presente invención también proporciona los siguientes puntos [5] a [20].
[0093] [5] El compuesto de acuerdo con el punto [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0095] R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0096] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0097] o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0098] R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0099] o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; y el anillo B representa un anillo bicíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano.
[0101] [6] El compuesto de acuerdo con el punto [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0103] R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0104] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0105] o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;
[0106] R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo y un grupo alcoxi;
[0107] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0108] o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; y el anillo B representa un anillo bicíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano.
[0110] [7] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] o [5] a [6], en donde
[0112] El compuesto tiene una estructura representada por la siguiente fórmula general (I-1):
[0113]
[0116] R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0117] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0118] o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;
[0119] R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi; y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (en lo sucesivo en el presente documento también se denomina "Compuesto (1-1)"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0121] [8] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] o [5] a [7], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0123] R representa un átomo de hidrógeno;
[0124] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0125] o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; R3 representa un grupo alquilo;
[0126] R4 representa un grupo alquilo;
[0127] R5 representa un grupo alquilo; y
[0128] R6 representa un átomo de hidrógeno.
[0130] [8-1] El compuesto de acuerdo con el punto [8], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
[0132] [9] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] o [5] a [8-1], en donde
[0135]
[0138] [en donde:
[0140] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0141] o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0142] X1 y X2 representan cada uno independientemente CR9 o un átomo de nitrógeno;
[0143] cada R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano; y
[0144] el anillo D representa un carbociclo de 5 a 6 miembros o un heterociclo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano] (en lo sucesivo en el presente documento también se denomina "Compuesto (II-1) a (II-3)"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0146] [10] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] o [5] a [8], en donde
[0148] Atiene una estructura representada por una cualquiera de las siguientes fórmulas (11-1-1) a (il-3-4):
[0151]
[0154] [en donde:
[0156] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0157] o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0158] X1 y X2 representan cada uno independientemente CR9 o un átomo de nitrógeno;
[0159] Y1, Y2, Y3 e Y4 representan cada uno independientemente CR10 o un átomo de nitrógeno;
[0160] R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano;
[0161] Q1 y Q2 representan cada uno independientemente CR11R12, NR13, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO o SO<2>;
[0162] R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo;
[0163] cada R13 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0164] Z representa NR14, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
[0165] R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0166] Q3 representa (CU1U2)n;
[0167] U1 y U2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y
[0168] n representa 1, 2 o 3]
[0169] (en lo sucesivo en el presente documento también se denomina "Compuesto (II-1-1) a (II-3-4)"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0170] [10-1] El compuesto de acuerdo con el punto [10], o una
[0171] sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q1 y Q2 representan cada uno independientemente CR11R12, NR13 o un átomo de oxígeno.
[0172] [10-2] El compuesto de acuerdo con el punto [10] o [10-1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n representa 1 o 2.
[0173] [11] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera del punto [10] a [10-2], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0174] A tiene una estructura representada por una cualquiera de las siguientes fórmulas (II-1-1) o (II-3-1):
[0177]
[0179] [12] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] o [5] a [11], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0180] A tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (II-1-1):
[0183]
[0185] [en donde:
[0186] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0187] o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico;
[0188] X1 y X2 representan cada uno independientemente CR9;
[0189] uno cualquiera de Y1, Y2, Y3 e Y4 representa un átomo de nitrógeno, y los otros tres representan cada uno independientemente CR10;
[0190] cada R9 representa un átomo de hidrógeno; y
[0191] cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi].
[0192] [12-1] El compuesto de acuerdo con el punto [12], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y
[0193] cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo.
[0194] [13] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera del punto [1] o [5] a [11], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0195] A tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (II-3-1):
[0198]
[0200] [en donde:
[0201] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0202] uno cualquiera de X1 y X2 representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa CR9;
[0203] Y1, Y2, Y3 e Y4 representan cada uno independientemente CR10;
[0204] cada R9 representa un átomo de hidrógeno; y
[0205] cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo].
[0206] [14] El compuesto de acuerdo con el punto [1] representado por la siguiente fórmula general (I-1-1):
[0209]
[0211] [en donde:
[0212] R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0213] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0214] o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico;
[0215] R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;
[0216] R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo y un grupo alcoxi;
[0217] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0218] 0 R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0219] R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano; y
[0220] el Grupo E representa un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno] (en lo sucesivo en el presente documento también se denomina "Compuesto (1-1-1)"), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0222] [15] El compuesto de acuerdo con el punto [14], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0223] R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0224] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0225] o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico;
[0226] R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;
[0227] R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0228] R5 representa un grupo alquilo;
[0229] R6 representa un átomo de hidrógeno;
[0230] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0231] o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; y R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi.
[0233] [16] El compuesto de acuerdo con el punto [1] seleccionado del grupo que consiste en
[0235] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 1-(a));
[0236] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 1-(b), Ejemplo 29 (Diastereómero 1) y Ejemplo 30 (Diastereómero 2));
[0237] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-9-etil-2,2-difluoro-8,9-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-7(6H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 2-(a));
[0238] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-9-etil-2,2-difluoro-8,9-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-7(6H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 2-(b)); 3- (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 3-(a));
[0239] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 3-(b), Ejemplo 31 (Diastereómero 1) y Ejemplo 32 (Diastereómero 2));
[0240] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 4-(a));
[0241] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 4-(b), Ejemplo 33 (Diastereómero 1) y Ejemplo 34 (Diastereómero 2));
[0242] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 5-(a));
[0243] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 5-(b));
[0244] 3- (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 6-(a));
[0245] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 6-(b), Ejemplo 35 (Diastereómero 1) y Ejemplo 36 (Diastereómero 2));
[0246] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,8,9,10,11-hexahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 7-(a));
[0247] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,8,9,10,11-hexahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 7-(b));
[0248] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 8-(a));
[0249] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 8-(b));
[0250] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 9-(a));
[0251] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 9-(b));
[0252] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 10-(a));
[0253] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 10-(b), Ejemplo 37 (Diastereómero 1) y Ejemplo 38 (Diastereómero 2));
[0254] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 11 -(a));
[0255] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 11-(b), Ejemplo 39 (Diastereómero 1) y Ejemplo 40 (Diastereómero 2));
[0256] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 12-(a));
[0257] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 12-(b), Ejemplo 41 (Diastereómero 1) y Ejemplo 42 (Diastereómero 2));
[0258] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]qumolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 13-(a));
[0259] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 13-(b));
[0260] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 14-(a));
[0261] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 14-(b));
[0262] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 15-(a));
[0263] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f] indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 15-(b));
[0264] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 16-(a));
[0265] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 16-(b));
[0266] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-8,9-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolin-10(11H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 17-(a));
[0267] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-8,9-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolin-10 (11H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 17-(b));
[0268] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-f]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 18-(a));
[0269] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-f]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 18-(b));
[0270] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-c]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 19-(a));
[0271] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-c]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 19-(b));
[0272] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]mdazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 20-(a));
[0273] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g] indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 20-(b), Ejemplo 43 (Diastereómero 1) y Ejemplo 44 (Diastereómero 2));
[0274] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1-metil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 21-(a));
[0275] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1-metil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1.4] oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenií)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 21-(b));
[0276] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-2-metil-2,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 22-(a));
[0277] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-2-metil-2,7,8,10-tetrahidro-9H-[1.4] oxazepino[7,6-g]mdazol-9-il)metil)-4-metilfeml)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 22-(b));
[0278] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,3,4,9,10,11-hexahidro-2H-pirimido[1',2':1,6]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 23);
[0279] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 24-(a));
[0280] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 24-(b));
[0281] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 25-(a));
[0282] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 25-(b), Ejemplo 45 (Diastereómero 1) y Ejemplo 46 (Diastereómero 2));
[0283] 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 26-(a));
[0284] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 26-(b), Ejemplo 47 (Diastereómero 1) y Ejemplo 48 (Diastereómero 2));
[0285] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 27-(a));
[0286] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 27-(b));
[0287] 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 28-(a));
[0288] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 28-(b));
[0289] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 49-(a));
[0290] ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 49-(b));
[0291] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1-metil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 50-(a));
[0292] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1-metil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1.4] oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 50-(b));
[0293] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-2-metil-2,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 51-(a));
[0294] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-2-metil-2,5,7,8-tetrahidro-6H-[1.4] oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 51-(b));
[0295] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 52-(a));
[0296] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 52-(b));
[0297] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 53);
[0298] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 54-(a));
[0299] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 54-(b));
[0300] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 55-(a));
[0301] ditrifluoroacetato de ácido 3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1.4] oxazepino[7,6-f]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 55-(b));
[0302] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (Ejemplo 56-(a));
[0303] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Ejemplo 56-(b));
[0304] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 57-(a));
[0305] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 57-(b), Ejemplo 57-(c) (Diastereómero 1) y Ejemplo 58 (Diastereómero 2));
[0306] 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][l,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 59-(a));
[0307] ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 59-(b));
[0308] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 60-(a));
[0309] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 60-(b));
[0310] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 61-(a));
[0311] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 61-(b)); ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 62);
[0312] 3-(3-((2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol 5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 63-(a));
[0313] ácido 3-(3-((2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]tnazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 63-(b));
[0314] 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etiM,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 64-(a));
[0315] ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etiM,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 64-(b));
[0316] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1-metil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 65-(a));
[0317] ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etiM-metiM,6,7,9-tetrahidro-8H-[1.4] oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 65-(b));
[0318] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2-metil-2,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f] indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 66-(a));
[0319] ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2-metil-2,6,7,9-tetrahidro-8H-[1.4] oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 66-(b));
[0320] 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][l,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 67-(a));
[0321] ácido 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 67-(b));
[0322] 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4']oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][l,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 68-(a));
[0323] ácido 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 68-(b));
[0324] ácido 3-(3-(((R)-10-cloro-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 69);
[0325] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 70-(a));
[0326] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g] quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 70-(b));
[0327] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 71-(a));
[0328] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 71-(b));
[0329] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 72-(a));
[0330] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 72-(b));
[0331] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 73-(a));
[0332] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 73-(b));
[0333] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9,9-dióxido-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f] [1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 74-(a));
[0334] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9,9-dióxido-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 74-(b));
[0335] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g] quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo (Ejemplo 75-(a));
[0336] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidro-[1.4] oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico (Ejemplo 75-(b));
[0337] 3-(3-((3'H-espiro[ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 76-(a));
[0338] ácido 3-(3-((3'H-espiro[ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 76-(b), Ejemplo 85 (Diastereómero 1) y Ejemplo 86 (Diastereómero 2));
[0339] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo (Ejemplo 77-(a) y Ejemplo 78-(a));
[0340] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico (Ejemplo 77-(b) y Ejemplo 78-(b));
[0341] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 79-(a));
[0342] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 79-(b));
[0343] 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 80-(a));
[0344] ácido 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 80-(b));
[0345] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 81-(a));
[0346] ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 81-(b));
[0347] 3- (3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][l,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo (Ejemplo 82-(a));
[0348] ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (Ejemplo 82-(b));
[0349] 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) (3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)metil)ciclopentano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 83-(a));
[0350] ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopentano-1-carboxílico (Ejemplo 83-(b));
[0351] 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) (3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 84-(a));
[0352] ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclobutano-1-carboxílico (Ejemplo 84-(b), Ejemplo 87 (Diastereómero 1) y Ejemplo 88 (Diastereómero 2));
[0353] 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (Ejemplo 89-(a)); y
[0354] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 89-(b) (Diastereómero 1) y Ejemplo 90 (Diastereómero 2))
[0356] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0358] [17] El compuesto de acuerdo con el punto [1] seleccionado del grupo que consiste en
[0360] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 1-(b), Ejemplo 29 (Diastereómero 1) y Ejemplo 30 (Diastereómero 2));
[0361] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-9-etil-2,2-difluoro-8,9-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-7(6H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 2-(b)); ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 3-(b), Ejemplo 31 (Diastereómero 1) y Ejemplo 32 (Diastereómero 2));
[0362] ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 4-(b), Ejemplo 33 (Diastereómero 1) y Ejemplo 34 (Diastereómero 2));
[0363] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 5-(b));
[0364] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 6-(b), Ejemplo 35 (Diastereómero 1) y Ejemplo 36 (Diastereómero 2));
[0365] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,8,9,10,11-hexahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 7-(b));
[0366] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 8-(b));
[0367] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 9-(b));
[0368] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 10-(b), Ejemplo 37 (Diastereómero 1) y Ejemplo 38 (Diastereómero 2));
[0369] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 11-(b), Ejemplo 39 (Diastereómero 1) y Ejemplo 40 (Diastereómero 2));
[0370] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 12-(b), Ejemplo 41 (Diastereómero 1) y Ejemplo 42 (Diastereómero 2));
[0371] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 13-(b));
[0372] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 14-(b));
[0373] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 15-(b));
[0374] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 16-(b));
[0375] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-8,9-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolin-10 (11H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 17-(b));
[0376] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-f]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 18-(b));
[0377] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-c]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 19-(b));
[0378] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 20-(b), Ejemplo 43 (Diastereómero 1) y Ejemplo 44 (Diastereómero 2));
[0379] ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-7-etiM-metiM,7,8,10-tetrahidro-9H-[1.4] oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenií)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 21-(b));
[0380] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-2-metil-2,7,8,10-tetrahidro-9H-[1.4] oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenií)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 22-(b));
[0381] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,3,4,9,10,11-hexahidro-2H-pirimido[1',2':1,6]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 23);
[0382] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 24-(b));
[0383] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 25-(b), Ejemplo 45 (Diastereómero 1) y Ejemplo 46 (Diastereómero 2));
[0384] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 26-(b), Ejemplo 47 (Diastereómero 1) y Ejemplo 48 (Diastereómero 2));
[0385] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 27-(b));
[0386] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 28-(b));
[0387] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 49-(b));
[0388] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1-metil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1.4] oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 50-(b));
[0389] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-2-metil-2,5,7,8-tetrahidro-6H-[1.4] oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 51-(b));
[0390] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 52-(b));
[0391] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 53);
[0392] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 54-(b));
[0393] ditrifluoroacetato de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1.4] oxazepino[7,6-f]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 55-(b));
[0394] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Ejemplo 56-(b));
[0395] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 57-(b), Ejemplo 57-(c) (Diastereómero 1) y Ejemplo 58 (Diastereómero 2));
[0396] ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 59-(b));
[0397] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 60-(b));
[0398] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 61-(b)); ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 62);
[0399] ácido 3-(3-((2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo [d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 63-(b));
[0400] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 64-(b));
[0401] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1-metil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1.4] oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 65-(b));
[0402] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2-metil-2,6,7,9-tetrahidro-8H-[1.4] oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 66-(b));
[0403] ácido 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 67-(b));
[0404] ácido 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 68-(b));
[0405] ácido 3-(3-(((R)-10-cloro-2-etil-2, 3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 69);
[0406] ácido 3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 70-(b));
[0407] ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etiM0-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 71-(b));
[0408] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 72-(b));
[0409] ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f] [1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 73-(b));
[0410] ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9,9-dióxido-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 74-(b));
[0411] ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico (Ejemplo 75-(b));
[0412] ácido 3-(3-((3'H-espiro[ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 76-(b), Ejemplo 85 (Diastereómero 1) y Ejemplo 86 (Diastereómero 2));
[0413] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g] quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico (Ejemplo 77-(b) y Ejemplo 78-(b));
[0414] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 79-(b));
[0415] ácido 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 80-(b));
[0416] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 81-(b));
[0417] ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (Ejemplo 82-(b));
[0418] ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopentano-1-carboxílico (Ejemplo 83-(b));
[0419] ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclobutano-1-carboxílico (Ejemplo 84-(b), Ejemplo 87 (Diastereómero 1) y Ejemplo 88 (Diastereómero 2)); y
[0420] ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Ejemplo 89-(b) (Diastereómero 1) y Ejemplo 90 (Diastereómero 2))
[0422] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0424] [18] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera del punto [5] a [17], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0426] [19] La composición farmacéutica de acuerdo con el punto [18] para la prevención, alivio y/o tratamiento de una nefropatía.
[0428] [20] La composición farmacéutica de acuerdo con el punto [19], en donde la nefropatía es nefropatía crónica o síndrome de Alport.
[0430] Efecto de la invención
[0432] Los compuestos representados por la fórmula general (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención tienen actividades para inhibir Keap1.
[0434] Por consiguiente, los compuestos representados por la fórmula general (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes para la prevención, alivio y/o tratamiento de diversas enfermedades cuyos síntomas mejoran mediante la inhibición de Keap1, tales como nefropatías.
[0436] Modo para realizar la invención
[0438] A continuación se describen realizaciones de la presente invención. En la presente descripción, el "compuesto representado por la fórmula general (I)" y similares, también se denomina convenientemente "Compuesto (I)" y similares, respectivamente. Además, el Compuesto (I) y los compuestos abarcados por el Compuesto (I), tales como El Compuesto (I-1), los Compuestos (II-1) a (II-3), los Compuestos (II-1-1) a (II-3-4), el Compuesto (I-1-1) y los compuestos de Ejemplo también se denominan conjuntamente "Presente compuesto" o "compuesto de la presente invención". Opcionalmente pueden seleccionarse y combinarse entre sí diversos sustituyentes definidos o ilustrados a continuación. Además, las realizaciones creadas opcionalmente seleccionando y combinando cada realización definida a continuación también se abarcan por la presente invención.
[0440] La definición de cada término usado en la presente descripción es de la siguiente manera.
[0442] La expresión "átomo de halógeno", como se describe en el presente documento, se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
[0444] La expresión "grupo alquilo", como se describe en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (C-i-Ca), tal como de 1 a 4 átomos de carbono (C<1>-C<4>), y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo ferc-butilo, un grupo isobutilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, y diversos isómeros ramificados de los mismos.
[0446] La expresión "grupo alquenilo", como se describe en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene un doble enlace carbono-carbono y de 2 a 6 átomos de carbono (C<2>a Ca), tal como de 2 a 4 átomos de carbono (C<2>a C<4>), y ejemplos del mismo incluyen un grupo vinilo, un grupo propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo butenilo y diversos isómeros ramificados de los mismos.
[0448] La expresión "grupo alquinilo", como se describe en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene un triple enlace carbono-carbono y de 2 a 6 átomos de carbono (C<2>a Ca), tal como de 2 a 4 átomos de carbono (C<2>a C<4>), y los ejemplos del mismo incluyen un grupo etinilo, un grupo 1 -propinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 4-pentinilo, un grupo 5-hexinilo, y diversos isómeros ramificados de los mismos.
[0450] La expresión "grupo alcoxi", como se describe en el presente documento, se refiere a un grupo en el que un átomo de oxígeno está unido al grupo alquilo lineal o ramificado anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo ferc-butoxi, un grupo isobutoxi, y diversos isómeros ramificados de los mismos.
[0452] La expresión "grupo cicloalquilo", como se describe en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monocíclico alicíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono que constituyen el anillo (C<3>a Ce), tal como de 3 a 6 átomos de carbono que constituyen el anillo (C<3>a Ce), y los ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo.
[0454] La expresión "grupo heterociclilo no aromático", como se describe en el presente documento, se refiere a un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros o un grupo heterocíclico no aromático bicíclico de 6 a 12 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno distinto de uno o más átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo azetidinilo, un grupo oxetanilo, un grupo tietanilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperidino, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotienilo (es decir, un grupo tiolanilo), un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo morfolino, un grupo perhidroazepinilo, un grupo perhidroazocinilo, grupos azabicicloalquilo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un grupo azabiciclohexilo, un grupo azabicicloheptilo, un grupo azabiciclooctilo, un grupo azabiciclononilo, un grupo azabiciclodecilo, un grupo azabicicloundecilo o un grupo azabiciclododecilo), grupos azabicicloalquenilo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un grupo azabiciclohexenilo, un grupo azabicicloheptenilo, un grupo azabiciclooctenilo, un grupo azabiciclononenilo, un grupo azabiciclodecenilo, un grupo azabicicloundecenilo o un grupo azabiciclododecenilo), y grupos azaespiroalquilo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un grupo azaespirohexilo, un grupo azaespiroheptilo, un grupo azaespirooctilo, un grupo azaespirononilo, un grupo azaespirodecilo, un grupo azaespiroundecilo o un grupo azaespirododecilo).
[0456] La expresión "grupos arilo", como se describe en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 11 átomos de carbono que constituyen del anillo (C6 a C<11>), y los ejemplos del mismo incluyen grupos arilo monocíclicos, tales como un grupo fenilo; y opcionalmente grupos arilo bicíclicos parcialmente saturados que tienen de 9 a 11 átomos de carbono que constituyen el anillo (C<9>a C<11>), tales como un grupo naftilo, un grupo tetrahidronaftilo, un grupo indenilo y un grupo indanilo.
[0458] La expresión "grupo heteroarilo", como se describe en el presente documento, se refiere a un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 11 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno distinto de uno o más átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen grupos monocíclicos de 5 a 6 miembros que comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno distinto de uno o más átomos de carbono, tales como un grupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo y un grupo triazinilo; y grupo heteroarilo bicíclicos de 8 a 11 miembros que comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno distinto de uno o más átomos de carbono, tales como un grupo indolilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo indazolilo, un grupo tetrahidroindazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo dihidroisobenzofuranilo, un grupo benzotiofenilo, un grupo dihidrobenzotiofenilo, un grupo dihidroisobenzotiofenilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo dihidrobenzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo dihidrobenzotiazolilo, un grupo quinolilo, un grupo tetrahidroquinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo tetrahidroisoquinolilo, un grupo naftiridinilo, un grupo tetrahidronaftiridinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo tetrahidroquinoxalinilo y un grupo quinazolinilo.
[0460] La expresión "carbociclo monocíclico", como se describe en el presente documento, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado o insaturado tal como uno formado combinando R1 y R2 o R7 y R8 con el átomo de carbono al que están unidos en un grupo representado por >CR1R2 o >CR7R8 (en donde R1, R2, R7 y R8 tienen los mismos significados que los descritos anteriormente). El número de átomos de carbono que constituyen el anillo es de 3 a 8 (C<3>-C<8>), tal como de 3 a 6 (C<3>-C<6>).
[0462] La expresión "anillo bicíclico", como se describe en el presente documento, se refiere a un anillo bicíclico saturado o insaturado de 6 a 12 miembros, por ejemplo, de 9 a 10 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno distinto de uno o más átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen los siguientes anillos formados por el anillo C y el anillo D.
[0465]
[0468] Cuando el anillo bicíclico en el anillo B del Compuesto (I) es el anillo anterior formado por el anillo C y el anillo D, el anillo B está unido al anillo de oxazepina en el resto del anillo C.
[0470] La expresión "carbociclo de 5 a 6 miembros", como se describe en el presente documento, se refiere a un carbociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, y los ejemplos del mismo incluyen un anillo D en el "anillo bicíclico" anterior que no comprende un heteroátomo.
[0472] La expresión "heterociclo de 5 a 6 miembros", como se describe en el presente documento, se refiere a un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno distinto de uno o más átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un anillo D en el "anillo bicíclico" anterior que comprende uno o más heteroátomos.
[0474] En lo sucesivo en el presente documento, se describen las realizaciones cada sustituyente del Compuesto (I). Además, las realizaciones creadas opcionalmente seleccionando y combinando cada realización de cada uno de los siguientes sustituyentes también se abarcan por la presente invención.
[0476] (Realización 1) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E.
[0478] (Realización 2) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno.
[0480] (Realización 3) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
[0482] (Realización 4) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0484] (Realización 5) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R representa un átomo de hidrógeno.
[0486] (Realización 6) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0487] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E.
[0489] (Realización 7) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0491] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; o
[0492] R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E.
[0494] (Realización 8) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0496] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; o
[0497] R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico.
[0499] (Realización 9) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 5, 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0501] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno; o
[0502] R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico.
[0504] (Realización 10) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0506] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; o
[0507] R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico.
[0509] (Realización 11) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
[0511] (Realización 12) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo.
[0513] (Realización 13) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0515] R1 y R2 representan cada uno un grupo metilo; o
[0516] R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo ciclobutano o un anillo ciclopentano.
[0518] (Realización 14) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 representan cada uno un grupo metilo.
[0519] (Realización 15) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano.
[0520] (Realización 16) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E.
[0521] (Realización 17) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno.
[0522] (Realización 18) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi.
[0523] (Realización 19) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0524] R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi; y
[0525] R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi. (Realización 20) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0526] R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;
[0527] R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y R6 representa un átomo de hidrógeno.
[0528] (Realización 21) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0529] R3 representa un grupo alquilo;
[0530] R4 representa un grupo alquilo; y R6 representa un átomo de hidrógeno.
[0531] (Realización 22) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa un grupo metilo;
[0532] R4 representa un grupo metilo; y
[0533] R6 representa un átomo de hidrógeno.
[0534] (Realización 23) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E.
[0535] (Realización 24) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E.
[0536] (Realización 25) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo y un grupo alcoxi.
[0537] (Realización 26) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
[0538] (Realización 27) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 representa un grupo alquilo.
[0539] (Realización 28) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 representa un grupo metilo o un grupo etilo. (Realización 29) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0540] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E.
[0541] (Realización 30) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0542] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; o
[0543] R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E.
[0544] (Realización 31) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0545] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; o
[0546] R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E.
[0547] (Realización 32) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0548] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; o
[0549] R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico.
[0550] (Realización 33) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
[0551] (Realización 34) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0552] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo; o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo ciclopropano.
[0553] (Realización 35) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
[0554] (Realización 36) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 35, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B representa un anillo bicíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano.
[0555] (Realización 37) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 35, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B representa un anillo bicíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano.
[0556] (Realización 38) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 y X2 representan cada uno independientemente CR9 o un átomo de nitrógeno.
[0557] (Realización 39) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 y X2 representan cada uno independientemente CR9.
[0558] (Realización 40) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 y X2 representan cada uno un átomo de nitrógeno. (Realización 41) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0559] X1 representa CR9; y
[0560] X2 representa un átomo de nitrógeno.
[0561] (Realización 42) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0562] X1 representa un átomo de nitrógeno; y
[0563] X2 representa CR9.
[0564] (Realización 43) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano.
[0565] (Realización 44) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno.
[0566] (Realización 45) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo.
[0567] (Realización 46) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
[0568] (Realización 47) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro.
[0569] (Realización 48) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
[0570] (Realización 49) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R9 representa un átomo de hidrógeno.
[0571] (Realización 50) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1, Y2, Y3 e Y4 representan cada uno independientemente CR10 o un átomo de nitrógeno.
[0572] (Realización 51) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1, Y2, Y3 e Y4 representan cada uno independientemente CR10.
[0573] (Realización 52) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno cualquiera de Y1, Y2, Y3 e Y4 representa un átomo de nitrógeno, y los otros tres representan cada uno independientemente<C r 10>
[0575] (Realización 53) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dos cualesquiera de Y1, Y2, Y3 e Y4 representan cada uno un átomo de nitrógeno, y los otros dos representan cada uno independientemente CR10.
[0577] (Realización 54) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde tres cualesquiera de Y1, Y2, Y3 e Y4 representan cada uno un átomo de nitrógeno, y el otro representa CR10.
[0579] (Realización 55) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1, Y2, Y3 e Y4 representan cada uno un átomo de nitrógeno.
[0581] (Realización 56) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 e Y2 representan cada uno independientemente CR10 o un átomo de nitrógeno.
[0583] (Realización 57) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 e Y2 representan cada uno independientemente CR10.
[0585] (Realización 58) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno cualquiera de Y1 e Y2 representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa CR10.
[0587] (Realización 59) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y1 e Y2 representan cada uno un átomo de nitrógeno.
[0588] (Realización 60) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 59, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano.
[0590] (Realización 61) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 59, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno, o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno.
[0592] (Realización 62) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 59, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno.
[0594] (Realización 63) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 59, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi.
[0596] (Realización 64) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 59, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo.
[0598] (Realización 65) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 59, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo metoxi.
[0600] (Realización 66) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 59, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo.
[0602] (Realización 67) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 59, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R10 representa un átomo de hidrógeno.
[0604] (Realización 68) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 67, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q1 y Q2 representan cada uno independientemente CR11R12, NR13, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO o SO<2>.
[0606] (Realización 69) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 67, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q1 y Q2 representan cada uno independientemente CR11R12, NR13 o un átomo de oxígeno.
[0608] (Realización 70) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 67, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q1 y Q2 representan cada uno independientemente CR11R12.
[0610] (Realización 71) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 67, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q1 y Q2 representan cada uno un átomo de oxígeno.
[0611] (Realización 72) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 71, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo.
[0613] (Realización 73) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 71, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
[0615] (Realización 74) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 71, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0617] (Realización 75) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 71, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 y R12 representan cada uno un átomo de hidrógeno.
[0619] (Realización 76) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 75, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R13 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
[0621] (Realización 77) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 75, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R13 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0623] (Realización 78) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 75, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R13 representa un átomo de hidrógeno.
[0624] (Realización 79) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 78, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z representa NR14, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
[0626] (Realización 80) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 78, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z representa NR14.
[0628] (Realización 81) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 80, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
[0630] (Realización 82) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 80, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0632] (Realización 83) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 80, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R14 representa un átomo de hidrógeno.
[0634] (Realización 84) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 83, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0636] Q3 representa (CU1U2)n;
[0637] U1 y U2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y
[0638] n representa 1, 2 o 3.
[0639] (Realización 85) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 83, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0640] Q3 representa (CU1U2)n;
[0641] U1 y U2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y
[0642] n representa 1 o 2.
[0643] (Realización 86) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 83, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0644] Q3 representa (CU1U2)n;
[0645] U1 y U2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y
[0646] n representa 1.
[0647] (Realización 87) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 83, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0648] Q3 representa (CU1U2)n;
[0649] U1 y U2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo; y n representa 1.
[0650] (Realización 88) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 83, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0651] Q3 representa (CU1U2)n;
[0652] U1 y U2 representan cada uno un átomo de hidrógeno; y
[0653] n representa 1.
[0654] (Realización 89) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 83, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0655] Q3 representa (CU1U2)n;
[0656] U1 y U2 representan cada uno un átomo de flúor; y
[0657] n representa 1.
[0658] (Realización 90) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 83, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0659] Q3 representa (CU1U2)n;
[0660] U1 y U2 representan cada uno un grupo metilo; y
[0661] n representa 1.
[0662] (Realización 91) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 90, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo D representa un carbociclo de 5 a 6 miembros o un heterociclo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano.
[0663] (Realización 92) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 90, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo D representa un carbociclo de 5 a 6 miembros o un heterociclo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno.
[0664] (Realización 93) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 90, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo D representa un carbociclo de 5 a 6 miembros o un heterociclo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo.
[0665] (Realización 94) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 90, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo D representa un carbociclo de 5 a 6 miembros o un heterociclo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de flúor y un grupo metilo.
[0666] (Realización 95) Un compuesto que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula general (I-1):
[0669]
[0672] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que las definiciones en uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 94], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0674] (Realización 96) El compuesto de acuerdo con el Compuesto (I) o el Compuesto (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0676] R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0677] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0678] 0 R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;
[0679] R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y
[0680] A tiene el mismo significado que la definición en uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 94.
[0682] (Realización 97) El compuesto de acuerdo con el Compuesto (I) o el Compuesto (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0684] R representa un átomo de hidrógeno;
[0685] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0686] 0 R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; R3 representa un grupo alquilo;
[0687] R4 representa un grupo alquilo;
[0688] R5 representa un grupo alquilo;
[0689] R6 representa un átomo de hidrógeno; y
[0690] A tiene el mismo significado que la definición en uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 94.
[0692] (Realización 98) El compuesto de acuerdo con el Compuesto (I) o el Compuesto (I-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0694] R representa un átomo de hidrógeno;
[0695] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0696] R3 representa un grupo alquilo;
[0697] R4 representa un grupo alquilo;
[0698] R5 representa un grupo alquilo;
[0699] R6 representa un átomo de hidrógeno; y
[0700] A tiene el mismo significado que la definición en uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 94.
[0702] (Realización 99) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 98, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A tiene una estructura representada por una cualquiera de las siguientes fórmulas (II-1) a (II-3):
[0703]
[0706] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que las definiciones en uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 94]
[0708] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0710] (Realización 100) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la estructura representada por una cualquiera de las fórmulas (II-1) a (II-3),
[0712] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0713] o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0714] X1 y X2 representan cada uno independientemente CR9 o un átomo de nitrógeno;
[0715] cada R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano; y
[0716] el anillo D representa un carbociclo de 5 a 6 miembros o un heterociclo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano.
[0718] (Realización 101) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 100, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A tiene una estructura representada por una cualquiera de las siguientes fórmulas (II-1-1) a (II-3-4):
[0719]
[0722] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que las definiciones en uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 100].
[0724] (Realización 102) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 100, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A tiene una estructura representada por una cualquiera de la siguiente fórmula (II-1-1) o (II-3-1):
[0727]
[0730] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que las definiciones en uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 100].
[0732] (Realización 103) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la estructura representada por una cualquiera de las fórmulas (II-1-1) a (II-3-4),
[0734] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0735] o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0736] X1 y X2 representan cada uno independientemente CR9 o un átomo de nitrógeno;
[0737] Y1, Y2, Y3 e Y4 representan cada uno independientemente CR10 o un átomo de nitrógeno;
[0738] R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano;
[0739] Q1 y Q2 representan cada uno independientemente CR11R12, NR13, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO o SO<2>;
[0740] R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo;
[0741] cada R13 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0742] Z representa NR14, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
[0743] R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0744] Q3 representa (CU1U2)n;
[0745] U1 y U2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y n representa 1, 2 o 3.
[0747] (Realización 104) El compuesto de acuerdo con la Realización 103, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q1 y Q2 representan cada uno independientemente CR11R12, NR13 o un átomo de oxígeno.
[0749] (Realización 105) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (II-1-1):
[0752]
[0755] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que las definiciones en uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 104].
[0757] (Realización 106) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la estructura representada por la fórmula (II-1-1),
[0759] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0760] o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; X1 y X2 representan cada uno independientemente CR9;
[0761] uno cualquiera de Y1, Y2, Y3 e Y4 representa un átomo de nitrógeno, y los otros tres representan cada uno independientemente CR10;
[0762] cada R9 representa un átomo de hidrógeno; y
[0763] cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi.
[0765] (Realización 107) El compuesto de acuerdo con la Realización 106, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0767] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y
[0768] cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo. (Realización 108) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (II-3-1):
[0771]
[0774] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que las definiciones en uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 104].
[0775] (Realización 109) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la estructura representada por la fórmula (II-3-1),
[0776] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0777] uno cualquiera de X1 y X2 representa un átomo de nitrógeno, y el otro representa<c R 9 ;>
[0778] Y1, Y2, Y3 e Y4 representan cada uno independientemente CR10;
[0779] cada R9 representa un átomo de hidrógeno; y
[0780] cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo. (Realización 110) Un compuesto que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula general (I-1-1):
[0783]
[0785] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que las definiciones en uno cualquiera de los Presentes compuestos o las Realizaciones 1 a 94]
[0786] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0787] (Realización 111) El Compuesto (I-1-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0788] R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0789] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0790] o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;
[0791] R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo y un grupo alcoxi;
[0792] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0793] 0 R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
[0794] R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano; y
[0795] el Grupo E representa un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno.
[0797] (Realización 112) El Compuesto (I-1-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0799] R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0800] R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0801] o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;
[0802] R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0803] R5 representa un grupo alquilo;
[0804] R6 representa un átomo de hidrógeno;
[0805] R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
[0806] o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; y R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi.
[0808] Método para producir el Compuesto (I)
[0810] Una realización de la presente invención proporciona un método para producir el Compuesto (I). En una realización, el método para producir el Compuesto (I) comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula general (III)
[0813]
[0816] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[0818] o una sal del mismo con un compuesto representado por la siguiente fórmula general (IV)
[0821]
[0824] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[0826] o una sal del mismo en las condiciones apropiadas para producir el Compuesto (I).
[0827] En una realización, el Compuesto (I) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (III) con el Compuesto (IV) en un disolvente (por ejemplo, amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; y mezclas de los mismos), en presencia de un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio y borohidruro de sodio), en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de potasio tribásicos, fosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio; fluoruros de metales alcalinos, tales como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno), y en presencia o ausencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético).
[0829] En otra realización, el método para producir el Compuesto (I) comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula general (III')
[0832]
[0835] [en donde L1 representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno; y los demás símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[0837] o una sal del mismo con un compuesto representado por la siguiente fórmula general (IV)
[0840]
[0843] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[0845] o una sal del mismo en las condiciones apropiadas para producir el Compuesto (I).
[0847] En una realización, el Compuesto (I) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (III') con el Compuesto (IV) en un disolvente (por ejemplo, amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; y mezclas de los mismos), en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de potasio tribásicos, fosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio; fluoruros de metales alcalinos, tales como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno).
[0849] El Compuesto (I) de la presente invención, o un compuesto intermedio sintético del mismo, puede existir en forma de un tautómero o una mezcla del mismo. El Compuesto (I) de la presente invención puede existir en forma de un estereoisómero, tal como un enantiómero o un diastereómero, o una mezcla de los mismos. El Compuesto (I) de la presente invención abarca una mezcla de tautómeros o estereoisómeros, o un isómero puro o sustancialmente puro de cada uno.
[0850] Cuando el Compuesto (I) de la presente invención, o un compuesto intermedio sintético del mismo, se obtiene en forma de un diastereómero o un enantiómero, puede aislarse mediante un método convencional conocido en este campo técnico, tal como cromatografía y el método de cristalización fraccionada.
[0852] El Compuesto (I) de la presente invención, o un compuesto intermedio sintético del mismo, abarca compuestos marcados con un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S y 125I) y similares, y productos deuterados.
[0853] Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (I) incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de litio, sodio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de magnesio y calcio; sales con aluminio o cinc; sales con una amina, tal como amoniaco, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, ferc-butilamina, ferc-octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metil-glucosamina, trietanolamina y deshidroabietilamina; sales con un ácido inorgánico, tales como hidrogenocloruro, hidrogenobromuro, hidrogenoyoduro, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales con un ácido orgánico, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido bencenosulfónico; y sales con un aminoácido ácido, tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
[0855] Un compuesto intermedio sintético del Compuesto (I) puede estar en la forma libre o una forma de sal. Los ejemplos de la sal del compuesto intermedio sintético del Compuesto (I) incluyen las mismas sales que las enumeradas en la "sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (I)" anterior, y sales farmacéuticamente inaceptables.
[0857] Además, el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto intermedio sintético del Compuesto (I), o una sal del mismo, abarcan sales internas, hidratos y solvatos de los mismos.
[0859] Los ingredientes "farmacéuticamente aceptables" en la presente descripción generalmente significan que no son dañinos para el sujeto de administración y son compatibles entre sí en la preparación de una composición farmacéutica, e incluyen ingredientes útiles para su uso como medicamentos humanos, así como ingredientes útiles para uso veterinario.
[0861] (Uso)
[0863] Los Compuestos (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención, definidos por cada realización anteriormente y combinaciones de los mismos son útiles como principios activos de composiciones farmacéuticas, y todos los compuestos definidos por las realizaciones anteriores y combinaciones de los mismos pueden administrarse a un sujeto (preferentemente humano). En una realización, el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R representa un átomo de hidrógeno en una cualquiera de las realizaciones de cada realización anterior y una combinación de las mismas, se administra a un sujeto.
[0865] El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral por sí solo o como una composición farmacéutica que lo comprende y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención comprende el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. El uno o más portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquier vehículo convencional en este campo técnico, y los ejemplos de los mismos incluyen diluyentes, aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto y polivinilpirrolidona), excipientes (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbitol y glicina), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol y sílice), disgregantes (por ejemplo, almidón de patata), y humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Además, la forma farmacéutica de la composición farmacéutica no se limita a una específica, y la composición farmacéutica puede usarse como una formulación farmacéutica convencional, tal como un comprimido, un gránulo, una cápsula, un polvo, una inyección, un inhalante y un supositorio.
[0867] La dosis (es decir, cantidad eficaz) del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención varía dependiendo del método de administración, la edad, el peso corporal y el estado del paciente, y similares, y normalmente se prefiere de 0,001 a 500 mg/kg/día, en particular de 0,01 a 10 mg/kg/día y se administra en una sola dosis o en dos a cuatro dosis divididas.
[0869] El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención tiene una actividad inhibidora de Keap1 (proteína 1 asociada a ECH tipo Kelch) y es útil en la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades que mejoran mediante la inhibición de Keap1. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen nefropatías (por ejemplo, nefropatía crónica y síndrome de Alport).
[0871] Una realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica anterior se usa en la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades cuyos síntomas mejoran mediante la inhibición de Keap1. En otra realización, la composición farmacéutica anterior se usa para la prevención, alivio y/o tratamiento de una nefropatía (por ejemplo, nefropatía crónica y síndrome de Alport).
[0873] Una realización de la presente invención se refiere al uso del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención en la fabricación de un medicamento. En una realización, el medicamento anterior se usa en la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades cuyos síntomas mejoran mediante la inhibición de Keap1. En otra realización, el medicamento anterior se usa para la prevención, alivio y/o tratamiento de una nefropatía (por ejemplo, nefropatía crónica y síndrome de Alport).
[0875] Una realización de la presente invención se refiere a el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención para su uso en la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades. Una realización de la presente invención se refiere a el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención para su uso en la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades cuyos síntomas mejoran mediante la inhibición de Keap1. Otra realización de la presente invención se refiere a el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención para su uso en la prevención, alivio y/o tratamiento de una nefropatía (por ejemplo, nefropatía crónica y síndrome de Alport).
[0877] Una realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto para su uso en la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades cuyos síntomas mejoran mediante la inhibición de Keap1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención. Otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto para su uso en la prevención, alivio y/o tratamiento de una nefropatía (por ejemplo, nefropatía crónica y síndrome de Alport), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención.
[0879] El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede producirse de acuerdo con, pero sin limitación, los siguientes métodos. Además, cada etapa de los siguientes métodos de producción puede realizarse en una combinación adecuada entre sí.
[0881] Cuando sea necesario proteger un grupo funcional en un compuesto en cada etapa de producción del Compuesto (I) descrito a continuación, la protección puede realizarse adecuadamente mediante los métodos específicos descritos a continuación o mediante métodos convencionales. Las descripciones generales de los grupos protectores y su uso de los mismos se describen en T. W. Greenee t al.,"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, Quinta Edición. Un grupo protector puede eliminarse en una etapa posterior usando los métodos específicos descritos a continuación o métodos convencionales. Además, cada interconversión de un compuesto de ácido carboxílico y una sal del mismo entre sí, o de un compuesto amina y una sal del mismo entre sí, puede realizarse mediante los métodos específicos descritos a continuación o mediante la formación de sal convencional y la desalinización convencional.
[0883] Método de producción 1
[0885] El Compuesto (I) puede producirse de acuerdo con, por ejemplo, el siguiente esquema.
[0887]
[0890] El Compuesto (III) puede hacerse reaccionar con el Compuesto (IV) en un disolvente, en presencia de un agente reductor, en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de un ácido para producir el Compuesto (I). El Compuesto (IV) puede estar en el cuerpo libre o una forma de sal, tal como clorhidrato.
[0892] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; y mezclas de los mismos.
[0893] Los ejemplos del agente reductor incluyen triacetoxiborohidruro de sodio y borohidruro de sodio.
[0894] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de potasio tribásicos, fosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio; fluoruros de metales alcalinos, tales como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.
[0895] Los ejemplos del ácido incluyen ácido acético.
[0896] La cantidad del Compuesto (IV) a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III).
[0897] La cantidad del agente reductor a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,5 a 3.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III).
[0898] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III).
[0899] La cantidad del ácido a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III).
[0900] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 100 °C, preferentemente a temperatura ambiente.
[0901] Como alternativa, un compuesto en donde el resto del anillo B del Compuesto (IV) es un precursor del anillo B también puede usarse como material de partida en lugar del Compuesto (IV) para realizar la misma reacción que se ha descrito anteriormente, producir un compuesto en donde el resto del anillo B del Compuesto (I) es el precursor del anillo B, y a continuación formar un anillo B para producir el Compuesto (I).
[0902] Método de producción 2
[0903] El Compuesto (I) también puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema.
[0905]
[0907] El Compuesto (III') puede hacerse reaccionar con el Compuesto (IV) en un disolvente y en presencia o ausencia de una base para producir el Compuesto (I). El Compuesto (IV) puede estar en el cuerpo libre o una forma de sal, tal como clorhidrato.
[0908] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[0909] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de potasio tribásicos, fosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio; fluoruros de metales alcalinos, tales como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.
[0910] La cantidad del Compuesto (IV) a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III').
[0911] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 6,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 4,5 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III').
[0912] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 150 °C, preferentemente de la temperatura ambiente a 100 °C.
[0913] Como alternativa, un compuesto en donde el resto del anillo B del Compuesto (IV) es un precursor del anillo B también puede usarse como material de partida en lugar del Compuesto (IV) para realizar la misma reacción que se ha descrito anteriormente, producir un compuesto en donde el resto del anillo B del Compuesto (I) es el precursor del anillo B, y a continuación formar un anillo B para producir el Compuesto (I).
[0914] Método de producción de referencia 1
[0915] El Compuesto (III) puede producirse de acuerdo con, por ejemplo, el siguiente esquema.
[0918]
[0921] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[0922] El Compuesto (III-1) puede hacerse reaccionar en un disolvente y en presencia de un agente oxidante para producir el Compuesto (III).
[0923] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; y mezclas de los mismos.
[0924] Los ejemplos del agente oxidante incluyen peryodinano de Dess-Martin, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo y diacetato de yodobenceno; y mezclas de los mismos.
[0925] La cantidad del agente oxidante a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-1).
[0926] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 100 °C, preferentemente, desde refrigeración con hielo a la temperatura ambiente.
[0927] Método de producción de referencia 2
[0928] El Compuesto (III') puede producirse de acuerdo con, por ejemplo, el siguiente esquema.
[0929]
[0931] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[0932] El Compuesto (MI-1) puede hacerse reaccionar con un donante L1 en un disolvente para producir el Compuesto (NI'). El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[0933] Los ejemplos del donante L1 incluyen agentes de halogenación, tales como cloruro de tionilo.
[0934] La cantidad del donante L1 a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-1).
[0935] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 100 °C, preferentemente a temperatura ambiente.
[0936] Método de producción de referencia 3
[0937] El Compuesto (III-1) puede producirse de acuerdo con, por ejemplo, el siguiente esquema.
[0940]
[0942] [en donde V1 representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo; P1 representa un grupo protector, tal como un grupo 4-metoxibencilo; P2 representa un grupo protector, tal como un grupo trimetilsililo; y los demás símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[0943] Etapa 1
[0944] El Compuesto (III-7) puede hacerse reaccionar con un donante P1 en un disolvente y en presencia de una base para producir el Compuesto (III-6). El Compuesto (III-7) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[0945] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[0946] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.
[0947] Los ejemplos del donante P1 incluyen cloruro de 4-metoxibencilo.
[0948] La cantidad del donante P1 a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-7).
[0949] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-7).
[0950] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 100 °C, preferentemente, desde refrigeración con hielo a la temperatura ambiente.
[0951] Etapa 2
[0952] El Compuesto (III-6) puede hacerse reaccionar con el Compuesto (III-5) en un disolvente y en presencia de alquil litio para producir el Compuesto (III-4). El Compuesto (III-5) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[0953] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; y mezclas de los mismos.
[0954] Los ejemplos del alquil litio incluyen n-butil litio.
[0955] La cantidad del Compuesto (III-5) a usar puede ser de 0,8 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-6).
[0956] La cantidad del alquil litio a usar puede ser de 0,8 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 0,8 a 2.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-6).
[0957] La reacción puede realizarse de -100 °C hasta calentamiento, por ejemplo, de -100 °C a 100 °C, preferentemente de -80 °C a la temperatura ambiente.
[0958] Etapa 3
[0959] El Compuesto (III-4) puede hacerse reaccionar en un disolvente y en presencia de tricloroacetonitrilo y una base y a continuación hacerse reaccionar con el Compuesto (III-3) en presencia de trifluorometanosulfonimida para producir el Compuesto (III-2). El Compuesto (III-3) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[0960] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[0961] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio; alquil litios, tales como n-butil litio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.
[0962] La cantidad del Compuesto (MI-3) a usar puede ser de 1,0 a 10,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 6.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-4).
[0963] La cantidad del tricloroacetonitrilo a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-4).
[0964] La cantidad de la base a usar puede ser de 0,05 a 1,0 equivalentes molares, preferentemente de 0,05 a 0,5 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-4).
[0965] La cantidad de la trifluorometanosulfonimida a usar puede ser de 0,05 a 1,0 equivalentes molares, preferentemente de 0,05 a 0,5 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-4).
[0966] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 100 °C, preferentemente a temperatura ambiente.
[0967] Etapa 4
[0968] El Compuesto (III-2) puede hacerse reaccionar en un disolvente y en presencia de un agente oxidante para producir el Compuesto (III-1).
[0969] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; agua; y mezclas de los mismos.
[0970] Los ejemplos del agente oxidante incluyen diamonio nitrato de cerio (IV).
[0971] La cantidad del agente oxidante a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-2).
[0972] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 100 °C, preferentemente a temperatura ambiente.
[0973] El Compuesto (III-4) también puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema.
[0976]
[0977] [en donde L2 representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno; V2 representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo; y los demás símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente]. Etapa 1
[0978] El Compuesto (III-13) puede hacerse reaccionar con el Compuesto (III-12) en un disolvente y en presencia de una base para producir el Compuesto (III-11). El Compuesto (III -13) y el Compuesto (III-12) pueden ser materiales disponibles comercialmente, o pueden producirse de acuerdo con métodos conocidos a partir de materiales disponibles comercialmente. Además, el Compuesto (III-12) puede estar en el cuerpo libre o una forma de sal, tal como clorhidrato.
[0979] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; y mezclas de los mismos.
[0980] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de potasio tribásicos, fosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio; fluoruros de metales alcalinos, tales como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno; y mezclas de los mismos.
[0981] La cantidad del Compuesto (III-12) a usar puede ser de 1,0 a 10,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 5.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-13).
[0982] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-13).
[0983] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 150 °C, preferentemente de 50 a 100 °C.
[0984] Etapa 2
[0985] El Compuesto (III-11) puede hacerse reaccionar en un disolvente, en presencia de un catalizador, y en presencia de un ácido o una sal del mismo para producir el Compuesto (III-10).
[0986] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; agua; y mezclas de los mismos.
[0987] Los ejemplos del catalizador incluyen hierro, cinc y estaño.
[0988] Los ejemplos del ácido, o una sal del mismo, incluyen cloruro de amonio, ácido clorhídrico y ácido acético.
[0989] La cantidad del catalizador a usar puede ser de 1,0 a 15,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 10.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-11).
[0990] La cantidad del ácido, o una sal del mismo, a usar puede ser de 1,0 a 10,0 equivalentes molares, preferentemente de 1.0 a 5,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-11).
[0991] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 150 °C, preferentemente de 50 a 100 °C.
[0992] Etapa 3
[0993] El Compuesto (III-10) puede hacerse reaccionar con un agente diazotizante en un disolvente y en presencia de un ácido para producir el Compuesto (III-9).
[0994] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; agua; y mezclas de los mismos.
[0995] Los ejemplos del ácido incluyen ácido sulfúrico.
[0996] Los ejemplos del agente diazotizante incluyen nitrito de sodio y ésteres de ácido nitroso.
[0997] La cantidad del ácido a usar puede ser de 0,1 a 10,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-10).
[0998] La cantidad del agente diazotizante a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-10).
[0999] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 50 °C, preferentemente, desde refrigeración con hielo a la temperatura ambiente.
[1000] Etapa 4
[1001] El Compuesto (III-9) puede hacerse reaccionar con el Compuesto (III-8) en un disolvente, en presencia de un alquil litio, y en presencia de un reactivo de Grignard para producir el Compuesto (III-4). El Compuesto (III-8) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[1002] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; y mezclas de los mismos.
[1003] Los ejemplos del alquil litio incluyen n-butil litio.
[1004] Los ejemplos del reactivo de Grignard incluyen cloruro de i-propilmagnesio.
[1005] La cantidad del Compuesto (III-8) a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-9).
[1006] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-9).
[1007] La cantidad del reactivo de Grignard a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-9).
[1008] La reacción puede realizarse de -100 °C hasta calentamiento, por ejemplo, de -80 °C a la temperatura ambiente, preferentemente de -50 °C hasta refrigeración con hielo.
[1009] Método de producción de referencia 4
[1010] Entre los Compuestos (III-1), el Compuesto (III-1'), en donde R1 y R2 representan cada uno un átomo de hidrógeno, también puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema.
[1011]
[1013] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1014] Etapa 1
[1015] El Compuesto (III-9) puede hacerse reaccionar con el Compuesto (III-16) en un disolvente, en presencia de una base, en presencia de un catalizador y en presencia o ausencia de un ligando para producir el Compuesto (III-15). El Compuesto (III-16) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[1016] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1017] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de potasio tribásicos, fosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio; fluoruros de metales alcalinos, tales como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno; y mezclas de los mismos.
[1018] Los ejemplos del catalizador incluyen acetato de paladio (II).
[1019] Los ejemplos del ligando incluyen tri-o-tolilfosfina.
[1020] La cantidad del Compuesto (III-16) a usar puede ser de 1,0 a 10,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-9).
[1021] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-9).
[1022] La cantidad del catalizador a usar puede ser de 0,01 a 1,0 equivalentes molares, preferentemente de 0,05 a 0,5 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-9).
[1023] La cantidad del ligando a usar puede ser de 0,01 a 1,0 equivalentes molares, preferentemente de 0,05 a 0,5 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-9).
[1024] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de 50 a 200 °C, preferentemente, de 100 a 150 °C.
[1025] Etapa 2
[1026] El Compuesto (III -15) puede hacerse reaccionar con el Compuesto (III-14) en un disolvente y en presencia de una base y un catalizador para producir el Compuesto (III-1'). El Compuesto (III-14) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[1027] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; agua; y mezclas de los mismos.
[1028] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de potasio tribásicos, fosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio; fluoruros de metales alcalinos, tales como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno; y mezclas de los mismos.
[1029] Los ejemplos del catalizador incluyen di-|j-clorob¡s[(r|-c¡cloocta-1,5-d¡eno)rod¡o (I)].
[1030] La cantidad del Compuesto (III-14) a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-15).
[1031] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-15).
[1032] La cantidad del catalizador a usar puede ser de 0,01 a 1,0 equivalentes molares, preferentemente de 0,01 a 0,5 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (III-15).
[1033] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 150 °C, preferentemente de 50 a 100 °C.
[1034] Método de producción de referencia 5
[1035] Entre los Compuestos (IV), el Compuesto (IV-1)
[1038]
[1040] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1041] puede producirse de acuerdo con, por ejemplo, el siguiente esquema.
[1042]
[1045] [en donde L3 representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno;
[1046] y los demás símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1047] Etapa 1
[1048] El Compuesto (IV-1-2) puede hacerse reaccionar con el Compuesto (V) en un disolvente y en presencia de un agente reductor para producir el Compuesto (IV-1-1). El Compuesto (IV-1-2) y el Compuesto (V) pueden ser materiales disponibles comercialmente, o pueden producirse de acuerdo con métodos conocidos a partir de materiales disponibles comercialmente.
[1049] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1050] Los ejemplos del agente reductor incluyen triacetoxiborohidruro de sodio y borohidruro de sodio.
[1051] La cantidad del Compuesto (V) a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-2).
[1052] La cantidad del agente reductor a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-2).
[1053] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 100 °C, preferentemente de la temperatura ambiente a 70 °C.
[1054] Etapa 2
[1055] El Compuesto (IV-1-1) puede hacerse reaccionar en un disolvente, en presencia o ausencia de un catalizador de cobre, en presencia o ausencia de dimetilglicina, y en presencia de una base para producir el Compuesto (IV-1). El Compuesto (IV-1) puede estar en el cuerpo libre o una forma de sal, tal como clorhidrato.
[1056] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como N-metilpirrolidona y dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; dimetilsulfóxido; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; agua; y mezclas de los mismos.
[1057] Los ejemplos del catalizador de cobre incluyen yoduro de cobre (I).
[1058] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de potasio tribásicos, fosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio; fluoruros de metales alcalinos, tales como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; ferc-butóxidos de metales alcalinos, tales como ferc-butóxido de sodio y ferc-butóxido de potasio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. La cantidad del catalizador de cobre a usar puede ser de 0,01 a 1,0 equivalentes molares, preferentemente de 0,05 a 1.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-1).
[1059] La cantidad de la dimetilglicina a usar puede ser de 0,05 a 1,0 equivalentes molares, preferentemente de 0,1 a 0,5 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-1).
[1060] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-1).
[1061] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, de 0 a 150 °C, preferentemente de la temperatura ambiente a 100 °C.
[1062] Como alternativa, la Etapa 2 también puede realizarse en presencia de un donante P3 (en donde P3 representa un grupo protector, tal como un grupo ferc-butoxicarbonilo) para producir un compuesto en donde el átomo de nitrógeno en el anillo oxazepina del Compuesto (IV-1) está protegido mediante un grupo protector P3 y, a continuación, el compuesto se desprotege mediante reacción en presencia de una solución de hidrogenocloruro en dioxano, etc., para producir el Compuesto (IV-1).
[1063] Como alternativa, un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-2) es un precursor del anillo D también puede usarse como material de partida en lugar del Compuesto (IV-1-2) para realizar la misma reacción que se ha descrito anteriormente, producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-1) es el precursor del anillo D, o producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1) es el precursor del anillo D, y a continuación formar un anillo D para producir el Compuesto (IV-1).
[1064] El Compuesto (IV-1-1) también puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema.
[1067]
[1069] [en donde V3 representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo; y los demás símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1070] Etapa 1
[1071] El Compuesto (IV-1-4) puede hacerse reaccionar con un agente de halogenación en un disolvente y en presencia de un iniciador de radicales para producir el Compuesto (IV-1-3). El Compuesto (IV-1-4) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[1072] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y clorobenceno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1073] Los ejemplos del iniciador de radicales incluyen 2,2'-azobis(isobutironitrilo) y 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo). Los ejemplos del agente de halogenación incluyen N-bromosuccinimida.
[1074] La cantidad del iniciador de radicales a usar puede ser de 0,05 a 1,0 equivalentes molares, preferentemente de 0,05 a 0,5 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-4).
[1075] La cantidad del agente de halogenación a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-4).
[1076] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 200 °C, preferentemente de 50 a 150 °C.
[1077] Etapa 2
[1078] El Compuesto (IV-1-3) puede hacerse reaccionar con el Compuesto (V) en un disolvente y en presencia de una base para producir el Compuesto (IV-1-1). El Compuesto (V) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[1079] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1080] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de potasio tribásicos, fosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio; fluoruros de metales alcalinos, tales como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.
[1081] La cantidad del Compuesto (V) a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3).
[1082] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,5 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3).
[1083] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 100 °C, preferentemente a temperatura ambiente.
[1084] Como alternativa, un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-4) es un precursor del anillo D también puede usarse como material de partida en lugar del Compuesto (IV-1-4) para realizar la misma reacción que se ha descrito anteriormente, producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-3) es el precursor del anillo D, o producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-1) es el precursor del anillo D, y a continuación formar un anillo D para producir el Compuesto (IV-1-1).
[1085] El Compuesto (IV-1-2) también puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema.
[1088]
[1090] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1091] El Compuesto (IV-1-2-1) puede hacerse reaccionar con un agente de formilación en un disolvente y en presencia de una base para producir el Compuesto (IV-1-2). El Compuesto (IV-1-2-1) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[1092] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1093] Los ejemplos de la base incluyen una base de Knochel-Hauser.
[1094] Los ejemplos del agente de formilación incluyen dimetilformamida.
[1095] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-2-1).
[1096] La cantidad del agente de formilación a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-2-1).
[1097] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 50 °C, preferentemente, desde refrigeración con hielo a la temperatura ambiente.
[1098] Como alternativa, un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-2-1) es un precursor del anillo D también puede usarse como material de partida en lugar del Compuesto (IV-1-2-1) para realizar la misma reacción que se ha descrito anteriormente, producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-2) es el precursor del anillo D, y a continuación formar un anillo D para producir el Compuesto (IV-1-2).
[1099] Método de producción de referencia 6
[1100] El Compuesto (IV-1) también puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema.
[1103]
[1105] [en donde P4 representa un grupo protector tal como un grupo ferc-butoxicarbonilo y un grupo benciloxicarbonilo; y los demás símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1106] Etapa 1
[1107] El Compuesto (IV-1-3') puede hacerse reaccionar con el Compuesto (V) en un disolvente, en presencia de un agente reductor, y en presencia o ausencia de un ácido, y a continuación hacerse reaccionar con un donante P4 en un disolvente y en presencia de una base para producir el Compuesto (IV-1-2'). El Compuesto (IV-1-3') y el Compuesto (V) pueden ser materiales disponibles comercialmente, o pueden producirse de acuerdo con métodos conocidos a partir de materiales disponibles comercialmente.
[1108] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del disolvente a usar en la reacción con el Compuesto (V) incluyen amidas, tales como dimetilformamida; éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos, y los ejemplos del disolvente a usar en la reacción con el donante P4 incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; agua; y mezclas de los mismos.
[1109] Los ejemplos del agente reductor incluyen triacetoxiborohidruro de sodio y borohidruro de sodio.
[1110] Los ejemplos del ácido incluyen ácido acético.
[1111] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.
[1112] Los ejemplos del donante P4 incluyen dicarbonato de di-ferc-butilo y cloroformiato de bencilo.
[1113] La cantidad del Compuesto (V) a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3').
[1114] La cantidad del donante P4 a usar puede ser de 1,0 a 30,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 20.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3').
[1115] La cantidad del agente reductor a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,3 a 4.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3').
[1116] La cantidad del ácido a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3').
[1117] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 100,0 equivalentes molares, preferentemente de 2,0 a 60.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3').
[1118] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 100 °C, preferentemente a temperatura ambiente.
[1119] Etapa 2
[1120] El Compuesto (IV-1-2') puede hacerse reaccionar en un disolvente y en presencia de un derivado de ácido azodicarboxílico y un derivado de fosfina para producir el Compuesto (IV-1-1').
[1121] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1122] Los ejemplos del derivado de ácido azodicarboxílico incluyen dialquil ésteres del ácido azodicarboxílico, tales como azodicarboxilato de dietilo y azodicarboxilato de diisopropilo; y azodicarboxamidas, tales como (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida.
[1123] Los ejemplos del derivado de fosfina incluyen triarilfosfinas, tales como trifenilfosfina; y trialquilfosfinas, tales como trin-butilfosfina.
[1124] La cantidad del derivado de ácido azodicarboxílico a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-2').
[1125] La cantidad del derivado de fosfina a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-2').
[1126] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 50 °C, preferentemente, desde refrigeración con hielo a la temperatura ambiente.
[1127] Etapa 3
[1128] Cuando P4 representa un grupo ferc-butoxicarbonilo, etc., el Compuesto (IV-1-1') puede hacerse reaccionar en un disolvente y en presencia de un ácido para producir el Compuesto (IV-1). El Compuesto (IV-1) puede estar en el cuerpo libre o una forma de sal, tal como clorhidrato.
[1129] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, ferc-butil metil éter y ciclopentil metil éter; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1130] Los ejemplos del ácido incluyen hidrogenocloruro.
[1131] La cantidad del ácido a usar puede ser de 1,0 a 100,0 equivalentes molares, preferentemente de 2,0 a 60.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-1').
[1132] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 150 °C, preferentemente de 0 °C a 100 °C.
[1133] Como alternativa, cuando P4 representa un grupo ferc-butoxicarbonilo, etc., el Compuesto (IV-1-1') también puede hacerse reaccionar en un disolvente y en presencia de una base y un agente aditivo para producir el Compuesto (IV-1).
[1134] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, ferc-butil metil éter y ciclopentil metil éter; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1135] Los ejemplos de la base incluyen 2,6-lutidina y trietilamina.
[1136] Los ejemplos del agente aditivo incluyen trimetilsilil éster del ácido trifluorometanosulfónico.
[1137] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 10,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-1').
[1138] La cantidad del agente aditivo a usar puede ser de 1,0 a 10,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 5.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-1').
[1139] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 100 °C, preferentemente, desde refrigeración con hielo a la temperatura ambiente.
[1140] Cuando P4 representa un grupo benciloxicarbonilo, etc., el Compuesto (IV-1-1') puede tratarse con un catalizador en un disolvente en una atmósfera de hidrógeno para producir el Compuesto (IV-1).
[1141] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; agua; y mezclas de los mismos.
[1142] Los ejemplos del catalizador incluyen paladio sobre carbono.
[1143] La cantidad del catalizador a usar puede ser de 0,01 a 20,0 equivalentes molares, preferentemente de 0,01 a 10.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-1').
[1144] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 100 °C, preferentemente a temperatura ambiente.
[1145] Como alternativa, un compuesto, en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1 -3') es un precursor del anillo D, también puede usarse como material de partida en lugar del Compuesto (IV-1 -3') para realizar la misma reacción que se ha descrito anteriormente, producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-2') es el precursor del anillo D, a continuación producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-1') es el precursor del anillo D, o producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1) es el precursor del anillo D, y a continuación formar un anillo D para producir el Compuesto (IV-1).
[1146] El Compuesto (IV-1 -3') también puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema.
[1149]
[1151] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1152] El Compuesto (IV-1 -3'-1) puede hacerse reaccionar en un disolvente y en presencia de hexametilenotetramina para producir el Compuesto (IV-1-3'). El Compuesto (IV-1 -3'-1) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[1153] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen ácidos, tales como ácido acético y ácido trifluoroacético; y mezclas de los mismos.
[1154] La cantidad de la hexametilenotetramina a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1 -3'-1).
[1155] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 150 °C, preferentemente de la temperatura ambiente a 100 °C.
[1156] Como alternativa, el Compuesto (IV-1 -3'-1) también puede hacerse reaccionar con paraformaldehído en un disolvente y en presencia de cloruro de magnesio y una base para producir el Compuesto (IV-1-3').
[1157] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y ferc-butil metil éter; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1158] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de potasio tribásicos, fosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio; fluoruros de metales alcalinos, tales como fluoruro de cesio y fluoruro de potasio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.
[1159] La cantidad del cloruro de magnesio a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3'-1).
[1160] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 4,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3'-1).
[1161] La cantidad del paraformaldehído a usar puede ser de 1,0 a 15,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 10.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3'-1).
[1162] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 150 °C, preferentemente de la temperatura ambiente a 100 °C.
[1163] Como alternativa, el Compuesto (IV-1-3'-1) también puede hacerse reaccionar en presencia de cloroformo y una base para producir el Compuesto (IV-1-3').
[1164] Los ejemplos de la base incluyen hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio.
[1165] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 20,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 15.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3'-1).
[1166] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 150 °C, preferentemente de la temperatura ambiente a 100 °C.
[1167] Como alternativa, el Compuesto (IV-1-3'-1) también puede hacerse reaccionar con un agente de formilación en un disolvente y en presencia de un catalizador para producir el Compuesto (IV-1-3').
[1168] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico y ferc-butil metil éter; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; agua; y mezclas de los mismos.
[1169] Los ejemplos del catalizador incluyen cloruro de aluminio (III).
[1170] Los ejemplos del agente de formilación incluyen ortoformiato de trietilo.
[1171] La cantidad del catalizador a usar puede ser de 0,01 a 1,0 equivalentes molares, preferentemente de 0,05 a 0,5 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3'-1).
[1172] La cantidad del agente de formilación a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-3'-1).
[1173] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 150 °C, preferentemente de la temperatura ambiente a 100 °C.
[1174] Como alternativa, un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-3'-1) es un precursor del anillo D también puede usarse como material de partida en lugar del Compuesto (IV-1-3'-1) para realizar la misma reacción que se ha descrito anteriormente, producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-3') es el precursor del anillo D, y a continuación formar un anillo D para producir el Compuesto (IV-1-3').
[1175] Método de producción de referencia 7
[1176] El Compuesto (IV-1) también puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema.
[1177]
[1180] [en donde R15 representa un grupo alquilo tal como un grupo metilo y un grupo etilo; y los demás símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1182] Etapa 1
[1184] El Compuesto (IV-1-2'') puede hacerse reaccionar en un disolvente y en presencia de una base para producir el Compuesto (IV-1-1''). El Compuesto (IV-1-2'') puede estar en el cuerpo libre o una forma de sal, tal como clorhidrato.
[1185] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; agua; y mezclas de los mismos.
[1187] Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio; alquilaminas, tales como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina; piridinas, tales como piridina y 4-dimetilaminopiridina; y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno.
[1189] La cantidad de la base a usar puede ser de 1,0 a 10,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-2'').
[1191] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 100 °C, preferentemente, desde refrigeración con hielo a la temperatura ambiente.
[1193] Etapa 2
[1195] El Compuesto (IV-1-1'') puede hacerse reaccionar en un disolvente y en presencia de un agente reductor para producir el Compuesto (IV-1).
[1197] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1199] Los ejemplos del agente reductor incluyen cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio y complejo de borano-tetrahidrofurano.
[1201] La cantidad del agente reductor a usar puede ser de 1,0 a 10,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-1'').
[1203] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 100 °C, preferentemente de refrigeración con hielo a 80 °C.
[1205] Como alternativa, un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-2'') es un precursor del anillo D también puede usarse como material de partida en lugar del Compuesto (IV-1-2'') para realizar la misma reacción que se ha descrito anteriormente, producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-1'') es el precursor del anillo D, o producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1) es el precursor del anillo D, y a continuación formar un anillo D para producir el Compuesto (IV-1).
[1207] El Compuesto (IV-1-2'') puede producirse de acuerdo con, por ejemplo, el siguiente esquema.
[1208]
[1210] [en donde P5 representa un grupo protector tal como un grupo ferc-butoxicarbonilo; y los demás símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1211] Etapa 1
[1212] El Compuesto (V) puede hacerse reaccionar con un donante P5 en un disolvente para producir el Compuesto (IV-1-2''-3). El Compuesto (V) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[1213] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; agua; y mezclas de los mismos.
[1214] Los ejemplos del donante P5 incluyen dicarbonato de di-ferc-butilo.
[1215] La cantidad del donante P5 a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (V).
[1216] La reacción puede realizarse de la temperatura ambiente hasta con calentamiento, por ejemplo, de la temperatura ambiente a 100 °C, preferentemente a temperatura ambiente.
[1217] Etapa 2
[1218] El Compuesto (IV-1-2''-3) puede hacerse reaccionar con el Compuesto (IV-1-2''-2) en un disolvente y en presencia de un derivado de ácido azodicarboxílico y un derivado de fosfina para producir el Compuesto (IV-1-2''-1). El Compuesto (IV-1-2''-2) puede ser un material disponible comercialmente, o puede producirse de acuerdo con uno o más métodos conocidos a partir de uno o más materiales disponibles comercialmente.
[1219] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1220] Los ejemplos del derivado de ácido azodicarboxílico incluyen dialquil ésteres del ácido azodicarboxílico, tales como azodicarboxilato de dietilo y azodicarboxilato de diisopropilo; y azodicarboxamidas, tales como (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida.
[1221] Los ejemplos del derivado de fosfina incluyen triarilfosfinas, tales como trifenilfosfina; y trialquilfosfinas, tales como trin-butilfosfina.
[1222] La cantidad del Compuesto (IV-1-2''-2) a usar puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 2.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-2''-3).
[1223] La cantidad del derivado de ácido azodicarboxílico a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-2''-3).
[1224] La cantidad del derivado de fosfina a usar puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 3.0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-2''-3).
[1225] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 50 °C, preferentemente, desde refrigeración con hielo a la temperatura ambiente.
[1226] Etapa 3
[1227] El Compuesto (IV-1-2''-1) puede hacerse reaccionar en un disolvente y en presencia de un ácido para producir el Compuesto (IV-1-2'').
[1228] El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte a la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y ciclopentil metil éter; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloroformo y diclorometano; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
[1229] Los ejemplos del ácido incluyen hidrogenocloruro.
[1230] La cantidad del ácido a usar puede ser de 1,0 a 10,0 equivalentes molares, preferentemente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares, con respecto al Compuesto (IV-1-2''-1).
[1231] La reacción puede realizarse desde refrigeración con hielo hasta calentamiento, por ejemplo, desde refrigeración con hielo a 100 °C, preferentemente de refrigeración con hielo a 80 °C.
[1232] Además, cuando un grupo protector, tal como un grupo tetrahidropiranilo, está presente en el anillo D del Compuesto (IV-1-2''-1), el grupo protector en el anillo D también puede eliminarse mediante la presente reacción.
[1233] Como alternativa, un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-2''-2) es un precursor del anillo D también puede usarse como material de partida en lugar del Compuesto (IV-1-2''-2) para realizar la misma reacción que se ha descrito anteriormente, producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-2''-1) es el precursor del anillo D, o producir un compuesto en donde el resto del anillo D del Compuesto (IV-1-2'') es el precursor del anillo D, y a continuación formar un anillo D para producir el Compuesto (IV-1-2'').
[1234] Método de producción de referencia 8
[1235] Entre los Compuestos (IV), el Compuesto (IV-2)
[1238]
[1240] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1241] puede producirse de acuerdo con el mismo método que el método descrito en el Método de producción de referencia 5, 6 o 7 usando el Compuesto (IV-2-2), el Compuesto (IV-2-4), el Compuesto (IV-2-2-1), el Compuesto (IV-2-3'), el Compuesto (IV-2-3'-1) o el Compuesto (IV-2-2''-2)
[1244]
[1245] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1247] o un compuesto en donde el resto del anillo D de uno cualquiera de estos compuestos es un precursor del anillo D como material de partida en lugar del Compuesto (IV-1-2), el Compuesto (IV-1-4), el Compuesto (IV-1-2-1), el Compuesto (IV-1-3'), el Compuesto (IV-1-3'-1) o el Compuesto (IV-1-2"-2).
[1249] Método de producción de referencia 9
[1251] Entre los Compuestos (IV), el Compuesto (IV-3)
[1254]
[1257] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1259] puede producirse de acuerdo con el mismo método que el método descrito en el Método de producción de referencia 5, 6 o 7 usando el Compuesto (IV-3-2), el Compuesto (IV-3-4), el Compuesto (IV-3-2-1), el Compuesto (IV-3-3'), el Compuesto (IV-3-3'-1) o el Compuesto (IV-3-2"-2)
[1262]
[1265] [en donde los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente].
[1267] o un compuesto en donde el resto del anillo D de uno cualquiera de estos compuestos es un precursor del anillo D como material de partida en lugar del Compuesto (IV-1-2), el Compuesto (IV-1-4), el Compuesto (IV-1-2-1), el Compuesto (IV-1-3'), el Compuesto (IV-1-3'-1) o el Compuesto (IV-1-2"-2).
[1269] El compuesto diana resultante puede separarse o purificarse, si es necesario, combinando adecuadamente uno o más métodos convencionales, tales como recristalización, reprecipitación, filtración, concentración y secado, o métodos habitualmente usados en la separación o purificación de compuestos orgánicos (por ejemplo, cromatografía en columna).
[1271] Los Compuestos (I) de la presente invención y compuestos intermedios de los mismos pueden producirse de acuerdo con los Métodos de producción anteriores, así como de acuerdo con los métodos descritos en los siguientes Ejemplos y Ejemplos de referencia. Además, los Compuestos (I) de la presente invención y compuestos intermedios de los mismos pueden convertirse en otros compuestos diana y compuestos intermedios de los mismos mediante los Métodos de producción anteriores, los métodos descritos en los siguientes Ejemplos y Ejemplos de referencia, y/o métodos conocidos, o métodos combinados de los mismos. Los ejemplos de dichos métodos los métodos descritos en los siguientes puntos (1) a (26).
[1273] (1) Conversión de un grupo alcoxicarbonilo en un grupo carboxi
[1275] Un compuesto que tiene un grupo alcoxicarbonilo puede hacerse reaccionar en un disolvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, metanol, etanol, agua y una mezcla de los mismos) y en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de potasio e hidróxido de litio) o un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico) para producir un compuesto con un grupo carboxi correspondiente.
[1277] (2) Alquilación de un átomo de nitrógeno en un anillo que contiene nitrógeno
[1278] Un compuesto que tiene un anillo que contiene nitrógeno puede hacerse reaccionar con un agente de alquilación (por ejemplo, un agente de metilación, tal como yoduro de metilo) en un disolvente (por ejemplo, dimetilformamida) y en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) para producir un compuesto correspondiente en el que se alquila un átomo de nitrógeno en el anillo que contiene nitrógeno.
[1279] (3) Conversión de un grupo nitro en un grupo carbamato de ferc-butilo
[1280] Un compuesto que tiene un grupo nitro puede hacerse reaccionar con un donante del grupo ferc-butilo (por ejemplo, dicarbonato de di-ferc-butilo) en un disolvente (por ejemplo, etanol), en una atmósfera de hidrógeno, y en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbono) para producir un compuesto con un grupo carbamato de fercbutilo correspondiente.
[1281] (4) Acetilación de un grupo amino
[1282] Un compuesto que tiene un grupo amino puede hacerse reaccionar con un agente de acetilación (por ejemplo, anhídrido acético) en un disolvente (por ejemplo, acetato de etilo) para acetilar el grupo amino.
[1283] (5) Eliminación de un grupo N-acetilo
[1284] Un compuesto que tiene un grupo N-acetilo puede hacerse reaccionar en un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) y en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio) para eliminar el grupo acetilo.
[1285] (6) Conversión de un grupo 8-acetamida-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepinilo en un grupo 1-acetil-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazolilo
[1286] Un compuesto que tiene un grupo 8-acetamida-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepinilo puede hacerse reaccionar en un disolvente (por ejemplo, acetato de etilo) y en presencia de una base (por ejemplo, acetato de potasio), un agente diazotizante (por ejemplo, nitrito de n-amilo), un catalizador (por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio) y anhídrido acético para producir un compuesto con un grupo 1-acetil-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazolilo correspondiente.
[1287] (7) Conversión de un grupo ciano en un grupo formilo
[1288] Un compuesto que tiene un grupo ciano puede hacerse reaccionar en un disolvente (por ejemplo, tolueno) y en presencia de un agente reductor (por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio) para producir un compuesto con un grupo formilo correspondiente.
[1289] (8) Conversión de un grupo alcoxicarbonilo en un grupo hidroximetilo
[1290] Un compuesto que tiene un grupo alcoxicarbonilo puede hacerse reaccionar en un disolvente (por ejemplo, tolueno y ferc-butil metil éter) y en presencia de un agente reductor (por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio e hidruro de diisobutilaluminio y bis (2-metoxietoxi)aluminio) para producir un compuesto con un grupo hidroximetilo correspondiente.
[1291] (9) Conversión de un grupo hidroximetilo en un grupo formilo
[1292] Un compuesto que tiene un grupo hidroximetilo puede hacerse reaccionar en un disolvente (por ejemplo, diclorometano) y en presencia de un agente oxidante (por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin) para producir un compuesto con un grupo formilo correspondiente.
[1293] (10) Conversión de un átomo halógeno en un grupo azetidin-1-ilo
[1294] Un compuesto que tiene un átomo de halógeno puede hacerse reaccionar con azetidina en un disolvente (por ejemplo, tolueno) y en presencia de una base (por ejemplo, ferc-butóxido de sodio), un catalizador (por ejemplo, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)) y un ligando (por ejemplo, xantphos) para producir un compuesto con un grupo azetidin-1-ilo correspondiente.
[1295] (11) Conversión de un grupo azetidin-1-ilo en un grupo propilamino 3-halogenado
[1296] Un compuesto que tiene un grupo azetidin-1-ilo puede hacerse reaccionar en un disolvente (por ejemplo, 1,4-dioxano) y en presencia de un haluro ácido (por ejemplo, hidrogenocloruro) para producir un compuesto con un grupo propilamino 3-halogenado correspondiente.
[1297] (12) Conversión de un grupo 7-((3-cloropropil)amino)-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepinilo en un grupo 1,3,4,9,10,11-hexahidro-2H-pirimido[1',2':1,6]pirido[2,3-f][1,4]oxazepinilo
[1298] Un compuesto que tiene un grupo 7-((3-cloropropil)amino)-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepinilo puede hacerse reaccionar en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo) para producir un compuesto con un grupo 1,3,4,9,10,11-hexahidro-2H-pirimido[1',2':1,6]pirido[2,3-f][1,4]oxazepinilo correspondiente.
[1299] (13) Reacción de intercambio de átomos de halógeno
[1300] Un compuesto que tiene un átomo de halógeno puede hacerse reaccionar con un haluro ácido (por ejemplo, hidrogenocloruro) en un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) y a continuación hacerse reaccionar con un agente de halogenación con otro átomo de halógeno (por ejemplo, yoduro de sodio) en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo) para producir un compuesto con el otro átomo de halógeno correspondiente.
[1301] (14) Conversión de un grupo formilfenilo en un grupo isoquinolinilo
[1302] Un compuesto que tiene un grupo formilfenilo puede hacerse reaccionar con 2,2-dimetoxietano-1-amina en un disolvente (por ejemplo, tolueno) y a continuación hacerse reaccionar en presencia de un agente de condensación (por ejemplo, ácido polifosfórico) para producir un compuesto con un grupo isoquinolinilo correspondiente.
[1303] (15) Conversión de un átomo de halógeno en un grupo formilo
[1304] Un compuesto que tiene un átomo de halógeno puede hacerse reaccionar con un agente de formilación (por ejemplo, dimetilformamida) en un disolvente (por ejemplo, éter dietílico y tetrahidrofurano) y en presencia de un reactivo de metal orgánico (por ejemplo, alquil litios, tales como n-butil litio; y reactivos de Grignard) para producir un compuesto con un grupo formilo correspondiente.
[1305] (16) Conversión de un grupo alcoxi en un grupo hidroxi
[1306] Un compuesto que tiene un grupo alcoxi puede hacerse reaccionar en un disolvente (por ejemplo, diclorometano) y en presencia de un agente de desalquilación (por ejemplo, tribromuro de boro) para producir un compuesto con un grupo hidroxi correspondiente.
[1307] (17) Conversión de un grupo 1,2-dihidroxifenilo en un grupo 2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol
[1308] Un compuesto que tiene un grupo 1,2-dihidroxifenilo puede hacerse reaccionar con 2,2-dimetoxipropano en un disolvente (por ejemplo, tolueno) y en presencia de un catalizador (por ejemplo, p-toluenosulfonato de piridinio) para producir un compuesto con un grupo 2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol correspondiente.
[1309] (18) Protección de un átomo de nitrógeno de un anillo que contiene nitrógeno mediante un grupo tetrahidropiranilo Un compuesto que tiene un anillo que contiene nitrógeno puede hacerse reaccionar con dihidropirano en un disolvente (por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano y una mezcla de los mismos) y en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido metanosulfónico) para proteger un átomo de nitrógeno del anillo que contiene nitrógeno mediante un grupo tetrahidropiranilo.
[1310] (19) Conversión de un átomo de halógeno en un grupo (trimetilsilil)etinilo
[1311] Un compuesto que tiene un átomo de halógeno puede hacerse reaccionar con etiniltrimetilsilano en un disolvente (por ejemplo, trietilamina) y en presencia de un catalizador (por ejemplo, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), yoduro de cobre (I) y una mezcla de los mismos) para producir un compuesto con un grupo (trimetilsilil)etinilo correspondiente. (20) Conversión de un grupo formilo en un grupo (metoxicarbonil)etenilo
[1312] Un compuesto que tiene un grupo formilo puede hacerse reaccionar con dietilfosfonoacetato de metilo en un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) y en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) para producir un compuesto con un grupo (metoxicarbonil)etenilo correspondiente.
[1313] (21) Eliminación de un grupo trimetilsililo
[1314] Un compuesto que tiene un grupo trimetilsililo puede hacerse reaccionar en un disolvente (por ejemplo, metanol) y en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio) para eliminar el grupo trimetilsililo.
[1315] (22) Conversión de un grupo 1-etinil-2-(metoxicarbonil)etenilfenilo en un grupo 2-hidroxi-3-metoxicarbonilnaftilo Un compuesto que tiene un grupo 1-etinil-2-(metoxicarbonil)etenilfenilo puede hacerse reaccionar con 2,2-dimetoxipropano en un disolvente (por ejemplo, clorobenceno), en presencia de un agente oxidante (por ejemplo, N-óxido de piridina) y un catalizador (por ejemplo, bis(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) trifluorometanosulfonato), y en presencia o ausencia de un ligando (por ejemplo, tri-p-tolilfosfina) para producir un compuesto con un grupo 2-hidroxi 3-metoxicarbonilnaftilo correspondiente.
[1316] (23) Conversión de un grupo alcoxicarbonilo en un grupo benciloxicarbonilo
[1317] Un compuesto que tiene un grupo alcoxicarbonilo puede hacerse reaccionar con alcohol bencílico para producir un compuesto con un grupo benciloxicarbonilo correspondiente.
[1318] (24) Conversión de un grupo carboxi en un grupo alcoxicarbonilo
[1319] Un compuesto que tiene un grupo carboxi puede hacerse reaccionar con un alcohol (por ejemplo, metanol y etanol) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico) o una base (por ejemplo, hidróxido de sodio) para producir un compuesto con un grupo alcoxicarbonilo correspondiente.
[1320] (25) Conversión de un grupo carboxi en un grupo benciloxicarbonilo
[1321] Un compuesto que tiene un grupo carboxi puede hacerse reaccionar con alcohol bencílico en un disolvente (por ejemplo, cloroformo) y en presencia de un agente de activación (por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina) y un agente de condensación (por ejemplo, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) para producir un compuesto con un grupo benciloxicarbonilo correspondiente. Como alternativa, un compuesto que tiene un grupo carboxi puede hacerse reaccionar con un bencilo halogenado (por ejemplo, bromuro de bencilo) en un disolvente (por ejemplo, dimetilformamida) y en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio) para producir un compuesto con un grupo benciloxicarbonilo correspondiente.
[1322] (26) Reacción de intercambio de ésteres de un grupo alcoxicarbonilo
[1323] Un compuesto que tiene un grupo alcoxicarbonilo puede hacerse reaccionar con un alcohol que tiene otro grupo alquilo (por ejemplo, metanol y etanol) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico) o una base (por ejemplo, hidróxido de sodio) para producir un compuesto con otro grupo alcoxicarbonilo correspondiente.
[1324] Además, pueden usarse materiales de partida diferentes a los materiales de partida descritos en los Métodos de producción anteriores, y los siguientes Ejemplos y Ejemplos de referencia, y pueden usarse los Métodos de producción anteriores, los métodos descritos en los siguientes Ejemplos y Ejemplos de referencia, y/o métodos conocidos, o métodos combinados de los mismos, para producir otros Compuestos (I) de la presente invención o compuestos intermedios de los mismos.
[1325] Ejemplos
[1326] En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se ilustra en más detalle por medio de Ejemplos, Ejemplos de referencia, Ejemplos de prueba y similares.
[1327] La expresión "gel de sílice DIOL" en la cromatografía en columna sobre gel de sílice se refiere a CHROMATOREX (nombre comercial) DIOL fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd.
[1328] La expresión "Bond Elut" se refiere a Bond Elut C18 (nombre comercial) fabricado por Agilent Technologies, Inc. Cuando se observan dos o más valores del espectro de masas debido a la presencia de uno o más isótopos, solo se describe el valor mínimo de m/z. El término "DUIS" en el modo de ionización del espectro de masas se refiere a un modo mixto de ESI y APCI.
[1329] A menos que se especifique lo contrario, una 1H RMN se expresa como un desplazamiento químico (8) usando tetrametilsilano como patrón interno (0 ppm), y la constante de acoplamiento (valor J) se expresa en Hz. Además, las abreviaturas del patrón de desdoblamiento de cada pico son las siguientes, s: singlete, d: doblete, t: triplete, a: ancho, m: multiplete.
[1330] Las abreviaturas descritas en los Ejemplos, Ejemplos de referencia y estructuras químicas tienen significados habituales en el campo de la química orgánica o la farmacia. Específicamente, un experto en la materia entenderá cada abreviatura de la siguiente manera.
[1331] Boc: grupo terc-butoxicarbonilo
[1332] Cbz: grupo benciloxicarbonilo
[1333] DMSO: dimetilsulfóxido
[1334] PMB: grupo p-metoxibencilo
[1335] TEA: ácido trifluoroacético
[1336] THP: grupo tetrahidropiranilo
[1337] tere:terciario
[1338] n-: normal
[1339] M: concentración molar
[1340] ESI: ionización por electronebulización
[1341] APCI: ionización química a presión atmosférica
[1343] (Ejemplos)
[1345] Ejemplo 1-(a)
[1347] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1350]
[1353] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (20 mg) en diclorometano (1 ml) se le añadió clorhidrato de (R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina producido en el Ejemplo de referencia 1-(d) (24 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (25 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con diclorometano. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (24 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1355] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[1357] (1) A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (200 mg) en diclorometano (4 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,077 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto que comprendía 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo.
[1359] (2) A una solución del producto en bruto que comprendía 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en (1) en acetonitrilo (4 ml) se le añadieron (R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina producida en el Ejemplo de referencia 1-(k) (162 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,27 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se agitó a 60 °C durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (260 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1361] Espectro de masas (ESI, m/z): 621 [M+H]+
[1363] Espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,63-7,53 (m, 2H), 7,15-6,99 (m, 5H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 3H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,81-3,55 (m, 2H), 3,53-3,38 (m, 5H), 2,77-2,62 (m, 5H), 2,25-2,16 (m, 3H), 1,47-1,35 (m, 1H), 1,33-1,08 (m, 7H), 0,97-0,78 (m, 3H)
[1365] Ejemplo 1-(b)
[1366] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1369]
[1372] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 1-(a) (23 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,371 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0, y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 65 °C para dar el compuesto del título (16 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1374] Espectro de masas (ESI, m/z): 607 [M+H]+
[1376] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,77-7,68 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,71-6,62 (m, 1H), 4,97-4,71 (m, 1 H), 4,30-4,24 (m, 3H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 1H), 3,60-3,45 (m, 3H), 2,90-2,66 (m, 5H), 2,30-2,23 (m, 3H), 1,55-1,12 (m, 8H), 1,01-0,87 (m, 3H)
[1377] Ejemplo 2-(a)
[1379] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-9-etil-2,2-difluoro-8,9-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-7(6H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1382]
[1385] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (20 mg) en diclorometano (1 ml) se le añadió (R)-9-etil-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina producida en el Ejemplo de referencia 2-(d)(23 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (25 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con diclorometano. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (35 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1386] Espectro de masas (ESI, m/z): 621 [M+H]+
[1387] Espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 7,60-7,54 (m, 2H), 7,15-6,97 (m, 3H), 6,95-6,81 (m, 1H), 6,73-6,56 (m, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,28-4,21 (m, 3H), 4,07-3,82 (m, 2H), 3,68-3,56 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 5H), 2,83-2,77 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,55-1,39 (m, 1H), 1,36-1,14 (m, 7H), 0,96-0,88 (m, 3H)
[1388] Ejemplo 2-(b)
[1389] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-9-etil-2,2-difluoro-8,9-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-7(6H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1392]
[1394] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-9-etil-2,2-difluoro-8,9-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-7(6H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 2-(a) (33 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,532 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0, y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 65 °C para dar el compuesto del título (23 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1395] Espectro de masas (ESI, m/z): 607 [M+H]+
[1396] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,73-7,68 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 7,04-6,94 (m, 1H), 6,62-6,30 (m, 2H), 4,96-4,79 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 3H), 3,92-3,77 (m, 2H), 3,63-3,44 (m, 3H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 3H), 2,30-2,22 (m, 3H), 1,61-1,47 (m, 1H), 1,42-1,20 (m, 7H), 1,03-0,94 (m, 3H) Ejemplo 3-(a)
[1397] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1400]
[1402] Una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (54 mg) y (R)-2-etil-3,4,5,7,8,9-hexahidro-2H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepina producida en el Ejemplo de referencia 3-(d) (46 mg) en diclorometano (1 ml) se agitó en un flujo de argón gaseoso a temperatura ambiente durante 0,5 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (63 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con diclorometano. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (72 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1403] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[1404] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (235 mg) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-2-etil-3,4,5,7,8,9-hexahidro-2H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 3-(d) (150 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,307 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6,5 horas y a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (291 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1405] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[1406] Espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 7,63-7,53 (m, 2H), 7,14-7,01 (m, 3H), 6,85-6,76 (m, 2H), 4,78-4,73 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 3H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,69-3,17 (m, 7H), 2,84-2,64 (m, 9H), 2,24-2,17 (m, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 1H), 1,34-1,08 (m, 7H), 0,95-0,87 (m, 3H)
[1407] Ejemplo 3-(b)
[1408] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5, 6-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1411]
[1413] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 3-(a) (72 mg) en dimetilsulfóxido (4 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (1,04 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0, y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 65 °C para dar el compuesto del título (53 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1414] Espectro de masas (ESI, m/z): 567 [M+H]+
[1415] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,78-7,68 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,85-6,69 (m, 2H), 4,96-4,78 (m, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,72-3,53 (m, 4H), 2,94-2,70 (m, 9H), 2,29­ 2,23 (m, 3H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,42-1,36 (m, 3H), 1,36-1,17 (m, 4H), 1,02-0,93 (m, 3H) Ejemplo 4-(a)
[1416] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1417]
[1420] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (27 mg) en diclorometano (1,0 ml) se le añadieron clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepina producido en el Ejemplo de referencia 4-(d) (21 mg) y trietilamina (0,025 ml) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se le añadieron de forma dividida triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg) con agitación en refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionalmente, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, a continuación se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (35 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1421] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[1423] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (231 mg) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron secuencialmente clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepina producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 4-(d) (187 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,415 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. Después de que se completara la reacción,
[1425] a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (314 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1427] Espectro de masas (ESI, m/z): 595 [M+H]+
[1429] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,66-7,57 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 3H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,70-6,63 (m, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 3H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,76-3,62 (m, 1H), 3,56-3,39 (m, 6H), 2,86­ 2,61 (m, 9H), 2,28-2,23 (m, 3H), 1,83-1,72 (m, 4H), 1,61-1,47 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 3H), 1,34-1,29 (m, 3H), 1,03-0,94 (m, 3H)
[1431] Ejemplo 4-(b)
[1433] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1434]
[1437] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 4-(a) (35 mg) en dimetilsulfóxido (1,2 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,600 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 horas. A continuación, a la solución de reacción se le añadió agua (2,0 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida a 50 °C para dar sólidos de color blanco.
[1438] A una solución de los sólidos resultantes en dimetilsulfóxido (1,2 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,600 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (2,0 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida a 50 °C para dar el compuesto del título (26 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1440] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[1442] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,80-7,67 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 6,68-6,56 (m, 2H), 4,96-4,77 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 3H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,71-3,45 (m, 4H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,77-2,57 (m, 8H), 2,29-2,21 (m, 3H), 1,82-1,71 (m, 4H), 1,51-1,35 (m, 4H), 1,32-1,14 (m, 4H), 0,99-0,89 (m, 3H)
[1443] Ejemplo 5-(a)
[1445] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1448]
[1451] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (33 mg) en diclorometano (1,0 ml) se le añadieron clorhidrato de (R)-4-etil-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepina producido en el Ejemplo de referencia 5-(d) (25 mg) y trietilamina (0,030 ml) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se le añadieron de forma dividida triacetoxiborohidruro de sodio (36 mg) con agitación en refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
[1453] Adicionalmente, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (36 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, a continuación se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (44 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1454] Espectro de masas (ESI, m/z): 595 [M+H]+
[1455] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,69-7,59 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,13-6,97 (m, 3H), 6,88-6,82 (m, 1H), 6,80-6,74 (m, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 3H), 3,88-3,78 (m, 1H), 3,70-3,53 (m, 3H), 3,49-3,38 (m, 4H), 2,85­ 2,62 (m, 7H), 2,36-2,07 (m, 5H), 1,69-1,43 (m, 5H), 1,41-1,23 (m, 7H), 1,04-0,95 (m, 3H)
[1456] Ejemplo 5-(b)
[1457] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1460]
[1462] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 5-(a) (44 mg) en dimetilsulfóxido (1,4 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,750 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (2,0 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida a 50 °C para dar el compuesto del título (32 mg) en forma de sólidos de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[1463] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,90-7,73 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,72-6,64 (m, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 3H), 3,88-3,56 (m, 3H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 4H), 2,62-2,53 (m, 2H), 2,27-2,18 (m, 3H), 2,17-2,06 (m, 0.5H), 1,94-1,67 (m, 1.5H), 1,61-1,23 (m, 12H), 1,06-0,97 (m, 3H)
[1464] Ejemplo 6-(a)
[1465] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1468]
[1470] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (41 mg) en diclorometano (1,0 ml) se le añadieron clorhidrato de (R)-2-etil-3,4,5,8,9,10-hexahidro-2H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepina producido en el Ejemplo de referencia 6-(d) (30 mg) y trietilamina (0,040 ml) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se le añadieron de forma dividida triacetoxiborohidruro de sodio (46 mg) con agitación en refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
[1472] Adicionalmente, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (91 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se le añadió 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (41 mg)
[1474] con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, a continuación se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (62 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1476] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[1478] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (188 mg) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron secuencialmente clorhidrato de (R)-2-etil-3,4,5,8,9,10-hexahidro-2H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepina producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia<6>-(d) (143 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,241 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas y a continuación a 80 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (247 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1480] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[1482] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 7,62-7,55 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 2.5H), 6,98-6,95 (m, 0.5H), 6,78-6,73 (m, 0.5H), 6,68-6,61 (m, 1H), 6,43-6,39 (m, 0.5H), 4,87-4,82 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 3H), 3,93-3,82 (m, 1H), 3,79-3,64 (m, 1H), 3,58-3,39 (m,<6>H), 2,99-2,77 (m, 9H), 2,28-2,24 (m, 3H), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 1H), 1,42-1,22 (m, 7H), 1,08-0,99 (m, 3H)
[1484] Ejemplo<6>-(b)
[1486] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1489]
[1492] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5, 4-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo<6>-(a) (62 mg) en dimetilsulfóxido (2,20 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (1,10 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (2,0 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida a 50 °C para dar el compuesto del título (48 mg) en forma de sólidos de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): 567 [M+H]+
[1494] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,74-7,66 (m, 1H), 7,53-7,45 (m, 1H), 7,27-7,18 (m, 1H), 7,12-6,95 (m, 2H), 6,72-6,65 (m, 0.5H), 6,64-6,58 (m, 0.5H), 6,56-6,49 (m, 0.5H), 6,35-6,29 (m, 0.5H), 5,02-4,71 (m, 1H), 4,31-4,22 (m, 3H), 3,86-3,63 (m, 2H), 3,61-3,44 (m, 3H), 2,97-2,68 (m, 9H), 2,31-2,22 (m, 3H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,57-1,42 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 3H), 1,34-1,20 (m, 4H), 1,01 (t,J = 7,4 Hz,3H)
[1495] Ejemplo 7-(a)
[1496] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,8,9,10,11-hexahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1499]
[1501] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (40 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5,8,9,10,11-octahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepina producido en el Ejemplo de referencia 7-(d) (37 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, a continuación se le añadió trietilamina (0,019 ml), a continuación se le añadió ácido acético (0,009 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió de una sola vez triacetoxiborohidruro de sodio (45 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
[1502] Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (58 mg) en forma de una espuma incolora.
[1503] Espectro de masas (ESI, m/z): 595 [M+H]+
[1504] Espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-da)<8>: 7,61-7,53 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,56-6,39 (m, 2H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,27-4,23 (m, 3H), 3,77-3,62 (m, 2H), 3,47-3,37 (m,<6>H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,74-2,64 (m,<8>H), 2,21 (s, 3H), 1,84-1,63 (m, 4H), 1,59-1,21 (m,<8>H), 0,97-0,89 (m, 3H)
[1505] Ejemplo 7-(b)
[1506] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,8,9,10,11-hexahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1509]
[1511] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,8,9,10,11-hexahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 7-(a) (58 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,975 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante<2>horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (0,975 ml), y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (45 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1512] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[1513] Espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-da)<8>: 12,30 (s, 1H), 7,66-7,52 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,98-6,87 (m, 1H), 6,55-6,33 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,31-4,19 (m, 3H), 3,80-3,59 (m, 2H), 3,45-3,19 (m, 3H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,75-2,61 (m,<8>H), 2,20 (s, 3H), 1,82-1,61 (m, 4H), 1,56-1,14 (m,<8>H), 0,97-0,89 (m, 3H)
[1514] Ejemplo<8>-(a)
[1515] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1518]
[1520] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (40 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepina producida en el Ejemplo de referencia<8>-(d) (34 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió de una vez triacetoxiborohidruro de sodio (45 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
[1521] Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (53 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1522] Espectro de masas (ESI, m/z): 591 [M+H]+
[1523] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 7,78-7,55 (m, 3H), 7,48-7,35 (m, 4H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 3H), 4,87-4,81 (m, 1H), 4,24-4,18 (m, 3H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,88-3,72 (m, 2H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,49-3,41 (m, 4H), 2,97­ 2,84 (m, 2H), 2,82-2,73 (m, 3H), 2,29-2,22 (m, 3H), 1,69-1,49 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 3H), 1,35-1,23 (m, 4H), 1,12-1,01 (m, 3H)
[1524] Ejemplo<8>-(b)
[1525] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1526]
[1528] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo<8>-(a) (53 mg) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,897 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (5 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (47 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1529] Espectro de masas (ESI, m/z): 577 [M+H]+
[1530] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,81-7,63 (m, 3H), 7,49-7,32 (m, 5H), 7,25-7,14 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 2H), 4,98-4,78 (m, 1H), 4,27-4,18 (m, 3H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,85-3,67 (m, 2H), 3,64-3,46 (m, 2H), 2,96-2,77 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 3H), 2,30-2,22 (m, 3H), 1,61-1,47 (m, 1H), 1,42-1,19 (m, 7H), 1,07-0,97 (m, 3H)
[1531] Ejemplo 9-(a)
[1532] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1535]
[1537] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (40 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 9-(b) (72 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (45 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (56 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1538] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[1539] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 5: 8,01-7,92 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,69-7,55 (m, 3H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 3H), 4,88-4,81 (m, 1H), 4,24-4,03 (m, 4H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,66­ 3,51 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 3H), 3,03-2,89 (m, 2H), 2,82-2,74 (m, 3H), 2,30-2,23 (m, 3H), 1,86-1,70 (m, 1H), 1,67-1,49 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 3H), 1,35-1,23 (m, 3H), 1,07-0,95 (m, 3H)
[1541] Ejemplo 9-(b)
[1543] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1546]
[1549] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 9-(a) (56 mg) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa<1>M de hidróxido de potasio (0,95 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua (5 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante<1>hora, los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (49 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1551] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[1553] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5: 7,97-7,89 (m, 1H), 7,87-7,62 (m, 4H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 1H), 7,24-7,05 (m, 3H), 4,96-4,81 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 3H), 4,16-3,99 (m, 1H), 3,94-3,80 (m, 2H), 3,70-3,56 (m, 2H), 2,99-2,86 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 3H), 2,32-2,23 (m, 3H), 1,73-1,59 (m, 1H), 1,55-1,41 (m, 1H), 1,41-1,23 (m,<6>H), 1,06­ 0,94 (m, 3H)
[1555] Ejemplo 10-(a)
[1557] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1560]
[1563] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 10-(c) (52 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 10-(b) (27 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,061 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (39 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1565] Espectro de masas (DUIS, m/z): 592 [M+H]+
[1567] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 8,08-8,00 (m, 1H), 7,80-7,58 (m, 4H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,29-7,14 (m, 1H), 7,12-6,98 (m, 3H), 4,84-4,77 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,23-4,14 (m, 4H), 3,88-3,71 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,58­ 3,48 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 3H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,67-1,48 (m, 1H), 1,41-1,20 (m, 7H), 1,07-0,95 (m, 3H)
[1569] Ejemplo 10-(b)
[1571] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1574]
[1577] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 10-(a) (39 mg) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,66 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua (5 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,2. La solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título<( 12>mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1579] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[1581] Una solución de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 23-(g) (135 mg) y (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(b) (95 mg) en diclorometano (2 ml) se agitó en un flujo de argón gaseoso a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (146 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. A continuación, la capa orgánica resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (18 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
[1583] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[1584] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5: 8,00-7,91 (m, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,81-7,71 (m, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 1H), 4,92-4,79 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 4H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,89-3,72 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 3H), 2,31­ 2,23 (m, 3H), 1,64-1,46 (m, 1H), 1,40-1,18 (m, 7H), 1,02-0,93 (m, 3H)
[1586] Ejemplo 11-(a)
[1588] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1591]
[1594] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (30 mg) en diclorometano (1 ml) se le añadió diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolina producido en el Ejemplo de referencia 11-(c) (32 mg) en un flujo de argón gaseoso, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con diclorometano. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (18 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
[1595] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[1597] Espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5: 8,87-8,82 (m, 1H), 8,25-8,18 (m, 1H), 7,67-7,49 (m, 4H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 3H), 4,78-4,72 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 3H), 4,10-3,99 (m, 1H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,60-3,19 (m, 5H), 2,84-2,76 (m, 2H), 2,70-2,59 (m, 3H), 2,24-2,20 (m, 3H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,35-1,14 (m, 7H), 1,01-0,93 (m, 3H)
[1598] Ejemplo 11-(b)
[1600] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1603]
[1606] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metil producido en el Ejemplo 11-(a) (18 mg) en dimetilsulfóxido (1 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,304 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas.
[1608] Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0, y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 65 °C para dar el compuesto del título<( 11>mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1610] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[1612] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 8,84-8,71 (m, 1H), 8,25-8,15 (m, 1H), 7,80-7,65 (m, 1H), 7,59-7,38 (m, 4H), 7,24-7,15 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 4,97-4,75 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 3H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,94-3,75 (m, 2H), 3,65-3,50 (m, 2H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,73-2,64 (m, 3H), 2,30-2,22 (m, 3H), 1,65-1,51 (m, 1H), 1,42-1,23 (m, 7H), 1,08­ 0,96 (m, 3H)
[1614] Ejemplo 12-(a)
[1616] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1619]
[1622] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (50 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 12-(c) (38 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (45 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (59 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1624] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[1626] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (0,171 g) en acetonitrilo (5 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(c) (0,108 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,219 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 horas, a continuación a 60 °C durante 3 horas, a temperatura ambiente durante 15 horas y a 60 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,177 g) en forma de una espuma de color blanco.
[1628] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[1630] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 8,85-8,79 (m, 1H), 8,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,67-7,55 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,36 (dd,J= 4,3, 8,2 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 1H), 7,10-6,99 (m, 3H), 4,89-4,80 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 3H), 4,20-4,09 (m, 1H), 3,93-3,75 (m, 2H), 3,65-3,54 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 4H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,802,74 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,70-1,50 (m, 1H), 1,42-1,23 (m, 7H), 1,09-0,98 (m, 3H)
[1632] Ejemplo 12-(b)
[1634] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1637]
[1640] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 12-(a) (59 mg) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,997 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua (5 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante<1>hora, los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (52 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1642] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[1644] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 8,77-8,70 (m, 1H), 8,31-8,23 (m, 1H), 7,80-7,66 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,21-7,02 (m, 3H), 4,99-4,73 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 3H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,86-3,70 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 2,94-2,77 (m, 2H), 2,73-2,66 (m, 3H), 2,27-2,21 (m, 3H), 1,64-1,46 (m, 1H), 1,41­ 1,20 (m, 7H), 1,05-0,95 (m, 3H)
[1646] Ejemplo 13-(a)
[1648] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1651]
[1654] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (35 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió (R)-2-etil-10-metil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 13-(b) (31 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
[1656] A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1658] Espectro de masas (ESI, m/z): 606 [M+H]+
[1660] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 7,73-7,68 (m, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 3H), 4,86-4,81 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 3H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,82­ 3,74 (m, 1H), 3,66-3,51 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 3H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,81-2,72 (m,<6>H), 2,29-2,23 (m, 3H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,60-1,44 (m, 1H), 1,42-1,36 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 3H), 1,08-0,97 (m, 3H)
[1662] Ejemplo 13-(b)
[1664] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1667]
[1670] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 13-(a) (50 mg) en dimetilsulfóxido (3 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,825 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (5 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante<1>hora, los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (45 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1672] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[1674] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,85 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 7,77-7,63 (m, 1H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 4,95-4,78 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 3H), 4,13-3,97 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,69-3,54 (m, 2H), 2,99-2,84 (m, 2H), 2,71-2,63 (m,<6>H), 2,31-2,23 (m, 3H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,56-1,41 (m, 1H), 1,40-1,22 (m,<6>H), 1,01-0,92 (m, 3H)
[1676] Ejemplo 14-(a)
[1678] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1679]
[1681] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (35 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió (R)-2-etil-8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 14-(b) (31 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (39 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (54 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1682] Espectro de masas (ESI, m/z): 606 [M+H]+
[1683] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 7,90-7,82 (m, 1H), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,52-7,38 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,13-7,02 (m, 3H), 4,88-4,81 (m, 1H), 4,26-4,16 (m, 3H), 4,16-4,00 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,65­ 3,41 (m, 5H), 3,03-2,87 (m, 2H), 2,85-2,74 (m, 3H), 2,59-2,48 (m, 3H), 2,33-2,23 (m, 3H), 1,84-1,70 (m, 1H), 1,67-1,49 (m, 1H), 1,44-1,22 (m,<6>H), 1,07-0,94 (m, 3H)
[1684] Ejemplo 14-(b)
[1685] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1688]
[1690] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 14-(a) (54 mg) en dimetilsulfóxido (3 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,891 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (5 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante<1>hora, los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1691] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[1693] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,85-7,62 (m, 3H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 1H), 7,24-7,04 (m, 3H), 4,95-4,82 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 3H), 4,12-3,95 (m, 1H), 3,90-3,77 (m, 2H), 3,69-3,54 (m, 2H), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 3H), 2,56-2,48 (m, 3H), 2,30-2,22 (m, 3H), 1,73-1,57 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 1H), 1,40-1,22 (m,<6>H), 1,04­ 0,93 (m, 3H)
[1695] Ejemplo 15-(a)
[1697] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1700]
[1703] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (25 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió (R)-<8>-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol producido en el Ejemplo de referencia 15-(j) (16 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (29 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1705] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[1707] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,93-7,83 (m, 1H), 7,76-7,57 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 1H), 7,33-6,97 (m, 5H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 3H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,79-3,39 (m, 7H), 2,93-2,63 (m, 5H), 2,29-2,15 (m, 3H), 1,65-1,16 (m,<8>H), 1,04-0,95 (m, 3H)
[1709] Ejemplo 15-(b)
[1711] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1714]
[1715] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 15-(a) (29 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,250 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a aproximadamente 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (17 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1716] Espectro de masas (ESI, m/z): 567 [M+H]+
[1717] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,93-7,86 (m, 1H), 7,78-7,66 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,36-7,16 (m, 2H), 7,12-7,00 (m, 3H), 4,96-4,77 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 3H), 4,03-3,92 (m, 1H), 3,82-3,44 (m, 4H), 2,93-2,65 (m, 5H), 2,29-2,19 (m, 3H), 1,60-1,46 (m, 1H), 1,43-1,19 (m, 7H), 1,05-0,96 (m, 3H)
[1718] Ejemplo 16-(a)
[1719] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1722]
[1724] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (40 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió (R)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepina producida en el Ejemplo de referencia 16-(d) (36 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, a continuación se le añadió ácido acético (0,009 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (46 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (60 mg) en forma de una espuma incolora.
[1725] Espectro de masas (ESI, m/z): 591 [M+H]+
[1726] Espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 7,88-7,82 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,65-7,43 (m, 3H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,28-7,07 (m, 4H), 7,06-6,97 (m, 1H), 4,81-4,65 (m, 1H), 4,40-4,31 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,96-3,86 (m, 1H), 3,85­ 3,76 (m, 1H), 3,69-3,51 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 3H), 2,94-2,70 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 3H), 2,17-2,11 (m, 3H), 1,65-1,48 (m, 1H), 1,45-1,30 (m, 1H), 1,29-1,18 (m,<6>H), 1,04-0,92 (m, 3H)
[1727] Ejemplo 16-(b)
[1728] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1729]
[1732] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 16-(a) (59 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (1,0 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (1,0 ml), y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (36 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1734] Espectro de masas (ESI, m/z): 577 [M+H]+
[1736] Espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-da)<8>: 12,18 (s, 1H), 7,87-7,81 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,72-7,56 (m, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,26-7,07 (m, 4H), 7,05-6,97 (m, 1H), 4,85-4,71 (m, 1H), 4,41-4,31 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,67-3,48 (m, 2H), 2,94-2,72 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 3H), 2,18-2,08 (m, 3H), 1,66-1,47 (m, 1H), 1,43-1,14 (m, 7H), 1,02-0,93 (m, 3H)
[1738] Ejemplo 17-(a)
[1740] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-8,9-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolin-10(11H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1743]
[1746] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (31 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente diclorhidrato de (R)-8-etil-8,9,10,11-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolina producido en el Ejemplo de referencia 17-(d) (28 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,040 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (38 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1747] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[1748] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 5: 8,83-8,76 (m, 1H), 8,12-8,04 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,61-7,51 (m, 1H), 7,34-7,22 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,04-6,92 (m, 2H), 5,09-5,01 (m, 1H), 4,79-4,71 (m, 1H), 4,42­ 4,32 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,75-3,57 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 3H), 2,91-2,78 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,69-1,47 (m, 1H), 1,45-1,18 (m, 7H), 1,04-0,95 (m, 3H)
[1749] Ejemplo 17-(b)
[1750] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-8,9-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolin-10(11H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1753]
[1755] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-8,9-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolin-10(11H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 17-(a) (38 mg) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,642 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (5 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante<1>hora, los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (27 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1756] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[1757] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5: 8,75-8,67 (m, 1H), 8,27-8,19 (m, 1H), 7,82-7,57 (m, 2H), 7,43-7,24 (m, 3H), 7,18-6,99 (m, 3H), 5,05-4,75 (m, 2H), 4,33-4,19 (m, 4H), 4,04-3,89 (m, 1H), 3,79-3,66 (m, 2H), 2,94-2,78 (m, 2H), 2,64-2,55 (m, 3H), 2,32-2,23 (m, 3H), 1,65-1,49 (m, 1H), 1,41-1,09 (m, 7H), 1,03-0,93 (m, 3H)
[1758] Ejemplo 18-(a)
[1759] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-f]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1762]
[1764] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (49 mg) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió (R)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-f]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 18-(c) (23 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a 60 °C durante 3,5 horas y a temperatura ambiente durante 14,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (44 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1765] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[1766] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 8,73-8,62 (m, 1H), 7,98-7,90 (m, 1H), 7,65-7,41 (m, 3H), 7,21-6,96 (m, 5H), 4,88-4,81 (m, 1H), 4,32-4,18 (m, 4H), 3,98-3,82 (m, 2H), 3,73-3,41 (m, 5H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,81-2,74 (m, 3H), 2,16­ 2,09 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,39-1,23 (m,<6>H), 1,14-1,02 (m, 3H)
[1767] Ejemplo 18-(b)
[1768] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-f]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1771]
[1773] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-f]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 18-(a) (44 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,744 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua (4 ml), se le añadió ácido clorhídrico 1 M (0,744 ml) y, a continuación, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (15 mg) en forma de sólidos de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[1774] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 8,56-8,46 (m, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,83-7,63 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,43-7,19 (m, 3H), 7,09-6,98 (m, 2H), 4,95-4,80 (m, 1H), 4,31-4,20 (m, 4H), 3,96-3,54 (m, 4H), 3,11-2,86 (m, 2H), 2,69-2,65 (m, 3H), 2,16-2,09 (m, 3H), 1,72-1,41 (m, 2H), 1,37-1,21 (m,<6>H), 1,12-1,03 (m, 3H) Ejemplo 19-(a)
[1775] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-c]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1776]
[1778] A u n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 3 - ( d o r o m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 3 - ( 1 , 4 - d i m e t i l - 1 H - b e n z o [ d ] [ 1 , 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n o a t o d e m e t i l o p r o d u c i d o d e l a m i s m a m a n e r a q u e e l E j e m p l o d e r e f e r e n c i a 1 0 - ( c ) ( 4 9 m g ) e n a c e t o n i t r i l o ( 3 m l ) s e l e a ñ a d i e r o n 5 s e c u e n c i a l m e n t e d i c l o r h i d r a t o d e ( R ) - 4 - e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o - [ 1 , 4 ] o x a z e p i n o [ 7 , 6 - c ] q u i n o l i n a p r o d u c i d a e n e l E j e m p l o d e r e f e r e n c i a 1 9 - ( d ) ( 5 6 m g ) y N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 0 , 0 8 5 m l ) e n u n f l u j o d e a r g ó n g a s e o s o c o n a g i t a c i ó n a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 6 0 ° C d u r a n t e 2 h o r a s y a 8 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . D e s p u é s d e q u e s e c o m p l e t a r a l a r e a c c i ó n , a l a s o l u c i ó n d e r e a c c i ó n s e l e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e c l o r u r o d e a m o n i o , y l a s o l u c i ó n m i x t a r e s u l t a n t e s e s o m e t i ó a e x t r a c c i ó n c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a r e s u l t a n t e s e 1 0 l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a , s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a .
[1779] L o s r e s i d u o s r e s u l t a n t e s s e p u r i f i c a r o n m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( d i s o l v e n t e d e e l u c i ó n ; h e x a n o : a c e t a t o d e e t i l o ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 6 7 m g ) e n f o r m a d e u n a e s p u m a d e c o l o r b l a n c o .
[1780] E s p e c t r o d e m a s a s ( E S I , m / z ) : 5 9 2 [ M H ]
[1781] 1 5
[1782] E j e m p l o 1 9 - ( b )
[1783] P r o d u c c i ó n d e á c i d o 3 - ( 1 , 4 - d i m e t i M H - b e n z o [ d ] [ 1 , 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 3 - ( 3 - ( ( ( R ) - 4 - e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o - [ 1 , 4 ] o x a z e p i n o [ 7 , 6 -c ] q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n o i c o
[1784] 2 0
[1787]
[1789] A u n a s o l u c i ó n d e 3 - ( 1 , 4 - d i m e t i M H - b e n z o [ d ] [ 1 , 2 , 3 ] t r i a z o l - 5 - i l ) - 3 - ( 3 - ( ( ( R ) - 4 - e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o - [ 1 , 4 ] o x a z e p i n o [ 7 , 6 -c ] q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l f e n i l ) - 2 , 2 - d i m e t i l p r o p a n o a t o d e m e t i l o p r o d u c i d o e n e l E j e m p l o 1 9 - ( a ) ( 6 7 m g ) e n 2 5 d i m e t i l s u l f ó x i d o ( 3 m l ) s e l e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n a c u o s a 1 M d e h i d r ó x i d o d e p o t a s i o ( 1 , 1 3 m l ) e n u n f l u j o d e a r g ó n g a s e o s o c o n a g i t a c i ó n a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 7 0 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . D e s p u é s d e q u e s e c o m p l e t a r a l a r e a c c i ó n , a l a s o l u c i ó n d e r e a c c i ó n s e l e a ñ a d i ó a g u a ( 5 m l ) y s e l e a ñ a d i ó á c i d o c l o r h í d r i c o 1 M p a r a a j u s t a r e l p H a 5 , 2 . L a s o l u c i ó n m i x t a r e s u l t a n t e s e s o m e t i ó a e x t r a c c i ó n t r e s v e c e s c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a r e s u l t a n t e s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a , s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o a n h i d r o , s e 3 0 f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . L o s r e s i d u o s r e s u l t a n t e s s e p u r i f i c a r o n m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( d i s o l v e n t e d e e l u c i ó n ; a c e t a t o d e e t i l o : m e t a n o l ) p a r a d a r u n p r o d u c t o e n b r u t o d e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 2 5 m g ) e n f o r m a d e u n a e s p u m a l i g e r a m e n t e a m a r i l l a . E l p r o d u c t o e n b r u t o r e s u l t a n t e s e d i s o l v i ó e n m e t a n o l , s e p u r i f i c ó m e d i a n t e u n a c o l u m n a o D s ( d i s o l v e n t e d e e l u c i ó n ; a g u a : a c e t o n i t r i l o ) , y l a s f r a c c i o n e s q u e c o m p r e n d í a n e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e c o m b i n a r o n . L a s o l u c i ó n r e s u l t a n t e s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 1 5 m g ) e n f o r m a d e s ó l i d o s d e c o l o r 3 5 b l a n c o .
[1790] E s p e c t r o d e m a s a s ( E S I , m / z ) : 5 7 8 [ M H ]
[1791] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5:8,53 (s,1H), 7,96-7,88 (m, 1H), 7,82-7,64 (m, 1H), 7,57-7,48 (m, 1H), 7,43­ 7,24 (m, 3H), 7,23-7,09 (m, 2H), 7,03-6,95 (m, 1H), 5,01-4,79 (m, 1H), 4,40-4,31 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,98-3,84 (m, 2H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,67-3,56 (m, 1H), 3,04-2,85 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,69-1,55 (m, 1H), 1,51­ 1,38 (m, 1H), 1,35-1,24 (m, 3H), 1,22-1,15 (m, 3H), 1,08-0,98 (m, 3H)
[1792] Ejemplo 20-(a)
[1793] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1796]
[1798] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia<1>-(i)<( 10>mg) y diclorhidrato de (R)-7-etil-7,8,9,10-tetrahidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol producido en el Ejemplo de referencia 20-(d)<( 8>mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,010 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (13 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (13 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1799] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[1800] Espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5: 13,13-12,87 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,77-7,43 (m, 3H), 7,16-6,95 (m, 3H), 6,88-6,74 (m, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,44-4,32 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 3H), 4,11-3,98 (m, 1H), 3,88-3,71 (m, 1H), 3,66­ 3,49 (m, 2H), 3,48-3,26 (m, 3H), 2,80-2,43 (m, 5H), 2,35-2,12 (m, 3H), 1,70-0,99 (m,<8>H), 0,95-0,71 (m, 3H) Ejemplo 20-(b)
[1801] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1804]
[1806] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 20-(a) (12 mg) en dimetilsulfóxido (1 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,210 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico<1>M para ajustar el pH a 5,0, y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 65 °C para dar el compuesto del título<( 6>mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1807] Espectro de masas (ESI, m/z): 567 [M+H]+
[1808] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,99-7,92 (m, 1H), 7,74-7,61 (m, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 1H), 7,19-7,07 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,89-6,81 (m, 1H), 5,07-4,43 (m, 1H), 4,32-4,21 (m, 4H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,89-3,71 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,87-2,59 (m, 5H), 2,30-2,19 (m, 3H), 1,54-1,06 (m,<8>H), 1,00-0,80 (m, 3H) Ejemplo 21-(a)
[1809] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1-metil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1812]
[1814] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (53 mg) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron secuencialmente diclorhidrato de (R)-7-etil-1-metil-7,8,9,10-tetrahidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol producido en el Ejemplo de referencia 21-(b) (38 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,065 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 5 horas y a continuación a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (77 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1815] Espectro de masas (ESI, m/z): 595 [M+H]+
[1816] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,76-7,54 (m, 2H), 7,49-7,25 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 1H), 7,10-6,99 (m, 1H), 6,86-6,76 (m, 1H), 4,92-4,81 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 4H), 3,85-3,60 (m, 3H), 3,60-3,39 (m, 4H), 3,17-2,95 (m, 4H), 2,87-2,64 (m, 4H), 2,20-2,07 (m, 3H), 1,69-1,55 (m, 1H), 1,53-1,16 (m, 7H), 1,12-0,97 (m, 3H)
[1817] Ejemplo 21-(b)
[1818] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1-metil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1819]
[1822] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1-metil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1.4] oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 21-(a) (77 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,58 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a aproximadamente 5, los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 40 °C para dar el compuesto del título (36 mg) en forma de sólidos de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[1824] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,77-7,59 (m, 2H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,44-7,19 (m, 3H), 7,12-7,04 (m, 1H), 6,88-6,82 (m, 1H), 4,98-4,77 (m, 1H), 4,32-4,22 (m, 4H), 3,86-3,71 (m, 3H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 4H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 3H), 2,22-2,13 (m, 3H), 1,72-1,59 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 1H), 1,39-1,18 (m,<6>H), 1,14­ 1,04 (m, 3H)
[1826] Ejemplo 22-(a)
[1828] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-2-metil-2,7,8,10-tetrahidro-9H-[1.4] oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1831]
[1834] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (42 mg) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron secuencialmente diclorhidrato de (R)-7-etil-2-metil-7,8,9,10-tetrahidro-2H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol producido en el Ejemplo de referencia 22-(b) (30 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,052 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 5 horas y a continuación a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
[1835] Espectro de masas (ESI, m/z): 595 [M+H]+
[1837] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 8,07-7,98 (m, 1H), 7,69-7,54 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,20-6,99 (m, 3H), 6,84-6,73 (m, 1H), 4,82-4,75 (m, 1H), 4,44-4,31 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 3H), 4,13-4,04 (m, 3H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,93-3,77 (m, 1H), 3,73-3,59 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 3H), 2,83-2,55 (m, 5H), 2,32-2,20 (m, 3H), 1,54­ 1,40 (m, 1H), 1,36-1,12 (m, 7H), 0,99-0,80 (m, 3H)
[1839] Ejemplo 22-(b)
[1840] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-2-metil-2,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1843]
[1846] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-2-metil-2,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 22-(a) (40 mg) en dimetilsulfóxido<( 8>ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,30 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a aproximadamente 5, y los sólidos precipitados se recogieron por filtración. El filtrado resultante se concentró, los residuos y sólidos resultantes se combinaron y se purificaron por Bond Elut (disolvente de elución; agua: acetonitrilo). A continuación, las fracciones que comprendían el compuesto diana se liofilizaron. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía preparativa (nombre del dispositivo: LC-Forte/R, columna: T-2000, eluyente: acetona). Las fracciones que comprendían el compuesto diana se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título<( 8>mg) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[1848] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[1850] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 8,10-8,03 (m, 1H), 7,76-7,61 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,18-7,02 (m, 3H), 6,83-6,77 (m, 1H), 4,96-4,79 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,15-4,08 (m, 3H), 4,05­ 3,96 (m, 1H), 3,94-3,76 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 2,88-2,68 (m, 2H), 2,64-2,59 (m, 3H), 2,31-2,25 (m, 3H), 1,55-1,15 (m,<8>H), 0,97-0,88 (m, 3H)
[1852] Ejemplo 23
[1854] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,3,4,9,10,11-hexahidro-2H-pirimido[1',2':1,6]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1857]
[1860] Una solución de ácido 3-(3-(((R)-7-((3-cloropropil)amino)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico producido en el Ejemplo de referencia 23-(h) (50 mg) en acetonitrilo (4 ml) se agitó en un flujo de argón gaseoso a 90 °C durante 4,5 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió trietilamina (<0 , 0 1 0>ml), la solución de reacción se agitó y a continuación se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por Bond Elut (disolvente de elución; agua: acetonitrilo), y las fracciones que comprendían el compuesto diana se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (42 mg) en forma de sólidos de color amarillo.
[1861] Espectro de masas (DUIS, m/z): 583 [M+H]+
[1862] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,70-7,53 (m, 1H), 7,51-7,26 (m, 3H), 7,17-6,99 (m, 2H), 6,72-6,65 (m, 1H), 4,94-4,79 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 3H), 3,98-3,39 (m, 7H), 3,24-2,99 (m, 2H), 2,89-2,76 (m, 5H), 2,28-2,22 (m, 3H), 1,95-1,45 (m, 4H), 1,41-1,16 (m,<6>H), 1,08-0,98 (m, 3H)
[1863] Ejemplo 24-(a)
[1864] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1867]
[1869] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (51 mg) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepina producida en el Ejemplo de referencia 24-(c) (27 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,062 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 5 horas y a continuación a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (51 mg) en forma de una espuma de color amarillo pálida.
[1870] Espectro de masas (ESI, m/z): 591 [M+H]+
[1871] Espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>: 8,30-8,21 (m, 1H), 7,92-7,85 (m, 1H), 7,61-7,47 (m, 4H), 7,46-7,37 (m, 1H), 7,17-6,90 (m, 4H), 4,75 (s, 1H), 4,32-4,19 (m, 3H), 4,04-3,86 (m, 2H), 3,79-3,66 (m, 1H), 3,63-3,11 (m, 5H), 2,97­ 2,81 (m, 2H), 2,75-2,38 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,80-1,63 (m, 1H), 1,54-1,12 (m, 7H), 1,10-0,99 (m, 3H)
[1872] Ejemplo 24-(b)
[1873] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1876]
[1878] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 24-(a) (50 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,402 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, se le añadió ácido clorhídrico<2>M para ajustar el pH a aproximadamente 5,6, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua, se secaron a presión reducida y se secarán al aire durante una noche para dar el compuesto del título (45 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1880] Espectro de masas (ESI, m/z): 577 [M+H]+
[1882] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 8,36-8,23 (m, 1H), 7,90-7,65 (m, 2H), 7,56-7,19 (m, 5H), 7,18-7,00 (m, 2H), 6,90-6,61 (m, 1H), 5,04-4,71 (m, 1H), 4,33-4,18 (m, 3H), 4,03-3,80 (m, 2H), 3,80-3,52 (m, 3H), 3,07-2,83 (m, 2H), 2,82-2,64 (m, 3H), 2,38-2,21 (m, 3H), 1,83-1,68 (m, 1H), 1,59-1,46 (m, 1H), 1,44-1,19 (m,<6>H), 1,14-1,01 (m, 3H)
[1883] Ejemplo 25-(a)
[1885] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1888]
[1891] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (32 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolina producido en el Ejemplo de referencia 25-(c) (29 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,041 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas y a 80 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (47 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1893] Espectro de masas (DUIS, m/z): 592 [M+H]+
[1895] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 8,90 (s, 1H), 8,32-8,23 (m, 1H), 8,00-7,92 (m, 1H), 7,76-7,55 (m, 3H), 7,22­ 7,15 (m, 1H), 7,12-6,99 (m, 3H), 4,85-4,77 (m, 1H), 4,28-4,17 (m, 5H), 4,05-3,86 (m, 1H), 3,70-3,51 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 3H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,61-1,40 (m, 1H), 1,40-1,19 (m,<6>H), 1,14-1,02 (m, 3H)
[1897] Ejemplo 25-(b)
[1899] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1902]
[1903] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 25-(a) (47 mg) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,794 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (5 ml), a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico<1>M para ajustar el pH a 5,2, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1905] Espectro de masas (DUIS, m/z): 578 [M+H]+
[1907] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 8,90-8,80 (m, 1H), 8,32-8,25 (m, 1H), 8,12-8,05 (m, 1H), 7,85-7,63 (m, 3H), 7,42-7,31 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 1H), 4,91-4,79 (m, 1H), 4,26-4,06 (m, 5H), 4,06-3,88 (m, 1H), 3,72-3,56 (m, 2H), 3,02-2,82 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 3H), 2,30-2,24 (m, 3H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,56-1,40 (m, 1H), 1,39­ 1,21 (m,<6>H), 1,11-1,00 (m, 3H)
[1909] Ejemplo 26-(a)
[1911] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1914]
[1917] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (36 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolina producido en el Ejemplo de referencia 26-(c) (32 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,046 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas y a 80 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (36 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1919] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[1921] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (225 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 26-(h) (142 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (251 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (388 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1923] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[1925] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,46-8,33 (m, 1H), 8,32-8,26 (m, 1H), 8,10-8,01 (m, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 3H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 3H), 4,19-4,06 (m, 1H), 4,03­ 3,83 (m, 2H), 3,66-3,51 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 3H), 3,03-2,90 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 3H), 2,30-2,21 (m, 3H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,65-1,48 (m, 1H), 1,43-1,22 (m,<6>H), 1,14-1,04 (m, 3H)
[1926] Ejemplo 26-(b)
[1927] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1930]
[1932] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 26-(a) (36 mg) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,608 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (5 ml), y a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico<1>M para ajustar el pH a 5,2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante<1>hora, los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (31 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1933] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[1934] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 8,41-8,27 (m, 2H), 8,01-7,93 (m, 1H), 7,80-7,56 (m, 3H), 7,41-7,27 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 1H), 4,95-4,80 (m, 1H), 4,29-4,15 (m, 4H), 4,11-3,98 (m, 1H), 3,90-3,79 (m, 1H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,04-2,87 (m, 2H), 2,73-2,63 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,82-1,68 (m, 1H), 1,64-1,49 (m, 1H), 1,41-1,23 (m,<6>H), 1,10-1,00 (m, 3H)
[1935] Ejemplo 27-(a)
[1936] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1939]
[1941] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (50 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió cloruro de tionilo (<0 , 011>ml) en un flujo de argón gaseoso a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió adicionalmente cloruro de tionilo (0,003 ml). Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. A los residuos resultantes se les añadió acetonitrilo (2 ml), se le añadieron diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolina producido en el Ejemplo de referencia 27-(c) (40 mg) y N,N-diisopropiletilamina (69 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió acetato de etilo, la mezcla resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (60 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1942] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[1943] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 8,88-8,81 (m, 1H), 8,33-8,24 (m, 1H), 7,69-7,59 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,47-7,29 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 7,01-6,83 (m, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 3H), 4,04-3,89 (m, 2H), 3,86-3,70 (m, 1H), 3,69-3,55 (m, 2H), 3,47-3,43 (m, 3H), 3,06-2,90 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 3H), 2,31­ 2,24 (m, 3H), 1,87-1,73 (m, 1H), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,42-1,36 (m, 3H), 1,31-1,27 (m, 3H), 1,00-0,93 (m, 3H) Ejemplo 27-(b)
[1944] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1947]
[1949] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 27-(a) (55 mg) en dimetilsulfóxido (3 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,232 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante<6>horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,5. La solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían el compuesto diana se concentraron a presión reducida. A los residuos resultantes se le añadió una pequeña cantidad de acetonitrilo para disolverlos y a continuación se les añadió agua para precipitar los sólidos. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (27 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1950] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[1951] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 8,87-8,82 (m, 1H), 8,32-8,26 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,47-7,29 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,03-6,83 (m, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 3H), 4,04-3,90 (m, 2H), 3,88-3,72 (m, 1H), 3,69-3,56 (m, 2H), 3,07-2,91 (m, 2H), 2,75-2,67 (m, 3H), 2,31-2,25 (m, 3H), 1,87­ 1,74 (m, 1H), 1,60-1,44 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,30-1,24 (m, 3H), 1,00-0,93 (m, 3H)
[1952] Ejemplo 28-(a)
[1953] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[1954]
[1957] A una solución de 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia l0-(c) (52 mg) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadieron (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 28-(b) (72 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,045 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (53 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[1959] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[1961] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>: 8,93-8,86 (m, 1H), 8,69-8,61 (m, 1H), 7,72-7,56 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 1H), 7,31-6,98 (m, 5H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,29-4,19 (m, 3H), 4,08-3,89 (m, 2H), 3,84-3,69 (m, 1H), 3,63-3,39 (m, 5H), 3,05­ 2,93 (m, 2H), 2,84-2,74 (m, 3H), 2,31-2,19 (m, 3H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,66-1,47 (m, 1H), 1,44-1,29 (m,<6>H), 1,17-1,05 (m, 3H)
[1963] Ejemplo 28-(b)
[1965] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[1968]
[1971] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 28-(a) (53 mg) en dimetilsulfóxido (1,8 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,896 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título<( 20>mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1973] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[1975] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,84-8,78 (m, 1H), 8,76-8,68 (m, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 1H), 7,26-7,00 (m, 4H), 4,95-4,81 (m, 1H), 4,30-4,21 (m, 3H), 4,03-3,88 (m, 2H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,06-2,86 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,83-1,44 (m, 2H), 1,42-1,19 (m, 6H), 1,11-1,01 (m, 3H)
[1976] Ejemplo 29
[1977] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1) y
[1978] Ejemplo 30
[1979] Ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[1982]
[1984] Se separó el ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-6-etN-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo 1-(b) (275 mg) y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: CHIRALPAK IG, fase móvil: CO<2>: metanol = 85:15). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 29 (93 mg) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 30 (97 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[1985] (Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento)
[1986] Columna: CHIRALPAK IC-34,6 x 150 mm
[1987] Eluyente: Solución al 0,1 % de ácido fórmico en una relación de agua/acetonitrilo acetonitrilo (%) = 10 (0 min) ^ 90<( 10>min)
[1988] Caudal: 0,8 ml/min
[1989] Temperatura: 40 °C
[1990] Longitud de onda de detección: 254 nm
[1991] Tiempo de retención: Ejemplo 29: 7,59 min, Ejemplo 30: 8,03 min
[1992] (Ejemplo 29)
[1993] Espectro de masas (ESI, m/z): 607 [M+H]+
[1994] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,74 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,20 (dd,J= 1,9, 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H),<6 , 68>(s, 1H), 4,98-4,75 (m, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,88 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,72-3,61 (m, 1H), 3,56 (d,J= 14,2 Hz, 1H), 3,54-3,43 (m, 2H), 2,89-2,71 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,51-1,38 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25-1,14 (m, 1H), 0,93 (t,J= 7,3 Hz, 3H)
[1995] (Ejemplo 30)
[1996] Espectro de masas (ESI, m/z): 607 [M+H]<+>
[1997] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,70 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,21 (dd,J= 1,7, 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 1,7 Hz, 1H),<6 , 8 6>(s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,96-4,76 (m, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,86 (d,J= 14,3 Hz, 1H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,56-3,45 (m, 3H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,53-1,40 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,31-1,19 (m, 4H), 0,96 (t,J= 7,3 Hz, 3H)
[1998] Ejemplo 31
[1999] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1)
[2000] y
[2001] Ejemplo 32
[2002] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[2005]
[2007] Se separó el ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo 3-(b) (243 mg) y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: CHIRALPAK IB, fase móvil: relación de CO<2>:metanol metanol (%) = 30 (0 min) ^ 10 (3 min) ^ 10 (28 min) ^ 30 (28,1 min) ^ 30 (30 min)). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 31 (103 mg) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 32 (108 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2008] (Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento)
[2009] Columna: CHIRALPAK IC-34,6 x 150 mm
[2010] Eluyente: solución de ácido fórmico al 0,1 % en una relación de agua/acetonitrilo acetonitrilo (%) = 20 (0 min) ^ 60 (10 min) ^ 60 (15 min)
[2011] Caudal: 0,8 ml/min
[2012] Temperatura: 40 °C
[2013] Longitud de onda de detección: 254 nm
[2014] Tiempo de retención: Ejemplo 31: 8,61 min, Ejemplo 32: 9,06 min
[2015] (Ejemplo 31)
[2016] Espectro de masas (ESI, m/z): 567 [M+H]+
[2017] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,76 (d,J=8,7 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,08 7.04 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,83 (d,J =13,8 Hz, 1H), 3,64­ 3,56 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 3H), 2,89-2,67 (m, 9H), 2,26 (s, 3H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,49-1,10 (m,<8>H), 0,94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
[2018] (Ejemplo 32)
[2019] Espectro de masas (ESI, m/z): 567 [M+H]+
[2020] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,70 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,46 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,11­ 7,02 (m, 2H), 6,85-6,78 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,86 (d,J= 13,8 Hz, 1H), 3,70-3,45 (m, 4H), 2,91-2,67 (m, 9H), 2,25 (s, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,52-1,16 (m,<8>H), 0,96 (t,J= 7,4 Hz, 3H)
[2021] Ejemplo 33
[2022] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1)
[2023] y
[2024] Ejemplo 34
[2025] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[2028]
[2030] Se separó el ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo 4-(b) (272 mg) y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: CHIRALPAK IB, fase móvil: relación de CO<2>:metanol metanol (%) = 30 (0 min) ^ 5 (7 min) ^ 5 (15 min) ^ 30 (16 min) ^ 30 (19 min)). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 33 (111 mg) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 34 (109 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2031] (Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento)
[2032] Columna: CHIRALPAK IG-34,6 x 150 mm
[2033] Eluyente: relación de hexano/etanol, etanol (%) = 10 (0 min) ^ 90 (10 min) ^ 90 (15 min) Caudal: 0,8 ml/min Temperatura: 40 °C Longitud de onda de detección: 254 nm
[2034] Tiempo de retención: Ejemplo 33: 6,11 min, Ejemplo 34: 7,80 min
[2035] (Ejemplo 33)
[2036] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[2037] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,77 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,11­ 7,04 (m, 2H),<6 , 6 6>(s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,28 (s, 3H), 3,87-3,77 (m, 1H), 3,66-3,48 (m, 4H), 2,93-2,53 (m, 9H), 2,26 (s, 3H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,52-1,12 (m,<8>H), 0,94 (t,J= 7,5 Hz, 3H)
[2038] (Ejemplo 34)
[2039] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[2040] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,70 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,14­ 7,03 (m, 2H), 6,72-6,63 (m, 2H), 4,98-4,80 (m, 1H), 4,28 (s, 3H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,72-3,47 (m, 4H), 2,94-2,57 (m, 9H), 2,25 (s, 3H), 1,83-1,73 (m, 4H), 1,52-1,16 (m,<8>H), 0,96 (t,J= 7,5 Hz, 3H)
[2041] Ejemplo 35
[2042] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1) y
[2043] Ejemplo 36
[2044] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[2047]
[2050] Se separó el ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo<6>-(b) (227 mg) y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: CHIRALPAK IF, fase móvil: relación de CO<2>:metanol metanol (%) = 15<( 0>min) ^ 15 (40 min)). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 35 (65 mg) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 36 (63 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2051] (Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento)
[2052] Columna: CHIRALPAK IG-34,6 x 150 mm
[2053] Eluyente: relación de hexano/etanol etanol (%) = 10 (0 min) ^ 90 (10 min) ^ 90 (15 min)
[2054] Caudal: 0,8 ml/min
[2055] Temperatura: 40 °C
[2056] Longitud de onda de detección: 254 nm
[2057] Tiempo de retención: Ejemplo 35: 4,82 min, Ejemplo 36: 6,34 min
[2058] (Ejemplo 35)
[2059] Espectro de masas (ESI, m/z): 567 [M+H]+
[2060] Espectro de<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,69 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,49 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,23 (dd,J= 1,9, 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,59 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 6,30 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,77 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 3H), 2,95-2,84 (m, 5H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,56-1,42 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,30-1,21 (m, 4H), 1,01 (t,J= 7,0 Hz, 3H) (Ejemplo 36)
[2061] Espectro de masas (ESI, m/z): 567 [M+H]+
[2062] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,71 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,20 (dd,J= 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 6,67 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 6,50 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,79 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,58-3,46 (m, 3H), 2,93-2,83 (m, 5H), 2,80-2,67 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,56-1,42 (m, 1H), 1,40-1,19 (m, 7H), 1,01 (t,J= 7,3 Hz, 3H)
[2063] Ejemplo 37
[2064] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1)
[2065] y
[2066] Ejemplo 38
[2067] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[2070]
[2073] Se separó el ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo 10-(b) (130 mg) y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: CHIRALPAK IG, fase móvil: relación de CO<2>:metanol metanol (%) = 30 (0 min) ^ 30 (20 min)). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 37 (45 mg) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó dos veces para dar el compuesto del Ejemplo 38 (39 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2074] (Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento)
[2075] Columna: CHIRALPAK IG-34,6 x 150 mm
[2076] Eluyente: relación de hexano/etanol etanol (%) = 10 (0 min) ^ 90 (15 min)
[2077] Caudal: 0,8 ml/min
[2078] Temperatura: 40 °C
[2079] Longitud de onda de detección: 254 nm
[2080] Tiempo de retención: Ejemplo 37: 6,65 min, Ejemplo 38: 8,27 min
[2081] (Ejemplo 37)
[2082] Espectro de masas (ESI, m/z): 576 [p-H]-Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>: 7,97 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,78 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,707,49 (m, 2H), 7,38 (d,J = 8,8 Hz,1H), 7,24-6,99 (m, 3H), 5,21-4,47 (m, 1H), 4,38-4,01 (m, 5H), 3,84-3,43 (m, 3H), 2,94-2,76 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,61-1,46 (m, 1H), 1,44-1,07 (m, 7H), 0,97 (t,J= 7,3 Hz, 3H) (Ejemplo 38)
[2083] Espectro de masas (ESI, m/z): 576 [p-H]-Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,95 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,73 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,67­ 7,61 (m, 1H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,38 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,05 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 4,96-4,77 (m, 1H), 4,27-4,17 (m, 4H), 4,17-4,08 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 2,92-2,76 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,39-1,19 (m, 7H), 0,99 (t,J= 7,3 Hz, 3H)
[2084] Ejemplo 39
[2085] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1)
[2086] y
[2087] Ejemplo 40
[2088] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[2091]
[2094] Un producto en bruto que comprendía ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producto de la misma manera que el Ejemplo 11-(b) (193 mg) se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (columna: Kinetix Biphenyl, fase móvil: relación de CO<2>:metanol metanol = 30 %). Las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida, y los residuos resultantes se separaron y se purificaron por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: CHIRALPAK IB, fase móvil: relación de CO<2>:metanol metanol (%) = 30 (0 min) ^ 30 (30 min)). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 39 (60 mg) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó dos veces para dar el compuesto del Ejemplo 40 (56 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2095] (Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento)
[2096] Columna: CHIRALPAK IC-34,6 x 150 mm
[2097] Eluyente: relación de solución de ácido fórmico al 0,1 % en agua/solución de ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo, solución de ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (%) = 30 (0 min) ^ 60 (10 min)
[2098] Caudal: 0,8 ml/min
[2099] Temperatura: 40 °C
[2100] Longitud de onda de detección: 254 nm
[2101] Tiempo de retención: Ejemplo 39: 5,25 min, Ejemplo 40: 6,80 min
[2102] (Ejemplo 39)
[2103] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2104] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,85-8,70 (m, 1H), 8,23-8,13 (m, 1H), 7,81-7,70 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 4,98-4,75 (m, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,08-3,74 (m, 3H), 3,65-3,48 (m, 2H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,63-1,48 (m, 1H), 1,40-1,21 (m, 7H), 1,00 (t,J= 7,4 Hz, 3H)
[2105] (Ejemplo 40)
[2106] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2107] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,82-8,72 (m, 1H), 8,23 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,59­ 7,53 (m, 2H), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,20 (dd,J= 1,8, 7,7 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 2H), 5,06-4,72 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,01 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,93-3,81 (m, 2H), 3,65-3,50 (m, 2H), 2,97-2,77 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,68-1,51 (m, 1H), 1,44-1,20 (m, 7H), 1,03 (t,J= 7,3 Hz, 3H)
[2108] Ejemplo 41
[2109] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1)
[2110] y
[2111] Ejemplo 42
[2112] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[2115]
[2117] Se separó el ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo 12-(b) (149 mg) y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: CHIRALPAK IB, fase móvil: relación de C o<2>:metanol metanol (%) = 50 (0 min) ^ 15 (2 min) ^ 15 (13 min) ^ 50 (13,5 min) ^ 50 (15 min)). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 41 (51 mg) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 42 (64 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2118] (Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento)
[2119] Columna: CHIRALPAK IC-34,6 x 150 mm
[2120] Eluyente: relación de solución de ácido fórmico al 0,1 % en agua/solución de ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo, solución de ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo (%) = 10 (0 min) ^ 40 (10 min) ^ 40 (15 min)
[2121] Caudal: 0,8 ml/min
[2122] Temperatura: 40 °C
[2123] Longitud de onda de detección: 254 nm
[2124] Tiempo de retención: Ejemplo 41: 12,38 min, Ejemplo 42: 13,44 min
[2125] (Ejemplo 41)
[2126] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2127] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,77-8,71 (m, 1H), 8,31-8,24 (m, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52­ 7,40 (m, 3H), 7,16-7,01 (m, 3H), 4,96-4,75 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,09 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,92 (d,J=14,1 Hz, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,63 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 3,52 (d,J= 13,1 Hz, 1H), 2,90-2,76 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,59-1,18 (m, 8H), 0,98 (t,J= 7,5 Hz, 3H)
[2128] (Ejemplo 42)
[2129] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]
[2130] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,73 (dd,J= 1,5, 4,2 Hz, 1H), 8,31-8,23 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 2H), 7,52­ 7,40 (m, 3H), 7,24-6,98 (m, 3H), 5,00-4,76 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,06 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,89 (d,J= 13,9 Hz, 1H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,67-3,48 (m, 2H), 2,93-2,76 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,37 (s, 8H), 1,01 (t,J= 7,4 Hz, 3H) Ejemplo 43
[2131] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1)
[2132] y
[2133] Ejemplo 44
[2134] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[2137]
[2139] Se separó el ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo 20-(b) (199 mg) y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: CHIRALPAK IB, fase móvil: relación de CO<2>:metanol metanol (%) = 30 (0 min) ^ 10 (8 min) ^ 10 (9 min) ^ 30 (10 min) 30(13 min)). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 43 (77 mg) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 44 (79 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2140] (Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento)
[2141] Columna: CHIRALPAK IG-34,6 x150 mm
[2142] Eluyente: relación de hexano/etanol etanol (%) = 10 (0 min) ^ 60 (15 min)
[2143] Caudal: 0,8 ml/min
[2144] Temperatura: 40 °C
[2145] Longitud de onda de detección: 254 nm
[2146] Tiempo de retención: Ejemplo 43: 8,14 min, Ejemplo 44: 9,33 min
[2147] (Ejemplo 43)
[2148] Espectro de masas (ESI, m/z): 567 [M+H]+
[2149] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,96 (s, 1H), 7,71 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 7,03 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,95-4,77 (m, 1H), 4,33-4,22 (m, 4H), 4,12-3,99 (m, 1H), 3,83-3,71 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,84-2,60 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 1,53-1,39 (m, 1H), 1,37-1,08 (m, 7H), 0,90 (t,J= 7,3 Hz, 3H)
[2150] (Ejemplo 44)
[2151] Espectro de masas (ESI, m/z): 567 [M+H]+
[2152] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,95 (s, 1H), 7,68-7,53 (m, 2H), 7,39 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,19-7,08 (m, 2H), 7,04 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,86 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,96-4,83 (m, 1H), 4,32-4,21 (m, 4H), 4,02 (d,J= 14,7 Hz, 1H), 3,89­ 3,78 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,89-2,64 (m, 5H), 2,24 (s, 3H), 1,56-1,40 (m, 1H), 1,39-1,08 (m, 7H), 0,94 (t,J= 7,3 Hz, 3H)
[2153] Ejemplo 45
[2154] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1)
[2155] y
[2156] Ejemplo 46
[2157] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[2160]
[2162] Se separó el ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo 25-(b) (243 mg) y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: CHIRALPAK IG, fase móvil: relación de CO<2>:metanol metanol (%) = 30 (0 min) ^ 30 (20 min)). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 45 (90 mg) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 46 (90 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2163] (Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento)
[2164] Columna: CHIRALPAK IG-34,6 x 150 mm
[2165] Eluyente: relación de hexano/etanol etanol (%) = 10 (0 min) ^ 90 (10 min) ^ 90 (15 min)
[2166] Caudal: 0,8 ml/min
[2167] Temperatura: 40 °C
[2168] Longitud de onda de detección: 254 nm
[2169] Tiempo de retención: Ejemplo 45: 7,15 min, Ejemplo 46: 9,01 min
[2170] (Ejemplo 45)
[2171] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2172] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,87 (s, 1H), 8,33-8,26 (m, 1H), 8,12-8,04 (m, 1H), 7,85-7,74 (m, 2H), 7,68 (ddd,J= 1,1, 7,0, 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 1H), 4,98-4,76 (m, 1H), 4,26­ 4,07 (m, 5H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,72-3,57 (m, 2H), 2,99-2,84 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,82-1,64 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,04 (t,J= 7,5 Hz, 3H)
[2173] (Ejemplo 46)
[2174] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2175] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,83 (s, 1H), 8,32-8,27 (m, 1H), 8,11-8,05 (m, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,74­ 7,65 (m, 2H), 7,34 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,05 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 4,98-4,79 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,20­ 4,07 (m, 2H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,01-2,93 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,82-1,66 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 1H), 1,40-1,17 (m, 6H), 1,05 (t,J= 7,4 Hz, 3H)
[2176] Ejemplo 47
[2177] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1)
[2178] y
[2179] Ejemplo 48
[2180] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[2183]
[2185] Se separó el ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo 26-(b) (345 mg) y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: CHIRALPAK IG, fase móvil: relación de CO<2>:metanol metanol (%) = 25 (0 min) ^ 25 (30 min)). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 47 (99 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2186] Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 48 (99 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2187] (Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento)
[2188] Columna: CHIRALPAK IC-34,6 x 150 mm
[2189] Eluyente: relación de hexano/etanol etanol (%) = 10 (0 min) ^ 90 (10 min) ^ 90 (15 min)
[2190] Caudal: 0,8 ml/min
[2191] Temperatura: 40 °C
[2192] Longitud de onda de detección: 254 nm
[2193] Tiempo de retención: Ejemplo 47: 7,08 min, Ejemplo 48: 8,13 min
[2194] (Ejemplo 47)
[2195] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2196] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,38 (s, 1H), 8,33-8,27 (m, 1H), 8,00-7,94 (m, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,63­ 7,56 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 4,94-4,84 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 4H), 4,07 (d,J= 14,9 Hz, 1H), 3,85 (d,J= 14,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,82-1,69 (m, 1H), 1,62-1,49 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,04 (t,J= 7,4 Hz, 3H)
[2197] (Ejemplo 48)
[2198] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2199] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,36 (s, 1H), 8,33-8,28 (m, 1H), 8,00-7,96 (m, 1H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,65 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,30 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,30-4,19 (m, 4H), 4,02 (d,J= 14,9 Hz, 1H), 3,84 (d,J= 14,9 Hz, 1H), 3,73-3,58 (m, 2H), 3,04-2,88 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,05 (t,J= 7,4 Hz, 3H) Ejemplo 49-(a)
[2200] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2203]
[2205] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (41 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente clorhidrato de (R)-2-etil-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepina producido en el Ejemplo de referencia 49-(d) (43 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,053 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (60 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2206] Espectro de masas (DUIS, m/z): 609 [M+H]+
[2207] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,36-8,26 (m, 1H), 8,10-8,00 (m, 1H), 7,66-7,50 (m, 3H), 7,38-7,19 (m, 1H), 7,15-6,98 (m, 3H), 6,75-6,59 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,27-4,20 (m, 3H), 4,14-4,02 (m, 1H), 3,97-3,81 (m, 1H), 3,71-3,41 (m, 6H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 1H), 1,43-1,22 (m, 6H), 1,17-1,05 (m, 3H)
[2208] Ejemplo 49-(b)
[2209] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2212]
[2214] A una solución de metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato producido en el Ejemplo 49-(a) (60 mg) en dimetilsulfóxido (4 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,493 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,5, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (56 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2215] Espectro de masas (ESI, m/z): 593 [p-H]-Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,32-8,23 (m, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,78-7,66 (m, 1H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 6,75-6,65 (m, 1H), 4,96-4,79 (m, 1H), 4,28-4,19 (m, 3H), 4,04-3,66 (m, 3H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,04-2,83 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 3H), 2,32-2,23 (m, 3H), 1,82-1,64 (m, 1H), 1,56­ 1,23 (m, 7H), 1,10-0,98 (m, 3H)
[2216] Ejemplo 50-(a)
[2217] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1-metil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2220]
[2221] A una solución de 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (72 mg) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-8-etil-1-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol producido en el Ejemplo de referencia 50-(b) (62 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 horas. A continuación, la mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (118 mg) en forma de un aceite incoloro.
[2223] Espectro de masas (ESI, m/z): 595 [M+H]+
[2225] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,88-7,78 (m, 1H), 7,73-7,60 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 1H), 7,33-7,03 (m, 5H), 4,95-4,75 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 3H), 4,03-3,88 (m, 4H), 3,84-3,40 (m, 7H), 2,92-2,63 (m, 5H), 2,33-2,15 (m, 3H), 1,63-1,48 (m, 1H), 1,44-1,20 (m, 7H), 1,06-0,97 (m, 3H)
[2227] Ejemplo 50-(b)
[2229] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1-metil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2232]
[2235] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1-metil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1.4] oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 50-(a) (115 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,145 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 5 horas.
[2237] Adicionalmente, se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,145 ml) con agitación a 70 °C, la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1,5 horas y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 13,5 horas.
[2238] Adicionalmente, se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,145 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,5. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 40 °C para dar el compuesto del título (86 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2240] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[2242] Espectro de 1H RMN (600 MHz, CD<3>OD) 8: 7,87-7,80 (m, 1H), 7,77-7,65 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,33-7,16 (m, 2H), 7,13-7,04 (m, 3H), 4,96-4,89 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 3H), 4,03-3,93 (m, 4H), 3,82-3,65 (m, 2H), 3,63-3,45 (m, 2H), 2,93-2,76 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 3H), 2,30-2,22 (m, 3H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,44-1,19 (m, 7H), 1,07-0,94 (m, 3H)
[2243] Ejemplo 51-(a)
[2245] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-2-metil-2,5,7,8-tetrahidro-6H-[1.4] oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2246]
[2248] A una solución de 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (24 mg) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-8-etil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol producido en el Ejemplo de referencia 51-(b) (21 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,053 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 horas. A continuación, la mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
[2249] Espectro de masas (ESI, m/z): 595 [M+H]+
[2250] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,05-7,97 (m, 1H), 7,73-7,63 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 1H), 7,26-7,04 (m, 5H), 5,01-4,73 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 3H), 4,20-4,14 (m, 3H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,79-3,40 (m, 7H), 2,89-2,68 (m, 5H), 2,30-2,18 (m, 3H), 1,62-1,46 (m, 1H), 1,43-1,19 (m, 7H), 1,07-0,95 (m, 3H)
[2251] Ejemplo 51-(b)
[2252] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-2-metil-2,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2255]
[2257] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-2-metil-2,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido
[2258] en el Ejemplo 51-(a) (48 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,061 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 5 horas.
[2259] Adicionalmente, se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,061 ml) con agitación a 70 °C, la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1,5 horas y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,8. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 40 °C para dar el compuesto del título (20 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2260] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[2261] Espectro de 1H RMN (600 MHz, CD<3>OD) 8: 8,06-7,98 (m, 1H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 1H), 7,30-7,04 (m, 5H), 4,95-4,90 (m, 1H), 4,28-4,21 (m, 3H), 4,19-4,13 (m, 3H), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,80-3,49 (m, 4H), 2,94-2,69 (m, 5H), 2,33-2,23 (m, 3H), 1,65-1,47 (m, 1H), 1,42-1,20 (m, 7H), 1,06-0,98 (m, 3H)
[2262] Ejemplo 52-(a)
[2263] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2266]
[2268] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (25 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolina producido en el Ejemplo de referencia 52-(d) (19 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,043 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (24 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2269] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[2270] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 9,16 (s, 1H), 8,48-8,42 (m, 1H), 7,65-7,49 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,32-7,17 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 3H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,24-4,18 (m, 3H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,88-3,74 (m, 2H), 3,62-3,42 (m, 5H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,81-2,73 (m, 3H), 2,26-2,21 (m, 3H), 1,71-1,45 (m, 1H), 1,42-1,21 (m, 7H), 1,12-1,02 (m, 3H) Ejemplo 52-(b)
[2271] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2274]
[2275] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 52-(a) (24 mg) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,406 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,2. La solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol), y las fracciones que comprendían el compuesto diana se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (11 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2276] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2278] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 9,12 (s, 1H), 8,38-8,29 (m, 1H), 7,80-7,61 (m, 3H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,46­ 7,38 (m, 1H), 7,25-7,14 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 4,96-4,78 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 3H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,91-3,72 (m, 2H), 3,66-3,49 (m, 2H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,71-2,63 (m, 3H), 2,29-2,21 (m, 3H), 1,66-1,49 (m, 1H), 1,41-1,23 (m, 7H), 1,08-0,98 (m, 3H)
[2280] Ejemplo 53
[2282] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2285]
[2288] A una suspensión de diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]isoquinolina producido en el Ejemplo de referencia 53-(c) (55 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadieron secuencialmente ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 23-(g) (63 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,065 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (74 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; acetato de etilo: metanol), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se separaron y se purificaron por cromatografía de fluidos supercríticos (columna: SFC-B, fase móvil: relación de CO<2>/metanol metanol (%) = 30 (0 min) ^ 30 (10 min)), y las fracciones que comprendían el compuesto diana se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (58 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2290] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2292] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 9,07 (s, 1H), 8,38-8,30 (m, 1H), 7,81-7,64 (m, 3H), 7,51-7,36 (m, 2H), 7,27­ 7,00 (m, 3H), 5,06-4,67 (m, 1H), 4,29-4,18 (m, 3H), 4,10-3,72 (m, 3H), 3,69-3,49 (m, 2H), 2,97-2,76 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 3H), 2,31-2,21 (m, 3H), 1,69-1,18 (m, 8H), 1,08-0,94 (m, 3H)
[2294] Ejemplo 54-(a)
[2295] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2298]
[2300] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (3l mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-2-etil-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepina producida en el Ejemplo de referencia 54-(i) (29 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,053 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (44 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2301] Espectro de masas (ESI, m/z): 609 [M+H]+
[2302] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,82-7,74 (m, 1H), 7,70-7,50 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,30-7,19 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 4H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,23-4,19 (m, 3H), 4,17-4,07 (m, 1H), 3,90-3,72 (m, 2H), 3,62­ 3,52 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 4H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,69-1,45 (m, 1H), 1,43-1,21 (m, 7H), 1,11-1,00 (m, 3H)
[2303] Ejemplo 54-(b)
[2304] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2307]
[2309] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 54-(a) (44 mg) en dimetilsulfóxido (4 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,361 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,5, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (37 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2310] Espectro de masas (ESI, m/z): 593 [M-H]-Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,84-7,66 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,22-7,03 (m, 4H), 4,96-4,81 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 3H), 4,09-3,98 (m, 1H), 3,92-3,69 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 2,95-2,78 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 3H), 2,29-2,22 (m, 3H), 1,63-1,47 (m, 1H), 1,42-1,20 (m, 7H), 1,06-0,96 (m, 3H) Ejemplo 55-(a)
[2311] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2314]
[2316] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (63 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]isoquinolina producido en el Ejemplo de referencia 55-(c) (52 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,113 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (35 mg) en forma de un aceite incoloro.
[2317] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[2318] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 9,24-9,17 (m, 1H), 8,58-8,50 (m, 1H), 8,10-8,02 (m, 1H), 7,63-7,38 (m, 2H), 7,32-6,81 (m, 5H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,07-3,40 (m, 8H), 3,07-2,94 (m, 2H), 2,87-2,73 (m, 3H), 2,30-2,22 (m, 3H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,72-1,45 (m, 1H), 1,43-1,21 (m, 6H), 1,17-1,07 (m, 3H)
[2319] Ejemplo 55-(b)
[2320] Producción de ditrifluoroacetato de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2323]
[2325] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 55-(a) (34 mg) en dimetilsulfóxido (1,5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,575 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5. La solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por HPLC de fase inversa (disolvente de elución; acetonitrilo: solución de TEA al 0,5 % en agua), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se combinaron. La solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (12 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2327] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2329] Espectro de 1H RMN (400 MHz, DMSO-da+D<2>O) 8: 9,47-9,38 (m, 1H), 8,63-8,56 (m, 1H), 8,18-8,07 (m, 1H), 7,93-7,83 (m, 1H), 7,71-7,13 (m, 6H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 3H), 3,73-3,45 (m, 7H), 2,72-2,61 (m, 3H), 2,36-2,26 (m, 3H), 1,80-1,43 (m, 2H), 1,34-1,14 (m, 6H), 1,09-0,96 (m, 3H)
[2331] Ejemplo 56-(a)
[2333] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
[2336]
[2339] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)propanoato de etilo producido en el Ejemplo de referencia 56-(c) (30 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(c) (20 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (37 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2341] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2343] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,77-8,72 (m, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,53-7,39 (m, 4H), 7,14-7,04 (m, 3H), 5,01-4,90 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 3H), 4,13-4,03 (m, 1H), 4,00-3,75 (m, 4H), 3,69-3,52 (m, 2H), 3,22-3,01 (m, 2H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,76-2,69 (m, 3H), 2,28-2,21 (m, 3H), 1,65-1,49 (m, 1H), 1,39-1,26 (m, 1H), 1,09­ 0,96 (m, 6H)
[2345] Ejemplo 56-(b)
[2347] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico
[2348]
[2351] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo producido en el Ejemplo 56-(a) (35 mg) en una mezcla de etanol (1 ml)/agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio (6 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5. La solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo.
[2353] La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; acetato de etilo: metanol), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (25 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2355] Espectro de masas (ESI, m/z): 550 [M+H]+
[2357] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,78-8,72 (m, 1H), 8,32-8,24 (m, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,53-7,39 (m, 4H), 7,17-7,04 (m, 3H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,28-4,21 (m, 3H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3,94-3,76 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 3,08-2,97 (m, 1H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,76-2,71 (m, 3H), 2,28-2,23 (m, 3H), 1,64­ 1,50 (m, 1H), 1,40-1,24 (m, 1H), 1,05-0,96 (m, 3H)
[2359] Ejemplo 57-(a)
[2361] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2364]
[2367] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (150 mg) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,043 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró.
[2369] A una solución de los residuos resultantes en acetonitrilo (1,5 ml) se le añadieron gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,201 ml) y una solución de (S)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 57-(b) (94 mg) en acetonitrilo (1,5 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (198 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[2371] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[2373] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,85-8,80 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,67-7,55 (m, 1H), 7,44-7,23 (m, 3H), 7,11-6,99 (m, 3H), 4,87-4,82 (m, 1H), 4,27-4,09 (m, 4H), 3,95-3,74 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,52­ 3,41 (m, 4H), 2,96-2,73 (m, 5H), 2,29-2,20 (m, 3H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,43-1,29 (m, 7H), 1,11-0,98 (m, 3H)
[2374] Ejemplo 57-(b)
[2376] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2379]
[2382] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 57-(a) (197 mg) en dimetilsulfóxido (4 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (1,66 ml) con agitación a 75 °C, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (4 ml). A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (164 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[2384] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2386] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,77-8,71 (m, 1H), 8,31-8,24 (m, 1H), 7,80-7,68 (m, 2H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,21-7,03 (m, 3H), 4,97-4,84 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 3H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3,96-3,72 (m, 2H), 3,68-3,50 (m, 2H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,74-2,65 (m, 3H), 2,29-2,20 (m, 3H), 1,64-1,48 (m, 1H), 1,43-1,20 (m, 7H), 1,09-0,96 (m, 3H)
[2387] Ejemplo 57-(c)
[2389] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1)
[2391] y
[2393] Ejemplo 58
[2395] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[2396]
[2398] Se separó el ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido en el Ejemplo 57-(b) y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento quiral (Columna: cHlRALPAK IC, fase móvil: hexano/etanol). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del Ejemplo 57-(c) (41 mg) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones eluidas posteriormente se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del Ejemplo 58 (38 mg) en forma de sólidos de color blanco. (Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento)
[2399] Columna: CHIRALPAK IC-34,6 x 150 mm
[2400] Eluyente: relación de hexano/etanol etanol (%) = 10 (0 min) ^ 90 (10 min)
[2401] Caudal: 0,8 ml/min
[2402] Temperatura: 40 °C
[2403] Longitud de onda de detección: 254 nm
[2404] Tiempo de retención: Ejemplo 57-(c): 6,81 min, Ejemplo 58: 7,54 min
[2405] (Ejemplo 57-(c))
[2406] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2407] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,77-8,71 (m, 1H), 8,31-8,23 (m, 1H), 7,77-7,67 (m, 2H), 7,54-7,42 (m, 3H), 7,21-7,12 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,10-3,77 (m, 3H), 3,65 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 3,53 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,42-1,25 (m, 7H), 1,03 (t,J= 7,7 Hz, 3H)
[2408] (Ejemplo 58)
[2409] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2410] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,78-8,72 (m, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,53­ 7,42 (m, 3H), 7,17-7,03 (m, 3H), 4,92 (s, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,09 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,92 (d,J= 14,1 Hz, 1H), 3,82­ 3,72 (m, 1H), 3,63 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 3,54 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 2,93-2,79 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,65­ 1,48 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,32-1,19 (m, 4H), 0,99 (t,J= 7,2 Hz, 3H)
[2411] Ejemplo 59-(a)
[2412] Producción de 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2413]
[2416] A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 59-(f) (33 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,009 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida. A los residuos resultantes se les añadió acetonitrilo (2 ml) y a continuación se les añadió N,N-diisopropiletilamina (0,044 ml).
[2418] Adicionalmente, se le añadió gota a gota una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(c) (20 mg) en acetonitrilo (2 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (38 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[2420] Espectro de masas (ESI, m/z): 606 [M+H]+
[2422] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,77-8,70 (m, 1H), 8,31-8,22 (m, 1H), 7,76-7,59 (m, 2H), 7,54-7,43 (m, 3H), 7,18-7,02 (m, 3H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,74-4,61 (m, 2H), 4,14-4,02 (m, 1H), 3,98-3,73 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 3H), 2,92-2,75 (m, 2H), 2,74-2,65 (m, 3H), 2,28-2,20 (m, 3H), 1,62-1,47 (m, 4H), 1,42­ 1,36 (m, 3H), 1,34-1,28 (m, 4H), 1,05-0,94 (m, 3H)
[2424] Ejemplo 59-(b)
[2426] Producción de ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[2429]
[2432] A una solución de 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 59-(a) (36 mg) en dimetilsulfóxido (1 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,090 ml) con agitación a 75 °C, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (4 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,5. La solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (26 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[2434] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[2436] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,78-8,71 (m, 1H), 8,31-8,24 (m, 1H), 7,79-7,68 (m, 2H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,23-7,11 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,72-4,63 (m, 2H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3,96-3,73 (m, 2H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 1H), 2,97-2,79 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 3H), 2,31-2,20 (m, 3H), 1,65-1,49 (m, 4H), 1,43­ 1,26 (m, 7H), 1,06-0,95 (m, 3H)
[2438] Ejemplo 60-(a)
[2440] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2443]
[2446] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (70 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,020 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró.
[2448] A una solución de los residuos resultantes en acetonitrilo (1 ml) se le añadieron gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,10 ml) y una solución de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 60-(b) (44 mg) en acetonitrilo (2 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (64 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[2450] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[2452] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,74-8,68 (m, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,14-7,04 (m, 2H), 4,89-4,84 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,75­ 3,62 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,08 (s, 3H)
[2454] Ejemplo 60-(b)
[2456] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2457]
[2460] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 60-(a) (62 mg) en dimetilsulfóxido (1 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,157 ml) con agitación a 75 °C, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (4 ml).
[2462] A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (46 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[2463] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2465] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,73-8,67 (m, 1H), 8,26-8,19 (m, 1H), 7,75-7,67 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,77-3,60 (m, 4H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,09 (s, 3H)
[2467] Ejemplo 61-(a)
[2469] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2472]
[2475] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (25 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina producida en el Ejemplo de referencia 61-(e) (17 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,043 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (32 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2476] Espectro de masas (ESI, m/z): 613 [M+H]+
[2477] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,64-7,55 (m, 1H), 7,33-7,20 (m, 1H), 7,16-6,95 (m, 3H), 6,49-6,42 (m, 1H), 6,26-6,12 (m, 1H), 4,88-4,81 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 3H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H), 3,53-3,32 (m, 6H), 2,86­ 2,75 (m, 5H), 2,28-2,22 (m, 3H), 1,73-1,60 (m, 6H), 1,59-1,45 (m, 1H), 1,43-1,17 (m, 7H), 1,04-0,92 (m, 3H) Ejemplo 61-(b)
[2478] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2481]
[2483] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 61-(a) (32 mg) en dimetilsulfóxido (4 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,216 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml) y se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,5. La solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (17 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2484] Espectro de masas (ESI, m/z): 599 [M+H]+
[2485] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,74-7,67 (m, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,11-6,95 (m, 2H), 6,42-6,36 (m, 1H), 6,22-6,03 (m, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 3H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,70-3,36 (m, 4H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 4H), 2,30-2,23 (m, 3H), 1,68-1,56 (m, 6H), 1,50-1,13 (m, 8H), 1,01-0,87 (m, 3H) Ejemplo 62
[2486] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2489]
[2490] A una suspensión de diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]isoquinolina producido en el Ejemplo de referencia 62-(d) (32 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadieron secuencialmente ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 23-(g) (38 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,038 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (44 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se sometieron a aislamiento preparativo aquiral y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (21 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2492] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2494] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 9,61-9,53 (m, 1H), 8,44-8,36 (m, 1H), 7,79-7,64 (m, 2H), 7,49-6,94 (m, 6H), 5,05-4,73 (m, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,14-3,95 (m, 1H), 3,95-3,67 (m, 2H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,08-2,87 (m, 2H), 2,76­ 2,65 (m, 3H), 2,35-2,23 (m, 3H), 1,85-1,46 (m, 2H), 1,42-1,18 (m, 6H), 1,15-1,01 (m, 3H)
[2496] Ejemplo 63-(a)
[2498] Producción de 3-(3-((2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2501]
[2504] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (201 mg) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron secuencialmente 2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 63-(b) (106 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,259 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (221 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[2506] Espectro de masas (DUIS, m/z): 564 [M+H]+
[2508] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,83 (dd,J= 1,6, 4,3 Hz, 1H), 8,11-8,04 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (dd,J= 4,3, 8,3 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,15-6,98 (m, 3H), 4,86 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,17-4,07 (m, 2H), 4,06-3,94 (m, 2H), 3,63-3,51 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,43-1,29 (m, 6H)
[2510] Ejemplo 63-(b)
[2512] Producción de ácido 3-(3-((2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[2513]
[2516] A una solución de 3-(3-((2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 63-(a) (208 mg) en dimetilsulfóxido (8 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,553 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para neutralizar la solución, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (159 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2518] Espectro de masas (ESI, m/z): 550 [M+H]+
[2520] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 8,77-8,71 (m, 1H), 8,29-8,23 (m, 1H), 7,78-7,67 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 4,98-4,79 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,15-4,08 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,69-3,56 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,42-1,25 (m, 6H)
[2522] Ejemplo 64-(a)
[2524] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2527]
[2530] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(i) (22 mg) y (R)-6-etil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol producido en el Ejemplo de referencia 64-(e) (10 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo, a continuación acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (29 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
[2532] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[2534] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,99-7,00 (m, 8H), 5,06-4,73 (m, 1H), 4,32-4,19 (m, 3H), 4,13-3,97 (m, 1H), 3,81-3,24 (m, 7H), 2,89-2,66 (m, 5H), 2,31-2,16 (m, 3H), 1,80-0,75 (m, 11H)
[2535] Ejemplo 64-(b)
[2536] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2539]
[2541] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1.4] oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 64-(a) (29 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,100 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadieron agua y ácido clorhídrico 2 M, y la mezcla resultante se agitó. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 50 °C. Además, el filtrado resultante se sometió a extracción con acetato de etilo y se concentró a presión reducida. Los sólidos secos y los residuos resultantes se combinaron, se separaron y se purificaron por cromatografía de fluidos supercríticos (columna: Kinetex Biphenyl, fase móvil: relación de CO<2>:metanol metanol (%) = 10 (0 min) ^ 35 (4 min) ^ 35 (5 min) ^ 10 (5.5 min) ^ 10 (7 min)). Las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (4 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2542] Espectro de masas (ESI, m/z): 567 [M+H]+
[2543] Espectro de 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8: 7,98-7,91 (m, 1H), 7,84-7,64 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,22-7,10 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 2H), 4,98-4,77 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 3H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,78-3,53 (m, 3H), 3,49-3,42 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 3H), 2,27-2,20 (m, 3H), 1,56-1,44 (m, 1H), 1,40­ 1,19 (m, 7H), 1,05-0,95 (m, 3H)
[2544] Ejemplo 65-(a)
[2545] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1-metil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1.4] oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2546] Y
[2547] Ejemplo 66-(a)
[2548] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2-metil-2,6,7,9-tetrahidro-8H-[1.4] oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2549]
[2552] A una solución de (R)-6-etil-7,8-dihidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-9(6H)-ona producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 64-(d) (261 mg) y carbonato de potasio (199 mg) en dimetilformamida (7 ml) se le añadió yoduro de metilo (0,092 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. A continuación, se le añadieron yoduro de metilo (0,045 ml) y carbonato de potasio (106 mg) con agitación a 80 °C, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora. Adicionalmente, se le añadió yoduro de metilo (0,045 ml) con agitación a 80 °C, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora. Adicionalmente, se le añadió yoduro de metilo (0,045 ml) con agitación a 80 °C, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3,5 horas. A continuación, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. A continuación, se le añadió yoduro de metilo (0,045 ml) con agitación a 80 °C, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. Adicionalmente, se le añadió yoduro de metilo (0,045 ml) con agitación a 80 °C, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar una mezcla (224 mg) de (R)-7-etil-2-metil-8,9-dihidro-2H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-10(7H)-ona y (R)-7-etil-1-metil-8,9-dihidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-10(7H)-ona en forma de un aceite de color amarillo. A una solución de la mezcla (224 mg) de (R)-7-etil-2-metil-8,9-dihidro-2H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-10(7H)-ona y (R)-7-etil-1-metil-8,9-dihidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-10(7H)-ona en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió una solución 2,5 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (0,8 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3,5 horas. A continuación, se le añadió una solución 2,5 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (0,5 ml) con agitación a 50 °C, y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de tartrato de potasio y sodio, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. A continuación, la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar una mezcla (71 mg) de (R)-6-etil-1-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol y (R)-6-etil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-2H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol en forma de un aceite incoloro.
[2554] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (160 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente una mezcla (71 mg) de (R)-6-etil-1-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol y (R)-6-etil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-2H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol, y N,N-diisopropiletilamina (0,159 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el Ejemplo 65-(a) (55 mg) en forma de sólidos de color blanco, y también el Ejemplo 66-(a) (40 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[2555] Ejemplo 65-(a);
[2556] Espectro de masas (ESI, m/z): 595 [M+H]+
[2557] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 = 7,88 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 4H), 4,86-4,81 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 4H), 4,06-3,99 (m, 3H), 3,78-3,63 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 4H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,26-2,21 (m, 3H), 1,66-1,18 (m, 8H), 1,09-0,97 (m, 3H)
[2558] Ejemplo 66-(a);
[2559] Espectro de masas (ESI, m/z): 595 [M+H]+
[2560] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 7,81-7,76 (m, 1H), 7,67-7,56 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,10-6,98 (m, 3H), 4,87-4,81 (m, 1H), 4,26-4,16 (m, 6H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,81-3,51 (m, 3H), 3,50-3,36 (m, 4H), 2,92-2,73 (m, 5H), 2,26-2,20 (m, 3H), 1,67-1,17 (m, 8H), 1,08-0,96 (m, 3H)
[2561] Ejemplo 65-(b)
[2562] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1-metil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2565]
[2567] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1-metil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 65-(a) (48 mg) en dimetilsulfóxido (1 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,121 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. A continuación, se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,040 ml) con agitación a 70 °C, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 4,7 y se le añadió más cantidad de salmuera saturada. La solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (21 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[2568] Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[2569] 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8 = 7,91-7,86 (m, 1H), 7,81-7,66 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,26-7,04 (m, 4H), 4,96-4,82 (m, 1H), 4,28-4,22 (m, 3H), 4,11-4,04 (m, 1H), 4,02-3,97 (m, 3H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,75-3,58 (m, 2H), 3,53-3,44 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,71-2,66 (m, 3H), 2,29-2,21 (m, 3H), 1,56-1,43 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 3H), 1,31-1,10 (m, 4H), 1,05-0,94 (m, 3H)
[2570] Ejemplo 66-(b)
[2571] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2-metil-2,6,7,9-tetrahidro-8H
[2572] [1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2575]
[2578] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2-metil-2,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 66-(a) (36 mg) en dimetilsulfóxido (1 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,089 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 hora. A continuación, se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,089 ml) con agitación a 70 °C, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 5,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,4, y se le añadió más cantidad de salmuera saturada. La solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (29 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): 581 [M+H]+
[2580] 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8 = 8,05 (s, 1H), 7,82-7,68 (m, 1H), 7,53-7,44 (m, 1H), 7,27-7,03 (m, 5H), 4,96-4,89 (m, 1H), 4,26 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,08-3,96 (m, 1H), 3,80-3,57 (m, 3H), 3,53-3,45 (m, 1H), 2,89-2,67 (m, 5H), 2,27-2,20 (m, 3H), 1,57-1,42 (m, 1H), 1,41-1,35 (m, 3H), 1,31-1,12 (m, 4H), 1,04-0,94 (m, 3H)
[2582] Ejemplo 67-(a)
[2584] Producción de 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2587]
[2590] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (37 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente clorhidrato de (R)-7-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepina producido en el Ejemplo de referencia 67-(d) (33 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,063 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (42 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2592] Espectro de masas (ESI, m/z): 625 [M+H]+
[2593] 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 5=8,39-8,32 (m, 1H), 8,24-8,17 (m, 1H), 7,67-7,53 (m, 3H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,12-7,02 (m, 3H), 4,88-4,81 (m, 1H), 4,24-4,18 (m, 3H), 4,10-3,85 (m, 2H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,62-3,43 (m, 5H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 3H), 2,29-2,23 (m, 3H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,66-1,47 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 3H), 1,36-1,22 (m, 3H), 1,14-1,03 (m, 3H)
[2594] Ejemplo 67-(b)
[2595] Producción de ácido 3-(3-(((R)-7-doro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[2598]
[2600] A una solución de 3-(3-(((R)-7-doro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 67-(a) (42 mg) en dimetilsulfóxido (4 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,336 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico<1>M para ajustar el pH a 5,5, y la mezcla resultante se agitó durante<1>hora. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2601] Espectro de masas (ESI, m/z): 611 [M+H]+
[2602] 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 = 8,39-8,29 (m, 1H), 8,22-8,12 (m, 1H), 7,81-7,55 (m, 3H), 7,44-7,31 (m, 1H), 7,26-7,15 (m, 2H), 7,13-7,04 (m, 2H), 4,95-4,78 (m, 1H), 4,25-4,18 (m, 3H), 4,03-3,74 (m, 3H), 3,66-3,52 (m, 2H), 3,05-2,83 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 3H), 2,29-2,23 (m, 3H), 1,82-1,66 (m, 1H), 1,58-1,44 (m, 1H), 1,42-1,36 (m, 3H), 1,31-1,26 (m, 3H), 1,08-1,00 (m, 3H)
[2603] Ejemplo<6 8>-(a)
[2604] Producción de 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2607]
[2609] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (31 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-7-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepina producida en el Ejemplo de referencia 68-(g) (25 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,053 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (47 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2610] Espectro de masas (ESI, m/z): 625 [M+H]+
[2611] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 7,99-7,90 (m, 1H), 7,70-7,54 (m, 2H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 3H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,23-4,19 (m, 3H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,96-3,72 (m, 2H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,51-3,41 (m, 4H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 3H), 2,27-2,24 (m, 3H), 1,69-1,48 (m, 1H), 1,43-1,20 (m, 7H), 1,10-0,98 (m, 3H)
[2612] Ejemplo 68-(b)
[2613] Producción de ácido 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[2616]
[2618] A una solución de 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 68-(a) (47 mg) en dimetilsulfóxido (4 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,376 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,5, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (41 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2619] Espectro de masas (ESI, m/z): 611 [M+H]+
[2620] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O) 8 = 7,94-7,83 (m, 2H), 7,75-7,42 (m, 5H), 7,20-7,02 (m, 3H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 3H), 4,09-4,00 (m, 1H), 3,96-3,74 (m, 2H), 3,68-3,51 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 1H), 2,87-2,75 (m, 2H), 2,67­ 2,58 (m, 3H), 2,25-2,17 (m, 3H), 1,58-1,41 (m, 1H), 1,35-1,14 (m, 7H), 1,02-0,89 (m, 3H)
[2621] Ejemplo 69
[2622] Producción de ácido 3-(3-(((R)-10-cloro-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[2623]
[2625] A una solución de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 23-(g) (50 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió (R)-10-doro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 69-(c) (40 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (59 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (58 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (45 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2626] Espectro de masas (ESI, m/z): 612 [M+H]+
[2627] 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8 = 8,69-8,63 (m, 1H), 7,81-7,69 (m, 3H), 7,63 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,22­ 7,03 (m, 3H), 4,98-4,73 (m, 1H), 4,31-4,23 (m, 3H), 4,13-3,99 (m, 1H), 3,98-3,75 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 2H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 3H), 2,30-2,21 (m, 3H), 1,74-1,20 (m, 8H), 1,07-0,96 (m, 3H)
[2628] Ejemplo 70-(a)
[2629] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2632]
[2634] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (54 mg) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadieron secuencialmente diclorhidrato de (R)-2-etil-10-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producido en el Ejemplo de referencia 70-(c) (49 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,095 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 3 horas y a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (65 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[2635] Espectro de masas (ESI, m/z): 622 [M+H]+
[2636] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,70-8,64 (m, 1H), 7,78-7,67 (m, 2H), 7,66-7,54 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 1H), 7,10-6,99 (m, 3H), 6,75-6,68 (m, 1H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 3H), 4,20-4,09 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 3H), 3,93-3,71 (m, 2H), 3,64-3,53 (m, 1H), 3,50-3,39 (m, 4H), 2,93-2,73 (m, 5H), 2,26-2,19 (m, 3H), 1,42-1,22 (m, 8H), 1,09-0,97 (m, 3H) Ejemplo 70-(b)
[2637] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2640]
[2642] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 70-(a) (64 mg) en dimetilsulfóxido (2,6 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,154 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0, los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (40 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2643] Espectro de masas (ESI, m/z): 608 [M+H]+
[2644] 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8 = 8,62-8,57 (m, 1H), 7,78-7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,08-7,02 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 5,01-4,72 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 3H), 4,15-3,99 (m, 4H), 3,93-3,68 (m, 2H), 3,66­ 3,59 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 3H), 2,27-2,21 (m, 3H), 1,64-1,46 (m, 1H), 1,45-1,16 (m, 7H), 1,06-0,94 (m, 3H)
[2645] Ejemplo 71-(a)
[2646] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2649]
[2650] A una solución de 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (52 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente diclorhidrato de (R)-2-etil-10-metil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producido en el Ejemplo de referencia 71-(c) (46 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,092 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[2651] Espectro de masas (ESI, m/z): 606 [M+H]+
[2652] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,71-8,65 (m, 1H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,66-7,50 (m, 2H), 7,34-7,16 (m, 2H), 7,11-6,99 (m, 3H), 4,87-4,81 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 3H), 4,20-4,08 (m, 1H), 3,95-3,77 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 1H), 3,51-3,39 (m, 4H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,80-2,74 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,72-1,46 (m, 1H), 1,46-1,29 (m, 7H), 1,09-0,98 (m, 3H)
[2653] Ejemplo 71-(b)
[2654] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2657]
[2659] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 71-(a) (48 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,119 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (19 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2660] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[2661] 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 8 = 8,62-8,56 (m, 1H), 7,80-7,66 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,21-7,02 (m, 3H), 5,00-4,76 (m, 1H), 4,26-4,23 (m, 3H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,96-3,76 (m, 2H), 3,69-3,49 (m, 2H), 2,96-2,78 (m, 2H), 2,76-2,65 (m, 6H), 2,28-2,21 (m, 3H), 1,66-1,22 (m, 8H), 1,07-0,95 (m, 3H)
[2662] Ejemplo 72-(a)
[2663] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2664]
[2667] A una solución de 3-(3-(dorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (5o mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina producida en el Ejemplo de referencia 72-(b) (35 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,085 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (72 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2668] Espectro de masas (DUIS, m/z): 597 [M+H]+
[2669] 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>= 7,65-7,56 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 3H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 3H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,85-3,62 (m, 2H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 4H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,83-2,74 (m, 3H), 2,29-2,21 (m, 3H), 1,67-1,48 (m, 1H), 1,43-1,22 (m, 7H), 1,08-0,99 (m, 3H) Ejemplo 72-(b)
[2670] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2673]
[2675] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 72-(a) (72 mg) en dimetilsulfóxido (4 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,603 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico<1>M para ajustar el pH a 5,5, y la mezcla resultante se agitó durante<1>hora. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (67 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2676] Espectro de masas (ESI, m/z): 583 [M+H]+
[2678] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 7,79-7,65 (m, 1H), 7,51-7,31 (m, 4H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 2H), 4,95-4,84 (m, 1H), 4,27-4,21 (m, 3H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,81-3,65 (m, 2H), 3,64-3,46 (m, 2H), 2,94-2,76 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 3H), 2,29-2,22 (m, 3H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,42-1,17 (m, 7H), 1,05-0,96 (m, 3H)
[2680] Ejemplo 73-(a)
[2682] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2685]
[2688] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (45 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-2-etil-2,3,4,5,7,8-hexahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina producida en el Ejemplo de referencia 73-(b) (32 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,077 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (63 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2690] Espectro de masas (DUIS, m/z): 599 [M+H]+
[2692] 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>= 7,65-7,56 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,08-6,99 (m, 3H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,80-6,65 (m, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 3H), 3,93-3,82 (m, 1H), 3,77-3,61 (m, 1H), 3,55-3,33 (m,<8>H), 3,21-3,09 (m, 2H), 2,84-2,74 (m, 5H), 2,27-2,21 (m, 3H), 1,62-1,47 (m, 1H), 1,42-1,15 (m, 7H), 1,03-0,92 (m, 3H)
[2694] Ejemplo 73-(b)
[2696] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2699]
[2702] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 73-(a) (63 mg) en dimetilsulfóxido (4 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,526 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,5, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 60 °C para dar el compuesto del título (54 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2703] Espectro de masas (ESI, m/z): 585 [M+H]+
[2705] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 7,79-7,66 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 6,83-6,67 (m, 2H), 4,95-4,88 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 3H), 3,84-3,45 (m, 5H), 3,38-3,25 (m, 2H), 3,19-3,06 (m, 2H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,76-2,68 (m, 4H), 2,29-2,21 (m, 3H), 1,52-1,13 (m,<8>H), 0,98-0,88 (m, 3H)
[2706] Ejemplo 74-(a)
[2707] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9,9-dióxido-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metiífenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2710]
[2712] A una solución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(c) (50 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente 9,9-dióxido de (R)-2-etil-2,3,4,5,7,8-hexahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina producido en el Ejemplo de referencia 74-(b) (40 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,085 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (67 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2713] Espectro de masas (ESI, m/z): 631 [M+H]+
[2714] 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>= 7,64-7,56 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,11-6,84 (m, 4H), 4,84-4,82 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 3H), 4,00-3,89 (m, 1H), 3,83-3,38 (m, 9H), 3,33-3,17 (m, 2H), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 3H), 2,27-2,19 (m, 3H), 1,65-1,49 (m, 1H), 1,42-1,18 (m, 7H), 1,06-0,93 (m, 3H)
[2715] Ejemplo 74-(b)
[2716] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9,9-dióxido-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2719]
[2720] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-N)-3-(3-(((R)-2-etN-9,9-dióxido-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metiífenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 74-(a) (67 mg) en dimetilsulfóxido (4 mí) se le añadió gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (0,531 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 ml), se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (30 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2722] Espectro de masas (ESI, m/z): 617 [M+H]+
[2724] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 7,79-7,64 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 2H), 7,11-6,99 (m, 3H), 4,94-4,79 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 3H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,82-3,45 (m,<6>H), 3,35-3,22 (m, 2H), 2,91-2,73 (m, 2H), 2,72-2,66 (m, 3H), 2,28-2,21 (m, 3H), 1,57-1,16 (m,<8>H), 1,01-0,87 (m, 3H)
[2726] Ejemplo 75-(a)
[2728] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo
[2731]
[2734] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (100 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,03 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida.
[2736] A una solución de los residuos resultantes en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,137 ml) y (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 75-(b) (59 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante<6>horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título<( 1 1 0>mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[2738] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2740] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,77-8,71 (m, 1H), 8,29-8,22 (m, 1H), 7,78-7,61 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,22-7,04 (m, 3H), 4,92-4,82 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 3H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,94-3,82 (m, 1H), 3,69-3,51 (m, 2H), 3,47-3,40 (m, 3H), 2,96-2,76 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 3H), 2,27-2,19 (m, 3H), 1,41-1,35 (m, 3H), 1,33-1,28 (m, 3H), 1,27-1,09 (m, 3H)
[2741] Ejemplo 75-(b)
[2743] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico
[2744]
[2747] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo producido en el Ejemplo 75-(a) (108 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,28 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (38 ml). A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (55 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[2749] Espectro de masas (ESI, m/z): 564 [M+H]+
[2751] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,78-8,71 (m, 1H), 8,29-8,24 (m, 1H), 7,81-7,64 (m, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,21-7,02 (m, 3H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 3H), 4,21-4,01 (m, 2H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,71-3,50 (m, 2H), 2,99-2,79 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 3H), 2,30-2,18 (m, 3H), 1,45-1,13 (m, 9H)
[2753] Ejemplo 76-(a)
[2755] Producción de 3-(3-((3'H-espiro[ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2758]
[2761] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (270 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,08 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida.
[2763] A una solución de los residuos resultantes en acetonitrilo (1 ml) se le añadieron gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,37 ml) y una solución de 4',5'-dihidro-3'H-espiro(ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina) producida en el Ejemplo de referencia 76-(b) (168 mg) en acetonitrilo (2 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (299 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2764] Espectro de masas (ESI, m/z): 590 [M+H]+
[2766] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,77-8,73 (m, 1H), 8,27-8,20 (m, 1H), 7,72-7,62 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,18-7,00 (m, 3H), 4,92-4,82 (m, 1H), 4,28-4,23 (m, 3H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 3H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,71-2,64 (m, 3H), 2,19-2,14 (m, 3H), 1,42-1,36 (m, 3H), 1,32-1,27 (m, 3H), 0,95-0,85 (m, 2H), 0,44-0,34 (m, 2H)
[2767] Ejemplo 76-(b)
[2768] Producción de ácido 3-(3-((3'H-espiro[cidopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[2771]
[2773] A una solución de 3-(3-((3'H-espiro[ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 76-(a) (298 mg) en dimetilsulfóxido (4,5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,758 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (38 ml). A continuación, se le añadió ácido clorhídrico<2>M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (205 mg) en forma de una espuma de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): 576 [M+H]+
[2775] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,79-8,71 (m, 1H), 8,29-8,21 (m, 1H), 7,79-7,66 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,18-7,01 (m, 3H), 4,98-4,93 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 3H), 4,11-4,05 (m, 2H), 3,67-3,57 (m, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,72-2,66 (m, 3H), 2,24-2,15 (m, 3H), 1,45-1,35 (m, 3H), 1,33-1,25 (m, 3H), 0,94-0,86 (m, 2H), 0,44-0,35 (m, 2H) Ejemplo 77-(a)
[2776] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo
[2779]
[2780] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (105 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (<0 , 0 2>ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida.
[2781] A una solución de los residuos resultantes en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,14 ml) y 2-propil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 77-(c) (70 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (148 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[2782] Espectro de masas (ESI, m/z): 606 [M+H]+
[2784] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,83-8,68 (m, 1H), 8,33-8,18 (m, 1H), 7,80-7,59 (m, 2H), 7,56-7,36 (m, 3H), 7,22-7,00 (m, 3H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 3H), 4,13-4,03 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 2H), 3,71-3,51 (m, 2H), 3,47-3,40 (m, 3H), 2,95-2,79 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 3H), 2,27-2,19 (m, 3H), 1,72-1,19 (m, 10H), 1,01-0,86 (m, 3H)
[2785] Ejemplo 77-(b)
[2786] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico
[2789]
[2791] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1.4] oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo producido en el Ejemplo 77-(a) (147 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,364 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (2 ml). A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (107 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2792] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[2794] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,77-8,71 (m, 1H), 8,32-8,23 (m, 1H), 7,80-7,66 (m, 2H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,22-7,01 (m, 3H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,28-4,21 (m, 3H), 4,14-4,01 (m, 1H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,69-3,50 (m, 2H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,75-2,66 (m, 3H), 2,27-2,20 (m, 3H), 1,72-1,20 (m, 10H), 0,98-0,86 (m, 3H)
[2795] Ejemplo 78-(a)
[2796] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1.4] oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo
[2797]
[2800] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (105 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (<0 , 0 2>ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida.
[2802] A una solución de los residuos resultantes en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,14 ml) y 2-propil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 78-(a) (70 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (153 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[2804] Espectro de masas (ESI, m/z): 606 [M+H]+
[2806] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,77-8,72 (m, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 7,76-7,64 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,20-7,03 (m, 3H), 5,04-4,77 (m, 1H), 4,27-4,23 (m, 3H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,99-3,82 (m, 2H), 3,70-3,52 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 3H), 2,94-2,79 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 3H), 2,27-2,20 (m, 3H), 1,72-1,21 (m, 10H), 0,99-0,87 (m, 3H)
[2808] Ejemplo 78-(b)
[2810] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico
[2813]
[2816] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo producido en el Ejemplo 78-(a) (152 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,376 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante<6>horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (2 ml). A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (108 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2817] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[2819] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,76-8,71 (m, 1H), 8,30-8,25 (m, 1H), 7,79-7,67 (m, 2H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,20-7,03 (m, 3H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 3H), 4,12-4,02 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 2H), 3,68-3,51 (m, 2H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 3H), 2,28-2,21 (m, 3H), 1,72-1,20 (m, 10H), 0,98-0,88 (m, 3H)
[2820] Ejemplo 79-(a)
[2821] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2824]
[2826] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 79-(d) (60 mg) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (<0 , 0 2>ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida. A una solución de los residuos resultantes en acetonitrilo (1,5 ml) se le añadieron gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,08 ml) y una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(c) (39 mg) en acetonitrilo (1,5 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 4 horas.
[2827] Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (80 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[2828] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2830] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,75-8,71 (m, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 7,76-7,62 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,33-7,21 (m, 3H), 7,18-7,11 (m, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 4,29-4,23 (m, 3H), 4,06-3,59 (m, 5H), 3,47-3,42 (m, 3H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 3H), 1,69-1,52 (m, 1H), 1,47-1,26 (m, 7H), 1,12-0,99 (m, 3H)
[2831] Ejemplo 79-(b)
[2832] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2833]
[2836] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 79-(a) (78 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,203 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (38 ml). A continuación, se le añadió ácido clorhídrico<2>M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (55 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2838] Espectro de masas (ESI, m/z): 564 [M+H]+
[2840] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,76-8,71 (m, 1H), 8,30-8,25 (m, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,35-7,13 (m, 4H), 5,02-4,94 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 3H), 4,08-3,59 (m, 5H), 3,04-2,82 (m, 2H), 2,76-2,69 (m, 3H), 1,72-1,53 (m, 1H), 1,47-1,24 (m, 7H), 1,11-1,00 (m, 3H)
[2842] Ejemplo 80-(a)
[2844] Producción de 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2847]
[2850] A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 80-(d) (60 mg) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (<0 , 02>ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida.
[2852] A una solución de los residuos resultantes en acetonitrilo (1,5 ml) se le añadieron gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,08 ml) y una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida de acuerdo con el mismo método que el Ejemplo de referencia 12-(c) (36 mg) en acetonitrilo (1,5 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (61 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2853] Espectro de masas (ESI, m/z): 612 [M+H]+
[2855] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,77-8,72 (m, 1H), 8,31-8,25 (m, 1H), 7,71-7,58 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,27-4,21 (m, 3H), 4,16-4,06 (m, 1H), 3,97-3,68 (m, 4H), 3,50-3,43 (m, 3H), 2,99-2,87 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 3H), 1,69-1,54 (m, 1H), 1,46-1,26 (m, 7H), 1,10-1,01 (m, 3H)
[2856] Ejemplo 80-(b)
[2857] Producción de ácido 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[2860]
[2862] A una solución de 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 80-(a) (59 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,145 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (38 ml). A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (24 mg) en forma de una espuma de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): 598 [M+H]+
[2864] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,77-8,72 (m, 1H), 8,31-8,24 (m, 1H), 7,75-7,63 (m, 2H), 7,54-7,41 (m, 4H), 7,27 (s, 2H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 3H), 4,16-4,05 (m, 1H), 3,98-3,65 (m, 4H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,75-2,68 (m, 3H), 1,68-1,53 (m, 1H), 1,46-1,24 (m, 7H), 1,09-1,01 (m, 3H)
[2865] Ejemplo 81-(a)
[2866] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2869]
[2870] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 81-(d) (60 mg) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (<0 , 0 2>ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida.
[2871] A una solución de los residuos resultantes en acetonitrilo (1,5 ml) se le añadieron gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,08 ml) y una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida de acuerdo con el mismo método que el Ejemplo de referencia 12-(c) (36 mg) en acetonitrilo (1,5 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (84 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[2872] Espectro de masas (ESI, m/z): 608 [M+H]+
[2874] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,77-8,71 (m, 1H), 8,31-8,23 (m, 1H), 7,79-7,66 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,30-7,19 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 1H), 4,93-4,77 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 3H), 4,15-3,57 (m,<8>H), 3,50-3,41 (m, 3H), 2,98-2,65 (m, 5H), 1,71-1,49 (m, 1H), 1,45-1,26 (m, 7H), 1,12-1,01 (m, 3H)
[2875] Ejemplo 81-(b)
[2876] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoico
[2879]
[2881] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 81-(a) (81 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,20 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (38 ml). A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de una espuma de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): 594 [M+H]+
[2883] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,77-8,72 (m, 1H), 8,31-8,25 (m, 1H), 7,83-7,71 (m, 2H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,33-7,22 (m, 2H), 6,92-6,85 (m, 1H), 4,95-4,81 (m, 1H), 4,27-4,21 (m, 3H), 4,13-3,94 (m, 2H), 3,91-3,79 (m, 1H), 3,77-3,60 (m, 5H), 3,01-2,67 (m, 5H), 1,67-1,51 (m, 1H), 1,46-1,26 (m, 7H), 1,12-1,01 (m, 3H)
[2884] Ejemplo 82-(a)
[2885] Producción de 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
[2886]
[2888] A una solución de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 82-(c) (60 mg) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,018 ml) en flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida. A una solución de los residuos resultantes en acetonitrilo (1,5 ml) se le añadieron gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,083 ml) y una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida de acuerdo con el mismo método que el Ejemplo de referencia 12-(c) (39 mg) en acetonitrilo (1,5 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (81 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[2889] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[2891] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,75-8,70 (m, 1H), 8,29-8,23 (m, 1H), 7,99-7,90 (m, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,28-7,15 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 1H), 4,92-4,80 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 3H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,96-3,78 (m, 2H), 3,72-3,54 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 3H), 2,97-2,81 (m, 2H), 2,30-2,23 (m, 3H), 1,68-1,53 (m, 1H), 1,45-1,26 (m, 7H), 1,07-0,98 (m, 3H)
[2892] Ejemplo 82-(b)
[2893] Producción de ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico
[2896]
[2898] A una solución de 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo producido en el Ejemplo 82-(a) (79 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,205 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (3 ml). A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (60 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2899] Espectro de masas (ESI, m/z): 564 [M+H]+
[2901] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,76-8,71 (m, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 8,04-7,95 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,29-7,18 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 1H), 4,96-4,79 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 3H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,96-3,79 (m, 2H), 3,72-3,53 (m, 2H), 3,04-2,82 (m, 2H), 2,31-2,21 (m, 3H), 1,71-1,51 (m, 1H), 1,46-1,26 (m, 7H), 1,09-0,98 (m, 3H)
[2902] Ejemplo 83-(a)
[2903] Producción de 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)cidopentano-1-carboxilato de metilo
[2906]
[2908] A una solución de 1-((3-(clorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciclopentano-1-carboxilato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 83-(c) (104 mg) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(c) (62 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,126 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y a 60 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (127 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[2909] Espectro de masas (ESI, m/z): 618 [M+H]+
[2910] 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>= 8,86-8,78 (m, 1H), 8,11-8,03 (m, 1H), 7,82-7,71 (m, 1H), 7,71-7,58 (m, 1H), 7,43-7,21 (m, 3H), 7,13-6,97 (m, 3H), 5,03-4,95 (m, 1H), 4,26-4,14 (m, 4H), 3,96-3,73 (m, 2H), 3,67-3,42 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 3H), 2,96-2,77 (m, 2H), 2,75-2,68 (m, 3H), 2,66-2,50 (m, 1H), 2,37-2,19 (m, 4H), 2,00-1,77 (m, 2H), 1,72-1,17 (m,<6>H), 1,11-0,97 (m, 3H)
[2911] Ejemplo 83-(b)
[2912] Producción de ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) (3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopentano-1-carboxílico
[2913]
[2916] A una solución de 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) (3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)cidopentano-1-carboxilato de metilo producido en el Ejemplo 83-(a) (125 mg) en dimetilsulfóxido (5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,607 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (70 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2918] Espectro de masas (ESI, m/z): 604 [M+H]+
[2920] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,78-8,70 (m, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 7,81-7,63 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,19-7,03 (m, 3H), 5,12-5,03 (m, 1H), 4,27-4,21 (m, 3H), 4,15-4,02 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 1H), 2,95-2,76 (m, 2H), 2,68-2,50 (m, 4H), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,08-1,76 (m, 2H), 1,69-1,14 (m,<6>H), 1,08-0,93 (m, 3H)
[2922] Ejemplo 84-(a)
[2924] Producción de 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclobutano-1-carboxilato de metilo
[2927]
[2930] A una solución de 1-((3-(clorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciclobutano-1-carboxilato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 84-(c) (73 mg) en acetonitrilo (4 ml) se le añadieron secuencialmente (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(c) (46 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,091 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y a 60 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (92 mg) en forma de un aceite incoloro.
[2931] Espectro de masas (ESI, m/z): 604 [M+H]+
[2932] 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>= 8,85-8,78 (m, 1H), 8,09-8,03 (m, 1H), 7,79-7,67 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 3H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,10-6,97 (m, 3H), 4,81-4,73 (m, 1H), 4,25-4,16 (m, 4H), 3,95-3,72 (m, 2H), 3,68-3,57 (m, 1H), 3,55-3,41 (m, 4H), 2,95-2,60 (m,<6>H), 2,47-2,29 (m, 3H), 2,28-2,23 (m, 3H), 1,93-1,49 (m, 2H), 1,45-1,16 (m, 2H), 1,10-0,95 (m, 3H) Ejemplo 84-(b)
[2933] Producción de ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)cidobutano-1-carboxílico
[2936]
[2938] A una solución de 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) (3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)cidobutano-1-carboxilato de metilo producido en el Ejemplo 84-(a) (90 mg) en dimetilsulfóxido (4 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,224 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían el compuesto del título se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título (63 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2939] Espectro de masas (ESI, m/z): 590 [M+H]+
[2941] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,77-8,69 (m, 1H), 8,30-8,22 (m, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,53-7,41 (m, 4H), 7,15-7,06 (m, 3H), 4,93-4,76 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 3H), 4,16-4,02 (m, 1H), 3,99-3,89 (m, 1H), 3,87-3,63 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 1H), 2,96-2,64 (m, 3H), 2,64-2,52 (m, 3H), 2,50-2,22 (m,<6>H), 1,93-1,77 (m, 1H), 1,65-1,44 (m, 1H), 1,41-1,09 (m, 2H), 1,07-0,92 (m, 3H)
[2942] Ejemplo 85
[2943] Ácido 3-(3-((3'H-espiro[ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1)
[2944] y
[2945] Ejemplo<86>
[2946] Ácido 3-(3-((3'H-espiro[ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[2947]
[2949] Se separó ácido 3-(3-((3'H-espiro[cidopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo 76-(b) (2,88 g) y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (Columna: CHIRALPAK IG, fase móvil: relación de hexano:etanol etanol (%) = 50 ^ 70). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 85 (1,26 g) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo<8 6>(1,25 g) en forma de sólidos de color blanco.
[2950] Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento:
[2951] Columna; CHIRALPAK IG-34,6 x 150 mm
[2952] Fase móvil; relación de hexano:etanol etanol (%) = 10 (0 min) 90 (10 min ^ 90 (15 min)
[2953] Caudal; 0,8 ml/min
[2954] Temperatura; 40 °C
[2955] Longitud de onda de detección; 220 nm
[2956] Tiempo de retención; Ejemplo 85: 8,02 min, Ejemplo<8 6>: 9,31 min
[2957] Ejemplo 85
[2958] Espectro de masas (ESI, m/z): 576 [M+H]+
[2960] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,77-8,73 (m, 1H), 8,27-8,21 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,26 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3.12- 3,00 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 0,95-0,84 (m, 2H), 0,43-0,33 (m, 2H) Ejemplo<86>
[2961] Espectro de masas (ESI, m/z): 576 [M+H]+
[2963] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,78-8,73 (m, 1H), 8,29-8,21 (m, 1H), 7,75 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,26 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3.13- 2,99 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,95-0,86 (m, 2H), 0,45-0,35 (m, 2H) Ejemplo 87
[2964] Ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclobutano-1-carboxílico (Diastereómero 1)
[2965] y
[2966] Ejemplo<88>
[2967] Ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H) il)metil)-4-metilfenil)metil)cidobutano-1-carboxílico (Diastereómero 2)
[2970]
[2972] Se separó ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)cidobutano-1-carboxílico producido de la misma manera que el Ejemplo 84-(b) (3,00 g) y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (Columna: CHIRALPAK IG, fase móvil: relación de hexano:etanol etanol (%) = 30).
[2973] Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 87 (1,22 g) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo<88>(<1 , 21>g) en forma de sólidos de color blanco.
[2974] Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento:
[2975] Columna; CHIRALPAK IG-34,6 x 150 mm
[2976] Fase móvil; relación de hexano:etanol etanol (%) = 10 (0 min) 90 (10 min ^ 90 (15 min)
[2977] Caudal; 0,8 ml/min
[2978] Temperatura; 40 °C
[2979] Longitud de onda de detección; 254 nm
[2980] Tiempo de retención; Ejemplo 87: 7,18 min, Ejemplo<8 8>: 9,47 min
[2981] Ejemplo 87
[2982] Espectro de masas (ESI, m/z): 590 [M+H]+
[2984] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,78-8,71 (m, 1H), 8,29-8,23 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52-7,42 (m, 4H), 7,17-7,05 (m, 3H), 4,81 (s, 1H), 4,26 (s, 3H), 4,15-3,90 (m, 2H), 3,78-3,52 (m, 3H), 2,87-2,70 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,48-2,26 (m,<6>H), 1,92-1,76 (m, 1H), 1,59-1,42 (m, 1H), 1,25-1,08 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,7 Hz, 3H)
[2985] Ejemplo<88>
[2986] Espectro de masas (ESI, m/z): 590 [M+H]+
[2988] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,75-8,70 (m, 1H), 8,29-8,24 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,15-7,08 (m, 3H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,09-3,88 (m, 2H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,72-3,51 (m, 2H), 2,96-2,76 (m, 2H), 2,74­ 2,65 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,36-2,21 (m, 4H), 1,94-1,79 (m, 1H), 1,66-1,51 (m, 1H), 1,41-1,15 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
[2989] Ejemplo 89-(a)
[2990] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[2991]
[2994] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (100 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,03 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida.
[2996] A una solución de los residuos resultantes en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,18 ml) y diclorhidrato de (S)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolina producido en el Ejemplo de referencia 89-(c) (83 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante<6>horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (131 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[2998] Espectro de masas (ESI, m/z): 592 [M+H]+
[3000] <1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,87-8,79 (m, 1H), 8,34-8,26 (m, 1H), 8,12-8,02 (m, 1H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,73-7,59 (m, 2H), 7,45-7,29 (m, 1H), 7,20-7,02 (m, 3H), 4,90-4,79 (m, 1H), 4,27-3,88 (m,<6>H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 3H), 3,02-2,81 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 3H), 2,31-2,22 (m, 3H), 1,80-1,64 (m, 1H), 1,55-1,18 (m, 7H), 1,11-0,98 (m, 3H)
[3001] Ejemplo 89-(b)
[3003] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 1)
[3005] y
[3007] Ejemplo 90
[3009] Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Diastereómero 2)
[3012]
[3015] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo 89-(a) (130 mg) en dimetilsulfóxido (2,6 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (0,33 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 5 horas.
[3017] Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (3 ml). A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 5,5, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, eluyente: hexano: acetato de etilo), y la espuma de color blanco resultante (91 mg) se separó y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (Columna: CHIRALPAK IG, fase móvil: relación de hexano:etanol etanol (%) = 30). Las fracciones que comprendían el primer diastereómero eluido se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 89-(b) (28 mg) en forma de sólidos de color blanco. Además, las fracciones que comprendían el diastereómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida, los residuos resultantes se disolvieron en un disolvente mixto de acetonitrilo/agua, y la solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del Ejemplo 90 (36 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3018] Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento:
[3019] Columna; CHIRALPAK IG-34,6 x 150 mm
[3020] Fase móvil; relación de hexano:etanol etanol (%) = 20 (0 min) 20 (20 min)
[3021] Caudal; 0,8 ml/min
[3022] Temperatura; 40 °C
[3023] Longitud de onda de detección; 254 nm
[3024] Tiempo de retención; Ejemplo 89-(b): 12,4 min, Ejemplo 90: 15,4 min
[3025] Ejemplo 89-(b)
[3026] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[3027] 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>= 8,83 (s, 1H), 8,35-8,25 (m, 1H), 8,12-8,05 (m, 1H), 7,85-7,63 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,20-7,02 (m, 3H), 4,96-4,78 (m, 1H), 4,30-3,94 (m,<6>H), 3,73-3,56 (m, 2H), 3,01-2,81 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,80-1,66 (m, 1H), 1,55-1,18 (m, 7H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
[3028] Ejemplo 90
[3029] Espectro de masas (ESI, m/z): 578 [M+H]+
[3030] 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>=<8 , 8 6>(s, 1H), 8,33-8,25 (m, 1H), 8,12-8,05 (m, 1H), 7,85-7,76 (m, 2H), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 1H), 4,94-4,79 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,19-4,07 (m, 2H), 3,98­ 3,88 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,00-2,84 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,54-1,23 (m, 7H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
[3031] (Ejemplos de referencia)
[3032] Ejemplo de referencia 1-(a)
[3033] Producción de 2,2-difluoro-6-hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído
[3036]
[3038] A una solución de 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ol (1,02 g) en ácido trifluoroacético (10 ml) se le añadió hexametilenotetramina (1,23 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (25 ml), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con ferc-butil metil éter. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida.
[3039] Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,376 g) en forma de sólidos de color rojo-púrpura.
[3040] Espectro de masas (ESI, m/z): 201<[ j - H ] ‘>
[3041] Ejemplo de referencia 1-(b)
[3042] Producción de (S)-((2,2-difluoro-6-hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo
[3045]
[3047] Una solución de 2,2-difluoro-6-hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído producido en el Ejemplo de referencia 1-(a) (101 mg) y (2S)-1-amino-2-butanol (54 mg) en diclorometano (2 ml) se agitó en un flujo de argón gaseoso a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, a los residuos resultantes se les añadieron metanol<( 2>ml) y una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (0,825 ml), se les añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (0,227 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionalmente, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,227 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionalmente, se le añadieron una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (0,165 ml) y dicarbonato de di-ferc-butilo (0,227 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (0,825 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 días. A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (181 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3048] Espectro de masas (ESI, m/z): 374 [M-H]'
[3049] Ejemplo de referencia 1-(c)
[3050] Producción de (R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-carboxilato de ferc-butilo
[3053]
[3055] A una solución de (S)-((2,2-difluoro-6-hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 1-(b) (180 mg) y trifenilfosfina (152 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,303 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a<0>°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título<( 111>mg) en forma de un aceite incoloro.
[3056] Espectro de masas (ESI, m/z): 356 [M-H]-Ejemplo de referencia 1-(d)
[3057] Producción de clorhidrato de (R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina
[3060]
[3062] A una solución de (R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 1-(c) (111 mg) en ferc-butil metil éter (1 ml) se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,311 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los precipitados resultantes se filtraron y se secaron a presión reducida a 65 °C para dar el compuesto del título (28 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3063] Espectro de masas (ESI, m/z): 258 [M+H]+
[3064] Ejemplo de referencia 1-(e)
[3065] Producción de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno
[3068]
[3070] A una solución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (10,0 g) en dimetilformamida (50 ml) se le añadió hidruro de sodio (2,28 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió gota a gota cloruro de 4-metoxibencilo (7,08 ml) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con tolueno. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (14,76 g) en forma de un aceite incoloro.
[3071] Espectro de masas (EI, m/z): 320 [M+]
[3072] Ejemplo de referencia 1-(f)
[3073] Producción de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol
[3076]
[3077] A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(e) (40,0 g) en tetrahidrofurano (523 ml) se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano (0,871 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió gota a gota una solución de 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído (19,65 g) en tetrahidrofurano (130 ml) con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (35,1 g) en forma de una espuma de color amarillo pálida.
[3079] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[3081] A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d][1,2,3]triazol (300 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió tolueno (4 ml), se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano (0,871 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió gota a gota una solución de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(j) (395 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante<1>hora. A continuación, la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (131 mg) en forma de una espuma de color amarillo.
[3083] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[3085] A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (5,00 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió gota a gota una solución 1,0 M de cloruro de i-propilmagnesio en tetrahidrofurano (19,9 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -50 °C. A continuación, se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano (24,88 ml) con agitación a -50 °C, y la mezcla resultante se agitó a -50 °C durante 0,5 horas. Adicionalmente, se le añadió gota a gota una solución de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(j) (7,17 g) en tetrahidrofurano (7,2 ml) con agitación a -50 °C, y la mezcla resultante se agitó a -50 °C durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4,05 g) en forma de una espuma de color amarillo.
[3087] Espectro de masas (EI, m/z): 417 [M+]
[3089] Ejemplo de referencia 1-(g)
[3091] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[3094]
[3097] A una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(f) (55,5 g) en acetonitrilo deshidratado (555 ml) se le añadieron secuencialmente tricloroacetonitrilo (26,67 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (3,97 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionalmente, se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (1,99 ml). A continuación, se le añadieron secuencialmente dimetilceteno metil trimetilsilil acetal (67,33 ml) y trifluorometanosulfonimida (<11 , 21>g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Adicionalmente, se le añadieron de forma dividida dimetilceteno metil trimetilsilil acetal (total: 6,74 ml) y trifluorometanosulfonimida (total: 9,35 g). Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar residuos que comprendían el compuesto del título (138 g).
[3098] Espectro de masas (ESI, m/z): 502 [M+H]+
[3099] Ejemplo de referencia 1-(h)
[3100] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[3103]
[3105] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 1-(g) (3,25 g) en una mezcla de acetonitrilo (22,5 ml)/agua (2,5 ml) se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (4,26 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas.
[3106] Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml), y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (<2 , 01>g) en forma de una espuma de color amarillo pálida.
[3107] Espectro de masas (ESI, m/z): 382 [M+H]+
[3108] Ejemplo de referencia 1-(i)
[3109] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[3112]
[3114] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (900 mg) en diclorometano (18 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1,051 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, se le añadieron una solución acuosa de tiosulfato de sodio y una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (633 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[3115] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[3116] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (1,00 g) en diclorometano (3o ml) se le añadieron 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (20 mg) y diacetato de yodobenceno (887 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -5 °C, y la mezcla resultante se agitó a -5 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se añadió a una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (794 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[3118] Espectro de masas (ESI, m/z): 380 [M+H]+
[3120] Ejemplo de referencia 1-(j)
[3122] Producción de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído
[3125]
[3128] A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(e) (18,0 g) en tetrahidrofurano (180 ml) se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano (42,0 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió gota a gota dimetilformamida (<8 , 6 8>ml) con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. A los residuos resultantes se les añadió un disolvente mixto de hexano/ferc-butil metil éter (= 19/1), la mezcla resultante se agitó, los sólidos precipitados se filtraron y se lavaron con hexano para dar el compuesto del título (<1 0 , 2>g) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[3130] Como alternativa, el filtrado obtenido filtrando los sólidos precipitados se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,43 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[3132] Espectro de masas (EI, m/z): 270 [M+]
[3134] Ejemplo de referencia 1-(k)
[3136] Producción de (R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina
[3139]
[3142] A una solución de (R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 1-(c) (495 mg) en ferc-butil metil éter (5 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (1,4 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6,5 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida.
[3143] A una solución de los residuos resultantes en ferc-butil metil éter (1 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (5 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (336 mg) en forma de sólidos de color pardo claro.
[3144] Espectro de masas (ESI, m/z): 258 [M+H]+
[3145] Ejemplo de referencia 2-(a)
[3146] Producción de 2,2-difluoro-4-hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído
[3149]
[3152] A una solución de 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-ol (1,01 g) en ácido trifluoroacético (10 ml) se le añadió hexametilenotetramina (1,13 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante<6>horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (25 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución mixta resultante se sometió a extracción con ferc-butil metil éter. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,18 g) en forma de sólidos de color rojo-púrpura.
[3153] Espectro de masas (ESI, m/z): 201 [M-H]-Ejemplo de referencia 2-(b)
[3154] Producción de (S)-((2,2-difluoro-4-hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo
[3157]
[3159] Una solución de 2,2-difluoro-4-hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído producido en el Ejemplo de referencia 2-(a) (102 mg) y (2S)-1-amino-2-butanol (55 mg) en diclorometano (2 ml) se agitó en un flujo de argón gaseoso a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (211 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, a los residuos resultantes se les añadieron metanol (2,00 ml) y una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (0,618 ml), se les añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (0,227 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionalmente, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,227 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Adicionalmente, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,227 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Adicionalmente, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,227 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (0,618 ml) con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y a continuación se dejó en reposo durante un fin de semana. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (178 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
[3160] Espectro de masas (ESI, m/z): 376 [M+H]+
[3161] Ejemplo de referencia 2-(c)
[3163] Producción de (R)-9-etil-2,2-difluoro-8,9-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-7(6H)-carboxilato de ferc-butilo
[3166]
[3169] A una solución de (S)-((2,2-difluoro-4-hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 2-(b) (175 mg) y trifenilfosfina (151 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,294 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (113 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[3171] Ejemplo de referencia 2-(d)
[3173] Producción de (R)-9-etil-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina
[3176]
[3179] A una solución de (R)-9-etil-2,2-difluoro-8,9-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-7(6H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 2-(c) (113 mg) en ferc-butil metil éter (1 ml) se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,237 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,237 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se secó a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (29 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3181] Espectro de masas (ESI, m/z): 258 [M+H]+
[3183] Ejemplo de referencia 3-(a)
[3185] Producción de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído
[3188]
[3191] A una solución de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ol (3,00 g) en ácido trifluoroacético (40 ml) se le añadió hexametilenotetramina (4,39 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,04 g) en forma de sólidos de color blanco.
[3193] Espectro de masas (CI, m/z): 163 [M+H]+
[3195] Ejemplo de referencia 3-(b)
[3197] Producción de (S)-((6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo
[3200]
[3203] Una solución de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído producido en el Ejemplo de referencia 3-(a) (100 mg) y (2S)-1-amino-2-butanol<( 6 6>mg) en diclorometano (2 ml) se agitó en un flujo de argón gaseoso a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (271 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, a los residuos resultantes se les añadieron metanol (2,00 ml), una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (0,771 ml) y dicarbonato de di-ferc-butilo (0,567 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionalmente, se le añadieron una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (0,771 ml) y dicarbonato de di-ferc-butilo (0,567 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Adicionalmente, se le añadieron una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (0,771 ml) y dicarbonato de di-fercbutilo (0,567 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Adicionalmente, se le añadieron una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (0,771 ml) y dicarbonato de di-ferc-butilo (0,567 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (0,771 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Adicionalmente, se le añadió una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (0,771 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (168 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3205] Espectro de masas (ESI, m/z): 334 [M-H]'
[3207] Ejemplo de referencia 3-(c)
[3209] Producción de (R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4-carboxilato de ferc-butilo
[3212]
[3215] A una solución de (S)-((6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 3-(b) (168 mg) y trifenilfosfina (145 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,290 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación, se le añadieron trifenilfosfina (144 mg) y una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,290 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (128 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3217] Espectro de masas (ESI, m/z): 318 [M+H]+
[3219] Ejemplo de referencia 3-(d)
[3221] Producción de (R)-2-etil-3,4,5,7,8,9-hexahidro-2H- indeno[5,6-f][1,4]oxazepina
[3224]
[3227] A una solución de (R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 3-(c) (128 mg) en ferc-butil metil éter (1 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,403 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,403 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadieron ácido clorhídrico 2 M y ferc-butil metil éter para separar la solución. A la capa acuosa resultante se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (46 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3229] Espectro de masas (ESI, m/z): 218 [M+H]+
[3231] Ejemplo de referencia 4-(a) y Ejemplo de referencia 5-(a)
[3233] Producción de 3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbaldehído y 2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carbaldehído
[3236]
[3239] A una solución de 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol (1,50 g) en ácido trifluoroacético (15 ml) se le añadió de forma dividida hexametilenotetramina (<2 , 0 0>g) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C a reflujo durante<6>horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución mixta resultante se sometió a extracción con ferc-butil metil éter. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar una mezcla (211 mg) de 3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbaldehído (Ejemplo de referencia 4-(a)) y 2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carbaldehído (Ejemplo de referencia 5-(a)).
[3240] Espectro de masas (ESI, m/z): 177 [M+H]+
[3242] Ejemplo de referencia 4-(b) y Ejemplo de referencia 5-(b)
[3243] Producción de (S)-((3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo y (S)-((2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo
[3246]
[3249] Una solución de una mezcla (211 mg) de 2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carbaldehído y 3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbaldehído producidos en el Ejemplo de referencia 4-(a) y el Ejemplo de referencia 5-(a) y (2S)-1-amino-2-butanol (130 mg) en diclorometano (2,0 ml) se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (510 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, a una solución de los residuos resultantes en metanol (3,0 ml) se le añadió una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (3,00 ml), se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (<2 , 2 0>ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionalmente, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (2,20 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución acuosa<8>M de hidróxido de sodio (1,50 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar una mezcla (226 mg) de (S)-((3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo (Ejemplo de referencia 4-(b)) y (S)-((2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo (Ejemplo de referencia 5-(b)) en forma de un aceite incoloro.
[3251] Espectro de masas (ESI, m/z): 350 [M+H]+
[3253] Ejemplo de referencia 4-(c)
[3255] Producción de (R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[3258]
[3261] A una solución de una mezcla (226 mg) de (S)-((3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo y (S)-((2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)(2-hidroxibutil) de ferc-butilo producidos en el Ejemplo de referencia 4-(b) y el Ejemplo de referencia 5-(b), y trifenilfosfina (205 mg) en tetrahidrofurano (4,0 ml) se le añadió una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,410 ml) en una atmósfera de argón con agitación en refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar una mezcla (162 mg) del compuesto del título y (R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo. La mezcla resultante se separó y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (columna: SFC-A, fase móvil: CO<2>/metanol = 95/5) para dar el compuesto del título (21 mg) en forma de un aceite incoloro. Simultáneamente, se produjo una mezcla (116 mg) de (R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo y el compuesto del título. La mezcla se separó y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (columna: SFC-A, fase móvil: CO<2>/metanol = 95/5) para dar el compuesto del título<( 6>mg) en forma de un aceite incoloro.
[3262] Ejemplo de referencia 4-(d)
[3264] Producción de clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5,7,8,9,10-octahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepina
[3267]
[3270] A una solución de (R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producida en el Ejemplo de referencia 4-(c) (27 mg) en 1,4-dioxano (0,500 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,100 ml) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se concentró a presión reducida. Adicionalmente, se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,200 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. A los residuos resultantes se les añadió ferc-butil metil éter, los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título<( 21>mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3272] Espectro de masas (ESI, m/z): 232 [M+H]+
[3274] Ejemplo de referencia 5-(c)
[3276] Producción de (R)-4-etil-3,4,8, 9, 10, 11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo
[3279]
[3282] A una solución de una mezcla (226 mg) de (S)-((3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo y (S)-((2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)(2-hidroxibutil) de ferc-butilo producidos en el Ejemplo de referencia 4-(b) y el Ejemplo de referencia 5-(b), y trifenilfosfina (205 mg) en tetrahidrofurano (4,0 ml) se le añadió una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,410 ml) en una atmósfera de argón con agitación en refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar una mezcla (162 mg) del compuesto del título y (R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite incoloro. La mezcla resultante se separó y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (columna: SFC-A, fase móvil: CO<2>/metanol = 95/5) para dar una mezcla (116 mg) de (R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de fercbutilo y el compuesto del título. La mezcla se separó y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (columna: SFC-A, fase móvil: CO<2>/metanol = 95/5) para dar el compuesto del título (87 mg).
[3284] Ejemplo de referencia 5-(d)
[3286] Producción de clorhidrato de (R)-4-etil-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepina
[3287]
[3290] A una solución de (R)-4-etil-3,4,8,9, 10, 11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 5-(c) (87 mg) en 1,4-dioxano (1,50 ml) se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,300 ml) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,700 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. A los residuos concentrados resultantes se les añadió ferc-butil metil éter, los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (65 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3292] Espectro de masas (ESI, m/z): 232 [M+H]+
[3294] Ejemplo de referencia<6>-(a)
[3296] Producción de 4-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído
[3299]
[3302] A una solución de 2,3-dihidro-1H-inden-4-ol (1,50 g) en ácido trifluoroacético (15 ml) se le añadió de forma dividida hexametilenotetramina (1,75 g) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C a reflujo durante<6>horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución mixta resultante se sometió a extracción con ferc-butil metil éter. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (152 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3304] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[3306] A una solución de 2,3-dihidro-1H-inden-4-ol (500 mg), trietilamina (1,92 ml) y cloruro de magnesio (887 mg) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió paraformaldehído (683 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (434 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3308] Espectro de masas (CI, m/z): 163 [M+H]+
[3310] Ejemplo de referencia<6>-(b)
[3312] Producción de (S)-((4-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo
[3313]
[3316] Una solución de 4-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído producida en el Ejemplo de referencia 6-(a) (100 mg) y (2S)-1-amino-2-butanol (66 mg) en diclorometano (2,0 ml) se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (260 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, se le añadieron (2S)-1-amino-2-butanol (33 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (260 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, a una solución de los residuos resultantes en tetrahidrofurano (3,0 ml) se le añadió una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (1,60 ml), se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1,20 ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, se le añadieron metanol (3,0 ml) y una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (0,80 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (107 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3318] Espectro de masas (ESI, m/z): 336 [M+H]+
[3320] Ejemplo de referencia 6-(c)
[3322] Producción de (R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4-carboxilato de ferc-butilo
[3325]
[3328] A una solución de (S)-((4-hidroxi-2,3- dihidro-1H-inden-5-il)metil) (2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 6-(b) (107 mg) y trifenilfosfina (100 mg) en tetrahidrofurano (2,0 ml) se le añadió una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,200 ml) en una atmósfera de argón con agitación en refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (54 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3330] Ejemplo de referencia 6-(d)
[3332] Producción de clorhidrato de (R)-2-etil-3,4,5,8,9,10-hexahidro-2H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepina
[3335]
[3338] A una solución de (R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 6-(c) (54 mg) en 1,4-dioxano (0,500 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,170 ml) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se concentró a presión reducida. Adicionalmente, se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,430 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. A los residuos concentrados resultantes se les añadió ferc-butil metil éter, los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (30 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3340] Espectro de masas (ESI, m/z): 218 [M+H]+
[3342] Ejemplo de referencia 7-(a)
[3344] Producción de 1-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbaldehído
[3347]
[3350] A una solución de 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol (1,0 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron cloruro de magnesio (0,56 ml), N,N-diisopropiletilamina (2,36 ml) y paraformaldehído (0,81 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (372 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[3352] Espectro de masas (ESI, m/z): 177 [M+H]+
[3354] Ejemplo de referencia 7-(b)
[3356] Producción de (S)-((1-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo
[3359]
[3362] A una solución de 1-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbaldehído producido en el Ejemplo de referencia 7-(a) (372 mg) en diclorometano (6 ml) se le añadieron (2S)-1-amino-2-butanol (232 mg) y ácido acético (0,181 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (895 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, a una solución de los residuos resultantes en metanol (3,0 ml) se le añadió una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (5,30 ml), se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,970 ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,0, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (321 mg) en forma de un aceite de color pardo claro.
[3364] Espectro de masas (ESI, m/z): 350 [M+H]+
[3366] Ejemplo de referencia 7-(c)
[3368] Producción de (R)-2-etil-2,3,8,9, 10, 11-hexahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[3369]
[3372] A una solución de (S)-((1-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 7-(b) (321 mg) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadieron trifenilfosfina (291 mg) y una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,60 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (224 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[3374] Espectro de masas (ESI, m/z): 332 [M+H]+
[3376] Ejemplo de referencia 7-(d)
[3378] Producción de clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5,8,9,10,11-octahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepina
[3381]
[3384] A una solución de (R)-2-etil-2,3,8,9,10,11-hexahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 7-(c) (224 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,845 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 32 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se concentró, se secó para dar un producto en bruto del compuesto del título (177 mg), y se usó directamente en la siguiente etapa.
[3386] Espectro de masas (ESI, m/z): 232 [M+H]+
[3388] Ejemplo de referencia 8-(a)
[3390] Producción de (R)-3-((1-((ferc-butoxicarbonil)amino)butan-2-il)oxi)-2-naftoato de metilo
[3393]
[3396] (1) A una solución de (2S)-1-amino-2-butanol (200 mg) en diclorometano (4 ml) se le añadió decarbonato ded i-te rc -butilo (0,547 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró para dar un producto en bruto que comprende (S)-(2-hidroxibutil)carbamato de terc-butilo (424 mg).
[3398] (2) El producto en bruto (424 mg) que comprendía (S)-(2-hidroxibutil)carbamato de terc-butilo producido en (1) se sometió a reemplazo por nitrógeno y se disolvió en tetrahidrofurano (7 ml). Se le añadieron secuencialmente 3-hidroxi-2-naftoato de metilo (544 mg), (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (579 mg) y tri-n-butilfosfina (0,829 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (403 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[3399] Espectro de masas (ESI, m/z): 374 [M+H]+
[3400] Ejemplo de referencia 8-(b)
[3401] Producción de (R)-3-((1-aminobutan-2-il)oxi)-2-naftoato clorhidrato de metilo
[3404]
[3406] A una solución de (R)-3-((1-((terc-butoxicarbonil)amino)butan-2-il)oxi)-2-naftoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 8-(a) (403 mg) en ciclopentil metil éter (3 ml) se le añadió gota a gota una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (1,08 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró para dar el compuesto del título (334 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3407] Espectro de masas (ESI, m/z): 274 [M+H]+
[3408] Ejemplo de referencia 8-(c)
[3409] Producción de (R)-2-etil-3,4-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona
[3412]
[3414] A una solución de (R)-3-((1-aminobutan-2-il)oxi)-2-naftoato clorhidrato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 8-(b) (334 mg) en metanol (8 ml) se le añadió hidruro de sodio (188 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró y se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (218 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3415] Espectro de masas (ESI, m/z): 242 [M+H]+
[3416] Ejemplo de referencia 8-(d)
[3417] Producción de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepina
[3418]
[3421] A una solución de (R)-2-etil-3,4-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona producida en el Ejemplo de referencia 8-(c) (218 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió gota a gota una solución 0,9 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (3,01 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a 60 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió etanol (0,317 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró y, a continuación, los residuos resultantes se disolvieron en ciclopentil metil éter (2 ml). Se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se le añadió una solución acuosa 4 M de hidróxido de sodio (2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante un rato. Se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml). La solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (113 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3423] Espectro de masas (ESI, m/z): 228 [M+H]+
[3425] Ejemplo de referencia 9-(a)
[3427] Producción de (R)-1-(((2-cloroquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[3430]
[3433] A una solución de 2-cloroquinolin-3-carbaldehído (300 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió (2R)-1-amino-2-butanol (167 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (664 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (247 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3435] Espectro de masas (ESI, m/z): 265 [M+H]+
[3437] Ejemplo de referencia 9-(b)
[3439] Producción de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolina
[3440]
[3442] A una solución de (R)-1-(((2-doroquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 9-(a) (227 mg) en dimetilsulfóxido (6 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (115 mg) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (204 mg) en forma de un aceite de color pardo.
[3443] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[3444] Ejemplo de referencia 10-(a)
[3445] Producción de (R)-1-(((3-bromoquinolin-2-il)metil)amino)butan-2-ol
[3448]
[3450] A una solución de 3-bromoquinolin-2-carbaldehído (300 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió (2R)-1-amino-2-butanol (0,144 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (539 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (350 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3451] Espectro de masas (ESI, m/z): 309 [M+H]+
[3452] Ejemplo de referencia 10-(b)
[3453] Producción de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolina
[3456]
[3458] A una solución de (R)-1-(((3-bromoquinolin-2-il)metil)amino)butan-2-ol producida en el Ejemplo de referencia 10-(a) (350 mg) en 2-propanol (7 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (738 mg) y yoduro de cobre (I) (108 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 3 horas. Se le añadió yoduro de cobre (I) (100 mg), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, los precipitados resultantes se eliminaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado resultante se concentró y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (27 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[3459] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[3460] A una solución de (R)-1-(((3-bromoquinolin-2-il)metil)amino)butan-2-ol producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 10-(a) (554 mg) en dimetilsulfóxido (50 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (1,18 g), N,N-dimetilglicina (36 mg) y yoduro de cobre (I) (31 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (95 mg) en forma de un aceite de color pardo. Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[3461] Ejemplo de referencia 10-(c)
[3462] Producción de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[3465]
[3468] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (40 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,015 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró para dar el compuesto del título (41 mg).
[3469] Espectro de masas (ESI, m/z): 400 [M+H]+
[3470] Ejemplo de referencia 11-(a)
[3471] Producción de (R)-1-(((7-fluoroquinolin-6-il)metil)amino)butan-2-ol
[3474]
[3476] Una solución de 7-fluoroquinolin-6-carbaldehído (0,500 g) y (2R)-1-amino-2-butanol (0,383 g) en diclorometano (10 ml) se agitó en un flujo de argón gaseoso a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,28 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con diclorometano. La capa orgánica resultante se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (0,723 g) en forma de un aceite de color amarillo.
[3477] Espectro de masas (ESI, m/z): 249 [M+H]+
[3478] Ejemplo de referencia 11-(b)
[3479] Producción de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[3482]
[3485] A una solución de (R)-1-(((7-fluoroquinolin-6-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 11-(a) (0,723 g) en dimetilsulfóxido (20 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (0,385 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 1 hora. A continuación, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1,59 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,521 g) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[3487] Espectro de masas (ESI, m/z): 329 [M+H]+
[3489] Ejemplo de referencia 11-(c)
[3491] Producción de diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolina
[3494]
[3497] A una solución de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 11-(b) (0,521 g) en 1,4-dioxano (4 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (1,59 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (1,59 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (1,59 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron con 1,4-dioxano y se secaron a presión reducida a 50 °C para dar el compuesto del título (0,340 g) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[3499] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[3501] Ejemplo de referencia 12-(a)
[3503] Producción de 6-bromo-7-(bromometil)quinolina
[3506]
[3507] A una solución de 6-bromo-7-metilquinolina (500 mg) en dicloroetano (10 ml) se le añadieron secuencialmente N-bromosuccinimida (601 mg) y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (74 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó con calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (265 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3509] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[3511] A una solución de 6-bromo-7-metilquinolina (1,40 g) en clorobenceno (30 ml) se le añadieron secuencialmente N-bromosuccinimida (0,895 g) y 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) (0,079 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 horas. A continuación, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadieron secuencialmente N-bromosuccinimida (0,896 g) y 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) (0,078 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 3 horas. A continuación, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió heptano (60 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se les añadió un disolvente mixto de metanol/agua (= 1/9) y a continuación se sometieron a sonicación. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 40 °C para dar el compuesto del título (0,890 g).
[3512] Espectro de masas (ESI, m/z): 300 [M+H]+
[3514] Ejemplo de referencia 12-(b)
[3516] Producción de (R)-1-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)butan-2-ol
[3519]
[3522] A una solución de 6-bromo-7-(bromometil)quinolina producida en el Ejemplo de referencia 12-(a) (265 mg) en acetonitrilo (4 ml) se le añadieron secuencialmente (2R)-1-amino-2-butanol (0,166 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,301 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (185 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3524] Espectro de masas (DUIS, m/z): 309 [M+H]+
[3526] Ejemplo de referencia 12-(c)
[3528] Producción de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina
[3531]
[3534] A una solución de (R)-1-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 12-(b) (185 mg) en 2-propanol (8 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (390 mg) y yoduro de cobre (I) (57 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 8 horas. Se le añadió yoduro de cobre (I) (200 mg), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, los precipitados resultantes se eliminaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado resultante se concentró y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (70 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[3535] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[3536] Ejemplo de referencia 13-(a)
[3537] Producción de (R)-1-(((2-cloro-8-metilquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[3540]
[3542] A una solución de 2-cloro-8-metilquinolin-3-carbaldehído (200 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió (2R)-1-amino-2-butanol (0,11 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (412 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (140 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3543] Espectro de masas (ESI, m/z): 279 [M+H]+
[3544] Ejemplo de referencia 13-(b)
[3545] Producción de (R)-2-etil-10-metil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolina
[3548]
[3550] A una solución de (R)-1-(((2-cloro-8-metilquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 13-(a) (140 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió una solución 1 M de ferc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (0,603 ml) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (106 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3551] Espectro de masas (ESI, m/z): 243 [M+H]+
[3552] Ejemplo de referencia 14-(a)
[3553] Producción de (R)-1-(((2-cloro-6-metilquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[3554]
[3556] A una solución de 2-doro-6-metilquinolin-3-carbaldehído (200 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió (2R)-1-amino-2-butanol (0,110 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (412 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (157 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3557] Espectro de masas (ESI, m/z): 279 [M+H]+
[3558] Ejemplo de referencia 14-(b)
[3559] Producción de (R)-2-etil-8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolina
[3562]
[3564] A una solución de (R)-1-(((2-cloro-6-metilquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 14-(a) (157 mg) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió una solución 1 M de ferc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (0,676 ml) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (121 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3565] Espectro de masas (ESI, m/z): 243 [M+H]+
[3566] Ejemplo de referencia 15-(a)
[3567] Producción de (5-hidroxi-2-metilfenil)carbamato de ferc-butilo
[3570]
[3571] A una solución de 4-metil-3-nitrofenol (2,06 g) y dicarbonato de di-ferc-butilo (6,84 ml) en etanol (40 ml) se le añadió paladio sobre carbono (humedecido con agua al 55 %) (2,78 g) con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se sometió a una atmósfera de hidrógeno y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado resultante se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,56 g) en forma de un aceite incoloro.
[3572] Espectro de masas (ESI, m/z): 224 [M+H]+
[3573] Ejemplo de referencia 15-(b)
[3574] Producción de (4-formil-5-hidroxi-2-metilfenil)carbamato de ferc-butilo
[3577]
[3580] A una solución de (5-hidroxi-2-metilfenil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 15-(a) (1,15 g), trietilamina (2,31 ml) y cloruro de magnesio (1,07 g) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió paraformaldehído (0,861 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 7,5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua para ajustar el pH a 7, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (390 mg) en forma de sólidos de color amarillo.
[3581] Espectro de masas (ESI, m/z): 252 [M+H]+
[3582] Ejemplo de referencia 15-(c)
[3583] Producción de (S)-(5-hidroxi-4-(((2-hidroxibutil)amino)metil)-2-metilfenil)carbamato de ferc-butilo
[3586]
[3588] A una solución de (4-formil-5-hidroxi-2- metilfenil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 15-(b) (390 mg) en etanol (6 ml) se le añadió (2S)-1-amino-2-butanol (166 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se le añadió borohidruro de sodio (119 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que el burbujeo desapareció, y se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 5,5. A continuación, la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (552 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[3589] Espectro de masas (ESI, m/z): 325 [M+H]+
[3590] Ejemplo de referencia 15-(d)
[3591] Producción de (S)-(4-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-5-metilbencil)(2-hidroxibutil)carbamato de bencilo
[3594]
[3597] A una solución de (S)-(5-hidroxi-4-(((2-hidroxibutil)amino)metil)-2-metilfenil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 15-(c) (552 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,410 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió cloroformiato de bencilo (0,235 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,205 ml) y cloroformiato de bencilo (0,118 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadieron agua y ácido clorhídrico 2 M (2 ml), y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (579 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[3599] Espectro de masas (ESI, m/z): 457 [M-H]-
[3600] Ejemplo de referencia 15-(e)
[3602] Producción de (R)-8-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-etil-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de bencilo
[3605]
[3608] A una solución de (S)-(4-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-5-metilbencil)(2-hidroxibutil)carbamato de bencilo producido en el Ejemplo de referencia 15-(d) (578 mg) y trifenilfosfina (342 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,683 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionalmente, se le añadieron una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,340 ml) y trifenilfosfina (177 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (545 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3610] Espectro de masas (ESI, m/z): 463 [M+Na]+
[3612] Ejemplo de referencia 15-(f)
[3614] Producción de (R)-8-amino-2-etil-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de bencilo
[3615]
[3618] A una solución de (R)-8-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-etil-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de bencilo producido en el Ejemplo de referencia 15-(e) (545 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (2,69 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (2,69 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 9, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo.
[3620] La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (394 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[3622] Espectro de masas (ESI, m/z): 341 [M+H]+
[3624] Ejemplo de referencia 15-(g)
[3626] Producción de (R)-8-acetamida-2-etil-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de bencilo
[3629]
[3632] A una solución de (R)-8-amino-2-etil-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de bencilo producido en el Ejemplo de referencia 15-(f) (393 mg) en acetato de etilo (5 ml) se le añadió anhídrido acético (0,139 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se añadió a hexano, y la solución mixta resultante se concentró a presión reducida. A los residuos resultantes se les añadió hexano, los sólidos precipitados se lavaron por filtración y se secaron a presión reducida a 40 °C para dar el compuesto del título (317 mg) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[3634] Espectro de masas (ESI, m/z): 383 [M+H]+
[3636] Ejemplo de referencia 15-(h)
[3638] Producción de (R)-1-acetil-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-carboxilato de bencilo
[3641]
[3644] A una solución de (R)-8-acetamida-2-etil-7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de bencilo producido en el Ejemplo de referencia 15-(g) (100 mg) en acetato de etilo (2 ml) se le añadieron secuencialmente b r o m u r o d e t e t r a b u t i l a m o n i o ( 5 m g ) , a c e t a t o d e p o t a s i o ( 5 1 m g ) , a n h í d r i d o a c é t i c o ( 0 , 0 7 4 m l ) y n i t r i t o d e n - a m i l o ( 0 , 0 6 9 m l ) e n u n f l u j o d e a r g ó n g a s e o s o c o n a g i t a c i ó n a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 8 0 ° C d u r a n t e 9 h o r a s , a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 4 h o r a s , y a 8 0 ° C d u r a n t e 8 , 5 h o r a s . A c o n t i n u a c i ó n , s e l e a ñ a d i ó n i t r i t o d e n - a m i l o ( 0 , 0 3 5 m l ) c o n a g i t a c i ó n a 8 0 ° C , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 8 0 ° C d u r a n t e 2 h o r a s y a 5 t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 4 , 5 h o r a s . D e s p u é s d e q u e s e c o m p l e t a r a l a r e a c c i ó n , a l a s o l u c i ó n d e r e a c c i ó n s e l e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e h i d r o g e n o c a r b o n a t o d e s o d i o , y l a s o l u c i ó n m i x t a r e s u l t a n t e s e s o m e t i ó a e x t r a c c i ó n c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a r e s u l t a n t e s e l a v ó s e c u e n c i a l m e n t e c o n a g u a y s a l m u e r a s a t u r a d a , s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o a n h i d r o , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a , y l o s r e s i d u o s r e s u l t a n t e s s e p u r i f i c a r o n m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( d i s o l v e n t e d e e l u c i ó n ; h e x a n o : a c e t a t o d e e t i l o ) p a r a d a r e l 1 0 c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 4 7 m g ) e n f o r m a d e u n a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o .
[3646] E s p e c t r o d e m a s a s ( E S I , m / z ) : 3 9 4 [ M H ]
[3648] E j e m p l o d e r e f e r e n c i a 1 5 - ( i )
[3649] 1 5
[3650] P r o d u c c i ó n d e ( R ) - 8 - e t i l - 1 , 5 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o - 6 H - [ 1 , 4 ] o x a z e p i n o [ 6 , 7 - f ] i n d a z o l - 6 - c a r b o x i l a t o d e b e n c i l o
[3653]
[3656] 2 0 A u n a s o l u c i ó n d e ( R ) - 1 - a c e t i l - 8 - e t i l - 1 , 5 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o - 6 H - [ 1 , 4 ] o x a z e p i n o [ 6 , 7 - f ] i n d a z o l - 6 - c a r b o x i l a t o d e b e n c i l o p r o d u c i d o e n e l E j e m p l o d e r e f e r e n c i a 1 5 - ( h ) ( 4 7 m g ) e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( 0 , 8 m l ) s e l e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a 8 M d e h i d r ó x i d o d e s o d i o ( 0 , 1 4 9 m l ) c o n a g i t a c i ó n a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 3 h o r a s . D e s p u é s d e q u e s e c o m p l e t a r a l a r e a c c i ó n , a l a s o l u c i ó n d e r e a c c i ó n s e l e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e c l o r u r o d e a m o n i o , y l a s o l u c i ó n m i x t a r e s u l t a n t e s e s o m e t i ó a e x t r a c c i ó n c o n 2 5 a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a r e s u l t a n t e s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a , s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 4 2 m g ) e n f o r m a d e u n a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o .
[3658] E s p e c t r o d e m a s a s ( E S I , m / z ) : 3 5 2 [ M H ]
[3659] 3 0
[3660] E j e m p l o d e r e f e r e n c i a 1 5 - ( j )
[3662] P r o d u c c i ó n d e ( R ) - 8 - e t i l - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o - 1 H - [ 1 , 4 ] o x a z e p i n o [ 6 , 7 - f ] i n d a z o l
[3664]
[3666] 4 5
[3667] E s p e c t r o d e m a s a s ( E S I , m / z ) : 2 1 8 [ M H ]
[3668] Ejemplo de referencia 16-(a)
[3669] Producción de (R)-2-((1-((terc-butoxicarbonil)amino)butan-2-il)oxi)-1-naftoato de metilo
[3672]
[3674] (1) A una solución de (2S)-1-amino-2-butanol (300 mg) en diclorometano (4 ml) se le añadió dicarbonato de di-tercbutilo (0,781 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró para dar un producto en bruto (637 mg) que comprendía (S)-(2-hidroxibutil)carbamato de terc-butilo.
[3675] (2) El producto en bruto (637 mg) que comprendía (S)-(2-hidroxibutil)carbamato de terc-butilo producido en (1) se sometió a reemplazo por nitrógeno y se disolvió en tetrahidrofurano (8 ml). Se le añadieron secuencialmente 2-hidroxi-1-naftoato de metilo (815 mg), trifenilfosfina (1,35 g) y una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (2,65 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,17 g) en forma de un aceite incoloro.
[3676] Espectro de masas (ESI, m/z): 374 [M+H]+
[3677] Ejemplo de referencia 16-(b)
[3678] Producción de (R)-2-((1-aminobutan-2-il)oxi)-1-naftoato clorhidrato de metilo
[3681]
[3683] A una solución de (R)-2-((1-((terc-butoxicarbonil)amino)butan-2-il)oxi)-1-naftoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 16-(a) (1,17 g) en 1,4-dioxano (6 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (3,13 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró y se secó para dar el compuesto del título (0,97 g).
[3684] Espectro de masas (ESI, m/z): 274 [M+H]+
[3685] Ejemplo de referencia 16-(c)
[3686] Producción de (R)-4-etil-3,4-dihidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-1(2H)-ona
[3687]
[3689] A una solución de (R)-2-((1-aminobutan-2-il)oxi)-1-naftoato clorhidrato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 16-(b) (970 mg) en metanol (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,41 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró y se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (683 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3690] Espectro de masas (ESI, m/z): 242 [M+H]+
[3691] Ejemplo de referencia 16-(d)
[3692] Producción de (R)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepina
[3695]
[3697] A una solución de (R)-4-etil-3,4-dihidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-1(2H)-ona producida en el Ejemplo de referencia 16-(c) (683 mg) en tetrahidrofurano (8 ml) se le añadió gota a gota complejo de borano-tetrahidrofurano (9,44 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y a 60 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió etanol (1 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró y a continuación se disolvió en ciclopentil metil éter (2 ml). Se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se le añadió una solución acuosa 4 M de hidróxido de sodio (2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante un rato. Se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml), y la solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (214 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3698] Espectro de masas (ESI, m/z): 228 [M+H]+
[3699] Ejemplo de referencia 17-(a)
[3700] Producción de 7-hidroxiquinolin-8-carbaldehído
[3703]
[3704] A una suspensión de quinolin-7-ol (1,0 g) en cloroformo (15 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (8,61 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con diclorometano.
[3705] La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (417 mg) en forma de sólidos de color amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): 174 [M+H]+
[3706] Ejemplo de referencia 17-(b)
[3707] Producción de (S)-(2-hidroxibutil)((7-hidroxiquinolin-8-il)metil)carbamato de ferc-butilo
[3710]
[3712] Una solución de 7-hidroxiquinolin-8-carbaldehído producido en el Ejemplo de referencia 17-(a) (200 mg) y (2S)-1-amino-2-butanol (0,131 ml) en diclorometano (5 ml) se agitó en un flujo de argón gaseoso a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (367 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, a los residuos resultantes se les añadieron metanol (5,00 ml) y una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (1,44 ml), se les añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (0,531 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionalmente, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,531 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionalmente, se le añadió una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (0,7 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (190 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3713] Espectro de masas (ESI, m/z): 347 [M+H]+
[3714] Ejemplo de referencia 17-(c)
[3715] Producción de (R)-8-etil-8,9-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolin-10(11H)-carboxilato de ferc-butilo
[3718]
[3720] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil)((7-hidroxiquinolin-8-il)metil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 17-(b) (190 mg) en tetrahidrofurano (7 ml) se le añadieron secuencialmente (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (142 mg) y tri-n-butilfosfina (0,203 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (117 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3721] Espectro de masas (DUIS, m/z): 329 [M+H]+
[3722] Ejemplo de referencia 17-(d)
[3723] Producción de diclorhidrato de (R)-8-etil-8,9,10,11-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolina
[3726]
[3728] A una solución de (R)-8-etil-8,9-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolin-10(11H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 17-(c) (117 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió gota a gota una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,356 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió hexano (2 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con ferc-butil metil éter y se sometieron a secado al vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (88 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3729] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[3730] Ejemplo de referencia 18-(a)
[3731] Producción de 6-bromoquinolin-5-carbaldehído
[3734]
[3736] A una suspensión de 6-bromoquinolin-5-carbonitrilo (0,501 g) en tolueno (40 ml) se le añadió gota a gota una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (4,3 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -10 °C, y la mezcla resultante se agitó a -10 °C durante 1 hora. A continuación, se le añadió ácido sulfúrico al 5 % con agitación a -10 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,111 g) en forma de sólidos de color amarillo.
[3737] Espectro de masas (ESI, m/z): 236 [M+H]+
[3738] Ejemplo de referencia 18-(b)
[3739] Producción de (R)-1-(((6-bromoquinolin-5-il)metil)amino)butan-2-ol
[3740]
[3742] A una solución de 6-bromoquinolin-5-carbaldehído producido en el Ejemplo de referencia 18-(a) (0,111 g) en diclorometano (4,5 ml) se le añadió (2R)-1-amino-2-butanol (0,050 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,199 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (0,105 g) en forma de sólidos de color blanco.
[3743] Espectro de masas (DUIS, m/z): 309 [M+H]+
[3744] Ejemplo de referencia 18-(c)
[3745] Producción de (R)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-f]quinolina
[3748]
[3750] A una solución de (R)-1-(((6-bromoquinolin-5-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 18-(b) (0,104 g) en 2-propanol (3 ml) se le añadieron carbonato de cesio (0,222 g) y yoduro de cobre (I) (0,035 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 2 horas, a temperatura ambiente durante una noche, y a 90 °C durante 4,5 horas.
[3751] Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, los precipitados resultantes se filtraron, se lavaron con acetato de etilo, el filtrado resultante se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (0,023 g) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[3752] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[3753] Ejemplo de referencia 19-(a)
[3754] Producción de 3-hidroxiquinolin-4-carbaldehído
[3757]
[3759] A una suspensión de quinolin-3-ol (500 mg) en cloroformo (7 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (4,31 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (70 mg) en forma de sólidos de color amarillo.
[3761] Espectro de masas (DUIS, m/z): 174 [M+H]+
[3763] Ejemplo de referencia 19-(b)
[3765] Producción de (S)-(2-hidroxibutil)((3-hidroxiquinolin-4-il)metil)carbamato de ferc-butilo
[3768]
[3771] Una solución de 3-hidroxiquinolin-4-carbaldehído producido en el Ejemplo de referencia 19-(a) (70 mg) y (2S)-1-amino-2-butanol (0,046 ml) en diclorometano (4 ml) se agitó en un flujo de argón gaseoso a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (129 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, a los residuos resultantes se les añadieron metanol (4 ml) y una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (0,505 ml), se les añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (0,186 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo.
[3773] La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (79 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[3775] Espectro de masas (ESI, m/z): 347 [M+H]+
[3777] Ejemplo de referencia 19-(c)
[3779] Producción de (R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-c]quinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo
[3782]
[3785] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil)((3-hidroxiquinolin-4-il)metil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 19-(b) (79 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadieron secuencialmente (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (59 mg) y tri-n-butilfosfina (0,084 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (63 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3787] Espectro de masas (ESI, m/z): 329 [M+H]+
[3788] Ejemplo de referencia 19-(d)
[3789] Producción de diclorhidrato de (R)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-c]quinolina
[3792]
[3794] A una solución de (R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-c]quinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 19-(c) (63 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió gota a gota una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,192 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió hexano (2 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con ferc-butil metil éter y se sometieron a secado al vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (56 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3795] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[3796] Ejemplo de referencia 20-(a)
[3797] Producción de 6-hidroxi-1H-indazolo-7-carbaldehído
[3800]
[3803] A una solución de 1H-indazol-6-ol (1,01 g) en ácido trifluoroacético (15 ml) se le añadió hexametilenotetramina (1,46 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (368 mg) en forma de sólidos de color blanco lechoso. Espectro de masas (ESI, m/z): 161 [M-H]-Ejemplo de referencia 20-(b)
[3804] Producción de (S)-((6-hidroxi-1H-indazol-7-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo
[3807]
[3809] Una solución de 6-hidroxi-1H-indazol-7-carbaldehído producido en el Ejemplo de referencia 20-(a) (0,200 g) y (2S)-1-amino-2-butanol (0,166 g) en diclorometano (5 ml) se agitó en un flujo de argón gaseoso a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,550 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. A una solución de los residuos resultantes en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadieron una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (1,54 ml) y dicarbonato de diferc-butilo (0,86 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,86 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13,5 horas. A continuación, se le añadió una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (1,54 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,144 g) en forma de un aceite incoloro.
[3811] Espectro de masas (ESI, m/z): 336 [M+H]+
[3813] Ejemplo de referencia 20-(c)
[3815] Producción de (R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-carboxilato de ferc-butilo
[3818]
[3821] A una solución de (S)-((6-hidroxi-1H-indazol-7-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 20-(b) (50 mg) y tri-n-butilfosfina (0,055 ml) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (38 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se le añadieron (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (39 mg) y tri-n-butilfosfina (0,055 ml) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (30 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3823] Espectro de masas (ESI, m/z): 318 [M+H]+
[3825] Ejemplo de referencia 20-(d)
[3827] Producción de diclorhidrato de (R)-7-etil-7,8,9,10-tetrahidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol
[3830]
[3833] A una solución de (R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 20-(c) (30 mg) en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,087 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,087 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,261 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15,5 horas. Los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron con ferc-butil metil éter y se secaron a presión reducida a 50 °C para dar el compuesto del título (9 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3834] Espectro de masas (ESI, m/z): 218 [M+H]+
[3835] Ejemplo de referencia 21-(a)
[3836] Producción de (R)-7-etil-1-metil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-carboxilato de ferc-butilo
[3839]
[3841] A una solución de (R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-carboxilato de ferc-butilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 20-(c) (50 mg) en dimetilformamida (1 ml) se le añadió hidruro de sodio (13 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 45 minutos. A continuación, se le añadió yoduro de metilo (0,022 ml) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,25 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo ^ acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (22 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3842] Espectro de masas (ESI, m/z): 332 [M+H]+
[3843] Ejemplo de referencia 21-(b)
[3844] Producción de diclorhidrato de (R)-7-etil-1-metil-7,8,9,10-tetrahidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol
[3847]
[3849] A una solución de (R)-7-etil-1-metil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-carboxilato de ferc-butilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 21-(a) (48 mg) en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,36 ml) con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 días. Se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,36 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (38 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3850] Espectro de masas (ESI, m/z): 232 [M+H]+
[3851] Ejemplo de referencia 22-(a)
[3852] Producción de (R)-7-etil-2-metil-2,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-carboxilato de ferc-butilo
[3853]
[3856] A una solución de (R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-carboxilato de ferc-butilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 20-(c) (50 mg) en dimetilformamida (1 ml) se le añadió hidruro de sodio (13 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 45 minutos. A continuación, se le añadió yoduro de metilo (0,022 ml) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,25 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo ^ acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (16 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
[3858] Espectro de masas (ESI, m/z): 332 [M+H]+
[3860] Ejemplo de referencia 22-(b)
[3862] Producción de diclorhidrato de (R)-7-etil-2-metil-7,8,9,10-tetrahidro-2H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol
[3865]
[3868] A una solución de (R)-7-etil-2-metil-2,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-carboxilato de ferc-butilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 22-(a) (30 mg) en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,226 ml) con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 días. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (32 mg) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[3870] Espectro de masas (ESI, m/z): 232 [M+H]+
[3872] Ejemplo de referencia 23-(a)
[3874] Producción de 6-cloro-3-fluoropicolinaldehído
[3877]
[3880] (1) A una solución de 6-cloro-3-fluoropicolinato de metilo (0,50 g) en tolueno (2,5 ml) se le añadió una solución 1 M de diisobutilaluminio hidruro en tolueno (5,3 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se le añadió una solución acuosa al 10%de tartrato de potasio y sodio, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto que comprendía (6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metanol.
[3882] (2) A una solución del producto en bruto que comprendía (6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metanol producido en (1) en diclorometano (2 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1,34 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,262 g) en forma de sólidos de color blanco.
[3884] Espectro de masas (DUIS, m/z): 160 [M+H]+
[3886] Ejemplo de referencia 23-(b)
[3888] Producción de (R)-1-(((6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)butan-2-ol
[3891]
[3894] A una solución de 6-cloro-3-fluoropicolinaldehído producido en el Ejemplo de referencia 23-(a) (0,260 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió (2R)-1-amino-2-butanol (0,174 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,691 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (0,336 g) en forma de un aceite incoloro.
[3896] Espectro de masas (ESI, m/z): 233 [M+H]+
[3898] Ejemplo de referencia 23-(c)
[3900] Producción de (R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[3903]
[3906] A una solución de (R)-1-(((6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 23-(b) (0,335 g) en dimetilsulfóxido (14 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (0,198 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,403 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,325 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): 313 [M+H]+
[3907] Ejemplo de referencia 23-(d)
[3908] Producción de (R)-7-(azetidin-1-il)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[3911]
[3913] A una solución de (R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 23-(c) (0,200 g) en tolueno (15 ml) se le añadieron xantphos (0,075 g), azetidina (0,129 ml), ferc-butóxido de sodio (0,185 g) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,059 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora usando un reactor para microondas (fabricado por Biotage, Initiator™ 2.0). Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,188 g) en forma de un aceite de color amarillo.
[3914] Espectro de masas (ESI, m/z): 334 [M+H]+
[3915] Ejemplo de referencia 23-(e)
[3916] Producción de diclorhidrato de (R)-N-(3-cloropropil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-7-amina
[3919]
[3921] A una solución de (R)-7-(azetidin-1-il)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 23-(d) (0,187 g) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,675 ml) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,675 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,172 g).
[3922] Espectro de masas (ESI, m/z): 270 [M+H]+
[3923] Ejemplo de referencia 23-(f)
[3924] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[3925]
[3927] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(h) (100 mg) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (2,62 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió agua (5 ml), y a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5,5. La solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo) para dar el compuesto del título (80 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[3928] Espectro de masas (ESI, m/z): 368 [M+H]+
[3929] Ejemplo de referencia 23-(g)
[3930] Producción de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
[3933]
[3935] A una solución de ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 23-(f) (409 mg) en diclorometano (8 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (567 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se le añadió más cantidad de una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (295 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[3936] Espectro de masas (ESI, m/z): 366 [M+H]+
[3937] Ejemplo de referencia 23-(h)
[3938] Producción de ácido 3-(3-(((R)-7-((3-cloropropil)amino)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico
[3939]
[3942] A una solución de ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 23-(g) (50 mg) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) se le añadieron secuencialmente diclorhidrato de (R)-N-(3-cloropropil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-7-amina producido en el Ejemplo de referencia 23-(e) (45 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,056 ml) y ácido acético (0,009 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (59 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron tres veces mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (51 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[3944] Espectro de masas (ESI, m/z): 619 [M+H]+
[3946] Ejemplo de referencia 24-(a)
[3948] Producción de (S)-(2-hidroxibutil) ((1-hidroxinaftalen-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
[3951]
[3954] (1) A una solución de 1-hidroxi-2-naftoaldehído (151 mg) en etanol (3 ml) se le añadió (2S)-1-amino-2-butanol (91 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se le añadió borohidruro de sodio (51 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que el burbujeo desapareció, y se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 5,5. A continuación, la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar (S)-2-(((2-hidroxibutil)amino)metil)naftalen-1-ol (149 mg) en forma de un aceite de color pardo.
[3956] (2) A una solución de (S)-2-(((2-hidroxibutil)amino)metil)naftalen-1-ol producido en (1) (149 mg) en metanol (5 ml) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,225 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se le añadió una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (0,550 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (96 mg) en forma de un aceite de color pardo.
[3958] Espectro de masas (ESI, m/z): 344 [M-H]'
[3959] Ejemplo de referencia 24-(b)
[3961] Producción de (R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[3964]
[3967] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil)((1-hidroxinaftalen-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 24-(a) (96 mg) y trifenilfosfina (84 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,168 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación en refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (47 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3969] Espectro de masas (ESI, m/z): 328 [M+H]+
[3971] Ejemplo de referencia 24-(c)
[3973] Producción de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepina
[3976]
[3979] A una solución de (R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 24-(b) (47 mg) en ferc-butil metil éter (1 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,359 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,72 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,72 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se lavó con fercbutil metil éter. A la capa acuosa resultante se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 9, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (27 mg) en forma de un aceite de color pardo.
[3981] Espectro de masas (ESI, m/z): 228 [M+H]+
[3983] Ejemplo de referencia 25-(a)
[3985] Producción de (R)-1-(((4-fluoroisoquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[3988]
[3991] A una solución de 4-fluoroisoquinolin-3-carbaldehído sintetizado de acuerdo con el método descrito en Chemical Communications, 2013, 49, 8537. (250 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió (2R)-1-amino-2-butanol (0,162 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (605 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (311 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[3993] Espectro de masas (ESI, m/z): 249 [M+H]+
[3995] Ejemplo de referencia 25-(b)
[3997] Producción de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4000]
[4003] A una solución de (R)-1-(((4-fluoroisoquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 25-(a) (311 mg) en dimetilsulfóxido (8 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (169 mg) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 90 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,349 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (323 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4005] Espectro de masas (ESI, m/z): 329 [M+H]+
[4007] Ejemplo de referencia 25-(c)
[4009] Producción de diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolina
[4012]
[4015] A una solución de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 25-(b) (323 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió gota a gota una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,984 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió hexano (4 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con ferc-butil metil éter y se sometieron a secado al vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (296 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4017] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[4019] Ejemplo de referencia 26-(a)
[4021] Producción de (R)-1-(((4-cloroquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[4022]
[4025] A una solución de 4-cloroquinolin-3-carbaldehído (300 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió (2R)-1-amino-2-butanol (0,178 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (664 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (324 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4027] Espectro de masas (ESI, m/z): 265 [M+H]+
[4029] Ejemplo de referencia 26-(b)
[4031] Producción de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4034]
[4037] A una solución de (R)-1-(((4-cloroquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 26-(a) (324 mg) en dimetilsulfóxido (8 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (165 mg) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y a 90 °C durante 1 hora. A continuación, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,341 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (43 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4039] Espectro de masas (ESI, m/z): 329 [M+H]+
[4041] Ejemplo de referencia 26-(c)
[4043] Producción de diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolina
[4046]
[4049] A una solución de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 26-(b) (43 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió gota a gota una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,131 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y a 60 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró para dar el compuesto del título (32 mg).
[4050] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[4051] Ejemplo de referencia 26-(d)
[4052] Producción de (4-doroquinolin-3-il)metanol
[4055]
[4057] A una suspensión de 4-cloroquinolin-3-carboxilato de etilo (2,0 g) en ferc-butil metil éter (20 ml) se le añadió gota a gota una solución al 70 % de hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio en tolueno (2,47 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -10 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (587 mg) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[4058] Espectro de masas (ESI, m/z): 194 [M+H]+
[4059] Ejemplo de referencia 26-(e)
[4060] Producción de (4-yodoquinolin-3-il)metanol
[4063]
[4065] A una suspensión de (4-cloroquinolin-3-il)metanol producido en el Ejemplo de referencia 26-(d) (0,586 g) en tetrahidrofurano (12 ml) se le añadió gota a gota una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,37 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se le añadió acetonitrilo, se le añadió yoduro de sodio (1,82 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,648 g) en forma de sólidos de color amarillo.
[4066] Espectro de masas (ESI, m/z): 286 [M+H]+
[4067] Ejemplo de referencia 26-(f)
[4068] Producción de 4-yodoquinolin-3-carbaldehído
[4071]
[4073] A una suspensión de (4-yodoquinolin-3-il)metanol producido en el Ejemplo de referencia 26-(e) (647 mg) en diclorometano (50 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1,16 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. A los residuos resultantes se les añadió un disolvente mixto de acetato de etilo/fercbutil metil éter (= 8:2), y la mezcla resultante se sometió a sonicación. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con ferc-butil metil éter para dar el compuesto del título (763 mg) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[4075] Espectro de masas (ESI, m/z): 284 [M+H]+
[4077] Ejemplo de referencia 26-(g)
[4079] Producción de (R)-1-(((4-yodoquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[4082]
[4085] A una suspensión de 4-yodoquinolin-3-carbaldehído producido en el Ejemplo de referencia 26-(f) (642 mg) en etanol (20 ml) se le añadió (2R)-1-amino-2-butanol (0,24 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 hora. A continuación, se le añadió borohidruro de sodio (103 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadieron agua y ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 2,5, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La solución mixta resultante se lavó con ferc-butil metil éter, a la capa acuosa resultante se le añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 9, y la mezcla resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (585 mg) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[4087] Espectro de masas (ESI, m/z): 357 [M+H]+
[4089] Ejemplo de referencia 26-(h)
[4091] Producción de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolina
[4094]
[4097] A una solución de (R)-1-(((4-yodoquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 26-(g) (583 mg) en 2-propanol (10 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (1,07 g) y yoduro de cobre (I) (156 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. Se le añadieron adicionalmente yoduro de cobre (I) (78 mg) y carbonato de cesio (134 mg), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas.
[4099] Adicionalmente, se le añadieron yoduro de cobre (I) (78 mg) y carbonato de cesio (134 mg), y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (145 mg) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[4101] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[4103] Ejemplo de referencia 27-(a)
[4105] Producción de (S)-(2-hidroxibutil)((8-hidroxiquinolin-7-il)metil)carbamato de ferc-butilo
[4106]
[4109] Una solución de 8-hidroxiquinolin-7-carbaldehído (400 mg) y (2S)-1-amino-2-butanol (0,24 ml) en diclorometano (12 ml) se agitó en un flujo de argón gaseoso a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidmro de sodio (734 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, a los residuos resultantes se les añadieron metanol (4 ml) y una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (2,89 ml), se les añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (1,06 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionalmente, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1,06 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionalmente, se le añadió una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (0,7 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 6,5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (474 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4111] Espectro de masas (ESI, m/z): 347 [M+H]+
[4113] Ejemplo de referencia 27-(b)
[4115] Producción de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4118]
[4121] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil)((8-hidroxiquinolin-7-il)metil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 27-(a) (470 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadieron secuencialmente (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (350 mg) y tri-n-butilfosfina (0,502 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (336 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4123] Espectro de masas (ESI, m/z): 329 [M+H]+
[4125] Ejemplo de referencia 27-(c)
[4127] Producción de diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolina
[4130]
[4133] A una solución de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 27-(b) (333 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió gota a gota una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (1,01 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50 °C durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió ferc-butil metil éter (5 ml), la mezcla resultante se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (200 mg) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[4135] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[4137] Ejemplo de referencia 28-(a)
[4139] Producción de (R)-1-(((5-fluoroquinolin-6-il)metil)amino)butan-2-ol
[4142]
[4145] A una solución de (2R)-1-amino-2-butanol (0,153 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió 5-fluoroquinolin-6-carbaldehído (0,251 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,608 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17,25 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (0,263 g) en forma de un aceite incoloro.
[4147] Espectro de masas (DUIS, m/z): 249 [M+H]+
[4149] Ejemplo de referencia 28-(b)
[4151] Producción de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]quinolina
[4154]
[4157] A una solución de (R)-1-(((5-fluoroquinolin-6-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 28-(a) (0,263 g) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (0,142 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (0,407 g) en forma de un aceite de color pardo claro.
[4158] Espectro de masas (DUIS, m/z): 229 [M+H]+
[4160] Ejemplo de referencia 49-(a)
[4162] Producción de 4-fluoro-1-hidroxi-2-naftoaldehído
[4163]
[4166] A una solución de 4-fluoronaftalen-1-ol (800 mg) en ácido trifluoroacético (5 ml) se le añadió hexametilenotetramina (968 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró, y se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (287 mg) en forma de sólidos de color amarillo.
[4167] Espectro de masas (ESI, m/z): 189 [M-H]-
[4168] Ejemplo de referencia 49-(b)
[4170] Producción de (S)-((4-fluoro-1-hidroxinaftalen-2-il)metil) (2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo
[4173]
[4176] A una solución de 4-fluoro-1-hidroxi-2-naftoaldehído producido en el Ejemplo de referencia 49-(a) (287 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió (2S)-1-amino-2-butanol (0,171 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (480 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, a los residuos resultantes se les añadieron metanol (5 ml) y una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (1,89 ml), se les añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (0,693 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,300 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (0,700 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (299 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4178] Espectro de masas (ESI, m/z): 364 [M+H]+
[4180] Ejemplo de referencia 49-(c)
[4182] Producción de (R)-2-etil-7-f1uoro-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4185]
[4186] A una solución de (S)-((4-fluoro-1-hidroxinaftalen-2-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 49-(b) (299 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadieron secuencialmente (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (212 mg) y tri-n-butilfosfina (0,304 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (231 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4188] Ejemplo de referencia 49-(d)
[4190] Producción de clorhidrato de (R)-2-etil-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepina
[4193]
[4196] A una solución de (R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 49-(c) (231 mg) en ciclopentil metil éter (2 ml) se le añadió gota a gota una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (0,669 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, a continuación se calentó a 90 °C y se agitó durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió hexano (4 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con ferc-butil metil éter y se secaron a presión reducida a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (166 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4198] Espectro de masas (ESI, m/z): 246 [M+H]+
[4200] Ejemplo de referencia 50-(a)
[4202] Producción de (R)-8-etil-1-metil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-carboxilato de bencilo
[4205]
[4208] A una solución de (R)-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-carboxilato de bencilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 15-(i) (186 mg) en dimetilformamida (2 ml) se le añadió hidruro de sodio (25 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. A continuación, se le añadió yodometano (0,033 ml) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 54 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (82 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4210] Espectro de masas (ESI, m/z): 366 [M+H]+
[4212] Ejemplo de referencia 50-(b)
[4214] Producción de (R)-8-etil-1-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol
[4215]
[4218] E s p e c t r o d e m a s a s ( E S I , m / z ) : 2 3 2 [ M H ]
[4220] E j e m p l o d e r e f e r e n c i a 5 1 - ( a )
[4221] 1 5
[4222] P r o d u c c i ó n d e ( R ) - 8 - e t i l - 2 - m e t i l - 2 , 5 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o - 6 H - [ 1 , 4 ] o x a z e p i n o [ 6 , 7 - f ] i n d a z o l - 6 - c a r b o x i l a t o d e b e n c i l o
[4225]
[4228] 2 0 A u n a s o l u c i ó n d e ( R ) - 8 - e t i l - 1 , 5 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o - 6 H - [ 1 , 4 ] o x a z e p i n o [ 6 , 7 - f ] i n d a z o l - 6 - c a r b o x i l a t o d e b e n c i l o p r o d u c i d o d e l a m i s m a m a n e r a q u e e l E j e m p l o d e r e f e r e n c i a 1 5 - ( i ) ( 1 8 6 m g ) e n d i m e t i l f o r m a m i d a ( 2 m l ) s e l e a ñ a d i ó h i d r u r o d e s o d i o ( 2 5 m g ) e n u n f l u j o d e a r g ó n g a s e o s o c o n a g i t a c i ó n a 0 ° C , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . A c o n t i n u a c i ó n , s e l e a ñ a d i ó y o d o m e t a n o ( 0 , 0 3 3 m l ) c o n a g i t a c i ó n a 0 ° C , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e d e j ó e n r e p o s o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 5 4 h o r a s . D e s p u é s d e q u e s e c o m p l e t a r a l a r e a c c i ó n , a l a s o l u c i ó n d e r e a c c i ó n s e l e 2 5 a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e c l o r u r o d e a m o n i o , y l a s o l u c i ó n m i x t a r e s u l t a n t e s e s o m e t i ó a e x t r a c c i ó n c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a r e s u l t a n t e s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a , s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . L o s r e s i d u o s r e s u l t a n t e s s e p u r i f i c a r o n m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( d i s o l v e n t e d e e l u c i ó n ; h e x a n o : a c e t a t o d e e t i l o ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 4 2 m g ) e n f o r m a d e u n a c e i t e i n c o l o r o .
[4229] 3 0
[4230] E s p e c t r o d e m a s a s ( E S I , m / z ) : 3 6 6 [ M H ]
[4232] E j e m p l o d e r e f e r e n c i a 5 1 - ( b )
[4234] 3 5 P r o d u c c i ó n d e ( R ) - 8 - e t i l - 2 - m e t i l - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o - 2 H - [ 1 , 4 ] o x a z e p i n o [ 6 , 7 - f ] i n d a z o l
[4235]
[4237] 1 0
[4238] E s p e c t r o d e m a s a s ( E S I , m / z ) : 2 3 2 [ M H ]
[4240] E j e m p l o d e r e f e r e n c i a 5 2 - ( a )
[4242] 1 5 P r o d u c c i ó n d e 6 - b r o m o - 7 - m e t o x i i s o q u i n o l i n a
[4245]
[4248] A u n a s o l u c i ó n d e 4 - b r o m o - 3 - m e t o x i b e n z a l d e h í d o ( 2 , 0 g ) e n t o l u e n o ( 1 5 m l ) s e l e a ñ a d i ó g o t a a g o t a 2 , 2 -2 0 d i m e t o x i e t a n o - 1 - a m i n a ( 1 , 2 0 m l ) e n u n f l u j o d e a r g ó n g a s e o s o c o n a g i t a c i ó n a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó c o n c a l e n t a m i e n t o a r e f l u j o d u r a n t e 2 h o r a s u s a n d o u n a t r a m p a D e a n - S t a r k . A c o n t i n u a c i ó n , l a s o l u c i ó n d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . A l o s r e s i d u o s r e s u l t a n t e s s e l e s a ñ a d i ó g o t a a g o t a á c i d o p o l i f o s f ó r i c o ( 1 0 , 8 m l ) e n u n f l u j o d e a r g ó n g a s e o s o c o n a g i t a c i ó n a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 8 5 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . D e s p u é s d e q u e s e c o m p l e t a r a l a r e a c c i ó n , l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e d e j ó e n f r i a r a 2 5 t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e v e r t i ó e n a g u a e n f r i a d a c o n h i e l o . S e l e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a 4 M d e h i d r ó x i d o d e s o d i o p a r a a j u s t a r e l p H a 7 , 0 , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e s o m e t i ó a e x t r a c c i ó n c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a r e s u l t a n t e s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a , s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . L o s r e s i d u o s r e s u l t a n t e s s e p u r i f i c a r o n m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( d i s o l v e n t e d e e l u c i ó n ; h e x a n o : a c e t a t o d e e t i l o ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 9 6 0 m g ) e n f o r m a d e s ó l i d o s d e c o l o r p a r d o .
[4249] 3 0
[4250] E s p e c t r o d e m a s a s ( E S I , m / z ) : 2 3 8 [ M H ]
[4252] E j e m p l o d e r e f e r e n c i a 5 2 - ( b )
[4254] 3 5 P r o d u c c i ó n d e ( S ) - ( 2 - h i d r o x i b u t i l ) ( ( 7 - h i d r o x i i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) m e t i l ) c a r b a m a t o d e f e r c - b u t i l o
[4257]
[4260] A u n a s o l u c i ó n d e 6 - b r o m o - 7 - m e t o x i i s o q u i n o l i n a p r o d u c i d a e n e l E j e m p l o d e r e f e r e n c i a 5 2 - ( a ) ( 9 6 0 m g ) e n é t e r d i e t í l i c o 4 0 ( 1 5 m l ) s e l e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n 1 , 6 M d e n - b u t i l l i t i o e n h e x a n o ( 2 , 6 5 m l ) e n u n f l u j o d e a r g ó n g a s e o s o c o n a g i t a c i ó n a - 7 8 ° C , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a - 7 8 ° C d u r a n t e 1 h o r a . A c o n t i n u a c i ó n , s e l e a ñ a d i ó g o t a a gota dimetilformamida (0,624 ml) con agitación a -78 °C, la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora, se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían 7-metoxiisoquinolin-6-carbaldehído se concentraron a presión reducida.
[4262] A una solución de los residuos resultantes en diclorometano (6 ml) se le añadió gota a gota una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (3,82 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -78 °C, la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 hora, se calentó gradualmente y se agitó a 0 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se dejó en reposo para precipitar los sólidos. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con ferc-butil metil éter y se secaron a presión reducida a temperatura ambiente.
[4264] A una solución de los sólidos resultantes en diclorometano (8 ml) se le añadió (2S)-1-amino-2-butanol (0,176 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (494 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, a los residuos resultantes se les añadieron metanol (8 ml) y una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (1,94 ml), se les añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (0,714 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionalmente, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,150 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (34 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4266] Espectro de masas (DUIS, m/z): 347 [M+H]+
[4268] Ejemplo de referencia 52-(c)
[4270] Producción de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4273]
[4276] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil)((7-hidroxiisoquinolin-6-il)metil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 52-(b) (34 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadieron secuencialmente (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (25 mg) y tri-n-butilfosfina (0,036 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (21 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4278] Espectro de masas (ESI, m/z): 329 [M+H]+
[4280] Ejemplo de referencia 52-(d)
[4282] Producción de diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolina
[4283]
[4286] A una solución de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 52-(c) (21 mg) en ciclopentil metil éter (2 ml) se le añadió gota a gota una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (0,064 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (19 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4288] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[4290] Ejemplo de referencia 53-(a)
[4292] Producción de (S)-(2-hidroxibutil)((6-hidroxiisoquinolin-7-il)metil)carbamato de ferc-butilo
[4295]
[4298] A una suspensión de 7-bromo-6-metoxiisoquinolina (0,600 g) en éter dietílico (15 ml) se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano (1,66 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. A continuación, se le añadió gota a gota dimetilformamida (0,39 ml) con agitación a -78 °C, la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora, se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían 6-metoxiisoquinolin-7-carbaldehído se concentraron a presión reducida.
[4300] A una solución de los residuos resultantes en diclorometano (3,2 ml) se les añadió gota a gota una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (1,07 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -78 °C, la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora, se calentó gradualmente y se agitó a 0 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida.
[4302] A una solución de los residuos resultantes en una mezcla de diclorometano (8 ml)/metanol (5 ml) se le añadió (2S)-1-amino-2-butanol (80 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (316 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. A una solución de los residuos resultantes en metanol (4 ml) se le añadieron secuencialmente una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (1,862 ml) y dicarbonato de di-ferc-butilo (1,371 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante un fin de semana. Adicionalmente, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,685 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (1,862 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (73 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4303] Espectro de masas (ESI, m/z): 347 [M+H]+
[4304] Ejemplo de referencia 53-(b)
[4305] Producción de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4308]
[4310] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil)((6-hidroxiisoquinolin-7-il)metil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 53-(a) (73 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadieron secuencialmente tri-n-butilfosfina (0,057 ml) y (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (40 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (61 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4311] Espectro de masas (ESI, m/z): 329 [M+H]+
[4312] Ejemplo de referencia 53-(c)
[4313] Producción de diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]isoquinolina
[4316]
[4318] A una solución de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 53-(b) (60 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,457 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20,5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (59 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4319] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[4320] Ejemplo de referencia 54-(a)
[4321] Producción de 2-fluoro-6-((trimetilsilil)etinil)benzaldehído
[4322]
[4325] A una solución de 2-bromo-6-fluorobenzaldehído (2,0 g) en trietilamina (20 ml) se le añadieron secuencialmente dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (346 mg), yoduro de cobre (I) (94 mg) y etiniltrimetilsilano (1,64 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se filtró, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,97 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4327] Espectro de masas (ESI, m/z): 221 [M+H]+
[4329] Ejemplo de referencia 54-(b) y Ejemplo de referencia 54-(c)
[4331] Producción de (E)-3-(2-fluoro-6-((trimetilsilil)etinil)fenil)acrilato de metilo y (E)-3-(2-etinil-6-fluorofenil)acrilato de metilo
[4334]
[4337] A una solución de dietilfosfonoacetato de metilo (8,1 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió hidruro de sodio (1,17 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió una solución de 2-fluoro-6-((trimetilsilil)etinil)benzaldehído producido en el Ejemplo de referencia 54-(a) (1,97 g) en tetrahidrofurano (5 ml) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar (E)-3-(2-fluoro-6-((trimetilsilil)etinil)fenil)acrilato de metilo (1,18 g) en forma de un aceite incoloro y también (E)-3-(2-etinil-6-fluorofenil)acrilato de metilo (795 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4338] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[4340] A una solución de (E)-3-(2-fluoro-6-((trimetilsilil)etinil)fenil)acrilato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 54-(b) (1,18 g) en metanol (7 ml) se le añadió carbonato de potasio (118 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. A los residuos resultantes se les añadió agua, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar (E)-3-(2-etinil-6-fluorofenil)acrilato de metilo (800 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4342] Ejemplo de referencia 54-(b)
[4344] Espectro de masas (ESI, m/z): 277 [M+H]+
[4345] Ejemplo de referencia 54-(c)
[4346] Espectro de masas (ESI, m/z): 205 [M+H]+
[4347] Ejemplo de referencia 54-(d)
[4348] Producción de 8-fluoro-3-hidroxi-2-naftoato de metilo
[4351]
[4353] A una solución de (E)-3-(2-etinil-6-fluorofenil)acrilato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 54-(c) (1,59 g) en clorobenceno (15 ml) se le añadieron secuencialmente trifluorometanosulfonato de bis(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,219 g), tri-p-tolilfosfina (0,569 g) y N-óxido de piridina (1,48 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (172 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4354] Espectro de masas (ESI, m/z): 221 [M+H]+
[4355] Ejemplo de referencia 54-(e)
[4356] Producción de (S)-(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo
[4359]
[4361] A una solución de (2S)-1-amino-2-butanol (200 mg) en diclorometano (4 ml) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,547 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (420 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4362] Ejemplo de referencia 54-(f) Producción de (R)-3-((1-((ferc-butoxicarbonil)amino)butan-2-il)oxi)-8-fluoro-2-naftoato de metilo
[4365]
[4367] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 54-(e) (177 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadieron secuencialmente 8-fluoro-3-hidroxi-2-naftoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 54-(d) (172 mg), (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (202 mg) y tri-nbutilfosfina (0,289 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (232 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4368] Espectro de masas (ESI, m/z): 392 [M+H]+
[4369] Ejemplo de referencia 54-(g)
[4370] Producción de (R)-3-((1-aminobutan-2-il)oxi)-8-fluoro-2-naftoato clorhidrato de metilo
[4373]
[4375] A una solución de (R)-3-((1-((ferc-butoxicarbonil)amino)butan-2-il)oxi)-8-fluoro-2-naftoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 54-(f) (232 mg) en ciclopentil metil éter (3 ml) se le añadió gota a gota una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (0,593 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (190 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4376] Espectro de masas (ESI, m/z): 292 [M+H]+
[4377] Ejemplo de referencia 54-(h)
[4378] Producción de (R)-2-etil-7-fluoro-3,4-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona
[4381]
[4383] A una solución de (R)-3-((1-aminobutan-2-il)oxi)-8-fluoro-2-naftoato clorhidrato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 54-(g) (190 mg) en metanol (4 ml) se le añadió hidruro de sodio (101 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (121 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[4384] Espectro de masas (ESI, m/z): 260 [M+H]+
[4385] Ejemplo de referencia 54-(i)
[4386] Producción de (R)-2-etil-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepina
[4387]
[4390] A una solución de (R)-2-etil-7-fluoro-3,4-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona producida en el Ejemplo de referencia 54-(h) (121 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió gota a gota una solución 0,9 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (1,56 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió etanol (0,163 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se le añadió ciclopentil metil éter (2 ml). Se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. A continuación, se le añadió una solución acuosa 4 M de hidróxido de sodio (2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante un rato. Adicionalmente, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml). La solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (97 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4392] Espectro de masas (ESI, m/z): 246 [M+H]+
[4394] Ejemplo de referencia 55-(a)
[4396] Producción de (S)-(2-hidroxibutil) ((5-hidroxiisoquinolin-6-il)metil)carbamato de ferc-butilo
[4399]
[4402] A una suspensión de 5-hidroxiisoquinolina (1,00 g) en acetonitrilo (15 ml) se le añadieron secuencialmente trietilamina (3,55 ml), cloruro de magnesio (1,64 g) y paraformaldehído (1,26 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 9 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en metanol, la materia insoluble resultante se eliminó por filtración, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida.
[4404] A una solución de los residuos resultantes en una mezcla de diclorometano (15 ml)/metanol (5 ml) se le añadió (2S)-1-amino-2-butanol (0,735 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,91 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. A una solución de los residuos resultantes en metanol (30 ml) se le añadieron secuencialmente una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (17,2 ml) y dicarbonato de di-fercbutilo (12,6 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 32 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,422 g) en forma de una espuma de color amarillo.
[4406] Espectro de masas (DUIS, m/z): 347 [M+H]+
[4408] Ejemplo de referencia 55-(b)
[4410] Producción de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4411]
[4413] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil)((5-hidroxiisoquinolin-6-il)metil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 55-(a) (0,422 g) en tetrahidrofurano (11 ml) se le añadieron secuencialmente tri-n-butilfosfina (0,334 ml) y (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (0,231 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,355 g) en forma de un aceite incoloro.
[4414] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[4415] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil)((5-hidroxiisoquinolin-6-il)metil)carbamato de ferc-butilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55-(a) (32 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadieron secuencialmente trifenilfosfina (31 mg) y una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,060 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (12 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4416] Espectro de masas (ESI, m/z): 329 [M+H]+
[4417] Ejemplo de referencia 55-(c)
[4418] Producción de diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]isoquinolina
[4421]
[4423] A una solución de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55-(b) (0,36 g) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (2,7 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. A los residuos resultantes se les añadió ferc-butil metil éter, los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,30 g) en forma de sólidos de color blanco.
[4424] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[4425] Ejemplo de referencia 56-(a)
[4426] Producción de (E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de etilo
[4429]
[4430] A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1,00 g) en dimetilformamida (5 ml) se le añadieron secuencialmente acrilato de etilo (2,41 ml), tri-o-tolilfosfina (269 mg), N,N-diisopropiletilamina (11,1 ml) y acetato de paladio (II) (99 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 3 horas usando un reactor para microondas (fabricado por Anton Paar, Microwave Synthesis: Monowave 300). Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (903 mg) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[4432] Espectro de masas (ESI, m/z): 246 [M+H]+
[4434] Ejemplo de referencia 56-(b)
[4436] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
[4439]
[4442] A una solución de (E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de etilo producido en el Ejemplo de referencia 56-(a) (900 mg) en una mezcla de 1,4-dioxano (13 ml)/agua (6,5 ml) se le añadieron secuencialmente ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borónico (914 mg), trietilamina (0,77 ml) y di-|j-clorob¡s[(r|-c¡cloocta-1,5-d¡eno)rod¡o (I)] (36 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 95 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (919 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[4444] Espectro de masas (ESI, m/z): 368 [M+H]+
[4446] Ejemplo de referencia 56-(c)
[4448] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)propanoato de etilo
[4451]
[4454] A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo producido en el Ejemplo de referencia 56-(b) (918 mg) en diclorometano (10 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1,27 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (862 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4455] Espectro de masas (ESI, m/z): 366 [M+H]+
[4456] Ejemplo de referencia 57-(a)
[4457] Producción de (S)-1-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)butan-2-ol
[4460]
[4462] A una solución de (2S)-1-amino-2-butanol (0,600 ml) en acetonitrilo (19 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (2,18 ml) y 6-bromo-7-(bromometil)quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(a) (1,28 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (605 mg) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[4463] Espectro de masas (ESI, m/z): 309 [M+H]+
[4464] Ejemplo de referencia 57-(b)
[4465] Producción de (S)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina
[4468]
[4470] A una solución de (S)-1-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 57-(b) (604 mg) en 2-propanol (12 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (1,27 g) y yoduro de cobre (I) (186 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 8 horas. A continuación, se le añadió yoduro de cobre (I) (186 mg), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (242 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[4471] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[4472] Ejemplo de referencia 59-(a)
[4473] Producción de 4-bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilina
[4474]
[4477] A una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metil-3-nitrobenceno (1,0 g) y clorhidrato de etilamina (1,74 g) en etanol (26,9 ml) en un tubo de protección se le añadieron secuencialmente trietilamina (1,49 ml) y carbonato de potasio (1,48 g) a temperatura ambiente, el tubo de protección se cubrió y a continuación la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 7 horas. A continuación, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15,5 horas y adicionalmente a 90 °C durante 6,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo que comprendía el compuesto del título (1,05 g) en forma de un aceite de color amarillo.
[4479] Espectro de masas (ESI, m/z): 259 [M+H]+
[4481] Ejemplo de referencia 59-(b)
[4483] Producción de 4-bromo-N1-etil-3-metilbenceno-1,2-diamina
[4486]
[4489] A una solución de 4-bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilina producida en el Ejemplo de referencia 59-(a) (1,05 g) en una mezcla de etanol (11,25 ml)/agua (5 ml) se le añadieron secuencialmente polvo de hierro (1,58 g) y cloruro de amonio (0,87 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la solución de reacción se filtró. El filtrado resultante se sometió a extracción dos veces con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (604 mg) en forma de sólidos de color pardo.
[4491] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[4493] Ejemplo de referencia 59-(c)
[4495] Producción de 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[4498]
[4501] A una suspensión de 4-bromo-N1-etil-3-metilbenceno-1,2-diamina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 59-(b) (3,21 g) en agua (56,3 ml) se le añadieron ácido sulfúrico concentrado (3 ml) y nitrito de sodio (1,45 g) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a 0 °C. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se filtró, los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se disolvieron en cloroformo, y la solución resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,62 g) en forma de sólidos de color rojo-pardo.
[4503] Espectro de masas (ESI, m/z): 240 [M+H]+
[4504] Ejemplo de referencia 59-(d)
[4506] Producción de (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol
[4509]
[4512] A una solución de 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol producido en el Ejemplo de referencia 59-(c) (2,62 g) en tetrahidrofurano (22 ml) se le añadió gota a gota una solución 1,0 M de cloruro de i-propilmagnesio en tetrahidrofurano (10,9 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -40 °C. A continuación, se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano (13,6 ml) con agitación a -40 °C, y la mezcla resultante se agitó a -40 °C durante 1 horas. Adicionalmente, se le añadió gota a gota una solución 8 M de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(j) en tetrahidrofurano (2,1 ml) con agitación a -40 °C, y la mezcla resultante se agitó a -40 °C durante 1 hora. Adicionalmente, se le añadió gota a gota una solución 8 M de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(j) en tetrahidrofurano (0,4 ml) con agitación a -40 °C, y la mezcla resultante se agitó a -40 °C durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,67 g) en forma de un aceite de color pardo.
[4513] Espectro de masas (ESI, m/z): 432 [M+H]+
[4515] Ejemplo de referencia 59-(e)
[4517] Producción de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[4520]
[4523] A una solución de (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 59-(d) (2,93 g) en acetonitrilo (29 ml) se le añadieron secuencialmente tricloroacetonitrilo (1,96 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,21 ml) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadieron secuencialmente dimetilceteno metil trimetilsilil acetal (3,44 ml) y trifluorometanosulfonimida (0,57 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,379 g) en forma de sólidos de color pardo.
[4525] Espectro de masas (ESI, m/z): 516 [M+H]+
[4527] Ejemplo de referencia 59-(f)
[4528] Producción de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[4531]
[4534] A una solución de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 59-(e) (0,379 g) en una mezcla de acetonitrilo (3,4 ml)/agua (0,4 ml) se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (0,16 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (0,16 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Adicionalmente, se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (0,16 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (146 mg) en forma de un aceite de color pardo.
[4536] Espectro de masas (ESI, m/z): 396 [M+H]+
[4538] Ejemplo de referencia 60-(a)
[4540] Producción de 1-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
[4543]
[4546] A una solución de 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,47 ml) en acetonitrilo (7,5 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,85 ml) y 6-bromo-7-(bromometil)quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(a) (500 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (266 mg) en forma de un aceite de color pardo oscuro.
[4548] Espectro de masas (ESI, m/z): 309 [M+H]+
[4550] Ejemplo de referencia 60-(b)
[4552] Producción de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina
[4553]
[4556] A una solución de 1-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 60-(a) (265 mg) en 2-propanol (6 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (558 mg) y yoduro de cobre (I) (82 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 8 horas. A continuación, se le añadió yoduro de cobre (I) (82 mg), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida.
[4558] Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (49 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[4560] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[4562] Ejemplo de referencia 61-(a)
[4564] Producción de 2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-ol
[4567]
[4570] A una solución de benceno-1,2,4-triol (1,0 g) en tolueno (80 ml) se le añadió p-toluenosulfonato de piridinio (0,10 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 130 °C durante un rato. A continuación, se le añadió de forma dividida 2,2-dimetoxipropano (1,65 ml), y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,20 g) en forma de un aceite de color pardo.
[4572] Espectro de masas (ESI, m/z): 167 [M+H]+
[4574] Ejemplo de referencia 61-(b)
[4576] Producción de 6-hidroxi-2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído
[4579]
[4582] A una solución de 2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-ol producido en el Ejemplo de referencia 61-(a) (200 mg) en éter dietílico (6 ml) se le añadió gota a gota ortoformiato de trietilo (1,4 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación, se le añadió de forma dividida cloruro de aluminio (III) (160 mg) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (10 ml), y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (93 mg) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[4584] Espectro de masas (ESI, m/z): 195 [M+H]+
[4586] Ejemplo de referencia 61-(c)
[4588] Producción de (S)-((6-hidroxi-2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil) (2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo
[4591]
[4594] A una solución de 6-hidroxi-2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído producido en el Ejemplo de referencia 61-(b) (93 mg) en diclorometano (4 ml) se le añadió (2S)-1-amino-2-butanol (0,054 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (152 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, a los residuos resultantes se les añadieron metanol (4 ml) y una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (0,599 ml), se les añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,220 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionalmente, se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,100 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.
[4596] A continuación, se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (76 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4598] Espectro de masas (DUIS, m/z): 368 [M+H]+
[4600] Ejemplo de referencia 61-(d)
[4602] Producción de (R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-carboxilato de ferc-butilo
[4605]
[4608] A una solución de (S)-((6-hidroxi-2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil) (2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 61-(c) (76 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadieron secuencialmente (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (53 mg) y tri-n-butilfosfina (0,077 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
[4609] Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (32 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4611] Espectro de masas (ESI, m/z): 350 [M+H]+
[4613] Ejemplo de referencia 61-(e)
[4615] Producción de (R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7,8, 9-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina
[4618]
[4621] A una solución de (R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 61-(d) (32 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió gota a gota 2,6-lutidina (0,016 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación, se le añadió gota a gota trimetilsilil éster del ácido trifluorometanosulfónico (0,020 ml) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionalmente, se le añadió gota a gota trimetilsilil éster del ácido trifluorometanosulfónico (0,020 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (17 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4623] Espectro de masas (ESI, m/z): 250 [M+H]+
[4625] Ejemplo de referencia 62-(a)
[4627] Producción de 8-hidroxiisoquinolin-7-carbaldehído
[4630]
[4633] A una suspensión de isoquinolin-8-ol (2,97 g) en cloroformo (40 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (25,8 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 90 °C, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 8 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió ácido clorhídrico, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (20 mg) en forma de sólidos de color amarillo.
[4634] Espectro de masas (ESI, m/z): 174 [M+H]0
[4636] Ejemplo de referencia 62-(b)
[4638] Producción de (S)-(2-hidroxibutil)((8-hidroxiisoquinolin-7-il)metil)carbamato de ferc-butilo
[4639]
[4642] A una solución de 8-hidroxiisoquinolin-7-carbaldehído producido en el Ejemplo de referencia 62-(a) (20 mg) en una mezcla de diclorometano (2 ml)/metanol (1 ml) se le añadió (2S)-1-amino-2-butanol (13 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (50 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. A una solución de los residuos resultantes en metanol (2 ml) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,212 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas.
[4644] A continuación, se le añadió una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (0,289 ml) con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y a continuación se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (32 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[4645] Espectro de masas (ESI, m/z): 347 [M+H]+
[4647] Ejemplo de referencia 62-(c)
[4649] Producción de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4652]
[4655] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil)((8-hidroxiisoquinolin-7-il)metil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 62-(b) (32 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadieron secuencialmente trifenilfosfina (28 mg) y una solución 1,9 M de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (0,055 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (29 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4657] Como método alternativo, el compuesto del título también se produjo de acuerdo con el siguiente método.
[4659] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil) ((8-hidroxiisoquinolin-7-il)metil)carbamato de ferc-butilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 62-(b) (37 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadieron tri-n-butilfosfina (0,029 ml) y (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (30 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4661] Espectro de masas (ESI, m/z): 329 [M+H]+
[4662] Ejemplo de referencia 62-(d)
[4664] Producción de diclorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]isoquinolina
[4667]
[4670] A una solución de (R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 62-(c) (35 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,266 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, a continuación se calentó a 50 °C y se agitó durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró para dar el compuesto del título (36 mg) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[4672] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[4674] Ejemplo de referencia 63-(a)
[4676] Producción de 2-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)etan-1-ol
[4679]
[4682] A una solución de 2-aminoetanol (204 mg) en acetonitrilo (17 ml) se le añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (0,568 ml) y 6-bromo-7-(bromometil)quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(a) (500 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (250 mg) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[4684] Espectro de masas (ESI, m/z): 281 [M+H]+
[4686] Ejemplo de referencia 63-(b)
[4688] Producción de 2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina
[4691]
[4694] A una solución de 2-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)etan-1-ol producido en el Ejemplo de referencia 63-(b) (250 mg) en 2-propanol (6 ml) se le añadieron carbonato de cesio (580 mg) y yoduro de cobre (I) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 6 horas, a continuación a temperatura ambiente durante 14,5 horas y, adicionalmente, a 90 °C durante 5,5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (110 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4695] Espectro de masas (DUIS, m/z): 201 [M+H]+
[4696] Ejemplo de referencia 64-(a)
[4697] Producción de 5-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carboxilato de etilo
[4700]
[4702] A una solución de 5-hidroxi-1H-indazol-6-carboxilato de etilo (101 mg) en una mezcla de diclorometano (1,2 ml)/tetrahidrofurano (1 ml) se le añadieron secuencialmente dihidropirano (0,047 ml) y ácido metanosulfónico (0,0032 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con diclorometano. La capa orgánica resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (109 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4703] Espectro de masas (ESI, m/z): 291 [M+H]+
[4704] Ejemplo de referencia 64-(b)
[4705] Producción de 5-(((R)-1-((ferc-butoxicarbonil)amino)butan-2-il)oxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carboxilato de etilo
[4708]
[4710] A una solución de 5-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolo-6-carboxilato de etilo producido en el Ejemplo de referencia 64-(a) (108 mg), (S)-(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 54-(e) (71 mg) y tri-n-butilfosfina (0,096 ml) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (98 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (61 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
[4711] Espectro de masas (ESI, m/z): 462 [M+H]+
[4712] Ejemplo de referencia 64-(c)
[4713] Producción de (R)-5-((1-aminobutan-2-il)oxi)-1H-indazol-6-carboxilato diclorhidrato de etilo
[4714]
[4716] A una solución de 5-(((R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)butan-2-il)oxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carboxilato de etilo producido en el Ejemplo de referencia 64-(b) (56 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,230 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas.
[4717] Adicionalmente, se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,230 ml) con agitación a 80 °C, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3,5 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró para dar el compuesto del título (47 mg) en forma de sólidos de color blanco lechoso.
[4718] Espectro de masas (ESI, m/z): 278 [M+H]+
[4719] Ejemplo de referencia 64-(d)
[4720] Producción de (R)-6-etil-7,8-dihidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-9(6H)-ona
[4723]
[4725] A una solución de (R)-5-((1-aminobutan-2-il)oxi)-1H-indazol-6-carboxilato diclorhidrato de etilo producido en el Ejemplo de referencia 64-(c) (47 mg) en etanol (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (16 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionalmente, se le añadió hidruro de sodio (16 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (47 mg) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[4726] Espectro de masas (ESI, m/z): 232 [M+H]+
[4727] Ejemplo de referencia 64-(e)
[4728] Producción de (R)-6-etil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol
[4731]
[4732] A una solución de (R)-6-etil-7,8-dihidro-1H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-9(6H)-ona producida en el Ejemplo de referencia 64-(d) (47 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió una solución 2,5 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (0,250 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Adicionalmente, se le añadió una solución 2,5 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (0,250 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Adicionalmente, se le añadió una solución 2,5 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (0,250 ml) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 4 horas.
[4734] Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de tartrato de potasio y sodio, y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas. A continuación, la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, disolvente de elución; acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (10 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
[4736] Espectro de masas (ESI, m/z): 218 [M+H]+
[4738] Ejemplo de referencia 67-(a)
[4740] Producción de 4-cloro-1-hidroxi-2-naftoaldehído
[4743]
[4746] A una solución de 4-cloronaftalen-1-ol (800 mg) en ácido trifluoroacético (5 ml) se le añadió hexametilenotetramina (879 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, y se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (403 mg) en forma de sólidos de color amarillo.
[4747] Espectro de masas (ESI, m/z): 207 [M+H]+
[4749] Ejemplo de referencia 67-(b)
[4751] Producción de (S)-((4-cloro-1-hidroxinaftalen-2-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo
[4754]
[4757] A una solución de 4-cloro-1-hidroxi-2-naftoaldehído producido en el Ejemplo de referencia 67-(a) (403 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió (2S)-1-amino-2-butanol (0,221 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (620 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, a los residuos resultantes se les añadieron metanol (5 ml) y una solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (2,44 ml), se les añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (0,896 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 5, y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (420 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4758] Espectro de masas (ESI, m/z): 380 [M+H]+
[4759] Ejemplo de referencia 67-(c)
[4760] Producción de (R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4763]
[4765] A una solución de (S)-((4-cloro-1-hidroxinaftalen-2-il)metil)(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 67-(b) (420 mg) en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadieron secuencialmente (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (286 mg) y tri-n-butilfosfina (0,409 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (348 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4766] Espectro de masas (ESI, m/z): 362 [M+H]+
[4767] Ejemplo de referencia 67-(d)
[4768] Producción de clorhidrato de (R)-7-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepina
[4771]
[4773] A una solución de (R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 67-(c) (348 mg) en ciclopentil metil éter (4 ml) se le añadió gota a gota una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (0,962 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la solución de reacción se concentró para dar el compuesto del título (214 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4774] Espectro de masas (ESI, m/z): 262 [M+H]+
[4775] Ejemplo de referencia 68-(a)
[4776] Producción de 2-cloro-6-((trimetilsilil)etinil)benzaldehído
[4779]
[4781] A una solución de 2-bromo-6-clorobenzaldehído (2,0 g) en trietilamina (20 ml) se le añadieron secuencialmente dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (320 mg), yoduro de cobre (I) (87 mg) y etiniltrimetilsilano (1,51 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas.
[4782] Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se filtró, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,94 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4784] Espectro de masas (ESI, m/z): 237 [M+H]+
[4786] Ejemplo de referencia 68-(b)
[4788] Producción de (E)-3-(2-cloro-6-etinilfenil)acrilato de metilo
[4791]
[4794] A una solución de dietilfosfonoacetato de metilo (7,42 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió hidruro de sodio (1,07 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió una solución de 2-cloro-6-((trimetilsilil)etinil)benzaldehído producida en el Ejemplo de referencia 68-(a) (1,94 g) en tetrahidrofurano (5 ml) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar una mezcla (1,36 g) del compuesto del título y (E)-3-(2-cloro-6-((trimetilsilil)etinil)fenil)acrilato de metilo en forma de un aceite incoloro, y también el compuesto del título (513 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4796] A una solución de la mezcla (1,36 g) del compuesto del título y (E)-3-(2-cloro-6-((trimetilsilil)etinil)fenil)acrilato de metilo en metanol (7 ml) se le añadió carbonato de potasio (128 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. A los residuos resultantes se les añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (882 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4798] Espectro de masas (ESI, m/z): 221 [M+H]+
[4800] Ejemplo de referencia 68-(c)
[4802] Producción de 8-cloro-3-hidroxi-2-naftoato de metilo
[4805]
[4808] A una solución de (E)-3-(2-cloro-6-etinilfenil)acrilato de metilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 68-(b) (1,39 g) en clorobenceno (15 ml) se le añadieron secuencialmente trifluorometanosulfonato de bis(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (177 mg), tri-p-tolilfosfina (460 mg) y N-óxido de piridina (1,20 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (299 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4810] Espectro de masas (ESI, m/z): 237 [M+H]+
[4811] Ejemplo de referencia 68-(d)
[4812] Producción de (R)-3-((1-((ferc-butoxicarbonil)amino)butan-2-il)oxi)-8-cloro-2-naftoato de metilo
[4815]
[4817] A una solución de (S)-(2-hidroxibutil)carbamato de terc-butilo producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 54-(e) (315 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadieron secuencialmente 8-cloro-3-hidroxi-2-naftoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 68-(c) (299 mg), (E)-N1,N1,N2,N2-tetrametildiaceno-1,2-dicarboxamida (326 mg) y tri-n-butilfosfina (0,468 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (481 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4818] Espectro de masas (ESI, m/z): 408 [M+H]+
[4819] Ejemplo de referencia 68-(e)
[4820] Producción de (R)-3-((1-aminobutan-2-il)oxi)-8-cloro-2-naftoato clorhidrato de metilo
[4823]
[4825] A una solución de (R)-3-((1-((terc-butoxicarbonil)amino)butan-2-il)oxi)-8-cloro-2-naftoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 68-(d) (481 mg) en ciclopentil metil éter (3 ml) se le añadió gota a gota una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (1,18 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (400 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[4826] Espectro de masas (ESI, m/z): 308 [M+H]+
[4827] Ejemplo de referencia 68-(f)
[4828] Producción de (R)-7-cloro-2-etil-3,4-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona
[4829]
[4831] A una solución de (R)-3-((1-aminobutan-2-N)oxi)-8-doro-2-naftoato clorhidrato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 68-(e) (400 mg) en metanol (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (203 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (242 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[4832] Espectro de masas (ESI, m/z): 276 [M+H]+
[4833] Ejemplo de referencia 68-(g)
[4834] Producción de (R)-7-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepina
[4837]
[4839] A una solución de (R)-7-cloro-2-etil-3,4-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona producida en el Ejemplo de referencia 68-(f) (242 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió gota a gota una solución 0,9 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (2,93 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se le añadió etanol (0,307 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y a continuación se disolvió en ciclopentil metil éter (2 ml). Adicionalmente, se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro en ciclopentil metil éter (2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se le añadió una solución acuosa 4 M de hidróxido de sodio (2 ml), la mezcla resultante se agitó, a continuación se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml), y la solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (160 mg) en forma de sólidos de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): 262 [M+H]+
[4840] Ejemplo de referencia 69-(a)
[4841] Producción de 6-bromo-7-(bromometil)-4-cloroquinolina
[4844]
[4846] A una solución de 6-bromo-4-cloro-7-metilquinolina (2,00 g) en clorobenceno (50 ml) se le añadieron secuencialmente N-bromosuccinimida (2,09 g) y 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) (0,194 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 8,5 horas y a temperatura ambiente durante 14,5 horas. Se le añadieron secuencialmente N-bromosuccinimida (0,695 g) y 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) (0,098 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió heptano (10 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida, a los residuos resultantes se les añadió hexano/acetato de etilo, los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron a presión reducida a temperatura ambiente. A los sólidos resultantes se les añadió un disolvente mixto de metanol/agua (= 1/9) y, a continuación, la mezcla resultante se sometió a sonicación. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 40 °C para dar el compuesto del título (1,10 g) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[4847] Espectro de masas (ESI, m/z): 334 [M+H]+
[4848] Ejemplo de referencia 69-(b)
[4849] Producción de (R)-1-(((6-bromo-4-cloroquinolin-7-il)metil)amino)butan-2-ol
[4852]
[4854] A una solución de (2R)-1-amino-2-butanol (0,644 g) en acetonitrilo (30 ml) se le añadieron secuencialmente 6-bromo-7-(bromometil)-4-cloroquinolina producida en el Ejemplo de referencia 69-(a) (1,20 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,22 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (1,05 g) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[4855] Espectro de masas (ESI, m/z): 343 [M+H]+
[4856] Ejemplo de referencia 69-(c)
[4857] Producción de (R)-10-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina
[4860]
[4862] A una solución de (R)-1-(((6-bromo-4-cloroquinolin-7-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 69-(b) (1,05 g) en 2-propanol (34 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (2,28 g) y yoduro de cobre (I) (335 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 3,5 horas, a temperatura ambiente durante 14,5 horas, y a 90 °C durante 5,5 horas. Después de que se completara la reacción, los precipitados resultantes se eliminaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado resultante se concentró y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (498 mg) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[4863] Espectro de masas (ESI, m/z): 263 [M+H]+
[4864] Ejemplo de referencia 70-(a)
[4865] Producción de (R)-10-cloro-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4866]
[4868] A una solución de (R)-10-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 69-(c) (306 mg) en metanol (6 ml) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,315 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas.
[4869] Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (360 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4870] Espectro de masas (ESI, m/z): 363 [M+H]+
[4871] Ejemplo de referencia 70-(b)
[4872] Producción de (R)-2-etil-10-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4875]
[4877] A una solución de (R)-10-cloro-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 70-(a) (200 mg) en metanol (2 ml) se le añadió una solución 5 M de metóxido de sodio en metanol (0,551 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 9 horas. Se le añadió una solución 5 M de metóxido de sodio en metanol (0,551 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (182 mg) en forma de una espuma de color blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): 359 [M+H]+
[4878] Ejemplo de referencia 70-(c)
[4879] Producción de diclorhidrato de (R)-2-etil-10-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina
[4882]
[4884] A una solución de (R)-2-etil-10-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 70-(b) (180 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (1,26 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas.
[4885] Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se le añadiófe rc -butil metil éter, los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con ferc-butil metil éter y se secaron a presión reducida a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (167 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4886] Espectro de masas (ESI, m/z): 259 [M+H]+
[4888] Ejemplo de referencia 71-(a)
[4890] Producción de (R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[4893]
[4895] Boc
[4897] A una solución de (R)-10-cloro-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 70-(a) (101 mg) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,013 g) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,012 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación, se le añadieron ácido metilborónico (0,051 g) y carbonato de cesio (0,270 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (91 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[4898] Espectro de masas (ESI, m/z): 343 [M+H]+
[4900] Ejemplo de referencia 71-(b)
[4902] Producción de diclorhidrato de (R)-2-etil-10-metil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina
[4905]
[4908] A una solución de (R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 71-(a) (89 mg) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se le añadió una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (0,657 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se le añadiófe rc-butil metil éter, los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con ferc-butil metil éter y se secaron a presión reducida a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (98 mg) en forma de sólidos de color amarillo pálido.
[4910] Espectro de masas (DUIS, m/z): 243 [M+H]+
[4912] Ejemplo de referencia 72-(a)
[4914] Producción de (R)-1-(((6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)metil)amino)butan-2-ol
[4917]
[4920] A una solución de 6-fluorobenzo[b]tiofeno-5-carbaldehído (300 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió (R)-1-aminobutan-2-ol (0,189 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (706 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (220 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4921] Espectro de masas (ESI, m/z): 254 [M+H]+
[4922] Ejemplo de referencia 72-(b)
[4923] Producción de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina
[4926]
[4928] A una solución de (R)-1-(((6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 72-(a) (190 mg) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (126 mg) en una atmósfera de argón con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
[4929] Espectro de masas (ESI, m/z): 234 [M+H]+
[4930] Ejemplo de referencia 73-(a)
[4931] Producción de (R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo
[4934]
[4936] A una solución de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 72-(b) (359 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió trietilamina (0,322 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente. A continuación, se le añadió gota a gota carbonocloridato de 2,2,2-tricloroetilo (0,249 ml) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (447 mg) en forma de un aceite incoloro.
[4937] Espectro de masas (DUIS, m/z): 408 [M+H]+
[4938] Ejemplo de referencia 73-(b)
[4939] Producción de (R)-2-etil-2,3,4,5,7,8-hexahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina
[4940]
[4943] A una solución de (R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo producido en el Ejemplo de referencia 73-(a) (447 mg) en ácido trifluoroacético (4 ml) se le añadió gota a gota trietilsilano (0,434 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. La solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían (R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo se concentraron a presión reducida.
[4945] A una solución de los residuos resultantes (296 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió polvo de cinc (105 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación, se le añadió ácido acético (1 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, los sólidos resultantes se separaron por filtración. Al filtrado resultante se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (48 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4947] Espectro de masas (ESI, m/z): 236 [M+H]+
[4949] Ejemplo de referencia 74-(a)
[4951] Producción de 9,9-dióxido de (R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo
[4954]
[4957] A una solución de (R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo producido en el Ejemplo de referencia 73-(a) (447 mg) en ácido trifluoroacético (4 ml) se le añadió gota a gota trietilsilano (0,434 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. La solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo), y las fracciones que comprendían (R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo se concentraron a presión reducida.
[4959] A una solución de los residuos resultantes (300 mg) en metanol (3 ml) se le añadió peroximonosulfato de potasio (2,22 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió agua (1 ml), y la mezcla resultante se agitó. Después de que se completara la reacción, los sólidos resultantes se separaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. A continuación, el filtrado resultante se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (161 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[4960] Espectro de masas (ESI, m/z): 442 [M+H]+
[4961] Ejemplo de referencia 74-(b)
[4962] Producción de 9,9-dióxido de (R)-2-etil-2,3,4,5,7,8-hexahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepina
[4965]
[4967] A una solución de 9,9-dióxido de (R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo producido en el Ejemplo de referencia 74-(a) (161 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió polvo de cinc (72 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación, se le añadió ácido acético (1 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, los sólidos resultantes se separaron por filtración. Al filtrado resultante se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice DIOL, eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (72 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[4968] Espectro de masas (DUIS, m/z): 268 [M+H]+
[4969] Ejemplo de referencia 75-(a)
[4970] Producción de (R)-1-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)propan-2-ol
[4973]
[4975] A una solución de 6-bromo-7-(bromometil)quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(a) (570 mg) en acetonitrilo (8,7 ml) se le añadieron secuencialmente (2R)-1-amino-2-propanol (0,21 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,99 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (445 mg) en forma de sólidos de color pardo.
[4976] Espectro de masas (ESI, m/z): 295 [M+H]+
[4977] Ejemplo de referencia 75-(b)
[4978] Producción de (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina
[4979]
[4982] A una solución de (R)-1-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)propan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 75-(a) (445 mg) en 2-propanol (12 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (0,98 g) y yoduro de cobre (I) (0,14 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 5,7 horas. A continuación, se le añadió yoduro de cobre (I) (0,14 g), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16,7 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (209 mg) en forma de sólidos de color pardo.
[4984] Espectro de masas (ESI, m/z): 215 [M+H]+
[4986] Ejemplo de referencia 76-(a)
[4988] Producción de 1-((((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)metil)ciclopropan-1-ol
[4991]
[4994] A una solución de 1-(aminometil)ciclopropan-1-ol (4,08 g) en acetonitrilo (75 ml) se le añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (8 ml) y 6-bromo-7-(bromometil)quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(a) (4,70 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (3,24 g) en forma de un aceite de color pardo claro.
[4996] Espectro de masas (ESI, m/z): 307 [M+H]+
[4998] Ejemplo de referencia 76-(b)
[5000] Producción de 4',5'-dihidro-3'H-espiro(ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina)
[5003]
[5006] A una solución de 1-((((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)metil)ciclopropan-1-ol producido en el Ejemplo de referencia 76-(a) (3,20 g) en 2-propanol (70 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (6,79 g) y yoduro de cobre (I) (0,992 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 8 horas. A continuación, se le añadió yoduro de cobre (I) (0,992 g), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (202 mg) en forma de un aceite de color pardo claro.
[5008] Espectro de masas (ESI, m/z): 227 [M+H]+
[5010] Ejemplo de referencia 77-(a)
[5012] Producción de 1-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)pentan-2-ol
[5013]
[5016] A una solución de 6-bromo-7-(bromometil)quinolina producida de la misma manera que el Ejemplo de referencia 12-(a) (2,1 g) en acetonitrilo (32,2 ml) se le añadieron secuencialmente 1-amino-2-pentanol (1,00 g) y N,N-diisopropiletilamina (3,65 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (1,71 g) en forma de sólidos de color pardo claro.
[5018] Espectro de masas (ESI, m/z): 323 [M+H]+
[5020] Ejemplo de referencia 77-(b)
[5022] Producción de 2-propil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina
[5025]
[5028] A una solución de 1-(((6-bromoquinolin-7-il)metil)amino)pentan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 77-(a) (1,71 g) en 2-propanol (40 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (3,45 g) y yoduro de cobre (I) (0,5 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 3,2 horas. A continuación, se le añadió yoduro de cobre (I) (0,5 g), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16,5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (781 mg) en forma de sólidos de color pardo.
[5030] Espectro de masas (ESI, m/z): 243 [M+H]+
[5032] Ejemplo de referencia 77-(c)
[5034] 2-propil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina (primer pico)
[5037]
[5040] Se separó 2-propil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 77-(b) (760 mg) y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (Columna: CHIRALPAK IG, fase móvil: relación de hexano:etanol etanol (%): 50 (0 min) ^ 70 (30 min)). Las fracciones que comprendían el primer enantiómero eluido se concentraron a presión reducida para dar el compuesto de Ejemplo de referencia 78-(a) (339 mg) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[5042] Espectro de masas (ESI, m/z): 243 [M+H]+
[5044] Ejemplo de referencia 78-(a)
[5045] 2-propil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina (segundo pico)
[5048]
[5051] Se separó 2-propil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina producida en el Ejemplo de referencia 77-(b) (760 mg) y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (Columna: CHIRALPAK IG, fase móvil: relación de hexano:etanol etanol (%): 50 (0 min) ^ 70 (30 min)). Las fracciones que comprendían el enantiómero eluido posteriormente se concentraron a presión reducida para dar el compuesto de Ejemplo de referencia 78-(b) (352 mg) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[5053] Espectro de masas (ESI, m/z): 243 [M+H]+
[5055] Ejemplo de referencia 79-(a)
[5057] Producción de 1-bromo-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno
[5060]
[5063] A una solución de (3-bromofenil)metanol (500 mg) en dimetilformamida (2,5 ml) se le añadió hidruro de sodio (75 mg) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió gota a gota cloruro de 4-metoxibencilo (0,49 g) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con tolueno. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (560 mg) en forma de un aceite incoloro.
[5065] Ejemplo de referencia 79-(b)
[5067] Producción de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)metanol
[5070]
[5073] A una solución de 1-bromo-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno producido en el Ejemplo de referencia 79-(a) (0,52 g) en tetrahidrofurano (7 ml) se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano (1,1 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió gota a gota una solución de 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído (0,27 g) en tetrahidrofurano (1,8 ml) con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 19,7 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (72 mg) en forma de un aceite incoloro.
[5075] Espectro de masas (ESI, m/z): 404 [M+H]+
[5077] Ejemplo de referencia 79-(c)
[5078] Producción de 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[5081]
[5084] A una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) (3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)metanol producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 79-(b) (2,94 g) en acetonitrilo deshidratado (29,4 ml) se le añadieron secuencialmente tricloroacetonitrilo (1,46 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,218 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuación, se le añadieron secuencialmente dimetilceteno metil trimetilsilil acetal (3,7 ml) y trifluorometanosulfonimida (0,61 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Adicionalmente, se le añadieron dimetilceteno metil trimetilsilil acetal (1,47 ml) y trifluorometanosulfonimida (0,2 g). Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar residuos que comprendían el compuesto del título (4,8 g).
[5086] Ejemplo de referencia 79-(d)
[5088] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[5091]
[5094] A una solución de los residuos que comprendía 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 79-(c) (4,8 g) en una mezcla de acetonitrilo (32 ml)/agua (3,6 ml) se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (2,0 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,3 horas. A continuación, se le añadió en dos partes diamonio nitrato de cerio (IV) (total: 0,81 g) a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml), la mezcla resultante se filtró a través de Celite, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,53 g) en forma de una espuma de color amarillo.
[5096] Espectro de masas (ESI, m/z): 368 [M+H]+
[5098] Ejemplo de referencia 80-(a)
[5100] Producción de 4-bromo-1-cloro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno
[5103]
[5104] A una solución de (5-bromo-2-clorofenil)metanol (2,0 g) en dimetilformamida (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,44 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió gota a gota cloruro de 4-metoxibencilo (1,48 g) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4,3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con tolueno. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,8 g) en forma de un aceite incoloro.
[5105] Ejemplo de referencia 80-(b)
[5107] Producción de (4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[5110]
[5113] A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno producido en el Ejemplo de referencia 80-(a) (1,13 g) en tetrahidrofurano (13,9 ml) se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano (2,12 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió gota a gota una solución de 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído (523 mg) en tetrahidrofurano (3,5 ml) con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1,2 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,17 g) en forma de una espuma de color blanco.
[5115] Espectro de masas (ESI, m/z): 438 [M+H]+
[5117] Ejemplo de referencia 80-(c)
[5119] Producción de 3-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo [d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[5122]
[5125] A una solución de (4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol producido en el Ejemplo de referencia 80-(b) (1,17 g) en acetonitrilo deshidratado (11,7 ml) se le añadieron secuencialmente tricloroacetonitrilo (0,536 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,08 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuación, se le añadieron secuencialmente dimetilceteno metil trimetilsilil acetal (1,35 ml) y trifluorometanosulfonimida (0,23 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Adicionalmente, se le añadieron dimetilceteno metil trimetilsilil acetal (0,056 ml) y trifluorometanosulfonimida (0,08 g). Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar residuos que comprendían el compuesto del título (2,0 g).
[5127] Ejemplo de referencia 80-(d)
[5129] Producción de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[5132]
[5135] A una solución de los residuos que comprendían 3-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 80-(c) (2,0 g) en una mezcla de acetonitrilo (12,5 ml)/agua (1,4 ml) se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (0,73 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,3 horas. A continuación, se le añadió en dos partes diamonio nitrato de cerio (IV) (total: 0,292 g) a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml), la mezcla resultante se filtró a través de Celite, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (446 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[5137] Espectro de masas (ESI, m/z): 402 [M+H]+
[5139] Ejemplo de referencia 81-(a)
[5141] Producción de 4-bromo-1-metoxi-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno
[5144]
[5147] A una solución de (5-bromo-2-metoxifenil)metanol (2,0 g) en dimetilformamida (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (0,44 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió gota a gota cloruro de 4-metoxibencilo (1,52 g) con agitación a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4,8 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con tolueno. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,0 g) en forma de un aceite incoloro.
[5149] Ejemplo de referencia 81-(b)
[5151] Producción de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(4-metoxi-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)metanol
[5152]
[5155] A una solución de 4-bromo-1-metoxi-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)benceno producido en el Ejemplo de referencia 81-(a) (1,8 g) en tetrahidrofurano (22,3 ml) se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano (3,41 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió gota a gota una solución de 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído (840 mg) en tetrahidrofurano (6,1 ml) con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1,3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,42 g) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[5157] Espectro de masas (ESI, m/z): 434 [M+H]+
[5159] Ejemplo de referencia 81-(c)
[5161] Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metoxi-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[5164]
[5167] A una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(4-metoxi-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)metanol producido en el Ejemplo de referencia 81-(b) (1,42 g) en acetonitrilo deshidratado (14,2 ml) se le añadieron secuencialmente tricloroacetonitrilo (0,657 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,1 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuación, se le añadieron secuencialmente dimetilceteno metil trimetilsilil acetal (1,7 ml) y trifluorometanosulfonimida (0,28 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar residuos que comprendían el compuesto del título (2,5 g).
[5169] Ejemplo de referencia 81-(d) Producción de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
[5170]
[5173] A una solución de los residuos que comprendían 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metoxi-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 81-(c) (2,5 g) en una mezcla de acetonitrilo (15,3 ml)/agua (1,7 ml) se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (1,26 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (0,51 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,75 horas. Adicionalmente, se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (1,26 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la mezcla resultante se filtró a través de Celite, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (303 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[5175] Espectro de masas (ESI, m/z): 398 [M+H]+
[5177] Ejemplo de referencia 82-(a)
[5179] Producción de (3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[5182]
[5185] A una solución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(e) (2,5 g) en tetrahidrofurano (32,7 ml) se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano (5 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió gota a gota una suspensión de 1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldehído (1,13 g) en tetrahidrofurano (12,5 ml) con agitación a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. A continuación, la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1,8 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,36 g) en forma de una espuma de color pardo.
[5187] Espectro de masas (ESI, m/z): 404 [M+H]+
[5189] Ejemplo de referencia 82-(b)
[5191] Producción de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
[5192]
[5195] A una solución de (3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol producido en el Ejemplo de referencia 82-(a) (2,37 g) en acetonitrilo deshidratado (23,7 ml) se le añadieron secuencialmente tricloroacetonitrilo (1,18 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,176 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,2 horas. A continuación, se le añadieron secuencialmente dimetilceteno metil trimetilsilil acetal (2,98 ml) y trifluorometanosulfonimida (0,5 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar residuos que comprendían el compuesto del título (4,1 g).
[5197] Ejemplo de referencia 82-(c)
[5199] Producción de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo
[5202]
[5205] A una solución de los residuos que comprendían 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 82-(b) (4,1 g) en una mezcla de acetonitrilo (25,8 ml)/agua (2,86 ml) se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (1,61 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. A continuación, se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (1,61 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (0,322 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. A continuación, se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (0,322 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la mezcla resultante se filtró a través de Celite, y la solución mixta resultante se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: heptano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (976 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[5207] Espectro de masas (ESI, m/z): 368 [M+H]+
[5209] Ejemplo de referencia 83-(a)
[5211] Producción de 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopentano-1-carboxilato de metilo
[5212]
[5215] A una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(f) (835 mg) en acetonitrilo deshidratado (8 ml) se le añadieron secuencialmente tricloroacetonitrilo (0,40 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,060 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, se le añadieron secuencialmente una solución de (ciclopentilideno(metoxi)metoxi)trimetilsilano (1,00 g) en acetonitrilo deshidratado (1 ml) y trifluorometanosulfonimida (172 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar residuos que comprendían el compuesto del título (1,06 g).
[5217] Espectro de masas (ESI, m/z): 528 [M+H]+
[5219] Ejemplo de referencia 83-(b)
[5221] Producción de 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)metil)ciclopentano-1-carboxilato de metilo
[5224]
[5227] A una solución de 1-((1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)ciclopentano-1-carboxilato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 83-(a) (1,06 g) en una mezcla de acetonitrilo (9 ml)/agua (1 ml) se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (1,10 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (115 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (112 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (111 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (533 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[5229] Espectro de masas (ESI, m/z): 408 [M+H]+
[5231] Ejemplo de referencia 83-(c)
[5233] Producción de 1-((3-(clorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciclopentano-1-carboxilato de metilo
[5234]
[5236] A una solución de 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)metil)cidopentano-1-carboxilato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 83-(b) (100 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,036 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, y la solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (104 mg) en forma de una espuma de color blanco.
[5237] Espectro de masas (DUIS, m/z): 426 [M+H]+
[5238] Ejemplo de referencia 84-(a)
[5239] Producción de 1-((1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)ciclobutano-1-carboxilato de metilo
[5242]
[5244] A una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol producido de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1-(f) (991 mg) en acetonitrilo deshidratado (8 ml) se le añadieron secuencialmente tricloroacetonitrilo (0,48 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,073 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas.
[5245] A continuación, se le añadieron secuencialmente (ciclobutilideno(metoxi)metoxi)trimetilsilano (1,11 g) y trifluorometanosulfonimida (203 mg) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar residuos que comprendían el compuesto del título (1,22 g).
[5246] Espectro de masas (DUIS, m/z): 514 [M+H]+
[5247] Ejemplo de referencia 84-(b)
[5248] Producción de 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)metil)ciclobutano-1-carboxilato de metilo
[5249]
[5252] A una solución de 1-((1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)cidobutano-1-carboxilato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 84-(a) (1,22 g) en una mezcla de acetonitrilo (9 ml)/agua (1 ml) se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (1,31 g) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (130 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (261 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se le añadió diamonio nitrato de cerio (IV) (261 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (332 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[5254] Espectro de masas (ESI, m/z): 394 [M+H]+
[5256] Ejemplo de referencia 84-(c)
[5258] Producción de 1-((3-(clorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciclobutano-1-carboxilato de metilo
[5261]
[5264] A una solución de 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metil)ciclobutano-1-carboxilato de metilo producido en el Ejemplo de referencia 84-(b) (71 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,026 ml) en un flujo de argón gaseoso con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (73 mg) en forma de una espuma de color ligeramente amarillo.
[5266] Espectro de masas (DUIS, m/z): 412 [M+H]+
[5268] Ejemplo de referencia 89-(a)
[5270] Producción de (S)-1-(((4-fluoroisoquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[5273]
[5276] A una solución de 4-fluoroisoquinolin-3-carbaldehído sintetizado de acuerdo con el método descrito en Chemical Communications, 2013, 49, 8537. (473 mg) en diclorometano (9,5 ml) se le añadió (2S)-1-amino-2-butanol (289 mg) en una atmósfera de nitrógeno con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,14 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (gel de sílice NH, eluyente: acetato de etilo: metanol) para dar el compuesto del título (379 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[5278] Espectro de masas (ESI, m/z): 249 [M+H]+
[5280] Ejemplo de referencia 89-(b)
[5282] Producción de (S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo
[5285]
[5288] A una solución de (S)-1-(((4-fluoroisoquinolin-3-il)metil)amino)butan-2-ol producido en el Ejemplo de referencia 89-(a) (379 mg) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (206 mg) en una atmósfera de nitrógeno con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 90 °C durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (400 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de que se completara la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua, y la solución mixta resultante se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante una columna de gel de sílice (eluyente: hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (432 mg) en forma de sólidos de color amarillo.
[5290] Espectro de masas (ESI, m/z): 329 [M+H]+
[5292] Ejemplo de referencia 89-(c)
[5294] Producción de diclorhidrato de (S)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolina
[5297]
[5300] A una solución de (S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo producido en el Ejemplo de referencia 89-(b) (432 mg) en 1,4-dioxano (4 ml) se le añadió gota a gota una solución 4M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (1,3 ml) en una atmósfera de nitrógeno con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y a 60 °C durante 1 hora. A continuación, se le añadió gota a gota una solución 4 M de hidrogenocloruro en 1,4-dioxano (1,3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió hexano (5,3 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con ferc-butil metil éter y se sometieron a secado al vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (315 mg) en forma de sólidos de color ligeramente amarillo.
[5302] Espectro de masas (ESI, m/z): 229 [M+H]+
[5303] Tabla 1. Com uestos com arativos
[5306]
[5309] Ejemplos de pruebas farmacológicas
[5311] (Ejemplo de prueba 1): Prueba de inhibición de la unión de Keap1-Nrf2
[5313] La actividad inhibidora de cada compuesto de prueba sobre la unión entre Nrf2 y Keap1 se midió mediante el método de polarización de fluorescencia. Una solución que consistía en tris-clorhidrato 20 mM a pH 7,5 (NIPPON GENE CO., LTD., REF: 318-90225), NaCl 150 mM [FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, REF: 191-01665], Tween 20 al 0,05 % (BioRAD, REF: 161-0781) y DTT 5 mM (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, REF: 049-08972) se usó como solución tampón. A una solución de compuesto de prueba (70 j l ) ajustada a cada concentración con DMSO al 10 % (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, REF: 043-07216) se le añadió una solución tampón (350 j l) que contenía péptido Nrf2 marcado con FITC 6 nM (FITC-Ahx-LDEETGEFL-NH<2>, Invitrogen) y 0,2 mg/ml de BSA (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, REF: 017-22231). Cada 120 j l de la mezcla resultante se dispensó en una placa de color negro de 96 pocillos y se le añadió una solución tampón (80 j l ) que comprendía proteína Keap1 humana de fusión con GST 2,5 nM (residuo de aminoácidos: 325-624) (Protein tech, REF: Ag0779). Se añadió una solución tampón sin Keap1 a algunos pocillos para preparar controles negativos. Al mismo tiempo, se usaron pocillos sin compuesto como controles positivos. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se midió cada polarización de fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 482 nm y a una longitud de onda de fluorescencia de 530 nm usando un lector de placas Clariostar (BMG Labtech). La polarización de fluorescencia del control negativo se ajustó al 100 % de inhibición, la polarización de fluorescencia del control positivo se ajustó al 0 % de inhibición, y la tasa de inhibición de cada compuesto de prueba a 100 nM se calculó mediante la siguiente ecuación.
[5314] Tasa de inhibición (%) = 100-((Polarización de fluorescencia cuando se añadió el compuesto de prueba-Polarización de fluorescencia de control negativo)/(Polarización de fluorescencia de control positivo-Polarización de fluorescencia control negativo)) x 100
[5316] En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad inhibidora de Keap1. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1-(b), 2-(b), 3-(b), 4-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 10-(b), 11-(b), 12-(b), 13-(b), 14-(b), 15-(b), 16-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 22-(b), 23, 24-(b), 25-(b), 26-(b), 27-(b), 28-(b), 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49-(b), 50-(b), 51-(b), 52-(b), 53, 54-(b), 55-(b), 56-(b), 57-(c), 59-(b), 60-(b), 61-(b), 62,<6 3 - ( b ) , 6 4 - ( b ) , 6 5 - ( b ) ,>66<- ( b ) , 6 7 - ( b ) ,>68<- ( b ) , 6 9 , 7 0 - ( b ) , 7 1 - ( b ) , 7 2 - ( b ) , 7 3 - ( b ) , 7 4 - ( b ) , 7 5 - ( b ) , 7 6 - ( b ) , 7 7 - ( b ) , 7 8 - ( b ) , 7 9 -( b ) , 8 0 - ( b ) , 8 1 - ( b ) , 8 2 - ( b ) , 8 4 - ( b ) , 8 5 , 8 7 y 8 9 - ( b ) , y e l C o m p u e s t o c o m p a r a t i v o C l m o s t r ó u n 5 0>% o<m á s d e t a s a s d e>i n h i b i c i ó n a u n a c o n c e n t r a c i ó n d e c o m p u e s t o d e 1 0 0 n M .
[5317] <( E j e m p l o d e p r u e b a 2 ) : P r u e b a d e i n d u c c i ó n e n z i m á t i c a d e N Q O 1>(in vitro)
[5319]
[5321] E l n ú m e r o d e c é l u l a s s e m i d i ó m e d i a n t e e l e n s a y o C e l l T i t e r G l o ( f a b r i c a d o p o r P r o m e g a C o r p o r a t i o n , R E F . G 9 2 4 2 ) u s a n d o o t r a p l a c a p r e p a r a d a d e a c u e r d o c o n l a s m i s m a s c o n d i c i o n e s q u e l a s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e , y s e r e a l i z ó l a c o r r e c c i ó n d e l a a b s o r b a n c i a . E l r e s u l t a d o d e p r u e b a s e a n a l i z ó c o n E x c e l y s e c a l c u l ó e l v a l o r d e C E 150, q u e e s l a c o n c e n t r a c i ó n n e c e s a r i a p a r a a u m e n t a r l a a c t i v i d a d d e N Q O 1 e n 1 , 5 v e c e s .
[5322] L o s r e s u l t a d o s d e l o s c o m p u e s t o s d e p r u e b a e n e s t a p r u e b a s e m u e s t r a n e n l a s i g u i e n t e T a b l a 2 . A : C E 150 < 0 , 5 n M , B : 0 , 5 n M á C E 150 < 5 n M , C : 5 n M á C E 150 < 5 0 n M , D : 5 0 n M á C E 150 < 5 0 0 n M , o E : C E 150 á 5 0 0 n M .
[5323] T a b l a 2
[5324] T l 2 A . R l l r i n i n n z i m i N 1 r l m m l
[5326]
[5327] continuación
[5329]
[5332] Tabla 2B. Resultado de la prueba de i ompuesto comparativo
[5335]
[5338] (Ejemplo de prueba 3) Prueba de inducción de la expresión de NQO1 en riñón de ratón (administración única)
[5339] Cada solución de compuesto de prueba para administración se preparó disolviendo o suspendiendo cada compuesto de prueba en una solución acuosa al 0,5 % p/v de metilcelulosa (MC al 0,5 %) (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
[5341] Cada compuesto de prueba preparado se administró por vía oral a un ratón BALB/c (hembra, proporcionado por Charles River Laboratories Japan, Inc.). El grupo no tratado se usó como grupo control. Después de<6>horas desde la administración, cada ratón fue anestesiado con isoflurano y se practicó la eutanasia con sangría mediante incisión en la aorta inferior. Inmediatamente, se extirpó el riñón izquierdo, se cortó en pequeños trozos y, a continuación, los trozos de riñón cortados se transfirieron a ARN (Thermo Fisher Scientific).
[5343] A continuación, se extrajo el ARNm de los trozos de riñón obtenidos mediante el kit de ARN NucleoSpin (marca registrada) (Takara Bio Inc.), cada concentración se cuantificó con FlexStation3 (Molecular Devices) y, a continuación, la concentración se ajustó a una concentración constante. Se realizó una síntesis de transcripción inversa de ADNc a partir del ARNm con la concentración constante usando el kit de reactivos PrimeScript™ RT con borrador de ADNg y termociclador de PCR (Takara Bio Inc.). A continuación, además del ADNc resultante, se usaron SYBR (marca registrada) Premix Ex Taq™ II y el cebador NQO1-GAPDH (Takara Bio Inc.) para realizar PCR en tiempo real mediante el termociclador PCR Dice Real Time (Takara Bio Inc.), y la expresión de NQO1 se cuantificó usando la expresión de GAPDH como referencia.
[5344] Para evaluar la inducción de la expresión de NQO1 en cada grupo, la tasa de inducción de la expresión de NQO1 se calculó mediante la siguiente ecuación. (Tasa de inducción de la expresión de NQO1) = (Expresión promedio de NQO1 en el grupo al que se administró el compuesto de prueba) (Expresión promedio de NQOl en el grupo control)
[5345] En esta prueba, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad de inducción de la expresión de NQO1. Los resultados de los compuestos de prueba se muestran en la siguiente Tabla 3. A: Índice de inducción de la expresión de NQO1 > 6, B: 3 < Índice de inducción de la expresión de NQO1 < 6, o C: Índice de inducción de la expresión de NQO1 < 3.
[5347] Tabla 3
[5349] Tabla 3A. Resultados de la prueba de inducción de la expresión de NQO1 en riñón de ratón para los Compuestos de ejemplo
[5352]
[5353] (continuación)
[5354]
[5355] (continuación)
[5356]
[5357] (continuación)
[5360]
[5362] Tabla 3B. Resultado de la prueba de inducción de la expresión de NQO1 en riñón de ratón para el Compuesto comparativo
[5365]
[5367] Ejemplo de prueba farmacocinética
[5368] (Ejemplo de prueba 4) Prueba de metabolismo usando fracciones de microsomas hepáticos humanos y de mono Se preparó una solución de composición de reacción (que comprendía un sistema de regeneración de NADPH, solución A (fabricado por Corning Inc., REF. 451220) (50 jl), un sistema de regeneración de NADPH, solución B (fabricado por Corning Inc., REF. 451200) (10 jl), ácido UDP-glucurónico 250 mM (40 jl), una solución de mezcla de reacción UGT B (fabricada por Corning Inc., REF. 451320) (200 j l) y agua destilada (640 jl) ) en la que se suspendieron microsomas hepáticos humano (fabricados por Xenotech, n.° de cat. H610) o microsomas hepáticos de mono (fabricados por Xenotech, n.° de cat. P2000) (correspondientes a 1 mg de proteína). Después de incubar la solución a 37 °C durante 5 minutos, cada compuesto de prueba disuelto en DMSO (fabricado por FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation, n.° de código 043-07216) se añadió a la solución de manera que la concentración final se estableciera en 10 jmol/l y se inició una reacción. Después de 0, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos desde el inicio de la reacción metabólica, se extrajeron 100 j l de la solución de reacción del sistema y se añadieron a 200 j l de acetonitrilo para detener la reacción.
[5369] Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se sometió a un tratamiento, tal como desproteinización, y a continuación se sometió a un análisis por UV-HPLC para realizar el siguiente análisis.
[5370] Método de análisis
[5371] El área pico de cada compuesto de prueba se calculó con el software LabSolution (Shimadzu Corporation), y el índice residual (%) en cada tiempo de cultivo del material de prueba se calculó mediante la siguiente ecuación.
[5372] Índice residual (%) = Área pico en cada tiempo de cultivo Área pico a 0 (tiempo inicial)
[5373] A continuación, se calculó la cantidad residual (nmol/mg/ml) en cada tiempo de cultivo del material de prueba mediante la siguiente ecuación.
[5374] Cantidad residual (nmol/mg/ml) = Concentración inicial de la solución de reacción (10 nmol/mg/ml) x índice residual 100
[5375] Por último, se elaboró en Excel una gráfica con el tiempo de reacción se representó en el eje horizontal y la cantidad residual se representó en el eje longitudinal, y la inclinación se calculó como la tasa de eliminación (pmol/min/mg-P) dentro del intervalo de tiempo en el que la gráfica se consideró lineal.
[5376] El sistema de cromatografía líquida (LC) usado en la prueba es el siguiente.
[5377] LC: Sistema de HPLC LC20 fabricado por Shimadzu Corporation
[5378] Columna: Phenomenex Kinetex C18 (100 x 2,1 mm, 2,6 |jm)
[5379] Temperatura de la columna: 40 °C Caudal: 0,25 ml/min
[5380] Fase móvil A: solución de ácido fórmico al 0,1 % en agua, Fase móvil B: solución de ácido fórmico al 0,1 % en una mezcla de acetonitrilo/metanol al 50 %
[5381] Gradiente: 0 a 3 min; A/B = 90/10, 3 a 11 min; 90/10 a 5/95, 11 a 15 min; A/B = 5/95, 15 a 15,1 min; A/B = 5/95 a 90/10 Longitud de onda UV de medición: 200 a 350 nm
[5382] En esta prueba, los compuestos representativos de la presente invención presentaron una excelente estabilidad metabólica.
[5383] Los resultados de los compuestos de prueba en seres humanos se muestran en la siguiente Tabla 4. A: tasa metabólica < 100 pmol/min/mg de proteína, B: 100 < tasa metabólica < 150 pmol/min/mg de proteína, C: 150 < tasa metabólica < 200 pmol/min/mg de proteína, D: 200 < tasa metabólica < 250 pmol/min/mg de proteína, o E: tasa metabólica > 250 pmol/min/mg de proteína.
[5384] Tabla 4
[5385] Tabla 4A. Resultados de la prueba de metabolismo con fracciones de microsomas hepáticos humanos para los Com uestos de eem lo
[5388]
[5389] continuación
[5392]
[5395] Tabla 4B. Resultados de la prueba de metabolismo con fracciones de microsomas hepáticos humanos para los Compuestos comparativos
[5398]
[5401] Aplicabilidad industrial
[5403] Los compuestos representados por la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención tienen excelentes efectos inhibidores de Keap1 y, por lo tanto, son útiles en la prevención, alivio y/o tratamiento de enfermedades cuyos síntomas mejoran mediante la inhibición de Keap1.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I):
[en donde:
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano;
R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
A tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (II)
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
el anillo B representa un anillo bicíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alquinilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo
alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano;
el símboloA nnnnru 'representa el punto de unión al resto de la molécula; y
el Grupo E representa un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; y el anillo B representa un anillo bicíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;
R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo y un grupo alcoxi;
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E; y el anillo B representa un anillo bicíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
el compuesto tiene una estructura representada por la siguiente fórmula general (I-1):
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;
R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi; y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R representa un átomo de hidrógeno;
R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; R3 representa un grupo alquilo;
R4 representa un grupo alquilo;
R5 representa un grupo alquilo; y
R6 representa un átomo de hidrógeno.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A tiene una estructura representada por una cualquiera de las siguientes fórmulas (II-1) a (II-3):
[en donde:
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
X1 y X2 representan cada uno independientemente CR9 o un átomo de nitrógeno;
cada R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano; y
el anillo D representa un carbociclo de 5 a 6 miembros o un heterociclo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste
en un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, y un grupo ciano].
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A tiene una estructura representada por una cualquiera de las siguientes fórmulas (II-1-1) a (II-3-4):
[en donde:
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
X1 y X2 representan cada uno independientemente CR9 o un átomo de nitrógeno;
Y1, Y2, Y3 e Y4 representan cada uno independientemente CR10 o un átomo de nitrógeno;
R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano;
Q1 y Q2 representan cada uno independientemente CR11R12, NR13, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO o SO<2>;
R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo;
cada R13 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
Z representa NR14, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
Q3 representa (CU1U2)n;
U1 y U2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; y
n representa 1, 2 o 3].
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (II-1-1):
[en donde:
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; X1 y X2 representan cada uno independientemente<C r 9 ;>
uno cualquiera de Y1, Y2, Y3 e Y4 representa un átomo de nitrógeno, y los otros tres representan cada uno independientemente CR10;
cada R9 representa un átomo de hidrógeno; y
cada R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi].
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula general (I-1-1):
[en donde:
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico; R3, R4 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alquilo o un grupo alcoxi;
R5 representa (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo y un grupo alcoxi;
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
0 R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E;
R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del Grupo E, o un grupo ciano; y
el Grupo E representa un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por de 1 a 5 uno o más átomos de halógeno], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
o R1 y R2 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbociclo monocíclico;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R5 representa un grupo alquilo;
R6 representa un átomo de hidrógeno;
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
o R7 y R8 se combinan con el átomo de carbono al que
están unidos para formar un carbociclo monocíclico; y
R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxi.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo; ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-9-etil-2,2-difluoro-8,9-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-7(6H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo; ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-9-etil-2,2-difluoro-8,9-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-7(6H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3- (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3- (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,8,9,10,11-hexahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,8,9,10,11-hexahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etiM0-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etiM,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f] indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-8,9-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolin-10 (11H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-8,9-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolin-10(11H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-f]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-f]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-c]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-c]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazo1-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g] indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1-metil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1-metil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1.4] oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfeni¡)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazo1-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-2-metil-2,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-2-metil-2,7,8,10-tetrahidro-9H-[1.4] oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfeni¡)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,3,4,9,10,11-hexahidro-2H-pirimido[1',2':1,6]pirido[2,3-f][l,4]oxazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazo1-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1-metil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etiM-metiM,5,7,8-tetrahidro-6H-[1.4] oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-2-metil-2,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-2-metil-2,5,7,8-tetrahidro-6H-[1.4] oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][l,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(3-((2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(3-((2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1-metil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etiM-metiM,6,7,9-tetrahidro-8H-[1.4] oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2-metil-2,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f] indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2-metil-2,6,7,9-tetrahidro-8H-[1.4] oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][l,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][l,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-(((R)-10-cloro-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g] quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etiM0-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9,9-dióxido-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f] [1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9,9-dióxido-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfeml)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g] quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidro-[1.4] oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
3-(3-((3'H-espiro[ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(3-((3'H-espiro[ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2, 3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo;
ácido 3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoico;
3- (3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1- metil-1H-benzo[d][l,2,3]triazol-5-il)propanoato de metilo;
ácido 3-(3-(((R)-2-etil -2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4- metilfenil)metil)ciclopentano-1-carboxilato de metilo;
ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)cidopentano-1-carboxílico;
1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)cidobutano-1-carboxilato de metilo;
ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclobutano-1-carboxílico;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo; y
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-difluoro-6,7-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-9-etil-2,2-difluoro-8,9-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-7(6H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,7,8,9-hexahidro-4H-indeno[5,6-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4,8,9,10,11-hexahidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,5,8,9,10-hexahidro-4H-indeno[5,4-f][1,4]oxazepin-4-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,8,9,10,11-hexahidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6, 7-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-b]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f] indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidronafto[1,2-f][1,4]oxazepin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-8,9-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-h]quinolin-10(11H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-f]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-3,4-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-c]quinolin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1,4]oxazepino[7,6-g] indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-1-metil-1,7,8,10-tetrahidro-9H-[1.4] oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-7-etil-2-metil-2,7,8,10-tetrahidro-9H-[1.4] oxazepino[7,6-g]indazol-9-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,3,4,9,10,11-hexahidro-2H-pirimido[1',2':1,6]pirido[2,3-f][1,4]oxazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6, 7-h]quinolin-4(5H)
il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-1-metil-1,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino [6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-8-etil-2-metil-2,5,7,8-tetrahidro-6H-[1,4]oxazepino[6,7-f]indazol-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(l,4-dimetil-1H-benzo[d][l,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-f]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-(((R)-2-etil -2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo [d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5 H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2,2-dimetil-6,7-dihidro-[1.3] dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-h]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-((2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo [d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1,4]oxazepino[7,6-f] indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-1-metil-1,6,7,9-tetrahidro-8H-[1.4] oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-6-etil-2-metil-2,6,7,9-tetrahidro-8H-[1.4] oxazepino[7,6-f]indazol-8-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,1-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-(((R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidronafto[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-(((R)-10-cloro-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metoxi-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g] quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-10-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f] [1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9,9-dióxido-2,3,7,8-tetrahidrotieno[2',3':4,5]benzo[1,2-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidro-[1.4] oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(3-((3'H-espiro[ciclopropano-1,2'-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolina]-4'(5'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g] quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(4-cloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)cidopentano-1-carboxílico;
ácido 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[7,6-g]quinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciclobutano-1-carboxílico; y
ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((S)-2-etil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepino[6,7-c]isoquinolin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en la prevención, alivio y/o tratamiento de una nefropatía.
15. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la nefropatía es nefropatía crónica o síndrome de Alport.
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