ES3038469T3

ES3038469T3 - Quinoline derivative and epirubicin used for soft tissue sarcoma combination therapy

Info

Publication number: ES3038469T3
Application number: ES20805847T
Authority: ES
Inventors: Zhiming Wang; Shilong Zhang; Rongyuan Zhuang; Xi Guo; Yan Wang; Hua Yang; Weiqi Lu; Yuhong Zhou; Lei Gao
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2019-05-10
Filing date: 2020-05-11
Publication date: 2025-10-14
Anticipated expiration: 2040-05-11
Also published as: EP3967310B1; US20220211693A1; AU2020273687A1; EP3967310A4; WO2020228656A1; KR20220007146A; JP7571053B2; US12377089B2; AU2020273687B2; CN113747898A; CA3139828A1; EP3967310A1; JP2022532189A

Abstract

Un derivado de quinolina utilizado en la terapia combinada para el sarcoma de tejidos blandos, relacionado con el uso del derivado de quinolina en combinación con un segundo fármaco terapéutico para tratar el sarcoma de tejidos blandos. Este segundo fármaco terapéutico puede ser un fármaco quimioterapéutico, un fármaco antitumoral de molécula pequeña o un fármaco de inmunoterapia. El nombre químico del compuesto derivado de quinolina I es 1-[[[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi-6-metoxiquinolin-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivado de quinolina y epirrubicina usados para terapia de combinación de sarcoma de tejidos blandos

Campo técnico

La presente solicitud pertenece al campo técnico de los medicamentos y se refiere a un derivado de quinolina para su uso en terapia de combinación de un sarcoma de tejidos blandos. Específicamente, la presente solicitud se refiere al uso del derivado de quinolina para tratar un sarcoma de tejidos blandos en combinación con un segundo fármaco terapéutico, en donde el segundo fármaco terapéutico es epirrubicina.

Antecedentes

Un sarcoma de tejidos blandos (STS) es un tumor maligno que se deriva de tejidos mesenquimales y los tejidos nerviosos del epiblasto entretejidos con los mismos, incluyendo los tejidos no epiteliales excepto los tejidos linfohematopoyéticos, es decir, fibras, grasa, músculo y mesotelio, así como los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y los nervios periféricos distribuidos en los mismos. Se localiza comúnmente en las extremidades, tronco y retroperitoneo, y constituye el 1% de los tumores malignos en adultos y el 15% de los tumores de niños. Se caracteriza principalmente por una amplia distribución y varios tipos.

La OMS clasifica los sarcomas de tejidos blandos en más de 50 subtipos. Los subtipos comunes incluyen liposarcoma, leiomiosarcoma, angiosarcoma, sarcoma sinovial, fibrosarcoma, sarcoma pleomórfico no diferenciado, tumor maligno de la vaina de lo nervios, etc. Como los sarcomas de tejido blando son muy malignos, el tiempo medio de supervivencia de los pacientes es corto. El documento WO2008112407 divulga en el Ejemplo 24 un inhibidor de tirosina quinasa derivado de quinolina, 1 -[[[4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-il)oxi-6-metoxiquinolin-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina, y un método de preparación del mismo, y el inhibidor tiene una fórmula estructural como se muestra en la fórmula I:

Li Shennglong et al. ''Anlotinib Hydrochloride Combined with Epirubicin and Ifosfamide for Soft Tissue Sarcoma Patients - Full Text View - ClinicalTrials.gov ", 24 de enero de 2019 (2019-01-24), XP093003993, divulgan un ensayo clínico de hidrocloruro de anlotinib combinado con epirrubicina e ifosfamida para pacientes con sarcoma de tejidos blandos. Sin embargo, no se divulgan resultados.

El documento EP 3153169A1 proporciona 1-[[[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi-6-metoxiquinolin-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina usada para combatir un tumor. Especialmente, se refiere al método para tratar tumores, a composiciones farmacéuticas y a kits medicinales relacionados con el compuesto descrito.

S. Jelic et al. ("Randomized Study of High-dose Epirubicin Versus High-dose Epirubicin-Cisplatin Chemotherapy for Advanced Soft Tissue Sarcoma", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, ELSEVIER, AMSTERDAM NL, vol.

33, no. 2, 1 de febrero de 1997 (1997-02-01), páginas 220-225) describen el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos avanzado con epirrubicina o epirrubicina y cisplatino.

LIU WENSHUAI et al. ("Advances of systemic treatment for adult soft-tissue sarcoma", CHINESE CLINICAL ONCOLOGY, vol. 7, no. 4, 1 de agosto de 2018 (2018-08-01), páginas 1-13) describen el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos con quimioterapia citotóxica y agentes dirigidos, tales como anlotinib.

El documento CN 105311029 A proporciona un derivado de quinolina con actividad antineoplásica y su uso en la preparación de una composición farmacéutica para tratar y resistir tumores. Con más detalle, se divulga el uso del derivado de quinolina 1-[[[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indolil-5-il)oxo-6-metoxiquinolin-7-il]oxo]metil]ciclopropilamina en el tratamiento sobre el sarcoma de tejidos blandos.

Sumario

En un aspecto, la presente solicitud proporciona una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un sarcoma de tejidos blandos, que comprende (i) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) epirrubicina,

En otro aspecto, la presente solicitud proporciona además el uso de la combinación farmacéutica para preparar un medicamento para tratar un sarcoma de tejidos blandos.

En otro aspecto más, la presente solicitud proporciona además una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un sarcoma de tejidos blandos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación farmacéutica divulgada en el presente documento. La combinación farmacéutica comprende (i) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) epirrubicina.

En algunas realizaciones, la combinación farmacéutica comprende: (i) el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) epirrubicina, y la combinación farmacéutica se usa en combinación con terapia de radiación.

En algunas realizaciones específicas, la combinación farmacéutica comprende: (i) una composición farmacéutica en una dosis de 6 mg, 8 mg, 10 mg y/o 12 mg del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una composición farmacéutica en una dosis de epirrubicina de 50-150 mg/m2.

En algunas realizaciones específicas, la combinación farmacéutica comprende: (i) una composición farmacéutica del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis de 6 mg, 8 mg, 10 mg y/o 12 mg; y (ii) una composición farmacéutica de epirrubicina en una dosis de 50, 54, 60, 72, 80, 90, 100, 110, 120, 135 y/o 150 mg/m2.

En algunas realizaciones, se proporciona una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un sarcoma de tejidos blandos, que comprende (i) una composición farmacéutica del compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis de 12 mg; y (ii) una composición farmacéutica de epirrubicina en una dosis de 90 mg/m2.

En otro aspecto, la presente solicitud proporciona el uso de la combinación farmacéutica para preparar un medicamento para su uso en el tratamiento de un sarcoma de tejidos blandos, combinación farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) epirrubicina, opcionalmente, la combinación farmacéutica se usa en combinación con terapia de radiación.

La presente solicitud proporciona una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de una entidad con un sarcoma de tejidos blandos. En ciertas realizaciones, la entidad con un sarcoma de tejidos blandos es, por ejemplo, un paciente diagnosticado con sarcoma pleomórfico no diferenciado o sarcoma alveolar de partes blandas. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el sarcoma de tejidos blandos es un sarcoma recurrente de tejidos blandos. En ciertas realizaciones, el sarcoma de tejidos blandos es un sarcoma metastásico de tejidos blandos. En ciertas realizaciones, el sarcoma de tejidos blandos es un sarcoma refractario de tejidos blandos. En ciertas realizaciones, el sarcoma de tejidos blandos es un sarcoma de tejidos blandos no resecable. En algunas realizaciones específicas, el sarcoma de tejidos blandos descrito en el presente documento es sarcoma pleomórfico no diferenciado. En algunas realizaciones específicas, el sarcoma de tejidos blandos descrito en el presente documento es sarcoma pleomórfico indiferenciado metastásico y/o irresecable. En algunas otras realizaciones específicas, el sarcoma de tejidos blandos es sarcoma alveolar de partes blandas. En algunas realizaciones específicas, el sarcoma de tejidos blandos descrito en el presente documento incluye los especificados en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2013, que incluye, pero no se limita a, angiosarcoma, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial, dermatofibrosarcoma protuberans, tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos, sarcoma de células claras, sarcoma mesenquimal maligno, sarcoma epitelioide, sarcoma indiferenciado y tumor estromal gastrointestinal.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la entidad ha recibido previamente cirugía, quimioterapia y/o radioterapia. En algunas realizaciones específicas, la entidad es una que tiene progresión recurrente de la enfermedad después de conseguir una respuesta completa después de cirugía, quimioterapia y/o radioterapia. En algunas realizaciones específicas, la entidad es una que no ha conseguido una respuesta completa o una respuesta parcial después de cirugía, quimioterapia y/o terapia de radiación.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la entidad no se ha tratado previamente con quimioterapia sistémica. En algunas realizaciones, la entidad se ha tratado previamente con tratamiento quirúrgico, radioterapia, quimioterapia de inducción, quimioterapia concurrente y/o quimioterapia adyuvante. En algunas realizaciones específicas, la entidad no se ha tratado previamente con quimioterapia sistémica, sino que se ha tratado con tratamiento quirúrgico, radioterapia, quimioterapia de inducción, quimioterapia concurrente y/o quimioterapia adyuvante. En algunas realizaciones específicas, la entidad tiene recurrencia de la progresión de la enfermedad después de lograr una respuesta completa después de cirugía, terapia de radiación, quimioterapia de inducción, quimioterapia concurrente y/o quimioterapia adyuvante. En algunas realizaciones específicas, la entidad no ha conseguido una respuesta completa o una respuesta parcial después del tratamiento quirúrgico, la terapia de radiación, la quimioterapia de inducción, la quimioterapia concurrente y/o la quimioterapia adyuvante. En algunas realizaciones específicas, el cáncer metastatiza después de que la entidad se haya tratado con cirugía, radioterapia, quimioterapia de inducción, quimioterapia concurrente y/o quimioterapia adyuvante.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, el sarcoma de tejidos blandos incluye un sarcoma de tejidos blandos que no se ha tratado previamente con quimioterapia con antraciclina. En algunas realizaciones, la antraciclina es, por ejemplo, una o mas, tal como una, dos o tres, de epirrubicina, adriamicina, daunorrubicina, pirarrubicina, amrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, aclarrubicina, valrubicina, zorrubicina, pixantrona, o similares.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, para el uso o métodos para el tratamiento, el segundo fármaco terapéutico se puede administrar una vez cada semana (q1w), cada 2 semanas (q2w), cada 3 semanas (q3w) o cada 4 semanas (q4w). En una realización específica, la epirrubicina se administra una vez cada 3 semanas.

El compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una dosis de 6 mg, 8 mg, 10 mg o 12 mg una vez al día según un régimen de administración de tratamiento de 2 semanas consecutivas y luego interrupción de 1 semana, y/o según un régimen de administración de tratamiento de 2 semanas consecutivas y luego interrupción de 2 semanas.

En algunas realizaciones, la epirrubicina y el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden tener cada uno ciclos de tratamiento iguales o diferentes. En algunas realizaciones específicas, la epirrubicina y el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tienen el mismo ciclo de tratamiento, por ejemplo, un ciclo de tratamiento de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas o 4 semanas.

En algunas realizaciones específicas, la epirrubicina y el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tienen un ciclo de tratamiento de 3 semanas.

En algunas realizaciones del método de tratamiento divulgado en la presente memoria, la epirrubicina se puede administrar al paciente en una dosis de 50 mg a 150 mg/m2 por ejemplo, en una dosis de 50, 54, 60, 72, 80, 90, 100, 110, 120, 135 y/o 150 mg/m2.

Sarcomas de tejidos blandos

Los sarcomas de tejidos blandos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a: sarcoma pleomórfico indiferenciado (también conocido como histiocitoma fibroso maligno), angiosarcoma, tumor desmoide, fibrosarcoma, tumor del estroma gastrointestinal, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial, dermatofibrosarcoma protuberans, tumor de la vaina de los nervios, tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma de células claras, mesenquimoma maligno, sarcoma epitelioide, sarcoma alveolar pulmonar de parte blanda, liposarcoma desdiferenciado, liposarcoma mixoide, liposarcoma pleomórfico, liposarcoma de tipo mixto, fibrosarcoma adulto, sarcoma fibromixoide de bajo grado, tumor de células fusiformes hialinizante, fibrosarcoma epitelioide esclerosante, tumor pericítico (perivascular), tumor de glioma (y variantes), glomangiomatosis, tumor de glioma maligno, miopericitoma, miofibroma, angioleiomioma, rabdomiosarcoma embrionario (incluyendo los botroides y los anaplásicos), rabdomiosarcoma alveolar (incluyendo los sólidos y los anaplásicos), rabdomiosarcoma pleomórfico, rabdomiosarcoma de células fusiformes/esclerosante, hemangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma de tejidos blandos, tumor maligno epitelioide de la vaina de los nervios periféricos, tumor tritón maligno, tumor maligno de células granulares, sarcoma sinovial NOS, sarcoma sinovia! (célula fusiforme), sarcoma sinovial (bifásico), sarcoma de células claras de tejido blando, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, tumor rabdoide extrarrenal, neoplasias con diferenciación de células epitelioides perivasculares (PEComa), sarcoma de la íntima, sarcoma indiferenciado/no clasificado, sarcoma indiferenciado de células fusiformes, sarcoma indiferenciado de células redondas, sarcoma indiferenciado de células epitelioides, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, sarcoma fibromixoide de bajo grado y tumor de tejidos blandos de comportamiento limítrofe.

En algunas realizaciones específicas, el sarcoma de tejidos blandos es sarcoma pleomórfico indiferenciado, sarcoma alveolar de partes blandas, angiosarcoma, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial, dermatofibrosarcoma protuberans, tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos, sarcoma de células claras, mesenquimoma maligno, sarcoma epitelioide, sarcoma indiferenciado y tumor estromal gastrointestinal.

En algunas realizaciones específicas, el sarcoma de tejidos blandos es sarcoma pleomórfico indiferenciado.

En algunas realizaciones específicas, el sarcoma de tejidos blandos es sarcoma alveolar de partes blandas.

En la presente solicitud, las etapas clínicas del sarcoma de tejidos blandos incluyen, pero no se limitan a, sarcomas de tejidos blandos localmente avanzados y/o avanzados (por ejemplo, en etapa IIIB/IV) y/o metastásicos, en donde, los sarcomas de tejidos blandos metastásicos incluyen, pero no se limitan a, metástasis única, metástasis diseminada y metástasis difusa de lesiones; las lesiones metastásicas incluyen, pero no se limitan a, lesiones de ganglios linfáticos, pleura, hueso, cerebro, pericardio, glándula suprarrenal e hígado. En algunas realizaciones, el sarcoma de tejidos blandos es sarcoma de tejidos blandos con metástasis cerebral. En algunas realizaciones, la combinación farmacéutica es para su uso en el tratamiento de un sarcoma de tejidos blandos, en donde el sarcoma de tejidos blandos puede ser un sarcoma primario de tejidos blandos o un sarcoma secundario de tejidos blandos. En algunas realizaciones, el sarcoma de tejidos blandos es uno que ha progresado o reaparecido después de tratarse con al menos una quimioterapia. En algunas realizaciones, el sarcoma de tejidos blandos es uno que es intolerante a la quimioterapia. En una realización preferida, el sarcoma de tejidos blandos es uno que no se ha tratado sistémicamente con anterioridad. En algunas realizaciones, el sarcoma de tejidos blandos es sarcoma pleomórfico indiferenciado. En algunas otras realizaciones específicas, el sarcoma de tejidos blandos es sarcoma alveolar de partes blandas.

Segundo fármaco terapéutico

En la presente invención, el segundo fármaco terapéutico es epirrubicina.

Compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo

El nombre químico del compuesto de fórmula I es 1-[[[4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi-6-metoxiquinolin-7-il]oxi]metil]ciclopropilamina, que tiene la siguiente fórmula estructural:

En la presente solicitud, anlotinib se refiere al compuesto de fórmula I en cualquier caso.

El compuesto de fórmula I puede administrarse en su forma de base libre, o en forma de una sal, un hidrato o un profármaco que puede convertirse in vivo en la forma de base libre. Por ejemplo, dentro del alcance de la presente solicitud, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I puede generarse a partir de diversos ácidos orgánicos e inorgánicos según métodos comúnmente conocidos en la técnica.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en forma de un hidrocloruro. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en forma de monohidrocloruro. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en forma de un dihidrocloruro. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en forma de un hidrocloruro cristalino. En realizaciones específicas, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en forma de un dihidrocloruro cristalino.

El compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el segundo fármaco terapéutico pueden administrarse por múltiples vías de administración que incluyen, pero no se limitan a, la vía seleccionada del grupo que consiste en administración oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, inhalatoria, vaginal, intraocular, tópica, subcutánea, intraadiposa, intraarticular e intratecal. En una realización específica, el fármaco se administra por vía oral.

La cantidad administrada del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y epirrubicina puede determinarse según la gravedad de la enfermedad, la respuesta de la enfermedad, cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento, y la edad y salud de un sujeto. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 3 mg a 30 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 5 mg a 20 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 8 mg a 16 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 10 mg a 14 mg. En una realización específica, la dosis diaria del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 8 mg. En una realización específica, la dosis diaria del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 10 mg. En una realización específica, la dosis diaria del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 12 mg. En la presente solicitud, por ejemplo, para comprimidos o cápsulas, "que comprende 12 mg del compuesto de fórmula I en una base de dosis unitaria" significa que cada comprimido o cápsula finalmente producido comprende 12 mg del compuesto de fórmula I.

El compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y epirrubicina se puede administrar una o múltiples veces al día. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez al día. En una realización, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez al día en forma de una preparación oral sólida.

En los usos anteriores en el tratamiento de un sarcoma de tejidos blandos, la vía de administración puede determinarse según la actividad y toxicidad del fármaco, la tolerancia del sujeto y aspectos similares. Preferiblemente, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en un régimen intermitente. El régimen intermitente incluye períodos de tratamiento y períodos de interrupción. En el periodo de tratamiento, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar una o múltiples veces al día. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra diariamente en el periodo de tratamiento, y después el tratamiento se interrumpe durante el periodo de interrupción, seguido del periodo de tratamiento y después el periodo de interrupción, una y otra vez. La relación del período de tratamiento al período de interrupción en días es de 2:0,5 a 2:5, preferiblemente de 2:0,5 a 2:3, más preferiblemente de 2:0,5 a 2:2, e incluso más preferiblemente de 2:0,5 a 2:1.

En algunas realizaciones, el tratamiento se administra durante 2 semanas consecutivas y después se interrumpe durante 2 semanas. En algunas realizaciones, el tratamiento se administra una vez al día durante 14 días consecutivos y después se interrumpe durante 14 días; y después se administra una vez al día durante 14 días consecutivos y después se interrumpe durante 14 días, etc. Dicho régimen intermitente en un ciclo de tratamiento/interrupción de 2/2 semanas consecutivamente se puede repetir múltiples veces.

En algunas realizaciones, el tratamiento se administra durante 2 semanas consecutivas y después se interrumpe durante 1 semana. En algunas realizaciones, el tratamiento se administra una vez al día durante 14 días consecutivos y después se interrumpe durante 7 días; y después se administra una vez al día durante 14 días consecutivos y después se interrumpe durante 7 días, etc. Dicho régimen intermitente en un ciclo de tratamiento/interrupción de 2/1 semanas consecutivas puede repetirse múltiples veces.

En algunas realizaciones, el tratamiento se administra durante 5 días consecutivos y después se interrumpe durante 2 días. En algunas realizaciones, el tratamiento se administra una vez al día durante 5 días consecutivos y después se interrumpe durante 2 días; y después se administra una vez al día durante 5 días consecutivos y después se interrumpe durante 2 días, etc. Dicho régimen intermitente en un ciclo de tratamiento/interrupción de 5/2 días consecutivos puede repetirse múltiples veces.

En ciertas realizaciones específicas, el fármaco se administra una vez al día en una dosis de 12 mg durante 2 semanas consecutivas y después se interrumpe durante 1 semana.

Combinación farmacéutica

Cada componente de la combinación farmacéutica descrita en el presente documento puede usarse opcionalmente en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde los componentes pueden comprender cada uno independientemente, o algunos o todos los componentes juntos comprenden, un vehículo y/o un excipiente farmacéuticamente aceptables. Los componentes en la combinación farmacéutica descrita en el presente documento pueden formularse por separado, o algunos o todos los componentes se coformulan. Preferiblemente, los componentes de la combinación farmacéutica se formulan por separado o se formulan cada uno en una composición farmacéutica adecuada. En alguna realización, la combinación farmacéutica divulgada en el presente documento puede formularse en una composición farmacéutica que es adecuada para una dosis única o dosis múltiples. En algunas realizaciones específicas, la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede seleccionarse del grupo que consiste en composiciones farmacéuticas sólidas que incluyen, pero no se limitan a, comprimidos o cápsulas.

Los componentes en la combinación farmacéutica divulgada en el presente documento pueden administrarse por separado, o algunos o todos los componentes se coadministran. Los componentes en la combinación farmacéutica divulgada en el presente documento pueden administrarse de una manera sustancialmente asíncrona, o algunos o todos los componentes se administran de una manera sustancialmente síncrona.

Los componentes en la combinación farmacéutica divulgada en el presente documento pueden administrarse independientemente, o algunos o todos los componentes se coadministran por vías apropiadas que incluyen, pero no se limitan a, administración oral o administración parenteral (por vías intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea). En algunas realizaciones, los componentes de la combinación farmacéutica divulgada en el presente documento pueden administrarse independientemente, o algunos o todos los componentes se coadministran por administración oral o inyección, por ejemplo, inyección intravenosa o inyección intraperitoneal.

Los componentes de la combinación farmacéutica divulgada en el presente documento pueden ser formas de dosificación adecuadas independientes, o algunos o todos los componentes se coformulan en una forma de dosificación adecuada que incluye, pero no se limita a, comprimidos, pastillas para chupar, píldoras, cápsulas (por ejemplo, cápsulas duras, cápsulas blandas, cápsulas entéricas y microcápsulas), elixires, gránulos, jarabes, inyecciones (intramuscular, intravenosa e intraperitoneal), gránulos, emulsiones, suspensiones, soluciones, dispersantes y formas de dosificación de preparaciones de liberación lenta para administración oral o no oral.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la combinación farmacéutica es una combinación fija. En algunas realizaciones, la combinación fija está en forma de una composición farmacéutica sólida o una composición farmacéutica líquida.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la combinación farmacéutica es una combinación no fija. En algunas realizaciones, la epirrubicina y el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la combinación no fija están cada uno en forma de una composición farmacéutica.

En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con resección quirúrgica y/o radioterapia.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra simultánea o secuencialmente con epirrubicina. En ciertas realizaciones, la epirrubicina se ha administrado al sujeto antes de la administración del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o antes de la combinación con el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, la epirrubicina se administra al sujeto de nuevo después de la administración del compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o después de la combinación con el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se ha administrado al sujeto antes de la administración de epirrubicina, o antes de la combinación con epirrubicina. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al sujeto de nuevo después de la administración de epirrubicina, o después de la combinación con epirrubicina. En ciertas realizaciones, la epirrubicina no es eficaz en el tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al sujeto secuencialmente después de que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administre al sujeto en combinación con epirrubicina. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al sujeto secuencialmente por vía oral 2-8 ciclos después de que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administre al sujeto en combinación con epirrubicina. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al sujeto secuencialmente por vía oral 6-24 semanas después de que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administre al sujeto en combinación con epirrubicina. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al sujeto secuencialmente por vía oral 6 ciclos después de que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administre al sujeto en combinación con epirrubicina. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al sujeto secuencialmente por vía oral 18 semanas después de que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administre al sujeto en combinación con epirrubicina.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y epirrubicina se formulan en una preparación que es adecuada para administración oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, inhalatoria, vaginal, intraocular, tópica, subcutánea, intraadiposa, intraarticular e intratecal, preferiblemente una preparación que es adecuada para administración oral, que incluye comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, píldoras preparadas por goteo, pastas y polvo ultrafino, y más preferiblemente un comprimido o una cápsula. El comprimido puede ser un comprimido común, un comprimido dispersable, un comprimido efervescente, un comprimido de liberación sostenida, un comprimido de liberación controlada o un comprimido con recubrimiento entérico; la cápsula puede ser una cápsula común, una cápsula de liberación sostenida, una cápsula de liberación controlada o una cápsula con recubrimiento entérico. La formulación oral puede prepararse mediante un método convencional usando un vehículo farmacéuticamente aceptable bien conocido en la técnica. El vehículo farmacéuticamente aceptable incluye cargas, absorbentes, agentes humectantes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes y similares. Las cargas incluyen almidón, lactosa, manitol, celulosa microcristalina y similares. Los absorbentes incluyen sulfato cálcico, hidrogenofosfato cálcico, carbonato cálcico y similares. Los agentes humectantes incluyen agua, etanol y similares. Los aglutinantes incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, polividona, celulosa microcristalina y similares. Los disgregantes incluyen croscarmelosa sódica, crospovidona, tensioactivos, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y similares. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, talco en polvo, polietilenglicol, dodecilsulfato de sodio, micropolvo de gel de sílice y similares. El excipiente farmacéuticamente aceptable incluye además agentes colorantes, edulcorantes y similares.

En algunas realizaciones de la presente solicitud, la combinación farmacéutica es una combinación no fija. En algunas realizaciones, la epirrubicina y el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la combinación no fija están cada uno en forma de una composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, también se proporciona un kit de una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un sarcoma de tejidos blandos, que comprende (a) una primera composición farmacéutica que comprende epirrubicina como principio activo; y (b) una segunda composición farmacéutica que comprende como principio activo el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento, a menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tendrán los siguientes significados para los fines de la presente invención.

Como se usa en el presente documento, la expresión "fracaso del tratamiento" se refiere a la intolerancia a la toxicidad y los efectos secundarios, la progresión de la enfermedad durante el tratamiento o la recaída después del tratamiento.

Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" significa un mamífero, tal como un roedor, felino, canino y primate. Preferentemente, el sujeto según la presente solicitud es un ser humano.

"Administrar", "administración" y "que se administra" se refieren a introducir físicamente la composición que comprende un agente terapéutico en una entidad usando cualquiera de una variedad de métodos y sistemas de administración conocidos por los expertos en la técnica. Las vías de administración incluyen la vía de administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, espinal u otras vías parenterales, por ejemplo, mediante inyección o infusión. La expresión "administración parenteral" usada en el presente documento se refiere a modos de administración aparte de la administración entérica y tópica, normalmente por inyección, que incluyen, pero no se limitan a, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intralinfática, intralesional, intracapsular, intraorbitaria, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural e intraesternal y electroporación in vivo. En ciertas realizaciones, el fármaco se administra por una vía no parenteral. En ciertas realizaciones, el fármaco se administra por vía oral. Otras vías no parenterales incluyen las vías de administración tópica, epidérmica o mucosal, por ejemplo, administración intranasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica. La administración también se puede realizar, por ejemplo, una vez, múltiples veces, y/o durante uno o más períodos de tiempo prolongados.

"Entidad" incluye cualquier animal humano o no humano. El término animal no humano incluye, pero no se limita a, vertebrados tales como primates no humanos, ovejas, perros y roedores tales como ratones, ratas y cobayas. En ciertas realizaciones, la entidad es un ser humano. En ciertos contextos, los términos "entidad" y "sujeto" se pueden usar indistintamente en el presente documento.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente terapéutico es cualquier cantidad de un fármaco que, cuando se usa solo o en combinación con otro agente terapéutico, protege a una entidad del inicio de una enfermedad o promueve la regresión de la enfermedad como se evidencia por la reducción de la gravedad de los síntomas de la enfermedad, o el aumento en la frecuencia y duración de la etapa libre de síntomas de la enfermedad. La capacidad de un agente terapéutico para promover la regresión de la enfermedad puede evaluarse usando una variedad de métodos conocidos por los facultativos expertos, tal como en una entidad humana durante ensayos clínicos, en un sistema modelo animal que predice eficacia para seres humanos, o determinando la actividad del fármaco en un ensayo in vitro.

Como ejemplo, un "fármaco anticanceroso" promueve la regresión del cáncer en una entidad o previene el crecimiento tumoral adicional. En ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco promueve la regresión del cáncer hasta el punto de eliminar el cáncer. "Promover la regresión del cáncer" significa que la administración de una cantidad eficaz de un fármaco, solo o en combinación con un agente antineoplásico da como resultado una reducción del crecimiento o tamaño del tumor, necrosis del tumor, reducción en la gravedad de al menos un síntoma de la enfermedad, o aumento de la frecuencia y duración de la etapa libre de síntomas de la enfermedad. Además, los términos "eficaz" y "efectividad" con respecto al tratamiento incluyen eficacia farmacológica y seguridad fisiológica. La eficacia farmacológica se refiere a la capacidad de un fármaco para promover la regresión del cáncer en un sujeto. La seguridad fisiológica se refiere al nivel de toxicidad u otros efectos fisiológicos adversos (efectos adversos) a nivel celular, de órgano y/o de organismo resultante de la administración del fármaco.

Como ejemplo para tratar un tumor, una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco anticanceroso puede inhibir el crecimiento celular o el crecimiento tumoral en al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 20%, al menos aproximadamente un 40%, al menos aproximadamente un 60%, o al menos aproximadamente un 80% en relación con una entidad no tratada, o, en ciertas realizaciones, en relación con un sujeto tratado con terapia convencional de cuidado. En otras realizaciones de la presente solicitud, la regresión tumoral puede observarse durante un período de al menos aproximadamente 20 días, al menos aproximadamente 40 días o al menos aproximadamente 60 días. A pesar de estas mediciones finales de la eficacia terapéutica, la evaluación de los fármacos también tiene que tener en cuenta los patrones de respuesta "relacionados con el sistema inmunitario".

Un patrón de respuesta "relacionado con el sistema inmunitario" se refiere al patrón de respuesta clínica a menudo observado en sujetos con cáncer tratados con un agente inmunoterapéutico que produce un efecto antitumoral induciendo una respuesta inmunitaria específica del cáncer o alterando el proceso inmunitario innato. Este patrón de respuesta se caracteriza por efectos terapéuticos beneficiosos después de un aumento inicial en la carga tumoral o la aparición de nuevas lesiones, que se clasificarían como progresión de la enfermedad y serían sinónimos de fallo farmacológico en la evaluación de agentes quimioterapéuticos tradicionales. Por lo tanto, la evaluación apropiada de los agentes inmunoterapéuticos puede requerir un monitoreo a largo plazo del efecto de estos agentes en la enfermedad diana.

Un cáncer "recurrente" es uno que se regenera en el sitio inicial o en un sitio distante después de responder al tratamiento inicial (por ejemplo, cirugía). Un cáncer "localmente recurrente" es uno que se produce, después del tratamiento, en la misma ubicación que el cáncer tratado previamente.

Un cáncer "no resecable" es uno que no puede extraerse mediante cirugía.

Un cáncer "metastásico" se refiere a uno que se propaga desde una parte del cuerpo (por ejemplo, el pulmón) a otra parte del cuerpo. Se entenderá que el uso de alternativas (por ejemplo, "o") se refiere a una cualquiera, dos o cualquier combinación de las alternativas. Como se usa en el presente documento, los artículos indefinidos "un" o "una" se entenderán como "uno(a) o más" de cualquier componente listado o enumerado.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en el presente documento para aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, y acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales formadas por radicales básicos y ácidos libres y sales formadas por radicales ácidos y bases libres, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, maleato, citrato, succinato, mesilato, bencenosulfonato y p-metilbencenosulfonato, preferiblemente, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, maleato, mesilato, p-metilbencenosulfonato, sal de sodio, sal de potasio, sal de amonio y sal de aminoácido, etc. En la presente solicitud, cuando se forma una sal farmacéuticamente aceptable, el ácido libre y el radical básico están en una razón molar de aproximadamente 1:0,5 a 1:8, preferiblemente 1:0,5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 ó 1:8. En la presente solicitud, cuando se forma una sal farmacéuticamente aceptable, la base libre y el radical ácido están en una relación en peso molar de aproximadamente 1:0,5 a 1:8, preferiblemente 1:0,5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 ó 1:8.

La expresión "combinación fija" se refiere a la administración de los componentes activos (por ejemplo, un fármaco quimioterapéutico o el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo) a un sujeto simultáneamente en una dosis total fija o en una proporción de dosis fija, o en forma de una única sustancia, composición farmacéutica o formulación.

La expresión "combinación no fija" se refiere a la administración simultánea, paralela o secuencial y temporalmente ilimitada de dos o más componentes activos mencionados anteriormente como sustancias independientes (por ejemplo, una composición farmacéutica y una formulación) a un sujeto, en donde los componentes activos administrados al sujeto alcanzan cantidades terapéuticamente eficaces. Un ejemplo, que puede enumerarse, de la combinación no fija es una terapia de cóctel, por ejemplo, se administran 3 o más componentes activos. En una combinación no fija, cada componente activo puede empaquetarse, venderse o administrarse como una composición farmacéutica completamente independiente. La "combinación no fija" incluye además el uso combinado de "combinaciones fijas", o una "combinación fija" y una sustancia independiente de uno cualquiera o más principios activos.

Como se usa en el presente documento, "uso de combinación" o "uso en combinación" significa que se pueden administrar dos o más sustancias activas a un sujeto como una mezcla, simultáneamente como una única formulación, o secuencialmente en cualquier orden como una única formulación.

La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más ingredientes activos (por ejemplo, el fármaco quimioterapéutico o el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo) o la combinación farmacéutica del mismo divulgada en el presente documento, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica está destinada a facilitar la administración del compuesto o de la combinación farmacéutica del mismo a un sujeto. La expresión "tasa de respuesta objetiva (ORR) en la semana 18" se refiere al porcentaje de sujetos cuando se usa como mejor respuesta una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) obtenida determinando la ORR en pacientes con un sarcoma avanzado de tejidos blandos según RECIST 1.1.

La expresión "supervivencia libre de progresión (PFS)" se define como el tiempo desde la primera dosis hasta la progresión objetiva o muerte del tumor.

La expresión "supervivencia global (OS)" se define como el tiempo desde la primera dosis hasta la muerte debido a cualquier causa. Para los sujetos que se pierden en el seguimiento, el tiempo del último seguimiento se considera típicamente como el tiempo de muerte, calculado por días.

El término "seguridad" se refiere a la observación de eventos adversos de terapia de combinación de fármacos (según CTCAE V4.0); "CTCAE" se refiere a los criterios de terminología comunes para sucesos adversos.

La expresión "tasa de control de la enfermedad (DCR)" se refiere a la tasa de control de la enfermedad, que incluye el porcentaje de casos en donde se han conseguido y mantenido la respuesta completa, la respuesta parcial y la enfermedad estable durante 4 semanas en sujetos evaluables por eficacia.

La expresión "respuesta completa (CR)" significa que todas las lesiones diana desaparecen, y el diámetro corto de todos los ganglios linfáticos patológicos (incluidos los ganglios diana y no diana) tiene que reducirse a < 10 mm.

La expresión "respuesta parcial (PR)" significa que la suma de los diámetros de las lesiones diana se reduce en al menos un 30% desde el nivel inicial.

La expresión "enfermedad progresiva (PD)" significa que la suma de los diámetros aumenta relativamente en al menos un 20% con referencia al mínimo de la suma de los diámetros medidos de todas las lesiones diana a lo largo del estudio (o con referencia a la línea base si la medición de la línea base es mínima).

La expresión "enfermedad estable (SD)" significa que las lesiones diana no se reducen suficientemente al nivel de PR ni se aumentan suficientemente al nivel de PD, sino en algún lugar intermedio.

La expresión "modelo de PDX" se refiere a un modelo de xenoinjerto tumoral derivado de paciente (PDX) establecido implantando directamente el tejido de un tumor de un paciente en un animal inmunodeficiente.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, los términos "comprenden", "comprende" y "que comprende(n)" o equivalentes de los mismos son declaraciones abiertas y significan que, además de los enumerados, pueden incluirse los elementos, componentes y etapas que no se especifican.

Descripción detallada

La presente solicitud se describe adicionalmente a continuación con referencia a ejemplos específicos. Sin embargo, estos ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente solicitud. A menos que se especifique lo contrario, los reactivos usados en los siguientes ejemplos son productos disponibles en el mercado, y las soluciones se pueden preparar mediante técnicas convencionales en la técnica.

Ejemplo 1. Eficacia terapéutica y toxicidad del anlotinib en combinación con epirrubicina para el modelo PDX de sarcoma de ser humano

Se estableció un modelo de ratón nude de sarcoma de ser humano SA-22-0003PDX. La especie tumoral se derivó del tejido de las lesiones cortadas de histiocitoma fibroso maligno clínico y se hizo pasar a la 4a generación a través de ratones nude BALB/c. Se inoculó por vía subcutánea el bloque de tejido de sarcoma (20-30 mm3) de la 4° generación en un ratón nude BALB/c para establecer un modelo de PDX. El día 24, el tejido tumoral subcutáneo del modelo PDX creció hasta aproximadamente 173 mm3; según el régimen, los animales se dividieron en 4 grupos (6 ratones nude por grupo): grupo blanco testigo, grupo de anlotinib (3 mg/kg/d), grupo de epirrubicina (2,5 mg/kg), y grupo de combinación de anlotinib y epirrubicina (3,0 mg/kg/d 2,5 mg/kg). Vía de administración: el anlotinib se administró por vía intragástrica diariamente; la epirrubicina se inyectó a través de la vena de la cola una vez cada semana. La administración se realizó durante 5 semanas.

Se observaron las condiciones sistémicas de los animales; se determinó el crecimiento de los tumores implantados y se representaron gráficamente las curvas de crecimiento tumoral. Los ratones nude se sacrificaron después de 5 semanas de administración, y se realizó una biopsia de todo el tumor. Se recogió sangre para medir los niveles de hemoglobina (HGB), albúmina (ALB), alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), isoenzima creatina quinasa (CK-MB), troponina T cardíaca (cTNT) y péptido natriurético N-terminal de tipo B (NT-proBNP); se midieron los niveles de Ki-67, EGFR, PDGFR-a y PDGFR-p y la densidad de microvasos (MVD) de los tumores usando el método de inmunohistoquímica SP. Se observaron el músculo cardiaco y los tumores por microscopía óptica HE, y por microscopía electrónica para ultraestructuras. Resultados: en el aspecto de los efectos inhibidores sobre los tumores, los pesos promedio de los tumores para los 4 grupos de ratones nude fueron 2,62 ± 0,64 g, 0,71 ± 0,36 g, 1,20 ± 0,42 g y 0,46 ± 0,20 g, respectivamente, en donde el grupo de combinación de anlotinib y epirrubicina tuvo un buen efecto inhibidor sobre los tumores (p < 0,05). En el grupo de combinación de anlotinib y epirrubicina, las tasas de expresión de Ki-67 y EGFR y la MVD se redujeron significativamente (p < 0,05). En el aspecto de seguridad, los ratones nude en los 3 grupos experimentales estaban todos en buenas condiciones generales, los cuales no mostraron ninguna diferencia significativa con respecto a los del grupo testigo; no se observó ninguna diferencia significativa (p > 0,05) en el estado nutricional (ALB, HBG) entre ratones nude en todos los grupos, ni la pérdida de peso superó el 10%. En el aspecto de toxicidad, en comparación con los del grupo testigo, los ratones nude en los 3 grupos experimentales sufrieron cierto daño hepático (los niveles de ALT y AST aumentaron), pero no se observó ninguna diferencia significativa (p < 0,05) entre los 3 grupos experimentales; en el aspecto de los índices de función cardíaca, los niveles de NT-proBNP y cTNT no mostraron ninguna diferencia significativa (p > 0,05) entre los grupos, y aunque los niveles de CK-MB en todos los grupos experimentales mejoraron en comparación con los del grupo testigo, la administración combinada no mejoró significativamente los niveles de CK-MB (p > 0,05). Para los ratones nude de los 3 grupos experimentales, no se observó ningún daño significativo en las ultraestructuras del músculo cardíaco al microscopio electrónico, que no mostró ninguna diferencia significativa alguna respecto a las del grupo testigo. Para los ratones nude en los 3 grupos experimentales, los resultados de tinción con HE de los cardiomiocitos no mostraron ninguna lesión significativa de cada parte del corazón.

Conclusiones: en el modelo de ratón nude de sarcoma de ser humano SA-22-0003PDX, el uso de la combinación de anlotinib y epirrubicina demostró un mejor efecto antitumoral en comparación con el uso de un solo fármaco, y se toleró bien y mostró buena seguridad sin causar desnutrición más grave, más daño al hígado y más cardiotoxicidad.

Ejemplo 2. Ensayo clínico de tratamiento de primera línea de sarcoma avanzado de tejidos blandos con epirrubicina en combinación con anlotinib

Se seleccionaron pacientes que tenían 18-75 años, diagnosticados con sarcoma de tejidos blandos localmente avanzado o metastásico mediante histopatología y que no se podían operar, para someterse a administración intravenosa de epirrubicina en combinación con la administración oral de anlotinib. Se monitorizaron la efectividad, la seguridad y la eficacia de la terapia de combinación.

Criterios de valoración de investigación

Criterio primario de valoración de investigación: tasa de respuesta objetiva (ORR) en la semana 18; criterios secundarios de valoración de investigación: supervivencia libre de progresión (PFS), seguridad, tasa de control de la enfermedad (DCR) y supervivencia global (OS).

Dosificación

Se administraron por vía oral cápsulas de hidrocloruro de anlotinib (dihidrocloruro de anlotinib como principio activo) antes del desayuno en una dosis de 12 mg/día (una vez al día, 1 cápsula a la vez), cada 3 semanas (21 días) como ciclo; la administración se realizó durante 2 semanas consecutivas y después se interrumpió durante 1 semana. Si se produjo un suceso adverso, la dosis se pudo ajustar a 10 mg u 8 mg.

La epirrubicina se administró el primer día de cada ciclo en una dosis de 90 mg/m2 a lo largo de 48 h de infusión intravenosa continua (CIV) (con dexrazoxano, utilizado para proteger el corazón), cada 21 días como ciclo. Si se produjo un suceso adverso, la dosificación se pudo ajustar al 80% o al 60%.

Si la afección, después de 6 ciclos de terapia de combinación, era estable, la administración oral de anlotinib (8-12 mg) solo continuó hasta que se produjo PD o intolerancia.

La dosificación se ajustó durante el tratamiento según sucesos adversos. Según CTCAE V4.0, la dosificación no se ajustó cuando ocurrió un suceso adverso de grado 1-2, y el régimen original se reanudó cuando retornó el grado 1; si ocurrió un suceso adverso de grado 3-4, la administración se reanudó después de que retornara el grado 1. El hecho de que el suceso adverso fue causado por epirrubicina o anlotinib fue juzgado por el investigador, en donde si el suceso estaba relacionado con epirrubicina, la dosificación de la misma se redujo al 80%; si el suceso estaba relacionado con anlotinib, la dosificación del mismo se redujo a 10 mg una vez por día; si el suceso estaba relacionado con ambos fármacos, se redujeron las dosificaciones de ambos fármacos. Si reapareció un suceso adverso de grado 3-4, la dosificación podría reducirse de nuevo según el criterio del investigador, reduciendo la dosificación de epirrubicina al 60% y la dosificación de anlotinib a 8 mg una vez por día.

Esta investigación permitió el uso de fármacos que se usaron simplemente para el cuidado de apoyo y aliviar los efectos secundarios de la quimioterapia (por ejemplo, antieméticos, medicaciones de primera ayuda, fármacos para tratar AE). Los fármacos auxiliares antieméticos, protectores del estómago y protectores del hígado se usaron según las rutinas.

Caso de una paciente

Una mujer de 48 años de edad tuvo una histerectomía laparoscópica total con salpingectomía bilateral en 2017, y "ovariectomía laparoscópica bilateral extirpación de neoplasia ovárica omentectomía parcial mayor adhesiolisis pélvica" bajo anestesia general en noviembre de 2017, y comenzó un régimen de quimioterapia GT de 6 ciclos en diciembre de 2017: gemcitabina 1400 mg d1, d8 docetaxel 110 mg d8; diagnóstico clínico: neoplasias malignas de tejido conjuntivo y blando (leiomiosarcoma uterino en la etapa IV), lesiones diana: las cavidades abdominal y pélvica (101 mm en la cápsula hepática, 104 mm en la cavidad pélvica), con un diámetro total de 205 mm.

Se encontraron múltiples metástasis casi 2 años después de la escisión del leiomiosarcoma uterino. Los resultados de PET/CT el 11 de junio de 2019 mostraron que: después de la terapia multimodal de leiomiosarcoma uterino: 1. Con referencia a las imágenes de PET/MRI, evidencia sugerente de múltiples metástasis en las cavidades abdominal y pélvica; 2. Cálculos biliares múltiples; efusión abdominal y pélvica; 3. Ganglios linfáticos probables en el área de la clavícula izquierda; bronquiectasia pulmonar bilateral con infecciones; calcificación en la mama izquierda. La tabla a continuación muestra el régimen y los resultados de la evaluación de la eficacia.

Tabla 1

Los resultados de la evaluación de la eficacia muestran que un total de 25 pacientes cumplían los criterios, con 13 pacientes para SD, 1 paciente para PR, 9 pacientes para PD, 1 paciente que se dejó caer del estudio y 1 paciente del que no se evaluó la eficacia, y la DCR fue del 56%.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un sarcoma de tejidos blandos, que comprende: (i) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) epirrubicina,
2. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde el sarcoma de tejidos blandos se selecciona de sarcoma indiferenciado, angiosarcoma, fibrosarcoma, tumor del estroma gastrointestinal, leiomiosarcoma, liposarcoma, rabdomiosarcoma sarcoma sinovial, dermatofibrosarcoma protuberans, tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma de células claras, mesenquimoma maligno y sarcoma epitelioide.
3. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde el sarcoma de tejidos blandos es un sarcoma pleomórfico indiferenciado o un sarcoma alveolar de partes blandas.
4. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde el sarcoma de tejidos blandos se selecciona de tumor desmoide, sarcoma de Kaposi, tumor de la vaina de los nervios, sarcoma alveolar pulmonar de partes blandas, liposarcoma desdiferenciado, liposarcoma mixoide, liposarcoma pleomórfico, liposarcoma de tipo mixto, sarcoma fibromixoide de bajo grado, tumor de células fusiformes hialinizante, fibrosarcoma epitelioide esclerosante, tumor pericítico, tumor del glioma, glomangiomatosis, miopericitoma, miofibroma, angioleiomioma, rabdomiosarcoma embrionario, rabdomiosarcoma alveolar, rabdomiosarcoma pleomórfico, rabdomiosarcoma de células fusiformes/esclerosante, hemangioendotelioma epitelioide, tumor maligno epitelioide de la vaina de los nervios periféricos, tumor tritón maligno, tumor maligno de células granulares, sarcoma sinovial NOS, Sarcoma sinovial de células claras de tejido blando, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, tumor rabdoide extrarrenal, neoplasias con diferenciación de células epitelioides perivasculares, sarcoma de la íntima, sarcoma no clasificado, sarcoma de células fusiformes indiferenciado, sarcoma desmoplásico indiferenciado de células redondas, sarcoma indiferenciado de células epitelioides, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, sarcoma fibromixoide de bajo grado y tumor de tejidos blandos de comportamiento limítrofe.
5. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde el sarcoma de tejidos blandos se selecciona de un sarcoma recurrente de tejidos blandos y/o un sarcoma metastásico de tejidos blandos y/o un sarcoma refractario de tejidos blandos y/o un sarcoma no resecable de tejidos blandos y/o un sarcoma avanzado de tejidos blandos.
6. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, 2 ó 5, en donde el sarcoma de tejidos blandos es un sarcoma de tejidos blandos localmente avanzado.
7. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, 2 ó 6, en donde el sarcoma de tejidos blandos es un sarcoma primario de tejidos blandos o un sarcoma secundario de tejidos blandos.
8. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, 2 ó 7, en donde el sarcoma de tejidos blandos es el sarcoma de tejidos blandos que ha progresado o reaparecido después de tratarse con al menos una quimioterapia.
9. La combinación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, 2 ó 7, en donde el sarcoma de tejidos blandos es el sarcoma de tejidos blandos que es intolerante a la quimioterapia.
10. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el sarcoma de tejidos blandos es el sarcoma de tejidos blandos que no se ha tratado sistémicamente con anterioridad.
11. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en un régimen intermitente de períodos alternativos de tratamiento e interrupción; la relación del período de tratamiento al período de interrupción en días es preferiblemente de 2:0,5 a 2:5, más preferiblemente de 2:0,5 a 2:3, aún más preferiblemente de 2:0,5 a 2:2 y, además, preferiblemente de 2:0,5 a 2:1; el régimen intermitente está, además, preferiblemente en uno de los siguientes ciclos: tratamiento consecutivamente de 2 semanas y luego interrupción de 2 semanas, tratamiento consecutivamente de 2 semanas y luego interrupción de 1 semana y tratamiento consecutivamente de 5 días y luego interrupción de 2 días, y el ciclo se puede repetir múltiples veces.
12. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis diaria de 3 mg a 30 mg, preferiblemente de 5 mg a 20 mg, más preferiblemente de 8 mg a 16 mg, más preferiblemente de 10 mg a 14 mg.
13. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la dosis diaria del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es 8 mg, 10 mg o 12 mg.
14. La combinación farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende: (i) una composición farmacéutica en una dosis de 6 mg, 8 mg, 10 mg y/o 12 mg del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una composición farmacéutica en una dosis de 50-150 mg/m2 de epirrubicina; que preferiblemente comprende: (i) una composición farmacéutica en una dosis de 6 mg, 8 mg, 10 mg y/o 12 mg del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una composición farmacéutica en una dosis de 50, 54, 60, 72, 80, 90, 100, 110, 120, 135 y/o 150 mg/m2 de epirrubicina; que más preferiblemente comprende: (i) una composición farmacéutica en una dosis de 12 mg del compuesto de fórmula I o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) una composición farmacéutica en una dosis de 90 mg/m2 de epirrubicina.
15. Un kit para su uso en el tratamiento de un sarcoma de tejidos blandos que comprende una combinación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, kit que comprende (a) epirrubicina como principio activo; y (b) una segunda composición farmacéutica que comprende como principio activo el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.