ES3030482T3 - Anticancer compounds - Google Patents

Anticancer compounds

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ES3030482T3
ES3030482T3 ES18727059T ES18727059T ES3030482T3 ES 3030482 T3 ES3030482 T3 ES 3030482T3 ES 18727059 T ES18727059 T ES 18727059T ES 18727059 T ES18727059 T ES 18727059T ES 3030482 T3 ES3030482 T3 ES 3030482T3
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Vitthal Yadav
Maithili Athavale
Prashant Kharkar
Sangeeta Srivastava
Samir Somaiya
Smera Satish
Sandip Gavade
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Godavari Biorefineries Ltd
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Abstract

La presente invención describe compuestos para la inhibición de la proliferación celular descontrolada, particularmente en células madre cancerosas. En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula III a XIV para el tratamiento del cáncer, como el cáncer de mama y el cáncer de próstata. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos antineoplásicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos para la inhibición de la proliferación celular descontrolada, en particular de células madre cancerosas. La presente invención también se refiere a los compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una afección en la que las células anormales proliferan y se diseminan en cualquier lugar del cuerpo. En otras palabras, el cáncer es un crecimiento descontrolado de células anormales. El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Sigue siendo la segunda enfermedad más terrible en la India, matando a más de tres millones de pacientes cada año. Es motivo de gran preocupación en la India y se informa que es una de las diez principales causas de muerte en la India.
Aunque hay terapias dirigidas molecularmente disponibles para el tratamiento del cáncer a un precio elevado, la mayoría de la población mundial depende de la quimioterapia convencional. La pauta antineoplásica convencional se dirige a la mayoría de las células cancerosas en división y no a las células madre cancerosas (CSC) quiescentes o en división lenta. Aunque las CSC se identificaron hace tiempo, los científicos de todo el mundo todavía están buscando agentes dirigidos a CSC y, desafortunadamente, hasta hoy, no hay ninguno disponible en el mercado para dirigirse específicamente a las CSC.
Las CSC funcionan solas o en combinación con las terapias convencionales para proporcionar una opción de tratamiento eficaz para los pacientes con cáncer.
Los siguientes documentos describen compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer: documento WO2012/081038 A2; documento EP2934549 A2; documento US 2016/068490 A1; Singh Rajinderet al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,vol. 25, n.° 22, páginas 5199-5202; Yu Zhaoet al., Medicinal Chemistry Research,vol.
22, n.° 5, páginas 2505-2510; Ying Wanget al., Chemical Biology & Drug Design,vol. 88, n.° 4, páginas 562-567; Jie Huiet al., Medicinal Chemistry Research,vol. 21, n.° 12, páginas 3994-4001; documento WO2015/153653 A1; y documento WO2010/089778 A2. Los siguientes documentos describen diversos compuestos químicos: Jakka Kavithaet al., Journal of Natural Products,1 de agosto de 2003, páginas 1113-319; documento US 2013/295207 A1; Zhao Yuet al., Chinese Journal of Applied Chemistry,vol. 25, n.° 11, páginas 1315-1319; documento CN101463055 A; Wolf Cet al., Journal of Chromatography,vol. 785, n.° 1-2, páginas 173-178; y Venkateswarlu Ret al., Tetrahedron,vol. 62, n.° 18, páginas 4463-4473.
Sumario de la invención
La presente invención se define por las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes representan otras realizaciones de la invención. Cualquier realización que no quede bajo el alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.
La presente invención proporciona compuestos para el tratamiento del cáncer, en particular células madre cancerosas que muestran toxicidad preferente hacia células malignas, en particular en estirpes celulares cancerosas tales como estirpes celulares de cáncer de mama y/o cáncer de próstata.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula IV:
donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de -H, -OMe-; R se selecciona de:
en donde, R13 es -OH; R14 se selecciona de -OMe, -OH; R15 se selecciona de -OMe, -OH; R16 es -H; R17 es -CH3; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de -H o R11 y R12juntos forman lactona, o -C(O)OC2H5; y en donde el compuesto se selecciona de: 10
5
En una realización preferente de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula V:
En otra realización preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula VI:
En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula VII:
En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula VIII:
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula IX:
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula X:
En una realización adicional, se proporciona
Un segundo aspecto de la invención proporciona los compuestos V a XI para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de Fórmula V o VI para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización, el cáncer es cáncer de mama, oral, próstata, cerebro, sangre, médula ósea, hígado, páncreas, piel, riñón, colon, ovario, pulmón, testículo, pene, tiroides, paratiroideas, hipófisis, timo, retina, úvea, conjuntiva, bazo, cabeza, cuello, tráquea, vesícula biliar, recto, glándula salival, glándula suprarrenal, garganta, esófago, ganglios linfáticos, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, músculo, corazón o estómago.
En una realización preferente de la presente invención, los compuestos de Fórmula V o VI son para su uso en el tratamiento del cáncer de mama y/o de próstata.
En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que tiene un compuesto de Fórmula V a Fórmula XI y un excipiente farmacéuticamente aceptable incluyendo un portador, adyuvante, vehículo o mezclas de los mismos. En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención es para su uso en el tratamiento del cáncer, incluyendo el cáncer de mama, oral, próstata, cerebro, sangre, médula ósea, hígado, páncreas, piel, riñón, colon, ovario, pulmón, testículo, pene, tiroides, paratiroideas, hipófisis, timo, retina, úvea, conjuntiva, bazo, cabeza, cuello, tráquea, vesícula biliar, recto, glándula salival, glándula suprarrenal, garganta, esófago, ganglios linfáticos, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, músculo, corazón o estómago. En una realización preferida, la composición se usa para el tratamiento del cáncer de mama y/o de próstata.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra el efecto del compuesto de Fórmula V sobre las estirpes celulares cancerosas MDAMB231 y PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
La Fig. 2 muestra el efecto del compuesto de Fórmula V sobre las estirpes celulares cancerosas MDAMB231 y PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
La Fig. 3 muestra el porcentaje de viabilidad de las esferas de MDAMB231 en presencia del compuesto de Fórmula V en comparación con el fármaco quimioterápico convencional.
La Fig. 4 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de PC3 en presencia de la Fórmula V en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 5 muestra el efecto del compuesto de Fórmula VI sobre las estirpes celulares cancerosas MDAMB231 y PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
La Fig. 6 muestra el efecto del compuesto de Fórmula VI sobre las estirpes celulares cancerosas MDAMB231 y PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
La Fig. 7 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de MDAMB231 en presencia del compuesto de Fórmula VI en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino. La Fig. 8 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de PC3 en presencia del compuesto de Fórmula VI en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 9 muestra que el compuesto de Fórmula VII presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MCF7, MDAMB231, PC3 y DU145 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
La Fig. 10 muestra que el compuesto de Fórmula VII presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MDAMB231, PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
La Fig.11 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de MDAMB231 en presencia del compuesto de Fórmula VII en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 12 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de PC3 en presencia del compuesto de Fórmula VII en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 13 muestra que el compuesto de Fórmula VIII presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MCF7, MDAMB231, PC3 y DU145 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
La Fig. 14 muestra que el compuesto de Fórmula VIII presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MDAMB231, PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
La Figura 15 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de MDAMB231 en presencia del compuesto de Fórmula VIII en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 16 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de PC3 en presencia del compuesto de Fórmula VIII en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 17 muestra que el compuesto de Fórmula IX presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MCF7, MDAMB231, PC3, DU145 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
La Fig. 18 muestra que el compuesto de Fórmula IX presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MDAMB231, PC3 en comparación con el fármaco terapéutico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
La Fig. 19 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de MDAMB231 en presencia del compuesto de Fórmula IX en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 20 indica que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de PC3 en presencia del compuesto de Fórmula IX en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 21 muestra que el compuesto de Fórmula X presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MCF7, MDMB231, PC3, DU145 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
La Fig. 22 muestra que el compuesto de Fórmula X presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MDMB231, PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
La Fig. 23 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de MDAMB231 en presencia del compuesto de Fórmula X en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 24 muestra que el compuesto de Fórmula XI presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MCF7, MDMB231, PC3, DU145 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo de MTT.
La Fig. 25 muestra que el compuesto de Fórmula XI presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MDMB231, PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
La Fig. 26 muestra que el compuesto de Fórmula XII presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MCF7, MDMB231, PC3, DU145 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo de MTT.
La Fig. 27 muestra que el compuesto de Fórmula XII presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MDMB231, PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
La Fig. 28 muestra que el porcentaje de viabilidad de las esferas de MDAMB231 en presencia del compuesto de Fórmula XII es similar en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 29 muestra que el porcentaje de viabilidad de las esferas de PC3 en presencia del compuesto de Fórmula XII es mayor en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 30 muestra que el compuesto de Fórmula XIII presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MDMB231, PC3, DU145 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
La Fig. 31 muestra que el compuesto de Fórmula XIII presenta una actividad antineoplásica superior en las estirpes celulares MDMB231, PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
La Fig. 32 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de MDAMB231 en presencia del compuesto de Fórmula XIII en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino. La Fig. 33 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de PC3 en presencia del compuesto de Fórmula XIII en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
La Fig. 34 muestra que el compuesto de Fórmula XIV presenta una actividad antineoplásica superior en la estirpe celular MDMB231 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
La Fig. 35 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de MDAMB231 en presencia del compuesto de Fórmula XIV en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino. La Fig. 36 muestra que hay una disminución en el porcentaje de viabilidad de las esferas de PC3 en presencia del compuesto de Fórmula XIV en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
Descripción de la invención
La presente divulgación se refiere a compuestos para tratar diversas afecciones, en particular para la inhibición de la proliferación celular descontrolada. En particular, los compuestos son eficaces contra las células madre cancerosas y el tratamiento del cáncer. En el presente documento se describen compuestos de Fórmula 1:
en donde, R1 se selecciona de -H, -CH2OH; R2 se selecciona de -H, -OH, alcoxi, alquilo, acetilo, grupo acilo C3-C8; R3 se selecciona de alcoxi, alquilo, acetilo, grupo acilo C3-C8; R4 se selecciona de -OH, F, -NH2, -NHCOCH3, alquilo, acetilo, grupo acilo C3-C8; R5 es H, Cl; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, grupo aromático sustituido o sin sustituir, alcoxi, NH2, NO2, -NHCOCH3, -CN, -O-, halógeno, -OCF3 o R6 y R7 forman juntos un anillo heterocíclico; R8 es H, Cl; R9 se selecciona de un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o sin sustituir, -CH2-O-CH2-COOH R10 es =O o H; A es O, -NH, -N-alquilo; Q es O, S, -CH2O-; X se selecciona de CH2, O, N, S; E se selecciona de CH, O, N, S; y Z se selecciona de CH, O, N, S. En un ejemplo, el grupo R9 es
En el presente documento también se describe un compuesto de fórmula II:
En el presente documento se describen además compuestos de Fórmula III o sales de los mismos para tratar diversas afecciones, en particular para la inhibición de la proliferación celular descontrolada. En particular, los compuestos son eficaces contra las células madre cancerosas.
en donde, E y Z se seleccionan de C, O, N, S, sales de N tales como N. HCl; Q es O, S, -CH2O-, -NY', en donde Y' se selecciona de -H, alquilo; SOOCH3; R5 es -H, -Cl, cuando E y/o Z es -C; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de -H, alcoxi, alquilo, grupo aromático sustituido o sin sustituir, -NH2, -NO2, -NHCOCH3, -CN, -O , halógeno, -OCF3 o R6 y R7 forman juntos un anillo heterocíclico; R8 es -H, -Cl, cuando E y/o Z es -C; R9 es -CH2-O-CH2, -COOH, -X donde X puede ser F, Cl, Br, alquilo tal como -CH3, -OH, alcoxi tal como -OMe, NHCOCH3, H, NH2; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de -H, R11 y R12 pueden ser un anillo de 5 o 6 miembros sustituido o sin sustituir tal como lactona, -C(O)O-alquilo tal como -C(O)OC2H5; R se selecciona de:
-H, -C(O)CH2Cl, -SOO-CH3, -SOOPh, , -CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)NHPh, -C(O)NHPhOH, - C(S)NHPh, -CH2Ph, -COAr, -SOOAr, -CONHAr, -CH2Ar, -CSNHAr, en donde, R13 se selecciona de -OH, -NH2, -NHCOCH3, X = F, Cl, Br, alquilo, acetilo, grupo acilo C3-C8; R14 se selecciona de alcoxi, -OMe, -OH, NH2, -NHCOCH3, X = F, Cl, Br, alquilo, acetilo, grupo acilo C3-C8; R15 se selecciona de alcoxi, -OMe, -OH, -H, Br, NH2, X = F, Cl, Br, alquilo, acetilo, grupo acilo C3-C8; R16 se selecciona de -H, -CH2OH, -OH, alquilo, alcoxi; R17 se selecciona de alquilo.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula IV o sales del mismo para prevenir la proliferación celular:
en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de -H, -OMe; R se selecciona de:
en donde, R13 es -OH; R14 se selecciona de -OMe, -OH; R15 se selecciona de -OMe, -OH; R16 es -H; R17 es -CH3; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de -H o R11 y R12juntos forman lactona, o -C(O)OC2H5; y en donde el compuesto se selecciona de:
5
En una realización preferente de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula V o sales del mismo para prevenir la proliferación celular:
El compuesto de Fórmula V de la presente invención es activo en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata. Además, el compuesto de Fórmula V es potente en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino. El compuesto de Fórmula V no muestra actividad sobre linfocitos normales.
En otra realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula VI o sales del mismo para prevenir la proliferación celular:
El compuesto de Fórmula VI muestra actividad en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata. Además, el compuesto de Fórmula VI es potente en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino. El compuesto de Fórmula VI muestra actividad sobre linfocitos normales.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos que demuestran actividad antineoplásica y de células madre antineoplásicas en particular en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula VII:
El compuesto de Fórmula VII muestra actividad en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata. El compuesto de Fórmula VII muestra actividad sobre linfocitos normales.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIII que previene la proliferación celular.
El compuesto de Fórmula VIII muestra actividad en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata y no muestra actividad sobre linfocitos normales.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula IX que previene la proliferación celular:
Fórmula IX
El compuesto IX de la presente invención muestra actividad en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata.
En otra realización más de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula X que previene la proliferación celular:
El compuesto de fórmula X muestra actividad en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata y no muestra actividad en linfocitos normales.
En otra realización más, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula XI que previene la proliferación celular:
El compuesto de fórmula XI muestra actividad en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata. En el presente documento también se describe un compuesto de Fórmula XII que previene la proliferación celular:
El compuesto de fórmula XII muestra actividad en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata. En el presente documento se describe además un compuesto de Fórmula XIII que previene la proliferación celular:
El compuesto de fórmula XIII muestra actividad en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata.
En el presente documento adicionalmente se describe un compuesto de Fórmula XIV:
El compuesto de Fórmula XIV muestra actividad en estirpes celulares de cáncer de mama
En un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula V a XI para su uso en el tratamiento del cáncer. Preferentemente, se proporcionan los compuestos de Fórmula V y VI para su uso en el tratamiento del cáncer. El cáncer puede ser cáncer de mama, oral, próstata, cerebro, sangre, médula ósea, hígado, páncreas, piel, riñón, colon, ovario, pulmón, testículo, pene, tiroides, paratiroideas, hipófisis, timo, retina, úvea, conjuntiva, bazo, cabeza, cuello, tráquea, vesícula biliar, recto, glándula salival, glándula suprarrenal, garganta, esófago, ganglios linfáticos, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, músculo, corazón o estómago.
En una realización preferida, se proporcionan los compuestos de Fórmula V y VI para su uso en el tratamiento del cáncer de mama y/o de próstata.
En un aspecto adicional de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de Fórmula V a Fórmula XI, un excipiente farmacéuticamente aceptable incluyendo un portador, adyuvante, vehículo o mezclas de los mismos. Preferentemente, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos de Fórmula V y VI, un excipiente farmacéuticamente aceptable, incluyendo un portador, adyuvante, vehículo o mezclas de los mismos. El excipiente farmacéutico puede incluir además uno o más aglutinantes, diluyentes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, estabilizantes, agentes tensioactivos o agentes de ajuste del pH.
En determinadas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones puede ser de manera que sea eficaz para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite. En determinadas realizaciones, la composición puede comprender entre la dosis biológicamente eficaz y la dosis máxima tolerada del compuesto de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable, éster o sal de un éster.
En determinadas realizaciones, una composición de la presente invención puede formularse para la administración a un sujeto que lo necesite. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse en una forma farmacéutica adecuada para administrarse por vía oral, por vía parenteral, mediante pulverizador por inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o a través de un depósito implantado. Las composiciones de la presente invención pueden formularse en formas farmacéuticas que incluyen formas farmacéuticas líquidas, sólidas y semisólidas. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraestemal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, por vía intravenosa o por vía intraperitoneal.
La presente invención también incluye la composición que incluye los compuestos de la presente invención de Fórmula V a XI, preferentemente el compuesto de Fórmula V o V<i>para su uso en el tratamiento del cáncer, incluyendo el cáncer de mama, oral, próstata, cerebro, sangre, médula ósea, hígado, páncreas, piel, riñón, colon, ovario, pulmón, testículo, pene, tiroides, paratiroideas, hipófisis, timo, retina, úvea, conjuntiva, bazo, cabeza, cuello, tráquea, vesícula biliar, recto, glándula salival, glándula suprarrenal, garganta, esófago, ganglios linfáticos, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, músculo, corazón o estómago. En una realización preferida, la composición de la presente invención es para el tratamiento del cáncer de mama y/o de próstata.
En determinadas realizaciones de la presente invención se divulga una formulación que comprende los compuestos de la presente invención junto con otros agentes activos o excipientes farmacéuticamente aceptables, etc.
En una realización, una composición farmacéutica comprende los compuestos mencionados anteriormente con otro agente activo tal como, pero sin limitación, imatinib, nilotinib, gefitinib, sunitinib, carfilzomib, salinosporamida A, ácido retinoico, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, ifosfamida, azatioprina, mercaptopurina, doxifluridina, fluorouracilo, gemcitabina, metotrexato, tioguanina, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, etopósido, tenipósido, taflupósido, paclitaxel, docetaxel, irinotecán, topotecán, amsacrina, actinomicina, doxorrubicina, daunorrubicina, valrrubicina, idarrubicina, epirrubicina, plicamicina, mitomicina, mitoxantrona, melfalán, busulfán, capecitabina, pemetrexed, epotilonas, Ácido 13-cis-retinoico, 2-CdA, 2-Clorodesoxiadenosina, 5-Azacitidina, 5-Fluorouracilo, 5-FU, 6-Mercaptopurina, 6-MP, 6-TG, 6-Tioguanina, Abraxane, Accutane, Actinomicina-D, Adriamicina, Adrucil, Afinitor, Agrilina, Ala-Cort, Aldesleucina, Alemtuzumab, ALIMTA, Alitretinoina, Alkaban-AQ, Alkeran, Ácido retinoico todo trans, Interferón alfa, Altretamina, Ametopterina, Amifostina, Aminoglutetimida, Anagrelida, Anandron, Anastrozol, Arabinosilcitosina, Ara-C, Aranesp, Aredia, Arimidex, Aromasina, Arranón, Trióxido de arsénico, Arzerra, Asparaginasa, ATRA, Avastin, Azacitidina, BCG, BCNU, Bendamustina, Bevacizumab, Bexaroteno, BEXXAR, Bicalutamida, BiCNU Aromasina, Blenoxano, Bleomicina, Bortezomib, Busulfán, Busulfex, C225, Leucovorina calcio, Campath, Camptosar, Camptotecina-11, Capecitabina, Carac, Carboplatino, Carmustina, Briqueta de Carmustina, Casodex, CC-5013, CCI-779, CCNU, CDDP, CeeNU, Cerubidina, Cetuximab, Clorambucilo, Factor Citrovorum, Cladribina, Cortisona, Cosmegen, CPT-11, Cytadren, Cytosar-U, Citoxano, Dacarbazina, Dacogen, Dactinomicina, Darbepoetina alfa, Dasatinib, Daunomicina, Clorhidrato de danurrobicina, Daunorrubicina liposómica, DaunoXome, Decadron, Decitabina, Delta-Cortef, Deltasona, Denileucina, Diftitox, DepoCyt, Dexametasona, Acetato de dexametasona, Fosfato sódico de dexametasona, Dexasona, Dexrazoxano, DHAD, DIC, Diodex, Docetaxel, Doxil, Doxorrubicina, Doxorrubicina liposómica, Droxia, DTIC, DTIC-Dome, Duralone, Efudex, Eligard, Ellence, Eloxatina, Elspar, Emcyt, Epirrubicina, Epoyetina alfa, Erbitux, Erlotinib, L-asparaginasa de Erwinia, Estramustina, Ethyol, Etopofós, Etopósido, Fosfato de etopósito, Eulexin, Everolimus, Evista, Exemestano, Farestón, Faslodex, Femara, Filgrastim, Floxuridina, Fludara, Fludarabina, Fluoroplex, Fluorouracilo, Fluorouracilo (crema), Fluoximasterona, Flutamida, Ácido folínico, FUDR, Fulvestrant, G-CSF, Gefitinib, Gemcitabina, Gemtuzumab, ozogamicina, Gemzar Gleevec, Briquetas de Gliadel, GM-CSF, Goserelina, Factor estimulante de colonias de granulocitos, Factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos, Halotestina, Herceptin, Hexadrol, Hexalen, Hexametilmelamina, HMM, Hycamtin, Hydrea, Acetato de hidrocort, Hidrocortisona, Fosfato sódido de hidrocortisona, Succinato sódico de hidrocortisona, Fosfato de hidrocortisona, Hidroxiurea, Ibritumomab, Tiuxetán, Idamicina, Idarrubicina Ifex, IFN-alfa, Ifosfamida, IL-11, IL-2, Mesilato de imatinib, Imidazol carboxamida, Interferón alfa, Interferón a-2b (conjugado con PEG), Interleucina-2, Interleucina-11, Intrón A (interferón alfa-2b), Iressa, Irinotecán, Isotretinoína, Ixabepilona, Ixempra, Kidrolasa, Lanacort, Lapatinib, L-asparaginasa, LCR, Lenalidomida, Letrozol, Leucovorina, Leukeran, Leucina, Leuprolida, Leurocristina, Leustatina, Ara-C liposómico, Pred líquida, Lomustina, L-PAM, L-Sarcolisina, Lupron, Lupron Depot, Matulano, Maxidex, Mecloretamina, Clorhidrato de mecloretamina, Medralona, Medrol, Megace, Megestrol, Acetato de megestrol, Melfalán, Mercaptopurina, Mesna, Mesnex, Metotrexato, Metotrexato de sodio, Metilprednisolona, Meticorteno, Mitomicina, Mitomicina-C, Mitoxantrona, M-Prednisol, MTC, MTX, Mustargén, Mustina, Mutamicina, Myleran, Mylocel, Mylotarg, Navelbina, Nelarabina, Neosar, Neulasta, Neumega, Neupogén, Nexavar, Nilandron, Nilotinib, Nilutamida, Nipent, Mostazas nitrogenadas, Novaldex, Novantrona, Nplate, Octreótido, Acetato de octreótido, Ofatumumab, Oncospar, Oncovin, Ontak, Onxal, Oprelvekin, Orapred, Orasone, Oxaliplatino, Paclitaxel, Paclitaxel unido a proteína, Pamidronato, Panitumumab, Panretin, Paraplatino, Pazopanib, Pediapred, Interferón pegilado, Pegaspargasa, Pegfilgrastim, PEG-INTRÓN, PEG-L-asparaginasa, PEMETREXED, Pentostatina, Mostaza de fenilalanina, Platinol, Platinol-AQ, Prednisolona, Prednisona, Prelone, Procarbazina, PROCRIT, Proleucina, Prolifeprospan 20 con implante de carmustina, Purinetol, Raloxifeno, Revlimid, Rheumatrex, Rituxán, Rituximab, Roferón-A (Interferón alfa-2a), Romiplostim, Rubex, Clorhidrato de rubidomicina, Sandostatin, Sandostatin LAR, Sargramostim, Solu-Cortef, Solu-Medrol, Sorafenib, SPRYCEL, STI-571, Estreptozocina, SU11248, Sunitinib, Sutent, Tamoxifeno, Tarceva, Targretin, Tasigna, Taxol, Taxotere, Temodar, Temozolomida, Temsirolimus, Tenipósido, TESPA, Talidomida, Thalomid, TheraCys, Tioguanina, Tioguanina Tabloid, Tiofosfoamida, Thioplex, Tiotepa, TICE, Toposar, Topotecán, Toremifeno, Torisel, Tositumomab, Trastuzumab, Treanda, Tretinoína, Trexall, Trisenox, TSPA, TYKERB, VCR, Vectibix, Velban, Velcade, VePesid, Vesanoid, Viadur, Vidaza, Vinblastina, Sulfato de vinblastina, Vincasar Pfs, Vincristina, Vinorelbina, Tartrato de vinorelbina, VLB, VM-26, Vorinostat, Votrient, VP-16, Vumon, Xeloda, Zanosar, Zevalin, Zinecard, Zoladex, Ácido zolendrónico, Zolinza, Zometa o combinaciones de cualquiera de los anteriores.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento del cáncer mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos V a XIV. En un ejemplo preferido, se proporciona un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula V o VI. El cáncer puede ser cáncer de mama, oral, próstata, cerebro, sangre, médula ósea, hígado, páncreas, piel, riñón, colon, ovario, pulmón, testículo, pene, tiroides, paratiroideas, hipófisis, timo, retina, úvea, conjuntiva, bazo, cabeza, cuello, tráquea, vesícula biliar, recto, glándula salival, glándula suprarrenal, garganta, esófago, ganglios linfáticos, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, músculo, corazón o estómago. En un ejemplo preferido, el método de tratamiento comprende administrar una cantidad eficaz de compuesto de Fórmula V o VI para el tratamiento del cáncer de mama y/o de próstata.
En el presente documento también se describe un método de inhibición del crecimiento celular no regulado mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la presente divulgación. En el presente documento se describe además un método de tratamiento del cáncer mediante la administración de compuestos de la presente divulgación junto con terapias convencionales o en combinación con otros fármacos disponibles para el tratamiento del cáncer.
Otro ejemplo de la divulgación proporciona el uso de los compuestos en el tratamiento del crecimiento celular no regulado, el paludismo, el dengue.
La descripción de la invención anterior se ha establecido únicamente para ilustrar la invención y no pretende ser limitante. A continuación se muestran los ejemplos ilustrativos y no limitantes, incluyendo el mejor modo, para poner en práctica la presente invención.
EJEMPLO 1:
Esquema de síntesis para derivados de Difilina
Esquema I): i) Br2, AcOH a temperatura ambiente, ii) Etilenglicol, Tolueno, Ácido p-toluenosulfónico (PTSA), reflujo, Ni) n-BuLi, Aldehído, -78 °C, iv) Dietilacetilendicarboxilato (DEADC), dicloruro de metileno (MDC0, 140 °C, v) LiAlH4, Tetrahidrofurano (THF).
Procedimiento:
Síntesis de 2: Se llevó aldehído aromático sustituido (0,3 mol) a AcOH (200 ml) y se añadió Br2 (0,6 mol) lentamente desde el embudo de adición. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se vertió sobre hielo (100 g) y se agitó vigorosamente durante 30 min. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con metanol frío y se secó por succión al vacío para obtener el producto puro 2. Rendimiento, 0,25 moles (85 %).
Síntesis de 3: El compuesto 2 (0,11 mol) se dispersó en 350 ml de tolueno. Se añadieron 70 ml de etilenglicol y ácido p-toluenosulfónico (0,5 g) y la mezcla se calentó a reflujo usando un conjunto Dean-Stark durante 5 h. La reacción se controló con TLC (3:7, Acetato de etilo:Hexano). Después de la finalización de la reacción, se añadió solución saturada de NaHCO3 a la reacción y las capas se separaron. La capa de tolueno se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La capa de tolueno seca se evaporó al vacío para proporcionar el producto puro 3 (0,11 mol, 97 %).
Síntesis de 4: En un conjunto de reacción inerte cargado con nitrógeno, el compuesto 3 (0,034 mol) se disolvió en THF seco (150 ml). Después, la mezcla se enfrió en un baño de hielo seco/acetona hasta -65 °C. A través de la aguja de transferencia, se añadieron cuidadosa y lentamente 50 ml de n-BuLi (solución 1,6 M en hexano) a la solución anterior durante 30 min. La mezcla se agitó durante 1 h a -65 °C. En un embudo de adición separado, la solución de R6-CHO en THF se añadió gota a gota a la solución litiada a -65 °C. La mezcla se agitó durante 30 min a la misma temperatura y se dejó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con 10 ml de solución sat. de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa de acetato de etilo se lavó con solución de salmuera (100 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío para aislar el producto en bruto. La purificación mediante cromatografía en columna (en gel de sílice, Acetato de etilo: hexano) proporcionó el producto en bruto 4 (0,008 mol, 24 %).
Síntesis de 5: El compuesto 4 (0,012 mol), ácido acético (6,7 ml), DEADC (0,016 mol) y MDC (100 ml) se llevaron al recipiente cerrado de alta presión. La mezcla se calentó a 140 °C durante 2 h. El calentamiento se detuvo y la mezcla se lavó con NaHCO3 saturado. La capa de MDC se secó con Na2SO4 anhidro y los disolventes se evaporaron al vacío y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en acetato de etilo: hexano como fase móvil. El producto puro 5 se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (0,016 mol, 93 %).
Síntesis de 6: El éster 5 (0,0021 mol) se disolvió en THF seco y se añadió lentamente a la dispersión de LiAlH4 (0,0042 mol) en THF a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con NH4Cl saturado y el producto se extrajo con MDC. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el producto 6 puro (0,0011 mol).
Síntesis de la porción de glicósido
Esquema II, Síntesis de glicósido: a) Ac-Cl, Piridina, temperatura ambiente, b) HBr/AcOH, 0 °C, c) TBAB, 2,6-lutidina, EtOH, d) NaOME, MeOH, e) NaH, DMF, MeI, f) i) AcOH ii) AcCl, Piridina, g) HBr/AcOH, MDC
Síntesis de d-xilosa tetra-acilada (7): Se mezcló D-xilosa (0,13 mol) en MDC (100 ml) y piridina a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente cloruro de acetilo (0,78 mol) con agitación vigorosa. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C y después a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 50 g de hielo picado a la mezcla y después 200 ml de m Dc . Las capas se separaron y el extracto de MDC se lavó con solución de salmuera (100 ml x 2) y solución ac. al 10 % de CuSO4 hasta que persista el color original de la solución de CuSO4. La capa de MDC se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío en un evaporador rotatorio para obtener el producto 7 de tipo sirope (0,129 mol, 97 %).
Síntesis de 8: En un matraz de fondo redondo limpio y seco, con entrada de nitrógeno, el compuesto 7 (0,129 mol) se disolvió en 200 ml de MDC seca. La mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y se añadieron gota a gota 100 ml de HBr/AcOH (solución al 33 %) durante un período de 30 min. El material se agitó durante 2 h a 0 °C y se inactivó con 50 g de hielo y se agitó durante 10 min. La capa de MDC se separó y se lavó con NaHCO3 sat. (100 ml x 3), salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó al vacío en un evaporador rotatorio para obtener el producto 8 sólido de color blanquecino (0,097 mol, 76 %).
Síntesis de 9: El compuesto 8 anterior se llevó directamente a otro matraz de fondo redondo que contenía TBAB (0,040 mol), 2,6-lutidina (0,129 mol) y 200 ml de MDC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de 1 h de agitación, se añadieron lentamente 6,5 ml de EtOH y la agitación continuó durante la noche. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio y el residuo se trituró en acetato de etilo (200 ml). Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó. El producto en bruto de tipo sirope se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en acetato de etilo: hexano para obtener el producto 9 puro semisólido (0,049 mol, 51 %).
Síntesis de 10: En un matraz de fondo redondo de una sola boca el compuesto 9 (0,049 mol) se disolvió en MeOH a temperatura ambiente. Esta mezcla se enfrió entre 15-10 °C y se añadió NaOMe (600 mg) en pequeñas porciones durante 10 min y después se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La cromatografía en capa fina (TLC) confirmó la formación del producto desacilado. El metanol se evaporó en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en DMF seca (100 ml). Se añadió solución de DMF enfriada a 0 °C y NaH (6 g, suspensión al 60 %) en porciones con agitación vigorosa en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó durante 15 min a la misma temperatura y se añadió lentamente yoduro de metilo. Toda la suspensión se agitó durante una noche a TA. Cuando la TLC confirmó la formación del producto, se añadieron lentamente 2 ml de MeOH y hielo picado (150 g). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). El extracto de acetato de etilo combinado se lavó con una solución de salmuera saturada (50 ml x 4) y se secó sobre Na2SO4 an. y se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener un producto 10 líquido aceitoso (0,048 mol, 98 %).
Síntesis de 11: El compuesto 10 (0,048 mol) se disolvió en AcOH gl. (50 ml) a 0 °C y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El ácido acético se evaporó y el residuo de tipo sirope obtenido se disolvió en piridina (100 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se cargó Ac-Cl lentamente en la solución enfriada y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadieron 50 ml de agua enfriada y se extrajo con dietil éter (100 ml x 2). El extracto de éter se lavó con solución sat. de CuSO4 (50 ml x 4) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 an. y se evaporó en un evaporador rotatorio para aislar el producto 11 (0,038 mol, 79 %)
Síntesis de 12: En 100 ml de MDC seco se añadió 11 (0,015 mol) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron lentamente 10 ml de HBr/AcOH (solución al 33 %) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. Se añadió hielo picado (20 g) a la reacción agitada durante 5 min. La capa de MDC se lavó con solución sat. de NaHCO3 (50 ml x 4), salmuera (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 y la solución resultante se usó tal cual para la síntesis de 13 (véase el esquema III).
Acoplamiento de derivado de difilina (6) y resto de glucósido (12)
Esquema III
Esquema III: i) NaOH 2 N, TBAB, MDC ii) MeOH, K2CO3
Síntesis de 13: Se mezclaron derivado de difilina (6, 0,0065 mol), TBAB (0,006 mol) y NaOH 2 N (25 ml) en MDC (50 ml) a 0 °C. A esto, se le añadió lentamente la solución preparada anteriormente de 13 en MDC. La reacción se agitó durante 1,5 h y la TLC confirmó la formación de producto. En la reacción, se añadieron 25 ml de agua helada y se agitó vigorosamente, y después la fase orgánica se separó. La capa de MDC se lavó con NaOH 2 N, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4, se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener 13 en bruto (2,3 g). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en Acetato de etilo: Hexano a partir del cual se aisló el compuesto puro 13 (0,0020 mol).
Síntesis de 14: El producto de condensación 13 (0,0020 mol) de glucósido y derivado de difilina se disolvió en MeOH y la solución se enfrió hasta 0 °C. A esta solución se le añadió K2CO3 anhidro y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La TLC muestra la conversión completa de 13 en el producto 14. Se añadió HCl ac. (1 N) para ajustar el pH neutro y se añadió MDC para extraer el producto. La capa de MDC se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y la evaporación de MDC en el evaporador rotatorio proporcionó el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice en Acetato de etilo: Hexano. Se obtuvo el producto 14 puro (0,00092 mol, 46 %) con una pureza >98 %.
EJEMPLO 2
Síntesis del compuesto de Fórmula V (numerado como 14 en el Esquema 3)
Etapa I: Síntesis de 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-1-ol
Esquema 1
Reactivos y condiciones: a) NBS (N-Bromosuccinimida), ACN (Acetonitrilo, TA, 1,5 h; b) PhCH2Br, K2CO3, DMF (Dimetilformamida); c) Pd(PPh3)4, ácido 3,4-(metilendioxi) fenilborónico, Na2CO3, DME (Dimetoxietano); d) Pd/C al 10 %, EtOH:EtOAc (1:1), 60 °C, 0,41-0,55 MPa (60-80 psi).
Experimentos:
Síntesis de 4-bromonaftalen-1-ol (2):
A una solución de 1 (5 g, 34,7 mmol) ie 180 ml de ACN, se le añadió NBS (6,18 g, 34,7 mmol) durante un período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min adicionales y se controló usando TLC. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió en dietil éter y agua. La capa etérea se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida.
Síntesis de 1-(benciloxi)-4-bromonaftaleno (3):
A una solución de 2 (7 g, 31,4 mmol) in DMF, se le añadió K2CO3 (8,9 g, 64,44 mmol) seguido de la adición lenta de bromuro de bencilo (3,98 ml, 33,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA y se controló usando TLC. Después de la finalización, la reacción se interrumpió con salmuera y el residuo se extrajo usando acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (Hex: EtOAc, 98:2).
Síntesis de 5-(4-(benciloxi)naftalen-1-il)benzo[d][1,3]dioxol (4):
A una solución de 3 (1 g, 3,2 mmol) en DME, se le añadió Pd(PPh3)4 (0,184 g, 5 % en moles) y la mezcla se agitó durante 30 min a TA. La suspensión de ácido 3,4-(metilendioxi) fenilborónico (0,635 g, 3,82 mmol) en DME se añadió a la solución anterior seguido de la adición de solución 2 M de Na2CO3 (0,676 g). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche y se controló usando TLC después de completarse, se enfrió a TA y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se trató con solución ac. de NH4Cl y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (Hexano: DCM, 95:5)
Síntesis de 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-1-ol (5):
Una mezcla de 4 (1 g, 2,82 mmol), Pd al 10 %/C en 50 ml de mezcla de EtOH: EtOAc (1:1) se colocó en un aparato de hidrogenación con agitador a 60 °C y 0,41-0,55 MPa (60-80 psi). La reacción se controló usando TLC. Después de la finalización, El Pd/C se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH, 99:1)
Etapa II: Síntesis de 2-O-acetil-3,4-dimetoxi-a-D-bromoxilopiranosa (12):
Esquema 2
Reactivos y condiciones: a) Ac2O, piridina; b) HBr^AcOH, DCM (Diclorometano); c) 2,6-lutidina, Bu4NBr, EtOH, DCM; d) 1. MeONa, MeOH; 2. NaH, MeI, DMF (Dimetilformamida); e) AcOH, Ac2O, Piridina; f) HBrvAcOH, DCM
Síntesis de tetra-O-acetil-D-xilopiranosa(7):
A un MFR de tres bocas de 500 ml equipado con tubo de protección y tapón, se le añadieron 6 (40,0 g, 0,266 mol), piridina (200 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió anhídrido acético (200 ml) gota a gota a la mezcla anterior a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 5 h. Después del consumo de los materiales de partida, según se determinó mediante TLC (5:5, EtOAc: Hexano), la mezcla de reacción se vertió en agua helada (500 ml) y se añadió éter (200 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 250 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución saturada de sal cúprica hasta que quedaron libres de piridina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 7 sólido pegajoso.
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 6,27 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,70 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,06 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H, J = 6,0, 1 1,1 Hz), 3,72 (t, 1H, J = 1, 1,0 Hz), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 2,03 (s, 3H).
Síntesis de 2,3,4-tri-O-acetil-a-D-bromoxilopiranosa (8):
Un MFR de 1 l con tubo de protección se cargó con 7 (25,0 g, 78,54 mol) y diclorometano (500 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. A la solución fría anterior se le añadió bromuro de hidrógeno (33 % en ácido acético; 56 ml) con agitación constante durante 1 h y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (4: 6, EtOAc: Hexano), la mezcla de reacción se lavó con agua helada (1 x 500 ml), solución al 1 % de NaHCO3 (1 x 500 ml), solución de NaHCO<3>al 10%(2 x 500 ml) y por último mediante solución de salmuera (1 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un sólido de color blanco de 8.
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 6,59 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 5,60 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 5,05 - 5,03 (m, 1H), 4,77 (dd, 1H, J = 3,9, 9,6 Hz), 4,07 (dd, 1H, J = 6,3, 11,4 Hz), 3,88 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 6H).
Síntesis de 3,4-di-O-acetil-1,2-O-(1-etoxietiliden)-D-xilopiranosa (9):
1. Se cargaron MFR de dos bocas con 8 (25,0 g, 73,71 mmol), 2,6-lutidina (11,07 ml, 95,82 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (9,50 g, 29,48 mmol) y diclorometano anhidro (147 ml). A la mezcla anterior se le añadió etanol absoluto (4,7 ml, 81,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (5:5, EtOAc: Hexano), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc: Hexano como eluyente para proporcionar 9 en forma de un líquido de color amarillo pálido.
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 5,57 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 5,24 (t, 1H, J = 3,6 Hz), 4,84 - 4,82 (m, 1H), 4,20 (t, 1H J = 1,8 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 5,1, 12,3 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 6,9, 12,3 Hz), 3,59 (c, 2H, J = 6,9 Hz), 2,10 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
2. En un MFR secado (250 ml) se cargó 9 (10 g, 32,86 mmol) y se añadió metanol anhidro (157 ml). A la solución anterior se le añadió una cantidad catalítica de metóxido de sodio (300 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío. El residuo resultante se disolvió en DMF anhidra (100 ml) y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. A la solución fría anterior, se le añadió hidruro de sodio (3,94 g, dispersión al 60 % en aceite, 164,3 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo (12,4 ml, 197,6 mmol) gota a gota a 0 °C, la mezcla de reacción después se llevó lentamente a temperatura ambiente durante 1 h y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la finalización de la reacción, la reacción se detuvo mediante la adición de metanol (10 ml), se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), solución de salmuera (1 x 50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Las sales inorgánicas se retiraron por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc: Hexano (10:90) para proporcionar 10 en forma de un líquido de color amarillo claro.
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8 = 5,56 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,29 -4,26 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H J = 3,3, 12,1 Hz), 3,82 -3,69 (m, 5H), 3,54 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 1,19 (t, 3H, 6,9 Hz).
Síntesis de 1,2-di-O-acetil-3,4-dimetoxi-D-xilopiranosa (11):
Se disolvió 10 (7,5 g, 30,20 mmol) en ácido acético (55 ml) y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trató con anhídrido acético (26 ml) y piridina (26 ml). La solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (3:7, EtOAc: Hexano), la mezcla de reacción se vertió en agua fría (100 ml) y se extrajo con éter (4 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución saturada de sulfato cúprico hasta que se retiró la piridina y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos inorgánicos se retiraron por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc: Hexano (20:80) como eluyente para proporcionar 11 en forma de un color amarillo claro.
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 5,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,95 (t, 1H J = 7,8 Hz), 4,1 1 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,39 - 3,31 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Síntesis de 2-O-acetil-3,4-dimetoxi-a-D-bromoxilopiranosa (12):
En un MFR limpio y seco de 50 ml, se disolvió 11 (1,0 g, 3,81 mmol) en diclorometano (25 ml) y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. A la solución enfriada anterior se le añadió bromuro de hidrógeno en AcOH (solución al 33 %; 2,5 ml) con agitación constante durante 1 h y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante otra 1 h.
Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (3:7, EtOAc: Hexano), la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua helada (50 ml) seguido de solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y por último con solución de salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un líquido 12 de color amarillo como producto.
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 6,56 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,56 (dd, 1H, J = 3,9, 9,6 Hz), 4,00 (dd, 1H, J = 6,3, 11,7. Hz), 3,72 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).
Etapa III: Síntesis de (3R,4R,5R)-2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-1-iloxi)-4,5-dimetoxitetrahidro-2H-piran-3-ol (14)
Esquema 3
Reactivos y condiciones: a) Bu4NBr, NaOH 2 M, DCM (Diclorometano), TA; b) K2CO3 MeOH, TA. b) K2CO3 MeOH, TA.
Síntesis de acetato de (3R,4S,5R)-2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-1-iloxi)-4,5-dimetoxi-tetrahidro-2H-piran-3-ilo (13):
A un MFR de 50 ml, se llevaron 5 (0,208 g, 0,788 mmol), 12 (0,446 g, 1,576 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,254 g, 0,788 mmol) en diclorometano (20 ml) con agitación. A esta suspensión se le añadió solución 2 M de NaOH (3 ml) y se continuó agitando durante 2 h a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (1:9, EtOAc: DCM), la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución al 10 % de NaOH (3 x 15 ml) seguido de agua (2 x 10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Las sales inorgánicas se retiraron por filtración; el filtrado se concentró a presión reducida y la masa en bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc: diclorometano (4:96) como eluyente para obtener 13 en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis de (3R,4R,5R)-2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-1-iloxi)-4,5-dimetoxi-tetrahidro-2H-piran-3-ol (14):
A una solución de 13 (0,160 g, 0,343 mmol) en metanol (7,5 ml) se le añadió K2CO3 anhidro sólido (0,0925 g, 0,675 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (5:5, EtOAc: Hexano), el metanol se retiró a presión reducida, se añadió agua y se extrajo con CH2Ch (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener 14 en forma de un sólido esponjoso de color blanco.
% de pureza: 99 %; LC-MS (ESI) m/z: 425 [M+H]+
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 = 8,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,94 (m, 3H), 6,03 (s, 2H), 5,52 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 6,3, 11,7. Hz), 4,05 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,38 (m, 1H).
EJEMPLO 3
Síntesis del compuesto de Fórmula VI(numerado como 26 en el Esquema 4):
Síntesis de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-((3R,4R,5R)-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-6,7-dimetoxinaftaleno-2,3-dicarboxilato de dietilo (26):
Esquema 4
Reactivos y condiciones: a) Bu4NBr, NaOH 2 M, DCM (Diclorometano), TA; b) K2CO3, MeOH, TA.
Parte experimental:
Cleyacetato (25):
A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se llevaron 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-hidroxi-6,7-dimetoxinaftalen-2,3-dicarboxilato de dietilo (19; 0,30 g, 0,638 mmol), 2-O-acetil-3,4-dimetoxi-a-D-bromoxilopiranosa (12 , 0,446 g, 1,276 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,254 g, 0,638 mmol) en diclorometano (20 ml) con agitación. A esta suspensión se le añadió solución 2 M de NaOH (3 ml) y se continuó agitando durante 2 h a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (1:9, EtOAc:DCM), la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución al 10 % de NaOH (3 x 15 ml) seguido de agua (2 x 10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Las sales inorgánicas se retiraron por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y la masa en bruto se purificó mediante cromatografía en columna 4 usando EtOAc: diclorometano (04:96) como eluyente para obtener Cleyacetato (25) en forma de un aceite.
Síntesis de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-((3R,4R,5R)-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-6,7-dimetoxinaftaleno-2,3-dicarboxilato de dietilo (26):
A una solución de 25 (0,20 g, 0,298 mmol) en metanol (7,5 ml) se le añadió K2CO3 anhidro sólido (0,0825 g, 0,597 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (5:5, EtOAc:Hexano), el metanol se retiró a presión reducida, se añadió agua y se extrajo con CH2Ch (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener 26 en forma de un sólido esponjoso de color blanquecino.
Rendimiento: 179 mg (96 %); % de pureza: 99 %; LC-MS (ESI) m/z: 629 [M+H]+
1H RMN (CDCl3, 400 MHz): □ = 8,17 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 1,2, 7,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,12 (s, 2H), 5,73 (m, 1 H), 5,50 (c, 2H, J = 3,6 Hz), 5,00 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,80 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 4,72 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,86 - 3,81 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,46 (m, 1H).
EJEMPLO 4
Síntesis del compuesto de Fórmula VII (numerado como 21 en el Esquema 6) y el compuesto de Fórmula VIII (denominado 22 en el Esquema 7)
Etapa I: Síntesis de Difilina
Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, 3 h; b) etilenglicol, p-TSA (ácido toluenosulfónico), tolueno; c) n-BuLi, THF (tetrahidrofurano); d) piperinol, THF; e) acetilendicarboxilato de dietilo, AcOH, DCM; f) LiAlH4, THF.
Parte experimental:
Síntesis de 2-bromo-4,5-dimetoxibenzaldehído (16):
Un MFR de tres bocas (500 ml) equipado con embudo de goteo, agitador magnético y tapón se cargó con veratraldehído o 4,5-dimetoxibenzaldehído (15, 15 g, 0,090 mol) y ácido acético (210 ml). A esta solución se le añadió gota a gota bromo (9,67 ml) en ácido acético (60 ml) con agitación constante durante media hora y se continuó agitando durante 3 h a temperatura ambiente. Durante este tiempo, todos los materiales de partida se consumieron según se confirmó mediante TLC (3:7, EtOAc: Hexano). Se añadió agua (250 ml) a la mezcla de reacción y se enfrió a 0 °C. El sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua fría y se secó al vacío para obtener un sólido de color blanco 16.
1H-RMN (CDC13, 300 MHz): 8 = 10,19 (s, 1H), 7,43 (s, IH), 7,07 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).
Síntesis de 2-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)-1,3-dioxolano (17):
Un MFR de tres bocas (250 ml) se equipó con un aparato Dean-Stark y un condensador de reflujo, se cargó con 16 (19,0 g, 0,07 mol), tolueno (200 ml), etilenglicol (1,8 ml, 0,21 mol) y cantidad catalítica de ácido p-tolueno sulfónico. El matraz de reacción se sumergió en un baño de aceite y se calentó (90-95 °C) a reflujo durante 9 h (hasta que se eliminó toda el agua). Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (2:8, EtOAc: Hexano), la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó mediante solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La masa en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo (5-10%) en hexano como eluyente para proporcionar 17 en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (300 MHz, C<d>CI3): 8 = 7,1 1 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Síntesis de (2-(1,3-dioxolan-2-il)-4,5-dimetoxifenil)(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-m-etanol (18):
A un MFR de tres bocas secado a la llama (100 ml) se le añadieron 16 (1,0 g, 0,0034 mol) y THF anhidro (25 ml) en atmósfera de nitrógeno. El matraz se enfrió a -78 °C en un baño de hielo seco-acetona, se añadió n-BuLi (5,3 ml, 0,005 mol) gota a gota con agitación a -78 °C y se agitó durante 15 min. Un matraz secado a la llama separado se cargó con piperonal (0,517 g, 0,0034 mol) y THF seco (6 ml). La solución de piperonal se canuló a la mezcla de reacción durante 30 min y después de la adición; la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 2,5 h. Después del consumo de todo el compuesto de bromo, según se confirmó mediante TLC (5:5, EtOAc: Hexano), la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante titulación con heptano y 18 es lo suficientemente puro para continuar con la siguiente etapa.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8 = 7,14 (s, 1H), 6,90 -6,78 (m, 4H), 6,1 1 (s, 1H ), 5,96 (s, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,02 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,17 (s, 1H). 13C-RMN (300 MHz, CDCI3): 8 = 149,42, 148,1 1, 147,57, 146,58, 136,95, 135,43, 126,83, 121,04, 119,69, 111,48, 109,50, 107,92, 107,26, 101,65, 100,93, 71,34, 65,05, 55,94, 55,89.
Síntesis de 1-(3',4'-metilendioxifenil)-4-hidroxi-6J-dimetoxinaftaleno-2,3-dicarboxilato de dietilo (19):
El tubo sellado se cargó con 18 (0,30 g, 0,833 mmol), acetilendicarboxilato de dietilo (0,141 g, 0,833 mol), diclorometano (0,4 ml) y ácido acético glacial (0,242 ml) y la mezcla se calentó a 140 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (5:5, EtOAc: Hexano), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 5 % (3 x 10 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción se inactivó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc: Hexano (15:85) para proporcionar 19 en forma de un sólido de color blanco.
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8 = 7,73 (s,1H), 6,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,81 - 6,75 (m, 3H), 6,05 (d, 2H, J = 14,4 Hz), 4,44 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 4,07 (c, 2H, J = 6,9 Hz), 4,05 (s, 3H), 3,77 (s, 3 H), 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 6,9 Hz). 13C-RMN (300 MHz, CDCla): 8 = 170,30, 168,74, 159,62, 152,37, 149,68, 147,22, 147,06, 132,21, 130,60, 128,99, 127,48, 124,37, 119,81, 111,42, 107,97, 105,73, 102,76, 101,09, 61,95, 60,81, 56,08, 55,79, 13,87, 13,82.Síntesis de 9-(3',4'-metilendioxifenil)-4-hidroxi-6,7-dimetoxinaño[2,3-c]furan-1(3H)-ona (20):
Un MFR de dos bocas (25 ml) se cargó con LAH (0,032 g, 0,852 mmol) y THF anhidro (4 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C con agitación. A esta suspensión, se le añadió una solución de 19 (0,200 g, 0,426 mmol) en THF (4 ml) gota a gota a 0 °C y se continuó agitando durante 2 h a la misma temperatura. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (1:9, MeOH: DCM), la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de sulfato de sodio y se extrajo con t-butanol (4 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el sólido 20 de color amarillo.
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) 8 = 10,39 (s, 1H), 7,61 (s, I H), 7,00 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,75 (dd, 1H J = 1,5, 8,4 Hz), 6,10 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,64 (s, 3H). 13C-RMN (300 MHz, DMSOd6): 8 = 169,81, 150,66, 149,89, 147,01, 146,76, 145,05, 129,71, 129,65, 128,95, 123,94, 123,45, 121,85, 1 18,86, 11 1,22, 108,02, 105,63, 101,19, 100,92, 66,71, 55,78, 55,29.
LC-MS (ESI) m/z: 381 [M+H]+
Etapa II: Síntesis de ásteres de difilina
Procedimiento general para derivados de áster:
A un MFR de 50 ml se le añadieron 20 (1 eq.), ácido carboxílico correspondiente (1 eq.), DMAP (10 eq.) en 20 ml de DCM y se enfrió (a 0 °C). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió DCC (1,1 eq. disuelto en DCM frío) gota a gota.
La reacción se agitó a TA durante la noche. La reacción se controló usando TLC (2:98, MeOH: DCM). Después de la finalización, el sólido obtenido se retiró por filtración y el filtrado se diluyó con DCM y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida.
El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH, 98:2).
Síntesis de 1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,3-dihidronafto[2,3-c]furan-4-ilo (21)
Esquema 6
Reactivos y condiciones: a) ácido 1-metil-2-pirrolcarboxílico, DMAP (4-Dimetilaminopiridina), DCC (N,N'Diciclohexilcarbodiimida), DCM (Diclorometano), 0 °C durante la noche.
Síntesis de 1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,3-dihidronafío[2,3-c]furan-4-ilo (21):
A un MFR de 50 ml, se le añadieron Difilina (200 mg, 5,26 mmol), ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (65,78 mg, 5,26 mmol), DMAP (642 mg, 52,6 mmol) en 10 ml de DCM y se enfrió (a 0 °C). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió DCC (119 mg, 5,78 mmol disuelto en DCM frío) gota a gota.
La reacción se agitó a TA durante la noche. La reacción se controló usando TLC (98:2, DCM:MeOH). Después de la finalización, el sólido obtenido se retiró por filtración y el filtrado se diluyó con DCM y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida.
El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 98:2).
% de pureza: 99 %; LC-MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8 = 7,41-7,39 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,30 (m, 1H), 6,10 (d, 2H, J = 17,6 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Síntesis de 2-cidopentil-2-fenilacetato de 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,3-dihidronafío[2,3-c]furan-4-ilo (22):
Esquema 7
Reactivos y condiciones: a) ácido a-fenilciclopentanoacético, DMAP (4-Dimetilaminopiridina), DCC (N,N'-Diciclohexilcarbodiimida), DCM (Diclorometano), 0 °C durante la noche.
Síntesis de 2-ciclopentil-2-fenilacetato de 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,3-dihidronafío[2,3-c]furan-4-ilo (22):
A un MFR de 50 ml, se le añadieron Difilina (200 mg, 5,26 mmol), ácido 2-ciclopentil-2-fenilacético (107 mg, 5,26 mmol), DMAP (642 mg, 52,6 mmol) en 10 ml de DCM y se enfrió (a 0 °C). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió DCC (119 mg, 5,78 mmol disuelto en DCM frío) gota a gota. La reacción se agitó a TA durante la noche. La reacción se controló usando TLC (98:2, DCM:MeOH). Después de la finalización, el sólido obtenido se retiró por filtración y el filtrado se diluyó con DCM y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 98:2).
% de pureza: 99 %; LC-MS (ESI) m/z: 567 [M+H]+
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8 = 7,55-7,53 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,06 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,07 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,89 -2,79 (m, 1H), 2,20 -2,14 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 1,65 (m, 4H).
EJEMPLO 5
Síntesis del compuesto de Fórmula IX (numerado como 23 en el Esquema 8)
Esquema 8
Reactivos y condiciones: a) ácido a-fenilciclopentanoacético, DMAP (4-Dimetilaminopiridina), DCC (N,N'-Diciclohexilcarbodiimida), DCM (Diclorometano), 0 °C durante la noche.
Parte experimental:
Síntesis de 2-ddopentil-2-fenilacetato de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-4-ilo (23):
A un MFR de 50 ml, se le añadieron 5 (200 mg, 7,5 mmol), ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (93,6 mg, 7,5 mmol), DMAP (924 mg, 75 mmol) en 10 ml de DCM y se enfrió (a 0 °C). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió DCC (171,6 mg, 8,33 mmol, disuelto en DCM frío) gota a gota. La reacción se agitó a TA durante la noche. La reacción se controló usando TLC (98:2, DCM:MeOH). Después de la finalización, el sólido obtenido se retiró por filtración y el filtrado se diluyó con DCM y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida.
El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 98:2).
% de pureza: 99 %; LC-MS (ESI) m/z: 451 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8: 7,91 - 7,83 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 6H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,3, 6,7 Hz, 3H), 6,04 (s, 2H), 3,74 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 1H), 1,29 (d, J = 25,2 Hz, 3H).
EJEMPLO 6
Síntesis del compuesto de Fórmula X (numerado como 24 en el Esquema 9)
Síntesis de 1-metil-1H-pirrol-2-carboxilatode 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-4-ilo (24):
Esquema 9
Reactivos y condiciones: a) ácido 1-metil-2-pirrolcarboxílico, DMAP, DCC, DCM, 0 °C durante la noche.
Parte experimental:
Síntesis de 1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-4-ilo (24): A un MFR de 50 ml, se le añadieron 5 (200 mg, 7,5 mmol), ácido 2-ciclopentil-2-fenilacético (154,5 mg, 7,5 mmol), DMAP (924 mg, 75 mmol) en 10 ml de DCM y se enfrió (a 0 °C). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió DCC (171,6 mg, 8,33 mmol, disuelto en DCM frío) gota a gota. La reacción se agitó a TA durante la noche. La reacción se controló usando TLC (98:2, DCM:MeOH). Después de la finalización, el sólido obtenido se retiró por filtración y el filtrado se diluyó con DCM y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH, 98:2).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,08 - 8,00 (m, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,35 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,01 -6,90 (m, 4H), 6,29 (dd,J =2,5, 4,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
% de pureza: 99 %; LC-MS (ESI)m/z:372 [M+H]+
EJEMPLO 7
Síntesis del compuesto de Fórmula XI (numerado como 31 en el Esquema 11)
Síntesis de (3S,4R,5R)-2-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-4-iloxi)-tetrahidro-2H-pirano-3,4,5-triol (31):
Esquema 10
Reactivos y condiciones:a) Ac2O, piridina; b) HBr^AcOH, DCM (Diclorometano);
Parte experimental:
Síntesis de tetra-O-acetil-L-arabinosa (28):
A un MFR de tres bocas de 500 ml equipado con tubo de protección y tapón, se le añadieron 27 (40,0 g, 0,266 mol), piridina (200 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió anhídrido acético (200 ml) gota a gota a la mezcla anterior a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 5 h. Después del consumo de los materiales de partida, según se determinó mediante TLC (5:5, EtOAc: Hexano), la mezcla de reacción se vertió en agua helada (500 ml) y se añadió éter (200 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 250 ml).
Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución saturada de sal cúprica hasta que quedaron libres de piridina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 28 sólido pegajoso.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 = 6,27 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,70 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,06 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H, J = 6,0, 1 1,1 Hz), 3,72 (t, 1H, J = 1, 1,0 Hz), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 2,03 (s, 3H).
Síntesis de 2 bromo 3,4, 5-tri-O-acetil-a-L-Arabinosa (29):
Un MFR de 1 l con tubo de protección se cargó con 28 (20,0 g, 62,9 mmol) y diclorometano (500 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. A la solución fría anterior se le añadió bromuro de hidrógeno (33 % en ácido acético; 46 ml) con agitación constante durante 1 h y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (4:6, EtOAc: Hexano), la mezcla de reacción se lavó con agua helada (1 * 500 ml), solución de NaHCO3 al 1 % (1 * 500 ml), solución de NaHCO3 al 10 % (2 x 500 ml) y por último mediante solución de salmuera (1 * 500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un sólido de color blanco de 29.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8 = 6,59 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 5,60 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 5,05 - 5,03 (m, 1H), 4,77 (dd, 1H, J = 3,9, 9,6 Hz), 4,07 (dd, 1H, J = 6,3, 11,4 Hz), 3,88 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 6H).
Esquema 11
Reactivos y condiciones: a) Bu4NBr, NaOH 2 M, DCM (Diclorometano), TA; b) K2CO3 MeOH, TA.
Síntesis de (3S,4R,5R)-2-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-4-iloxi)-tetrahidro-2H-pirano-3,4,5-triacetato (30):
A un MFR de 50 ml, se llevaron 5 (0,4 g, 1,5 mmol), 29 (0,826 g, 3,0 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,9 g, 1,5 mmol) en diclorometano (20 ml) con agitación. A esta suspensión se le añadió solución 2 M de NaOH (3 ml) y se continuó agitando durante 2 h a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (4:6, EtOAc: Hexano), la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución al 10 % de NaOH (3 x 15 ml) seguido de agua (2 x 10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Las sales inorgánicas se retiraron por filtración; el filtrado se concentró a presión reducida y la masa en bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc: Hexano (40:60) como eluyente para obtener 30 en forma de un sólido de color blanco.
Síntesis de (3S,4R,5R)-2-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-4-iloxi)-tetrahidro-2H-pirano-3,4,5-triol (31):
A una solución de 30 (0,416 g, 0,797 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió K2CO3 anhidro sólido (0,440 g, 3,188 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de la finalización de la reacción según se determinó mediante TLC (5:95, MeOH: EtOAc), el metanol se retiró a presión reducida, se añadió agua y se extrajo con CH2Ch (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener 31 en forma de un sólido esponjoso de color blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8 = 8,43 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,94 (m, 3H), 6,03 (s, 2H), 5,37 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,89 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 3,86 (m, 3H), 3,61 (m, 2H).
EJEMPLO 8
Síntesis del compuesto de Fórmula XII (numerado como 40 en el esquema 13):
Síntesis de N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-4-il)furan-2-carboxamida. :
Esquema 13
Reactivos y condiciones: a) NBS, DCM, 0 °C, 1hr; b) Tetraquis paladio (0), Na2CO3, H2O, DME (Dimetoxietano), reflujo, 12 h; c) cloruro de furan-2-carbonilo, Trietilamina, DCM, ta, 12 h
Síntesis de 4-bromonaftalen-1-amina (38):
Un MFR de boca única (500 ml) equipado con agitador magnético y tubo de protección se cargó con naftilamina (37, 10 g, 0,069 mol) y DCM (300 ml). A esta solución se le añadió N-Bromosuccinimida (12,43 g, 0,0698 mol) en porciones con agitación constante durante media hora a 0 °C y se continuó agitando durante 1 h a temperatura ambiente. Durante este tiempo, todos los materiales de partida se consumieron según se confirmó mediante TLC (3:7, EtOAc: Hexano). La mezcla de reacción se añadió en agua fría (150 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La masa en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo (5-20 %) en hexano como eluyente para proporcionar 38 en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento = 3,5 g).
Síntesis de 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-1-amina (39):
Un MFR de boca única (250 ml) equipado con agitador magnético, condensador y tubo de protección se cargó con 4-bromonaftalen-1-amina (38, 0,5 g, 2,90 mmol) y ácido 3, 4 (metilendioxi) fenilborónico (0,578 g, 3,48 mmol) en DME (7 ml). A esta solución se le añadió carbonato de sodio (0,615 g, 5,80 mmol) disuelto en agua (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 minutos y después se añadió tetraquis paladio (0) (0,168 g, 0,145 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. Durante este tiempo, todos los materiales de partida se consumieron según se confirmó mediante TLC (2:8, EtOAc: Hexano). La mezcla de reacción se añadió en agua (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La masa en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo (5-20 %) en hexano como eluyente para proporcionar 39 en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento = 0,5 g).
Síntesis de N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-4-il)furan-2-carboxamida (40):
Un MFR de boca única (500 ml) equipado con agitador magnético y tubo de protección se cargó con 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)naftalen-1-amina (39, 0,2 g, 0,76 mmol), trimetilamina (0,22 ml, 1,52 mmol) y DCM (10 ml). A esta solución se le añadió cloruro de furan-2-carbonilo (0,11 ml, 1,14 mmol) gota a gota con agitación constante durante media hora a 0 °C y se continuó agitando adicionalmente durante 12 h a temperatura ambiente. Durante este tiempo, todos los materiales de partida se consumieron según se confirmó mediante TLC (3:7, EtOAc: Hexano). La mezcla de reacción se añadió en agua fría (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La masa en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo (10-30%) en hexano como eluyente para proporcionar 40 en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento = 0,1 g).
1H-RMN (400 MHz, DMSO): 8 = 8,54 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,98 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 6,05 (s, 2H).
EJEMPLO 9
Síntesis del compuesto de Fórmula XIII (numerado como 36 en el esquema 12)
Síntesis de 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-8-(benciloxi)quinolina
clorhidrato:
Esquema 12
Reactivos y condiciones:a) K2CO3, DMF (Dimetilformamida), TA, 16 h; b) NBS, DCM, 0 °C, 1hr; c) Tetraquis paladio (0), Na2CO3, H2O, DME (Dimetoxietano), reflujo, 12 h; d) MeOH.HCl, TA, 2 h
Parte experimental:
Síntesis de 8-(benciloxi)quinolina (33):
Un MFR de tres bocas (500 ml) equipado con embudo de goteo, agitador magnético y tubo de protección se cargó con 8-hidroxiquinolina (32, 5 g, 0,0344 mol), carbonato de potasio (9,5 g, 0,0688 mol) y DMF (100 ml). A esta solución se le añadió bromuro de bencilo (6,13 ml, 0,0516 mol) gota a gota con agitación constante durante media hora y se continuó agitando adicionalmente durante 12 h a temperatura ambiente. Durante este tiempo, todos los materiales de partida se consumieron según se confirmó mediante TLC (3:9, EtOAc: Hexano). La mezcla de reacción se añadió en agua fría (250 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Todas las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La masa en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo (5-10 %) en hexano como eluyente para proporcionar 33 en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento = 5,2 g).
Síntesis de 8-(benciloxi)-5-bromoquinolina (34):
Un MFR de boca única (250 ml) equipado con agitador magnético y tubo de protección se cargó con 8-benciloxiquinolina (33, 4 g, 0,016 mol) en DCM (100 ml). A esta solución se le añadió N-Bromosuccinimida (3,02 g, 0,016 mol) en porciones con agitación constante durante media hora a 10 °C y se continuó agitando durante 1 h a temperatura ambiente. Durante este tiempo, todos los materiales de partida se consumieron según se confirmó mediante TLC (2:8, EtOAc: Hexano). La mezcla de reacción se añadió en agua fría (150 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La masa en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo (5-10 %) en hexano como eluyente para proporcionar 34 en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento = 3,9 g).
Síntesis de 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-8-(benciloxi)quinolina (35):
Un MFR de boca única (250 ml) equipado con agitador magnético, condensador y tubo de protección se cargó con 8-(benciloxi)-5-bromoquinolina (34, 1 g, 0,00318 mol) y ácido 3, 4 (metilendioxi) fenilborónico (0,79 g, 0,00477 mol) en DME (20 ml). A esta solución se le añadió carbonato de sodio (0,673 g, 0,00636 mol) disuelto en agua (3,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 minutos y después se añadió tetraquis paladio (0) (0,183 g, 0,000159 mol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. Durante este tiempo, todos los materiales de partida se consumieron según se confirmó mediante TLC (3:7, EtOAc: Hexano). La mezcla de reacción se añadió en agua (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La masa en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo (10-20 %) en hexano como eluyente para proporcionar 35 en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento = 0,94 g).
Síntesis de clorhidrato de 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-8-(benciloxi)quinolina (36):
Un MFR de boca única (250 ml) equipado con agitador magnético y tubo de protección se cargó con 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-8-(benciloxi)quinolina (35, 0,2 g) en DCM seco (10 ml). A esta solución se le añadió HCl metanólico a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0 °C. La mezcla de reacción se controló con TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se cristalizó usando acetato de etilo y éter de petróleo para proporcionar 36 en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento = 0,1 g).
1H-RMN (400 MHz, DMSO): 8 = 9,1 1 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,93 (m, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,41 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,51 (s, 2H).
EJEMPLO 10
Síntesis del compuesto de Fórmula XIV (numerado como 41 en el esquema 14):
Síntesis de 4-fenilnaftalen-N,N-di-metilsulfonamida. :
Esquema 14
Reactivos y condiciones: a) Trietilamina, DCM, 0 °C, 1 h, TA durante 2 h
Parte experimental
Síntesis de 4-fenilnaftalen-N,N-di-metilsulfonamida. (Comp. 41):
Un MFR de boca única (100 ml) equipado con agitador magnético y tubo de protección se cargó con 4-fenilnaftalen-1-amina (39, 0,1 g, 0,45 mmol), trimetilamina (0,5 ml, 0,90 mmol) y DCM (10 ml). A esta solución se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,5 ml, 0,67 mmol) con agitación constante durante media hora a 0 °C y se continuó agitando adicionalmente durante 2 h a temperatura ambiente. Durante este tiempo, todos los materiales de partida se consumieron según se confirmó mediante TLC (1:9, EtOAc: Hexano). La mezcla de reacción se añadió en agua fría (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La masa en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo (5-20 %) en hexano como eluyente para proporcionar 41 en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento = 0,15 g).1*5
1H-RMN (400 MHz, DMSO): 8 = 8,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 7H), 3,56 (s, 6H).
Ejemplo 11
Ensayos de células cancerosas
Ensayo antiproliferativoin vitro(Ensayo de MTT)
El ensayo de MTT es un ensayo simple y sensible en el que se mide la actividad metabólica reductora de las células. El aumento de esta actividad en el tiempo se toma como un parámetro del crecimiento celular. Si el tratamiento con un fármaco altera este aumento, la acción puede ser una consecuencia de la inhibición del crecimiento, la destrucción celular o ambas. Los compuestos de Fórmula V a XIV, el fármaco citotóxico convencional (por ejemplo, cisplatino) se sometieron a ensayo a diferentes concentraciones (1, 0,1, 0,01, 0,001 mM) usando estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata. Todas las estirpes celulares se cultivaron en una incubadora a 37 °C con un entorno de CO2 al 5 %. Los compuestos se disolvieron en DMSO con una concentración de 0,1 M (solución madre). Las células se sembraron en placas de 96 pocillos con una eficiencia de siembra adecuada.
Las siguientes eficiencias de siembra en placa se normalizaron para el ensayo de MTT:
Tabla 1
El procedimiento de MTT seguido fue el siguiente. Brevemente, las células se sembraron en placas de 96 pocillos según la eficiencia de siembra predeterminada (Tabla 1) Las placas se incubaron durante 24 horas en atmósfera de CO2 al 5 % a 37 °C. Después, se añadieron concentraciones apropiadas de los fármacos a la placa y se realizó una incubación adicional durante 48 horas (en atmósfera de CO2 al 5 % a 37 °C). Después, la placa de ensayo se centrifugó dos veces a 3000 rpm durante 3 min y después se desechó el sobrenadante. Después, se añadieron 100ul de solución de MTT (0,5 mg/ml) a cada pocillo de la placa y se incubó adicionalmente durante 4 horas (en atmósfera de CO2 al 5 % a 37 °C). Después de 4 h de incubación, la placa se centrifugó después dos veces y el sobrenadante se aspiró con mucho cuidado. Después se añadieron 200 ul de DMSO a cada pocillo para solubilizar cristales de MTT y se mezclaron bien agitando la placa. Después, se trazó el gráfico XY del porcentaje logarítmico de viabilidad frente a la concentración logarítmica de fármaco. Después, se calculó la CI50 (concentración de fármaco que inhibe el 50 % de la población celular) mediante análisis por regresión.
Ensayo en agar blando
El ensayo de formación de colonias en agar blando es un ensayo de crecimiento independiente del anclaje en agar blando, que es uno de los ensayos más estrictos para detectar la transformación maligna de las células. Para este ensayo, se cultivan células malignas con controles apropiados en medio de agar blando durante 1-2 semanas. Después de este período de incubación, las colonias formadas pueden analizarse morfológicamente usando tinción celular y cuantificando el número de colonias formadas. Los resultados del ensayo son comparables a los obtenidos después de inyectar células tumorigénicas en ratones atímicos y se considera el "patrón oro" para someter a ensayo la tumorigenicidad de las célulasin vitro(una de las características importantes de las células madre cancerosas, CSC).
Brevemente, para el Ensayo en agar blando, se sembró una mezcla de 50 ul de medio 2X (tomado apropiadamente según la estirpe celular) y 50 ul de bacto agar al 1,2 % en cada pocillo de la placa de ensayo de microtitulación de 96 pocillos. Se mezclaron 10 ul de células (de eficiencia de siembra específica prenormalizada para la estirpe celular respectiva) con 20 ul de medio 2X y 30 ul de Bacto Agar al 0,8 % y 1,6 ul de fármaco (de concentración apropiada) en un vial y se transfirieron a las precapas solidificadas de las placas de ensayo. Después, se permitió que las células crecieran y formaran colonias a 37 °C y CO2 al 5 % durante 1 semana. Se realizó una alimentación intermitente con 50 ul de medio 2X apropiado después de 3 días de configuración experimental. Después, se añadieron 16 ul de Alamar Blue (1,5 mg/ml) a todos los pocillos para cuantificar las colonias desarrolladas. Las placas se incubaron durante 24 horas a 37 °C. Después, se midió la absorbancia a 630 nm. Después, se trazó el gráfico XY del porcentaje logarítmico de viabilidad frente a la concentración logarítmica de fármaco. Después, se calculó la CI50 (concentración de fármaco que inhibe el 50 % de la población celular) mediante análisis por regresión.
Las siguientes eficiencias de siembra se normalizaron para el Ensayo en agar blando:
Tabla 2
Ensayos de células madre:
Ensayo de formación de esferasin vitro:El ensayo de esferas mide la capacidad de las células madre cancerosas para formar esferas en un medio sin suero especialmente diseñado. Se ha utilizado este ensayo para medir la eficiencia de destrucción de los compuestos de ensayo en comparación con el fármaco quimioterápico convencional, Cisplatino.
Materiales y reactivos: Suplemento 50X B27 (Life Technologies, Invitrogen, N.° de catálogo: 17502-044), Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) (Sigma-Aldrich, N.° de catálogo: F029125), Factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Sigma-Aldrich, N.° de catálogo: E9644), Insulina (Sigma, N.° de catálogo: 19278), Medio Eagle modificado de Dulbecco/F12 (N.° de catálogo de HiMedia: AL139-6), Solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (N.° de catálogo de HiMedia: TL1006), Azul de tripano (TC193), Medio epitelial prostático (LONZA, N.° de catálogo: CC-3166) MEGM (LONZA, N.° de catálogo: CC-3051), Heparina (Sigma, N.° de catálogo: H3393), Penstrep (HiMedia, N.° de catálogo: A002)
Preparación de medio Mammosphere (para 100 ml): 1 g de metilcelulosa esterilizada en autoclave con agitador magnético Medio simple (MEBM), se añadieron 100 ml y se disolvieron con agitación magnética. Después de la disolución completa, añadir: FGF- 80 pl, EGF- 40 pl, Penstrep-1 ml, Heparina- 400 pl.
Preparación de medio Prostosphere (para 100 ml): 1 g de metilcelulosa esterilizada en autoclave con agitador magnético, Medio simple (Medio basal epitelial prostático), se añadieron 100 ml y se disolvieron, con agitación magnética. Después de la disolución completa, añadir: Insulina- 40 pl, B27- 2 ml, EGF- 80 pl, Penstrep-1 ml.
Procedimiento: -Las células se trataron con tripsina y se convirtieron en una suspensión unicelular haviéndolas pasar a través de filtros celulares (100 pl y 40 pl, respectivamente), Las células se diluyeron a la concentración de 2000 células/100 pl y se suspendieron en Mammosphere (para estirpes celulares de mama) o Prostosphere (para estirpes celulares de próstata). Se añadieron 100 pl de esta suspensión a cada pocillo de las placas de suspensión de 96 pocillos y se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante 24 horas. Se añadieron concentraciones apropiadas de los fármacos (2 pl) en pocillos respectivos con 100 pl de medio de cultivo de células madre. Las placas se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante 72 horas. Después de la incubación, se añadieron 2,5 pl de la concentración de fármaco respectiva y 50 pl de medio de cultivo de células madre en cada pocillo y las placas se incubaron adicionalmente a 37 °C, CO2 al 5 % durante 72 horas. Se añadieron 3 pl de la concentración de fármaco respectiva con 50 pl de medio de cultivo de células madre nuevamente después de la incubación y las placas se incubaron nuevamente durante 72 horas a 37 °C, CO2 al 5 %. Se contó el número de esferas primarias formadas para cada concentración. Se trazó un gráfico comparativo del número de esferas formadas frente a la concentración y la curva de crecimiento se comparó con el control positivo.
Ensayos de células normales:
Es muy importante que la sensibilidad de un fármaco citotóxico hacia las células malignas y normales sea diferente. En primer lugar, se prefiere el uso clínico de fármacos con una toxicidad preferencial hacia las células malignas.
Con el fin de someter a ensayo la actividad de los fármacos citotóxicos hacia las células normales, se realizó un ensayo de
MTT para estos fármacos citotóxicos usando linfocitos obtenidos de un donante sano.
Los linfocitos humanos pueden aislarse fácilmente de sangre periférica. Se centrifugaron a velocidades bajas durante 30 minutos. Brevemente, la sangre fresca desfibrinada diluida se superpuso gradualmente en HiSeP LSM1077 y se centrifugó a velocidad baja durante 30 minutos. La capa de linfocitos (la capa leucocitaria) (Fig) se retiró cuidadosamente en un nuevo tubo de recogida. La capa leucocitaria se lavó de nuevo, mediante el tampón diluyente, para reducir la contaminación por plaquetas. El sobrenadante se descartó y el sedimento se resuspendió en tampón diluyente. La viabilidad se comprobó mediante un hemocitómetro. Se consideraron células con una viabilidad y una pureza del 95 % y superior para el ensayo. El ensayo de MTT se realizó con estas células como se ha descrito anteriormente con una eficiencia de siembra en placa de 0,7 millones/ml.
EJEMPLO 12
Resultados de la actividad de la Fórmula V
Tabla 3: Resultados d MTT l F rm l V r I n ir l l r mama en micromolar
La Tabla 3 indica que la actividad de la Fórmula V en la estirpe celular de cáncer de mama es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 4: Resultados de MTT l F RM LA V r I n ir l l r próstata en micromolar
Los resultados indican que la actividad de la Fórmula V en la estirpe celular de cáncer de próstata es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 5: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula V para CI50 en estirpes celulares de mama en micromolar
La Tabla 5 indica que la actividad antineoplásica presentada por la Fórmula V en la estirpe celular de cáncer de mama MDAMB231 es superior a la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando. Tabla 6: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula V para CI50 en estirpes celulares de próstata en micromolar
La Tabla 6 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula V es superior en la estirpe celular de cáncer de próstata en el Ensayo en agar blando
Tabla 7: Recuento de esferas 3D de MDAMB231 en medio Mammosphere con una eficiencia de siembra en placa de 2000 células/ ocillo n = 6 ± DE
La Tabla 7 indica que la Fórmula V es eficaz en las esferas de MDAMB231 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
Tabla 8: Recuento de esferas 3D de PC3 en medio Prostosphere con una eficiencia de siembra en placa de 2000 _______________ ________ células/pocillo (n = 6 ± DE) _________________ ___________________ Conc. de 250 2,5 0,25 0,025 GC (Control D (Control de fármaco en recimiento) ecimiento con DMSO) Cisplatino 25 (± 3) 32 (± 2) 40 (± 3) 47 (± 5) 58 (± 4) 77 (± 5) 65 (± 4)
FÓRMULA 0 (± 0) 21 (± 4) 36 (± 3) 40 (± 5) 50 (± 5) 77 (± 5) 65 (± 4)
La Tabla 8 indica que la Fórmula V es más eficaz en las esferas de PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
EJEMPLO 13
Resultados de la actividad de la Fórmula VI
Tabla 9: Resultados d MTT l F rm l VI r I n ir l l r mama en micromolar
La Tabla 9 indica que la actividad de la Fórmula VI en la estirpe celular de cáncer de mama es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 10: Resultados d MTT l F rm l VI r I n ir l l r ^ próstata en micromolar
La Tabla 10 indica que la actividad de la FÓRMULA VI en la estirpe celular de cáncer de próstata es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Los resultados del ensayo de MTT indican que el compuesto de Fórmula VI presenta una actividad antineoplásica superiores en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
Tabla 11: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula VI para CI50 en estirpes celulares de mama en micromolar
La Tabla 11 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula VI es superior en la estirpe celular de cáncer de mama MDAMB231 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando. Tabla 12: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula VI para CI50 en estirpes celulares de próstata en micromolar
La Tabla 12 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula VI es superior en la estirpe celular de cáncer de próstata PC3 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando Los resultados indican que la Fórmula VI presenta una actividad antineoplásica superior en estirpes celulares de cáncer de mama y de próstata en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
Tabla 13: Recuento de esferas 3D de MDAMB231 en medio Mammosphere con una eficiencia de siembra en placa _______________ __________________ de 2000 células/pocillo (n = 6 ± DE)__________________________________ Conc. de 250 2,5 0,25 0,025 GC (Control de GCD (Control de fármaco en crecimiento) ecimiento con DMSO) Cisplatino 18 (± 2) 31 (± 3) 35 (± 2) 42 (± 3) 50 (± 3) 85 (± 3) 76 (± 4)
FÓRMULA 0 (± 0) 7 (± 2) 24 (± 3) 36 (± 2) 44 (± 3) 85 (± 3) 76 (± 4)
La Tabla 13 indica que la Fórmula VI es más eficaz en las esferas de MDAMB231 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
Tabla 14: Recuento de esferas 3D de PC3 en medio Prostosphere con una eficiencia de siembra en placa de 2000 células/ ocillo n = 6 ± DE
_____ _____
La Tabla 14 indica que la Fórmula VI es más eficaz en las esferas de PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
EJEMPLO 14
Resultados de la actividad de la Fórmula VII
Tabla 15: Resultados de MTT l F rm l VII r I ^ n ir l l r n er de mama en micromolar
La Tabla 15 indica que la actividad de la Fórmula VII en las estirpes celulares de cáncer de mama es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 16: Resultado MTT l F rm l VII r ^ I n ir l l r n r róstata en micromolar
La Tabla 16 indica que la actividad de la Fórmula VII en las estirpes celulares de cáncer de próstata es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 17: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula VII para CI50 en estirpes celulares de mama en micromolar
La Tabla 17 indica que la actividad antineoplásica de la FÓRMULA VII es superior en la estirpe celular de cáncer de mama MDAMB231 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
Tabla 18: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula VII para CI50 en estirpes celulares de próstata en micromolar
Los resultados de la Tabla 18 indican que la actividad antineoplásica de la Fórmula VII es superior en la estirpe celular de cáncer de próstata PC3 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
Ensayo de formación de esferasin vitro
Tabla 19: Recuento de esferas 3D de MDAMB231 en medio Mammosphere con una eficiencia de siembra en placa _______________ __________________ de 2000 células/pocillo (n = 6 ± DE)_________________________________ Conc. de 250 2,5 0,25 0,025 GC (Control de GCD (Control de fármaco en uM recimiento) ecimiento con DMSO) Cisplatino 3 (± 5) 38 (± 8) 51 (± 5) 69 (± 7) 89 (± 4) 86 (± 6) 78 (± 2)
FÓRMULA VII 0 (± 0)40 (± 3) 40 (± 7) 46 (± 7) 47 (± 4) 86 (± 6) 78 (± 2)
La Tabla 19 indica que la Fórmula VII es más eficaz en las esferas de MDAMB231 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
Tabla 20: Recuento de esferas 3D de PC3 en medio Prostosphere con una eficiencia de siembra en placa de 2000 _______________________ células/pocillo (n = 6 ± DE) _________________ __________________ Conc. de 250 2,5 0,25 0,025 GC (Control D (Control de fármaco en crecimiento) ecimiento con DMSO) Cisplatino 0 (± 5) 31 (± 5) 41 (± 4) 49 (± 7) 47 (± 4) 68 (± 8) 62 (± 2)
FÓRMULA 0 (± 0) 9 (± 2)23 (± 3) 31 (± 5) 64 (± 8) 68 (± 8) 62 (± 2)
La Tabla 20 indica que la Fórmula VII es más eficaz en las esferas de PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
EJEMPLO 15
Resultados de la Fórmula de actividad VIII
Tabla 21: Resultados MTT l F rm l VIII r I n ir l l r e mama en micromolar
La Tabla 21 indica que la actividad de la FÓRMULA VIII en las estirpes celulares de cáncer de mama es superior en comparación con el fármaco terapéutico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 22: Resultados d MTT l F rm l VIII r I n ir l l r próstata en micromolar
La Tabla 22 indica que la actividad de la Fórmula VIII en las estirpes celulares de cáncer de próstata es superior en comparación con el fármaco terapéutico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 23: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula VIII para CI50 en estirpes celulares de mama en micromolar
La Tabla 23 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula VIII es superior en la estirpe celular de cáncer de mama MDAMB231 en comparación con la del fármaco terapéutico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
Tabla 24: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula VIII para CI50 en estirpes celulares de próstata en micromolar
La Tabla 24 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula VIII es superior en la estirpe celular de cáncer de próstata PC3 en comparación con la del fármaco terapéutico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
Tabla 25: Recuento de esferas 3D de MDAMB231 en medio Mammosphere con una eficiencia de siembra en placa __________________________________ de 2000 células/pocillo (n = 6 ± DE)__________________________________ Conc. de 250 2,5 0,25 0,025 GC (Control de GCD (Control de fármaco en uM crecimiento) cimiento con DMSO) Cisplatino 23 (± 5) 38 (± 8) 51 (± 5) 69 (± 7) 89 (± 4) 86 (± 6) 78 (± 2) Fórmula VIII 0 (± 0) 8 (± 2)13 (± 2) 29 (± 4) 36 (± 3) 86 (± 6) 78 (± 2)
La Tabla 25 indica que la Fórmula VIII es más eficaz en las esferas de MDAMB231 en comparación con el fármaco terapéutico convencional Cisplatino
Tabla 26: Recuento de esferas 3D de PC3 en medio Prostosphere con una eficiencia de siembra en placa de 2000 ______________ ________ células/pocillo (n = 6 ± DE) _________________ __________________ Conc. de 250 2,5 0,25 0,025 GC (Control D (Control de fármaco en uM crecimiento) cimiento con DMSO) Cisplatino 30 (± 5) 31 (± 5) 41 (± 4) 49 (± 7) 47 (± 4) 68 (± 8) 62 (± 2) Fórmula VIII 0 (± 0) 8 (± 2)13 (± 3) 24 (± 3) 29 (± 3) 68 (± 8) 62 (± 2)
La Tabla 26 indica que la Fórmula VIII es más eficaz en las esferas de PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino
EJEMPLO 16
Resultados de la actividad de la Fórmula IX
Tabla 27: Resultados MTT l F rm l IX r I n ir ^ l l r mama en micromolar
La Tabla 27 indica que la actividad de la FÓRMULA IX en las estirpes celulares de cáncer de mama es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 28: Resultados d MTT l F rm l IX r I n ir l l r próstata en micromolar
La Tabla 28 indica que la actividad de la Fórmula IX en las estirpes celulares de cáncer de próstata es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 29: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula IX para CI50 en estirpes celulares de mama en micromolar
La Tabla 29 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula IX es superior en la estirpe celular de cáncer de mama MDAMB231 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
Tabla 30: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula IX para CI50 en estirpes celulares de próstata en micromolar
La Tabla 30 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula IX es superior en la estirpe celular de cáncer de próstata PC3 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
Tabla 31: Recuento de esferas 3D de MDAMB231 en medio Mammosphere con una eficiencia de siembra en placa de 2000 células/ ocillo n = 6 ± DE
______ ______
La Tabla 31 indica que la Fórmula IX es más eficaz en las esferas de MDAMB231 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
Tabla 32: Recuento de esferas 3D de PC3 en medio Prostosphere con una eficiencia de siembra en placa de 2000 ______________________________ _______células/pocillo^ (n = 6 ± DE)_________ __________ _________ _______ Conc final de dilución (a partir de 10 100 1000 10.000 100.000 GC GCD solución madre de 250 mM 25 mM 2,5 mM 0,25mM 0,025mM
Cisplatino 22 (± 4) 33 (± 3) 46 (± 2) 55 (± 5) 68 (± 2) 56 (± 2) Fórmula IX 0 (± 0)31 (± 3) 37 (± 5) 44 (± 4) 68 (± 2) 56 (± 2) La Tabla 32 indica que la Fórmula IX es más eficaz en las esferas de PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
EJEMPLO 17
Resultados de la actividad de la FÓRMULA X
Tabla 33: Resultados MTT l F rm l X r I n ir l l r mama en micromolar
La Tabla 33 indica que la actividad de la Fórmula X en las estirpes celulares de cáncer de mama es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 34: Resultados d MTT l F rm l X r I n ir l l r próstata en micromolar
La Tabla 34 indica que la actividad de la Fórmula X en las estirpes celulares de cáncer de próstata es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 35: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula X para CI50 en estirpes celulares de mama en micromolar
La Tabla 35 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula VII es superior en la estirpe celular de cáncer de mama MDAMB231 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
Tabla 36: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula X para CI50 en estirpes celulares de próstata en micromolar
La Tabla 36 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula X es superior en la estirpe celular de cáncer de próstata PC3 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando. Ensayo de formación de esferasin vitro
Tabla37 :Recuento de esferas 3D de MDAMB231 en medio Mammosphere con una eficiencia de siembra en placa __________________________________ de 2000 células/pocillo (n = 6 ± DE)__________________________________ Conc. de 250 2,5 0,25 0,025 GC (Control de GCD (Control de fármaco en uM crecimiento) cimiento con DMSO) Cisplatino 31 (± 43 (± 2) 48 (± 2) 62 (± 6) 82 (± 4) 74 (± 3)
4)
Fórmula X 0 (± 0) 24 (± 3) 28 (± 3) 37 (± 4) 39 (± 4) 82 (± 4) 74 (± 3) La Tabla 37 indica que la Fórmula X es más eficaz en las esferas de MDAMB231 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
EJEMPLO 18
Resultados de la actividad de la Fórmula XI
Tabla 38: Resultados MTT l F rm l XI r I n ir l l r mama en micromolar
La Tabla 38 indica que la actividad de la Fórmula XI en las estirpes celulares de cáncer de mama es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 39: Resultados d MTT l F rm l XI r I n ir l l r ^ próstata en micromolar
La Tabla 39 indica que la actividad de la FÓRMULA XI en las estirpes celulares de cáncer de próstata es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 40: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula XI para CI50 en estirpes celulares de mama en micromolar
La Tabla 40 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula XI es superior en la estirpe celular de cáncer de mama MDAMB231 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando. Tabla 41: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula XI para CI50 en estirpes celulares de próstata en micromolar
La Tabla 41 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula XI es superior en la estirpe celular de cáncer de próstata PC3 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando. EJEMPLO 19
Resultados de la actividad de la Fórmula XII
Tabla 42: Resultados MTT l F rm l XII r I n ir l l r mama en micromolar
La Tabla 42 indica que la actividad de la Fórmula XII en las estirpes celulares de cáncer de mama es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 43: Resultados de MTT de la Fórmula XII para CI50 en estirpes celulares de próstata en micromolar
La Tabla 43 indica que la actividad de la Fórmula XII en las estirpes celulares de cáncer de próstata es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 44: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula XII para CI50 en estirpes celulares de mama en micromolar
La Tabla 44 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula XII es superior en la estirpe celular de cáncer de mama MDAMB231 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
Tabla 45: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula XII para CI50 en estirpes celulares de próstata en micromolar
La Tabla 45 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula XII es superior en la estirpe celular de cáncer de próstata PC3 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando. Ensayo de formación de esferasin vitro
Tabla 46: Recuento de esferas 3D de MDAMB231 en medio Mammosphere con una eficiencia de siembra en placa _________________________________ de 2000 células/pocillo (n = 6 ± DE)_________________________________ Conc. de 250 2,5 0,25 0,025 GC (Control de GCD (Control de fármaco en uM recimiento) ecimiento con DMSO) Cisplatino 26 (± 3) 35 (± 2) 46 (± 3) 58 (± 3) 67 (± 2) 72 (± 3) 64 (± 2) Fórmula XII 0 (± 0) 8 (± 1)17 (± 2) 27 (± 2) 31 (± 2) 72 (± 3) 64 (± 2) La Tabla 46 indica que la Fórmula XII es más eficaz en las esferas de MDAMB231 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
Tabla 47: Recuento de esferas 3D de PC3 en medio Prostosphere con una eficiencia de siembra en placa de 2000 ______________ ________ células/pocillo (n = 6 ±DE) ________________ __________________ Conc. de 250 2,5 0,25 0,025 GC (Control D (Control de fármaco en uM crecimiento) ecimiento con DMSO) Cisplatino 21 (± 2) 32 (± 3) 39 (± 2) 42 (± 3) 45 (± 2) 80 (± 5) 76 (± 4) Fórmula XII 0 (± 0)15 (± 2) 23 (± 2) 28 (± 3) 37 (± 3) 80 (± 5) 76 (± 4) La Tabla 47 indica que la Fórmula XII es más eficaz en las esferas de PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
EJEMPLO 20
Resultados de la actividad de la Fórmula XIII
Tabla 48: Resultados MTT l F rm l XIII r I n ir l l r e mama en micromolar
La Tabla 48 indica que la actividad de la Fórmula XIII en las estirpes celulares de cáncer de mama es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 49: Resultados d MTT l F rm l XIII r I n ir l l r próstata en micromolar
La Tabla 49 indica que la actividad de la Fórmula XIII en las estirpes celulares de cáncer de próstata es superior en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el ensayo de MTT.
Tabla 50: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula XIII para CI50 en estirpes celulares de mama en micromolar
La Tabla 50 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula XIII es superior en la estirpe celular de cáncer de mama MDAMB231 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
Tabla 51: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula XIII para CI50 en estirpes celulares de próstata en micromolar
La Tabla 51 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula XIII es superior en la estirpe celular de cáncer de próstata PC3 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando. Ensayo de formación de esferasin vitro
Tabla 52: Recuento de esferas 3D de MDAMB231 en medio Mammosphere con una eficiencia de siembra en placa _______________ __________________ de 2000 células/pocillo (n = 6 ± DE)________________ _________________ Conc. de 250 2,5 0,25 0,025 GC (Control de GCD (Control de fármaco en uM recimiento) ecimiento con DMSO) Cisplatino 26 (± 3) 35 (± 2) 46 (± 3) 58 (± 3) 67 (± 2) 72 (± 3) 64 (± 2) Fórmula XIII 0 (± 0) 13 (± 2) 27 (± 2) 36 (± 3) 45 (± 2) 72 (± 3) 64 (± 2) La Tabla 52 indica que la Fórmula XIII es más eficaz en las esferas de MDAMB231 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
Tabla 53: Recuento de esferas 3D de PC3 en medio Prostosphere con una eficiencia de siembra en placa de 2000 células/ ocillo n = 6 ± DE
La Tabla 53 indica que la Fórmula XIII es más eficaz en las esferas de PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
EJEMPLO 21
Resultados de la actividad de la Fórmula XIV
Tabla 54: Resultados de ensayo en agar blando de la Fórmula XIV en CI50 de estirpes celulares de mama en micromolar
La Tabla 54 indica que la actividad antineoplásica de la Fórmula XIV es superior en la estirpe celular de cáncer de mama MDAMB231 en comparación con la del fármaco quimioterápico convencional Cisplatino en el Ensayo en agar blando.
Tabla 55: Recuento de esferas 3D de MDAMB231 en medio Mammosphere con una eficiencia de siembra en placa de 2000 células/pocillo (n = 6 ± DE)
La Tabla 55 indica que la Fórmula XIV es más eficaz en las esferas de MDAMB231 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.
Tabla 56: Recuento de esferas 3D de PC3 en medio Prostosphere con una eficiencia de siembra en placa de 2000 ______________ ________ células/pocillo (n = 6 ± DE) _________________ __________________ Conc. de 250 2,5 0,25 0,025 GC (Control D (Control de fármaco en uM recimiento) ecimiento con DMSO) Cisplatino 21 (± 2) 32 (± 3) 39 (± 2) 42 (± 3) 45 (± 2) 80 (± 5) 76 (± 4) Fórmula XIV 0 (± 0)13 (± 1) 20 (± 2) 29 (± 5) 36 (± 2) 80 (± 5) 76 (± 4) La Tabla 56 indica que la Fórmula XIV es más eficaz en las esferas de PC3 en comparación con el fármaco quimioterápico convencional Cisplatino.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula IV:
    en la que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de -H, -OMe; R se selecciona de:
    en las que, R13 es -OH; R14 se selecciona de -OMe, -OH; R15 se selecciona de -OMe, -OH; R16 es -H; R17 es -CH3; R ii y<r>12 se seleccionan cada uno independientemente de -H o R11 y R12 juntos forman lactona, o -C(O)OC2H5; y en donde el compuesto se selecciona de:
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12459930B2 (en) 2018-12-17 2025-11-04 Godavari Biorefineries Limited Compounds for the inhibition of unregulated cell growth
IL298120A (en) * 2020-05-11 2023-01-01 Godavari Biorefineries Ltd Use of compounds for treating viral infections
CN117979959A (zh) * 2021-09-22 2024-05-03 戈达瓦里生物炼制有限责任公司 药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101463055B (zh) * 2009-01-15 2010-12-08 天津药物研究院 一类o-糖苷化合物、其制备方法和用途
AU2010211991B2 (en) 2009-02-05 2013-09-19 Godavari Biorefineries Ltd. Process for the synthesis of Cleistanthin
WO2012081038A2 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Godavari Biorefineries Limited Anticancer compounds and targeting cancer with the same
CN103313696B (zh) * 2011-01-21 2016-05-18 花王株式会社 美白剂
EP2934549A4 (en) * 2012-12-18 2016-06-01 Godavari Biorefineries Ltd MEANS FOR ELIMINATING TUMORINITIATING CELLS
JP6197037B2 (ja) 2013-07-01 2017-09-13 株式会社トクヤマ 新規なフェニルナフトール誘導体
CN103467463B (zh) 2013-09-18 2016-06-22 南开大学 一类木脂素类衍生物及其制备方法和用途
US20170119806A1 (en) * 2014-03-31 2017-05-04 Ohio State Innovation Foundation Arylnaphthalene lactone derivatives and methods of making and using thereof
US10040766B2 (en) * 2014-08-14 2018-08-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitination inhibitors
CN104844614B (zh) 2015-03-31 2016-09-14 华东师范大学 奥托肉豆蔻脂素化合物及制备方法和用途

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