ES3045576T3

ES3045576T3 - Pharmaceutical composition for preventing or treating viral perivaginal disease

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Publication number: ES3045576T3
Application number: ES21885567T
Authority: ES
Original assignee: KinoPharma Inc
Current assignee: KinoPharma Inc
Priority date: 2020-10-28
Filing date: 2021-02-19
Publication date: 2025-11-28
Anticipated expiration: 2041-02-19
Also published as: EP4238565A4; JP7606239B2; JPWO2022091442A1; US20230398107A1; KR20230098175A; WO2022091442A1; EP4238565A1; EP4238565C0; ZA202304812B; CA3199945A1; CN115734782A; TW202216142A; PL4238565T3; TWI890738B; EP4238565B1

Abstract

El propósito de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad viral en la zona vaginal o perivaginal. La presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad causada por un virus patógeno en la zona vaginal o perivaginal. Dicha composición farmacéutica comprende, como principio activo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un derivado de anilina representado por la fórmula general (I) [donde W representa S u O], una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un solvato del mismo. Esta composición farmacéutica, que se presenta en forma de inserto vaginal (p. ej., comprimido vaginal, cápsula vaginal u óvulo vaginal) que contiene una formulación granular que comprende partículas de núcleo, las cuales contienen el compuesto mencionado, celulosa cristalina en forma de aguja y/o casi columna, un aditivo farmacéuticamente aceptable en forma casi esférica y un tensioactivo no iónico, y una capa de recubrimiento que recubre las partículas de núcleo. Se caracteriza por la presencia de huecos entre la celulosa cristalina y el aditivo en las partículas de núcleo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad perivaginal viral

[0003] [Campo técnico]

[0004] La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades perivaginales virales.

[0005] [Antecedentes de la técnica]

[0006] El cáncer cervicouterino es una de las lesiones malignas más comunes en las mujeres, y su tratamiento y detección temprana son deseables en todo el mundo. El cáncer cervicouterino representa aproximadamente el 70 % de los cánceres uterinos y aproximadamente el 20 % de todos los cánceres en obstetricia y ginecología, y es una diana patológica importante. El cáncer cervicouterino afecta a 500.000 personas en todo el mundo y a aproximadamente 10.000 personas en Japón cada año, y el número de pacientes está aumentando.

[0007] Se sabe que el cáncer cervicouterino está provocado principalmente por infección por virus del papiloma humano (VPH). Entre los 100 tipos de VPH, principalmente 14 tipos (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68) se denominan tipos de alto riesgo, especialmente se sabe que VPH 16 y 18 tienen la relación más alta con la inducción de cáncer cervicouterino.

[0008] El VPH es un virus común que infecta tanto a hombres como a mujeres, y a menudo se transmite sexualmente. Sin embargo, incluso cuando se infecta con tipos de alto riesgo de VPH, en muchos casos (aproximadamente el 90 %), la infección desaparece espontáneamente debido a la inmunidad del huésped. Por otro lado, la infección por VPH persiste en aproximadamente el 10% de las personas, y algunas de ellas que no se recuperan desarrollan espontáneamente cáncer cervicouterino durante un periodo de varios a 10 años a través de una lesión precancerosa denominada displasia.

[0009] La displasia cervicouterina es el precursor del cáncer cervicouterino (lesión precancerosa) y también se denomina neoplasia intraepitelial cervicouterina (CIN). En los últimos años, el cáncer cervicouterino y la displasia cervicouterina están aumentando rápidamente entre las mujeres de entre 20 y 39 años en Japón. La displasia cervicouterina se clasifica en tres tipos según la gravedad de la lesión: displasia de grado bajo (CIN1), displasia moderada (CIN2), y displasia de grado alto/carcinomain situ(CIN3). Además, la displasia cervicouterina se clasifica en LSIL (anomalía leve) y HSIL (anomalía de moderada a grave) según la clasificación de Bethesda basándose en la citología vaginal. Se sabe que las lesiones epiteliales escamosas del cuello uterino progresan por etapas, con displasia de grado bajo, displasia moderada, displasia de grado alto/carcinomain situ,carcinoma epitelial escamoso microinvasivo, y carcinoma invasivo. La displasia cervicouterina a menudo no muestra síntomas subjetivos, y a menudo se descubre durante la exploración del cáncer cervicouterino (examen citológico), haciendo que el tratamiento temprano sea importante. Además, existen informes de que la tasa de detección de tipos de alto riesgo de<v>P<h>es de aproximadamente el 60 % para displasia de grado bajo, de aproximadamente el 85 % para displasia moderada, de aproximadamente el 90 % para displasia de grado alto/carcinomain situen epitelio escamoso, y de aproximadamente el 100 % para carcinoma de células escamosas.

[0010] El diagnóstico de la displasia cervicouterina se realiza principalmente mediante métodos denominados citología, colposcopia, e histología. El examen citológico es el principal examen en la exploración del cáncer cervicouterino, y si se encuentran anomalías en el examen citológico, se realizan examen colposcópico y examen histológico como examen secundario (examen detallado). Los diagnósticos actuales a menudo implican observación en lugar de tratamiento inmediato en casos de displasia de grado bajo (CIN1) y displasia moderada (CIN2). El motivo de ello es que aproximadamente la mitad de los pacientes tienden a curarse espontáneamente (desaparecer) sin tratamiento, mientras que los tratamientos quirúrgicos actuales son muy invasivos y gravosos para los pacientes.

[0011] La cirugía es el tratamiento de elección para la displasia de grado alto/carcinomain situ(CIN3) y la persistencia a largo plazo de CIN2. Un tratamiento quirúrgico típico incluye la conización cervicouterina, en la que el cuello uterino (la parte de entrada) se extirpa en forma de cono. Esta cirugía puede realizarse no sólo para CIN3, sino también para el carcinoma epitelial escamoso microinvasivo (estadio Ia1). En particular, esta cirugía es la primera elección para pacientes que desean quedarse embarazadas (conservación uterina), pero puede seleccionarse una histerectomía total para pacientes que no requieren conservación uterina.

[0012] Además, existen casos en los que el examen citológico sugiere displasia moderada/grave a carcinomain situo superior, pero es difícil realizar un diagnóstico definitivo por colposcopia o histología, y especialmente para pacientes ancianos, a menudo es el caso en el que se sospecha de cáncer invasivo mediante examen citológico, pero la existencia de una lesión es desconocida por examen tisular bajo colposcopia o legrado endocervical. En tales casos, se requiere la conización cervicouterina con fines de diagnóstico.

[0013] Actualmente, no existe ninguna terapia farmacológica eficaz en el tratamiento de displasia cervicouterina/neoplasia intraepitelial. Por otro lado, aunque las vacunas contra el VPH son eficaces en la prevención de la infección por VPH, no son eficaces en el tratamiento de displasia o cáncer. Por tanto, se desean agentes terapéuticos para la displasia cervicouterina y la neoplasia intraepitelial.

[0014] El condiloma acuminado es una de las enfermedades de transmisión sexual provocadas por el virus del papiloma humano, que infecta tanto a hombres como a mujeres, y se notifica que varias docenas de personas por cada 100.000 personas están infectadas con la enfermedad en Japón. En mujeres, afecta a la vagina, al vestíbulo vaginal, a los labios mayores y menores, al cuello uterino, al ano, ya la periferia de los mismos. Incluso si se desarrolla, a menudo se cura espontáneamente. Los virus del papiloma humano que provocan el condiloma acuminado son principalmente VPH 6 y 11, y estos son tipos de virus con bajo riesgo carcinogénico. Sin embargo, también pueden coinfectarse con tipos malignos de virus tales como VPH 16 y 18, que tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer cervicouterino. En mujeres, cuando se desarrolla condiloma acuminado en la vulva, pueden infectarse con VPH maligno que provoca cáncer uterino.

[0015] El herpes genital se infecta con el virus del herpes simple y se desarrolla en o alrededor de los genitales. En mujeres, se observan lesiones en la vulva, la vagina y el cuello uterino. El herpes genital puede ser una infección inicial por un virus que ha entrado desde el exterior, o puede ser una reactivación de un virus latente en el ganglio de la médula sacra.

[0016] Se sabe que los derivados de anilina, incluyendo el inhibidor de CDK9 N-[5-fluoro-2-(1-piperidinil)fenil]isonicotintioamida, pueden usarse como agentes antivirales para suprimir la producción de virus (por ejemplo, documentos no de patente 1 a 4).

[0017] Sin embargo, dado que los compuestos anteriores tienen una baja solubilidad en agua, es difícil que el inhibidor contenido en la preparación se disuelva en una cantidad eficaz y muestre una eficacia suficiente. En general, como una preparación que puede contener una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco poco soluble en agua, se ha propuesto una cápsula que encierra un líquido que contiene un disolvente orgánico como fármaco con capacidad de absorción oral mejorada (por ejemplo, documento de patente 1). Sin embargo, las cápsulas que encierran un líquido tienen el problema de que tienden a tener fugas dependiendo del método de fabricación debido a sus propiedades. Además, no es preferible usarla como óvulo vaginal de tal forma que se difunda en la vagina una sustancia irritante tal como un disolvente orgánico. Además, es preferible usar preparaciones sólidas en lugar de preparaciones líquidas como óvulos vaginales.

[0018] Los fármacos poco solubles en agua tienden a tener una capacidad de absorción deficiente debido a su baja solubilidad en agua, dando como resultado una baja biodisponibilidad. El compuesto anterior también es altamente soluble en disolventes orgánicos tales como metanol, etanol, acetato de etilo, y acetona, pero escasamente soluble en agua. Se ha propuesto una preparación farmacológica que contiene gránulos que contienen una combinación de un fármaco y una sustancia solubilizante, y se ha notificado que puede usarse un tensioactivo como sustancia solubilizante y que los gránulos pueden recubrirse (por ejemplo, documento de patente 2). Sin embargo, los tensioactivos tienen adhesividad y pegajosidad y reducen la fluidez de los polvos y gránulos, de modo que existe el problema de que la cantidad que va a añadirse está limitada cuando se usa en la preparación de preparaciones farmacéuticas tales como comprimidos. Por tanto, es difícil preparar un óvulo vaginal que contenga el compuesto descrito anteriormente, que es un fármaco poco soluble en agua, en una cantidad terapéuticamente eficaz y que puede proporcionar una capacidad de absorción suficiente en el cuerpo.

[0019] [Lista de referencias]

[0020] [Bibliografía de patentes]

[0021] Documento de patente 1: Publicación nacional de solicitud de patente internacional n.° 2003-508386 Documento de patente 2: Publicación nacional de solicitud de patente internacional n.° 2007-517062

[0022] [Bibliografía no de patentes]

[0023] Documento no de patente 1: Ajiroet al.,Clin Cancer Res. 15 de septiembre de 2018;24(18):4518-4528. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3119. Epub del 30 de abril de 2018

[0024] Documento no de patente 2: Tanakaet al.,Antiviral Res. Septiembre de 2016;133:156-64. doi: 10.1016/j.antiviral.2016.08.008. Epub del 8 de agosto de 2016

[0025] Documento no de patente 3: Okamotoet al.,Antiviral Res. Noviembre de 2015;123:1-4. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.08.012. Epub del 21 de agosto de 2015

[0026] Documento no de patente 4: Yamamotoet al.,J Clin Invest. Agosto de 2014;124(8):3479-88. doi: 10.1172/JCI73805. Epub del 8 de julio de 2014

[0027] [Sumario de la invención]

[0028] [Problema técnico]

[0029] Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades vaginales o perivaginales virales. En particular, el objeto es proporcionar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar cáncer cervicouterino, neoplasia intraepitelial cervicouterina, o condiloma acuminado, que son enfermedades que se desarrollan en la zona perivaginal provocadas por el virus del papiloma humano.

[0030] [Solución al problema]

[0031] Los presentes inventores han producido con éxito un comprimido vaginal que contiene el siguiente compuesto con una actividad antiviral contra el virus del papiloma humano y el virus del herpes simple, y que muestra buena estabilidad, disolución, o capacidad de bioabsorción del compuesto, y completaron la presente invención.

[0034]

[0036] La presente invención incluye lo siguiente.

[0037] [1] Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad provocada en la vagina o zona perivaginal por un virus patógeno, comprendiendo la composición, como principio activo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un derivado de anilina representado por la siguiente fórmula general (I):

[0040]

[0042] en donde W representa S u O,

[0043] sales farmacéuticamente aceptables del mismo, e hidratos del mismo,

[0044] siendo la composición farmacéutica una composición farmacéutica en forma de un óvulo vaginal (por ejemplo, un comprimido vaginal, una cápsula vaginal o un supositorio vaginal) que contiene una preparación granular, comprendiendo la preparación granular

[0045] partículas de núcleo que contienen el compuesto, celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna, un aditivo con forma aproximadamente esférica farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo no iónico,

[0046] y una capa de recubrimiento que recubre las partículas de núcleo,

[0047] que se caracteriza porque, en las partículas de núcleo, hay huecos presentes entre la celulosa cristalina y el aditivo.

[0048] [2] La composición farmacéutica para su uso según el punto [1], en donde el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un derivado de anilina representado por la siguiente fórmula (I-a):

[0051]

[0053] sales farmacéuticamente aceptables del mismo, e hidratos del mismo.

[0054] [3] La composición farmacéutica para su uso según el punto [1] o [2], en donde al menos parte del compuesto y al menos parte del tensioactivo no iónico están retenidos en los huecos de las partículas de núcleo.

[0055] [4] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [3], en donde el tensioactivo no iónico está contenido en una cantidad de 2 veces o menos en comparación con el compuesto.

[0056] [5] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [3], en donde el tensioactivo no iónico está contenido en una cantidad de 1,5 veces o menos en comparación con el compuesto.

[0057] [6] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [5], en donde el tensioactivo no iónico está contenido en una cantidad del 1,5% en peso o más y menor del 10% en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

[0058] [7] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [5], en donde el tensioactivo no iónico está contenido en una cantidad del 7 al 8 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

[0059] [8] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [3], en donde el tensioactivo no iónico está contenido en una cantidad del 1,5% en peso o más y menor del 10% en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica y en una cantidad de 1,5 veces o menos en comparación con el compuesto.

[0060] [9] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [8], en donde el tensioactivo no iónico es polisorbato.

[0061] [10] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [9], en donde el virus patógeno es virus del papiloma humano o virus del herpes simple.

[0062] [11] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [9], en donde la enfermedad es cáncer cervicouterino o neoplasia intraepitelial cervicouterina.

[0063] [12] La composición farmacéutica para su uso según el punto [11], en donde la enfermedad es al menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades diagnosticadas como LSIL, ASC-US, ASC-H, o HSIL según la clasificación de Bethesda, y enfermedades diagnosticadas como neoplasia intraepitelial cervicouterina displásica de grado bajo (CIN1), neoplasia intraepitelial cervicouterina displásica moderada (CIN2) o neoplasia intraepitelial cervicouterina displásica de grado alto (CIN3).

[0064] [13] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [9], en donde la enfermedad es condiloma acuminado.

[0065] [14] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [13], en donde el óvulo vaginal está en forma de un comprimido vaginal.

[0066] [15] La composición farmacéutica para su uso según el punto [14], en donde el comprimido vaginal contiene el compuesto en una dosis de 10 mg a 50 mg.

[0067] [16] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [15], en donde el compuesto se administra al paciente en una dosis de 10 mg a 50 mg al día.

[0068] [17] La composición farmacéutica para su uso según uno cualquiera de los puntos [1] a [16], en donde el compuesto se administra al paciente en una dosis de 10 mg a 50 mg al día durante de 1 semana a 5 semanas.

[0069] La presente divulgación incluye lo siguiente:

[0070] [18] Un método de producción de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad provocada en la vagina o zona perivaginal por un virus patógeno, comprendiendo la composición, como principio activo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un derivado de anilina representado por la siguiente fórmula general (I):

[0073]

[0075] en donde W representa S u O,

[0076] sales farmacéuticamente aceptables del mismo, e hidratos del mismo,

[0077] comprendiendo el método las siguientes etapas de:

[0078] (a) mezclar las materias primas de partículas de núcleo que contienen celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna y un aditivo con forma aproximadamente esférica farmacéuticamente aceptable para obtener una mezcla de partículas de núcleo;

[0079] (b) disolver o suspender el compuesto en una mezcla de un tensioactivo no iónico y un disolvente para obtener una disolución mixta;

[0080] (c) poner en contacto la mezcla de partículas de núcleo obtenida en la etapa (a) con la disolución mixta obtenida en la etapa (b) para obtener partículas de núcleo que contienen el compuesto, la celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna, el aditivo con forma aproximadamente esférica y el tensioactivo no iónico;

[0081] (d) recubrir las partículas de núcleo obtenidas en la etapa (c) para obtener una preparación granular que comprende las partículas de núcleo y una capa de recubrimiento que recubre las partículas en la que se forman huecos entre la celulosa cristalina y el aditivo con forma aproximadamente esférica, y

[0082] (e) procesar la preparación granular resultante para obtener un óvulo vaginal en forma de un comprimido vaginal, un supositorio vaginal o una cápsula vaginal.

[0083] [19] El método de producción según el punto [18], en donde el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un derivado de anilina representado por la siguiente fórmula (I-a):

[0086]

[0087] sales farmacéuticamente aceptables del mismo, e hidratos del mismo.

[0088] [20] El método de producción según el punto [18] o [19], en donde al menos parte del compuesto y al menos parte del tensioactivo no iónico están retenidos en huecos formados en las partículas de núcleo.

[0089] [21] El método de producción según uno cualquiera de los puntos [18] a [20], en donde la etapa (e) es una etapa de comprimir la preparación granular para obtener un comprimido vaginal.

[0090] [22] El método de producción según uno cualquiera de los puntos [18] a [21], en donde, en la etapa (b), el tensioactivo no iónico se mezcla en una cantidad de 2 veces o menos en comparación con el compuesto.

[0091] [23] El método de producción según uno cualquiera de los puntos [18] a [21], en donde, en la etapa (b), el tensioactivo no iónico se mezcla en una cantidad de 1,5 veces o menos en comparación con el compuesto.

[0092] [24] El método de producción según uno cualquiera de los puntos [18] a [23], en donde el tensioactivo no iónico está contenido en una cantidad del 1,5 % en peso o más y menor del 10 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

[0093] [25] El método de producción según uno cualquiera de los puntos [18] a [23], en donde el tensioactivo no iónico está contenido en una cantidad del 7 al 8 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

[0094] [26] El método de producción según uno cualquiera de los puntos [18] a [25], en donde el tensioactivo no iónico es polisorbato.

[0095] [27] El método de producción según uno cualquiera de los puntos [18] a [26], en donde el virus patógeno es virus del papiloma humano o virus del herpes simple.

[0096] [28] El método de producción según uno cualquiera de los puntos [18] a [26], en donde la enfermedad es cáncer cervicouterino o neoplasia intraepitelial cervicouterina.

[0097] [29] El método de producción según uno cualquiera de los puntos [18] a [26], en donde la enfermedad es condiloma acuminado.

[0098] [Efecto ventajoso de la invención]

[0099] En la composición farmacéutica de la presente invención, que es un óvulo vaginal, puede estar contenida en la misma una dosis suficiente del principio activo de la presente invención, e incluso en tal caso, el compuesto como principio activo se conserva de manera estable, y además, cuando se inserta en la vagina, se realiza bien la disolución del principio activo. Debido a tales propiedades, la composición farmacéutica de la presente invención muestra una buena capacidad de bioabsorción.

[0100] [Breve descripción de los dibujos]

[0101] La figura 1 es una vista que muestra esquemáticamente la estructura interna de una preparación granular contenida en la composición farmacéutica de la presente invención. Un principio activo, un componente 1 de partículas de núcleo con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna y un componente 2 de partículas de núcleo con forma aproximadamente esférica están contenidos en una partícula de núcleo.

[0102] La figura 2 muestra el resultado de la disolución de un principio activo a partir de un comprimido vaginal, que es la composición farmacéutica de la presente invención.

[0103] La figura 3 muestra el resultado de la disolución de un principio activo a partir de un comprimido vaginal, que es la composición farmacéutica de la presente invención.

[0104] La figura 4 muestra el resultado de la estabilidad de un principio activo en un comprimido vaginal, que es la composición farmacéutica de la presente invención.

[0105] La figura 5 muestra el resultado de la estabilidad de un principio activo de la composición farmacéutica de la presente invención con respecto a un tensioactivo.

[0106] La figura 6 muestra el resultado de administrar de manera única un comprimido vaginal, que es la composición farmacéutica de la presente invención, a ratas y su transferencia al plasma y a cada tejido.

[0107] La figura 7 muestra el resultado de administrar de manera repetida un comprimido vaginal, que es la composición farmacéutica de la presente invención, a ratas y su transferencia al plasma y a cada tejido.

[0108] La figura 8 muestra el resultado de administrar un comprimido vaginal, que es la composición farmacéutica de la presente invención, a humanos y su transferencia a la sangre.

[0109] [Descripción de las realizaciones]

[0110] A continuación en el presente documento, se ilustrará y describirá con detalle la presente invención con referencia a las realizaciones a modo de ejemplo, junto con los métodos y materiales preferidos que pueden usarse en la práctica de la presente invención. A menos que se especifique lo contrario en las frases, cualquier término técnico y término científico usado en la presente memoria descriptiva tiene el mismo significado que entienden generalmente los expertos habituales en la técnica a la que pertenece la presente invención.

[0111] En la presente memoria descriptiva, cuando se usa la expresión “de X a Y” para indicar un intervalo numérico, significa que se incluyen X e Y como puntos de extremo en el intervalo numérico. En la presente memoria descriptiva, se usa “aproximadamente” para significar que se permite ±10 %.

[0112] La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para tratar o prevenir enfermedades provocadas en la vagina o zona perivaginal por virus patógenos. El virus patógeno es un virus que provoca una enfermedad en la vagina o zona perivaginal, e incluye, por ejemplo, virus del papiloma humano y virus del herpes simple.

[0113] En la presente memoria descriptiva, en la vagina o zona perivaginal se usa en el sentido de incluir la vagina, la cavidad y abertura vaginal, el útero, el cuerpo uterino, el endometrio y el cuello uterino, la vulva (labios mayores, labios menores, perineo, y conducto uretral).

[0114] Las enfermedades provocadas en la vagina o zona perivaginal incluyen, pero no se limitan a, cáncer cervicouterino, enfermedades diagnosticadas como LSIL, ASC-US, ASC-H, o HSiL según la clasificación de Bethesda, neoplasia intraepitelial cervicouterina displásica de grado bajo (CIN1), neoplasia intraepitelial cervicouterina displásica moderada (CIN2), neoplasia intraepitelial cervicouterina displásica de grado alto (CIN3), condiloma acuminado, y herpes genital. Generalmente, el diagnóstico de LSIL, ASC-US, ASC-H, o HSIL según la clasificación de Bethesda se realiza mediante citología vaginal, y el diagnóstico de CIN1 a CIN3 se realiza mediante histología vaginal.

[0115] (Principio activo de la presente invención)

[0116] El principio activo de la composición farmacéutica de la presente invención es un derivado de anilina representado por la siguiente fórmula general (I):

[0119]

[0121] en donde W representa S u O,

[0122] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo (en la presente memoria descriptiva, puede denominarse “principio activo de la composición farmacéutica de la presente invención”, “principio activo de la presente invención”, “compuesto de la composición farmacéutica de la presente invención” o “compuesto usado en la presente invención”, y cuando está claro a partir del contexto antes y después, puede denominarse simplemente “principio activo”).

[0123] El fármaco representado por la fórmula general (I) incluye, específicamente, N-[5-fluoro-2-(1-piperidinil)fenil]isonicotin-tioamida representada por la siguiente fórmula (I-a).

[0124]

[0126] El principio activo de la presente invención muestra una actividad antiviral contra virus patógenos. Los virus para los que el principio activo de la presente invención muestra una actividad antiviral incluyen, pero no se limitan a, virus del papiloma humano y virus del herpes simple. Entre los virus del papiloma humano, VPH 16, 18, etc., se conocen como virus causales de cáncer cervicouterino, y VPH 6, 11, etc., se conocen como virus causales de condiloma acuminado, y el principio activo de la presente invención muestra una actividad antiviral eficaz contra estos virus (por ejemplo, documentos no de patente 1-4).

[0127] La composición farmacéutica de la presente invención puede contener otros fármacos además de los principios activos anteriores. Otros agentes incluyen, por ejemplo, agentes antivirales, agentes antiinflamatorios, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, y similares. Los agentes antivirales incluyen, por ejemplo, aciclovir. Los agentes antiinflamatorios incluyen, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los agentes antibacterianos incluyen, por ejemplo, metronidazol y clindamicina. Los agentes antifúngicos incluyen, por ejemplo, fluconazol e itraconazol.

[0128] La cantidad del principio activo descrito anteriormente en la composición farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitada siempre que la composición farmacéutica de la presente invención muestre un efecto deseado, y para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades provocadas por el virus del papiloma humano, por ejemplo, el límite inferior por comprimido puede ser de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, o 50 mg, y el límite superior del mismo puede ser de 1000 mg, 800 mg, 600 mg, 500 mg, 400 mg, 300 mg, 200 mg, o 100 mg, y para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades provocadas por el virus del herpes simple, por ejemplo, el límite inferior por comprimido puede ser de 2 mg, 5 mg, o 10 mg, y el límite superior del mismo puede ser de 200 mg, 100 mg, u 80 mg.

[0129] (Tensioactivo no iónico)

[0130] La composición farmacéutica de la presente invención contiene un tensioactivo no iónico. El tensioactivo no iónico no está particularmente limitado siempre que sea farmacéuticamente aceptable, y siempre que no tenga ningún efecto no insignificante sobre la estabilidad y disolución del principio activo contenido en la composición farmacéutica de la presente invención. Incluye, por ejemplo, éteres de alquilpolioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de poliglicerina, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitano, y similares, y es preferiblemente polisorbato, y más preferiblemente polisorbato 80. Estos tensioactivos pueden usarse individualmente o en combinación de dos o más. Estos tensioactivos pueden disolverse en, por ejemplo, agua, alcohol, y similares, en el procedimiento de producción de la composición farmacéutica de la presente invención para incluirse en la composición farmacéutica de la presente invención.

[0131] La cantidad del tensioactivo no iónico en la composición farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitada siempre que no interfiera con el objeto de la presente invención, que es el uso como óvulo vaginal que muestra una actividad antiviral, y es del 1,5 % en peso o más y menor del 10 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica. Si el contenido del tensioactivo es mayor del 10% en peso, la moldeabilidad y la propiedad de granulación serán deficientes, dificultando su producción como óvulo vaginal (en forma de comprimido vaginal, cápsula vaginal, o supositorio vaginal). Por otro lado, si el contenido del tensioactivo es menor del 1,5 % en peso, la disolución del principio activo a partir de la composición farmacéutica que contiene la cantidad terapéuticamente eficaz deseada del principio activo puede ser insuficiente. El contenido del tensioactivo debe determinarse teniendo en cuenta también la cantidad del principio activo de la presente invención contenida en la composición farmacéutica, y su límite inferior puede ser del 1,5 % en peso, el 2,0 % en peso, el 2,5 % en peso, el 3,0 % en peso, el 3,5 % en peso, el 4,0 % en peso, el 4,5 % en peso, el 5,0 % en peso, el 5,5 % en peso, el 60 % en peso, el 6,5 % en peso, o el 7,0 % en peso, y su límite superior puede ser del 10,0 % en peso, el 9,5 % en peso, el 9,0 % en peso, el 8,5 % en peso, o el 8,0 % en peso, con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica. El contenido del tensioactivo es preferiblemente del 6 al 9 % en peso, más preferiblemente del 7 al 9 % en peso, y de manera adicionalmente preferible del 7 al 8 % en peso, con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

[0132] En la composición farmacéutica de la presente invención, la cantidad del tensioactivo no iónico con respecto al principio activo de la presente invención no está particularmente limitada siempre que se logre el objeto de la presente invención, pero está contenido preferiblemente en una cantidad de 2 veces o menos en comparación con el principio activo. Si la cantidad del tensioactivo es de 2 veces o menos en comparación con el principio activo, el principio activo se conserva de manera estable y pueden ignorarse los productos de degradación derivados del mismo. Además, el límite inferior de la cantidad del tensioactivo con respecto al principio activo no está particularmente limitado siempre que el principio activo se disuelva suficientemente, pero, por ejemplo, puede ser de al menos 0,4 veces en comparación con el principio activo. En la composición farmacéutica de la presente invención, el tensioactivo está contenido en una cantidad como límite inferior de 0,4 veces, 0,5 veces, 0,6 veces, 0,7 veces, 0,8 veces, 0,9 veces, o 1,0 vez, y en una cantidad como límite superior de 2,0 veces, 1,9 veces, 1,8 veces, 1,7 veces, 1,6 veces, 1,5 veces, 1,4 veces, o 1,3 veces en comparación con el principio activo. El contenido del tensioactivo es preferiblemente de 1,0 a 1,7 veces, más preferiblemente de 1,0 a 1,6 veces, de manera adicionalmente preferible de 1,0 a 1,5 veces, todavía de manera adicionalmente preferible de 1,0 a 1,4 veces, y lo más preferiblemente de aproximadamente 1,2 veces en comparación con el principio activo.

[0134] (Composición farmacéutica)

[0136] La composición farmacéutica de la presente invención está en forma de un óvulo vaginal que se inserta en la vagina. El óvulo vaginal incluye, por ejemplo, comprimidos vaginales, cápsulas vaginales y supositorios vaginales, preferiblemente comprimidos vaginales. El óvulo vaginal, que es la composición farmacéutica de la presente invención, contiene una preparación granular que tiene partículas de núcleo y una capa de recubrimiento que recubre las partículas de núcleo. Las partículas de núcleo contienen el principio activo descrito anteriormente, celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna, un aditivo con forma aproximadamente esférica farmacéuticamente aceptable, y un tensioactivo no iónico. La preparación granular que tiene partículas de núcleo y una capa de recubrimiento que recubre las partículas de núcleo usada en la presente invención (en la presente memoria descriptiva, puede denominarse “la preparación granular usada en la presente invención” o “la preparación granular de la presente invención”, y cuando está claro a partir del contexto antes y después, puede denominarse simplemente “preparación granular”) tiene una buena fluidez. Por tanto, la preparación granular puede comprimirse o moldearse para dar un comprimido vaginal, encapsularse para dar una cápsula vaginal, o comprimirse o moldearse para dar un supositorio vaginal. En la preparación del óvulo vaginal de la presente invención, el moldeo es preferiblemente moldeo por compresión, y encapsulación es preferiblemente encapsulación por compresión.

[0138] (Celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna)

[0140] La celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna contenida en la composición farmacéutica de la presente invención (en la presente memoria descriptiva, algunas veces denominada simplemente “celulosa cristalina con forma similar a una aguja”) tiene una forma similar a una aguja o aproximadamente similar a una columna. La celulosa cristalina con forma similar a una aguja es celulosa cristalina que se usa como aditivo en la preparación de preparaciones farmacéuticas, y que tiene una forma similar a una aguja o aproximadamente similar a una columna. Al producir la composición farmacéutica de la presente invención con el uso de, como materia prima, una celulosa cristalina farmacéuticamente aceptable que contiene principalmente cristales que tienen una forma similar a una aguja o aproximadamente similar a una columna, la celulosa cristalina con forma similar a una aguja puede estar contenida en la composición farmacéutica de la presente invención, más específicamente en la preparación granular de la presente invención contenida en la composición farmacéutica. La celulosa cristalina usada como materia prima puede ser una que puede proporcionar una proporción suficiente de cristales similares a una aguja y/o aproximadamente similares a una columna para lograr el efecto de la presente invención cuando se procesa para dar la composición farmacéutica de la presente invención. En las materias primas de celulosa cristalina que proporcionan la celulosa cristalina con forma similar a una aguja contenida en la composición farmacéutica de la presente invención, la proporción de cristales con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna no está particularmente limitada, pero su límite inferior es, por ejemplo, del 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 % o el 80 %, y su límite superior es, por ejemplo, del 100 %, el 98 % o el 95 %, con respecto al número total de cristales (partículas). El número de cristales (partículas) con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna es preferiblemente del 60 al 100%, más preferiblemente del 70 al 100%, y de manera adicionalmente preferible del 80 al 100% del total. En la presente memoria descriptiva, el término “celulosa cristalina similar a una aguja o aproximadamente similar a una columna” se refiere a celulosa cristalina en la que hay una diferencia notable entre las longitudes vertical y horizontal en la sección transversal longitudinal de la celulosa cristalina en una imagen (forma transferida a un plano) medida con un microscopio electrónico. En este caso, la diferencia notable entre las longitudes vertical y horizontal puede estar representada mediante, por ejemplo, la relación de aspecto.

[0142] La relación de aspecto de la celulosa cristalina no está particularmente limitada siempre que se muestre el efecto de la presente invención, pero su límite inferior puede ser, por ejemplo, preferiblemente de 1,8, más preferiblemente de 2,2, y de manera adicionalmente preferible de 2,5, y su límite superior puede ser, por ejemplo, de 10, 9, u 8. El intervalo de la relación de aspecto promedio de la celulosa cristalina con forma similar a una aguja no está particularmente limitado, pero es preferiblemente de 1,8 a 10, más preferiblemente de 2,2 a 10, y de manera adicionalmente preferible de 2,5 a 10. Además, en las materias primas de celulosa cristalina que proporcionan la celulosa cristalina con forma similar a una aguja contenida en la composición farmacéutica de la presente invención, en la producción de la composición farmacéutica de la presente invención se usan preferiblemente aquellas que tienen una relación de aspecto promedio del cristal en el intervalo de 1,7 a 10, particularmente de 2,0 a 10.

[0143] El diámetro de las partículas contenidas en la materia prima de celulosa cristalina que proporciona la celulosa cristalina con forma similar a una aguja no está particularmente limitado siempre que se muestre el efecto de la presente invención, y el tamaño de partícula promedio (D50) es preferiblemente de 50 a 200 pm, más preferiblemente de 60 a 150 pm, y de manera adicionalmente preferible de 70 a 100 pm. El tamaño de partícula y el tamaño de partícula promedio de las partículas se miden, por ejemplo, usando un medidor de distribución de tamaño de partícula disponible comercialmente (por ejemplo, Mastersizer3000, producido por Spectris Co., Ltd.) mediante un método de difracción láser (método de medición: en seco, intensidad de dispersión: 1 % o más, modelo de dispersión de luz: teoría de dispersión de Mie).

[0144] El contenido de la materia prima de celulosa cristalina que proporciona la celulosa cristalina con forma similar a una aguja en toda la composición farmacéutica no está particularmente limitado siempre que se muestre el efecto de la presente invención, y su límite inferior es preferiblemente del 2 % en peso, más preferiblemente del 3 % en peso, y de manera adicionalmente preferible del 5 % en peso, mientras que su límite superior es preferiblemente del 30 % en peso, más preferiblemente del 20 % en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica, y el contenido se selecciona de manera apropiada según el contenido de la celulosa cristalina con forma similar a una aguja en la materia prima de celulosa cristalina, el tipo y la cantidad de otros aditivos que van a añadirse a la composición farmacéutica, y las propiedades previstas de la composición farmacéutica deseada. El contenido de la materia prima de celulosa cristalina que proporciona la celulosa cristalina con forma similar a una aguja con respecto a la preparación granular contenida en la composición farmacéutica no está particularmente limitado siempre que se muestre el efecto de la presente invención, y su límite inferior es preferiblemente del 5 % en peso, más preferiblemente del 10% en peso, mientras que su límite superior es preferiblemente del 50% en peso, más preferiblemente del 40 % en peso, con respecto al peso total de la preparación granular, y el contenido se selecciona de manera apropiada según el contenido de la celulosa cristalina con forma similar a una aguja en la materia prima de celulosa cristalina, el tipo y la cantidad de otros aditivos que van a añadirse, y las propiedades previstas de la composición farmacéutica deseada.

[0145] (Aditivo con forma aproximadamente esférica)

[0146] El aditivo con forma aproximadamente esférica farmacéuticamente aceptable usado en la composición farmacéutica de la presente invención (en el presente documento, algunas veces denominado “aditivo con forma aproximadamente esférica”) es un aditivo que puede usarse en el campo de productos farmacéuticos, y tiene una forma aproximadamente esférica. En este caso, con forma aproximadamente esférica (aditivo con forma aproximadamente esférica) significa que contiene principalmente partículas con forma aproximadamente esférica como componente, y significa, por ejemplo, un aditivo en el que están contenidas partículas con forma aproximadamente esférica en una proporción del 80 % o más, preferiblemente del 85 % o más, más preferiblemente del 90 % o más, incluso de manera adicionalmente preferible del 95 % o más, y lo más preferiblemente de aproximadamente el 100% del total. En la presente memoria descriptiva, el término “con forma aproximadamente esférica” se refiere a una forma sin ninguna diferencia significativa entre las longitudes vertical y horizontal en una imagen (forma transferida a un plano) medida mediante un microscopio electrónico. Por tanto, el término “con forma aproximadamente esférica” en la presente memoria descriptiva se usa para incluir las formas elipsoidales, poliédricas (incluyendo cúbicas), y poliédricas redondeadas, además de formas prácticamente esféricas. Por tanto, “con forma aproximadamente esférica” no significa necesariamente que la imagen medida mediante un microscopio electrónico sea similar a una esfera en sí misma, y puede ser, por ejemplo, similar a una esfera distorsionada, elipsoidal, poliédrica (incluyendo cúbica), y poliédrica redondeada.

[0147] Aunque no se limita a esto, cuando se tiene en cuenta la forma aproximadamente esférica en cuanto a relación de aspecto, por ejemplo, su límite superior incluye 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, ó 1,2. Por tanto, la relación de aspecto promedio del aditivo con forma aproximadamente esférica en las partículas de núcleo contenidas en la composición farmacéutica de la presente invención es preferiblemente de 1,0 a 1,6, más preferiblemente de 1,0 a 1,5, de manera adicionalmente preferible de 1,0 a 1,3, y todavía de manera adicionalmente preferible de 1,01,2.

[0148] El diámetro de las partículas contenidas en la materia prima que proporciona el aditivo con forma aproximadamente esférica en las partículas de núcleo contenidas en la composición farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitado siempre que se muestre el efecto de la presente invención, pero el tamaño de partícula promedio (D50) es preferiblemente de 1 a 300 pm, más preferiblemente de 5 a 200 pm, y de manera adicionalmente preferible de 10 a 150 pm. El tamaño de partícula y el tamaño de partícula promedio de las partículas se miden, por ejemplo, usando un medidor de distribución de tamaño de partícula disponible comercialmente (por ejemplo, Mastersizer3000, fabricado por Spectris Co., Ltd.) mediante un método de difracción láser (método de medición: en seco, intensidad de dispersión: 1 % o más, modelo de dispersión de luz: teoría de dispersión de Mie).

[0149] Por ejemplo, al producir la composición farmacéutica de la presente invención usando un aditivo con forma aproximadamente esférica que tiene la relación de aspecto promedio anterior como materia prima, puede hacerse que la preparación granular contenida en la composición farmacéutica de la presente invención contenga el aditivo con forma aproximadamente esférica. El contenido del aditivo con forma aproximadamente esférica en toda la composición farmacéutica no está particularmente limitado siempre que se muestre el efecto de la presente invención, pero su límite inferior es preferiblemente del 10% en peso, más preferiblemente del 15% en peso, mientras que su límite superior es preferiblemente del 50 % en peso, más preferiblemente del 40 % en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica, y el contenido se selecciona de manera apropiada según el tipo y la cantidad de otros aditivos que van a añadirse a la composición farmacéutica, y las propiedades previstas de la composición farmacéutica deseada. Para el contenido del aditivo con forma aproximadamente esférica en la preparación granular contenida en la composición farmacéutica, su límite inferior es preferiblemente del 30 % en peso, más preferiblemente del 35 % en peso, mientras que su límite superior es preferiblemente del 90 % en peso, más preferiblemente del 80 % en peso, con respecto al peso total de la preparación granular, y el contenido se selecciona de manera apropiada según el tipo y la cantidad de otros aditivos que van a añadirse, y las propiedades previstas de la composición farmacéutica deseada.

[0151] El aditivo con forma aproximadamente esférica puede usarse como único componente o como una combinación de dos o más componentes, preferiblemente una combinación de dos o más componentes que tienen tamaños de partícula promedio diferentes. Cuando el aditivo con forma aproximadamente esférica se compone de dos componentes, es preferible que los componentes respectivos tengan tamaños de partícula promedio diferentes. El límite inferior de la razón de los tamaños de partícula promedio de dos componentes diferentes incluye, pero sin limitarse particularmente a, por ejemplo, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, ó 2, mientras que su límite superior incluye, pero sin limitarse particularmente a, por ejemplo, 20, 15, 10, 5, 4, ó 3. La razón de los tamaños de partícula promedio de dos componentes diferentes no está particularmente limitada, pero es, por ejemplo, de 1,2 a 20, preferiblemente de 1,3 a 10, más preferiblemente de 1,5 a 5, y de manera adicionalmente preferible de 2 a 3.

[0153] El aditivo con forma aproximadamente esférica no está particularmente limitado siempre que sea un aditivo farmacéuticamente aceptable, e incluye, por ejemplo, excipientes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, y similares, y estos aditivos pueden usarse sin limitación siempre que realicen el efecto de la presente invención. Preferiblemente, se usa un aditivo clasificado como excipiente como aditivo con forma aproximadamente esférica en la presente invención. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, azúcares (incluyendo azúcares, hidratos de azúcares, alcoholes de azúcares, etc.), compuestos inorgánicos, y similares.

[0155] Los ejemplos de azúcares incluyen, pero no se limitan a, monosacáridos tales como glucosa, disacáridos tales como lactosa y sacarosa, y polisacáridos tales como almidón y celulosa. Los almidones incluyen, por ejemplo, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de arroz, y similares. Como azúcar se usa preferiblemente el almidón de maíz. El hidrato de azúcar no está particularmente limitado, pero incluye, por ejemplo, cualquier hidrato de los azúcares descritos anteriormente, preferiblemente hidrato de lactosa. Los alcoholes de azúcares incluyen, pero no se limitan particularmente a, alcoholes de azúcares derivados de cualquier azúcar, preferiblemente manitol o sorbitol. Los compuestos inorgánicos incluyen, pero sin limitarse particularmente a, fosfatos tales como fosfato de calcio anhidro, y similares.

[0157] Los ejemplos de aditivos con forma aproximadamente esférica incluyen preferiblemente disacáridos tales como lactosa, hidrato de lactosa, y sacarosa, etc., y almidón de maíz y almidón de patata.

[0159] En la presente memoria descriptiva, el término “relación de aspecto” significa el valor de la razón del eje mayor con respecto al eje menor de las partículas contenidas en el componente (eje mayor/eje menor) en el análisis de imagen de partícula usando un microscopio electrónico, y además, el término “relación de aspecto promedio” significa un valor obtenido midiendo la relación de aspecto de 10 o más partículas seleccionadas arbitrariamente, excluyendo los valores de relación de aspecto de las partículas en el 10 % superior y el 10 % inferior de los valores de relación de aspecto, y promediando las relaciones de aspecto de las partículas restantes.

[0161] El peso total de la materia prima de celulosa cristalina que proporciona la celulosa cristalina con forma similar a una aguja y el aditivo con forma aproximadamente esférica no está particularmente limitado siempre que se muestre el efecto de la presente invención, y su límite inferior es, por ejemplo, del 10 % en peso, del 20 % en peso, del 25 % en peso, o del 30 % en peso, mientras que su límite superior es, por ejemplo, del 90 % en peso, del 80 % en peso, del 70 % en peso, o del 60 % en peso, y preferiblemente del 20 al 80 % en peso, y más preferiblemente del 30 al 70 % en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica. Además, la razón del aditivo con forma aproximadamente esférica con respecto a la materia prima de celulosa cristalina que proporciona la celulosa cristalina con forma similar a una aguja (razón en peso: aditivo con forma aproximadamente esférica/materia prima de celulosa cristalina) no está particularmente limitada siempre que se muestre el efecto de la presente invención, pero es, por ejemplo, de 1 a 10 veces, y preferiblemente de 2 a 5 veces.

[0163] (Capa de recubrimiento)

[0165] La capa de recubrimiento puede recubrir las partículas de núcleo para impedir que el tensioactivo o fármaco contenido en las partículas de núcleo se fugue a la superficie de la preparación granular de la presente invención.

[0166] Como resultado de suprimir la fuga del tensioactivo mediante la capa de recubrimiento, puede suprimirse la agregación de la preparación granular, y puede suprimirse la disminución de la fluidez, de modo que pueden producirse comprimidos vaginales de manera satisfactoria.

[0167] El componente que constituye la capa de recubrimiento no está particularmente limitado, pero incluye, por ejemplo, un agente de recubrimiento soluble en agua, y similares. Los agentes de recubrimiento solubles en agua pueden usarse individualmente o en combinación de dos o más. Según una realización, el agente de recubrimiento soluble en agua comprende preferiblemente al menos un componente seleccionado de polialquilenglicoles y polisacáridos o derivados de los mismos.

[0168] Los polisacáridos o derivados de los mismos son preferiblemente derivados de celulosa, e incluyen, por ejemplo, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y similares. Puede usarse uno de los derivados de celulosa solo, o pueden usarse dos o más de los mismos en combinación. Además, el polialquilenglicol incluye, por ejemplo, polietilenglicol, y similares.

[0169] Según una realización, el agente de recubrimiento puede usarse en combinación con un plastificante. Los ejemplos del plastificante incluyen citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, aceite de ricino, monoglicérido diacetilado, sebacato de dibutilo, sorbitol, dextrina, ftalato de dietilo, glicerina, polialquilenglicol, monoetil éter de polietilenglicol, propilenglicol, benzoato de bencilo, agua purificada, disolución de sorbitol-sorbitano, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, y clorobutanol. De estos plastificantes, se usa preferiblemente un polialquilenglicol, y más preferiblemente polietilenglicol (macrogol). Estos plastificantes pueden usarse solos o en combinación de dos o más. El componente que constituye la capa de recubrimiento puede usarse directamente o, si es necesario, disolverse en, por ejemplo, agua o un alcohol, y ponerse en uso.

[0170] La cantidad de la capa de recubrimiento en la composición farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitada siempre que la preparación granular y la composición farmacéutica de la presente invención muestren el efecto deseado, pero su límite inferior es, por ejemplo, de 0,001, 0,002, 0,003, ó 0,005, mientras que su límite superior es, por ejemplo, de 0,1, 0,05, 0,03, ó 0,02, y preferiblemente de 0,002 a 0,05, más preferiblemente de 0,005 a 0,05, y de manera adicionalmente preferible de 0,005 a 0,02, en cuanto a la razón con respecto al peso total de partículas de núcleo que van a recubrirse (razón en peso: peso de capa de recubrimiento/peso total de partículas de núcleo). Además, para la razón de la cantidad de componentes que constituyen la capa de recubrimiento con respecto al peso total de la composición farmacéutica de la presente invención (razón en peso: peso de componentes de capa de recubrimiento/peso total de composición farmacéutica), su límite inferior es, por ejemplo, de 0,0003, 0,001, ó 0,002, mientras que su límite superior es, por ejemplo, de 0,05, 0,03, 0,02, ó 0,01, y la razón es preferiblemente de 0,001 a 0,03, más preferiblemente de 0,001 a 0,02, y de manera adicionalmente preferible de 0,002 a 0,01.

[0171] El tamaño de partícula de la preparación granular de la presente invención no está particularmente limitado, y su límite inferior es, por ejemplo, de 50 pm, 60 pm, 80 pm, o 100 pm, mientras que su límite superior es, por ejemplo, de 700 pm, 500 pm, 400 pm, o 300 pm. El tamaño de partícula promedio (D50) es, por ejemplo, de 100 a 400 pm, preferiblemente de 100 a 300 pm, y más preferiblemente de 120 a 250 pm. El tamaño de partícula promedio de la preparación granular puede medirse mediante el mismo método que el método de medición descrito anteriormente. Dado que la composición farmacéutica de la presente invención tiene una capa de recubrimiento que recubre las partículas de núcleo en la preparación granular contenida en la misma, se suprime la fuga del tensioactivo y el fármaco (principio activo) contenidos en las partículas de núcleo a partir de la preparación granular, y como resultado, puede suprimirse la agregación de la preparación granular, y puede formularse como un óvulo vaginal. Aunque no se limita a esto, dado que se suprime la agregación de la preparación granular, se posibilita el moldeo, especialmente el moldeo por compresión, en la producción de comprimidos vaginales y supositorios vaginales, mientras que se facilita la encapsulación, especialmente la encapsulación por compresión, en la producción de cápsulas vaginales. Las cápsulas vaginales incluyen cápsulas duras.

[0172] En la composición farmacéutica de la presente invención, se forman muchos huecos entre la celulosa cristalina con forma similar a una aguja y el aditivo con forma aproximadamente esférica en las partículas de núcleo en la preparación granular. La figura 1 muestra esquemáticamente su estado. Por tanto, las partículas de núcleo pueden tener muchos huecos, es decir, tener una buena porosidad, y el tensioactivo no iónico y el principio activo de la presente invención pueden entrar en los huecos. Como resultado, se proporcionan composiciones farmacéuticas que conservan mayores cantidades del principio activo de la presente invención y del tensioactivo no iónico. Además, en la composición farmacéutica de la presente invención, dado que se conserva una mayor cantidad del principio activo y del tensioactivo no iónico, cuando se administran por vía intravaginal, pueden lograr una buena transferencia al tejido perivaginal. Esto también está respaldado por el hecho de que se observa transferencia a la sangre.

[0173] (Otros componentes)

[0174] La composición farmacéutica de la presente invención puede contener aditivos farmacéuticamente aceptables diferentes de los componentes contenidos en las partículas de núcleo y los componentes que constituyen la capa de recubrimiento que recubre las partículas, descritos anteriormente, siempre que no se interfiera con el efecto de la presente invención. Los aditivos incluyen, por ejemplo, excipientes, disgregantes, agentes de liberación, agentes de separación, lubricantes, aglutinantes, agentes fluidizantes, estabilizadores, adsorbentes, agentes de brillo, agentes humectantes, agentes de control de humectación, cargas, potenciadores de adhesión, espesantes, desecantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, y similares. Un componente de entre estos aditivos puede servir para dos o más funciones. Además, estos aditivos pueden usarse cada uno individualmente o en combinación de dos o más.

[0175] (Método para producir la composición farmacéutica)

[0176] La composición farmacéutica de la presente invención puede producirse mediante las siguientes etapas.

[0177] Etapa a: una etapa de mezclar las materias primas de partículas de núcleo que contienen celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna y un aditivo con forma aproximadamente esférica farmacéuticamente aceptable para obtener una mezcla de partículas de núcleo;

[0178] etapa b: una etapa de disolver o suspender el siguiente compuesto en una mezcla de un tensioactivo no iónico y un disolvente para obtener una disolución mixta,

[0179] seleccionándose el compuesto del grupo que consiste en un derivado de anilina representado por la siguiente fórmula general (I):

[0182]

[0184] en donde W representa S u O,

[0185] o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, e hidratos del mismo,

[0186] etapa c: una etapa de poner en contacto la mezcla de partículas de núcleo obtenida en la etapa (a) con la disolución mixta obtenida en la etapa (b) para obtener partículas de núcleo que contienen el compuesto, la celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna descrita anteriormente, el aditivo con forma aproximadamente esférica, y el tensioactivo no iónico descrito anteriormente;

[0187] etapa d: una etapa de recubrir las partículas de núcleo obtenidas en la etapa (c) para obtener una preparación granular que tiene las partículas de núcleo y una capa de recubrimiento que recubre las partículas en la que se forman huecos entre la celulosa cristalina y el aditivo, y

[0188] etapa e: una etapa de procesar la preparación granular resultante para obtener un óvulo vaginal en forma de un comprimido vaginal, un supositorio vaginal o una cápsula vaginal.

[0189] Como celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna que puede usarse en la etapa (a), pueden usarse aquellas descritas para la composición farmacéutica. Diversas celulosas cristalinas se han notificado o están disponibles comercialmente como aditivos que pueden añadirse a composiciones farmacéuticas, y de ellas, pueden usarse sin restricción aquellas que contienen principalmente cristales con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna. Por ejemplo, para la proporción de cristales con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna, su límite inferior es, por ejemplo, del 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, o el 80 %, mientras que su límite superior es, por ejemplo, del 100 %, el 98 %, o el 95 %, con respecto al número total de cristales (partículas). El número de cristales (partículas) con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna es preferiblemente del 60 al 100%, más preferiblemente del 70 al 100%, y de manera adicionalmente preferible del 80 al 100% del total. La celulosa cristalina que contiene un gran número de cristales con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna incluye, pero sin limitarse a, por ejemplo, CEOLUS (marca registrada) (fabricada por Asahi Kasei Corporation), y similares, que son celulosas cristalinas que pueden añadirse a productos farmacéuticos y contienen un gran número de cristales con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna.

[0191] Como excipiente con forma aproximadamente esférica farmacéuticamente aceptable que puede usarse en la etapa (a), pueden usarse aquellos descritos para la composición farmacéutica. Los ejemplos del mismo incluyen, pero no se limitan a, disacáridos tales como lactosa, hidrato de lactosa, y sacarosa, etc., y almidón de maíz y almidón de patata.

[0193] Como tensioactivo no iónico que puede usarse en la etapa (b), pueden usarse aquellos descritos para la composición farmacéutica. Los ejemplos no limitativos del mismo incluyen polisorbatos, particularmente polisorbato 80.

[0195] El disolvente que puede usarse en la etapa (b) incluye disolventes para disolver o suspender la sustancia poco soluble en agua que pueden usarse en la producción de la composición farmacéutica, capaces de disolver o suspender suficientemente el compuesto anterior. El disolvente es preferiblemente un disolvente orgánico. En la composición farmacéutica de la presente invención, el disolvente (especialmente, el disolvente orgánico) añadido en el procedimiento de producción se volatiliza en el procedimiento de secado, por lo que puede usarse sin particular limitación siempre que las sustancias residuales no supongan un problema. Los ejemplos del mismo incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, acetato de etilo, acetona, dietil éter, y similares, preferiblemente metanol, etanol, o acetato de etilo, y de manera particularmente preferible metanol. Dado que estos disolventes orgánicos se volatilizan durante la etapa de secado en el método de producción de la presente invención, no permanecen en la composición farmacéutica producida, y la composición farmacéutica de la presente invención se convierte en un óvulo vaginal que no los contiene.

[0197] En la presente memoria descriptiva, “disolver o suspender el compuesto usado en la presente invención” se usa en el sentido de incluir también un estado en el que se disuelve una porción del compuesto y se suspende la otra porción, además de un estado en el que se disuelve o suspende todo el compuesto.

[0199] En cada etapa del método de producción descrito anteriormente, puede hacerse referencia a y usarse de manera apropiada métodos conocidos. Las condiciones para producir la composición farmacéutica pueden ajustarse de manera apropiada haciendo referencia a métodos conocidos basados en los tipos y las cantidades de componentes contenidos en la composición, la forma de dosificación prevista, y otros factores. Específicamente, pero sin limitarse a, la composición farmacéutica de la presente invención puede producirse, por ejemplo, según el siguiente procedimiento. En primer lugar, se mezclan celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna y al menos un aditivo con forma aproximadamente esférica farmacéuticamente aceptable en un granulador de lecho fluidizado (por ejemplo, FD-MP-01D, fabricado por Powrex Corp.), para obtener una mezcla de partículas de núcleo (partículas primarias). Por otro lado, se añade el principio activo de la presente invención a un tensioactivo no iónico y se agita con un agitador (por ejemplo, NZ-1200, producido por Tokyo Rikakikai Co., Ltd.) para obtener una disolución mixta (disolución de fármaco) en la que se disuelve o suspende el principio activo. A continuación, se ponen en contacto entre sí la mezcla resultante y la disolución mixta usando un granulador de lecho fluidizado para adherir la disolución mixta a las partículas de núcleo en la mezcla para obtener partículas de núcleo. En este caso, la mezcla y la disolución mixta se ponen en contacto entre sí, por ejemplo, pulverizando la disolución mixta sobre la mezcla, sumergiendo la mezcla en la disolución mixta, o similares.

[0201] A continuación, después de secar las partículas de núcleo según sea necesario, se recubren las partículas de núcleo con componentes que constituyen la capa de recubrimiento (componentes de capa de recubrimiento). En este caso, el recubrimiento de las partículas de núcleo se realiza mediante, por ejemplo, un método de pulverizar los componentes de capa de recubrimiento sobre los núcleos, un método de sumergir las partículas de núcleo en los componentes de capa de recubrimiento, o similares. A continuación, se secan las partículas que tienen las partículas de núcleo y la capa de recubrimiento que recubre las partículas de núcleo para obtener la preparación granular de la presente invención. En el método para producir la composición farmacéutica de la presente invención, “recubrir las partículas de núcleo para obtener una preparación granular que tiene las partículas de núcleo y una capa de recubrimiento que recubre las partículas en la que se forman huecos entre la celulosa cristalina con forma similar a una aguja y el aditivo con forma aproximadamente esférica” significa pulverizar los componentes de capa de recubrimiento sobre las partículas de núcleo o sumergir las partículas de núcleo en los componentes de capa de recubrimiento, y luego secarlas, para obtener una preparación granular, tal como se describió anteriormente.

[0203] Luego se formula la preparación granular para dar un óvulo vaginal (comprimido vaginal, supositorio vaginal, o cápsula vaginal). El moldeo para dar un comprimido vaginal puede realizarse, por ejemplo, mediante compresión. El método para comprimir la preparación granular de la presente invención no está particularmente limitado y puede usarse un método conocido. Las condiciones para la compresión no están particularmente limitadas y pueden controlarse de manera apropiada dependiendo de los tipos de los componentes de partículas de núcleo, el tensioactivo, el fármaco y los componentes de capa de recubrimiento, y similares. Como método para comprimir la preparación granular, por ejemplo, un método de compresión de la preparación mediante una prensa de compresión tal como una prensa de compresión rotatoria o una prensa de compresión de un solo paso. De ellos, se prefiere un método de compresión de la preparación mediante una prensa de compresión rotatoria. Como prensa de compresión rotatoria, por ejemplo, se menciona VIRGO 0512SS2AY fabricada por KIKUSUI. Si los comprimidos contienen aditivo(s) farmacéuticamente aceptable(s) distinto(s) de la preparación granular de la presente invención, en primer lugar, se mezclan la preparación granular de la presente invención y el/los aditivo(s) farmacéuticamente aceptable(s) y luego se comprimen. El método para mezclar la preparación granular y los aditivos no está particularmente limitado y puede usarse un método conocido. Como método para mezclar la preparación granular y los aditivos, por ejemplo, se menciona un método de uso de una mezcladora tal como una mezcladora en forma de V. Más específicamente, para el mezclado puede usarse la mezcladora en forma de V (TCV-20) fabricada por TOKUJU CORPORATION.

[0204] El método para encapsular la preparación granular no está particularmente limitado y puede usarse un método conocido. Más específicamente, la preparación granular se encapsula colocando la preparación en una cápsula formada por una película realizada de, por ejemplo, gelatina o material de origen vegetal. El método para colocar la preparación en la cápsula formada por una película no está particularmente limitado y puede emplearse un método conocido tal como llenado de polvo con tornillo, llenado de polvo con sistema de compresión por troquel y llenado de polvo de tipo vibración. Por ejemplo, en el llenado de polvo con tornillo, se suministra/vierte la preparación farmacéutica granular desde una tolva en recipientes en forma de tapa, cada uno de los cuales tiene un extremo abierto y está formado habitualmente por una película de gelatina, y se coloca directamente en cuerpos de cápsula en una cantidad predeterminada mediante el uso de una cuchilla de agitación y la presión de rotación de un tornillo, y luego, los recipientes en forma de tapa se unen coaxialmente para producir cápsulas.

[0205] El método de fabricación de la preparación granular de la presente invención para dar un supositorio vaginal no está particularmente limitado, y pueden usarse métodos conocidos. Las bases para supositorios vaginales incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, manteca de cacao, grasa dura, macrogoles tales como PEG 6000 (por ejemplo, Macrogol 6000), o mezclas de glicerina-gelatina. Los supositorios pueden incluir además agentes bioadhesivos, por ejemplo, agentes mucoadhesivos, para fomentar la adherencia y el contacto a largo plazo de la composición con las membranas mucosas, por ejemplo, el epitelio vaginal.

[0206] [Ejemplos]

[0207] La presente invención se describirá específicamente a continuación con referencia a los ejemplos.

[0208] (Ejemplo 1) Actividad antiviral del principio activo de la presente invención

[0209] Se ha notificado que el siguiente compuesto, que es uno de los principios activos de la composición farmacéutica de la presente invención, inhibe la cinasa dependiente de ciclina (CDK) 9 y muestra una actividad antiviral contra virus incluyendo el virus del papiloma humano y el virus del herpes simple (por ejemplo, se notifica para una actividad anti-virus del papiloma humano en el documento no de patente 1, una actividad anti-VHB en el documento no de patente 2, una actividad anti-VIH en el documento no de patente 3, y una actividad anti-virus del herpes simple humano, una actividad anti-citomegalovirus humano y una actividad anti-adenovirus humano en el documento no de patente 4).

[0212]

[0214] (Actividad anti-virus del papiloma humano)

[0215] Se sembraron en una placa células Hela S3 (línea celular de cáncer cervicouterino humano) que conservan el genoma del virus del papiloma humano tipo 18 y se cultivaron durante 24 horas, tras lo cual se añadió el compuesto anterior hasta una concentración final de 30 ^M. Se recogieron las células después de 3 días de cultivo para obtener el ARNm y un lisado celular. Usando el ARNm resultante como molde, se realizó RT-PCR en tiempo real usando el cebador E6 o el cebador GAPDH del VPH 18, y se calculó el aumento de inducción de la tasa de expresión del gen E6. Como resultado, se confirmó que el compuesto reduce la expresión del gen E6, es decir, suprime la transcripción del gen E6 del virus del papiloma humano, suprimiendo de ese modo la proliferación del virus.

[0216] Además, se desarrolló el lisado celular obtenido anteriormente mediante SDS-PAGE y se realizó inmunotransferencia de tipo Western usando un anticuerpo anti-p53 para evaluar la expresión de p53. Como resultado, se confirmó que el compuesto anterior aumentó notablemente el nivel de expresión de p53. Esto indica que el compuesto es eficaz en la reducción de proteínas virales y en la inhibición de la degradación de proteínas relacionadas con el ciclo celular a través de su actividad antiproliferativa del virus del papiloma, restableciendo de ese modo la función celular normal.

[0217] Se notifica que el compuesto inhibe CDK9, que es esencial para la expresión del virus del papiloma humano. Se cree que tiene una actividad antiviral contra otros tipos de virus del papiloma humano, tales como los virus del papiloma humano 6, 11, etc., basándose en su mecanismo de acción.

[0218] (Actividad anti-virus del herpes simple)

[0219] El ensayo en placa confirmó el efecto inhibidor del crecimiento de virus sobre el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2).

[0220] Se sembraron en una placa células Vero (células de riñón de mono verde africano) y se incubaron durante la noche. El día después de la siembra de células, se infectaron las células Vero con VHS-2, se añadió un medio de cultivo celular que contenía los compuestos anteriores, y se cultivó durante 24 horas. Después de eso, se obtuvo un lisado celular. Con el fin de medir la cantidad de VHS-2 contenida en el lisado celular obtenido, se infectaron nuevamente las células Vero con el lisado celular obtenido durante 1 hora y se cultivaron en un medio de cultivo celular que contenía Y-globulina durante 48 horas. Después del cultivo durante 48 horas, se fijaron las células y se tiñeron con violeta de cristal, y se observó la morfología celular bajo un microscopio de contraste de fases, y se contó el número de placas derivadas de la muerte celular debida a la infección por VHS-2. Como resultado, se confirmó que el compuesto anterior tiene un efecto de supresión de la proliferación del virus del herpes simple.

[0221] (Ejemplo 2) Preparación de la composición farmacéutica de la presente invención

[0222] Se preparó la preparación granular de la presente invención según el procedimiento de producción mostrado a continuación.

[0223] (Etapa 1: Etapa de preparación de mezcla de partículas de núcleo)

[0224] Se tamizaron cada uno de materias primas de partículas de núcleo que incluían celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna (SEOLU<s>UF-702, tamaño de partícula promedio de 90 |jm, producida por Asahi Kasei Corporation) y un aditivo con forma aproximadamente esférica farmacéuticamente aceptable (hidrato de lactosa (SuperTab (marca registrada), tamaño de partícula promedio de 120 jm , fabricado por DFE Pharma)) y almidón de maíz (Cornstarch (Farmacopea (JP)), tamaño de partícula promedio de 15 jm, fabricado por Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) a través de un tamiz de 355 jm y se colocaron en una bolsa, y después del premezclado, se colocó la mezcla en un granulador de lecho fluidizado, para producir una mezcla de partículas de núcleo (partículas primarias).

[0225] (Etapa 2: Etapa de preparación de disolución mixta de fármaco)

[0226] Se disolvió o suspendió un compuesto (I-a) como principio activo en una mezcla de un tensioactivo no iónico (polisorbato 80) y un disolvente (etanol) para obtener una disolución mixta de fármaco.

[0227] (Etapa 3: Etapa de preparación de partículas de núcleo)

[0228] Usando un granulador de lecho fluidizado, se pulverizó la disolución mixta de fármaco obtenida en la etapa (2) sobre la mezcla de partículas de núcleo (partículas primarias) obtenida en la etapa (1) para obtener partículas de núcleo en las que la disolución de fármaco se adhirió a las partículas primarias.

[0229] (Etapa 4: Etapa final para preparar la preparación granular)

[0230] Usando un granulador de lecho fluidizado, se pulverizaron las partículas de núcleo obtenidas en la etapa (3) con la disolución de capa de recubrimiento y se secaron a 60 °C para obtener una preparación granular de la presente invención en la que las partículas de núcleo estaban recubiertas con la disolución de capa de recubrimiento.

[0231] A continuación:

[0232] (Etapa 5: Etapa de compresión)

[0233] Se añadieron aditivos (excipientes, fluidizantes, excipientes, y lubricantes en cantidades arbitrarias) a la preparación granular preparada mediante la etapa anterior, y se mezclaron. Se comprimió la mezcla resultante para producir un comprimido vaginal, que es un óvulo vaginal.

[0234] (Preparación de comprimidos vaginales para animales pequeños)

[0235] Según el método de producción descrito anteriormente, se produjeron composiciones farmacéuticas que tenían las formulaciones mostradas en la tabla a continuación como comprimido vaginal (el peso de un comprimido es de 80 mg) para una prueba usando animales pequeños.

[0236] [Tabla 1]

[0239]

[0241] (Preparación de comprimido vaginal para administración a humanos)

[0242] Según el método de producción descrito anteriormente, se produjeron composiciones farmacéuticas que tenían las formulaciones mostradas en la tabla a continuación como comprimido vaginal (el peso de un comprimido es de 800 mg) para administración a humanos.

[0243] [Tabla 2]

[0246]

[0247]

[0249] (Ejemplo 3) Prueba de disolución del principio activo en el comprimido vaginal

[0250] Basándose en la formulación del comprimido de 50 mg descrito en el ejemplo 2, se produjeron comprimidos vaginales (el peso de un comprimido es de 800 mg) en los que el contenido del compuesto (I-a) era de 50 mg, y el contenido de polisorbato 80 (PS80) era de 20 mg (2,5 % con respecto a la cantidad total del comprimido vaginal), 40 mg (5,0 % del mismo patrón), 60 mg (7,5 % del mismo patrón), u 80 mg (10 % del mismo patrón). Como control, también se produjo de la misma manera un comprimido vaginal que no contenía polisorbato 80.

[0251] Se colocó un comprimido vaginal en un tubo de acero inoxidable con $ de 20*50 mm (aproximadamente 3 ml) empaquetado con perlas de vidrio ($ de aproximadamente 0,7 mm). Se envió agua al tubo de acero inoxidable a 37 °C y 0,007 ml/min, se realizó muestreo cada 120 minutos, y se detectó el compuesto disuelto. Los resultados se muestran en la figura 2. No pudo detectarse la disolución del compuesto con el comprimido que no contenía polisorbato 80, mientras que con el comprimido que contenía polisorbato 80, la disolución aumentó dependiendo del contenido de polisorbato 80.

[0252] A continuación, se examinó el efecto del contenido del compuesto (I-a) en el comprimido vaginal sobre la disolución. Basándose en la formulación del comprimido de 50 mg descrito en el ejemplo 2, se produjeron comprimidos vaginales (el peso de un comprimido es de 800 mg) en los que el contenido de polisorbato 80 (PS80) era de 60 mg, y el contenido del compuesto (I-a) era de 10 mg, 25 mg, o 50 mg. Según el método de prueba de disolución del método de prueba general de la Farmacopea Japonesa, usando 700 ml de disolución tampón de Mcllvaine (pH 4,0) diluida como líquido de prueba, se realizó la prueba a 50 rotaciones por minuto mediante un método de paletas. Los resultados se muestran en la figura 3.

[0253] A partir de los resultados anteriores, se confirmó que el compuesto se disolvió rápidamente al combinar polisorbato 80.

[0254] (Ejemplo 4) Prueba de estabilidad del principio activo en el comprimido vaginal

[0255] Basándose en la formulación del comprimido de 50 mg descrito en el ejemplo 2, se produjeron comprimidos vaginales (el peso de un comprimido es de 800 mg) en los que el contenido del compuesto (I-a) era de 50 mg, y el contenido de polisorbato 80 (PS80) era de 20 mg (2,5 % con respecto a la cantidad total del comprimido vaginal), 60 mg (7,5% del mismo patrón), u 80 mg (10% del mismo patrón). La razón de polisorbato con respecto al compuesto (I-a) en cada comprimido era de 0,4 veces (comprimido con PS80 al 2,5 %), 1,2 veces (comprimido con PS80 al 7,5 %), o 1,6 veces (comprimido con PS80 al 10 %). Se almacenó cada comprimido a 60 °C y sin control de humedad durante 3 semanas, y luego se midieron los productos de degradación para examinar la estabilidad. Los resultados se muestran en la figura 4. En la figura, RRT0,6, RRT0,7, RRT2,4 o RRT2,8 representan diferentes productos de degradación, respectivamente. En cualquier contenido de polisorbato 80, era estable con sólo un ligero aumento de los productos de degradación.

[0256] Con el fin de examinar el efecto de la razón de abundancia de compuesto (I-a) con respecto a polisorbato sobre la estabilidad, se sometió a prueba el compuesto para determinar la estabilidad en almacenamiento en un estado de suspensión en una disolución de polisorbato. Específicamente, se disolvió polisorbato 80 en 2 g de etanol y se dispersó el compuesto, se secó a presión reducida durante 3 horas, luego se dejó reposar la muestra secada a 40 °C durante 3 horas para eliminar el etanol para obtener una muestra. Se prepararon las tres muestras siguientes. El compuesto: polisorbato 80 (razón de polisorbato con respecto al compuesto) = (I) 12,5 mg/60 mg (4,8 veces); (II) 25 mg/60 mg (2,4 veces); (III) 50 mg/60 mg (1,2 veces). Se almacenó cada muestra a 40 °C durante 4 semanas y luego se analizó para detectar los productos de degradación. Los resultados se muestran en la figura 5. Pudo detectarse significativamente una sustancia relacionada (producto de degradación) a la razón de abundancia de (I) y (II).

[0257] A continuación, se examinó el efecto de la razón de abundancia del compuesto (I-a) y polisorbato en el comprimido vaginal sobre la estabilidad.

[0258] Basándose en la formulación del comprimido de 25 mg descrito en el ejemplo 2, se produjeron comprimidos vaginales (el peso de un comprimido es de 800 mg) en los que el contenido del compuesto (I-a) era de 25 mg, y el contenido de polisorbato 80 (PS80) era de 30 mg (la razón de polisorbato con respecto al compuesto era de 1,2 veces: comprimido B) o 60 mg (2,4 veces del mismo patrón: comprimido A). Se sometió cada comprimido a una prueba de estabilidad en condiciones aceleradas (40 °C ± 2 °C/75 % de HR ± 5 % de HR) y se midió la pureza después de 1 mes. Los resultados se muestran en la tabla a continuación.

[0259] [Tabla 3]

[0262]

[0264] Los valores anteriores son los promedios de una ejecución de 3 veces.

[0265] El comprimido B contenía significativamente menos sustancias relacionadas (productos de degradación) que el comprimido A.

[0266] (Ejemplo 5) Prueba de administración de comprimido vaginal usando ratas

[0267] Se administraron por vía vaginal a ratas los comprimidos vaginales para animales pequeños producidos en el ejemplo 2, y se detectó la absorción (transferencia) en plasma, tejido cervicouterino y tejido vaginal.

[0268] La prueba se diseñó y llevó a cabo según las normas éticas para la investigación con animales.

[0269] Se sujetó manualmente la rata sin anestesia, y se colocó de manera profunda un comprimido vaginal en la vagina de la rata (en una parte cerca del cuello uterino) usando una plantilla para administración vaginal. Se administraron los comprimidos vaginales en la vagina de la rata individualmente y una vez al día durante 5 días repetidamente, y se recogieron sangre, tejido cervicouterino y tejido vaginal para analizar la concentración del compuesto (I-a) en cada tejido.

[0270] Cada muestreo se realizó de la siguiente manera.

[0271] (Recogida de sangre a partir de la vena yugular)

[0272] Se recogió sangre a partir de la vena yugular de 3 ratas seleccionadas al azar justo antes de la administración los días 2, 3, 4 y 5 de la administración repetida.

[0273] (Recogida de sangre completa, extirpación de cada tejido, preparación de plasma y cada homogeneizado de tejido) En 7 puntos de tiempo a las 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas tras la administración el primer día de administración y 8 puntos de tiempo a las 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 72 horas tras la administración el último día de la administración repetida, se recogieron plasma, tejido cervicouterino y tejido vaginal a partir de 3 animales en cada grupo y se almacenaron a -80 °C. Específicamente, se llevó a cabo de la siguiente manera.

[0274] Se realizó anestesia por inhalación de isoflurano, se abrió el abdomen, y se recogió sangre de la aorta abdominal. Se almacenó el plasma a -80 °C hasta la determinación de la concentración. Inmediatamente después de la recogida de sangre, se drenó la sangre, se extirpó el útero completo a partir del tejido vaginal, y se lavó el tejido vaginal con solución salina fisiológica desde el lado uterino. Se cortó la porción sobresaliente del útero y la vagina, y se lavó nuevamente el tejido cervicouterino completo con solución salina fisiológica, se eliminó el agua por limpieza ligera, se congeló inmediatamente con hielo seco, y se almacenó a -80 °C. Se cortó el tejido uterino, se cortó la abertura vaginal restante, se lavó con solución salina fisiológica, se limpió ligeramente para eliminar el agua, se congeló inmediatamente con hielo seco, y se almacenó a -80 °C.

[0275] Se añadió cinco veces el volumen de solución salina fisiológica a cada tejido congelado extirpado, y se pulverizó el tejido con un triturador de perlas usando un triturador de metal para preparar un homogeneizado. Se almacenó el homogeneizado preparado a -80 °C hasta la determinación de la concentración.

[0276] (Determinación de la concentración en la muestra)

[0277] Se cuantificó la concentración de compuesto en cada muestra usando CL-EM/EM. Los resultados de la administración única se muestran en la figura 6 y los resultados de la administración repetida se muestra en la figura 7.

[0278] Como resultado, cuando se administró por vía intravaginal a ratas el comprimido vaginal de la presente invención, se halló que se transfería a la sangre, y se confirmó una excelente transferencia al tejido cervicouterino y al tejido vaginal.

[0279] (Ejemplo 6) Prueba de administración intravaginal del comprimido vaginal a humanos

[0280] Se llevó a cabo la administración a humanos usando los comprimidos vaginales para humanos (comprimido de 10 mg y comprimido de 25 mg) producidos en el ejemplo 2.

[0281] Se administraron los comprimidos vaginales para humanos (comprimido de 10 mg y comprimido de 25 mg) producidos según el ejemplo 2 a un total de 12 mujeres sanas de 20 o más y menores de 50 años (6 en cada grupo de dosis) y se administró un comprimido del comprimido de 10 mg o el comprimido de 25 mg insertándolo manualmente en la vagina. Se recogió sangre usando un tubo de recogida de sangre al vacío que contenía EDTA antes de la administración, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, y 7 días tras la administración, y se separó el plasma. Se midió la concentración de fármaco en el plasma separado mediante el método de CL/EM/EM. Los resultados se muestran en la figura 8.

[0282] Además, se determinaron los parámetros PK de la siguiente manera. Cmáx era la concentración máxima en sangre de cada sujeto, Tmáx era el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en sangre, y AUCü-dia 8 se determinó mediante el método trapezoidal a partir del cambio de la concentración en sangre desde antes de la administración (0 horas el día 1) hasta 7 días tras la administración (día 8), y se calcularon el valor promedio y la desviación estándar en cada grupo de dosis. Los resultados se muestran a continuación.

[0283] [Tabla 4]

[0286]

[0288] Como resultado de lo anterior, se confirmó que el comprimido vaginal de la presente invención tiene la capacidad de transferir el principio activo a la sangre. Además, dado que se detectó el fármaco en la sangre más de 24 horas tras la administración, se pensó que el principio activo se transfería al tejido intravaginal, tal como la vagina y el cuello uterino, que era el sitio de administración y el tejido diana, y luego a la sangre. Por tanto, de manera similar al ejemplo 5, cuando se administró por vía intravaginal el comprimido vaginal de la presente invención a humanos, se halló que se transfería a la sangre, y se confirmó una excelente transferencia al tejido cervicouterino y al tejido vaginal.

[0289] [Aplicabilidad industrial]

[0290] La composición farmacéutica de la presente invención es útil para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades vaginales o perivaginales virales.

Claims

1. REIVINDICACIONES

i.Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad provocada en la vagina o zona perivaginal por un virus patógeno, comprendiendo la composición, como principio activo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un derivado de anilina representado por la siguiente fórmula general (I):

en donde W representa S u O,

sales farmacéuticamente aceptables del mismo, e hidratos del mismo,

siendo la composición farmacéutica una composición farmacéutica en forma de un óvulo vaginal que contiene una preparación granular,

comprendiendo la preparación granular

partículas de núcleo que contienen el compuesto, celulosa cristalina con forma similar a una aguja y/o aproximadamente similar a una columna, un aditivo con forma aproximadamente esférica farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo no iónico,

y una capa de recubrimiento que recubre las partículas de núcleo,

que se caracteriza porque, en las partículas de núcleo, hay huecos presentes entre la celulosa cristalina y el aditivo.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un derivado de anilina representado por la siguiente fórmula (I-a):

sales farmacéuticamente aceptables del mismo, e hidratos del mismo.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde al menos parte del compuesto y al menos parte del tensioactivo no iónico están retenidos en los huecos de las partículas de núcleo.

4. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el tensioactivo no iónico está contenido en una cantidad de 2 veces o menos en comparación con el compuesto, preferiblemente de 1,5 veces o menos.

5.Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el tensioactivo no iónico está contenido en una cantidad del 1,5 % en peso o más y menor del 10 % en peso

con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica, preferiblemente del 7 al 8%en peso. 6. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el tensioactivo no iónico es polisorbato.

7. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el virus patógeno es virus del papiloma humano o virus del herpes simple.

8. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la enfermedad es cáncer cervicouterino o neoplasia intraepitelial cervicouterina, preferiblemente al menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades diagnosticadas como LSIL, ASC-US, ASC-H, o HSIL según la clasificación de Bethesda, y enfermedades diagnosticadas como neoplasia intraepitelial cervicouterina displásica de grado bajo (CIN1), neoplasia intraepitelial cervicouterina displásica moderada (CIN2) o neoplasia intraepitelial cervicouterina displásica de grado alto (CIN3).

9. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el óvulo vaginal está en forma de un comprimido vaginal.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en donde el comprimido vaginal contiene el compuesto en una dosis de 10 mg a 50 mg.

11. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el compuesto se administra al paciente en una dosis de 10 mg a 50 mg al día, preferiblemente en una dosis de 10 mg a 50 mg al día durante de 1 semana a 5 semanas.