ES3025985T3 - Ophthalmic formulations of tyrosine kinase inhibitors, methods of use thereof, and preparation methods thereof - Google Patents

Abstract

Se describen formulaciones oftálmicas que contienen inhibidores de la tirosina quinasa, como nintedanib, axitinib, sorafenib y pazopanib. Estas formulaciones pueden contener micropartículas o nanopartículas del inhibidor de la tirosina quinasa. También se describen métodos para el tratamiento de enfermedades de la superficie ocular, como el pterigión, incluyendo el pterigión recurrente y la hiperemia asociada al pterigión. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones oftálmicas de inhibidores de la tirosina quinasa, métodos de uso de los mismos y métodos de preparación de los mismos

REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA

[0001] Esta aplicación tiene derecho a prioridad de conformidad con la sección 35 U.S.C. § 119(e) a la Solicitud Provisional de EE.UU. N.° 62/183,180, presentada el 22 de junio de 2015, cuya divulgación se incorpora por referencia en su totalidad en el presente documento.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0002] La invención se refiere a formulaciones oftálmicas que contienen inhibidores de la tirosina quinasa, como Nintedanib, Axitinib y Sorafenib, y al uso de dichas formulaciones oftálmicas para el tratamiento de enfermedades de la superficie ocular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0003] La medicación oftálmica suele aplicarse en el ojo para tratar el exterior del ojo, así como para proporcionar tratamiento intraocular a través de la córnea. Por lo general, la mayoría de las enfermedades oculares se tratan mediante la aplicación de medicamentos tópicos en forma de soluciones, suspensiones y geles. Un sistema de administración de fármacos tópicos para usos oftálmicos debe poseer ciertas propiedades deseables, como una buena penetración corneal y conjuntival del fármaco activo, un tiempo prolongado de residencia pre-corneal, fácil instilación, no irritante y cómodo para minimizar la lagrimeo y el parpadeo reflejo. Debe tener también propiedades reológicas apropiadas.

[0004] Sin embargo, las formas de dosificación convencionales para aplicaciones oftálmicas sufren de los problemas de baja biodisponibilidad ocular debido a diversas barreras anatómicas y fisiopatológicas en el ojo. Además, muchos compuestos considerados potencialmente útiles en el tratamiento de la neovascularización ocular y trastornos relacionados con la permeabilidad vascular a menudo son poco solubles en agua. Los enfoques convencionales a menudo intentan solubilizar fármacos insolubles con el uso de altas concentraciones de co-solventes, pero esto plantea problemas de toxicidad y tolerabilidad ocular.

[0005] Además, para ciertas condiciones oftalmológicas, aún no se ha desarrollado un tratamiento tópico efectivo. Por ejemplo, el único método actualmente aprobado para tratar el pterigión es la cirugía. Pterigio es una lesión carnosa o crecimiento que se origina en la conjuntiva del ojo. Debido a que la cirugía es invasiva para el paciente y los pacientes suelen ser asintomáticos hasta que la lesión avanza hacia la córnea y causa visión borrosa, a menudo se les exige a los pacientes vivir con la lesión en su ojo hasta que la visión se vea afectada y la cirugía sea necesaria. Además, existe una alta probabilidad de recurrencia de la lesión después de la cirugía, lo que requiere cirugías adicionales para remover las lesiones recurrentes.

[0006] Recientemente, los inhibidores de la tirosina quinasa, como Axitinib, Pazopanib y Sorafenib, se han utilizado para aplicaciones oftalmológicas. Se describen composiciones adecuadas para la aplicación tópica en el ojo que contienen compuestos como un ingrediente terapéuticamente activo en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2015/0164790; Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2014/0235678; Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2011/0142923; y Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2015/0141448. Consulte también la Publicación de Solicitud de Patente PCT WO 2014/074823, que revela composiciones inyectables para administración en el espacio supracoroideo (SCS) del ojo para tratar trastornos oculares posteriores y afecciones coroideas; y Seo et al. "Inhibition of Corneal Neovascularization in Rats by Systemic Administration of Sorafenib" Cornea (2012) 31(8), 907, que evalúa los efectos de la administración oral de sorafenib sobre la neovascularización corneal en modelos de ratas.

[0007] A pesar del progreso descrito en la técnica de las formulaciones oftalmológicas, existe una necesidad en la técnica de mejorar las formulaciones y métodos de tratamiento de trastornos oftálmicos, y especialmente para aquellos trastornos para los cuales no existe una alternativa no invasiva convencional, como el pterigión. La formulación para aplicaciones oftalmológicas debe ser capaz de ser administrada fácilmente sin causar irritación en los ojos, aumentando así la adherencia del paciente. La formulación también debe administrar un agente activo al ojo a una concentración que sea suficiente para una terapia efectiva.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0008] La invención satisface esta necesidad al proporcionar formulaciones oftálmicas novedosas que son eficaces en el tratamiento de enfermedades oculares, especialmente enfermedades de la superficie ocular, como el pterigión. Las formulaciones oftálmicas de la invención pueden ser administradas tópicamente, son bien toleradas y tienen poca o ninguna toxicidad.

[0009] En un aspecto general, la invención se refiere a una formulación oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de Nintedanib, un profármaco del mismo, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

[0010] En una forma de realización de la invención, la formulación oftálmica comprende Nintedanib.

[0011] En una forma de realización de la invención, la formulación oftálmica comprende Nintedanib Etesulfonato.

[0012] En una forma de realización de la invención, la formulación oftálmica además comprende tiloxapolo como un surfactante.

[0013] En una forma de realización de la invención, la formulación oftálmica es una suspensión líquida.

[0014] En una forma de realización de la invención, la formulación oftálmica es una composición ocular tópica.

[0015] En ciertas formas de realización particulares de la invención, la formulación oftálmica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas micronizadas o nanonizadas de un inhibidor de la tirosina quinasa seleccionado del grupo que consiste en Axitinib, Nintedanib, Sorafenib, Pazopanib, un profármaco aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo, y una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo, y al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

[0016] En una forma de realización preferida de la invención, la formulación oftálmica comprende partículas nanonizadas de Nintedanib o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

[0017] En otro aspecto general, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad de la superficie ocular en un sujeto que lo necesite, el método comprende la administración al ojo del sujeto de una formulación oftálmica de la invención.

[0018] En una forma de realización de la invención, la enfermedad de la superficie ocular es hiperemia asociada con pterigio, pterigio conjuntival o pterigio recurrente.

[0019] En una forma de realización preferida de la invención, la administración de la formulación oftálmica es administración tópica ocular.

[0020] Y en otro aspecto general, la invención se refiere a un método para preparar una formulación oftálmica de la invención, que comprende la combinación de un inhibidor de la tirosina quinasa seleccionado del grupo que consiste en Axitinib, Nintedanib, Sorafenib, Pazopanib, un profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos y una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos con al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente, y preferiblemente el método además comprende la formación de micropartículas o nanopartículas del inhibidor de la tirosina quinasa para incluir en la formulación oftálmica de la invención.

[0021] La invención también se relaciona con el uso de una formulación oftálmica de la invención en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad de la superficie ocular.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0022] El resumen anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención, se entenderán mejor al leerse en conjunto con los dibujos adjuntos. Debe entenderse que la invención no se limita a los ejemplos precisos mostrados en los dibujos.

[0023] En los dibujos:

Las Figuras 1A y 1B muestran imágenes fotográficas representativas de neovascularización corneal en un modelo de conejo blanco de Nueva Zelanda de neovascularización inducida por sutura de córnea tras el tratamiento con un vehículo de suspensión administrado tres veces al día (TID) durante 14 días; la Figura 1A muestra una neovascularización mínima en el día 7; la Figura 1B muestra neovascularización de la córnea en el día 14 con una flecha apuntando hacia el área de neovascularización;

Las Figuras 2A y 2B muestran imágenes fotográficas representativas de neovascularización corneal en un modelo de conejo blanco de Nueva Zelanda de neovascularización inducida por sutura de córnea tras el tratamiento con Avastin; Avastin se administró por inyección subconjuntival en el ojo suturado en el día 1 y día 7 después de la colocación de la sutura; la Figura 2A y 2B muestran poca o ninguna neovascularización de la córnea en el día 7 y 14, respectivamente; la flecha en la Figura 2B señala el área del ojo donde se esperaría observar cualquier neovascularización;

Las Figuras 3A y 3B muestran imágenes fotográficas representativas de neovascularización corneal en un modelo de conejo blanco de Nueva Zelanda de neovascularización inducida por sutura de córnea tras el tratamiento con Axitinib al 0,3% administrado tres veces al día durante 14 días; la Figura 3A y 3B no muestran neovascularización de la córnea en el día 7 y 14, respectivamente;

Las Figuras 4A y 4B muestran imágenes fotográficas representativas de neovascularización corneal en un modelo de conejo blanco de Nueva Zelanda de neovascularización inducida por sutura de córnea tras el tratamiento con Nintedanib Etsulfonato al 0,3% administrado tres veces al día durante 14 días; la Figura 4A y 4B no muestran neovascularización de la córnea en el día 7 y 14, respectivamente;

Las Figuras 5A y 5B muestran imágenes fotográficas representativas de neovascularización corneal en un modelo de conejo blanco de Nueva Zelanda de neovascularización inducida por sutura de córnea tras el tratamiento con Sorafenib al 0,3% administrado tres veces al día durante 14 días; la Figura 5A y 5B muestran poca neovascularización de la córnea en el día 7 y 14, respectivamente, con la flecha apuntando hacia el área de neovascularización; y

La Figura 6 es un diagrama de distribución que muestra el efecto de diferentes surfactantes en la distribución de tamaño de partícula de Nintedanib.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0024] Se citan o describen diversas publicaciones, artículos y patentes en el contexto y a lo largo de la especificación; cada una de estas referencias se incorpora aquí en su totalidad por referencia. La discusión de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares que se ha incluido en la presente especificación tiene como objetivo proporcionar contexto para la invención. Tal discusión no implica que alguno o todos estos asuntos formen parte del estado de la técnica con respecto a ninguna de las invenciones reveladas o reivindicadas.

[0025] A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado comúnmente entendido por una persona con habilidades ordinarias en el campo al que pertenece esta invención. De lo contrario, ciertos términos utilizados aquí tienen los significados establecidos en la especificación. Se incorporan por referencia todos los patentes, solicitudes de patentes publicadas y publicaciones citadas en este documento como si se establecieran completamente aquí. Debe notarse que según se utiliza aquí y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0026] La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa aquí significa aquellas sales de un compuesto de interés que son seguras y efectivas para su administración a un mamífero y que poseen la actividad biológica deseada. Las sales de ácido aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, ácido fosfato, isonicotinato, carbonato, bicarbonato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, propionato, butirato, piruvato, oxalato, malonato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, sales de 1,1'-metileno-bis(2-hidroxi-3-naftoato). Las sales básicas adecuadas incluyen, entre otras, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, bismuto y dietanolamina. Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables, véase Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66, 1-19, incorporado al presente documento por referencia.

[0027] La invención se relaciona con formulaciones oftálmicas y métodos de uso de las formulaciones oftálmicas para tratar trastornos de la superficie ocular. Una formulación oftálmica, según se usa aquí, se refiere a cualquier composición farmacéutica adecuada para la administración ocular, es decir, la administración en el ojo. Preferiblemente, la formulación oftálmica es adecuada para la administración tópica en el ojo, aunque la formulación oftálmica puede formularse como una composición para otras vías de administración como la inyección intravítrea o la inyección subconjuntival. Como ejemplos ilustrativos y no limitativos, las formulaciones oftálmicas aptas para administración tópica pueden ser en forma de líquido, como una suspensión o una solución; crema; pomada; gel; líquido que forma gel; suspensión que contiene liposomas o micelas; formulación en spray; emulsión; portadores erosionables o no erosionables que pueden ser insertados en el fondo de saco del ojo. En una forma de realización preferida de la invención, la formulación oftálmica es una suspensión líquida.

[0028] Según las formas de realización de la invención, una formulación oftálmica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la tirosina quinasa. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto terapéuticamente activo necesaria para provocar el efecto biológico o clínico deseado. De acuerdo con las modalidades de la invención, una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad de un inhibidor de la tirosina quinasa necesaria para tratar un trastorno o condición oftálmica, como una enfermedad de la superficie ocular.

[0029] El término inhibidor de la tirosina quinasa (TKi) según se utiliza en el presente documento se refiere a un compuesto terapéuticamente activo capaz de inhibir la actividad de una o más tirosina quinasas, como, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y la tirosina quinasa-3 similar a Fms (FLT3). Ejemplos de inhibidores de la tirosina quinasa adecuados para su uso con la invención incluyen, pero no se limitan a, Nintedanib, Sorafenib, Axitinib, Pazopanib, profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los mismos y sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los mismos. Preferiblemente, el inhibidor de la tirosina quinasa es Nintedanib o Axitinib, y más preferiblemente es Nintedanib. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de Nintedanib incluyen el etanosulfonato de Nintedanib. Nintedanib, Sorafenib, Axitinib y Pazopanib tienen las siguientes fórmulas (I), (II), (III) y (IV) respectivamente:

[0030] Profármacos de los inhibidores de la tirosina quinasa mencionados anteriormente también se contemplan en este documento. El término profármaco tal como se usa aquí significa un compuesto que se conviertein vivopara producir un compuesto de Fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Un profármaco es típicamente un precursor de medicamento que se conviertein vivoen un compuesto o medicamento biológicamente activo. La conversión in vivo de puede ocurrir por varios mecanismos, incluyendo procesos metabólicos y/o químicos, como por ejemplo, a través de la hidrólisis en la sangre o en el tejido diana, como los ojos (ver, por ejemplo, Rautio et al., Nature Reviews 7, 255-270 (2008)). Se incluye también una discusión sobre el uso de profármacos por T. Higuchi y W. Stella en "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 41 de la A.C.S. Serie de Simposios; Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Asociación Farmacéutica Americana y Pergamon Press, 1987; y M Barot et al., ProDrug Strategies in Ocular Drug Delivery, 8(4): 753{1}768, 2012.

[0031] Como ejemplos ilustrativos de profármacos de acuerdo con las formas de realización de la invención, si un compuesto de la Fórmula (I), (II), (III) o (IV) incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede formarse reemplazando un átomo de hidrógeno de la amina, urea o grupo amida por un grupo funcional como, por ejemplo, -C(O)R o -C(O)OR; o un profármaco puede formarse reemplazando uno o dos átomos de hidrógeno de un grupo sulfonamida con uno o dos grupos funcionales, como -C(O)R o -RR', donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (C<1>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<7>) o bencilo. Alternativamente, -C(O)R puede ser un a-aminoacilo natural o -C(OH)C(O)OY1, donde Y1 es H, (C<1>-C<6>)alquilo, bencilo, o -C(OY2)Y3; Y2 es (C<1>-C<4>)alquilo; Y3 es (C<1>-C<6>)alquilo, carboxi(C<1>-C<6>)alquilo, amino(C<1>-C<4>)alquilo, mono-N- o di-N, N-(C<1>-C<6>)alquilaminoalquilo, o -C(Y4)Y5; Y4 es H o metilo; y Y5 es mono-N- o di-N, N-(C<1>-C<6>)alquilamino morfolino, piperidin-1-ilo, o pirrolidin-1-ilo, y similares.

[0032] Los quinasas de tirosina FGFR, PDGFR y VEGFR han sido implicados en la fibrosis pulmonar idiopática. El Nintedanib Etilsulfonato fue previamente aprobado para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática, así como para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, metastásico o localmente recurrente en combinación con docetaxel. Nintedanib ha sido utilizado previamente para el tratamiento oncológico, y según el conocimiento de los inventores, no hay en el mercado ni en ensayos clínicos ningún medicamento oftálmico que contenga Nintedanib.

[0033] En una forma de realización de la invención, el inhibidor de la tirosina quinasa es Nintedanib, un profármaco del mismo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como Nintedanib Etanosulfonato.

[0034] En otro enfoque de la invención, el inhibidor de la tirosina quinasa es Axitinib, un profármaco del mismo, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

[0035] En otro enfoque de la invención, el inhibidor de la tirosina quinasa es Sorafenib, un profármaco del mismo, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

[0036] En otro modo de realización de la invención, el inhibidor de la tirosina quinasa es Pazopanib, una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o un profármaco del mismo.

[0037] Según las formas de realización de la invención, una formulación oftálmica comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, tensoactivos, conservantes, reguladores de viscosidad, componentes activos de pH (por ejemplo, agentes ajustadores de pH, agentes amortiguadores, etc.), estabilizadores y osmorreguladores (ajustadores de tonicidad).

[0038] Los tensioactivos adecuados que se pueden utilizar en una formulación oftálmica según la invención incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos no iónicos como poloxámeros, glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites, éteres alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de sorbitán, ésteres de polioxietileno de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos glicéridos, succinato de polietilenglicol de a-tocoferilo (TPGS), polímeros de éter alquil aril polioxietileno, polímeros de alcohol de poliéter alquil aril y similares. Preferiblemente, el surfactante es Tween 80, Tween 20, poloxámero 188, poloxámero 407 o tiloxapol.

[0039] En una forma de realización preferida de la invención, una formulación oftálmica comprende además tiloxapolo como un surfactante.

[0040] Reguladores de viscosidad adecuados que se pueden utilizar en una formulación oftálmica según la invención incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa de hidroxipropilo (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa (CMC), metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC), celulosa y sus derivados, polycarbophil, polietilenglicol (PEG), ácido hialurónico (HA), amilasa y sus derivados, amilopectinas y sus derivados, dextrano y sus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), y polímeros acrílicos como derivados de ácido poliacrílico o polimetacrílico incluyendo metacrilato de hidroximetilo (HEMA), carbómero o una mezcla de los mismos.

[0041] En una forma de realización preferida, el regulador de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en HPMC, carboximetilcelulosa sódica, carbómero, poliacrilato, PEG y HA.

[0042] En una forma de realización más preferida, el regulador de viscosidad es HPMC.

[0043] Componentes activos de pH adecuados, como agentes tamponantes o agentes ajustadores de pH, que se pueden utilizar en una formulación oftálmica según la invención incluyen, pero no se limitan a, ácidos, como ácido bórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico y sus sales; y sales de metales alcalinos, como fosfato disódico, fosfato monosódico, borato de sodio, citrato de sodio, hidróxido de sodio y fosfatos de potasio.

[0044] Según los ejemplos de la invención, el pH de una formulación oftálmica puede variar aproximadamente de 5,0 a 8,0, como 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5 o 8,0, Preferiblemente, el pH está entre aproximadamente 6,0 y 7,5. El pH se puede ajustar para controlar la distribución del tamaño de partícula del inhibidor de la tirosina quinasa en la formulación oftálmica. El pH también puede ajustarse para garantizar la estabilidad química óptima del principio activo.

[0045] Según las formas preferidas de realización de la invención, la tonicidad de una formulación oftálmica es isotónica, o ligeramente hipotónica en comparación con las lágrimas, para combatir cualquier hipertonicidad de las lágrimas causada por la evaporación y/o enfermedad. Por ejemplo, la osmolalidad de una formulación oftálmica isotónica o ligeramente hipotónica de la invención puede ser de aproximadamente 250 a 300 milimoles por kilogramo (mOsm/kg). Un ajustador de tonicidad se puede utilizar para llevar la osmolalidad de la formulación a un nivel de alrededor de 250-350 mOsm/kg. Adecuados ajustadores de tonicidad que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, agentes osmóticos iónicos y no iónicos como cloruro de sodio, cloruro de potasio, dextrano, ciclodextrinas, manitol, dextrosa, glicerol, sorbitol, ácido bórico, bórax y propilenglicol, así como combinaciones de los mismos.

[0046] Conservantes que pueden ser utilizados en una formulación oftálmica según la invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de benzododecinio, cloruro de benzetonio, timerosal, clorobutanol, alcohol bencílico, fenoxietanol, alcohol feniletílico, ácido sórbico, parabenos de metilo y propilo, digluconato de clorhexidina, EDTA, poliquad, purite, conservantes a base de perborato, otros compuestos de mercurio, complejos de poliol de zinc, o mezclas de los mismos.

[0047] En una forma de realización particular de la invención, se incluye cloruro de benzalconio en la formulación oftálmica como conservante. El cloruro de benzalconio está preferiblemente presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 a 0,02% p/v, como 0,001%, 0,005%, 0,01% o 0,02%, y preferiblemente alrededor de 0,005% p/v.

[0048] Según los ejemplos de la invención, una concentración del inhibidor de la tirosina quinasa en una formulación oftálmica varía desde aproximadamente 0,01% hasta aproximadamente 10% en peso/volumen, como 0,01%, 0,03%, 0,05%, 0,1%, 0,3%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% o 10%.

[0049] Como se utiliza en el presente documento, una “partícula de un inhibidor de la tirosina quinasa” se refiere a una partícula que contiene el inhibidor de la tirosina quinasa. Una partícula como se utiliza aquí puede ser una gota, vesícula, un liposoma, un micela, etc. Según las formas de realización de la invención, una partícula de un inhibidor de tirosina quinasa puede opcionalmente comprender otros ingredientes, como fosfocolina, glicéridos de ácidos grasos, PLGA y PLA.

[0050] En ciertas formas de realización de la invención, una formulación oftálmica consta de partículas micronizadas, preferiblemente nanonizadas, que comprenden un inhibidor de la tirosina quinasa, como partículas nanonizadas o micronizadas de Nintedanib, Sorafenib, Axitinib o Pazopanib.

[0051] Como se utiliza aquí, los términos “partícula nanonizada”, “partícula de tamaño nano”, “nanopartícula” y “partícula submicrónica” se refieren a una partícula que comprende un compuesto terapéuticamente activo con un diámetro promedio de partícula en el rango submicrónico, que va desde aproximadamente 1 nanómetro (nm) hasta menos de aproximadamente 1000 nm, preferiblemente de 100 nm a 900 nm, y más preferiblemente de aproximadamente 200 nm a aproximadamente 800 nm. El término "nanonizar" se refiere a un proceso de reducción del tamaño de partícula, es decir, el diámetro promedio de la partícula, al rango de nanómetros.

[0052] Como se utiliza en este documento, los términos “partícula micronizada”, “partícula de tamaño micro”, y “micropartícula” se refieren a una partícula que comprende un compuesto terapéuticamente activo con un diámetro de partícula promedio que oscila entre aproximadamente 0,5 pm y aproximadamente 1000 pm, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 pm y aproximadamente 100 pm, y más preferiblemente entre aproximadamente 0,5 pm y aproximadamente 10 pm. El término micronizar se refiere a un proceso de reducción del tamaño de partícula, es decir, el diámetro promedio de la partícula, hasta unos pocos micrones, como en el rango de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm.

[0053] En una forma de realización de la invención, una formulación oftálmica es una suspensión líquida. La suspensión líquida es preferiblemente adecuada para la administración tópica. La suspensión líquida puede ser una “nanosuspensión” o una “microsuspensión”.

[0054] Una “nanosuspensión”, según se utiliza aquí, se refiere a una suspensión que comprende partículas de un inhibidor de la tirosina quinasa con al menos la mayoría de las partículas en la suspensión como nanopartículas con un diámetro medio de partícula inferior a aproximadamente 1 pm. Una nanosuspensión también puede tener algunas partículas en la suspensión con un diámetro promedio de partícula mayor que aproximadamente 1 pm. Para una nanosuspensión para uso tópico ocular, el tamaño de partícula D<90>es aproximadamente de 1 pm o menos de 1,5 pm, y el tamaño de partícula D<50>es inferior a 1 pm. El tamaño de partícula D<90>de una suspensión líquida es el diámetro en el cual el 90% en volumen de las partículas en la suspensión son más pequeñas en su dimensión más larga, según se mide por cualquier técnica convencional de medición de tamaño de partícula conocida por los expertos en la materia. El tamaño de partícula D<50>de una suspensión líquida es el diámetro en el cual el 50% en volumen de las partículas en la suspensión son más pequeñas en su dimensión más larga, según lo medido por cualquier técnica convencional de medición de tamaño de partícula conocida por los expertos en la materia. El tamaño de partícula D<50>es, por lo tanto, una medida del tamaño mediano de partícula en volumen, pero a veces se le llama tamaño de partícula “promedio” o “medio”. Las técnicas para determinar el tamaño de partícula incluyen, entre otras, la fraccionación de flujo de campo de sedimentación, la espectroscopía de correlación de fotones, la dispersión de luz láser y la centrifugación de disco.

[0055] Una “microsuspensión”, tal como se utiliza aquí, se refiere a una suspensión que comprende partículas de un inhibidor de la tirosina quinasa con al menos la mayoría de las partículas en la suspensión como micropartículas con un diámetro promedio de partícula de aproximadamente 1 pm a 1000 pm. Una microsuspenisón también puede tener algunas partículas en la suspensión con un diámetro promedio de partícula menor a aproximadamente 1 pm. Para una microsuspensión para uso tópico ocular, el tamaño de partícula D<90>es de aproximadamente menos de 20 pm, y el tamaño de partícula D<50>es de aproximadamente menos de 10 pm.

[0056] En una forma de realización de la invención, una formulación oftálmica comprende nanopartículas o micropartículas que contienen Nintedanib, o un profármaco del mismo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como Nintedanib etanosulfonato.

[0057] En otro modo de realización de la invención, una formulación oftálmica comprende nanopartículas o micropartículas que contienen Axitinib, o un profármaco del mismo, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

[0058] En otro ejemplo de realización de la invención, una formulación oftálmica comprende nanopartículas o micropartículas que contienen Sorafenib, o un profármaco del mismo, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

[0059] En otro modo de realización de la invención, una formulación oftálmica comprende nanopartículas o micropartículas que contienen Pazopanib, o un profármaco del mismo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

[0060] En una forma de realización preferida, una formulación oftálmica comprende nanopartículas que contienen un inhibidor de la tirosina quinasa con un tamaño de partícula D<90>de menos de 1 pm.

[0061] Medio líquido se puede utilizar en la preparación de soluciones, suspensiones y emulsiones como formulaciones oftálmicas de la invención. Por ejemplo, el inhibidor de la tirosina quinasa o nanopartículas del mismo descritos aquí pueden ser suspendidos en un medio líquido farmacéuticamente aceptable como agua, un solvente orgánico, una mezcla de agua y uno o más solventes orgánicos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El medio líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, incluyendo, pero no limitados a, surfactantes, conservantes, reguladores de viscosidad, agentes ajustadores de pH, estabilizadores y osmorreguladores conocidos por los expertos en la materia en vista de la presente divulgación.

[0062] Partículas micronizadas o nanonizadas que comprenden un inhibidor de la tirosina cinasa para su uso en la formulación oftálmica de la invención pueden ser fabricadas utilizando cualquier técnica conocida por los expertos en el tema a la luz de la presente divulgación. Ejemplos de técnicas para producir partículas micronizadas o nanonizadas incluyen, pero no se limitan a, molienda, homogeneización, precipitación, congelación, técnicas de emulsión de plantilla, formación de liposomas, emulsión, método de microemulsión, métodos de extracción/evaporación de solventes, tecnología de fluidos supercríticos, secado por pulverización, tecnología ultrasónica, o cualquier combinación de las mismas. Por ejemplo, los procesos de homogeneización y molienda pueden combinarse con un paso de precipitación para lograr partículas más pequeñas con una distribución de tamaño más estrecha.

[0063] En una forma de realización, se fabrican micropartículas o nanopartículas que contienen un inhibidor de la tirosina quinasa mediante molienda en seco o húmedo. Ejemplos de molinos comúnmente utilizados incluyen molinos de tipo seco, como el molino de chorro, el molino de bolas convencional y planetario, el molino de varillas vibratorio, y el molino de martillos y cuchillas. Estos molinos de tipo seco se utilizan para moler un medicamento solo para obtener partículas de varios micrones de diámetro. Sin embargo, es difícil obtener partículas más finas, especialmente partículas submicrónicas de menos de 1 pm de diámetro, utilizando métodos convencionales de molienda en seco. Se ha observado además que un molido húmedo puede ser útil para reducir aún más el tamaño de partícula (ver, por ejemplo, (Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Milling, 45 (1986)). Para la molienda húmeda, se suelen utilizar molinos de medios, como los molinos de bolas planetarios y de cuentas que usan bolas o cuentas como medios de molienda, respectivamente, y molinos sin medios, como un homogeneizador de alta presión. Un proceso típico de molienda en húmedo consiste en dispersar un compuesto en un medio de dispersión líquido en el cual el compuesto es poco soluble, seguido por la aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de molienda para obtener una dispersión en la cual el tamaño de partícula del compuesto se reduce al diámetro promedio de partícula deseado. El medio dispersante puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano o glicol. El tamaño de partícula del compuesto también puede reducirse mediante molienda en presencia de al menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, el compuesto puede ser puesto en contacto con uno o más estabilizadores de superficie después de la atrición. Otros componentes, como un diluyente, pueden ser añadidos a una composición que contiene el compuesto y el estabilizador de superficie durante el proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar de forma continua o en modo por lotes.

[0064] Los medios mecánicos aplicados para reducir el tamaño de partícula durante el proceso de molienda pueden adoptar la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de bolas, un molino de atrición, un molino vibratorio y molinos de medios como un molino de arena y un molino de bolas. Preferiblemente, se utiliza un molino de medios debido al tiempo de molienda relativamente más corto requerido para lograr la reducción deseada en el tamaño de partícula. Para la molienda en medios, la viscosidad aparente de una mezcla antes de la molienda (por ejemplo, una mezcla que contenga el ingrediente farmacéutico activo y el agente humectante disuelto en agua) debería estar preferiblemente entre 100 y aproximadamente 1000 centipoises. Para la molienda de bolas, la viscosidad aparente de una mezcla antes de la molienda (por ejemplo, una mezcla que contiene el ingrediente farmacéutico activo y el agente humectante disueltos en agua) es preferiblemente de entre 1 y aproximadamente 100 centipoises. Tales rangos tienden a proporcionar un equilibrio óptimo entre la reducción eficiente del tamaño de partícula y la erosión del medio, pero de ninguna manera son limitantes. Cualquier otro medio mecánico conocido por los expertos en la materia a la luz de la presente divulgación se puede utilizar para reducir el tamaño de las partículas.

[0065] Cualquier material conocido por los expertos en la materia a la luz de la presente divulgación puede ser utilizado como medio de molienda para la reducción del tamaño de partícula durante el fresado. Por ejemplo, los medios de molienda se seleccionan entre medios rígidos, preferiblemente esféricos o en forma de partículas, y con un tamaño que va desde aproximadamente 0,01 mm hasta 3 mm, y aún más preferiblemente de 0,01 mm a menos de 1 mm. Para la molienda fina, los medios de molienda son preferiblemente de 0,02 a 2 mm, y aún más preferiblemente de 0,03 a 1 mm de tamaño. Tales medios de molienda pueden proporcionar partículas para ser utilizadas en la invención con tiempos de procesamiento más cortos e causar menos desgaste al equipo de molienda, lo cual son ventajas deseables. Ejemplos no limitativos de material de molienda incluyen óxido de circonio, como el 95% de ZrO estabilizado con magnesio; silicato de circonio; cerámica; acero inoxidable; titanio; aluminio; itrio; y vidrio. Los medios de molienda pueden contener partículas que son preferiblemente esféricas en forma, por ejemplo, perlas, hechas de resina polimérica, vidrio, silicato de circonio u otro material adecuado. Alternativamente, los medios de molienda pueden comprender un núcleo con un revestimiento de resina polimérica adherido sobre él.

[0066] Después de la reducción de partículas por molienda durante el proceso de fresado, los medios de molienda pueden separarse de las nanopartículas molidas utilizando técnicas de separación convencionales en un proceso secundario, como por simple filtración, tamizado a través de un filtro de malla o pantalla, y similares. Otras técnicas de separación, como la centrifugación, también pueden ser utilizadas. Alternativamente, se puede utilizar una pantalla durante el proceso de molienda para retirar los medios de molienda una vez completada la reducción del tamaño de partícula.

[0067] Según los ejemplos de la invención, la precipitación se puede utilizar para formar nanopartículas de un inhibidor de la tirosina quinasa adecuado para su uso en las formulaciones oftálmicas de la invención. La precipitación incluye la nanoprecipitación. En general, la nanoprecipitación es la formación de pequeños agregados de macromoléculas seguida por la agregación de estos núcleos. Un proceso de nanoprecipitación que se puede utilizar es nanomorph, el cual es un proceso mediante el cual las moléculas con baja solubilidad acuosa se convierten de un estado cristalino en nanopartículas amorfas a escala industrial al disolver el inhibidor de la tirosina quinasa en un solvente, y alimentarlo en una cámara de mezcla para mezclar rápidamente con un no solvente para el ingrediente farmacéutico activo (API) (es decir, un solvente en el cual el API no es muy soluble o no se disuelve bien). Otro enfoque de nanoprecipitación implica el uso de la tecnología del Reactor MicroJet, mediante la cual las soluciones orgánicas del inhibidor de la tirosina quinasa y uno o más polímeros, como el HPMC, la carboximetilcelulosa de sodio, el carbómero, el poliacrilato, el PEG y el HA colisionan con un no disolvente para el API en el centro de una cámara llena de gas. El pequeño diámetro combinado con una alta velocidad de los chorros resulta en una mezcla y precipitación muy rápida e intensiva de productos de reacción insolubles. El flujo de gas transporta la dispersión fuera de la cámara de reacción. Aunque el tamaño de partícula y la distribución de tamaño dependen de la velocidad de desolvatación y de las cinéticas de precipitación del polímero(s) y compuesto, partículas pequeñas con una distribución de tamaño estrecha pueden lograrse mediante este método.

[0068] Otro método de formación de nanopartículas que se puede utilizar de acuerdo con la invención es la emulsión con plantilla. La emulsión de plantilla crea partículas nanoestructuradas con distribución de tamaño de partícula controlada y un rendimiento de disolución rápido. La plantilla de emulsión implica preparar una emulsión de aceite en agua, luego hinchar en una solución no acuosa que incluye el inhibidor de tirosina quinasa seleccionado y el estabilizante. Se retiran luego el solvente y el agua. La distribución del tamaño de partícula resultante del inhibidor de la tirosina quinasa generalmente se basa en el tamaño de las gotas de emulsión antes de cargarlas con el inhibidor de la tirosina quinasa, y optimizar el tamaño de las gotas de emulsión puede utilizarse para controlar la distribución del tamaño de partícula del inhibidor de la tirosina quinasa. Además, a través del uso selectivo de disolventes y estabilizadores, se logra la estabilidad de la emulsión sin o con supresión del ripening de Oswald. Al controlar las condiciones de procesamiento, como el tamaño de las gotas de emulsión, los solventes y los estabilizadores, se pueden lograr varias morfologías de partículas.

[0069] Un método ejemplar de homogeneización, es decir, la formación de una suspensión que comprende nanopartículas o micropartículas, y de manera más preferible una suspensión que comprende nanopartículas, consiste en dispersar partículas de un inhibidor de la tirosina quinasa, un profármaco del mismo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en un medio de dispersión líquido, seguido por la homogeneización para reducir el tamaño de las partículas al tamaño promedio efectivo deseado. Específicamente, en un proceso de homogeneización a alta presión, una pre suspensión de las partículas del inhibidor de la tirosina quinasa que tienen un tamaño de partícula en el rango de los micrómetros pasa a través de una abertura de homogeneizador muy pequeña. Esto crea fuerzas de cavitación de alta turbulencia y cizallamiento, combinadas con compresión, aceleración, caída de presión e impacto, que son lo suficientemente altas para desintegrar micropartículas del inhibidor de la tirosina cinasa a nanopartículas, conforme la suspensión sale del espacio y se alcanza nuevamente la presión de aire normal (procesador Microfluidizer®, Microfluidics, EE. UU.). La presión de homogeneización y el número de ciclos de homogeneización son parámetros importantes para optimizar el proceso, y una persona con habilidades ordinarias en la técnica sería capaz de determinar los valores óptimos de dichos parámetros para lograr los resultados deseados.

[0070] En otros aspectos de la invención, una formulación oftálmica comprende partículas de un inhibidor de la tirosina quinasa, o un profármaco del mismo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, dispersas en una composición que contiene un material bioadhesivo. Un material bioadhesivo puede ser un bioadhesivo catiónico o un bioadhesivo aniónico. Partículas del inhibidor de la tirosina quinasa, como micropartículas o nanopartículas, y preferiblemente nanopartículas del inhibidor de la tirosina quinasa, pueden ser puestas en contacto con una solución que contiene un bioadhesivo que se asocia con y/o recubre las partículas. En algunas formas de realización, las partículas que tienen una o más capas de bioadhesivo pueden ser formadas mediante métodos de capa por capa. En otros modos de realización, primero se puede ensamblar una matriz hueca a partir del bioadhesivo en la solución antes de encapsular el inhibidor de la tirosina quinasa para formar la partícula. El recubrimiento bioadhesivo puede ser estabilizado aún más por la adición de un polímero 8 cargado opuestamente, el cual forma un complejo electrostático firme con el recubrimiento bioadhesivo. Esto resulta en la aparición de una capa o cáscara muy delgada, pero estable alrededor de cada nanopartícula. Esta cáscara puede prevenir la aglomeración de partículas, y puede formarse fácil y reproduciblemente en la superficie de la nanopartícula.

[0071] Una partícula recubierta con el bioadhesivo descrito aquí puede tener cualquier forma y/o tamaño adecuado. En algunas formas de realización, una partícula recubierta tiene una forma sustancialmente similar a la forma del núcleo. De acuerdo con las formas de realización de la invención, la partícula recubierta descrita aquí puede ser una nanopartícula o una micropartícula.

[0072] En ciertas formas de realización, las partículas del inhibidor de la tirosina quinasa descritas aquí, como nanopartículas o micropartículas, pueden además contener grupos modificadores de la superficie y/o agentes que afectan el potencial zeta de la partícula. Ejemplos de tales grupos y/o agentes que modifican la superficie que pueden emplearse en la invención incluyen, pero no se limitan a, ácido hialurónico, Carbómero, Policarbófilo, CMC-Na, cloruro de benzalconio, cloruro de cetalconio, cloruro de benzetonio, quitosano, oleilamina y cetrimida. El potencial zeta de una partícula recubierta puede ser, por ejemplo, al menos cerca de -100mV, al menos cerca de -75mV, al menos cerca de -50mV, al menos cerca de -30mV, al menos cerca de -20mV, al menos cerca de -10mV, al menos cerca de -5mV, al menos cerca de 5mV, al menos cerca de 10mV, al menos cerca de 20mV, al menos cerca de 30mV, al menos cerca de 50mV, al menos cerca de 75mV, o al menos cerca de 100mV. Preferiblemente, la partícula recubierta tiene un potencial zeta en un rango de aproximadamente -30mV a 30mV, que es un rango óptimo de potencial zeta para mantener la estabilidad de la suspensión. Sin embargo, también son posibles otros rangos.

[0073] Según los ejemplos de la invención, un bioadhesivo ofrece ventajas tales como la localización de una forma de dosificación dentro de una región específica, aumentando la biodisponibilidad del fármaco, promoviendo el contacto con una superficie por más tiempo y reduciendo la frecuencia de dosificación. En ciertas instancias, el bioadhesivo puede ser polímeros biodegradables y/o biocompatibles que incluyen, pero no se limitan a, ácido hialurónico (HA), derivados de HA y sales de HA, como ácido hialurónico reticulado, hialuronato de sodio y derivado catiónico de HA; gelatina, sulfato de condroitina, colágeno, colágeno reticulado, derivados de colágeno (como colágeno succinilado o colágeno metilado), quitosano, derivados de quitosano (como metilpirrolidona-quitosano), quitina y otros glicosaminoglicanos, estearilamina, oleilamina, polietilenimina (PEI), poli-L-lisina (PLL), lípidos catiónicos como cloruro de N-(1-(2,3-dioleiloxi)propil)-N,N,N trimetilamonio (DOTAP) y fosfatidiletanolamina de dioleil (DOPE), y compuestos de amonio cuaternario y sus derivados, o cualquier combinación adecuada de los mismos.

[0074] La invención también se relaciona con el uso de las formulaciones oftálmicas descritas aquí para tratar o prevenir trastornos oculares, y en particular enfermedades de la superficie ocular. Según las formas de realización de la invención, un método para tratar una enfermedad de la superficie ocular en un sujeto que lo necesite consiste en administrar al ojo del sujeto una formulación oftálmica de la invención. Cualquiera de las formulaciones oftálmicas descritas aquí puede ser utilizada en un método de la invención. Preferiblemente, una formulación oftálmica de la invención se administra tópicamente en el ojo del sujeto. Se cree que las formulaciones oftálmicas de la invención tienen propiedades ventajosas en términos de liberación de fármacos, biodisponibilidad y/o cumplimiento en mamíferos que las hacen adecuadas para su uso en el tratamiento de trastornos oculares, como enfermedades de la superficie ocular.

[0075] Como se usa aquí, el término sujeto se refiere a cualquier animal, preferiblemente un mamífero, y preferiblemente un ser humano, a quien se le tratará o se le ha tratado mediante un método de acuerdo con una forma de realización de la invención. El término mamífero tal como se utiliza aquí, abarca a cualquier mamífero. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayos, primates no humanos (PNH) como monos o simios, humanos, etc., y preferiblemente un humano.

[0076] Una enfermedad de la superficie ocular, tal como se usa aquí, se refiere a cualquier trastorno de la superficie del ojo, que es la capa expuesta que forma la parte frontal del ojo. Ejemplos de enfermedades de la superficie ocular que pueden tratarse de acuerdo con un método de la invención incluyen, pero no se limitan a, la angiogénesis en la parte frontal del ojo, como la angiogénesis corneal después, por ejemplo, de una queratitis, trasplante de córnea o queratoplastia; degeneración conjuntival (pingüécula) con proliferación lenta; papiloma conjuntival, angiogénesis corneal debido a hipoxia; hiperemia; hiperemia asociada con pterigio; congestión ocular inducida por hipertiroidismo; ojos secos relacionados con inmunidad o cirugía; glaucoma neovascular (NVG); cáncer ocular, pterigio conjuntival; pterigio recurrente; síndrome de Steven Johnson; y orzuelo.

[0077] En las formas preferidas de la invención, la enfermedad de la superficie ocular a tratar es la hiperemia asociada con pterigio, pterigio conjuntival, pterigio recurrente o angiogénesis corneal.

[0078] El pterigión es una condición del ojo caracterizada por un crecimiento vascular, rosado y carnoso en la esclerótica del ojo que se origina en la conjuntiva y puede extenderse hasta el limbo corneal. La lesión puede tener cualquier forma, pero típicamente es triangular o en forma de ala. Una lesión de pterigión generalmente tiene tres partes: una tapa, una cabeza y un cuerpo/cola. La tapa es una zona plana en la córnea que contiene principalmente fibroblastos; la cabeza es un área vascular detrás de la tapa que está firmemente unida a la córnea; y el cuerpo/cola es el área móvil sobre la conjuntiva bulbar. Los pacientes suelen ser asintomáticos hasta que la lesión se propaga a la córnea, donde puede causar visión borrosa. Sin embargo, algunos pacientes experimentan síntomas, como ardor, sensación de arenilla en el ojo o sensación de cuerpo extraño temprano en la progresión de la enfermedad. Las lesiones de pterigio pueden ser lesiones primarias o lesiones recurrentes. Las lesiones recurrentes son lesiones que regresan después de la eliminación de la lesión primaria inicial, como por ejemplo mediante la extirpación quirúrgica. El pterigión recurrente se refiere a lesiones de pterigión que ocurren después de que una lesión inicial o primaria ya ha sido removida o tratada. El pterigión también puede estar asociado con otras condiciones y efectos secundarios, como la hiperemia. Hiperemia (enrojecimiento) generalmente se refiere a un aumento en el flujo sanguíneo al ojo que resulta en un aumento del enrojecimiento del ojo. La hiperemia puede ocurrir por sí sola (primaria) o puede ser un síntoma asociado con una o más otras enfermedades oculares (secundaria), como el pterigión.

[0079] De acuerdo con otros modos de realización de la invención, las formulaciones oftálmicas que contienen Nintedanib en una cantidad terapéuticamente efectiva también pueden administrarse, por ejemplo, mediante inyección intravítrea en la parte posterior del ojo, para el tratamiento de otras enfermedades oculares caracterizadas por neovascularización, permeabilidad vascular, edema o inflamación. Estas enfermedades oculares incluyen, pero no se limitan a, la inflamación ocular y/o la angiogénesis ocular, como la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), la retinopatía diabética proliferativa y no proliferativa, la neovascularización coroidea, la uveítis, la rubeosis iridis y el glaucoma neovascular.

[0080] Los términos “tratar”, “tratando” y “tratamiento” según se utilizan aquí se refieren a administrar una composición a un sujeto para lograr un resultado terapéutico o clínico deseado en el sujeto. En una forma de realización, los términos “tratar”, “tratando” y “tratamiento” se refieren a la administración de una formulación oftálmica de la invención para reducir, aliviar o ralentizar la progresión o el desarrollo de una enfermedad de la superficie ocular. En otro enfoque, los términos “tratar”, “tratando” y “tratamiento” se refieren a la administración de una formulación oftálmica de la invención para inhibir o reducir la neovascularización corneal y/o la proliferación celular en el ojo. En otro enfoque, los términos tratar, tratamiento y tratamiento se refieren a la administración de una formulación oftálmica de la invención para ralentizar la progresión o desarrollo de nuevos vasos sanguíneos en la córnea (es decir, neovascularización corneal).

[0081] En ciertas formas de realización particulares de la invención, cuando se utiliza con referencia al pterigión, los términos “tratar”, “tratando” y “tratamiento” se refieren a prevenir el crecimiento de lesiones recurrentes o reducir la tasa de recurrencia de dichas lesiones; ralentizar, retrasar o prevenir la propagación de lesiones desde la conjuntiva hacia la región corneal; reducir o aliviar uno o más síntomas asociados con el pterigión, como sensación de ardor o sensación arenosa en el ojo; regresión de la lesión desde la región corneal; y/o reducir, ralentizar la progresión de, o aliviar condiciones secundarias asociadas con el pterigión, como hiperemia.

[0082] Según las formas de realización de la invención, una formulación oftálmica puede ser administrada por cualquier método conocido por los expertos en la materia a la luz de la presente divulgación, como por administración tópica, inyección subconjuntival o administración oftálmica mediante un dispositivo como lentes de contacto. En una forma de realización preferida, la formulación oftálmica se administra tópicamente, por ejemplo, mediante gotas para los ojos o mediante aplicación con un hisopo, inserción de una lente de contacto cargada con el fármaco, o un inserto erodible o no erodible colocado en el fondo de saco del ojo. Por ejemplo, una nanosuspensión líquida se puede administrar como gotas para los ojos. Las nanopartículas en forma de gotas oftálmicas pueden acceder rápidamente y asociarse con la córnea y la conjuntiva, y aquellas nanopartículas que residen en la córnea y la conjuntiva pueden contribuir a los niveles de fármaco predominantemente en los tejidos oculares del segmento anterior del ojo. Una formulación oftálmica se puede administrar en cualquier parte del ojo, y preferiblemente se administra en la superficie del ojo para el tratamiento de una enfermedad de la superficie ocular.

[0083] Parámetros como la cantidad de dosis, la frecuencia de administración y la duración de administración de una formulación oftálmica a un sujeto según una forma de realización de la invención no están limitados de ninguna manera en particular. Los valores óptimos de dichos parámetros pueden depender de una variedad de factores, como el sujeto a tratar, la enfermedad particular de la superficie ocular a tratar, la gravedad de la enfermedad, etc., y una persona con habilidades ordinarias en la técnica podrá determinar los valores óptimos para dichos parámetros con el fin de lograr el resultado terapéutico o clínico deseado. Por ejemplo, una formulación oftálmica se puede administrar una vez al día, o más de una vez al día, como dos veces, tres veces, cuatro veces, etc. Un régimen de dosificación ejemplar y no limitante comprende la administración de una formulación oftálmica en forma de gotas para los ojos tres veces al día durante una duración de una a dos semanas.

[0084] La invención también se relaciona con un método de preparación de una formulación oftálmica, que incluye un método de preparación de cualquiera de las formulaciones oftálmicas descritas aquí. Según las formas de realización de la invención, un método para preparar una formulación oftálmica comprende opcionalmente la formación de nanopartículas o micropartículas de un inhibidor de la tirosina quinasa seleccionado del grupo que consiste en Axitinib, Nintedanib, Sorafenib, Pazopanib, sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinar el inhibidor de la tirosina quinasa, o sus micropartículas o nanopartículas, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0085] Según las formas de realización de la invención, las nanopartículas o micropartículas pueden formarse en presencia de un surfactante. Cualquiera de los tensioactivos descritos aquí se puede utilizar, incluyendo, pero no limitado a, Tween 80, Tween 20, poloxámero 188, poloxámero 407, o tiloxapol, y preferiblemente tiloxapol. Cualquiera de los métodos descritos aquí se puede utilizar para formar las nanopartículas o micropartículas. Preferiblemente, se utiliza el fresado, como en un proceso de fresado de bolas.

[0086] Los siguientes ejemplos de la invención sirven para ilustrar aún más la naturaleza de la invención. Debe entenderse que los siguientes ejemplos no limitan la invención y que el alcance de la invención será determinado por las reivindicaciones adjuntas.

FORMAS DE REALIZACIÓN

[0087] La forma de realización 1 es una formulación oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de Nintedanib, un profármaco del mismo, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.

[0088] La forma de realización 2 es la formulación oftálmica de la Forma de realización 1, en la que al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en surfactantes, conservantes, reguladores de viscosidad, agentes ajustadores de pH, estabilizadores y osmorreguladores.

[0089] La forma de realización 3 es la formulación oftálmica de la forma de realización 2, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en Tween 80, Tween 20, Poloxámero 188, Poloxámero 407 y Tiloxapolo.

[0090] La forma de realización 4 es la formulación oftálmica de la forma de realización 3, donde el surfactante es el Tiloxapolo.

[0091] La forma de realización 5 es la formulación oftálmica de la forma de realización 2, donde el regulador de viscosidad es seleccionado del grupo que consiste en HPMC, Carboximetilcelulosa de Sodio, Carbómero, Polycarbophil, PEG y HA o sus sales y derivados.

[0092] La forma de realización 6 es la formulación oftálmica de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1 a 5, en la que la formulación oftálmica comprende partículas micronizadas o nanonizadas de Nintedanib, su profármaco, o su sal farmacéuticamente aceptable.

[0093] La forma de realización 7 es la formulación oftálmica de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1 a 6, donde la formulación es una suspensión líquida, preferiblemente una nanosuspensión, para administración ocular tópica.

[0094] La forma de realización 8 es la formulación oftálmica de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1 a 7, en la que la concentración de Nintedanib, su profármaco, o su sal farmacéuticamente aceptable es del 0,01% al 10% p/v.

[0095] La forma de realización 9 es una formulación oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas micronizadas o nanonizadas que contienen un inhibidor de la tirosina quinasa seleccionado del grupo que consiste en Axitinib, Nintedanib, Sorafenib, Pazopanib, un profármaco del mismo y una sal aceptable farmacéuticamente, y al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.

[0096] La forma de realización 10 es la formulación oftálmica de la forma de realización 9, en la que la concentración del inhibidor de la tirosina quinasa es del 0,01% al 10% p/v.

[0097] La forma de realización 11 es la formulación oftálmica de acuerdo con la forma de realización 9 o la forma de realización 10, en la cual la formulación es una suspensión líquida, preferiblemente una nanosuspensión, para administración ocular tópica.

[0098] La forma de realización 12 es un método para tratar una enfermedad de la superficie ocular en un sujeto que lo necesite, el método consiste en administrar al ojo del sujeto la formulación oftálmica de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1 a 11.

[0099] La forma de realización 13 es el método de la forma de realización 12, en donde la enfermedad de la superficie ocular se selecciona del grupo que consiste en la angiogénesis en la parte frontal del ojo; la angiogénesis corneal después de una queratitis, trasplante de córnea o queratoplastia; la degeneración conjuntival (pingüécula) con lenta proliferación; el papiloma conjuntival; la angiogénesis corneal debido a la hipoxia; la hiperemia; la hiperemia asociada con pterigio; la congestión ocular inducida por hipertiroidismo; los ojos secos (incluidos, entre otros, los relacionados con inmunidad, inflamación o cirugía); el glaucoma neovascular (GNV); el cáncer ocular; el pterigio conjuntival; el pterigio recurrente; el síndrome de Steven Johnson; y el orzuelo.

[0100] La forma de realización 14 es el método de la forma de realización 13, donde la enfermedad de la superficie ocular es hiperemia asociada con pterigio, conjuntiva del pterigio o pterigio recurrente.

[0101] La forma de realización 15 es un método para preparar la formulación oftálmica de cualquiera de las formas de realización 1 a 11, que comprende opcionalmente la formación de micropartículas o nanopartículas que contienen un inhibidor de la tirosina quinasa seleccionado del grupo que consiste en Axitinib, Nintedanib, Sorafenib, Pazopanib, un profármaco del mismo, y una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y mezclar el inhibidor de la tirosina quinasa o las nanopartículas o micropartículas del mismo con al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

[0102] La forma de realización 16 es el método de la forma de realización 15, en el cual las micropartículas o nanopartículas son formadas mediante un proceso de molienda.

[0103] La forma de realización 17 es el método del embobinado 15 o del embobinado 16, en el cual las micropartículas o nanopartículas se forman en presencia de tiloxapol.

[0104] El Ejemplo 18 es la formulación oftálmica de cualquiera de los ejemplos 9 a 11, en la que las nanopartículas tienen un tamaño de partícula D90 de menos de 1 pm.

[0105] La forma de realización 19 es el uso de la formulación oftálmica de cualquiera de las formas de realización 1 a 11 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad de la superficie ocular.

[0106] La forma de realización 20 es la formulación oftálmica de cualquiera de las formas de realización 1 a 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad de la superficie ocular.

[0107] La forma de realización 21 es Nintedanib, un profármaco del mismo, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente para su uso en el tratamiento de una enfermedad de la superficie ocular.

[0108] La forma de realización 22 es el uso de Nintedanib, su profármaco, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad de la superficie ocular.

[0109] La forma de realización 23 es una formulación oftálmica que comprende:

(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de nanopartículas que contienen Nintedanib o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo en una concentración de aproximadamente 0,1% w/v a aproximadamente 10% w/v;

(b) alrededor de 0,01% a 0,3% de tiloxapol; y

(c) alrededor de 0,1% a 1% de HPMC.

en donde la formulación es una suspensión líquida para administración tópica.

[0110] El cuerpo 24 es la formulación oftálmica del cuerpo 23 que tiene un tamaño de partícula D10 en un rango de aproximadamente 0,1 a 0,5 pm.

[0111] La forma de realización 25 es la formulación oftálmica de la forma de realización 23 o la forma de realización 24 que tiene un tamaño de partícula D<50>en un rango de aproximadamente 0,4 a 1,5 pm.

[0112] La forma de realización 26 es la formulación oftálmica de cualquiera de las formas de realización 23 a 25 que tiene un tamaño de partícula D<90>en un rango de aproximadamente 0,5 a 3,0 pm.

La forma de realización 27 es un método para tratar una enfermedad de la superficie ocular en un sujeto que lo necesite, el método comprende administrar al ojo del sujeto la formulación oftálmica de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 23 a 26.

[0113] La forma de realización 28 es el método de la forma de realización 27, en el cual la enfermedad de la superficie ocular se selecciona del grupo que consiste en angiogénesis en la parte frontal del ojo; angiogénesis corneal después de queratitis, trasplante de córnea o queratoplastia; degeneración conjuntival (pingüécula) con proliferación lenta; papiloma conjuntival; angiogénesis corneal debido a hipoxia; hiperemia; hiperemia asociada con pterigio; congestión ocular inducida por hipertiroidismo; ojos secos (incluidos, entre otros, los relacionados con inmunidad, inflamación o cirugía); glaucoma neovascular (NVG); cáncer ocular; conjuntivitis por pterigio; pterigio recurrente; síndrome de Steven Johnson; y orzuelo.

[0114] La forma de realización 29 es el método de la forma de realización 28, en el cual la enfermedad de la superficie ocular es hiperemia asociada con pterigio, pterigio conjuntival, pterigio recurrente o angiogénesis corneal.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Preparación de una suspensión oftálm ica que contiene etansulfonato de nintedanib

[0115] Se preparó una suspensión oftálmica de etansulfonato de nintedanib al 0,3% con los componentes enumerados en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1

Preparación del vehículo

[0116] En primer lugar, se mezclaron el 2 % de metilcelulosa hidroxipropilada (HPMC) en stock y la preparación del tampón 5X, seguido por la adición de una cantidad suficiente (CS) de agua purificada para obtener un vehículo con una concentración final de 1 % de metilcelulosa hidroxipropilada en stock y 20 % de tampón para la formulación de la suspensión líquida oftálmica. Se prepararon las existencias de HPMC y la preparación de buffer de la siguiente manera. Stock de HPMC (2 %)

[0117] Para la preparación de 200 mL de HPMC, se siguió el siguiente procedimiento:

(1) Se calentó agua (150 mL) a unos 80°C (bajo agitación continua);

(2) Se añadió gradualmente HPMC (4 g) al agua (bajo agitación constante) para formar una solución de HPMC; (3) La solución de HPMC se mezcló hasta que estuvo bien dispersa y suspendida;

(4) La solución de HPMC se transfirió cuantitativamente a un matraz volumétrico de 200 mL y se añadió agua purificada hasta casi alcanzar el volumen final;

(5) El matraz volumétrico se colocó en un baño de agua bajo agitación constante para enfriar a temperatura ambiente; y

(6) Se añadió agua purificada hasta alcanzar un volumen final de 200 mL, y se mezcló bien.

Preparación de Buffer (5X)

[0118] Para la preparación de 200 mL de buffer 5X, se siguió el siguiente procedimiento:

(1) Se disolvieron Fosfato de Sodio Dibásico Heptahidratado (2,7 mg), Fosfato de Sodio Monobásico Monohidratado (0,3 g), Cloruro de Sodio (8,5 g), Edetato de Disodio (1,0 g), Polisorbato 80 (1,0 g) y Cloruro de Benzalconio (0,050 g) en 180 mL de agua purificada;

(2) El pH se ajustó a 7,4 con NaOH 1 N;

(3) El tampón se transfirió a un matraz volumétrico de 200 mL; y

(4) Se añadió agua purificada hasta alcanzar un volumen final de 200 mL, y se mezcló bien el tampón.

Preparación de la suspensión líquida

[0119] A continuación, la suspensión líquida de etanosulfonato de nintedanib (0,3% p/p) se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento:

(1) Se pesaron Nintedanib Etenosulfonato (45,37 mg) y vehículo (14,97515 g) en un vial de centelleo de 20 mL, se añadió una barra magnética y se cerró el vial de forma segura;

(2) Se agitó el vial con sonicación durante aproximadamente 1 minuto;

(3) Se agitó el vial durante unos 30 segundos para dispersar grandes agregados del principio activo;

(4) Se agitó el vial con sonicación durante aproximadamente 1 minuto;

(5) Se mezcló el vial en una placa magnética a alta velocidad durante 5 minutos;

(6) Se repitieron los pasos (3) al (5) según fuera necesario, hasta que el Nintedanib Etenosulfonato estuviera uniformemente disperso/suspendido y no quedara ningún agregado visible (el tiempo total estimado de mezcla y sonicación fue de aproximadamente 1,25 horas);

(7) Se mezcló el vial en la agitadora magnética durante 10 minutos adicionales para obtener una suspensión líquida oftálmica que contuviera un 0,3% de Nintedanib Etenosulfonato.

Pruebas de uniformidad de la suspensión

[0120] La uniformidad de la suspensión para la suspensión líquida de Nintedanib Etanosulfonato al 0,3% se determinó utilizando un método de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de acuerdo con la siguiente configuración y preparaciones.

[0121] Configuración del instrumento: El método de HPLC se realizó utilizando un instrumento con los parámetros establecidos como se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2

[0122] Preparación del diluyente: Se mezclaron agua y metanol en una proporción de 1:1 en volumen para preparar el diluyente. Para la preparación de 1L de diluyente, se mezclaron 500 mL de agua con 500 mL de metanol.

[0123] Preparación del vehículo: El vehículo (0,5 g) se diluyó en 25 mL de diluyente y se mezcló bien.

[0124] Preparación estándar de Nintedanib Etsulfonato: Se pesó Nintedanib Etesulfonato (50,33 mg) en un matraz volumétrico de 50 mL, se añadió diluyente (40 mL) y la mezcla se sonicó para disolver. La mezcla fue diluida con diluyente para obtener una solución estándar de 1,0066 mg/mL de Nintedanib Etenosulfonato. La solución estándar de stock se diluyó aún más con diluyente y se mezcló bien para obtener una preparación estándar de 0,0604 mg/mL de Etilsulfonato de Nintedanib.

[0125] Preparación de la muestra: La suspensión líquida de etanosulfonato de Nintedanib al 0,3% (0,5 g) se pesó en un matraz volumétrico de 25 mL, se diluyó con diluyente (20 mL), y se mezcló y sonicó para disolver. La mezcla fue diluida aún más con diluyente y se mezcló bien para obtener una preparación de muestra que contiene 0,060 mg/mL de Nintedanib Etsulfonato.

[0126] Se tomaron muestras de las ubicaciones superior, media e inferior del vial de centelleo inmediatamente después de que se preparara la suspensión, después de 8 horas a temperatura ambiente (en la superficie de trabajo con mezcla constante) y después de estar reposando a temperatura ambiente durante 1 hora sin mezclar. Las muestras fueron analizadas por HPLC. Se probaron un total de nueve muestras.

[0127] Los resultados del ensayo de uniformidad de la suspensión de prueba para la suspensión de Nintedanib Etesulfonato al 0,3% mostraron una buena uniformidad de la suspensión en todos los puntos de tiempo y para todas las ubicaciones en el vial, con una desviación estándar relativa (% RSD) de las nueve muestras probadas de menos del 2% en general.

Análisis de la d istribución del tamaño de partícula

[0128] Se realizó un análisis del tamaño de partícula de la suspensión líquida oftálmica de 0,3% de Etanosulfonato de Nintedanib en triplicado utilizando un Analizador de Distribución del Tamaño de Partícula por Dispersión de Luz Láser LA-950. Un resumen de los resultados se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3

[0129] Los resultados de las pruebas de análisis de la distribución del tamaño de partícula muestran que el diámetro promedio de las partículas de la suspensión de 0,3% de Nintedanib Etsulfonato preparada según se describe anteriormente está en el rango de micrómetros.

Osmolalidad y el pH

[0130] La osmolalidad de la suspensión de 0,3% de Etilsulfonato de Nintedanib se probó por triplicado y se encontró que era de 325 mOsm/kg (n=3). El pH se midió en 7,18.

Ejemplo 2: Preparación de la suspensión oftálm ica que contiene Axitin ib

[0131] Se preparó una formulación oftálmica de Axitinib al 1% (p/p) como una suspensión líquida. Los componentes de la suspensión líquida de Axitinib son los mismos que se muestran en la Tabla 1, excepto que la suspensión contenía un1%de Axitinib en lugar de un 0,3% de Nintedanib Etesulfonato. El vehículo también fue preparado como se describe arriba en el Ejemplo 1.

[0132] La suspensión oftálmica de axitinib se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento:

(1) Se pesaron Axitinib (150,24 mg) y vehículo (14,8225 g) en un vial de centelleo de 20 mL, se añadió una barra magnética y se tapó el vial de forma segura;

(2) El vial se agitó con sónicas durante unos 2 minutos;

(3) Se agitó el vial para dispersar los grandes agregados de Axitinib durante unos 30 segundos;

(4) El vial se sónico y agitó intermitentemente durante 1 minuto;

(5) El vial se mezcló en una placa magnética de agitación a alta velocidad durante 5 minutos.

(<6>) Pasos (3)-(5) se repitieron según fuera necesario, hasta que el Axitinib estuvo uniformemente dispersado/suspendido y no quedó ningún agregado visible (el tiempo total estimado de mezcla y sonicación es de aproximadamente 0,5 horas).

(7) El vial se mezcló en la agitador magnético durante<10>minutos adicionales para obtener una suspensión líquida oftálmica que contiene un 1% de Axitinib.

Pruebas de uniformidad de la suspensión

[0133] La uniformidad de la suspensión para el 1% de Axitinib se determinó utilizando un método de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de acuerdo con la siguiente configuración y preparaciones.

[0134] Configuración del instrumento: El método de HPLC se realizó utilizando un instrumento con los parámetros establecidos como se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4

[0135] Preparación del diluyente: Para la preparación de 1 L de diluyente, se mezclaron 650 mL de H<3>PO<4>al 0,1% (~85%) con 350 mL de agua.

[0136] Preparación del vehículo: El vehículo (0,5 g, preparado según se describe en el Ejemplo 1) se diluyó en 25 mL de diluyente y se mezcló bien.

[0137] Preparación estándar de Axitinib: Axitinib (51,12 mg) se mezcló con diluyente (40 mL) y se sonicó para disolver. La mezcla se diluyó aún más con diluyente para obtener una preparación estándar con una concentración final de 0,2045 mg/mL de Axitinib.

[0138] Preparación de la muestra: Se pesó la preparación de suspensión de Axitinib al 1% (0,5 g), se mezcló con diluyente (20 mL) y se sonicó para disolver. La mezcla se diluyó aún más con diluyente y se mezcló bien para obtener preparaciones de muestra con una concentración final de aproximadamente 0,2 mg/mL de Axitinib.

[0139] Muestras de las ubicaciones superior, media e inferior del vial de centelleo fueron tomadas inmediatamente después de que la suspensión fue preparada, después de<8>horas a temperatura ambiente (en la mesa de trabajo con mezcla constante) y después de estar a temperatura ambiente durante 1 hora sin mezcla. Las muestras fueron analizadas por HPLC. Se probaron un total de nueve muestras.

[0140] Los resultados de la prueba de uniformidad de suspensión para la suspensión de Axitinib al 1% mostraron una buena uniformidad de suspensión en todos los puntos temporales y en todas las ubicaciones en el vial, con una desviación estándar relativa (% RSD) de los nueve muestras probadas inferior al 2% en general.

Análisis de la d istribución del tamaño de partícula

[0141] Se realizó un análisis del tamaño de partícula de la suspensión líquida oftálmica de 1% de Axitinib en triplicado utilizando un Analizador de Distribución del Tamaño de Partícula por Dispersión Láser LA-950. Un resumen de los resultados se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5

[0142] Los resultados de las pruebas de análisis de la distribución del tamaño de partículas muestran que el diámetro promedio de las partículas de la suspensión de Axitinib al 1% preparada según se describe arriba se encuentra en el rango de micrómetros. En particular, la suspensión oftálmica tiene un tamaño de partícula D<10>de aproximadamente 1,6 |jm, un D<50>de aproximadamente 4,0 jm y un D<90>de aproximadamente 8,0 jm .

Osmolalidad y pH

[0143] La osmolalidad de la suspensión de Axitinib al 1% se probó por triplicado y se encontró que era de 307 mOsm/kg (n=3). El pH se midió en 7,83.

Ejemplo 3: Estudio de tolerabilidad ocular de la suspensión oftálm ica

[0144] La tolerabilidad ocular fue evaluada y la exposición ocular fue caracterizada después de una administración tópica bilateral (en ambos ojos) única a conejos machos Dutch Belted (de 3 a 4 meses de edad) sin signos visibles de defectos oculares. Todos los animales recibieron una administración tópica en ambos ojos de una microsuspensión de Nintedanib Etsulfonato al 0,3%, microsuspensión de Sorafenib Tosilato al 0,3%, o microsuspensión de Axitinib al 0,3%. La suspensión oftálmica que contiene Sorafenib Tosilato fue preparada de la misma manera que la microsuspensión de Nintedanib Etsulfonato y la microsuspensión de Axitinib, como se describe en los Ejemplos 1 y 2, respectivamente. Todos los grupos recibieron dosis tres veces al día (TID) en los Días 1,2, 3 y una vez en el Día 4. Se utilizó una pipeta de desplazamiento positivo calibrada para administrar un volumen de dosis de 35 jL/ojo en el globo de cada ojo.

[0145] Se realizaron observaciones clínicas al recibimiento, antes de la dosificación y antes de la eutanasia. Las evaluaciones de tolerabilidad se llevaron a cabo después de cada dosis. Las mediciones de irritación ocular, utilizando el sistema de puntuación Draize, se realizaron el Día 0 (previo a la dosis), después de la primera dosis del día en los Días 1 y 3, y justo antes del punto de tiempo terminal en el Día 4.

[0146] La puntuación de Draize fue de 0 para todas las observaciones durante el transcurso del estudio, lo cual coincidió con las observaciones diarias. Ninguna de las formulaciones probadas resultó en irritación ocular prolongada.

[0147] Aproximadamente a las 2 horas después de la última dosis en el Día 4, los conejos fueron sacrificados mediante una sobredosis de barbitúricos antes de que se extrajeran y disecaran ambos ojos para la recolección de humor acuoso, conjuntiva y córnea. Después de la recolección, los tejidos fueron pesados y congelados rápidamente en hielo seco, y se colocaron en un congelador a -80°C hasta ser procesados para el análisis. Las concentraciones de Nintedanib Etsulfonato, Sorafenib Toluenosulfonato y Axitinib se cuantificaron utilizando un método LC-MS/MS calificado en la conjuntiva, córnea y humor acuoso recolectados después del punto de tiempo terminal. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 6.

Tabla 6: Concentraciones medias de Nintedanib Etsulfonato, Sorafenib Tolsilato y Axitinib medidas en la conjuntiva, córnea y humor acuoso.

[0148] En la conjuntiva y la córnea, las concentraciones más altas observadas se cuantificaron como 5260 ng/g y 3910 ng/g respectivamente, después de la administración de una suspensión oftálmica que contenía 0,3% (p/p) de Etilsulfonato de Nintedanib. En el humor acuoso, la concentración más alta de 15,4 ng/mL se cuantificó luego de la dosis de 0,3%(p/p) de Axitinib.

[0149] En resumen, todos los compuestos de prueba fueron bien tolerados después de la dosificación tópica ocular TID durante 3 días. Con respecto a las concentraciones tisulares, la dosificación ocular tópica con un 0,3% (p/p) de Etilsulfonato de Nintedanib resultó en la concentración más alta en la conjuntiva y la córnea, y un 0,3% de Axitinib (p/p) en la concentración más alta en el humor acuoso.

Ejemplo 4: Eficacia tópica de una suspensión oftálm ica en un modelo animal de neovascularización inducida por sutura de córnea

[0150] El objetivo de este estudio es determinar si la administración tópica (gotas para los ojos) de suspensiones oftálmicas de la invención resulta en una disminución de la neovascularización en un modelo de conejo de neovascularización inducida por sutura de córnea (CamposMollo et al., New Corneal Neovascularization Model in Rabbits for Angiogenesis Research" Ophthalmic Res. (2010) 45, 135-141).

[0151] Para este estudio, se seleccionaron conejos blancos de Nueva Zelanda de aproximadamente 5 meses de edad sin signos visibles de defectos oculares. La colocación de suturas se realizó el Día 1. Antes de la cirugía, el ojo derecho de cada animal fue dilatado utilizando un agente midriático (1% de tropicamida), y la conjuntiva fue enjuagada con aproximadamente 10 mL de cloruro de benzalconio (Zephiran™) diluido en agua estéril, U.S.P., en una proporción de 1:10,000 (v/v). Se utilizó también suero salino al 0,9% para enjuagar el ojo junto con cloruro de benzalconio. Los animales fueron anestesiados con isoflurano/oxígeno durante el procedimiento. La hidratación de los ojos se mantuvo mediante irrigación con solución salina, según fuera necesario. El procedimiento se realizó bajo un microscopio de disección o quirúrgico. La córnea del ojo derecho fue expuesta utilizando un especulo palpebral. Se marcó adecuadamente el área central de la córnea según lo considerado necesario por el cirujano. En el ojo derecho de cada animal, se colocó intrastromalmente un punto de sutura de seda 9,0, aproximadamente a 1 mm del limbo con 2 incursiones estromales. El punto externo de colocación de la sutura fue elegido cerca del limbo (1-2 mm), y el punto interno de sutura fue elegido cerca del centro corneal, equidistante del limbo, para obtener respuestas angiogénicas estandarizadas. El ojo izquierdo quedó sin tratar.

[0152] El diseño del estudio se muestra a continuación en la Tabla 7:

Tabla 7

[0153] Las formulaciones de dosis se administraron por inyección subconjuntival en el ojo derecho suturado de cada animal del grupo de control de Avastin (5 mg) en los Días 1 y 7, a un volumen de dosis de 200 pL/dosis inmediatamente después de colocar la sutura. Las formulaciones de dosis se administraron tres veces al día (TID) para el grupo que recibió vehículo de suspensión, 0,3% de Axitinib, 0,3% de Nintedanib etanesulfonato o 0,3% de Sorafenib tosilato durante un período de 14 días. Las formulaciones de dosis se administraron con 6 horas de diferencia ± 30 minutos por instilación ocular tópica (sobre la superficie corneal superior) en el ojo derecho utilizando una micropipeta de desplazamiento positivo calibrada, para garantizar el contacto con la conjuntiva. El volumen de dosificación fue una gota de 35 pL por dosis. Después de administrar la dosis, el párpado superior e inferior se mantuvieron suavemente juntos para prevenir la pérdida de material y distribuir la dosis por todo el ojo.

[0154] Se realizaron evaluaciones de imagen ocular y neovascularización una vez antes del tratamiento, y también una vez en los Días 7 y 14. Se administró subcutáneamente un cóctel preanestésico de Ketamina (15 mg/kg) y Dexmedetomidina (0,25 mg/kg), y los animales se mantuvieron con una mezcla de isoflurano/oxígeno antes y durante el procedimiento. Se tomaron imágenes estáticas de la córnea de ambos ojos (desde el centro de cada ojo, nasal y temporalmente). Se evaluaron las imágenes cualitativa y cuantitativamente para determinar el grado de neovascularización corneal (CNV) y el área afectada por la CNV. La longitud de la incursión del vaso sanguíneo se midió desde el límite hasta el extremo distal de la CNV invasora utilizando un micrómetro digital (en milímetros) para cada imagen seleccionada. Las evaluaciones cualitativas incluyeron la estimación porcentual de la circunferencia corneal involucrada (utilizando múltiples imágenes según fuera necesario) y la ramificación de los vasos.

[0155] Se observó CNV en los Días 7 y 14 en los ojos derechos de los animales a los que se les administró el vehículo de suspensión, con una longitud promedio de 1 a 2,7 mm y afectando hasta el 50% de la circunferencia corneal, con ramificación leve a moderada de los vasos sanguíneos (ver Figuras 1A y 1B). En contraste, se observó un mínimo o nulo CNV en algunos animales a los que se les administraron 5 mg de Avastin/ojo (ver Figuras 2A y 2B). En particular, se observó que los animales tratados con Avastin tenían un mínimo de NVC el Día 14 (~0,5 a 1,1 mm), abarcando entre el 20 y el 30% de la circunferencia corneal (Figura 2B).

[0156] El Día 7, no se observó CNV en los animales que recibieron Axitinib o Nintedanib Etsulfonato (ver Figura 3A y Figura 4A). En estos grupos, los vasos sanguíneos tenían aproximadamente 0,5 mm de longitud, lo que cubría aproximadamente el 20% de la circunferencia corneal y presentaban ramificaciones de vasos muy leves a moderadas. El grupo tratado con Nintedanib Etansulfonato fue considerado comparable al que recibió Avastin en el Día 7. Para el Día 14, los vasos sanguíneos se caracterizaron como dispersos y no se observó ramificación en el grupo tratado con Etilsulfonato de Nintedanib (Figura 4B). En el Día 15, se consideró que el grupo al que se le administró Nintedanib Etsulfonato era ligeramente más eficaz en comparación con el que recibió Avastin al analizar la longitud de los vasos, el área de superficie y la ramificación de los vasos. Se observó una ligera neovascularización corneal en los animales tratados con Sorafenib Tosilato tanto en el Día 7 como en el Día 14 (Figura 5A y Figura 5B) en comparación con el grupo control de Avastin, con longitud y área de la NV coroidea aumentando para el Día 14. Los resultados también se resumen a continuación en la Tabla 8.

Tabla 8: Resumen de evaluaciones de neovascularización corneal (NVC)

[0157] Durante el estudio, no se observaron signos clínicos relacionados con el tratamiento. Se observaron pocos signos clínicos relacionados con los ojos, como secreción ocular, ojos parcialmente cerrados y enrojecimiento, pero la observación de estos casos parecía ser esporádica y no tenía una relación particular con el tratamiento.

[0158] Los resultados del estudio anterior demuestran que las formulaciones de suspensión oftálmica que contienen Nintedanib Etnosulfonato y Axitinib fueron bien toleradas y eficaces para prevenir o ralentizar la progresión de la CNV. Los resultados también demuestran que el etansulfonato de Nintedanib fue más eficaz, o al menos comparable a Avastin en la prevención o retraso de la progresión de la CNV.

Ejemplo 5: Preparación de nanosuspensiones oftálm icas que contienen nintedanib

[0159] Se prepararon formulaciones oftálmicas en forma de suspensiones líquidas que contienen nanopartículas de nintedanib.

[0160] Se dispersó y se mezcló Nintedanib (4,0 g) mediante agitación en 200 ml de solución al 0,2% de Tiloxapolo a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de Nintedanib y Tiloxapolo se molió en la cámara de 160 mL de un NETZSCH® MINICER junto con cuentas de molienda de óxido de circonio de 200 pm. La velocidad y el tiempo de molienda se ajustaron para alterar ciertas propiedades de la composición de la formulación, como la distribución del tamaño de partícula. Una velocidad y tiempo ejemplares utilizados fueron 3000 rpm durante 20 minutos. Después de la molienda, se evaluó la distribución del tamaño de partícula de las partículas de Nintedanib. La distribución del tamaño de partícula y la composición de una nanosuspensión ejemplar de Nintedanib fabricada de acuerdo con el proceso de molienda de bolas descrito anteriormente se muestra en la Tabla 9.

Tabla 9: Nanosuspensión oftálmica de Nintedanib al 1%

Pruebas de estabilidad química

[0161] La estabilidad química, así como la estabilidad de la formulación de las nanosuspensiones, son importantes para mantener las características de la formulación y los efectos farmacológicos deseados. Las nanosuspensiones fueron monitoreadas en diferentes condiciones de almacenamiento, incluyendo diferentes tiempos y temperaturas de almacenamiento. En particular, las nanosuspensiones fueron probadas 18 veces después de 20 días y 30 días de almacenamiento a temperatura ambiente, 40°C o 60°C. Se detectaron algunas impurezas en todas las muestras probadas, después de almacenarlas durante 20 días y 30 días a temperatura ambiente, 40°C y 60°C, similar al valor de la prueba inicial.

Efecto de los tensioactivos en el tamaño de partícula

[0162] Varios tensioactivos, incluyendo Tween 80, Tween 20, Poloxámero 188 (Pluronic® F68) y Tiloxapolo, también fueron probados por su capacidad de mojado en el proceso de molienda de bolas. De acuerdo a los resultados mostrados en la Tabla 10, la inclusión de Tiloxapolo en la nanosuspensión reduce el tamaño de partícula D<90>a la escala de nanómetros, es decir, por debajo de 1 pm, en comparación con los otros surfactantes probados en los cuales el tamaño de partícula D<90>fue mayor a 1 pm. El efecto de los tensioactivos en la estabilidad en términos del tamaño de partícula de las nanosuspensiones también se evaluó después de almacenar durante 20 días y 30 días a temperatura ambiente, a 40°C, o a 60°C. Los resultados se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10

[0163] Como se muestra en la Tabla 10 anterior, la formulación 4 que contiene Tiloxapolo en particular mostró poco o ningún aumento en el tamaño de partícula después de almacenarse durante 20 días y 30 días a todas las temperaturas probadas.

Efecto del agente suspensor en la estabilidad del tamaño de partícula en nanosuspensiones

[0164] Se evaluaron los efectos de polímeros, incluyendo carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na 7L2P, PM 49000) e hidroxipropil metilcelulosa (HPMC E4M, PM 86000) como agentes suspensivos, en la estabilidad del tamaño de partícula en nanosuspensiones. El tamaño de partícula de las nanosuspensiones se midió después de almacenarse durante 7 días, 14 días y 28 días a 4°C, temperatura ambiente, 40°C y 60°C. Como se muestra en la Tabla 11 a continuación, se encontró poco o ningún aumento en el tamaño de partícula en las nanosuspensiones que contienen HPMC (Formulación 1).

Tabla 11:

Efecto del pH en la estabilidad del tamaño de partícula en nanosuspensiones

[0165] La solubilidad acuosa del Nintedanib varía con el valor de pH de la formulación, lo que puede llevar a cambios posteriores en el tamaño de partícula. Por lo tanto, se evaluó la estabilidad del tamaño de partícula de las nanosuspensiones con valores de pH variables. El pH de la formulación se ajustó al valor indicado antes de medir el tamaño de partícula de la suspensión inicial. Los resultados para las formulaciones con valores de pH de 5,8, 6,5, 7,0 y 7,4 se informan en la Tabla 12.

Tabla 12

[0166] Los resultados muestran que a valores de pH superiores a 5,8, como pH 6,5, 7,0 y 7,4, el tamaño de las partículas se mantuvo relativamente estable después de 28 días.

Homogeneidad de nanosuspensiones

[0167] Para determinar la homogeneidad de las nanosuspensiones, se permitió que las nanosuspensiones de nintedanib que contenían varios surfactantes o que tenían diferentes pH, como se indica en la Tabla 13 a continuación, reposaran durante 1 hora, seguido de agitarlas 10 veces a mano (amplitud: 10 cm. Después de agitar, se tomaron muestras de las partes superior, media e inferior de las nanosuspensiones y se analizaron para determinar el contenido de Nintedanib. Los resultados, reportados en la Tabla 13 como Homogeneidad a 1 hora, mostraron una buena homogeneidad de la suspensión después de la re-suspensión.

Tabla 13

[0168] Si bien la invención ha sido descrita en detalle, y con referencia a sus formas de realización específicas, será evidente para una persona con habilidades ordinarias en la materia que varios cambios y modificaciones pueden realizarse en ella sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación oftálmica, donde la formulación oftálmica es una suspensión acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas de Nintedanib o partículas de una sal de Nintedanib aceptable farmacéuticamente, un surfactante seleccionado de un grupo que consiste en poloxámeros, Tween 80, Tween 20 y tiloxapol, y un regulador de viscosidad seleccionado de un grupo que consiste en Hidroxipropil Metilcelulosa (HPMC) y Carboximetilcelulosa de Sodio.

2. La formulación oftálmica de la reivindicación 1 que además contiene conservantes, agentes ajustadores de pH, estabilizadores y osmorreguladores.

3. La formulación oftálmica de la reivindicación 1, en la que el tensioactivo es Tiloxapolo.

4. La formulación oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la formulación oftálmica comprende partículas micronizadas o nanonizadas con un tamaño de partícula Dgo de menos de 20 pm.

5. La formulación oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que una concentración de Nintedanib o su sal farmacéuticamente aceptable es del 0,01% al 10% p/v.

6. Una formulación oftálmica, en la cual la formulación oftálmica es una suspensión líquida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas nanonizadas que contienen Nintedanib o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, un surfactante seleccionado de un grupo que consiste en poloxámeros, Tween 80, Tween 20 y tiloxapol, y un regulador de viscosidad seleccionado de un grupo que consiste en Hidroxipropil Metilcelulosa (HPMC) y Carboximetilcelulosa de Sodio, en donde las partículas nanonizadas tienen un tamaño de partícula Dg<0>inferior a 1pm.

7. La formulación oftálmica de la reivindicación 6, en la que una concentración del inhibidor de la tirosina quinasa es del 0,01% al 10% p/v.

8. Una formulación oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad de la superficie ocular en un sujeto que lo necesite.

9. La formulación oftálmica para usar en el tratamiento de una enfermedad de la superficie ocular según la reivindicación 8, donde la enfermedad de la superficie ocular se selecciona del grupo que consiste en angiogénesis en la parte frontal del ojo; angiogénesis corneal tras queratitis, trasplante de córnea o queratoplastia; degeneración conjuntival (pingüécula) con proliferación lenta; papiloma conjuntival; angiogénesis corneal debido a hipoxia; hiperemia; hiperemia asociada con pterigio; congestión ocular inducida por hipertiroidismo; ojos secos; edema intrarretinal; edema macular; edema macular debido a oclusión venosa retiniana; glaucoma neovascular (NVG); cáncer ocular; conjuntiva de pterigio; pterigio recurrente; síndrome de Steven Johnson; orzuelo; y edema subretiniano.

10. La formulación oftálmica para ser utilizada en el tratamiento de una enfermedad de la superficie ocular según la reivindicación 9, en la que la enfermedad de la superficie ocular es hiperemia asociada con pterigión, pterigión conjuntival, pterigión recurrente o angiogénesis corneal.

11. Un método de preparación de la formulación oftálmica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende opcionalmente la formación de nanopartículas o micropartículas de Nintedanib o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y combinar el Nintedanib, o las micropartículas o nanopartículas del mismo con al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.