ES3045115T3

ES3045115T3 - Manufacturing process and intermediates for a pyrrolo[2,3- d]pyrimidine compound and use thereof

Info

Publication number: ES3045115T3
Application number: ES19766356T
Authority: ES
Inventors: Kapildev Kashmirilal Arora; Jacob Cole Deforest; Andrew Kevern Hills; Brian Patrick Jones; Kris Nicole Jones; Chad Arthur Lewis; Anil Mahadeo Rane
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Priority date: 2018-07-06
Filing date: 2019-07-03
Publication date: 2025-11-27
Anticipated expiration: 2039-07-03
Also published as: CN112384282A; TW202017929A; EP3817810C0; US20210009601A1; CN112384282B; KR20210029234A; US20200123159A1; MX2023006842A; CA3105161A1; WO2020008391A1; IL279926B2; TWI709562B; KR102568464B1; EP3817810B1; HRP20251339T1; IL279926A; US20220127274A1; JP2020007308A; AU2019299666A1; US12018031B2

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso de fabricación y a intermedios para la preparación de una forma cristalina o no cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida. La presente invención también se refiere a formas salinas y composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina, así como a métodos para el uso del compuesto preparado a partir de una forma cristalina en el tratamiento de diversas enfermedades. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Procedimiento de fabricación y productos intermedios de un compuesto de pirrolo[2,3- d]pirimidina y utilización de los mismos

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente invención se refiere a un proceso de fabricación y productos intermedios para preparar una forma cristalina o no cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano1 -sulfonamida.

[0005] Antecedentes de la invención

[0006] La N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)prop-ano- 1-sulfonamida tiene la fórmula química C14H21N5O2S y la siguiente fórmula estructural:

[0009]

[0012] En el documento US9,035,074 se describe una síntesis preparativa de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida. La forma cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida base libre, es útil como inhibidor de proteínas quinasas, como la enzima Janus Quinasa (JAK) y como tal es útil terapéuticamente como agente inmunosupresor para trasplantes de órganos, xenotrasplantes, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que sería deseable una inmunosupresión. La presente invención se refiere a un proceso de fabricación y productos intermedios para preparar una forma cristalina o no cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano1-sulfonamida, por lo que la forma cristalina proporciona ciertas propiedades mejoradas para su uso en la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica, en particular para formas de dosificación orales y tópicas.

[0013] Sumario de la invención

[0014] La presente invención se dirige a un proceso para preparar una forma cristalina o no cristalina de N-((1S,3S)-3- (metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida base libre.

[0015] Breve descripción de los dibujos

[0016] La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano1- sulfonamida.

[0017] La figura 2 muestra un espectro Raman de la forma cristalina de N-((1S,3S)-3- (metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)ciclobutil)propano1-sulfonamida.

[0018] La figura 3 muestra un espectro FT-IR de la forma cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano1-sulfonamida.

[0019] La figura 4 muestra un espectro de resonancia magnética nuclear 13C en estado sólido de la forma cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amin- o)ciclobutil)propano-1-sulfonamida. Las bandas laterales giratorias se señalan con un asterisco.

[0020] La figura 5 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)cidobutil)propano-1- sulfonamida Forma A, mono HCI anhidro. La figura 6 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1- sulfonamida Forma B, monohidrato de HCI. La figura 7 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1- sulfonamida Forma C, mono HCI anhidro. La figura 8 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1- sulfonamida Forma E, dihidrato mono HCI. La figura 9 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1- sulfonamida Forma G, mono HCI anhidro. La figura 10 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de la sal de hemisulfato de N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1- sulfonamida.

[0021] La figura 11 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1- sulfonamida mesilato.

[0022] La figura 12 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1- sulfonamida p-tosilato.

[0023] La figura 13 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina del cocristal de ácido N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1- sulfonamida hemifumárica.Descripción detallada de la invención

[0024] La presente invención proporciona un compuesto útil en la fabricación de N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulf- onamida que tiene la estructura:

[0027]

[0030] en el que R1 es hidrógeno, o una sal del mismo seleccionada del grupo formado por sodio, potasio, litio, magnesio y calcio.

[0031] La presente invención también proporciona un compuesto (1s,3s)-N-hidroxi-3-(metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutano-1-carboxamida que tiene la estructura:

[0034]

[0037] La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura:

[0038]

[0040] que comprende (a) preparar un compuesto de hidroxilamina que tenga la estructura:

[0043]

[0045] (b) hacer reaccionar dicho compuesto de hidroxilamina en condiciones adecuadas para preparar un compuesto amino que tenga la estructura:

[0048]

[0050] y después (c) tratar dicho compuesto amino con un reactivo de n-propilsulfonación adecuado en condiciones adecuadas para formar el compuesto. En ciertos aspectos, la presente invención proporciona el proceso, en el que el reactivo de n-propilsulfonación es un compuesto que tiene la estructura:

[0052] O O

[0054] 'V'

[0056] Y ^ N ^ R

[0058] \\=X<1>

[0059] en el que R2 es n-propilo; y, X e Y se seleccionan independientemente entre CR3 y N, en el que R3 se selecciona entre: hidrógeno, y (C-i-C6)alquilo. En aspectos particulares, la presente invención proporciona el proceso, en el que X e Y son ambos N. En otros aspectos, la presente invención proporciona además el proceso, en el que el reactivo de n-propilsulfonación es un compuesto 1-(propilsulfonil)-1 H-1,2,4-triazol que tiene la estructura:

[0062]

[0064] En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona el proceso en el que el compuesto que tiene la estructura:

[0065]

[0068] es una forma cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida, con un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 13,0°, 14,8° y 23,3° 20 ± 0,2° 20.

[0070] Instrumentos y métodos de análisis:

[0072] Patrones de polvo calculados:Los patrones de polvo se calcularon a partir de datos de rayos X de cristal único utilizando el paquete de programas SHELXTL, incluyendo XFOG (SHELXTL, Bruker AXS, XFOG, Versión 5.100, 1997) y XPOW (SHELXTL, Bruker AXS, XPOW, Versión 5.102, 1997-2000). La longitud de onda apropiada necesaria para los gráficos de superposición se añadió utilizando el programa de intercambio de archivos XCH (SHELXTL, Bruker AXS, XCH, Versión 5.0.4,1995- 2001).

[0074] Difracción de rayos X en polvo:

[0076] El análisis de difracción de rayos X en polvo se realizó utilizando un difractómetro Bruker AXS D8 Advance equipado con una fuente de radiación de Cu, provista de un primario doble que utiliza un espejo gobel. La radiación difractada se detectó mediante un detector LYNXEYE_EX con rendijas motorizadas. Tanto el primario como el secundario están equipados con rendijas de 2,5 solleres. La tensión y el amperaje del tubo de rayos X se fijaron en 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recogieron en el goniómetro Theta-Theta en una exploración de par bloqueado en la longitud de onda Cu K-alfa de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta con 1204 pasos utilizando una velocidad de exploración de 0,50 segundos por paso. Las muestras se prepararon colocándolas en un portamuestras de silicona de bajo fondo y se rotaron durante la recogida. Los datos se recogieron utilizando el software Bruker DIFFRAC Plus. Análisis realizado con el software EVA diffract plus. El archivo de datos PXRD no se procesó antes de la búsqueda de picos. Utilizando el algoritmo de búsqueda de picos del software EVA, los picos seleccionados con un valor umbral de 1 se utilizaron para realizar asignaciones preliminares de picos. Para garantizar la validez, los ajustes se realizaron manualmente; la salida de las asignaciones automatizadas se comprobó visualmente y las posiciones de los picos se ajustaron al pico máximo. En general, se eligieron los picos con una intensidad relativa > 2%. No se seleccionaron los picos que no se resolvían o que correspondían a ruido. Un error típico asociado con la posición del pico de PXRD establecido en USP hasta /- 0,2° 2-Theta (USP- 941).

[0078] Tareas de reflexión PXRD:Se utilizó el software Eva Application 9.0 para visualizar y evaluar los espectros de PXRD. Los valores pico se asignaron a la intensidad máxima de un reflejo determinado. Todos los reflejos que presentan una intensidad relativa superior al 10% se incluyen en las tablas siguientes.

[0080] Una forma cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-ciclobutil)propano-1-sulfonamida puede identificarse por uno o más métodos analíticos de estado sólido.

[0082] La lista de picos PXRD para la Forma cristalina 1 a 23°C se muestra en la Tabla 1.

[0084] Tabla 1:Lista de picos PXRD para la Forma 1. Las posiciones de los picos representan los picos característicos de la N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobut-il)propano-1- sulfonamida, Forma 1 anhidra base libre.

[0087]

[0088] Tabla 1:Lista de picos PXRD para la Forma 1. Las posiciones de los picos representan los picos característicos de la N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobut-il)propano-1- sulfonamida, Forma 1 anhidra base libre. (continuación)

[0091]

[0093] b) Definidos como alturas de pico. Las intensidades pueden variar en función de la configuración real de los parámetros experimentales del CPMAS y del historial térmico de la muestra. Las intensidades CPMAS no son necesariamente cuantitativas. *Hombro pico

[0095] Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse a partir de la Forma 1 y utilizarse en el tratamiento de enfermedades como el lupus, la artritis reumatoide, la EII, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, el vitíligo, la alopecia, la psoriasis y la dermatitis atópica.

[0097] Se entiende que los métodos de tratamiento de las enfermedades y síndromes enumerados en el presente documento implican administrar a un individuo que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica del polimorfo preparada de acuerdo con el procedimiento de la invención. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "tratar" en referencia a una enfermedad se refiere a prevenir, inhibir y/o mejorar la enfermedad.

[0099] Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "individuo" o "paciente", utilizados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluidos los mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, cabras, caballos o primates, y más preferiblemente humanos. Tal como se utiliza en el presente documento, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que busca un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye uno o más de los siguientes:

[0101] (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad;

[0103] (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener o ralentizar el desarrollo ulterior de la patología y/o sintomatología); y

[0105] (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno(es decir,revertir la patología y/o sintomatología).

[0107] Posología y formulación

[0109] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir uno o más portadores, excipientes, vehículos, etc. farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica se administra en una cantidad eficaz para tratar una afección como la descrita en el presente documento, y puede prepararse a partir del compuesto cristalino per se, o alternativamente, como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0110] La composición farmacéutica se administra por cualquier vía adecuada en forma de una composición adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto.

[0112] La composición farmacéutica puede administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual, por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.

[0114] En otra realización, la composición farmacéutica también puede administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluidas las microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.

[0116] En otra realización, la composición farmacéutica también puede administrarse por vía tópica sobre la piel o las mucosas, es decir, por vía dérmica o transdérmica. En otra realización, la composición farmacéutica también puede administrarse por vía intranasal o por inhalación. En otra realización, la composición farmacéutica también puede administrarse directamente en el ojo o el oído.

[0118] El régimen de dosificación de las composiciones farmacéuticas se basa en diversos factores, como el tipo, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración; y la actividad del compuesto concreto empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto es típicamente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg(es decir,mg de compuesto por kg de peso corporal) para el tratamiento de las afecciones indicadas tratadas en el presente documento. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, y en otra realización, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg.

[0120] Para administración oral, las composiciones pueden suministrarse en forma de comprimidos que contengan 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente. Un medicamento suele contener entre aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg de principio activo o, en otra realización, entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden oscilar entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.

[0122] Entre los sujetos adecuados se incluyen los mamíferos. Entre los mamíferos se incluyen los caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares, así como los mamíferos in útero. En una realización, los humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de ambos sexos y encontrarse en cualquier fase de desarrollo.

[0124] Las composiciones farmacéuticas contienen un compuesto junto con un portador farmacéuticamente aceptable. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas. Tal como se utiliza en el presente documento, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares que sean fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables incluyen uno o más de agua, solución salina, solución salina tamponada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos, y pueden incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico o polialcoholes como manitol o sorbitol en la composición. Sustancias farmacéuticamente aceptables, como agentes humectantes o pequeñas cantidades de sustancias auxiliares, como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes o tampones, que mejoran la vida útil o la eficacia del anticuerpo o de la porción de anticuerpo.

[0126] Las composiciones pueden presentarse en diversas formas. Estas incluyen, por ejemplo, formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas, como soluciones líquidas(por ejemplo,soluciones inyectables e infusibles), dispersiones o suspensiones, comprimidos, píldoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma depende del modo de administración previsto y de la aplicación terapéutica.

[0128] Las composiciones típicas se presentan en forma de soluciones inyectables o infusibles, como composiciones similares a las utilizadas para la inmunización pasiva de seres humanos con anticuerpos en general. Un modo de administración es el parenteral (por ejemplo, intravenoso, subcutáneo, intraperitoneal o intramuscular). En otra realización, el anticuerpo se administra mediante infusión o inyección intravenosa. En otra realización, el anticuerpo se administra mediante inyección intramuscular o subcutánea.

[0130] La administración oral de una forma de dosis sólida puede presentarse, por ejemplo, en unidades discretas, como cápsulas duras o blandas, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de al menos uno de los compuestos mencionados en el presente documento. En otra realización, la administración oral puede ser en forma de polvo o gránulos. En otra realización, la forma de dosificación oral es sublingual, como, por ejemplo, una pastilla. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto cristalino se combina normalmente con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores o pueden prepararse con recubrimientos entéricos.

[0132] En otra realización, la administración oral puede ser en forma de dosis líquida. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica(por ejemplo,agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, como agentes humectantes, emulsionantes, suspensores, aromatizantes(por ejemplo,endulzantes) y/o perfumantes.

[0134] En otra realización, puede utilizarse una forma de dosificación parenteral. "Administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales, e infusión. Las preparaciones inyectables(es decir,suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles) pueden formularse según la técnica conocida utilizando dispersantes, humectantes y/o agentes de suspensión adecuados.

[0136] En otra realización, puede utilizarse una forma de dosis tópica. "Administración tópica" incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, la administración intraocular o la administración intranasal o por inhalación. Las composiciones para administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, aerosoles, pomadas, y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto cristalino que mejore la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Cuando el compuesto cristalino se administra mediante un dispositivo transdérmico, la administración se llevará a cabo utilizando un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden utilizarse liposomas. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración; véase, por ejemplo, B. C. Finnin y T M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999.

[0138] Por consiguiente, las formulaciones tópicas preparadas a partir de la forma cristalina o no cristalina de N-((1 S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)prop-ano- 1-sulfonamida pueden administrarse utilizando tales preparaciones que abarcan todos los métodos convencionales de administración a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de los conductos corporales, incluidos los tejidos epiteliales y mucosos, incluidos los modos de administración transdérmica, epidérmica, bucal, pulmonar, oftálmica, intranasal, vaginal y rectal. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Dichas formulaciones tópicas pueden prepararse en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.

[0140] Un excipiente que puede ser esencial para la eficacia clínica es uno o más potenciadores de la penetración, como uno o más alcoholes grasos C10-C18 saturados o cis-insaturados. Tales alcoholes grasos incluyen alcoholes grasos C16-C18, y más preferiblemente, son un alcohol graso C18. Algunos ejemplos de alcoholes grasos cis-insaturados C16-C18 son el alcohol oleílico, el alcohol linoleílico, el alcohol y-linolénico y el alcohol linolénico. Los alcoholes grasos saturados C10-C18 útiles como potenciadores de la penetración incluyen el alcohol de decilo, el alcohol laurílico, el alcohol miristílico, el alcohol cetílico y el alcohol estearílico. Alternativamente, otros potenciadores de la penetración que pueden utilizarse para preparar las formulaciones tópicas incluyen los ácidos grasos C10-C18, que cuando están saturados pueden incluir el ácido cáprico, el ácido láurico, el ácido mirístico, el ácido palmítico, el ácido esteárico y el ácido araquídico. Como alternativa, el potenciador de la penetración puede ser un ácido graso cis-insaturado, como el ácido palmitoleico (ácido cis-9-hexadecenoico), el ácido oleico (ácido cis-9-octadecenoico), el ácido cis-vaccénico (ácido cis-11-octadecenoico), ácido linoleico (ácido cis-9,12-octadecadienoico), ácido y-linolénico (ácido cis-6,9,12-octadecatrienoico), ácido linolénico (ácido cis-9,12,15-octadecatrienoico) y ácido araquidónico (ácido cis-5,8,11,14- eicosatetraenoico). Los potenciadores de la penetración, por ejemplo, uno seleccionado entre los alcoholes grasos C10- C18, se utilizan en cantidades que oscilan entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% (p/v), más preferiblemente, entre 1 a aproximadamente 4%, más preferiblemente aún, entre 1 a aproximadamente 3% (p/v).

[0142] Las formulaciones tópicas contienen N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida en cantidades terapéuticamente eficaces que pueden administrarse en dosis diarias o dos veces al día a los pacientes que lo necesiten. Estas cantidades oscilan entre aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5,0% (p/v), más preferiblemente, entre aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3,0% (p/v). Entre otros excipientes que mejoran la estabilidad de estas formulaciones se encuentran los eliminadores de aldehídos, como la glicerina y el propilenglicol, y los antioxidantes, como el butilhidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT), el galato de propilo, el ácido ascórbico (vitamina C), los polifenoles, los tocoferoles (vitamina E), y sus derivados.

[0144] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo incluyen, por ejemplo, colirios en los que el compuesto de esta invención se disuelve o suspende en un portador adecuado. Una formulación típica adecuada para la administración ocular o auditiva puede presentarse en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y aural incluyen pomadas, esponjas de gel biodegradables(es decir,esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables(es decir,silicona) implantes, obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, como niosomas o liposomas. Un polímero como el ácido poliacrílico de enlaces cruzados, el alcohol polivinílico, el ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa o la metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, la goma gelana, puede incorporarse junto con un conservante, como el cloruro de benzalconio. Estas formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis.

[0146] Para la administración intranasal o por inhalación, el compuesto cristalino se suministra convenientemente en forma de solución o suspensión desde un recipiente pulverizador de bomba que el paciente aprieta o bombea, 0 como presentación en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado. Las formulaciones adecuadas para la administración intranasal se administran típicamente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, como la fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco o como aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que utilice electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, como el 1,1,1,2-tetrafluoroetano o el 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

[0148] En otra realización, puede prepararse una forma de dosis rectal a partir de la forma cristalina o no cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida. Dicha forma de dosificación rectal puede ser, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero pueden utilizarse diversas alternativas según convenga.

[0150] También pueden utilizarse otros materiales portadores y modos de administración conocidos en el arte farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas de farmacia bien conocidas, como los procedimientos eficaces de formulación y administración. Las consideraciones anteriores respecto a formulaciones eficaces y procedimientos de administración son bien conocidas en la técnica y se describen en libros de texto estándar. La formulación de fármacos se trata, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y, 1980; y Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

[0152] La forma cristalina o no cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1 -sulfonamida puede utilizarse sola o en combinación con otros agentes terapéuticos. La forma cristalina o no cristalina de dicho compuesto, o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse en combinación con uno o más de los agentes terapéuticos descritos en el presente documento.

[0154] La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que todos los compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo como para que la presencia de uno altere los efectos biológicos de cualquier otro compuesto(s). Los dos o más compuestos pueden administrarse de forma simultánea, concurrente o secuencial. Además, la administración simultánea puede llevarse a cabo mezclando los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo momento, pero como formas de dosificación separadas en el mismo o diferente lugar de administración.

[0156] Las frases "administración concurrente", "co-administración", "administración simultánea" y "administrado simultáneamente" significan que los compuestos se administran en combinación.

[0158] Los métodos de tratamiento incluyen la administración de la forma cristalina o no cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1- sulfonamida en combinación con uno o más agentes farmacéuticos, en los que el otro u otros agentes farmacéuticos pueden seleccionarse de entre los agentes discutidos en el presente documento.

[0160] Estos agentes y la forma cristalina o no cristalina de N-((1S,3S)-3- (metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1 -sulfonam-ida i pueden combinarse con vehículos farmacéuticamente aceptables como solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa, y similares. La pauta posológica concreta, es decir, la dosis, el momento de administración y la repetición, dependerá de cada persona y de su historial médico.

[0162] Los portadores, excipientes o estabilizadores aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, y pueden comprender tampones como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; sales como cloruro sódico; antioxidantes como ácido ascórbico y metionina; conservantes (como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos, como metil o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de unos 10 residuos); proteínas, como albúmina sérica, gelatina o Igs; polímeros hidrófilos, como polivinilpirrolidona; aminoácidos, como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono, como glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes, como EDTA; azúcares, como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sal, como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos Zn-proteína); y/o tensioactivos no iónicos como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG).

[0164] Los liposomas que contienen estos agentes y/o compuestos se preparan mediante métodos conocidos en la técnica, como los descritos en las patentes estadounidenses Nos. 4.485.045 y 4.544.545. Los liposomas con mayor tiempo de circulación se describen en la patente estadounidense N.° 5.013.556. Pueden generarse liposomas particularmente útiles por el método de evaporación en fase inversa con una composición lipídica que comprende fosfatidilcolina, colesterol y fosfatidiletanolamina derivatizada con PEG (PEG-PE). Los liposomas se extruyen a través de filtros de tamaño de poro definido para producir liposomas con el diámetro deseado.

[0166] Estos agentes y/o la forma cristalina o no cristalina de la N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida también pueden quedar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli(metilmetacrilato), respectivamente, en sistemas coloidales de administración de fármacos (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Estas técnicas se describen en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Mack Publishing (2000).

[0168] Pueden utilizarse preparados de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el anticuerpo/compuesto, cuyas matrices se presentan en forma de artículos conformados,por ejemplo,películas o microcápsulas. Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietilmetacrilato), o 'poli(vinilalcohol)), polilactidas (patente estadounidense N° 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y 7-etil-L-glutamato, etilvinilacetato no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico y ácido glicólico como los utilizados en LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico y ácido glicólico y acetato de leuprolida), isobutirato de acetato de sacarosa y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.

[0170] Las formulaciones que se utilicen para la administración intravenosa deben ser estériles. Esto se consigue fácilmente, por ejemplo, por filtración a través de membranas de filtración estériles. La forma cristalina o no cristalina de la N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonam-ida se coloca generalmente en un recipiente que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica.

[0172] Pueden prepararse emulsiones adecuadas utilizando emulsiones grasas disponibles en el mercado, como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. El principio activo puede disolverse en una composición de emulsión premezclada o, alternativamente, puede disolverse en un aceite(por ejemplo,aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendras) y una emulsión formada al mezclarse con un fosfolípido(por ejemplo,fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soja o lecitina de soja) y agua. Se apreciará que pueden añadirse otros ingredientes, por ejemplo, glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas contendrán normalmente hasta un 20% de aceite, por ejemplo, entre un 5 y un 20%. La emulsión grasa puede comprender gotas de grasa de entre 0,1 y 1,0 |im, en particular de entre 0,1 y 0,5 |im, y tener un intervalo de pH de 5,5 a 8,0.

[0174] Los reactivos utilizados en la preparación de la forma cristalina o no cristalina de N- ((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobut-il)propano-1- sulfonamida de acuerdo con el procedimiento de la invención pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse mediante procedimientos estándar descritos en la bibliografía. Por ejemplo, la forma cristalina o no cristalina puede prepararse según los métodos ilustrados en los siguientes ejemplos.

[0176] La descripción de esta invención utiliza una variedad de abreviaturas bien conocidas por los expertos en la materia, entre las que se incluyen las siguientes:

[0178] aq.: acuoso

[0180] CH3CN: Acetonitrilo

[0182] DCM: Diclorometano

[0183] DMF: N,N-Dimetilformamida

[0184] DMSO: Dimetilsulfóxido

[0185] EtOAc: Acetato de etilo

[0186] EtOH: Etanol

[0187] FT-IR: Infrarrojo con transformada de Fourier

[0188] HOAc: Ácido acético

[0189] MeOH: Metanol

[0190] PXRD: difracción de rayos X en polvo

[0191] ss 13C NMR: resonancia magnética nuclear de estado sólido 13C

[0192] THF: Tetrahidrofurano

[0193] TLC: Cromatografía en capa fina

[0194] Ejemplos

[0195] Ejemplo 1 (sólo como referencia)

[0196] Preparación de N-((1 S.3S)-3-(met¡l(7H-p¡rrolor2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amino)-c¡clobut¡l)propano-1-sulfonamida Forma I

[0197] El compuesto del título se prepara según el ejemplo 2 de la patente estadounidense No. 9.035.074. El material crudo se calienta en 10 vol (100mg/ml) 2:1 EtOH/agua hasta 80°C (hasta su completa disolución), se pasa por un filtro de pulido, y se enfría lentamente hasta que el producto cristaliza. Tras la filtración, el material se seca al vacío a 45-55°C.

[0198] Ejemplo 2

[0199] Preparación alternativa de N-((1S.3S)-3-(met¡l(7H-p¡rrolor2.3-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amino)c¡clobut¡l)propano-1-sulfonamida

[0200] 3-oxociclobutano-1 -carboxilato de isopropilo (A)

[0201] El ácido 3-ciclobutanona carboxílico comercial (175 g) se disolvió en 2- propanol (1050 mL) y se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (11,85 g, 4 mol%). La solución se calentó a 80°C y se agitó durante 19 horas. La reacción se consideró completa por UPLCMS y se enfrió. La reacción se concentró hasta obtener un aceite amarillo claro y se diluyó con 1.000 mL de MTBe . La solución se lavó con 300 mL de bicarbonato sódico saturado y se separó. La capa acuosa se desechó y se lavó con otros 200 mL de bicarbonato sódico saturado. Se separaron las capas y se desechó la capa acuosa. La capa de MTBE se secó con 200 mL de salmuera y después con sulfato de magnesio. La solución de MTBE se concentró hasta obtener un aceite amarillo pálido.

[0202] 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 84,95 (hept, J =6,3 Hz, 1H), 3,38-3,18 (m, 5H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H).

[0203] (1s.3s)-3-(metilam¡no)c¡clobutano-1 -carboxilato de isopropilo (base libre) (B)

[0204] Se cargó en un reactor una solución acuosa de metilamina (75 mL, 40% en peso) seguida de tampón fosfato (700 mL, pH 7,2, 100 mM) compuesto de fosfato mono y dipotásico. El pH de la solución se ajustó a 8,8 mediante la adición lenta de ácido clorhídrico concentrado. A continuación, se añadieron NADP+ (700 mg), GDH (350 mg), y glucosa (150 g). La enzima IRED (50 mL de lisado) se cargó en el reactor. El sustrato de éster de 3-oxociclobutano-1-carboxilato de isopropilo (100 g) se diluyó con DMSO (25 mL) y se cargó. La reacción se calentó a 30 °C y el pH se mantuvo en 7,5 mediante la utilización de una sonda de pH y una unidad de dosificación (hidróxido de sodio 2N). La reacción se controló mediante análisis GC y UPLC. Cuando la reacción se consideró completa, la mezcla se filtró a través de Celite™ (50 g) y la torta de Celite™ se lavó con agua (100 mL). La solución acuosa se añadió a un embudo de decantación y se cargó y agitó MTBE (500 mL). La capa de MTBE se separó y se desechó. A continuación, la capa acuosa se basificó con hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%) hasta alcanzar un pH de 12. A continuación se añadió MTBE (1 L) y se agitó el embudo. Las fases se dividieron y el MTBE se recogió y se reservó. La capa acuosa se extrajo una vez más con MTBE adicional (700 mL) y las capas se dividieron. El acuoso se desechó y las soluciones de MTBE se filtraron cada una sobre Celite™ adicional (36,5 g). A continuación, se combinaron las soluciones de MTBE y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 84,86 (hept,J =6,3 Hz, 1H), 2,96 (tt,J=8,7, 7,0 Hz, 1H), 2,67 (tt,J= 9.7, 8,1 Hz, 1H), 2,41 -2,26 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,78 (dtd,J =9,8, 8,8, 2,6 Hz, 2H), 1,17 (d,J =6,2 Hz, 6H).

[0206] (1s.3s)-3-(metilamino)ciclobutano-1 -carboxilato de isopropilo (sal de succinato) (succinato B)

[0208] La reacción biocatalítica cruda (1.125 mL) se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen (530 mL). Se cargó un reactor separado con ácido succínico (75,6 g) y 2MeTHF (1.100 mL) y se calentó a 60 °C para disolver el ácido. La solución se enfrió a 50°C y se añadió aproximadamente la mitad de la solución de amina. La solución turbia resultante se mantuvo durante 30 minutos y se convirtió en una pasta fina. A continuación, se cargó el resto de la solución de amina. La solución se enfrió hasta 20 °C y luego se calentó hasta 50 °C, lo que dio lugar a una suspensión. La suspensión se mantuvo durante 30 minutos a 50 °C y después se enfrió a 20 °C y se agitó durante toda la noche. La suspensión se filtró y se lavó con dos porciones de 2-MeTHF (100 mL cada una) y el material se secó en estufa. 95,7 g aislados (rendimiento del 52%).

[0210] 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 64,88 (hept,J =6,2 Hz, 1H), 3,30 (tt,J= 8,8, 7,3 Hz, 1H), 2.82 (tt,J =9,8, 8,2 Hz, 1H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,31 (d,J= 2,5 Hz, 7H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H).

[0212] (1s.3s)-3-(metilamino)ciclobutano-1 -carboxilato de isopropilo (sal B HCI)

[0214] La amina cruda (8 g) se disolvió en MTBE (80 mL) y se calentó a 50 C.

[0216] A continuación, se añadió ácido clorhídrico en dioxano (11 mL, 4M). Se observó una suspensión agitable y la reacción se mantuvo a 50 °C durante 1 hora. La suspensión se enfrió a 20 C, se filtró y se lavó con dos porciones de MTBE (20 mL cada una). A continuación, el material se secó al vacío. 8,7 g aislados (rendimiento del 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)69,26 (s, 2H), 4,89 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,52 (tt, J = 9,0, 7.5 Hz, 1H), 2,92 (tt, J = 9,8, 8,2 Hz, 1H), 2,45-2,35 (m, 5H), 2,34-2,24 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H).

[0218] (1s■3s)-3-(met¡l(7H-p¡rrolo^2■3-d^p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clo-butano-1-carbox¡lato de isopropilo (C; CSNAr)

[0219] La sal de succinato de la amina (succinato B, 75,4 g) y la cloropirrolopirimdina (40,0 g) se combinaron en un reactor. Se cargó 2-Propanol (200 mL) dando lugar a una suspensión. Se cargó diisopropiletilamina (114 mL) dando lugar a una pasta fina. La reacción se calentó a 80 °C, lo que dio lugar a una solución. La reacción se mantuvo a 80 °C hasta que se consideró completa por UPLCMS (aproximadamente 48 horas). La reacción se enfrió a 20 °C y se convirtió en una suspensión. Los sólidos se filtraron y se lavaron con dos porciones de 2-propanol (80 mL cada una). 61 g de material aislado (81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 611,64 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 3,6, 2,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 3,6, 1,9 Hz, 1H), 5.24 (tt, J = 9,4, 8,0 Hz, 1H), 4,91 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,87 (tt, J = 9,2, 8,0 Hz, 1H), 2,48 - 2,35 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 6H).

[0221] Hs^sl-N-hidroxi^-tmetil^H-pirrolore^-dlpirimidin^-inaminolciclo-butano- 1-carboxamida (D; amida hidroxámica)

[0223] En un reactor se cargó metanol (500 mL) y metóxido sódico en metanol (93,7 mL, 25 % en masa) bajo nitrógeno. Se cargó clorhidrato de hidroxilamina (15,1 g) a la reacción a temperatura ambiente, lo que dio lugar a una ligera endotermia. A continuación, se añadió (1s,3s)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobut-ano-1-carboxilato de isopropilo (C; 50 g), obteniéndose una suspensión blanca. La reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante toda la noche y se consideró completa por UPLCMS. A continuación, la suspensión espesa se cargó con ácido clorhídrico (1M) hasta alcanzar un pH de 7,0. A continuación, se filtra la suspensión y se lava con metanol (100 mL). El material se secó en estufa de vacío durante la noche, obteniéndose 42,7 g de sólidos blancos (94% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 611,63 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 3,6, 1,9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3,7, 1,4 Hz, 1H), 5,21 (p, J = 9,6 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,60 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 2H), 2,35-2,26 (m, 2H).

[0225] (1s■3s)-N1-met¡l-N1-(7H-p¡rrolo^2■3-d^p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)c¡clobutano-1■3-d¡am¡na (E; sal fosfato)

[0227] La amida hidroxámica D (19,4 g) se cargó en un reactor seguido de 2-MeTHF (388 mL) dando lugar a una pasta blanca. La suspensión se calentó a 30 °C y se añadió diimidazol carbonílico (16,1 g). La reacción se agitó durante la noche. La reacción se consideró completa por UPLCMS. Se preparó una solución de ácido fosfórico (14,7 M en agua, 25,5 mL) diluida en agua (78 mL) y se añadió lentamente a la pasta. La suspensión se disolvió y la reacción se calentó a 60 °C y se mantuvo durante varias horas. La reacción se consideró completa y se añadió hidróxido sódico (20% en masa en agua, 16,4 m) para obtener un pH de aproximadamente 6. La reacción se calentó hasta 80 °C y después se enfrió hasta 25 °C. Se añadió lentamente 2-propanol (58 mL) y se filtraron los sólidos. La torta se lavó con 2- propanol/agua (1:1,40 mL) y se secó en estufa de vacío obteniéndose 19,1 g (81% de rendimiento). 1H NMR (600 MHz, óxido de deuterio, 35 °C) 68,08 (s, 1H), 7,20 (d,J =3,6 Hz, 1H), 6,66 (d,J =3,6 Hz, 1H), 4.81 (tt,J =9,6, 7,4 Hz, 1H), 3,67 (tt,J =8,9, 7,3 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,96 - 2,73 (m, 2H), 2,47 (qd,J =9,4, 2,9 Hz, 2H). 31P NMR (243 MHz, óxido de deuterio, 350) 60,31.

[0228] (1s.3s)-N1-Metil-N1-(7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-¡nciclobutano-1.3-diamina (amina libre)

[0230] El aminofosfato E (10 g) se disolvió en H2O (30 mL). Se añadió ácido clorhídrico (6N) hasta que el pH fue 2, obteniéndose una solución clara. El pH se elevó a 12 utilizando hidróxido de sodio (50 % en peso), lo que dio lugar a una suspensión espesa. La suspensión se purificó mediante cromatografía en fase inversa (10:90 CH3CN:H2O 2CV, gradiente a 40:60 CH3CN:H2O sobre 4CV). Las fracciones apropiadas se recogieron, combinaron y concentraronin vacuo,proporcionando la amina base libre E como un sólido blanco (6,05 g, 88% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, óxido de deuterio) 87,78 (s, 1H), 6,91 (d,J =3,6 Hz, 1H), 6,24 (d,J =3,6 Hz, 1H), 4,25 (ddd,J =9.7, 7,4, 2,3 Hz, 1H), 3,08 (td,J =7,9, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,58 - 2,39 (m, 2H), 1,86 (dd,J =9,4, 2,8 Hz, 2H).

[0232] 1-(Propilsulfonil)-1H-1.2.4-triazol (reactivo triazol)

[0234] Se cargaron 1,2,4-triazol (11,98 g) y THF (40 mL) en un reactor equipado con agitación en la parte superior. La suspensión se agitó durante 10 minutos y después se añadió cloruro de 1-propanosulfonilo (7,89 mL, 68,0 mmol) a 20 °C. La suspensión resultante se agitó a 20 °C hasta que se consumió el material de partida a juzgar por 1H NMR. Una vez completada la reacción, se filtró y el filtrado se transfirió a un embudo de decantación donde se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (50 mL). Las capas se separaron y la capa de DCM se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró, y se concentróin vacuo,proporcionando el sulfonil triazol como un aceite incoloro claro viscoso (10,66 g, 89% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88,67 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 3,55 - 3,46 (m, 2H), 1,76 (h,J =7,5 Hz, 2H), 1,03 (t,J=7,5 Hz, 3H).

[0236] Ejemplo 3

[0238] Preparación alternativa de N-((1S.3S)-3-(metil(7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-il)- amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida

[0240] Sulfonilación con reactivo triazol 1-(Prop¡lsulfon¡l)-1H-1■2■4-tr¡azol

[0242] Se cargó agua (18 mL) y la sal de fosfato de amina E (3 g) en un reactor seguido de hidróxido sódico en agua (19M, 1,5 mL). La reacción exotermizó ligeramente y se enfrió a 25 °C. Se disolvió 1-(propilsulfonil)-1 H-1,2,4-triazol (4,3 g) en THF (12 mL) y se añadió a la reacción del hidróxido. Una vez que la reacción se consideró completa, se añadió agua (18 mL) y el material se filtró y secó. Se obtuvieron 2,57 g (84% de rendimiento).

[0244] Preparación in situ del reactivo

[0246] La sal de litio de 1,2,4-triazol (1,0 g) y THF (8 mL) se cargaron en un reactor a 20 °C. A continuación, se cargó el cloruro de 1 -propanosulfonilo (1,47 mL). La suspensión se agitó a 20 °C hasta que se consumió el cloruro de sulfonilo, a juzgar por H NMR. En un matraz separado, se disolvió el aminofosfato (2,0 g) en H2O (12 mL) a 20 °C, y después se añadió hidróxido sódico (1,0 mL, 50 % en peso) manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La solución acuosa se enfrió a 10 °C, y después se añadió la solución de THF del reactivo 1-propanesulfonil-triazol manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. La suspensión resultante se agitó hasta que quedara <5% de la amina según UPCLMS, después se añadió hidróxido sódico (0,67 mL, 50 % en peso) y la reacción se calentó hasta 50 °C. Una vez consumido el reactivo sulfonil triazol por UPLC, se enfrió la reacción a 20 °C y se ajustó el pH a 5-6 utilizando ácido clorhídrico (6N). La suspensión resultante se enfrió a 10 °C, se mantuvo durante 30 minutos y se filtró. La torta se lavó con 75:25 H2OTHF (10 mL), y los sólidos se secaron a 50 °C en estufa de vacío, obteniéndose el producto deseado como sólido blanquecino.

[0248] Sulfonilación con cloruro de 1-propanosulfonilo

[0250] La sal de fosfato de amina E (3,07 g) se cargó en un reactor seguido de agua (18 mL). A continuación, se añadió hidróxido sódico (2,9 mL, 10M) a la suspensión y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadió 2-MeTHF (12 mL) y la mezcla se enfrió a 10 C. Se añadió el cloruro de 1- propanesulfonilo (1,6 mL) dando lugar a una exotermia. La reacción se controló y se consideró completa. A continuación, se añadió agua (18 mL) y la suspensión se granuló a 10 °C. La suspensión se filtró, se lavó con agua (5 mL) y se secó al vacío. Se aislaron 3,0 g de sólido amarillo pálido (96% de rendimiento).

[0251]

[0254] Ejemplo 4

[0256] Preparación Alternativa de (1s.3s)-N1-Metil-N1-(7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4- il)ciclobutano-1.3-diamina (sólo como referencia)

[0259]

[0262] Preparación(1s.3s)-3-(metil-(7-tosil-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4- il)amino)ciclobutano-1-carboxamida

[0265]

[0268] En un tubo Schlenk de 20 mL, cargue el clorhidrato de aminoamida (500 mg, 3,04 mmol 1,0 equiv) e isopropanol (4 mL), seguido de la doro-pirrolopirimidina (1,03 g, 3,34 mmol, 1,1 equiv) y DBU (0,97 g, 6,38 mmol, 2,1 equiv). Calentar la mezcla resultante a 85 °C, y agitar hasta que la reacción se complete por LIPLC. Una vez terminada, se enfría la mezcla a 40 °C, momento en el que se añade agua (20 mL), obteniéndose una solución clara. Continuar enfriando a 20 °C, con lo que precipitarán los sólidos de la reacción. Filtrar los sólidos y enjuagar la torta de filtración con H2O (30 mL). Los sólidos crudos (1,18 g) se purificaron por cromatografía de fase inversa (gradiente 4:6 MeOH:H2O a 100% MeOH, 20 CV). Se combinaron las fracciones deseadas, y se eliminó el metanol in vacuo, con lo que precipitaron los sólidos. Los sólidos se filtraron, se lavaron con H2O (10 mL), y se secaron en estufa de vacío a 50 °C, obteniéndose el producto SSjAr deseado como sólido blanco (686 mg, 57% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 88,24 (s, 1H), 7,97 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,63 (d,J= 4,1 Hz, 1H), 7,43 (d,J=8,6 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6,96 (d,J=4,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,07 (p,J= 8,6 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,70 (p,J= 8,6 Hz, 1H), 2,40 - 2,26 (m, 7H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) 8175,6, 157,1, 152,8, 151,7, 146,2, 134,9, 130,4, 128,2, 122,0, 106,9, 104,8, 47,3, 32,2, 31,7, 31,0, 21,6.

[0269] Preparación del áCdo (1s.3s)-3-(metil(7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4- il)amino)ciclobutano-1 -carboxílico

[0271]

[0273] La cloropirrolopirimidina (10,0 g) y la sal de oxalato de aminoamida (18,7 g) se cargaron en un reactor. Se añadió IPA (100 mL) y se agitó la mezcla. Se añadió DBU (39 mL) y la mezcla se calentó a 80 °C. Una vez que la reacción se consideró completa, se añadieron agua e hidróxido sódico, y la reacción se agitó a 80 °C hasta que se convirtió en una papilla espesa. Se añadió IPA (60 mL) y la suspensión se agitó y filtró. Se aislaron 26,39 g del aducto ácido-DBU. Se disolvieron 10,0 g del aducto DBU en agua (125 mL) a 45 °C. Se añadió ácido clorhídrico (4 mL, 6M) y el precipitado resultante se agitó y filtró. Los sólidos se lavaron con agua (10 mL). Los sólidos se secaron (2,47 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 82,44 (d,J =8,8 Hz, 4H), 2,44 (d,J =8,8 Hz, 4H), 2,77- 2,91 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 1H), 5,23 (t,J=8,7 Hz, 1H), 6,54-6,72 (m, 1H), 7,08-7,26 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,65 (br s, 1H), 12,13-12,43 (m, 1H).

[0275]

[0277] Preparación de (1s.3s)-3-(metil(7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4- il)amino)ciclobutano-1-carboxilato de metilo

[0278] El éster isopropílico (1s,3s)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)ciclobutano-1-carboxilato, 15,03 g) se cargó en un reactor con metanol (75 ml) y se agitó a 25 °C. Se añadió gota a gota metóxido sódico (25 % masa en metanol, 15 mL) y se agitó la reacción hasta que se consideró completa por UPLCMS. Los sólidos se filtraron, se lavaron con metanol (20 mL) y se secaron en estufa de vacío para obtener 11,27 g de sólidos blancos. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 11,48 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,09 (d,J =3,6 Hz, 1H), 6,58 (d,J =3.6 Hz, 1H), 5,58 - 5,23 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,88 (dq,J=10,0, 8,1 Hz, 1H), 2,69-2,52 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) 8175,36, 157,64, 152,11, 150,87, 120,46, 103,41, 102,02, 52,06, 47,38, 32,03, 31,80, 31,20.Ejemplo 5 (solo como referencia)

[0279] Procedimiento general para la formación de sales para el Compuesto E:

[0280] El Compuesto E se disolvió en varios disolventes enumerados en la Tabla 1 y, a continuación, se añadieron hasta 4 equivalentes de los contraiones/coformadores enumerados en la Tabla 2. Todas las muestras se sometieron a ciclos de temperatura y se aislaron los sólidos para su caracterización.

[0281] Tabla 1 Tabla 2

[0283]

[0287]

[0290] Ejemplo 6

[0292] Preparación______ alternativa______ de______ N-((1S.3S)-3-(metil(7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-______ 5 il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida a partir de aminociclobutano.

[0295]

[0298] Preparación de Sulfon¡l Tr¡azol:

[0300] En un matraz de 250 mL, cargue agua (75 mL) y 1,2,4-triazol (37,24 g, 1,7 equiv), y agite hasta que se disuelva. Una vez homogénea la solución, transfiérala a un recipiente de 2 L que contenga THF (400 mL) y esté equipado con agitación por encima. Calentar la solución a 35 °C y, a continuación, cargar LiOH anhidro en polvo (13,18 g, 1,7 equiv). Remover la suspensión resultante durante 30 minutos, o hasta que se hayan disuelto todos los sólidos. Una vez homogéneo, añadir cloruro de 1-propanosulfonilo (58,84 mL, 1,6 equiv) lentamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 40 °C.

[0302] Una vez completada la adición, continuar agitando la solución a 35 °C durante 30 minutos, enfriar a continuación a 0 °C y mantener hasta que se haya completado la base libre de la sal de fosfato amínico E.

[0303] Formación de la base libre E a partir de la sal fosfato E:

[0305] En un recipiente de 1L equipado con agitación en la parte superior, cargue agua (300 mL) y THF (200 mL), seguido de acuoso 11,5M KOH (82,75 mL, 3,0 equiv) y calentar a 25 °C. Cargar la sal de fosfato de amina E (100 g, 1,0 equiv) en 5 porciones, y continuar agitando hasta que se hayan disuelto todos los sólidos. Detener la agitación y dejar que las fases se separen. Desechar la fase acuosa (fondo). Continuar agitando la fase orgánica mientras se enfría a 8 °C.

[0307] Procedimiento primario:

[0309] Cargar la solución enfriada de amina (base libre) en la solución de sulfonil triazol, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Enjuagar el recipiente que contiene la amina con una cantidad mínima de THF, si es necesario. Una vez finalizada la transferencia, calentar la solución resultante a 20 °C a 1 °C/min. Remover durante 90 minutos, luego cargar acuoso 11,5 M KOH (13,8 mL, 0,5 equiv). Seguir removiendo hasta que quede <5% de amina E. Cuando haya terminado, añada agua (1,14 L) seguida de acuoso 11,5M KOH (110,3 mL, 4 equiv). Calentar la mezcla a 40 °C y mantenerla durante 4 horas, enfriándola después a 10 °C. Una vez fría, iniciar la destilación al vacío (100 mbar), calentando lentamente hasta alcanzar una temperatura interna de 45 50 °C, momento en el que el volumen final de la solución se sitúa entre 1,65-1,70 L, lo que indica que la destilación se ha completado. Enfriar la mezcla a 40 °C y añadir el cono. HCI (149 mL, 5,7 equiv), consiguiendo un pH entre 2,0-3,0, manteniendo una temperatura interna entre 40-45 °C. Calentar la mezcla hasta 65 °C, mantener durante 15 minutos y enfriar a 0,5 7min hasta 53 °C. Una vez alcanzado, cargar N-((1S,3S)-3-(metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-ciclobutil)propano-1-sulf-onamida semilla HCI (500 mg, 0,005 g/g). Enfriar a 50 °C y agitar durante 30 minutos, enfriando a continuación a 10 °C a una velocidad de 0,1 °C/min. Agitar a 10 °C durante 1 hora y, a continuación, filtrar a través de un embudo de Buchner de frita gruesa de 600 mL. Enjuagar la torta de filtración con H2O enfriada a 10 °C (200 mL). Secar los sólidos en el embudo, fijando como objetivo un contenido final de agua del 9,5% mediante titulación Karl Fisher. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 12,81 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,64 (d,J =9,3 Hz, 1H), 7.52 - 7,43 (m, 1H), 7,00 (dd,J =3,7, 1,8 Hz, 1H), 4,75 (t,J =8,3 Hz, 1H), 3.63 (h,J =8,4 Hz, 1H), 3,00 -2,90 (m, 2H), 2,73 (dtd,J=10,0, 7,4, 2,9 Hz, 2H), 2.35 (qd,J= 9,1,2,7 Hz, 2H), 1,68 (h,J =7,5 Hz, 2H), 0,98 (t,J =7,4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-de) 8 152,2, 146,3, 143,2, 124,5, 105,0, 102,2, 54,2, 47,2, 41,3, 36,6, 34,0, 17,3, 13,2.

[0311] N-((1S.3S)-3-(Metil(7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1- sulfonamida

[0313] Se cargó N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulf- onamida HCI (8 g) en un reactor seguido de isopropanol (56 mL) y agua (20 mL). La mezcla se calentó a 60 °C. Se preparó una solución de bicarbonato potásico (2,4 g) en agua (8 mL) y se añadió a la mezcla calentada. La mezcla se calentó hasta 80 °C y después se enfrió hasta 65 °C. Se cargaron cristales de semilla del compuesto del título (70 mg). A continuación, el reactor se enfrió a 20 °C y se molió. El material se filtró al vacío y se lavó con dos lavados 2/1 isopropanol/agua (14 mL cada uno). La torta se secó al vacío para obtener 6,09 g (87% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de)811,65 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,50 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7.15 (dd,J =3,6, 1,6 Hz, 1H), 6,63 (d,J =3,5 Hz, 1H), 4,91 (tt,J =9.6, 7,4 Hz, 1H), 3,70 -3,47 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,04 -2,87 (m, 2H), 2,61 (ddd,J= 11,7, 8,9, 5.2 Hz, 2H), 2,24 (dt,J= 11,8, 9,1 Hz, 2H), 1,79 - 1,55 (m, 2H), 0,98 (t,J =7,4 Hz, 3H).

[0315] Ejemplo 7

[0317] Preparación general de salesN-((1S.3S)-3-(metil(7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida

[0319] La N-((1S,3S)-3-(Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1- sulfonamida se disolvió en acetona, etanol, isopropanol, agua, o mezclas de los mismos. Se añadió una cantidad de ácido (ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico o ácido sulfúrico) y las muestras se sometieron a ciclos de temperatura. Se aislaron los sólidos para su caracterización.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura:

en el que Ri es hidrógeno, o una sal del mismo seleccionada del grupo formado por sodio, potasio, litio, magnesio y calcio.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que es (1s,3s)-N-hidroxi-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutano-l-carboxamida que tiene la estructura:

3. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura:

que comprende (a) preparar un compuesto de hidroxilamina que tenga la estructura:

(b) hacer reaccionar dicho compuesto de hidroxilamina en condiciones adecuadas para preparar un compuesto amino que tenga la estructura:

y después (c) tratar dicho compuesto amino con un reactivo de n-propilsulfonación adecuado en condiciones adecuadas para formar el compuesto.

4. El proceso de la reivindicación 3, en el que el reactivo de n-propilsulfonación es un compuesto que tiene la estructura:

en el que R2 es n-propilo; y,

X e Y se seleccionan independientemente entre CR3 y N, en el que R3 se selecciona entre: hidrógeno, y (C1-C6)alquilo.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que X e Y son ambos N.

6. El proceso de la reivindicación 5, en el que el reactivo de n-propilsulfonación es un compuesto 1-(propilsulfonil)-1H- 1,2,4-triazol que tiene la estructura:

7. El proceso de la reivindicación 3, en el que el compuesto tiene la estructura:

es una forma cristalina de N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano- 1-sulfonamida, que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 13,0°, 14,8° y 23,3° 20 ±0,2° 20.