KR20210029234A - 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법, 이의 중간체, 및 이의 용도 - Google Patents

피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법, 이의 중간체, 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 또는 비결정질 형태의 제조 방법 및 이의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 결정질 형태를 포함하는 염 형태 및 약학 조성물, 및 다양한 질병의 치료에서 결정질 형태로부터 제조된 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법, 이의 중간체, 및 이의 용도
본 발명은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 또는 비결정질 형태의 제조 방법 및 이의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물, 및 다양한 질병의 치료에서 결정질 형태의 사용 방법에 관한 것이다.
N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드는 분자식 C14H21N5O2S 및 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00001
.
N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 합성은 통상적으로 배정된 US 9,035,074에 기재되어 있고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 유리 염기의 결정질 형태는 단백질 키나제, 예컨대 효소 야누스 키나제(JAK)의 억제제로서 유용하고, 장기이식, 이종이식, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제I형 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상성 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병, 및 면역 억제가 바람직한 기타 적응증에서 면역 억제제로서 치료적으로 유용하다. 본 발명은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 또는 비결정질 형태의 제조 방법 및 이의 제조를 위한 중간체에 관한 것으로서, 여기서 결정질 형태는 약학적 투여량 형태의 제조에서 사용하기 위해, 특히 경구 및 국소 투여량 형태를 위해 특정한 개선된 특성을 제공한다.
본 발명은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 유리 염기의 결정질 또는 비결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 결정질 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴 유리 염기를 함유하는, 약학 조성물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료 효과량의 결정질 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 질병의 치료 방법을 제공하되, 상기 질병은 류마티스 관절염, 루푸스, 건선, 아토피성 피부염, 백반증 및 염증성 장 질환(IBD)로부터 선택된다.
도 1은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 형태의 라만 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 형태의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 형태의 고상 13C 핵자기 공명 스펙트럼을 도시한다. 회전 측파대역을 별표로 표시한다.
도 5는 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 형태 A, 모노 HCl 무수물의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 형태 B, 모노 HCl 일수화물의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 7은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 형태 C, 모노 HCl 무수물의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 형태 E, 모노 HCl 이수화물의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 9는 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 형태 G, 모노 HCl 무수물의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 10은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 헤미설페이트 염의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 11은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 메실레이트의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 12는 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 p-토실레이트의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
도 13은 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 헤미푸마르산 공-결정의 결정질 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한다.
본 발명은 하기 화학식의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드, 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 이의 염의 제조에 유용한 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, (C1-C6)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로부터 선택되되, 이는 할로, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 양상에서, 본 발명은 R1이 수소인 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 (1s,3s)-N-하이드록시-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부탄-1-카복스아미드 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00003
.
본 발명은 하기 화학식의 화합물을 추가로 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서, R2는 (C3-C5)알킬 및 (C3-C4)사이클로알킬로부터 선택되고; X 및 Y는 독립적으로 CR3 및 N으로부터 선택되되, R3은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 특정 양상에서, 본 발명은, X 및 Y가 둘 다 N이고; R2가 (C3-C5)알킬인 화합물을 제공한다. 다른 특정 양상에서, 본 발명은, R2가 선형 또는 분지쇄 프로필 기인 화합물을 제공한다. 또 다른 특정 양상에서, 본 발명은, R2가 선형 프로필 기인 화합물을 제공한다. 다른 특정 양상에서, 본 발명은 X가 CR3이되, R3이 수소이고; Y가 N이고; R2가 선형 또는 분지쇄 프로필 기인 화합물을 제공한다. 특정 양상에서, 본 발명은 R2가 선형 프로필 기인 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 1-(프로필설폰일)-1H-1,2,4-트라이아졸을 제공한다:
Figure pct00005
.
본 발명은 하기 화학식의 화합물의 염을 추가로 제공하되, 상기 염은 염산 염, (모노, 비스 또는 트리스) 인산 염, (1S)-(+)-10-캄포 설폰산 염, 1,2-에탄다이설폰산 염, 다이벤조일-L-타르타르산 염, 다이벤조일-D-타르타르산 염, 시트르산 염, 석신산 염, 푸마르산 염, 말레산 염, 옥살산 염, p-톨루엔설폰산 염, L-(+)-타르타르산 염, D-(-)-타르타르산 염, 브롬화 수소산 염, 산 염, 메실레이트 염 및 말론산 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00006
.
특정 양상에서, 본 발명은 화합물의 인산 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 산 염을 제공하되, 상기 산 염은 하이드로클로라이드 염, 포스페이트 염, 석신산 염, 시트레이트 염, p-톨루엔설폰산 염, 메실레이트 염, 헤미설페이트 염, 헤미푸마레이트 염 및 말론산 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
[화학식 I]
Figure pct00007
.
특정 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 산 염을 제공하되, 상기 산 염은 하이드로클로라이드 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00008
.
본 발명은 하이드로클로라이드 염, 포스페이트 염, 석신산 염, p-톨루엔설폰산 염, 메실레이트 염, 헤미설페이트 염, 시트레이트 염, 헤미푸마레이트 염 및 말론산 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 산 염으로부터 제조된 하기 화학식 I의 화합물을 추가로 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00009
.
특정 양상에서, 본 발명은 적합한 염기성 조건 하에 화합물의 하이드로클로라이드 염으로부터 제조된 화합물을 제공한다. 보다 특히, 본 발명은 13.0, 14.8 및 23.3° 2θ ± 0.2 ° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00010
상기 식에서, Ra는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로부터 선택되되, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 할로, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 양상에서, 본 발명은, Ra가 수소인 상기 화합물을 제공한다. 또 다른 특정 양상에서, 본 발명은, Ra가 메틸 또는 이소프로필인 상기 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하되:
[화학식 I]
Figure pct00011
,
이는 (a) 적합한 조건 하에 화학식 I의 화합물의 염산 염을 제조하는 단계, 및 이후에 (b) 적합한 조건 하에 상기 염을 적합한 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 적합한 염기는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 트라이에틸아민으로부터 선택된다. 특정 양상에서, 본 발명은 상기 적합한 염기가 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨인, 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하되:
[화학식 I]
Figure pct00012
,
이는 (a) 하기 화학식의 하이드록시아민 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00013
;
(b) 적합한 조건 하에 상기 하이드록시아민 화합물을 반응시켜 하기 화학식의 아미노 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00014
; 및
이후에 (c) 적합한 조건 하에 상기 아미노 화합물을 적합한 n-프로필설폰화 시약으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 특정 양상에서, 본 발명은 n-프로필설폰화 시약이 하기 화학식의 화합물인 방법을 제공한다:
Figure pct00015
상기 식에서, R2는 n-프로필이고; X 및 Y는 독립적으로 CR3 및 N으로부터 선택되되, R3은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 특정 양상에서, 본 발명은, X 및 Y가 둘 다 N인 방법을 제공한다. 다른 양상에서, 본 발명은 n-프로필설폰화 시약이 하기 화학식의 화합물 1-(프로필설폰일)-1H-1,2,4-트라이아졸인 방법을 추가로 제공한다:
Figure pct00016
.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물이 13.0, 14.8 및 23.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 형태인 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00017
.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공하되:
[화학식 I]
Figure pct00018
,
이는 (a) 하기 화학식의 아미노 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00019
; 및
이후에 (b) 적합한 조건 하에 상기 아미노 화합물을 적합한 n-프로필설폰화 시약으로 처리하여 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 특정 양상에서, 본 발명은, n-프로필설폰화 시약이 하기 화학식의 화합물인 방법을 제공한다:
Figure pct00020
상기 식에서, R2는 n-프로필이고; X 및 Y는 독립적으로 CR3 및 N으로부터 선택되되, R3은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 특정 양상에서, 본 발명은, X 및 Y가 둘 다 N인 방법을 제공한다. 다른 특정 양상에서, 본 발명은, n-프로필설폰화 시약이 하기 화학식의 화합물 1-(프로필설폰일)-1H-1,2,4-트라이아졸인 방법을 제공한다:
Figure pct00021
.
본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물이 13.0, 14.8 및 23.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 형태인 방법을 추가로 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00022
.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 약학 조성물을 제공하되, 상기 조성물은 13.0, 14.8 및 23.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 형태를 갖는 상기 화합물로부터 제조되고; 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00023
.
특정 양상에서, 본 발명은, 크림, 경피 패취, 연고, 점안액, 로션 및 겔로부터 선택된 국소 제형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은, 국소 제형이 약 0.1 내지 약 5.0%(w/v)의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드를 함유하는, 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 치료 효과량의 상기에 개시된 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 질병을 치료하는 방법을 추가로 제공하되, 상기 질병은 루푸스, 류마티스 관절염, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 백반증, 탈모, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은, 치료 효과량의 본원에 개시된 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 국소 투여 모드에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 질병을 국소적으로 치료하는 방법을 제공하되, 상기 질병은 백반증, 탈모, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기에 개시된 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은, 루푸스, 류마티스 관절염, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 백반증, 탈모, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료에서 사용하기 위한 상기에 개시된 약학 조성물을 추가로 제공한다.
또한, 본 발명은, 루푸스, 류마티스 관절염, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 백반증, 탈모, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료용 약제의 제조에서 상기에 개시된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
기기 및 분석 방법
계산된 분말 패턴
분말 패턴을, XFOG(SHELXTL, Bruker AXS, XFOG, 버전 5.100, 1997) 및 XPOW(SHELXTL, Bruker AXS, XPOW, 버전 5.102, 1997-2000)를 포함하는 SHELXTL 프로그램 패키지를 사용하여 단결정 X-선 데이터로부터 계산하였다. 오버레이 그래픽에 필요한 적절한 파장이 XCH 파일 교환 프로그램(SHELXTL, Bruker AXS, XCH, 버전 5.0.4, 1995-2001)을 사용하여 추가되었다.
분말 X-선 회절
분말 X-선 회절 분석을 괴벨 거울을 사용하는 트윈 프라이머리를 갖춘, Cu 방사선원을 갖춘 Bruker AXS D8 Advance 회절계를 사용하여 수행하였다. 회절된 방사선을 전동 슬릿을 갖춘 LYNXEYE_EX 검출기에 의해 검출하였다. 일차 및 이차 둘 모두는 2.5 솔러 슬릿을 갖췄다. X-선 튜브 전압 및 암페어를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터를 단계 당 0.50초의 스캔 속도를 사용하여 1204개의 단계를 사용하여 3.0 내지 40.0 ° 2-쎄타에서 Cu K-알파 파장에서 록킹된 커플 스캔에서 쎄타-쎄타 측각기에서 수집하였다. 샘플을 실리콘 저 백그라운드 샘플 홀더에 두어 제조하고 수집 동안 회전시켰다. 데이터를 Bruker DIFFRAC Plus 소프트웨어를 사용하여 수집하였다. 분석을 EVA diffract plus 소프트웨어에 의해 수행하였다. PXRD 데이터 파일을 피크 탐색 전에 처리하지 않았다. EVA 소프트웨어의 피크 탐색 알고리즘을 사용하여, 1의 역치값을 갖는 것으로 선택된 피크를 예비 피크 배정에 사용하였다. 타당성을 보장하기 위해, 수동으로 조정하였다; 자동화된 배정의 출력을 시각적으로 체크하고 피크 위치를 피크 최대값에 대해 조정하였다. 2% 이상의 상대적 강도를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 분리되지 않거나 노이즈에 일치하지 않는 피크는 선택하지 않았다. USP에서 언급된 PXRD의 피크 위치와 관련된 전형적인 오차는 최대 +/- 0.2° 2-쎄타이다(USP-941).
PXRD 반사 배정
Eva Application 9.0 소프트웨어를 사용하여 PXRD 스펙트럼을 시각화하고 평가하였다. 피크 값을 제시된 반사의 최대 강도에서 배정하였다. 10% 초과의 상대적 강도를 나타내는 모든 반사가 하기 표에 포함된다.
본 발명은, 하나 이상의 고상 분석법에 의해 확인될 수 있는 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 형태로부터 제조된 약학 조성물을 제공한다.
23℃에서 결정질 형태에 대한 PXRD 피크 목록을 표 1에 나타냈다.
Figure pct00024
따라서, 본 발명은 결정질 형태로부터 제조된 약학 조성물, 및 이러한 형태의 제조 방법, 뿐만 아니라 약제에서 사용하기 위한 약학 조성물, 및 질병, 예컨대 루푸스, 류마티스 관절염, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 백반증, 탈모, 건선 또는 아토피성 피부염을 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 질병, 예컨대 루푸스, 류마티스 관절염, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 백반증, 탈모, 건선 또는 아토피성 피부염의 치료용 약제의 제조에서 이러한 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본원에 열거된 질병 및 증후군의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 본원의 방법에 따라 제조된 치료 효과량의 다형체의 약학 조성물을 투여하는 것을 수반하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 바와 같이, 질병과 관련하여 용어 "치료함"은 질병의 예방, 억제 및/또는 개선을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함하는 임의의 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 염소, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 조사관, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 조사하는, 조직, 계통, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 지칭하며, 이는 하기 중 하나 이상을 포함한다:
(1) 질병을 예방함; 예를 들어 질병, 질환 또는 장애에 걸리기 쉬우나 질병의 병리학 또는 징후학을 아직 겪지 않거나 나타내지 않는 개체에서 질병, 질환 또는 장애를 예방함;
(2) 질병을 억제함; 예를 들어 질병, 질환 또는 장애의 병리학 또는 징후학을 겪고 있거나 나타내는 개체에서 질병, 질환 또는 장애를 억제함(즉 병리학 및/또는 징후학의 추가적 발달 저지 또는 감속); 및
(3) 질병을 개선함; 예를 들어 질병, 질환 또는 장애의 병리학 또는 징후학을 겪고 있거나 나타내는 개체에서 질병, 질환 또는 장애를 개선함(즉 병리학 및/또는 징후학의 역전).
투여량 및 제형
또한, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 비히클 등을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 본원에 기재된 질환을 치료하는 데 효과적인 양으로 투여되고, 결정질 화합물 그 자체로부터 제조되거나 대안적으로 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 적합한 경로로, 상기 경로에 적당한 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 투여량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 경구로, 직장으로, 질로, 비경구로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 진입하도록 연하를 수반할 수 있거나, 화합물이 입으로부터 혈류로 직접 진입하도록 볼 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 또한 혈류내로, 근육내로 또는 내부 기관내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(마이크로 바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 눈 또는 귀로 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량 양생법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의료적 상태; 질환의 중증도; 투여 경로; 및 사용된 특정 화합물의 활성을 포함하는 다양한 인자를 기반으로 한다. 따라서, 투여 양생법은 크게 다를 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로 본원에 논의된 지시된 질환의 치료를 위해 약 0.01 내지 약 100 mg/kg(즉 1 kg 체중 당 본 발명의 화합물 mg)이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 총 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 또 다른 실시양태에서 약 0.5 내지 약 30 mg/kg이다.
경구 투여를 위해, 조성물은 환자에 대한 투여량의 징후 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 약제는 전형적으로 약 0.01 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또 다른 실시양태에서 약 1 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 개체는 포유동물 개체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼목, 영장류 등을 포함하고 태내 포유동물을 포괄한다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 개체이다. 인간 개체는 임의의 성별의 것이고 임의의 발달 단계의 것일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 화합물을 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 또한, 다른 약물학적 활성 물질이 존재할 수 있다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 담체"는 생리학적으로 양립성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체의 예는 물, 염수, 포스페이트 완충된 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등, 및 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하고, 등장제, 예를 들어 당, 염화 나트륨 또는 폴리알코올, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨을 조성물에 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 물질, 예컨대 습윤제, 또는 소량의 보조제 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제는 항체 또는 항체 일부의 유통 기한 또는 유효성을 증진시킨다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이는 예를 들어 액체, 반고체 및 고체 투여량 형태, 예컨대 액체 용액(예를 들어 주사가능한 용액 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환약, 분말, 리포좀 및 좌제를 포함한다. 형태는 의도되는 투여 모드 및 치료적 적용례에 좌우된다.
전형적인 조성물은 주사가능하거나 주입가능한 용액, 예컨대 일반적으로 항체에 의한 인간의 수동 면역화에 사용하기 위한 것과 유사한 조성물의 형태이다. 투여의 한 모드는 비경구(예를 들어 정맥내, 피하, 복강내 또는 근육내)이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
고체 투여량 형태의 경구 투여는 예를 들어 별개의 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환약, 샤쉐, 로젠지 또는 정제(각각은 본원에 언급된 하나 이상의 화합물의 사전 결정된 양을 함유함)로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여량 형태는 설하, 예컨대 로젠지이다. 이러한 고체 투여량 형태에서, 결정질 화합물은 통상적으로 하나 이상의 보조제와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 서방형 제형을 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여량 형태로 존재할 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여량 형태는 예를 들어 당분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예를 들어 물)를 함유하는 약학적으로 허용되는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 또한, 이러한 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁제, 향미제(예를 들어 감미제) 및/또는 향료제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여량 형태를 포함한다. "비경구 투여"는 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내로, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제(즉 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여량 형태를 포함한다. "국소 투여"는 예를 들어 예컨대 경피 패취 또는 이온영동 장치를 통한 경피 투여, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 또한, 국소 투여를 위한 조성물은 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고 및 크림을 포함한다. 국소 제형은 피부 또는 다른 영향을 받는 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 결정질 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 결정질 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형 또는 고체 매트릭스 종류의 패취를 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포 분말, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패취, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로 유화액을 포함한다. 또한, 리포좀을 사용할 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 포함될 수 있다 - 예를 들어 문헌[B. C. Finnin and T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999]을 참조한다.
따라서, 본 발명의 방법에 따라 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 또는 비결정질 형태로부터 제조된 국소 제형은, 투여의 경피, 상피, 볼, 폐, 눈, 비강내, 질 및 직장 모드를 포함하는, 상피 및 점막 조직을 포함하는 신체 표면 및 신체 내부 라이닝을 가로지르는 모든 통상적 투여 방법을 포함하여 이러한 제제를 사용함으로써 투여될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 이러한 국소 제형은 추가적인 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 제조될 수 있다. 임상 효능에 중요할 수 있는 부형제는 하나 이상의 침투 증진제, 예컨대 하나 이상의 포화 또는 시스-불포화 C10-C18 지방 알코올이다. 이러한 지방 알코올은 C16-C18 지방 알코올을 포함하고, 가장 바람직하게는 C18 지방 알코올이다. 시스-불포화 C16-C18 지방 알코올의 예는 올레일 알코올, 리놀레일 알코올, γ-리놀렌일 알코올 및 리놀렌일 알코올을 포함한다. 침투 증진제로서 유용한 포화 C10-C18 지방 알코올은 데실 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올을 포함한다. 대안적으로, 국소 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 다른 침투 증진제는 C10-C18 지방산을 포함하고, 이는 포화시 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 아라키드산을 포함할 수 있다. 대안적으로, 침투 증진제는 유용하게 시스-불포화 지방산, 예컨대 팔미톨레산(시스-9-헥사데센산), 올레산(시스-9-옥타데센산), 시스-바크센산(시스-11-옥타데센산), 리놀레산(시스-9,12-옥타데카다이엔산), γ-리놀렌산(시스-6,9,12-옥타데카트라이엔산), 리놀렌산(시스-9,12,15-옥타데카트라이엔산) 및 아라키돈산(시스-5,8,11,14-에이코사테트라엔산)일 수 있다. 침투 증진제, 예를 들어 C10-C18 지방 알코올로부터 선택된 것은 약 0.1 내지 약 5%(w/v), 보다 바람직하게는 1 내지 약 4%(w/v), 보다 더 바람직하게는 1 내지 약 3%(w/v) 범위의 양으로 사용된다.
국소 제형은 필요로 하는 환자에게 1일 1회 또는 1일 2회 제공될 수 있는 치료 효과량으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드를 함유한다. 이러한 양은 약 0.1 내지 약 5.0%(w/v), 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3.0%(w/v) 범위이다. 특히, 이들 제형의 안정성을 증진시키는 부형제는 알데하이드 제거제, 예컨대 글리세린 및 프로필렌 글리콜, 및 산화방지제, 예컨대 부틸 하이드록시아니솔(BHA), 부틸 하이드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트, 아스코르브산(비타민 C), 폴리페놀, 토코페롤(비타민 E) 및 이들의 유도체를 포함한다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 제형은 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해되거나 현탁된 점안액을 포함한다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 전형적 제형은 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액 또는 용액의 드롭 형태일 수 있다. 눈 또는 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생분해성(즉 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(즉 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예컨대 교차연결된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 히알우론산, 셀룰로스계 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 포함될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 결정질 화합물은, 환자가 쥐거나 펌프질하는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로, 적합한 추진제의 사용을 수반하는 가압된 용기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공으로서 통상적으로 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제형은 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로(단독으로, 혼합물로서(예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로), 또는 혼합된 성분 입자로서(예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린와 혼합됨)), 또는 적합한 추진제(예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)의 사용을 수반하거나 수반하지 않는 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 애토마이저(바람직하게는 미세 안개를 생성하도록 전기수력학을 사용하는 애토마이저) 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 바이오 접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 또는 비결정질 형태로부터 제조된 직장 투여량 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여량 형태는 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 종래의 좌제 베이스이나, 다양한 대체제가 적절하게 사용될 수 있다.
또한, 약학 분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 모드가 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 주지된 약학 기술에 의해, 예컨대 효과적인 제형화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제형화 및 투여 절차에 관한 상기 고려사항은 당분야에 주지되어 있고 표준 교과서에 기재되어 있다. 약물 제형화는 예를 들어 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 방법에 따른 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 또는 비결정질 형태는 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 본원에 정의된 임의의 용도, 방법 또는 조성물을 제공하되, 여기서 본원의 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물은 본원에 논의된 하나 이상의 다른 치료제와 조합으로 사용된다.
2개 이상의 화합물의 "조합" 투여는, 하나의 존재가 임의의 나머지 화합물의 생물학적 효과를 변경하기에 충분히 근접한 시간으로 투여됨을 의미한다. 2개 이상의 화합물은 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점에서 투여의 동일하거나 상이한 부위에서 개별적 투여량 형태로서 화합물을 투여함으로써 수행된다.
용어 "동시 발생 투여," "공동-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 화합물이 조합으로 투여됨을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따른 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 또는 비결정질 형태를 하나 이상의 다른 약학 제제와 조합으로 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공하되, 하나 이상의 다른 약학 제제는 본원에 논의된 제제로부터 선택될 수 있다.
이들 제제 및 본 발명의 방법에 따른 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 또는 비결정질 형태는 약학적으로 허용되는 비히클, 예컨대 염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액 등과 조합될 수 있다. 특정 투여량 양생법, 즉 투여량, 시기 선택 및 반복은 특정 개체 및 상기 개체의 병력에 좌우될 것이다.
허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기 산; 염, 예컨대 염화 나트륨; 산화 방지제, 예컨대 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제(예컨대 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저 분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 Igs; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 다이사카라이드 및 기타 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염-형성 상대이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예를 들어 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN(상표), PLURONICS(상표) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다.
이들 제제 및/또는 본 발명의 화합물을 함유하는 리포좀은 예컨대 US 4,485,045 및 4,544,545에 기재된 당분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 증진된 순환 시간을 갖는 리포좀은 US 5,013,556에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포좀은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도된 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 사용한 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포좀은 목적하는 직경을 갖는 리포좀을 수득하도록 한정된 공극 크기의 필터를 통해 압출된다.
또한, 이들 제제 및/또는 본 발명의 방법에 따른 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 또는 비결정질 형태는 예를 들어 각각 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어 리포좀, 알부민 마이크로 스피어, 마이크로 유화액, 나노 입자 및 나노 캡슐)에서 또는 마이크로 유화액에서, 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로 캡슐, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로 캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로 캡슐에 포착될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000)]에 개시되어 있다.
서방형 제제가 사용될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는 항체/본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반-투과성 매트릭스를 포함하고, 이러한 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로 캡슐 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락티드(US 3,773,919), L-글루탐산과 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT(상표)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 마이크로 스피어)에 사용되는 것, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트, 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
정맥내 투여에 사용되는 제형은 멸균되어야 한다. 이는 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 본 발명의 방법에 따른 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 또는 비결정질 형태는 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 뚫릴 수 있는 스타퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 위치된다.
적합한 유화액은 상업적으로 입수가능한 지방 유화액, 예컨대 Intralipid(상표), Liposyn(상표), Infonutrol(상표), Lipofundin(상표) 및 Lipiphysan(상표)을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분은 사전 혼합된 유화액에 용해될 수 있거나, 대안적으로 오일(예를 들어 대두 오일, 홍화 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일 또는 아몬드 오일), 및 인지질(예를 들어 계란 인지질, 대두 인지질 또는 대두 헤시틴) 및 물과 혼합시 형성된 유화액에 용해될 수 있다. 유화액의 긴장성을 조정하기 위해 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스가 첨가될 수 있음이 이해된다. 적합한 유화액은 전형적으로 20% 이하, 예를 들어 5 내지 20%의 오일을 함유할 것이다. 지방 유화액은 0.1 내지 1.0 μm, 특히 0.1 내지 0.5 μm의 지방 액적을 포함할 수 있고 5.5 내지 8.0 범위의 pH를 가질 수 있다.
이들 교시의 본 발명의 방법에 따른 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 또는 비결정질 형태의 제조에 사용되는 시약은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재된 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 결정질 또는 비결정질 형태는 하기 실시예에서 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 설명은 하기를 포함하여 당업자에게 주지된 다양한 약어를 사용한다:
aq.: 수성
CH3CN: 아세토니트릴
DCM: 다이클로로메탄
DMF: N,N-다이메틸폼아미드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
FT-IR: 푸리에 변환 적외선
HOAc: 아세트산
MeOH: 메탄올
PXRD: 분말 X-선 회절
ss 13C NMR: 고상 13C 핵자기 공명
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박막 크로마토그래피
실시예
하기 비제한적인 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 제시된다. 숙련가는, 예시되지는 않았으나 본 교시의 일부를 형성하는 많은 등가물 및 변형이 존재함을 이해할 것이다.
실시예 1
N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 형태 I의 제조
표제 화합물을 US 9,035,074의 실시예 2에 따라 제조하였다. 미가공 물질을 10 vol(100 mg/ml) 2:1 EtOH/물에 80℃로 가온한 후에(완전히 용해될 때까지), 폴리싱 여과에 통과시키고, 생성물이 결정화될 때까지 서시히 냉각하였다. 여과 후에, 물질을 진공 하에 45℃ 내지 55℃에서 건조하였다.
실시예 2
N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 대안적 제조
이소프로필 3-옥소사이클로부탄-1-카복시레이트(A)
상업적으로 입수가능한 3-사이클로부탄온 카복시산(175 g)을 2-프로판올(1050 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물(11.85 g, 4 mol%)을 첨가하였다. 용액을 80℃로 가열하고 19시간 동안 교반하였다. 반응은 UPLCMS에 의해 완료된 것으로 간주되었고 냉각시켰다. 반응 생성물을 연황색 오일로 농축하고 MTBE(1000 mL)로 희석하였다. 용액을 포화 중탄산 나트륨(300 mL)으로 세척하고 분리하였다. 수층을 폐기하고 추가적 포화 중탄산 나트륨(200 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 폐기하였다. MTBE 층을 염수(200 mL)와 함께 건조한 후에 황산 마그네슘으로 건조하였다. 이어서, MTBE 용액을 담황색 오일으로 농축하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.95 (hept, J =6.3 Hz, 1H), 3.38-3.18 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
이소프로필 (1s,3s)-3-(메틸아미노)사이클로부탄-1-카복시레이트(유리 염기)(B)
메틸 아민 수용액(75 mL, 40 중량%)을 반응기에 충전한 후에, 모노- 및 다이칼륨 포스페이트으로 구성된 포스페이트 완충제(700 mL, pH 7.2, 100 mM)로 충전하였다. 용액의 pH를 진한 염산을 서서히 첨가하여 8.8로 조정하였다. 이어서, NADP+(700 mg), GDH(350 mg) 및 글루코스(150 g)를 첨가하였다. IRED 효소(50 mL 용해물)를 반응기에 충전하였다. 이소프로필 3-옥소사이클로부탄-1-카복시레이트 에스터 기질(100 g)을 DMSO(25 mL)로 희석하고 충전하였다. 반응 생성물을 30℃로 가온하고, pH를 pH 프로브 및 투여 단위(2 N 수산화 나트륨)의 사용에 의해 7.5에서 유지하였다. 반응을 GC 및 UPLC 분석에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 것으로 간주되었을 때, 혼합물을 Celite(상표)(50 g)를 통해 여과하고, Celite(상표) 케이크를 물(100 mL)로 세척하였다. 수용액을 분별 깔때기에 첨가하고, MTBE(500 mL)를 충전하고 진탕하였다. MTBE 층을 분리하고 폐기하였다. 이어서, 수층을 수산화 나트륨(50% 수용액)으로 pH 12로 염기성화시켰다. 이어서, MTBE(1 L)를 첨가하고, 깔때기를 흔들었다. 상을 분리하고, MTBE를 수집하고 따로 두었다. 수층을 1회 이상 추가적 MTBE(700 mL)로 추출하고, 층을 분리하였다. 수층을 폐기하고, MTBE 용액을 각각 추가적 Celite(상표)(36.5 g) 상에서 여과하였다. 이어서, MTBE 용액을 합하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.86 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 2.96 (tt, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 2.67 (tt, J = 9.7, 8.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.78 (dtd, J = 9.8, 8.8, 2.6 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
이소프로필 (1s,3s)-3-(메틸아미노)사이클로부탄-1-카복시레이트(석시네이트 염)(B 석시네이트)
미가공 생체 촉매 반응 생성물(1125 mL)을 약 절반 부피(530 mL)로 농축하였다. 별개의 반응기를 석신산(75.6 g) 및 2MeTHF(1100 mL)로 충전하고 60℃로 가열하여 산을 용해시켰다. 용액을 50℃로 냉각하고, 약 절반의 아민 용액을 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 30분 동안 방치하였고, 이는 묽은 슬러리였다. 이어서, 나머지 아민 용액을 충전하였다. 용액을 20℃로 냉각한 후에, 50℃ 이하로 가온하여 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 30분 동안 50℃에서 방치한 후에, 20℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고 2개의 분획의 2-MeTHF(각각 100 mL)로 세척하고, 물질을 오븐에서 건조하였다. 95.7 g이 단리되었다(52% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.88 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.30 (tt, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 2.82 (tt, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.31 (d, J = 2.5 Hz, 7H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
이소프로필 (1s,3s)-3-(메틸아미노)사이클로부탄-1-카복시레이트(B HCl 염)
미가공 아민(8 g)을 MTBE(80 mL)에 용해시키고 50℃로 가열하였다. 이어서, 다이옥산 중의 염산(11 mL, 4 M)을 첨가하였다. 교반가능한 슬러리가 관찰되었고, 반응 생성물을 50℃에서 1시간 동안 방치하였다. 슬러리를 20℃로 냉각한 후에, 여과하고 2개의 분획의 MTBE(각각 20 mL)로 세척하였다. 이어서, 물질을 진공 하에 건조하였다. 8.7 g이 단리되었다(96% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 2H), 4.89 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.52 (tt, J = 9.0, 7.5 Hz, 1H), 2.92 (tt, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 5H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
이소프로필 (1s,3s)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부탄-1-카복시레이트(C; CSNAr)
아민의 석시네이트 염(B 석시네이트, 75.4 g) 및 클로로피롤로피리미딘(40.0 g)을 반응기에서 합하였다. 2-프로판올(200 mL)을 충전하여 슬러리를 생성하였다. 다이이소프로필에틸아민(114 mL)을 충전하여 묽은 슬러리를 생성하였다. 반응 생성물을 80℃로 가열하고, 이로써 용액을 생성하였다. 반응 생성물을 반응이 UPLCMS에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지(약 48시간) 80℃에서 유지하였다. 반응 생성물을 20℃로 냉각하였고, 슬러리가 되었다. 고체를 여과하고 2개의 분획의 2-프로판올(각각 80 mL)로 세척하였다. 물질이 단리되었다(61 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 5.24 (tt, J = 9.4, 8.0 Hz, 1H), 4.91 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.87 (tt, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
(1s,3s)-N-하이드록시-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부탄-1-카복스아미드(D; 하이드록사믹 아미드)
반응기에 메탄올(500 mL) 및 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드(93.7 mL, 25 질량%)를 질소 하에 충전하였다. 하이드록시아민 하이드로클로라이드(15.1 g)를 실온 반응 생성물에 충전하여 약간의 흡열이 초래되었다. 이어서, 이소-프로필 (1s,3s)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부탄-1-카복시레이트(C; 50 g)를 첨가하여 백색 슬러리를 생성하였다. 반응 생성물을 40℃로 가온하고 밤새 교반하였고, UPLCMS에 의해 완료된 것으로 간주되었다. 이어서, pH 7.0이 달성될 때까지 진한 슬러리에 염산(1 M)을 충전하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고 메탄올(100 mL)로 헹궜다. 물질을 진공 오븐에서 밤새 건조하여 백색 고체(42.7 g, 94% 수율)를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.7, 1.4 Hz, 1H), 5.21 (p, J = 9.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.60 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H).
(1s,3s)-N1-메틸-N1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)사이클로부탄-1,3-다이아민(E; 포스페이트 염)
하이드록사믹 아미드 D(19.4 g)를 반응기에 충전한 후에, 2-MeTHF(388 mL)를 충전하여 백색 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 30℃로 가온하고, 카본일 다이이미다졸(16.1 g)을 첨가하였다. 반응 생성물을 밤새 교반하였다. 반응은 UPLCMS에 의해 완료된 것으로 간주되었다. 인산 용액(물 중 14.7 M, 25.5 mL)을 물(78 mL)로 희석하고 준비하고 슬러리에 서서히 첨가하였다. 슬러리를 용해시키고, 반응 생성물을 60℃로 가열하고 몇 시간 동안 방치하였다. 반응은 완료된 것으로 간주되었고, 수산화 나트륨(물 중 20 질량%, 16.4 m)을 첨가하여 약 pH 6을 수득하였다. 이어서, 반응 생성물을 80℃로 가온한 후에, 25℃로 냉각하였다. 2-프로판올(58 mL)을 서서히 첨가하고, 고체를 여과하였다. 케이크를 2-프로판올/물(1:1, 40 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 19.1 g(81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 중수, 35℃) δ 8.08 (s, 1H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.81 (tt, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 3.67 (tt, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.47 (qd, J = 9.4, 2.9 Hz, 2H). 31P NMR (243 MHz, 중수, 35C) δ 0.31.
(1s,3s)-N 1 -메틸-N 1 -(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)사이클로부탄-1,3-다이아민(유리 아민)
아미노 포스페이트 E(10 g)를 H2O(30 mL)에 용해시켰다. pH가 2가 될 때까지 염산(6 N)을 첨가하여 투명 용액을 생성하였다. 수산화 나트륨(50 중량%)을 사용하여 pH를 12로 상승시켜 진한 현탁액을 생성하였다. 슬러리를 역상 크로마토그래피(구배: 10:90 CH3CN:H2O 2CV → 40:60 CH3CN:H2O 4CV 이상)를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 합하고 진공에서 농축하여 아민 유리 염기 E를 백색 고체(6.05 g, 88% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 중수) δ 7.78 (s, 1H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 9.7, 7.4, 2.3 Hz, 1H), 3.08 (td, J = 7.9, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.58 - 2.39 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 2H).
1-(프로필설폰일)-1H-1,2,4-트라이아졸(트라이아졸 시약)
1,2,4-트라이아졸(11.98 g) 및 THF(40 mL)를 오버헤드 교반 장치를 갖춘 반응기에 충전하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 후에, 1-프로판설폰일 클로라이드(7.89 mL, 68.0 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 1H NMR에 의해 판단시 출발 물질이 소비될 때까지, 생성된 슬러리를 20℃에서 교반하였다. 완료된 후에, 반응 생성물을 여과하고, 여과액을 분별 깔때기에 옮기고, 여기서 이를 물(20 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 층을 분리하고, DCM 층을 물(2 x 20 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 설폰일 트라이아졸을 점성의 투명 무색 오일(10.66 g, 89% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 1.76 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 3
N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 대안적 제조
트라이아졸 시약 1-(프로필설폰일)-1H-1,2,4-트라이아졸을 사용한 설폰일화
물(18 mL) 및 아민 포스페이트 염 E(3 g)를 반응기에 충전한 후에, 물 중의 수산화 나트륨(19 M, 1.5 mL)을 충전하였다. 반응은 약간 발열하였고, 25℃로 냉각하였다. 1-(프로필설폰일)-1H-1,2,4-트라이아졸(4.3 g)을 THF(12 mL)에 용해시키고 하이드록사이드 반응에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후에, 물(18 mL)을 첨가하고, 물질을 여과하고 건조하였다. 2.57 g(84% 수율)을 수득하였다.
시약의 동일 반응계 제조
1,2,4-트라이아졸의 리튬 염(1.0 g) 및 THF(8 mL)를 반응기에 20℃에서 충전하였다. 이어서, 1-프로판설폰일 클로라이드(1.47 mL)를 첨가하였다. H NMR에 의해 판단시 설폰일 클로라이드가 소비될 때까지, 슬러리를 20℃에서 교반하였다. 별개의 플라스크에서, 아미노-포스페이트(2.0 g)를 20℃에서 H2O(12 mL)에 용해시킨 후에, 30℃ 미만으로 온도를 유지하면서 수산화 나트륨(1.0 mL, 50 중량%)을 첨가하였다. 수용액을 10℃로 냉각한 후에, 20℃ 미만으로 온도를 유지하면서 1-프로판설폰일-트라이아졸 시약의 THF 용액을 첨가하였다. UPCLMS에 따라 아민의 5% 미만이 남아있을 때까지, 생성된 현탁액을 교반한 후에, 수산화 나트륨(0.67 mL, 50 중량%)을 첨가하고, 반응 생성물을 50℃로 가열하였다. UPLC에 의해 설폰일 트라이아졸 시약이 소비됨을 확인한 후에, 반응 생성물을 20℃로 냉각하고, 염산(6 N)을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 생성된 슬러리를 10℃로 냉각하고 30분 동안 방치하고 여과하였다. 케이크를 75:25 H2O:THF(10 mL)로 헹구고, 고체를 50℃에서 진공 오븐에서 건조하여 목적 생성물을 회백색 고체로 수득하였다.
1-프로판설폰일 클로라이드를 사용한 설폰일화
아민 포스페이트 염 E(3.07 g)를 반응기에 충전한 후에, 물(18 mL)을 충전하였다. 이어서, 수산화 나트륨(2.9 mL, 10 M)을 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2-MeTHF(12 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10℃로 냉각하였다. 1-프로판설폰일 클로라이드(1.6 mL)를 첨가하여 발열을 초래하였다. 반응을 모니터링하였고, 완료된 것으로 간주하였다. 이어서, 물(18 mL)을 첨가하고, 슬러리를 10℃에서 과립화하였다. 슬러리를 여과하고 물(5 mL)로 세척하고 진공 하에 건조하였다. 담황색 고체를 단리하였다(3.0 g, 96% 수율).
Figure pct00025
실시예 4
(1s,3s)-N 1 -메틸-N 1 -(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)사이클로부탄-1,3-다이아민의 대안적 제조
Figure pct00026
(1s,3s)-3-(메틸-(7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부탄-1-카복스아미드의 제조
Figure pct00027
20 mL 슈렝크 튜브에 아미노-아미드 하이드로클로라이드(500 mg, 3.04 mmol 1.0 당량) 및 이소프로판올(4 mL)을 충전한 후에, 클로로-피롤로피리미딘(1.03 g, 3.34 mmol, 1.1 당량) 및 DBU(0.97 g, 6.38 mmol, 2.1 당량)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 가열하고 UPLC에 의해 확인시 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 완료된 후에, 혼합물을 40℃로 냉각하고, 이때 물(20 mL)을 첨가하여 투명 용액을 생성하였다. 20℃로 냉각을 계속하여 반응 생성물로부터 침전한 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 H2O(30 mL)로 헹궜다. 미가공 고체(1.18 g)를 역상 크로마토그래피(구배 4:6 MeOH:H2O→100% MeOH, 20 CV)로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 메탄올을 진공에서 제거하여 침전한 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고 H2O(10 mL)로 헹구고 진공 오븐에서 50℃에서 건조하여 SNAr 생성물을 백색 고체(686 mg, 57% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.07 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.70 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 7H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 175.6, 157.1, 152.8, 151.7, 146.2, 134.9, 130.4, 128.2, 122.0, 106.9, 104.8, 47.3, 32.2, 31.7, 31.0, 21.6.
(1s,3s)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부탄-1-카복시산의 제조
Figure pct00028
클로로피롤로피리미딘(10.0 g) 및 아미노-아미드 옥살레이트 염(18.7 g)을 반응기에 충전하였다. IPA(100 mL)를 첨가하고, 슬러리를 교반하였다. DBU(39 mL)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열했다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후에, 물 및 수산화 나트륨을 첨가하고, 반응 생성물을 진한 슬러리가 될 때까지 80℃에서 교반하였다. IPA(60 mL)를 첨가하고, 슬러리를 교반하고 여과하였다. 산-DBU 부가물(26.39 g)을 단리하였다. DBU 부가물(10.0 g)을 45℃에서 물(125 mL)에 용해시켰다. 염산(4 mL, 6 M)을 첨가하고, 생성된 침전물을 교반하고 여과하였다. 고체를 물(10 mL)로 세척하였다. 고체를 건조하였다(2.47 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.44 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 2.44 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 2.77-2.91 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, 1H), 5.23 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54-6.72 (m, 1H), 7.08-7.26 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.65 (br s, 1H), 12.13-12.43 (m, 1H).
Figure pct00029
메틸 (1s,3s)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부탄-1-카복시레이트의 제조
이소프로필 에스터 이소프로필 (1s,3s)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부탄-1-카복시레이트(15.03 g)를 메탄올(75 ml)을 갖는 반응기에 충전하고 25℃에서 교반하였다. 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25 질량%, 15 mL)를 적가하고, UPLCMS에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 반응 생성물을 교반하였다. 고체를 여과하고 메탄올(20 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 백색 고체(11.27 g)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 11.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.23 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.88 (dq, J = 10.0, 8.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.36, 157.64, 152.11, 150.87, 120.46, 103.41, 102.02, 52.06, 47.38, 32.03, 31.80, 31.20.
실시예 5
화합물 E의 염 형성의 일반적 절차
화합물 E를 표 2에 열거된 다양한 용매에 용해시킨 후에, 표 3에 열거된 4 당량 이하의 상대이온/코-포머(co-former)를 첨가하였다. 모든 샘플을 온도 순환시키고, 고체를 특성규명을 위해 단리하였다.
번호 용매
1 물
2 MeOH
3 MeCN
4 THF
5 IPA
6 아세톤
7 EtOAc
8 DCM
9 MTBE
10 톨루엔
11 MIBK
12 1,4-다이옥산
번호 상대이온/코-포머
1 염산
2 황산
3 p-톨루엔설폰산
4 벤젠설폰산
5 인산
6 말론산
7 L-타르타르산
8 L-말산
9 석신산
10 아세트산
11 메탄설폰산
12 브롬화 수소산
13 L-피로글루탐산
14 니코틴산
15 니코틴아미드
16 레조르시놀
17 3-하이드록시벤조산
18 4-하이드록시벤조산
실시예 6
아미노사이클로부탄으로부터 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 대안적 제조
Figure pct00030
설폰일 트라이아졸의 제조
250 mL 플라스크에서, 물(75 mL) 및 1,2,4-트라이아졸(37.24 g, 1.7 당량)을 충전하고 용해될 때까지 교반하였다. 용액이 균일해진 후에, 이를 THF(400 mL)를 함유하고 오버헤드 교반 장치를 갖춘 2 L 용기에 옮겼다. 용액을 35℃로 가온한 후에, 무수 LiOH 분말(13.18 g, 1.7 당량)을 충전하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 또는 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 균일해진 후에, 40℃ 미만으로 내부 온도를 유지하면서 1-프로판설폰일 클로라이드(58.84 mL, 1.6 당량)를 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 35℃에서 30분 동안 용액을 계속 교반한 후에, 0℃로 냉각하고 아민 포스페이트 염 E의 유리 염기화가 완료될 때까지 방치하였다.
포스페이트 염 E로부터 유리 염기 E의 형성
오버헤드 교반 장치를 갖춘 1 L 용기에서, 물(300 mL) 및 THF(200 mL)를 충전한 후에, 수성 11.5 M KOH(82.75 mL, 3.0 당량)를 충전하고 25℃로 가온하였다. 아민 포스페이트 염 E(100 g, 1.0 당량)을 5개의 분획으로 나누어 충전하고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반을 계속하였다. 교반을 중단하고, 상을 분리하였다. 수상(하부)를 폐기하였다. 8℃로 냉각하면서 유기상 교반을 계속하였다.
주요 절차
10℃ 미만으로 내부 온도를 유지하면서, 냉각된 아민(유리 염기) 용액을 설폰일 트라이아졸 용액에 충전하였다. 필요에 따라 아민을 함유하는 용기를 최소량의 THF로 헹궜다. 이동을 완료한 후에, 생성된 용액을 20℃로 1℃/분으로 가온하였다. 90분 동안 교반한 후에, 수성 11.5 M KOH(13.8 mL, 0.5 당량)를 충전하였다. 아민 E의 5% 미만이 남아있을 때까지 교반을 계속하였다. 완료된 후에, 물(1.14 L)을 첨가하고, 이어서 수성 11.5 M KOH(110.3 mL, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고 4시간 동안 방치한 후에, 10℃로 냉각하였다. 냉각 후에, 진공 증류를 시작하고(100 mbar) 45℃ 내지 50℃의 내부 온도로 서서히 가온하였고, 이때 최종 용액 부피는 1.65 내지 1.70 L였고, 이는 증류가 완료됨을 시사한다. 혼합물을 40℃로 냉각한 후에, 40℃ 내지 45℃의 내부 온도를 유지하면서 pH를 2.0 내지 3.0로 겨냥하여 진한 HCl(149 mL, 5.7 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가온하고 15분 동안 방치한 후에, 0.5℃/분으로 53℃로 냉각하였다. 도달 후에, N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 HCl 시드(500 mg, 0.005 g/g)를 충전하였다. 50℃로 냉각하고 30분 동안 교반한 후에, 10℃로 0.1℃/분의 비로 냉각하였다. 10℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 600 mL 조질 프릿 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 10℃로 냉각된 H2O(200 mL)로 헹궜다. 고체를 깔때기 상에서 건조하고, 칼 피셔 적정에 의해 확인시 9.5%의 최종 함수량을 목표로 했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.81 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.63 (h, J = 8.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.73 (dtd, J = 10.0, 7.4, 2.9 Hz, 2H), 2.35 (qd, J = 9.1, 2.7 Hz, 2H), 1.68 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 152.2, 146.3, 143.2, 124.5, 105.0, 102.2, 54.2, 47.2, 41.3, 36.6, 34.0, 17.3, 13.2.
N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드
N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드 HCl(8 g)을 반응기에 충전한 후에, 이소프로판올(56 mL) 및 물(20 mL)을 충전하였다. 혼합물을 60℃로 가열하였다. 물(8 mL) 중의 중탄산 칼륨(2.4 g)의 용액을 제조하고 가열한 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열한 후에, 65℃로 냉각하였다. 표제 화합물의 시드 결정(70 mg)을 충전하였다. 이어서, 반응기를 20℃로 냉각한 후에, 분쇄하였다. 물질을 진공 여과하고 2개의 2/1 이소프로판올/물 세척액(각각 14 mL)으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 건조하여 표제 화합물(6.09 g, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.91 (tt, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.47 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.61 (ddd, J = 11.7, 8.9, 5.2 Hz, 2H), 2.24 (dt, J = 11.8, 9.1 Hz, 2H), 1.79 - 1.55 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 7
N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 염의 일반적 제조
N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드를 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 물 또는 이들의 블렌드에 용해시켰다. 소정량의 산(염산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산 또는 황산)을 첨가하고, 샘플을 온도 순환시켰다. 고체를 특성규명을 위해 단리하였다.
본원에 기재된 것의 변형, 변화 및 기타 구현은 본 교시의 진의 및 본질적인 특성에서 벗어나지 않고 당업자에게 떠오를 것이다. 따라서, 본 교시의 범위는 이전의 예시적인 설명에 의해 정의되는 것이 아니라 하기 특허청구범위에 의해 정의되어야 하며, 특허청구범위의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 본원에 포함되도록 의도된다.
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Claims (38)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 이의 염:
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, (C1-C6)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로부터 선택되되, 이는 할로, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소인, 화합물 또는 이의 염.
  3. 하기 화학식의 화합물 (1s,3s)-N-하이드록시-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부탄-1-카복스아미드, 또는 이의 염:
    Figure pct00032
    .
  4. 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00033

    상기 식에서,
    R2는 (C3-C5)알킬 및 (C3-C4)사이클로알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 독립적으로 CR3 및 N으로부터 선택되되, R3은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서,
    X 및 Y 둘 다 N이고; R2가 (C3-C5)알킬인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    R2가 선형 또는 분지쇄 프로필 기인, 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    R2가 선형 프로필 기인, 화합물.
  8. 제4항에 있어서,
    X가 CR3이되, R3이 수소이고; Y가 N인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R2가 선형 또는 분지쇄 프로필 기인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    R2가 선형 프로필 기인, 화합물.
  11. 하기 화학식의 화합물 1-(프로필설폰일)-1H-1,2,4-트라이아졸:
    Figure pct00034
    .
  12. 하기 화학식의 화합물의 염으로서, 상기 염이 염산 염, (모노, 비스 또는 트리스) 인산 염, (1S)-(+)-10-캄포 설폰산 염, 1,2-에탄다이설폰산 염, 다이벤조일-L-타르타르산 염, 다이벤조일-D-타르타르산 염, 시트르산 염, 석신산 염, 푸마르산 염, 말레산 염, 옥살산 염, p-톨루엔설폰산 염, L-(+)-타르타르산 염, D-(-)-타르타르산 염, 브롬화 수소산 염, 산 염, 메실레이트 염 및 말론산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 염:
    Figure pct00035
    .
  13. 제12항에 있어서,
    인산 염인 염.
  14. 하기 화학식 I의 화합물의 산 염으로서, 하이드로클로라이드 염, 포스페이트 염, 석신산 염, 시트르산 염, p-톨루엔설폰산 염, 메실레이트 염, 헤미설페이트 염, 헤미푸마레이트 염 및 말론산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00036
    .
  15. 하기 화학식 I의 화합물의 산 염으로서, 하이드로클로라이드 염인 산 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00037
    .
  16. 하이드로클로라이드 염, 포스페이트 염, 석신산 염, 시트르산 염, p-톨루엔설폰산 염, 메실레이트 염, 헤미설페이트 염, 헤미푸마레이트 염 및 말론산 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 산 염으로부터 제조된 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00038
    .
  17. 제16항에 있어서,
    적합한 염기성 조건 하에 상기 화합물의 하이드로클로라이드 염으로부터 제조된 화합물.
  18. 제16항에 있어서,
    13.0, 14.8 및 23.3° 2θ ± 0.2 ° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  19. 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서:
    [화학식 I]
    Figure pct00039
    ,
    상기 방법이
    (a) 적합한 조건 하에 화학식 I의 화합물의 염산 염을 제조하는 단계, 및
    이후에, (b) 적합한 조건 하에 상기 염을 적합한 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하되,
    상기 적합한 염기가 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 트라이에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 적합한 염기가 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨인, 방법.
  21. 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서:
    [화학식 I]
    Figure pct00040
    ,
    (a) 하기 화학식의 하이드록시아민 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00041
    ;
    (b) 적합한 조건 하에 상기 하이드록시아민 화합물을 반응시켜 하기 화학식의 아미노 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00042
    ; 및
    이후에, (c) 적합한 조건 하에 상기 아미노 화합물을 적합한 n-프로필설폰화 시약으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    n-프로필설폰화 시약이 하기 화학식의 화합물인, 방법:
    Figure pct00043

    상기 식에서,
    R2는 n-프로필이고;
    X 및 Y는 독립적으로 CR3 및 N으로부터 선택되되, R3은 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
  23. 제21항에 있어서,
    X 및 Y 둘 다 N인, 방법.
  24. 제21항에 있어서,
    n-프로필설폰화 시약이 하기 화학식의 화합물 1-(프로필설폰일)-1H-1,2,4-트라이아졸인, 방법:
    Figure pct00044
    .
  25. 제21항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물이 13.0, 14.8 및 23.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 형태인, 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00045
    .
  26. 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서:
    [화학식 I]
    Figure pct00046
    ,
    (a) 하기 화학식의 아미노 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00047
    ; 및
    이후에, (b) 적합한 조건 하에 상기 아미노 화합물을 적합한 n-프로필설폰화 시약으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    n-프로필설폰화 시약이 하기 화학식의 화합물인, 방법:
    Figure pct00048

    상기 식에서,
    R2가 n-프로필이고;
    X 및 Y가 독립적으로 CR3 및 N으로부터 선택되되, R3이 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는, 방법.
  28. 제26항에 있어서,
    X 및 Y가 둘 다 N인, 방법.
  29. 제26항에 있어서,
    n-프로필설폰화 시약이 하기 화학식의 화합물 1-(프로필설폰일)-1H-1,2,4-트라이아졸인, 방법:
    Figure pct00049
    .
  30. 제29항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물이 13.0, 14.8 및 23.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드의 결정질 형태인, 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00050
    .
  31. 하기 화학식 I의 화합물의 약학 조성물로서,
    상기 조성물이 13.0, 14.8 및 23.3° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 형태를 갖는 상기 화합물로부터 제조되고, 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00051
    .
  32. 제31항에 있어서,
    크림, 경피 패취, 연고, 점안액, 로션 및 겔로부터 선택된 국소 제형을 포함하는, 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    국소 제형이 약 0.1 내지 약 5.0%(w/v)의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)사이클로부틸)프로판-1-설폰아미드를 함유하는, 약학 조성물.
  34. 치료 효과량의 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 질병이 루푸스, 류마티스 관절염, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 백반증, 탈모, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  35. 치료 효과량의 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 국소 투여 모드에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 질병을 국소적으로 치료하는 방법으로서, 상기 질병이 백반증, 탈모, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  36. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 약학 조성물.
  37. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    루푸스, 류마티스 관절염, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 백반증, 탈모, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
  38. 루푸스, 류마티스 관절염, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 백반증, 탈모, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
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