ES3044409T3 - Salts and crystalline forms of a taar1 agonist - Google Patents

Abstract

Se describen aquí formas amorfas y cristalinas de sales farmacéuticamente aceptables del agonista de TAAR1, 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S)morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida. También se describen composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a mamíferos que incluyen el agonista de TAAR1, así como métodos para su uso, solo o en combinación con otros compuestos, para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de TAAR1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Sales y formas cristalinas de un agonista de TAAR1

[0005] Campo de la invención

[0007] Esta invención se refiere a una sal de monoclorhidrato cristalina de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S)morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (en adelante denominada compuesto de Fórmula I), a composiciones farmacéuticas que comprenden dicha forma de sal cristalina, a procesos para formar la forma de sal cristalina y a la forma de sal cristalina para su uso en tratamiento médico. Además, la presente invención también se refiere a formas polimórficas particulares de la nueva forma de sal del compuesto de Fórmula I descrito en el presente documento, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas polimórficas, a procesos para su obtención y a las formas polimórficas para su uso en tratamiento médico.

[0009] Antecedentes de la invención

[0011] El documento WO2017157873, cuyo contenido completo se incorpora en el presente documento como referencia, describe el agonista de TAAR1 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (Fórmula I), que es útil para el tratamiento de ciertas enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. La estructura de la 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (Fórmula I) se muestra a continuación.

[0014]

[0017] Ahora se ha descubierto sorprendentemente que ciertas sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula I, así como ciertas formas polimórficas del mismo, tienen una serie de propiedades favorables, tales como una mayor vida útil y una higroscopicidad reducida, en comparación con, por ejemplo, la base libre descrita en el documento WO2017157873 o en comparación con otras formas de sal. Además, se ha desarrollado un proceso para fabricar la sal de monoclorhidrato del compuesto de Fórmula (I) a gran escala. El proceso es, entre otras cosas, altamente reproducible, (económicamente) eficiente y de alto rendimiento.

[0019] Resumen de la invención

[0021] En un primer aspecto, la presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S)morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (Fórmula I)

[0024]

[0027] en donde

[0028] la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido monoclorhídrico y en donde la sal está en forma cristalina.

[0029] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, en donde la forma cristalina es como se describe en el presente documento.

[0030] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido hemisulfúrico, en donde la forma cristalina es como se describe en el presente documento.

[0032] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monofosfórico, en donde la forma cristalina es como se describe en el presente documento.

[0034] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido mono p-toluenosulfónico, en donde la forma cristalina es como se describe en el presente documento.

[0036] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, que está en forma amorfa.

[0038] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para fabricar 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida cristalina, sal de ácido monoclorhídrico, en donde el proceso es como se describe en la reivindicación 5 adjunta.

[0040] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, ácido monoclorhídrico descrito en el presente documento, cuando se obtiene mediante el proceso descrito en el presente documento.

[0042] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de ácido monoclorhídrico cristalina descrita en el presente documento.

[0044] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la sal de ácido monoclorhídrico cristalina descrita en el presente documento para su uso como medicamento.

[0046] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona la sal de ácido monoclorhídrico cristalina descrita en el presente documento para su uso en el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos relacionados con el estrés, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias, adicción, trastornos alimentarios (por ejemplo, atracones), diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y asimilación de energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, trastornos cardiovasculares, síndrome psicótico atenuado, psicosis en enfermedades neurodegenerativas y apatía en enfermedades neurodegenerativas.

[0048] Breve descripción de las figuras

[0050] La Figura 1 ilustra la XRPD de una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il] fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, con picos característicos a 3,4, 6,7, 10,1, 13,5, 15,4, 15,6, 15,8, 16,6, 18,0, 19,0, 20,3, 20,8, 21,1, 22,1, 23,1, 23,2, 25,0, 25,2 y 25,9 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)].

[0051] La Figura 2 ilustra la XRPD de una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il] fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido hemisulfúrico, con picos característicos a 3,4, 6,8, 10,2, 13,6, 14,5, 15,4, 16,9, 17.3, 17,4, 18,2, 19,5, 21,3, 21,7, 21,9, 22,2, 22,5, 23,5, 23,9 y 25,1 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)].

[0052] La Figura 3 ilustra la XRPD de la forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monofosfórico, con picos característicos a 3,4, 10,3, 14,8, 14,9, 17,3, 18,4, 19.3, 21,1, 21,3, 21,5, 21,8, 25,8 y 27,3 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)].

[0053] La Figura 4 ilustra la XRPD de una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il] fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido mono p-toluenosulfónico, con picos característicos a 6,6, 13,1, 16,1, 16,3, 18,3, 19,0, 19,7, 20,5, 22,1,22,4, 23,4, 24,7 y 27,6 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)].

[0055] Descripción detallada de la invención

[0057] 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida

[0059] "5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida" se refiere al compuesto con la siguiente estructura (Fórmula I):

[0060]

[0063] la 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida se describe en la publicación de patente PCT n.° 2017/157873.

[0065] Las sales farmacéuticamente aceptables de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida incluyen, pero no se limitan a: sales de adición de ácido, formadas al hacer reaccionar el compuesto con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico y similares.

[0067] En un primer aspecto, la presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S)morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (Fórmula I)

[0070]

[0073] en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de una sal de ácido monoclorhídrico y en donde la sal está en forma cristalina.

[0075] 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal ácida de monoclorhidrato

[0077] En un aspecto, la presente invención proporciona una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, que se caracteriza por tener:

[0079] (a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 3,4, 6,7, 10,1, 13,5, 15,4, 15.6, 15,8, 16,6, 18,0, 23,1, 23,2, 25,0 y 25,9 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)];

[0080] (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 3,4, 6,7, 10,1, 13,5, 15,4, 15.6, 15,8, 16,6, 18,0, 19,0, 20,3, 20,8, 21,1,22,1,23,1,23,2, 25,0, 25,2 y 25,9 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)];

[0081] o

[0082] (c) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1.

[0083] En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (a).

[0085] En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (b).

[0087] En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (c).

[0088] 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido hemisulfúrico (no forma parte de la invención)

[0089] En un aspecto, la presente descripción proporciona una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido hemisulfúrico que se caracteriza por tener:

[0090] (a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 3,4, 6,8, 10,2, 13,6, 14,5, 15.4, 16,9, 17,3, 17,4, 18,2, 21,3, 23,5 y 25,1 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)];

[0091] (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 3,4, 6,8, 10,2, 13,6, 14,5, 15.4, 16,9, 17,3, 17,4, 18,2, 19,5, 21,3, 21,7, 21,9, 22,2, 22,5, 23,5, 23,9 y 25,1 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)];

[0092] o

[0093] (c) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 2. En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (a).

[0094] En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (b).

[0095] En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (c)

[0096] 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monofosfórico (no forma parte de la invención)

[0097] En un aspecto, la presente descripción proporciona una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monofosfórico que se caracteriza por tener:

[0098] (a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 3,4, 10,3, 14,8, 14,9, 17,3, 18.4, 21,1, 21,5, 25,8 y 27,3 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)];

[0099] (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 3,4, 10,3, 14,8, 14,9, 17,3, 18.4, 19,3, 21,1,21,3, 21,5, 21,8, 25,8 y 27,3 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)]; o

[0100] (c) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 3. En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (a).

[0101] En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (b).

[0102] En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (c).

[0103] 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido mono p-toluenosulfónico (no forma parte de la invención)

[0104] En un aspecto, la presente descripción proporciona una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S)morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido mono p-toluenosulfónico que se caracteriza por tener:

[0105] (a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 6,6, 13,1, 16,1, 18,3, 19,0, 20.5, 23,4 y 24,7 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)];

[0106] (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 6,6, 13,1, 16,1, 16,3, 18,3, 19,0, 19,7, 20,5, 22,1,22,4, 23,4, 24,7 y 27,6 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)]; o

[0107] (c) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 4. En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (a).

[0108] En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (b).

[0109] En una modalidad, dicha forma cristalina se caracteriza por tener la propiedad (c).

[0110] 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida amorfa, sal de ácido monoclorhídrico (no forma parte de la invención)

[0111] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, que está en forma amorfa. En algunas modalidades, la forma amorfa de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, tiene un patrón de XRPD que muestra una falta de cristalinidad.

[0112] Preparación de formas cristalinas

[0113] En algunas modalidades, se prepara una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida como se describe en los Ejemplos. Cabe señalar que los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en el presente documento pueden variar.

[0114] En una modalidad, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal de monoclorhidrato de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento, en donde la forma cristalina se obtiene mediante el uso de cristales semilla de dicha forma cristalina. Se ha descubierto que el presente proceso que usa cristales semilla es más confiable que un proceso mediante el cual la sal resultante precipita espontáneamente o se extrae de una solución mediante la adición de un no solvente. Por ejemplo, se ha descubierto que el presente proceso que usa cristales semilla permite controlar la forma polimórfica deseada. Además, un procedimiento de siembra definido con respecto, por ejemplo, a la masa y al grado de molienda de las semillas, garantiza una distribución del tamaño de partícula reproductiva después de la cristalización. Esto es importante para las etapas de procesamiento posteriores, tales como la filtración y la molienda.

[0116] En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal de monoclorhidrato de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento, en donde la forma cristalina se obtiene a partir de una mezcla de un alcohol y agua, en particular a partir de una mezcla de 1-propanol y agua. Se ha descubierto sorprendentemente que el uso de una mezcla de agua y un alcohol en lugar de un alcohol solo conduce a una mayor solubilidad de la 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de monoclorhidrato, lo que permite ejecutar el proceso a concentraciones más altas. La ejecución del proceso a concentraciones más altas significa una mayor productividad porque se puede producir más 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, por lote. Además, el uso de una mezcla de agua y alcohol en lugar de solo alcohol tiene la ventaja de que se puede emplear una solución acuosa de HCl en lugar de cloruro de acetilo altamente volátil y reactivo. Es decir, el proceso de la presente invención reduce el uso de productos químicos peligrosos. Además, debido a una mayor solubilidad de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de monoclorhidrato, a temperaturas idénticas al aumentar el contenido de agua, la filtración de pulido final, que es una buena práctica en la etapa final en un entorno GMP, se puede realizar a temperaturas más bajas. Esto mejora la viabilidad técnica de la filtración de pulido, ya que algunos filtros de pulido tienen limitaciones de temperatura debido a la estabilidad física o plantean un riesgo con respecto a los extraíbles a temperaturas más altas.

[0118] En resumen, el proceso de la presente invención es adecuado para la producción a escala industrial de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico.

[0120] En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para fabricar 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, que comprende:

[0122] (a) hacer reaccionar 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida con ácido clorhídrico; y (b) añadir cristales semilla de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, a la mezcla obtenida de la etapa a).

[0124] En una modalidad, las etapas (a) y (b) del proceso de la invención se realizan en una mezcla de solventes de un alcohol y agua. Los beneficios de usar dicha mezcla en lugar de un alcohol solo se han descrito anteriormente. En una modalidad, el solvente alcohólico usado en las etapas (a) y (b) del proceso de la invención es 1-propanol. En una modalidad, la relación de alcohol a agua en la mezcla de solventes usada en la etapa (a) del proceso de la invención es de aproximadamente 15:1 vol/vol.

[0126] En una modalidad, el ácido clorhídrico en la etapa (a) del proceso de la invención se añade como una solución acuosa. En una modalidad, dicha solución acuosa de ácido clorhídrico comprende aproximadamente 25 % p/p de ácido clorhídrico.

[0128] En una modalidad, el proceso de la invención comprende además la etapa (c): reducir el contenido de agua de la mezcla de reacción mediante destilación. Se ha descubierto sorprendentemente que esta etapa del proceso aumenta el rendimiento final de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, ácido monoclorhídrico. En una modalidad, el contenido de agua después de dicha reducción del contenido de agua de la mezcla de reacción es de aproximadamente 2 % p/p. En una modalidad, el volumen de la mezcla de reacción durante dicha reducción del contenido de agua de la mezcla de reacción se mantiene constante mediante la adición continua de un solvente orgánico, en particular un alcohol, con la máxima preferencia 1-propanol.

[0130] En una modalidad, el proceso de la invención comprende además la etapa (d): enfriamiento. En una modalidad, dicho enfriamiento es enfriamiento a 0°C /- 5 C

[0132] En una modalidad, el proceso de la invención comprende además la etapa (e): envejecimiento. En una modalidad, dicho envejecimiento es envejecimiento a 0 °C /- 5 °C. En una modalidad, dicho envejecimiento es envejecimiento durante al menos 4 h.

[0133] En una modalidad, dichos cristales semilla en la etapa (b) del proceso de la invención se añaden como una suspensión en un solvente orgánico. En una modalidad, dicho solvente orgánico es 1-propanol.

[0135] En un aspecto, la presente invención proporciona una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, ácido monoclorhídrico descrito en el presente documento, cuando se obtiene mediante el proceso de la invención descrito en el presente documento.

[0137] Solventes adecuados

[0139] Los agentes terapéuticos que se pueden administrar a mamíferos, tales como seres humanos, deben prepararse siguiendo las directrices regulatorias. Estas directrices reguladas por el gobierno se conocen como Buenas Prácticas de Fabricación (GMP). Las directrices GMP describen los niveles de contaminación aceptables de los agentes terapéuticos activos, tales como, por ejemplo, la cantidad de solvente residual en el producto final. Los solventes preferidos son aquellos que son adecuados para su uso en instalaciones GMP y son consistentes con las preocupaciones de seguridad industrial. Las categorías de solventes se definen, por ejemplo, en la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH), "Impurezas: Directrices para solventes residuales, Q3C(R3), (noviembre de 2005).

[0141] Los solventes se clasifican en tres clases. Los solventes de clase 1 son tóxicos y deben evitarse. Los solventes de clase 2 son solventes cuyo uso debe limitarse durante la fabricación del agente terapéutico. Los solventes de clase 3 son solventes con bajo potencial tóxico y de menor riesgo para la salud humana. Los datos de los solventes de clase 3 indican que son menos tóxicos en estudios agudos o de corto plazo y negativos en estudios de genotoxicidad.

[0142] Los solventes de clase 1 que deben evitarse incluyen: benceno; tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano; 1,1-dicloroeteno; y 1,1,1-tricloroetano.

[0144] Ejemplos de solventes de clase 2 son: acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, 2-etoxietanol, etilenglicol, formamida, hexano, metanol, 2-metoxietanol, metilbutilcetona, metilciclohexano, N-metilpirrolidina, nitrometano, piridina, sulfolano, tetralina, tolueno, 1,1,2-tricloroeteno y xileno.

[0146] Los solventes de clase 3, que poseen baja toxicidad, incluyen: ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter ferc-butilmetílico (MTBE), cumeno, sulfóxido de dimetilo, etanol, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo y tetrahidrofurano.

[0148] En algunas modalidades, las composiciones que comprenden una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (por ejemplo, 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) incluyen una cantidad residual de un(os) solvente(s) orgánico(s). En algunas modalidades, las composiciones que comprenden una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (por ejemplo, 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) incluyen una cantidad detectable de un(os) solvente(s) orgánico(s). En algunas modalidades, las composiciones que comprenden una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (por ejemplo, 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) incluyen una cantidad residual de un solvente de clase 3. En algunas modalidades, el solvente de clase 3 se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter ferc-butilmetílico, cumeno, sulfóxido de dimetilo, etanol, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo y tetrahidrofurano. En algunas modalidades, el solvente de clase 3 se selecciona del grupo que consiste en 1-butanol, 2-butanol, etanol, 3-metil-1-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 1-propanol y 2-propanol. En algunas modalidades, el solvente de clase 3 es 1-propanol.

[0150] Los métodos y composiciones descritos en el presente documento incluyen el uso de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (por ejemplo, 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico). Además, las formas cristalinas de la sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (por ejemplo, 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) descritas en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, 1-propanol, etanol y similares.

[0152] Cierta terminología

[0153] El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (por ejemplo, 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico), con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, excipientes, etc. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un mamífero.

[0154] La administración de una combinación de agentes, como se usa en el presente documento, incluye la administración de los agentes descritos en una única composición o en una terapia combinada en donde uno o más agentes se administran por separado de al menos un agente adicional.

[0156] "Cantidad detectable" se refiere a una cantidad que se puede medir mediante el uso de métodos analíticos estándar (por ejemplo, cromatografía iónica, espectrometría de masas, NMR, HPLC, cromatografía de gases, análisis elemental, espectroscopía IR, espectrometría de emisión atómica de plasma acoplado inductivamente, USP<231>Método II, etc.) (guías ICH, Q2A Texto sobre Validación de Procedimientos Analíticos (marzo de 1995) y Q2B Validación de Procedimientos Analíticos: Metodología (noviembre de 1996)).

[0158] El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en el presente documento, significa que no tiene ningún efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se trata.

[0159] Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente que se administra y que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se trata. El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente eficaz. La cantidad eficaz se seleccionará en función del paciente particular y del nivel de la enfermedad. Se entiende que "una cantidad de efecto" o "una cantidad terapéuticamente eficaz" varía de un sujeto a otro, debido a la variación en el metabolismo del fármaco, la edad, el peso, el estado general del sujeto, la afección que se trata, la gravedad de la afección que se trata y el criterio del médico que prescribe. En una modalidad, una cantidad "eficaz" apropiada en cada caso individual se determina mediante el uso de técnicas, tales como un estudio de aumento de dosis. En algunas modalidades, el término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se usa en referencia a 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y se refiere a una cantidad suficiente de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se administra y que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se trata.

[0161] Los términos "kit" y "artículo de fabricación" se usan como sinónimos.

[0163] Composiciones/formulaciones farmacéuticas

[0165] Las composiciones farmacéuticas se formulan de manera convencional mediante el uso de uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se usan farmacéuticamente. Las técnicas, portadores y excipientes adecuados incluyen los que se encuentran, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena Ed. (Easton, Pensilvania: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 1975; Liberman, HA y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), incorporados en el presente documento como referencia en su totalidad.

[0167] En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende sal de ácido monoclorhídrico de 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida cristalina y al menos un ingrediente adicional seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0169] En algunas modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, y al menos un ingrediente adicional seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0171] En algunas modalidades, una forma cristalina de 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, se formula para la administración oral a un mamífero. En algunas modalidades, la forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, se formula como una forma de dosificación oral. En algunas modalidades, la forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, se formula como una forma de dosificación oral sólida. En algunas modalidades, la forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, se formula como un comprimido, comprimido recubierto, gragea, cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina blanda, polvo, solución, suspensión, emulsión y similares, para ingestión oral por un mamífero.

[0173] Las composiciones farmacéuticas contempladas proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de la sal de monoclorhidrato de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico), que permite, por ejemplo, la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, etc. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionan una cantidad eficaz de una forma cristalina de la sal de monoclorhidrato de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico), lo que permite una dosificación de una vez al día.

[0175] Cantidades de dosis

[0177] En ciertas modalidades, la cantidad de una forma cristalina de la sal de monoclorhidrato de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico), en las composiciones farmacéuticas es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg por dosis, con mayor preferencia de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg por dosis.

[0179] En una modalidad preferida, la cantidad en las composiciones farmacéuticas es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 400 mg por dosis, preferentemente de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 350 mg por dosis, con mayor preferencia de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 300 mg por dosis.

[0181] En ciertas modalidades, la cantidad en las composiciones farmacéuticas es de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg o aproximadamente 20 mg.

[0183] En una modalidad, la dosis deseada se presenta convenientemente en una dosis única o en dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un corto período de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.

[0185] En una modalidad, las dosis diarias apropiadas para una forma cristalina de la sal de monoclorhidrato de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico), es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg, en particular de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg, más particularmente 18 mg. En otras modalidades, la dosis diaria o la cantidad de activo en la forma de dosificación son menores o mayores que los intervalos indicados en el presente documento.

[0187] Métodos de tratamiento, métodos de dosificación y regímenes de tratamiento

[0189] Los métodos de tratamiento descritos en el presente documento no forman parte de la invención.

[0191] En un aspecto, la presente invención proporciona una sal de monoclorhidrato cristalina de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) para su uso como medicamento.

[0193] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una sal de monoclorhidrato cristalina de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) para su uso en el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos relacionados con el estrés, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias, adicción, trastornos alimentarios (por ejemplo, atracones), diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y asimilación de energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, trastornos cardiovasculares, síndrome psicótico atenuado, psicosis en enfermedades neurodegenerativas y apatía en enfermedades neurodegenerativas en un mamífero.

[0195] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica descrita en el presente documento para su uso en el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos relacionados con el estrés, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias, adicción, trastornos alimentarios (por ejemplo, atracones), diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y asimilación de energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, trastornos cardiovasculares, síndrome psicótico atenuado, psicosis en enfermedades neurodegenerativas y apatía en enfermedades neurodegenerativas en un mamífero.

[0197] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona un método para tratar la depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos relacionados con el estrés, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias, adicción, trastornos alimentarios (por ejemplo, atracones), diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y asimilación de energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, trastornos cardiovasculares, síndrome psicótico atenuado, psicosis en enfermedades neurodegenerativas y apatía en enfermedades neurodegenerativas en un mamífero que comprende administrar una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) al mamífero que lo necesite.

[0199] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona un método para tratar la depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos relacionados con el estrés, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias, adicción, trastornos alimentarios (por ejemplo, atracones), diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y asimilación de energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, trastornos cardiovasculares, síndrome psicótico atenuado, psicosis en enfermedades neurodegenerativas y apatía en enfermedades neurodegenerativas en un mamífero que comprende administrar una composición farmacéutica descrita en el presente documento al mamífero que la necesite.

[0201] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona el uso de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos relacionados con el estrés, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias, adicción, trastornos alimentarios (por ejemplo, atracones), diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y asimilación de energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, trastornos cardiovasculares, síndrome psicótico atenuado, psicosis en enfermedades neurodegenerativas y apatía en enfermedades neurodegenerativas en un mamífero.

[0203] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona el uso de una composición farmacéutica descrita en el presente documento en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos relacionados con el estrés, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias, adicción, trastornos alimentarios (por ejemplo, atracones), diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y asimilación de energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, trastornos cardiovasculares, síndrome psicótico atenuado, psicosis en enfermedades neurodegenerativas y apatía en enfermedades neurodegenerativas en un mamífero.

[0205] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona el uso de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) en un método de tratamiento descrito en el presente documento.

[0207] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona el uso de una composición farmacéutica descrita en el presente documento en un método de tratamiento descrito en el presente documento.

[0209] Las enfermedades o afecciones que pueden tratarse mediante el uso de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil -A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) incluyen todas las enfermedades que están asociadas con la actividad de TAAR1. En una modalidad particular, las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son útiles para tratar enfermedades o afecciones seleccionadas de trastorno bipolar, esquizofrenia, abuso de sustancias, adicción, trastornos alimentarios (por ejemplo, atracones), diabetes, síndrome psicótico atenuado, psicosis en enfermedades neurodegenerativas y apatía en enfermedades neurodegenerativas. En una modalidad preferida, las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son útiles para tratar la esquizofrenia. En una modalidad preferida adicional, las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son útiles para tratar la esquizofrenia y los episodios maníacos asociados con trastornos bipolares con una incidencia reducida del síndrome metabólico. En una modalidad preferida adicional, las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son útiles para tratar la esquizofrenia y los episodios maníacos asociados con trastornos bipolares con eficacia antidiabética. En una modalidad preferida adicional, las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son útiles para tratar la esquizofrenia y los episodios maníacos asociados con trastornos bipolares con eficacia antidiabética, lo que da como resultado una reducción de la excursión de glucosa en sangre. En una modalidad preferida adicional, las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son útiles para tratar la esquizofrenia y los episodios maníacos asociados con trastornos bipolares con eficacia antidiabética, lo que da como resultado una reducción de la masa grasa y el peso corporal.

[0211] En una modalidad de la descripción, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. En ciertas modalidades, las cantidades eficaces para este uso dependen de la gravedad y la evolución de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los fármacos, y/o el criterio del médico tratante.

[0213] En aplicaciones profilácticas, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) se administran a un paciente susceptible o de otro modo en riesgo de padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, su peso, y similares. Cuando se usa en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y la evolución de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, y el criterio del médico tratante.

[0215] En ciertas modalidades, la administración del compuesto, las composiciones o las terapias como se describe en el presente documento incluye la administración crónica. En ciertas modalidades, la administración crónica incluye la administración durante un período de tiempo prolongado, que incluye, por ejemplo, durante toda la vida del paciente para mejorar o de otro modo controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente. En algunas modalidades, la administración crónica incluye la administración diaria.

[0217] En algunas modalidades, la administración del compuesto, las composiciones o las terapias descritas en el presente documento se realiza de forma continua. En modalidades alternativas, la dosis del fármaco que se administra se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un período de tiempo determinado (es decir, un "descanso del fármaco"). La duración del descanso del fármaco varía entre 2 días y 1 año, lo que incluye solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días y 365 días. La reducción de la dosis durante un descanso del fármaco es del 10 %-100 %, lo que incluye solo a modo de ejemplo el 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % y 100 %.

[0219] Una vez producida la mejoría de la afección del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, en modalidades específicas, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se reduce, en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantiene la mejoría de la enfermedad, trastorno o afección. Sin embargo, en ciertas modalidades, el paciente requiere un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier reaparición de los síntomas.

[0221] La cantidad de un agente determinado que corresponde a dicha cantidad varía en dependencia de factores tales como el compuesto particular, el estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero, no obstante, puede determinarse de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, que incluyen, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la afección que se trata y el sujeto o huésped que se trata.

[0223] Tratamientos combinados

[0224] En ciertos casos, es apropiado administrar una forma cristalina de la sal de monoclorhidrato de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico), en combinación con otro agente terapéutico. En una modalidad, el otro agente terapéutico es un antipsicótico. En una modalidad, el otro agente terapéutico es un antipsicótico atípico. En una modalidad, el otro agente terapéutico es un antipsicótico seleccionado del grupo que consiste en olanzapina (Zyprexa®), clozapina (Clorazil®), risperidona (Risperdal®), aripiprazol (Abilify®) y ziprasidona (Geodon®). En una modalidad preferida, el otro agente terapéutico es olanzapina (Zyprexa®).

[0226] En una modalidad, las composiciones y métodos descritos en el presente documento también se usan junto con otros reactivos terapéuticos que se seleccionan por su utilidad particular contra la afección que se trata. En general, las composiciones descritas en el presente documento y, en modalidades en las que se emplea terapia combinatoria, otros agentes no tienen que administrarse en la misma composición farmacéutica y, debido a diferentes características físicas y químicas, se administran por vías diferentes. En una modalidad, la administración inicial se realiza de acuerdo con protocolos establecidos y luego, en función de los efectos observados, se modifican aún más la dosis, los modos de administración y los tiempos de administración.

[0228] En varias modalidades, una forma cristalina de la sal de monoclorhidrato de 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico), se administra de forma concurrente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencial, en dependencia de la naturaleza de la enfermedad y el estado del paciente. En ciertas modalidades, la determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento se basa en la evaluación de la enfermedad que se trata y el estado del paciente.

[0230] Para las terapias combinadas descritas en el presente documento, las dosis de los compuestos coadministrados varían en dependencia del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se trata, etcétera.

[0232] Los compuestos individuales de tales combinaciones se administran secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. En una modalidad, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada. Los expertos en la técnica sabrán apreciar las dosis adecuadas de agentes terapéuticos conocidos.

[0234] Las combinaciones a las que se hace referencia en el presente documento se presentan convenientemente para su uso en forma de composiciones farmacéuticas junto con un(os) diluyente(s) o portador(es) farmacéuticamente aceptable(s).

[0236] Kits/Artículos de fabricación

[0238] Para su uso en los métodos terapéuticos de uso descritos en el presente documento, también se describen en el presente documento kits/artículos de fabricación. No son parte de la invención. Dichos kits incluyen un portador, paquete o contenedor que está opcionalmente compartimentalizado para recibir una o más dosis de una composición farmacéutica de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico), para su uso en un método descrito en el presente documento. Los kits proporcionados en el presente documento contienen materiales de embalaje. Los materiales de embalaje para su uso en el embalaje de productos farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5,323,907. Los ejemplos de materiales de embalaje farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, empaques tipo burbuja, frascos, tubos, bolsas, contenedores, frascos y cualquier material de embalaje adecuado para una formulación seleccionada y un modo de administración y tratamiento previsto. Se contempla una amplia variedad de formulaciones de una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico) y composiciones de las misma, así como una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad, trastorno o afección que se beneficiaría con el tratamiento con un agonista de TAAR1.

[0240] Por ejemplo, el(los) contenedor(es) incluye(n) una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico), opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en el presente documento. Tales kits incluyen opcionalmente una descripción o etiqueta identificativa o instrucciones relacionadas con su uso en los métodos descritos en el presente documento.

[0241] Un kit generalmente incluye etiquetas que enumeran el contenido y/o las instrucciones de uso, y prospectos con instrucciones de uso. Típicamente también se incluirá un conjunto de instrucciones.

[0243] En una modalidad, una etiqueta está sobre el contenedor o asociada con él. En una modalidad, una etiqueta está en un contenedor cuando letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están adheridos, moldeados o grabados en el propio contenedor; una etiqueta está asociada con un contenedor cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que también contiene el contenedor, por ejemplo, como un prospecto. En una modalidad, se usa una etiqueta para indicar que el contenido se usará para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también indica instrucciones de uso del contenido, tal como en los métodos descritos en el presente documento.

[0245] En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se presentan en un paquete o dispositivo dispensador que contiene una o más formas de dosificación unitarias que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento. El paquete, por ejemplo, contiene una lámina de metal o de plástico, tal como un empaque tipo burbuja. En una modalidad, el paquete o dispositivo dispensador viene acompañado de instrucciones para su administración. En una modalidad, el paquete o dispensador también está acompañado de un aviso asociado con el contenedor en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del fármaco para la administración humana o veterinaria. Este tipo de aviso es, por ejemplo, el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos para fármacos recetados, o el prospecto aprobado del producto. En una modalidad, también se preparan composiciones que contienen una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida descrita en el presente documento (por ejemplo, una forma polimórfica cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico), formulada en un portador farmacéutico compatible, se colocan en un contenedor apropiado y se etiquetan para el tratamiento de una afección indicada.

[0247] Ejemplos

[0249] Las formas de sal diferentes de la sal de monoclorhidrato cristalina de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida en la sección de ejemplos no son parte de la invención. Se describen en el presente documento como ejemplos de referencia.

[0251] Ejemplo 1: Formas de sal de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida

[0253] Para cada experimento de formación de sal, se disolvió 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (aproximadamente 450 mg) en dioxano (aproximadamente 90 ml) a temperatura elevada (aproximadamente 90 °C) en un vial de vidrio de 100 ml. Luego, la solución transparente se enfrió a 60 °C (hasta aproximadamente 40 °C para el ácido adípico) antes de la adición de aproximadamente 1,1 equivalentes (aproximadamente 0,55 equivalentes para el ácido sulfúrico) de una solución madre 0,5 M (0,2 M para el ácido fumárico) en dioxano del ácido respectivo bajo agitación. Luego se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente de forma pasiva y se agitó durante la noche. En los casos del ácido adípico, el solvente se evaporó parcialmente en esta etapa para aumentar el rendimiento. El residuo sólido se recogió por filtración y se enjuagó con aproximadamente 2 ml de dioxano. Se analizó una muestra del producto húmedo por XRPD. El resto del producto se secó en un secador de bandeja al vacío a 50 °C / <10 mbar durante 2 días antes del análisis por XRPD, DSC, TGA y, si correspondía, también por DVS.

[0255] Tabla 1. Cristalinidades, temperaturas de fusión e higroscopicidades de las formas de sal cruda de 5-etil-4-metil-N-4- 2 m rf lin-2-il1f n l1-1H- r z l- - r x m

[0257]

[0258]

[0261] no higroscópica: aumento de peso Am < 0,2 %

[0262] ligeramente higroscópica: aumento de peso 0,2 % < Am < 2,0 % higroscópica: aumento de peso 2,0 % < Am < 15,0 %

[0263] muy higroscópica: aumento de peso Am > 15,0 %

[0264] delicuescente: se absorbe suficiente para formar un líquido

[0266] Ejemplo 2: Recristalización de formas de sal cruda de 5-etil-4-met¡l-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H- pirazol-3-carboxamida

[0268] Las sales crudas enumeradas en la Tabla 1 (excepto la sal con ácido fumárico) se recristalizaron a partir de sistemas de solventes apropiados para mejorar la calidad de los sólidos y explorar la tendencia a formar múltiples formas cristalinas.

[0270] Tabla2.Preparación, cristalinidades, temperaturas de fusión e higroscopicidades de formas de sal recristalizadas de

[0271] - - - - - - ^- - - ^-

[0273]

[0274]

[0275]

[0278] Ejemplo 3: Preparación de la forma cristalina A de 5-etil-4-met¡l-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico

[0280] Se disolvió 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (20,02 g, 63,68 mmol) en una mezcla de 1-propanol y agua a 85 °C (252 g de mezcla de solventes, 8 %-m/m de agua). Se añadió solución acuosa de HCl (25 %, 8,48 ml, 1,03 equivalentes). La sobresaturación se generó mediante un primer enfriamiento a 60 °C. La siembra se realizó con cristales molidos de sal de monoclorhidrato de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico (Forma cristalina A). Luego, el contenido de agua se redujo a menos del 2 % mediante destilación. Durante esta operación, el volumen en el reactor se mantuvo constante mediante la adición de 1-propanol nuevo. Después de la destilación, la suspensión se enfrió hasta la temperatura de aislamiento de 0 °C, seguido de un envejecimiento final y filtración. La torta húmeda se lavó con 1-propanol y se secó al vacío (60 °C/25 mbar durante 16 h), lo que produjo cristales incoloros (21,81 g, 95 % de rendimiento) de la sal de monoclorhidrato de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida.

[0282] Ejemplo 4: Preparación de la forma cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido hemisulfúrico

[0284] Se suspendió 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (700 mg, 2,23 mmol) en etanol (100 ml) en un recipiente de vidrio cerrado a temperatura ambiente mediante el uso de agitación magnética. Se añadió ácido sulfúrico (96 %, 68 pl, 1,22 mmol, 0,55 equivalentes) gota a gota. La suspensión rica resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Luego, el producto se aisló mediante filtración mediante el uso de un filtro Nutsche con un filtro de papel. El residuo se enjuagó con etanol (5 ml) y luego se secó en un secador de bandeja al vacío a 50 °C / <10 mbar durante dos días, lo que produjo un sólido incoloro (690 mg, 85 % de rendimiento) de la sal de ácido hemisulfúrico de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida.

[0285] Temperatura de fusión: >260° (fusión por descomposición)

[0286] DVS: n.d.

[0287] Ejemplo 5: Preparación de la forma cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monofosfórico

[0288] Se suspendió 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (700 mg, 2,23 mmol) en etanol (100 ml) en un recipiente de vidrio cerrado a temperatura ambiente mediante el uso de agitación magnética. Se añadió ácido fosfórico (85 %, 165 pl, 2,45 mmol, 1,10 equivalentes). La suspensión rica resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Luego, el producto se aisló mediante filtración mediante el uso de un filtro Nutsche con un filtro de papel. El residuo se enjuagó con etanol (5 ml) y luego se secó en un secador de bandeja al vacío a 50 °C / <10 mbar durante dos días, lo que produjo un sólido incoloro (870 mg, 95 % de rendimiento) de la sal de ácido monofosfórico de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida.

[0289] Temperatura de fusión: >230 ° (fusión por descomposición)

[0290] DVS: n.d.

[0291] Ejemplo 6: Preparación de la forma cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal del ácido mono p-toluenosulfónico

[0292] Se suspendió 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (700 mg, 2,23 mmol) en etanol (100 ml) en un recipiente de vidrio cerrado a temperatura ambiente mediante el uso de agitación magnética. Se añadió ácido p-toluenosulfónico (99,0 %, 426 mg, 2,45 mmol, 1,10 equivalentes). La suspensión rica resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El producto se aisló por filtración mediante el uso de un filtro Nutsche con un filtro de papel. El residuo se enjuagó con etanol (5 ml) y luego se secó en un secador de bandeja al vacío a 50 °C / <10 mbar durante dos días, lo que produjo un sólido incoloro (988 mg, 91 % de rendimiento) de la sal de ácido mono p-toluenosulfónico de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida.

[0293] Temperatura de fusión: 272 °C (fusión por descomposición)

[0294] DVS: n.d.

[0295] Ejemplo 7: Difracción de rayos X de polvo (XRPD)

[0296] Metodología experimental

[0297] Los patrones de difracción de rayos X se registraron en condiciones ambientales en geometría de transmisión con un difractómetro STOE STADI P (radiación Cu Ka (1,5406 A), monocromador primario de Ge, detector de tira de silicio Mythen 1K, intervalo angular de 3° a 42° 2Theta, tiempo de medición de 20 segundos por paso). Las muestras se prepararon y analizaron sin procesamiento adicional (por ejemplo, molienda o tamizaje) de la sustancia.

[0298] La medición y evaluación de los datos de difracción de rayos X se realizó mediante el uso del software WinXPOW (STOE & Cie GmbH, Darmstadt, Alemania).

[0299] Resultados

[0300] La forma A de cada una de la sal de ácido monoclorhídrico, la sal de ácido hemisulfúrico, la sal de ácido monofosfórico y la sal de ácido mono p-toluenosulfónico de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida se caracterizaron por XRPD. Los picos únicos de las diferentes sales cristalinas se presentan en la Tabla 3. Los difractogramas XRPD característicos de las sales individuales se muestran en la Figura 1 y en la Figura 4 a la Figura 6.

[0301] T l Pi XRPD í i r l F rm A l r l ^ if r n

[0302]

[0304] Ejemplo 8: Calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) Los termogramas DSC se registraron mediante el uso de un calorímetro diferencial de barrido Mettler-Toledo DSC1/2, DSC820/821e o un TA Instruments Discovery Series. Para las mediciones se colocaron aproximadamente de 2 a 6 mg de muestra en recipientes de aluminio, se pesaron con exactitud y se cerraron herméticamente con tapas perforación. Antes de realizar la medición, se perforaron las tapas de perforación, obteniéndose orificios de aproximadamente 0,5 mm. Para medir la muestra bajo presión también se pueden usar tapas cerradas. Luego, las muestras se calentaron bajo un flujo de nitrógeno de aproximadamente 100 ml/min mediante la aplicación de una velocidad de calentamiento típicamente de 1 a 20, normalmente 10 K/min a una temperatura máxima típicamente de 180 °C - 350 °C (en dependencia de la temperatura de descomposición).

[0306] Los análisis termogravimétricos (TGA) se realizaron en un analizador termogravimétrico Mettler-Toledo TGA/DSC1, TGA/DSC3+ o TGA851e/SDTA. Para los análisis termogravimétricos, se colocaron aproximadamente de 5 a 15 mg de muestra en recipientes de aluminio, se pesaron con exactitud y se cerraron herméticamente con tapas de perforación. Antes de la medición, las tapas se perforaron automáticamente obteniéndose orificios de aproximadamente 0,5 mm. Luego, las muestras se calentaron bajo un flujo de nitrógeno de aproximadamente 50 ml/min mediante la aplicación de una velocidad de calentamiento de 5 K/min a una temperatura máxima típicamente de 350 °C.

[0308] Forma cristalina A de 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido clorhídrico

[0309] Se analizó una muestra de la Forma A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido clorhídrico, mediante DSC y TGA. El análisis DSC de la Forma A mostró una endoterma que tenía un inicio a aproximadamente 270 °C (la fusión y la descomposición se superponían). El análisis TGA mostró una pérdida de peso continua a <260 °C, lo que indica el comienzo de la descomposición.

[0311] Ejemplo 9: Sorción dinámica de vapor (DVS)

[0313] Los datos de sorción/desorción de humedad se recopilaron en un sistema de equilibrio de humedad DVS Advantage, DVS Adventure o DVS Intrinsic (SMS Surface Measurements Systems). Las isotermas de sorción/desorción se midieron escalonadamente en un intervalo de 0 % de HR a 90 % de HR, típicamente a 25 °C. Se eligió un cambio de peso típicamente <0,001 %/min como criterio para pasar al siguiente nivel de humedad relativa (con un tiempo máximo de equilibrio típicamente de 24 horas, si no se cumplía el criterio de cambio de peso). Los datos se corrigieron según el contenido de humedad inicial de las muestras tomando el peso después del secado de las muestras a 0 % de HR como punto cero. La higroscopicidad de una sustancia dada se caracteriza (por estrecha analogía con la Farmacopea Europea) por el aumento de masa cuando la humedad relativa se eleva del 0 % de HR al 90 % de HR a 25 °C:

[0315] no higroscópica: aumento de peso Am < 0,2 %

[0316] ligeramente higroscópica: aumento de peso 0,2 % < Am < 2,0 % higroscópica: aumento de peso 2,0 % < Am < 15,0 %

[0317] muy higroscópica: aumento de peso Am > 15,0 %

[0318] delicuescente: se absorbe suficiente para formar un líquido

[0320] Forma cristalina A de 5-etil-4-metil-W-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido clorhídrico

[0321] El análisis DVS de la Forma A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido clorhídrico mostró una captación de masa <0,1 % entre 0- y 90 % de H<r>sin histéresis y se observó que la tasa de captación de agua aumentaba a >80 % de HR.

[0323] Ejemplo 10: Solubilidad acuosa

[0325] La solubilidad acuosa se determinó por suspensión de suficiente compuesto en agua para obtener una concentración final máxima de >100 mg/ml. La solución se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente (25°C ± 5°C) en un agitador magnético mediante el uso de una barra agitadora magnética. El pH final de la suspensión se midió después de 24 horas con un medidor de pH estándar. La suspensión se filtró por centrifugación a través de un filtro de PVDF < 0,45 |jm. Luego, el filtrado se diluyó 1:500 mediante el uso de una solución de etanol: agua (1:1). La cuantificación se realizó por HPLC mediante el uso de un método de HPLC desarrollado previamente (Tabla 4). Una curva estándar con un intervalo de concentración de 0,001 mg/ml - 0,3 mg/ml. La solubilidad se calculó automáticamente mediante el uso del área del pico principal en el cromatograma.

[0327] La solubilidad acuosa se determinó por suspensión de suficiente compuesto en agua para obtener una concentración final máxima de >10 mg/ml de la forma libre original del compuesto. La suspensión se equilibró a 25°C durante 24 horas y luego se midió el pH. Luego, la suspensión se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio C. Luego, el filtrado se diluyó mediante un factor apropiado, por ejemplo 101. La cuantificación se realizó por HPLC con referencia a una solución estándar de aproximadamente 0,25 mg/ml en DMSO. Se inyectaron diferentes volúmenes de soluciones de muestra estándar, diluida y sin diluir. La solubilidad se calculó mediante el uso de las áreas de pico determinadas por la integración del pico encontrado en el mismo tiempo de retención que el pico principal en la inyección estándar.

[0329] T l 4. P r m r l m HPL r m i i n l ili

[0332]

[0335] El análisis se realizó en un sistema UPLC Aquity Waters equipado con un detector de matriz de diodos tipo UPLC LG 500 nm y mediante el uso del software Empower3.

[0337] Se observó que una solución acuosa saturada de la Forma cristalina A de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido clorhídrico, tenía una solubilidad en agua de 52,8 mg/ml con un pH de 5,3.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

i.Una sal farmacéuticamente aceptable de 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (Fórmula I)

en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido monoclorhídrico y en donde la sal está en forma cristalina.

2. La sal de ácido monoclorhídrico cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha sal de ácido monoclorhídrico cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 3,4, 6,7, 10,1, 13,5, 15,4, 15,6, 15,8, 16,6, 18,0, 23,1, 23,2, 25,0 y 25,9 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)].

3. La sal de ácido monoclorhídrico cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha sal de ácido monoclorhídrico cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 3,4, 6,7, 10,1, 13,5, 15,4, 15,6, 15,8, 16,6, 18,0, 19,0, 20,3, 20,8, 21,1,22,1,23,1,23,2, 25,0, 25,2 y 25,9 [° 2 Theta ± 0,2° 2 Theta, radiación Cu Ka (1,5406 A)].

4. La sal de ácido monoclorhídrico cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha sal de ácido monoclorhídrico cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) como se muestra en la Figura 1.

5. Un proceso para fabricar la sal de ácido monoclorhídrico cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende:

(a) hacer reaccionar 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida con ácido clorhídrico; y

(b) añadir cristales semilla de 5-etil-4-metil-A/-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, sal de ácido monoclorhídrico, a la mezcla obtenida de la etapa a).

6. El proceso de la reivindicación 5, en donde las etapas (a) y (b) se realizan en una mezcla de solventes de un alcohol y agua.

7. El proceso de la reivindicación 6, en donde dicho alcohol es 1-propanol.

8. El proceso de la reivindicación 6 o 7, en donde la relación de alcohol a agua en la etapa (a) es de aproximadamente 15:1 vol/vol.

9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el ácido clorhídrico se añade como una solución acuosa.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha solución acuosa de ácido clorhídrico comprende aproximadamente 25 % p/p de ácido clorhídrico.

11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, que comprende además la etapa (c):

reducir el contenido de agua de la mezcla de reacción mediante destilación.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el contenido de agua después de dicha reducción del contenido de agua de la mezcla de reacción es de aproximadamente 2 % p/p.

13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, que comprende además la etapa (d):

enfriar la mezcla de reacción a 0 °C ± 5 °C.

14. Una composición farmacéutica que comprende la sal de ácido monoclorhídrico cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un ingrediente adicional seleccionado de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. La sal de ácido monoclorhídrico cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamento.