ES3018143T3 - New braf inhibitors as paradox breakers - Google Patents

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ES3018143T3
ES3018143T3 ES20817376T ES20817376T ES3018143T3 ES 3018143 T3 ES3018143 T3 ES 3018143T3 ES 20817376 T ES20817376 T ES 20817376T ES 20817376 T ES20817376 T ES 20817376T ES 3018143 T3 ES3018143 T3 ES 3018143T3
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ES
Spain
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methyl
cyano
oxo
quinazolin
phenyl
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ES20817376T
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English (en)
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Cosimo Dolente
David Stephen Hewings
Daniel Hunziker
Daniela Krummenacher
Piergiorgio Francesco Tommaso Pettazzoni
Juergen Wichmann
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

La invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula general (I), donde R1-R3 y X son como se definen en la descripción y las reivindicaciones. El compuesto de fórmula (I) puede utilizarse como medicamento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos inhibidores de BRAF como rompedores de la paradoja
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es un inhibidor de BRAF y tiene propiedades rompedoras de la paradoja, su fabricación, composiciones farmacéuticas que lo contienen y su uso como sustancia terapéuticamente activa.
La presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I)
X se selecciona de
i) -N H - y
ii) -O -;
R2 se selecciona de
iii) H,
iv) ciano y
v) halógeno;
R3 se selecciona de
vi) NR4R5 y
vii) CHR6R7;
R4 se selecciona de
viii) alquilo C<1>-<6>,
ix) cicloalquilo C<3-8>y
x) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>;
R5 se selecciona de
xi) alquilo C<1>-<6>,
xii) cicloalquilo C3-8 y
xiii) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>;
o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R8; en la que el heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo;
R6 se selecciona de
xiv) alquilo C<1>-<6>,
xv) cicloalquilo C<3-8>y
xvi) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>;
R7 se selecciona de
xvii) alquilo C<1>-<6>,
xviii) cicloalquilo C3-8 y
xix) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>;
o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C<3-8>opcionalmente sustituido con R8; y
R8 es halógeno;
con la condición de que se excluya N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La clase de serina-treonina cinasas de fibrosarcoma de crecimiento acelerado (RAF) comprende tres miembros (ARAF, BRAF, RAF1) que componen el primer nodo de la vía de señalización de la MAP cinasa. A pesar de la aparente redundancia de las tres isoformas de RAF en la propagación de la señalización a través de la fosforilación de MEK1 y 2, las mutaciones activadoras oncogénicas frecuentes se encuentran comúnmente solo para BRAF. En particular, la sustitución de V600 con ácido glutámico o lisina hace que la cinasa esté altamente activada con la consecuente hiperestimulación de la vía MAPK, independientemente de estimulaciones externas (Cell. 18 de junio de 2015; 161(7): 1681-1696).
BRAF mutante es un iniciador oncogénico dirigible y hasta ahora han llegado al mercado tres inhibidores de BRAF (vemurafenib, dabrafenib y encorafenib) que demuestran eficacia en el melanoma positivo para BRAFV600E. Sin embargo, la rápida adquisición de resistencia a fármacos se observa casi unánimemente y la duración de los beneficios terapéuticos para el tratamiento dirigido sigue siendo limitada.
Además, los inhibidores de BRAF desarrollados revelaron una capacidad inesperada y "paradójica" para reprimir la señalización de MAPK en tumores iniciados por BRAFV600E mientras que los mismos inhibidores presentaron actividades estimuladoras de MAPK en modelos naturales (WT) de BR<a>F (N Engl J Med 2012; 366:271-273; y British Journal of Cancer, volumen 111, páginas 640-645 (2014)).
Los estudios mecanicistas sobre la paradoja de RAF aclararon después que BRAFV600E oncogénico fosforila MEK 1/2 en su forma citosólica monomérica, mientras que la activación de RAF1 y BRAF WT requiere una etapa compleja de acontecimientos que incluyen translocación de membrana celular y homo y/o heterodimerización promovida por RAS activado (KRAS, N<r>AS, HRAS) (Nature Reviews Cancer, volumen 14, páginas 455-467 (2014)).
La unión de inhibidores como vemurafenib, dabrafenib o encorafenib a un protómero de RAF1 o BRAF WT induce rápidamente homo y/o heterodimerización de RAF y la asociación a la membrana del dímero de RAF recién formado. En la conformación dimérica, un protómero de RAF induce alostéricamente cambios conformacionales del segundo, dando como resultado un estado activo de la cinasa y, lo más importante, una conformación desfavorable para la unión del inhibidor. El dímero inducido por tratamiento con fármaco, como resultado, promueve la fosforilación de MEK por la catálisis operada por el protómero no unido con hiperactivación de la vía.
La paradoja de RAF da como resultado dos consecuencias clínicamente pertinentes: 1) crecimiento acelerado de tumores secundarios tras monoterapia con BRAFi (principalmente queratoacantoma y carcinomas de células escamosas) (N Engl J Med 2012; 366:271-273) y 2) la adquisición de resistencia a fármacos en el contexto de monoterapia con BRAFi así como en combinaciones de BRAFi+MEKi presenta activación de señalización de RAF mediada por dímero por acontecimientos iniciados genéticamente que incluyen mutaciones de RAS, amplificaciones de BRAF, expresión de variantes de empalme de BRAF de acción dimérica (Nature Reviews Cancer volumen 14, páginas 455-467 (2014)).
La presente invención se refiere al sorprendente hallazgo de que el inhibidor de BRAF de fórmula (I) muestra una activación paradójica considerablemente menor de la vía de señalización MAPK mientras conserva una alta potencia. Este compuesto también se puede denominar rompedor de la paradoja("paradox breaker')o rompedor de la paradoja de RAF, en comparación con compuestos inductores de la paradoja de RAF (y que se podrían denominar inductores de la paradoja o inductores de la paradoja de RAF).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en particular ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliimina y similares.
El término "grupo protector" (PG) indica un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que se pueda llevar a cabo selectivamente una reacción química en otro sitio reactivo desprotegido en el sentido convencionalmente asociado con él en química de síntesis. Los grupos protectores se pueden retirar en el momento apropiado. Los grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino, grupos protectores de carboxi o grupos protectores de hidroxi. Los grupos protectores particulares son los grupos ferc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Otros grupos protectores particulares son los grupos ferc-butoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Un grupo protector más particular es el grupo ferc-butoxicarbonilo (Boc).
La abreviatura uM quiere decir micromolar y es equivalente al símbolo |jM.
La abreviatura ul quiere decir microlitro y es equivalente al símbolo pl.
La abreviatura ug quiere decir microgramo y es equivalente al símbolo pg.
El compuesto de fórmula (I) puede contener varios centros asimétricos y puede estar presente en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
De acuerdo con la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración "R" o "S".
También es un modo de realización de la presente invención el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables, en particular el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
R1 es alquilo Ci-e;
X se selecciona de
i) -N H - y
i) -O -;
R2 se selecciona de
ii) H y
iii) halógeno;
R3 se selecciona de
iv) NR4R5 y
v) CHR6R7;
R4 se selecciona de
vi) alquilo Ci-6,
vii) cicloalquilo C<3-8>y
viii) cicloalquil C3-8-alquilo Ci-e;
R5 se selecciona de
ix) alquilo C<1>-<6>,
x) cicloalquilo C3-8 y
xi) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>;
o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R8; en la que el heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo;
R6 se selecciona de
xii) alquilo C<1>-<6>,
xiii) cicloalquilo C3-8 y
xiv) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>;
R7 se selecciona de
xv) alquilo C<1>-<6>,
xvi) cicloalquilo C3-8 y
xvii) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>;
o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo o uno ciclohexilo opcionalmente sustituido con R8;
R8 es halógeno;
con la condición de que se excluya (3R)-N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoropirrolidin-1-sulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
Ri es metilo;
X se selecciona de
i) -N H - y
ii) -O -;
R2 se selecciona de
iii) H,
iv) cloro y
v) fluoro;
R3 se selecciona de
vi) NR4R5 y
vii) CHR6R7;
R4 se selecciona de
viii) metilo,
ix) etilo,
x) propilo,
xi) ciclopropilo y
xii) ciclopropilmetilo;
R5 se selecciona de
xiii) metilo,
xiv) etilo,
xv) propilo,
xvi) ciclopropilo y
xvii) ciclopropilmetilo;
o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R8; en la que el heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo;
R6 se selecciona de
xviii) metilo,
xix) etilo,
xx) propilo,
xxi) ciclopropilo y
xxii) ciclopropilmetilo;
R7 se selecciona de
xxiii) metilo,
xxiv) etilo,
xxv) propilo,
xxvi) ciclopropilo y
xxvii) ciclopropilmetilo;
o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo o uno ciclohexilo opcionalmente sustituido con R8;
R8 es fluoro;
con la condición de que se excluya (3R)-N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoropirrolidin-1-sulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
R1 es metilo;
X se selecciona de
i) -N H - y
ii) -O -;
R2 se selecciona de
iii) H,
iv) cloro y
v) fluoro,
R3 se selecciona de
vi) NR4R5 y
vii) CHR6R7;
R4 es metilo;
R5 es etilo;
o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con R8;
R6 es metilo;
R7 es etilo;
o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo ciclopentilo o uno ciclohexilo;
R8 es fluoro;
con la condición de que se excluya (3R)-N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoropirrolidin-1-sulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es alquilo C<1>-<6>.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 se selecciona de
i) H,
ii) cloro y
iii) fluoro.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 se selecciona de H y cloro.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 es NR4R5
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 es CHR6R7.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R4 es metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R5 es etilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R8, en el que el heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con R8
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, en el que el heterocicloalquilo es pirrolidinilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R6 y R7 se seleccionan independientemente de i) metilo,
ii) etilo,
iii) propilo,
iv) ciclopropilo y
v) ciclopropilmetilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R6 es metilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R7 es etilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R6 y R7 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo ciclopentilo o uno ciclohexilo opcionalmente sustituido con R8.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R6 y R7 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo ciclopentilo o uno ciclohexilo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8 es fluoro.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en el que el compuesto se selecciona de
6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-6-fluoro-fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
6-[6-cloro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
(3R)-N-[4-cloro-2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida;
N-[4-cloro-2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida;
6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida;
(3R)-N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]cidopentanosulfonamida;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]cidohexanosulfonamida;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]butano-2-sulfonamida;
6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]anilino]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
(3R)-N-[2-ciano-3-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]fenil]-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida;
6-[6-doro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]anilino]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
N-[4-doro-2-ciano-3-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]fenil]pirrolidin-1-sulfonamida;
N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida;
N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]cidopentanosulfonamida; y
6-[2-ciano-3-(dimetilsulfamoilamino)-6-fluoro-fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en el que el compuesto se selecciona de
6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-6-fluoro-fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
6-[6-cloro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
N-[4-cloro-2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida;
6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]ciclopentanosulfonamida;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]ciclohexanosulfonamida;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]butano-2-sulfonamida;
6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]anilino]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
6-[6-cloro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]anilino]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
N-[4-cloro-2-ciano-3-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]fenil]pirrolidin-1-sulfonamida;
N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida;
N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]ciclopentanosulfonamida; y
6-[2-ciano-3-(dimetilsulfamoilamino)-6-fluoro-fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en el que el compuesto se selecciona de
6-[6-cloro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
N-[4-cloro-2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida;
6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]cidopentanosulfonamida;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]cidohexanosulfonamida;
N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]butano-2-sulfonamida;
6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]anilino]-3-metil-4-oxo-quinazolina;
6-[6-cloro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]anilino]-3-metil-4-oxo-quinazolina; y
N-[4-doro-2-ciano-3-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]fenil]pirrolidin-1-sulfonamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "alquilo Ci-6", solo o en combinación, indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo C<1-6>incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, iso-butilo, sec-butilo, ferc-butilo y pentilo. Los grupos alquilo C<1-6>particulares son metilo, etilo, propilo y nbutilo. Los grupos alquilo C<1-6>más particulares son metilo, etilo y propilo.
El término "cicloalquilo C<3>-<8>", solo o en combinación, indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anillo. Bicíclico quiere decir un sistema de anillo que consiste en dos carbociclos saturados que tienen uno o dos anillo de carbono en común. Los ejemplos de cicloalquilo C<3-8>monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Los grupos cicloalquilo monocíclico particulares son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>", solo o en combinación, indica un grupo -alquilo C<1-6>en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C<1-6>se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo C<3>-<8>. Los ejemplos de cicloalquil C3-8-alquilo C<1-6>incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilbutilo, ciclobutilpropilo, 2-ciclopropilbutilo, ciclopentilbutilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, biciclo[4.1.0]heptanilmetilo, biciclo[4.1.0]heptaniletilo, biciclo[2.2.2]octanilmetilo y biciclo[2.2.2]octaniletilo. Un ejemplo particular de cicloalquil C3-8-alquilo C<1-6>es ciclopropilmetilo.
El término "halógeno" y "halo", solo o en combinación, se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican fluoro, cloro, bromo o yodo. Los ejemplos particulares de halógeno son cloro y fluoro. Un halógeno particular es fluoro.
El término "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 4 a 9 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. Bicíclico quiere decir que consiste en dos ciclos que tienen uno o dos átomos de anillo en común. Los ejemplos para heterocicloalquilo saturado monocíclico son 4,5-dihidrooxazolilo, oxetanilo, acetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidin-3-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo u oxacepanilo. Los ejemplos para heterocicloalquilo saturado bicíclico son oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, oxaespiro[3.3]heptanilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo o 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo. Los ejemplos para heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidro-piridinilo o dihidropiranilo. Heterocicloalquilo particular son pirrolidinilo y piperidinilo.
Los procedimientos para la fabricación del compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento también son un objetivo de la invención.
La preparación del compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en vías sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en el siguiente esquema general. Las habilidades requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes son conocidas para los expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado en el presente documento, a menos que se indique lo contrario.
Con más detalle, el compuesto de fórmula (I) se puede fabricar por los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en los ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas para un experto en la técnica. La secuencia de reacciones no se limita a la presentada en el esquema 1; sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su respectiva reactividad, se puede alterar libremente la secuencia de etapas de reacción. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar por procedimientos análogos a los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por procedimientos conocidos en la técnica.
Síntesis general de compuestos
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por la reacción de fluoruros de arilo de fórmula A con sulfonamidas o sulfamidas B en presencia de una base tal como Cs2CO3 o NaH en un disolvente tal como DMF o NMP (esquema 1).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar adicionalmente por la reacción de anilinas C con cloruros de sulfonilo o cloruros de sulfamoílo D en presencia de una base tal como piridina en un disolvente tal como DCM (esquema 2).
Los compuestos de fórmula (I) cuando X = NH se pueden preparar adicionalmente por la reacción de bromuros E con anilinas F en presencia de una base tal como Cs2CO3, un catalizador de paladio tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y un ligando tal como BippyPhos en un disolvente tal como dioxano (esquema 3).
Los intermedios A donde X = O se pueden preparar condensando ácido 2-amino-5-hidroxibenzoico y N-alquilformamidas G, por ejemplo, calentando en ausencia de disolvente, para dar 6-hidroxi-quinazolin-4-onas H, que pueden reaccionar con fluorobenzonitrilos I en presencia de una base tal como NaH o Cs2CO3 en un disolvente tal como DMF o NMP (esquema 4).
Los intermedios C se pueden preparar por la reacción de los intermedios A con amoníaco acuoso en un disolvente tal como 2-propanol (esquema 5).
Esquema 5.
Los intermedios C donde X = NH se pueden preparar por la reacción de 2,6-dinitrobenzonitrilos J con un agente reductor tal como hierro en HCl acuoso en un disolvente tal como una mezcla de metanol y dioxano, para dar 2,6-diaminobenzonitrilos K. La reacción posterior con 6-bromoquinazolin-4-onas E en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), un ligando tal como BippyPhos y una base tal como Cs2CO3, en un disolvente tal como dioxano da los intermedios C (esquema 6).
Los intermedios C donde X = NH también se pueden preparar como se muestra en el esquema 7. El ácido 2-amino-6-nitrobenzoico y una N-alquilformamida G se condensan para formar 6-nitroquinazolin-4-onas L, por ejemplo, calentando en ausencia de un disolvente, que a continuación se reduce a la 6-aminoquinazolin-4-ona M, por ejemplo, usando hidrógeno y un catalizador (tal como paladio sobre carbono) en un disolvente tal como una mezcla de metanol y ácido acético. La reacción con fluorobenzonitrilos I en presencia de una base tal comoterc-butóxido de potasio en un disolvente tal como DMSO da los intermedios N. La reacción con una sal de acida tal como NaN3 en un disolvente tal como DMF da las acidas O, que se pueden reducir a la amina C (por ejemplo, usando el procedimiento descrito en Pei y Wickham,Tetrahedron Lett.(1993), 34, 7509-7512).
Los intermedios F se pueden preparar por tratamiento de 2,6-dinitrobenzonitrilo P con sulfonamidas o sulfamidas B en presencia de una base tal como Cs2CO3en un disolvente tal como DMF. Los compuestos nitro resultantes Q se pueden reducir, por ejemplo, por hidrogenación con un catalizador tal como Pd(OH)2 en un disolvente tal como una mezcla de metanol y THF (esquema 8).
Los intermedios B, donde R3 es del tipo NR4R5 (es decir, sulfamidas), cuando no están disponibles comercialmente, se pueden preparar a partir de la reacción de diamida sulfúrica con una amina R en dioxano, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina (esquema 9).
Esquema 9.
Los intermedios B, donde R3 es del tipo CHR6R7 (es decir, sulfonamidas), cuando no están disponibles comercialmente, se pueden preparar a partir de los correspondientes cloruros de sulfonilo S por reacción con amoniaco acuoso (esquema 10).
s<B>
Esquema 10.
Los intermedios D, donde R3 es del tipo NR4R5 (es decir, cloruros de sulfamoílo), cuando no están disponibles comercialmente, se pueden preparar a partir de una amina secundaria T y dicloruro de sulfurilo en presencia de una base tal como DIPEA en un disolvente tal como DCM (esquema 11).
Se apreciará que el compuesto de fórmula (I) en la presente invención se puede derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden convertir de nuevo en el compuesto originalin vivo.
La invención también se refiere en particular a:
un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como sustancia terapéuticamente activa;
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo terapéuticamente inerte;
un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer;
un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer cerebral, melanoma o carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM).
Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, en particular cánceres iniciados por BRAF mutante, más en particular cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer cerebral, melanoma o CPNM.
Un determinado modo de realización de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como medicamento en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un paciente con cáncer iniciado por BRAF mutante, en particular más en particular cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer cerebral, melanoma o CPNM que comprende determinar el estado de mutación de BRAF en dicho paciente y a continuación administrar el compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho paciente.
Además, la invención incluye todos los sustituyentes en su correspondiente forma deuterada, cuando sea aplicable, del compuesto de fórmula (I).
Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos un sustituyente comprende al menos un radioisótopo. Los ejemplos particulares de radioisótopos son 2H, 3H, 13C, 14C y 18F.
Además, la invención incluye todos los isómeros ópticos, es decir, diastereoisómeros, mezclas diastereoméricas, mezclas racémicas, todos sus correspondientes enantiómeros y/o tautómeros, así como sus solvatos, cuando corresponda, del compuesto de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) puede contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto se puede presentar como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados se incluyan dentro de la presente invención. La presente invención pretende englobar todas de dichas formas isómeras de estos compuestos. Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas se pueden lograr como es conocido en la técnica por la modificación apropiada de la metodología divulgada en el presente documento. Su estereoquímica absoluta se puede determinar por la cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos se pueden separar de modo que se aíslan los enantiómeros individuales. La separación se puede llevar a cabo por procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de la separación de los diastereómeros individuales por procedimientos estándar, tales como cristalización fraccionada o cromatografía.
En los modos de realización, donde se proporcionan enantiómeros ópticamente puros, enantiómero ópticamente puro quiere decir que el compuesto contiene > 90 % del isómero deseado en peso, en particular > 95 % del isómero deseado en peso, o más en particular > 99 % del isómero deseado en peso, dicho porcentaje en peso basado en el peso total del/de los isómero(s) del compuesto. Se pueden preparar compuestos quiralmente puros o quiralmente enriquecidos por síntesis quiralmente selectiva o por separación de enantiómeros. La separación de enantiómeros se puede llevar a cabo sobre el producto final o de forma alternativa sobre un intermedio adecuado.
Procedimientos de ensayo
Materiales
El medio DMEM sin rojo fenol complementado con L-glutamina se adquirió de (Thermo Fisher Scientific). El suero fetal bovino (FBS) se adquirió de Vw R. El kit Advanced ERK phospho-T202 /Y204 - 10.000 pruebas, se adquirió de Cisbio, n.° cat. 64AERpEH. Las células A375 y HCT116 se obtuvieron originalmente de ATC<c>y se almacenaron por el repositorio de Roche. Se adquirieron microplacas de 384 pocillos de Greiner Bio-One, 384 pocillos (con tapa, HiBase, bajo volumen, cat. 784-080).
Ensayo HTRF para la determinación de P-ERK en células A375 o HCT116
A375 es un modelo de cáncer celular que expresa BRAF con mutación V600E y HCT116 un modelo de cáncer celular que expresa BRAF WT. Los inhibidores de BRAF de primera generación tales como, por ejemplo, dabrafenib, inducen un efecto paradójico sobre células tumorales, ya que inhiben el crecimiento de células con BRAF con mutación V600E (tal como, por ejemplo, A375), mientras que activan el crecimiento de células con BRAF WT (tal como, por ejemplo, HCT 116). A continuación se informa de la fosforilación de ERK 1.2 (miembro terminal de la cascada de fosforilación de la vía MAPK) como la lectura principal para el estado de activación de la vía MAPK. Antes del ensayo, las líneas celulares A375 y HCT116 se mantienen en medio DMEM sin rojo fenol complementado con suero fetal bovino al 10 % (FBS). Después del tratamiento de compuesto, los niveles de P-ERK se determinan midiendo la señal de fluorescencia<f>R<e>T inducida por la unión selectiva de 2 anticuerpos proporcionados en el kit mencionado (Cisbio n.° cat. 64AERPEH) en la proteína ERK cuando se fosforila en Thr202/Tyr204. En resumen, se siembran 8000 células/pocillo en 12 |jl de medio/pocillo en la placa de 384 pocillos y se dejan durante la noche en la estufa incubadora (a 37 °C con una atmósfera humidificada con CO<2>al 5 %); al día siguiente, se trata la placa por duplicado con compuestos de prueba, dabrafenib y PLX8394 (los dos últimos como controles) en las siguientes concentraciones de fármaco finales: 10 jM -3 jM-1 jM-0,3 jM-0,1 jM-0,03 jM -0,01 jM-0,003 jM-0,001 jM , todos los pocillos se someten a normalización con DMS<o>y se produce incubación de fármaco durante 1 hora. A continuación, se añaden 4 j l de un tampón de lisis 4X suministrado con el kit a los pocillos, a continuación se centrifuga la placa durante 30 segundos (300 ref.) y se incuba en un agitador de placa durante 1 h a ta.
Al final de la incubación, se añaden 4 jl/pocillo de solución de anticuerpo P-ERK avanzado (preparado de acuerdo con las instrucciones del fabricante) seguido de 4 jl/pocillo de solución de anticuerpo P-<e>R<k>criptato (preparado de acuerdo con las instrucciones del fabricante) (Cisbio n.° cat. 64AERPEH) a los pocillos de prueba.
Para permitir la apropiada normalización de datos, los pocillos de control no tratados con fármaco que se informan en la siguiente tabla se incluyen siempre en cada placa (de acuerdo con las instrucciones del fabricante): composiciones de pocillo de p-ERK por HTRF (|jl):
A continuación, se centrifuga la placa a 300 rcf durante 30 segundos, se sella para evitar la evaporación y se incuba durante la noche en la oscuridad a temperatura ambiente.
A continuación, se analiza la placa y se recopila el valor de emisión de fluorescencia a través de un aparato Pherastast FSX (BMG Labtech) a 665 y 620 nM.
Se procesan los valores de fluorescencia obtenidos de acuerdo con la fórmula Proporción = Señal (620 nm) / Señal (625 nm) * 10000, a continuación se resta el promedio de la proporción en el blanco para todos los valores. Se normalizan los datos en el caso de células A375 (inhibición de BRAF) considerando el promedio de la proporción (blanco restado) derivada por células tratadas solo con DMSO como el 100 % y considerando el promedio de la proporción (blanco restado) derivada por células tratadas con dabrafenib 10 uM como el 0 %. Se ajusta la media de los puntos normalizados con la curva sigmoidea y se determina la CI50.
Se normalizan los datos en el caso de células HCT116 (activación de BRAF) considerando el promedio de la proporción (blanco restado) derivada por células tratadas solo con DMSO como el 0 % y considerando el promedio de la proporción (blanco restado) derivada por células tratadas con dabrafenib a la concentración que proporciona la mayor señal como el 100 %. Se ajustan los puntos individuales con curvas sigmoideas o bien en forma de campana y se determina el porcentaje de activación en comparación con la activación mediada por dabrafenib máxima. La CE50 es la concentración a la que se obtiene una activación igual a un 50 % de la máxima alcanzada por dabrafenib.
En caso de que la activación no alcance un 50 % del máximo alcanzado por dabrafenib, entonces el cálculo de CE50 no es aplicable.
El porcentaje del efecto máximo inductor de la paradoja de dabrafenib se determina evaluando el porcentaje en el que el compuesto de prueba induce su señal P-ERK máxima como porcentaje de la mayor señal producida por dabrafenib dentro del intervalo de dosis sometido a prueba.
Tabla 1: los ejemplos 1 a 17 tienen alta afinidad por las RAF cinasas.
Tabla 2: los resultados de la tabla 2 demuestran que los compuestos de la invención rompen la activación de RAF paradójica en células cancerosas HCT-116 que expresan b Ra F WT. En comparación con dabrafenib o con AR-25, el efecto máximo inductor de la paradoja se reduce sustancialmente en más de un 25 % para todos los ejemplos.
El documento WO2012/118492 divulga los compuestos de referencia AR-25 como ejemplo 25, AR-30 como ejemplo 30 y AR-31 como ejemplo 31.
El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar como medicamento (por ejemplo, en forma de una preparación farmacéutica). La preparación farmacéutica se puede administrar por vía interna, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de pulverizaciones nasales), por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios) o por vía ocular tópica (por ejemplo, en forma de soluciones, pomadas, geles o insertos poliméricos solubles en agua). Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía parenteral, tal como por vía intramuscular, intravenosa o intraocular (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables estériles).
El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura, soluciones inyectables o formulaciones tópicas. Se puede usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para formulaciones oculares tópicas son, por ejemplo, ciclodextrinas, manitol o muchos otros vehículos y excipientes conocidos en la técnica.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar en límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo aproximadamente 300 mg por persona), dividida en preferentemente 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. En el caso de administración tópica, la formulación puede contener de un 0,001 % a un 15 % en peso de medicamento y la dosis requerida, que puede estar entre 0,1 y 25 mg, se puede administrar en dosis única por día o por semana, o bien en múltiples dosis (2 a 4) por día, o en múltiples dosis por semana. Sin embargo, quedará claro que el límite superior o inferior dado en el presente documento se puede exceder cuando se muestra que esto está indicado.
Composiciones farmacéuticas
El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar como sustancia terapéuticamente activa, por ejemplo, en forma de una preparación farmacéutica. La preparación farmacéutica se puede administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
El compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden procesar con un vehículo inorgánico u orgánico farmacéuticamente inerte para la producción de una preparación farmacéutica. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, como dichos vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, normalmente no se requieren vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, la preparación farmacéutica puede contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte también se proporcionan por la presente invención, ya que es un procedimiento para su producción, que comprende introducir uno o más compuestos de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica conjuntamente con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, se tendrá que ajustar a los requisitos individuales en cada caso particular. En el caso de administración oral, la dosificación para adultos puede variar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general (I) o de la correspondiente cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria se puede administrar como dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior también se puede exceder cuando se encuentre indicado.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla, pero sirven meramente como representativos de la misma. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen aproximadamente 1-500 mg, en particular 1-100 mg, de un compuesto de fórmula (I). Los ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención son:
Ejemplo A
Se fabrican comprimidos de la siguiente composición de la manera habitual:
Tabla 1: posible composición de comprimido
Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50 °C.
3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Ejemplo B-1
Se fabrican cápsulas de la siguiente composición:
Tabla 2: posible composición de ingredientes de cápsula
Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3. Llenar en una cápsula adecuada.
En primer lugar se mezclan el compuesto de fórmula (I), lactosa y almidón de maíz en una mezcladora y a continuación en una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora; se añade el talco a la misma y se mezcla minuciosamente. Se llena la mezcla por máquina en cápsulas adecuadas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo B-2
Se fabrican cápsulas de gelatina blanda de la siguiente composición:
Tabla 3: posible composición de ingredientes de cápsula de gelatina blanda
Tabla 4: posible composición de cápsula de gelatina blanda
Procedimiento de fabricación
Se disuelve el compuesto de fórmula (I) en una fusión caliente de los otros ingredientes y se llena la mezcla en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda llenas de acuerdo con los procedimientos habituales.
Ejemplo C
Se fabrican supositorios de la siguiente composición:
Tabla 5: posible composición de supositorio
Procedimiento de fabricación
Se funde la masa de supositorio en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla minuciosamente y se enfría hasta 45 °C. Tras esto, se añade el compuesto de fórmula (I) en polvo fino a la misma y se agita hasta que se ha dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio de tamaño adecuado, se deja enfriar; a continuación, se retiran los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel encerado o lámina metálica.
Ejemplo D
Se fabrican soluciones inyectables de la siguiente composición:
Tabla 6: posible composición de solución inyectable
Procedimiento de fabricación
Se disuelve el compuesto de fórmula (I) en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). Se ajusta el pH hasta 5,0 por ácido acético. Se ajusta el volumen hasta 1,0 ml por adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la solución, se llena en viales usando un excedente apropiado y se esteriliza.
Ejemplo E
Se fabrican sobres de la siguiente composición:
Tabla 7: posible composición de sobre
Procedimiento de fabricación
Se mezcla el compuesto de fórmula (I) con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se rellena en sobres.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustración de la invención. No se deben considerar como limitantes del alcance de la invención, sino meramente como representativos de la misma.
Abreviaturas
AcOH = ácido acético; DCM = diclorometano; DIPEA = diisopropiletilamina; DMAP = dimetilaminopiridina; DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; ESI = ionización por electronebulización; EtOAc = acetato de etilo; EtOH = etanol; GTP = trifosfato de guanosina; HATU = hexafluorofosfato de azabenzotriazol tetrametiluronio; HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento; MeOH = metanol; EM = espectrometría de masas; NMP = N-metil-2-pirrolidona; RMN = resonancia magnética nuclear; ta = temperatura ambiente; THF = tetrahidrofurano; TRIS = tris(hidroximetil)aminometano.
IntermedioI1: 6-hidroxi-3-metil-quinazolin-4-ona
Se calentaron ácido 2-amino-5-hidroxibenzoico (10 g, 65,3 mmol, eq: 1,0) y N-metilformamida (30 g, 29,9 ml, 503 mmol, eq: 7,7) a 145 °C durante 21 h 45 min, a continuación se enfrió hasta ta. Se diluyó la mezcla de reacción con 50 ml de H<2>O y se agitó a ta durante 20 min. Se recogió el precipitado resultante por filtración. Se lavó el sólido marrón claro 3 x con 20 ml de agua. Se tomó el sólido en tolueno y se evaporó hasta sequedad (3 x). Se secó el sólido a vacío a 40 °C durante la noche a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (10,3 g, rendimiento de un 89 %). EM (ESI)m/z:177,1 [M+H]+.
Intermedio I2: 3,6-difluoro-2-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-benzonitrilo
Se añadió carbonato de cesio (3,22 g, 9,79 mmol, eq: 1,15) a ta a una solución de I1 (1500 mg, 8,51 mmol, eq: 1) en N,N-dimetilformamida (35 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min a ta, a continuación se añadió 2,3,6-trifluorobenzonitrilo (1,47 g, 1,08 ml, 9,37 mmol, eq: 1,1). Después de 1 h, se enfrió la reacción en hielo y se diluyó con agua (120 ml). Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con agua helada (100 ml) y heptano (100 ml) y se secó por succión. Se tomó el sólido en tolueno y se evaporó hasta sequedad (3 x), a continuación se secó durante la noche a vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (2,58 g, rendimiento de un 97 %). EM (ESI)m/z:314,1 [M+H]+.
Intermedio I3: 2-fluoro-6-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-benzonitrilo
Se añadió NaH (60 % en vaselina líquida, 285 mg, 6,53 mmol, eq: 1,15) a 0 °C a una solución de I1 (6-hidroxi-3-metilquinazolin-4-ona) (1,00 g, 5,68 mmol, eq: 1,0) en DMF (15 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción a ta durante 15 min. Se enfrió la reacción de nuevo hasta 0 °C y se añadió 2,6-difluorobenzonitrilo (790 mg, 5,68 mmol, eq: 1,0) en DMF (2,5 ml). Se calentó la reacción hasta ta y se agitó en argón durante 2 h. Después de 2 h, se enfrió la reacción en hielo y se añadió agua (100 ml). Se recogió el precipitado resultante por filtración y se lavó con agua y heptanos para dar el compuesto del título como un sólido beige (1,62 g, pureza de un 93 %, rendimiento de un 90 %). EM (ESI)m/z:296,1 [M+H]+.
Intermedio I4: 6-amino-3-cloro-2-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-6-fluoro-2-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-benzonitrilo
Se calentaron 3-doro-2,6-difluorobenzonitrilo (200 mg, 1,15 mmol, eq: 1,0), I1 (6-hidroxi-3-metilquinazolin-4-ona) (203 mg, 1,15 mmol, eq: 1,0) y K2CO3 (319 mg, 2,3 mmol, eq: 2,0) en NMP (1,15 ml) a 100 °C durante 14 h, a continuación se enfrió hasta ta. Se diluyó la reacción con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (3 x 40 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (20 g de sílice, EtOAc al 50-100 % en heptano) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (231 mg, pureza de un 100 %, rendimiento de un 61 %). EM (ESI) m/z: 330,1 [M+H]+.
Etapa 2: 6-amino-3-cloro-2-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-benzonitrilo
Se calentaron 3-cloro-6-fluoro-2-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-benzonitrilo (550 mg, 1,67 mmol, eq: 1,0), hidróxido de amonio (25 % en agua, 2,7 g, 3 ml, 77 mmol, eq: 46,2) y 2-propanol (3 ml) en un vial sellado con irradiación de microondas durante 25 min a 160 °C. Se enfrió la reacción hasta ta y se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua, isopropanol y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (426 mg, pureza de un 96 %, rendimiento de un 78 %). E<m>(ESI)m/z:327,1 [M+H]+.
Intermedio I5: 1-amino-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]benceno
Etapa 1: 2-ciano-1-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-3-nitro-benceno
Se disolvió 2,6-dinitrobenzonitrilo (1,46 g, 7,56 mmol, eq: 1,1) en DMF (15 ml). Se añadieron Cs2CO3 (2,46 g, 7,56 mmol, eq: 1,1) y [metil(sulfamoil)amino]etano (1 g, 6,87 mmol, eq: 1,0). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 65 °C, a continuación se concentró a vacío. Se tomó el residuo en 2-metil-THF y se lavó con una solución agua-salmuera, y se extrajo la capa acuosa 2 x con 2-metil-THF. Se combinaron las capas orgánicas, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con DCM, se evaporó con gel de sílice hasta sequedad y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, EtOAc al 0-100 % en DCM) dio el compuesto del título como un aceite viscoso rojo claro (720 mg, pureza de un 77 %) que se usó sin purificación adicional. EM (ESI)m/z:285,1 [M+H]+.
Etapa 2: 1-amino-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]benceno
Se disolvió 1-amino-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]benceno (703 mg, 1,9 mmol, eq: 1,0) en MeOH (17 ml) y THF (7 ml), a continuación se añadió Pd(OH)2 (catalizador de Pearlman, 26,7 mg, 190 |jmol, eq: 0,1) y se agitó la mezcla de reacción en un balón de hidrógeno a ta. Después de 1 h, se filtró la mezcla de reacción sobre un filtro Whatman Spartan 30/0,45RC y se evaporó el filtrado. Se diluyó el residuo con EtOAc y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (80 g de sílice, EtOAc al 0-68 % en heptano) dio el compuesto del título como un aceite naranja viscoso (457 mg, pureza de un 100 %, rendimiento de un 27 % en dos etapas). EM (ESI)m/z:255,1 [M+H]+.
Intermedio I6: (3R)-N-(3-amino-2-ciano-fenil)-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida
Etapa 1: (3R)-N-(2-ciano-3-nitro-fenil)-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida
Se disolvió 2,6-dinitrobenzonitrilo (900 mg, 4,66 mmol, eq: 1,0) en DMF (10 ml). Se añadieron Cs2CO3 (2,28 g, 6,99 mmol, eq: 1,5) e I9 (1,18 g, 6,99 mmol, eq: 1,5). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a 60 °C, a continuación se concentró a vacío. Se tomó el residuo en 2-metil-THF y se lavó con solución de NH4Cl ac. y se extrajo la capa acuosa 1 x con 2-metil-THF. Se combinaron las capas orgánicas, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con DCM, se evaporó con gel de sílice hasta sequedad y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, EtOAc al 0-100 % en DCM) dio el compuesto del título como un aceite viscoso rojo claro (795 mg). EM (ESI)m/z:315,1 [M+H]+.
Etapa 2: (3R)-N-(3-amino-2-ciano-fenil)-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida
Se disolvió (3R)-N-(2-ciano-3-nitro-fenil)-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida (751 mg, 2,39 mmol, eq: 1,0) en MeOH (13 ml) y THF (6 ml), a continuación se añadió Pd(OH)2 (catalizador de Pearlman, 33,6 mg, 239 jmol, eq: 0,1) y se agitó la mezcla de reacción en un balón de hidrógeno a ta. Después de 1 h, se filtró la mezcla de reacción sobre un filtro Whatman Spartan 30/0,45RC y se evaporó el filtrado. Se diluyó el residuo con EtOAc y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (80 g de sílice, EtOAc al 0-79 % en heptano) dio el compuesto del título como un aceite naranja viscoso (560 mg, pureza de un 100 %, rendimiento de un 42 % en dos etapas). EM (ESI)m/z:285,1 [M+H]+.
Intermedio I7: 2-amino-6-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]benzonitrilo
Etapa 1: 2,6-diaminobenzonitrilo
Se disolvió 2,6-dinitrobenzonitrMo (3 g, 15,5 mmol, eq: 1,0) en una mezcla de metanol (60 ml) y dioxano (35 ml). Se calentó la reacción hasta 75 °C, a continuación se añadió HCl (37 % ac., 11 g, 9,29 ml, 111 mmol, eq.: 7,16) gota a gota, a continuación se añadió hierro (2,78 g, 49,7 mmol, eq: 3,2) en 4 porciones durante 8 min. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a 64 °C, a continuación se concentró a vacío. Se tomó el residuo en 2-metil-THF y hielo y se lavó con NaHCO3 ac. sat. Se filtraron ambas capas y se volvió a extraer la capa acuosa con 2-metil-THF. Se combinaron las capas orgánicas, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con DCM, se evaporó con gel de sílice hasta sequedad y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (80 g de sílice, DCM) dio el compuesto del título (268 mg, rendimiento de un 13 %) junto con 2-amino-6-nitro-benzonitrilo (465 mg, rendimiento de un 18 %). 2,6-diaminobenzonitrilo: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 5,55 (s, 4 H) 5,89 (d,J=8,1 Hz, 2 H) 6,89 (t,J=8,1 Hz, 1 H). 2-amino-6-nitro-benzonitrilo: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 6,74 (s.a., 2 H) 7,20 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1 H) 7,40 - 7,55 (m, 2 H).
Etapa 2: 2-amino-6-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]benzonitrilo
Se disolvieron 6-bromo-3-metilquinazolin-4(3H)-ona (200 mg, 820 |jmol, eq: 1,0) y 2,6-diaminobenzonitrilo (109 mg, 820 jmol, eq: 1,0) en dioxano (10 ml), a continuación se añadió Cs2CO3 (809 mg, 2,46 mmol, eq: 3,0). Se purgó la mezcla de reacción con argón, a continuación se añadieron BippyPhos (25,7 mg, 49,2 jmol, eq: 0,06) y aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y cloroformo (26 mg, 24,6 jmol, eq: 0,03). Se purgó la reacción con argón de nuevo y se cerró el vial. Se calentó la mezcla de reacción hasta 110 °C y se agitó durante 9,5 h. Se tomó la mezcla de reacción en 15 ml de 2-metil-THF y hielo y se lavó con 4 ml de ácido cítrico ac. al 1 %. Se volvió a extraer la capa acuosa con 1 x 15 ml de 2-metil-THF. Se combinaron las capas orgánicas, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, EtOAc al 0-100 % en heptano) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro (21 mg, pureza de un 97 %, rendimiento de un 8,6 %). EM (ESI)m/z:292,1 [M+H]+.
Intermedio I8: 6-amino-3-cloro-2-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]benzonitrilo
Se calentaron ácido 2-amino-5-nitrobenzoico (5 g, 27,5 mmol, eq: 1,0) y N-metilformamida (15,2 g, 15 ml, 257 mmol, eq: 9,35) durante 4 h a 180 °C en un tubo sellado. A continuación, se enfrió la reacción hasta ta y se vertió en agua helada (150 ml). Se recogió el precipitado resultante por filtración y se lavó con agua helada adicional. Se concentró el sólido dos veces hasta sequedad a partir de tolueno, a continuación se secó además a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón amarillento (3,17 g, rendimiento de un 56 %). EM (ESI) m/z: 206,1 [M+H]+.
Etapa 2: 6-amino-3-metil-quinazolin-4-ona
Se suspendió 3-metil-6-nitroquinazolin-4-ona (1,00 g, 4,87 mmol, eq: 1,0) en metanol (25 ml) y AcOH (1 ml). Se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso de Pd, 100 mg, 940 |jmol, eq: 0,193) y se agitó la reacción a ta en un balón de hidrógeno. Después de 14 h, se filtró la reacción a través de Celite (eluyente MeOH) y se concentró a vacío. Se concentró el residuo dos veces a partir de tolueno, a continuación se secó además a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón oscuro (821 mg, rendimiento de un 96 %). Se usó el material sin purificación adicional, pero se pudo purificar además por recristalización a partir de agua hirviendo, lavando las agujas marrón oscuro resultantes con agua fría, isopropanol y éter dietílico. EM (ESI) m/z: 176,1 [M+H]+.
Etapa 3: 3-cloro-6-fluoro-2-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]benzonitrilo
Se disolvieron 6-amino-3-metilquinazolin-4-ona (200 mg, 1,14 mmol, eq: 1,0) y 3-cloro-2,6-difluorobenzonitrilo (198 mg, 1,14 mmol, eq: 1,0) en DMSO (3 ml). Se añadió ferc-butóxido de potasio (141 mg, 1,26 mmol, eq: 1,1) y se agitó la reacción a ta durante 2 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo 2 * con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (24 g, MeOH al 0-5 % en DCM) dio el compuesto del título como un sólido amarillo (108 mg, rendimiento de un 29 %). EM (ESI) m/z: 329,2 [M+H]+.
Etapa 4: 6-acido-3-cloro-2-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]benzonitrilo
Se agitaron 3-doro-6-fluoro-2-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]benzonitrilo (320 mg, 973 |jmol, eq: 1,0), acida de sodio (75,9 mg, 1,17 mmol, eq: 1,2) y DMF seca (4 ml) a 120 °C durante 1,5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y a continuación se diluyó con agua y se extrajo 2 x con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón (372 mg, pureza de un 92 %, cuant.). EM (ESI) m/z: 352,2 [M+H]+.
Etapa 5: 6-amino-3-cloro-2-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]benzonitrilo
A una solución de 6-acido-3-cloro-2-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]benzonitrilo (372 mg, 1,06 mmol, eq: 1) en 2-propanol (10 ml) se le añadió trietilamina (214 mg, 295 jl, 2,12 mmol, eq: 2), 1,3-propanoditiol (80,1 mg, 74,9 jl, 740 jmol, eq: 0,7) y borohidruro de sodio (40 mg, 1,06 mmol, eq: 1). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche, a continuación se concentró a vacío. Se añadieron EtOAc y ácido cítrico (10 % ac.) al residuo, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa 2 x con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (345 mg, cuant.). EM (ESI) m/z: 326,1 [M+H]+.
Intermedio I9: (3R)-3-fluoropirrolidin-1-sulfonamida
Se añadió clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (1,8 g, 14,3 mmol, eq: 1,2) a una solución de diamida sulfúrica (1,148 g, 11,9 mmol, eq: 1,0) y trietilamina (2,42 g, 3,33 ml, 23,9 mmol, eq: 2,0) en dioxano (10 ml). Se agitó la reacción en un tubo sellado a 115 °C durante 15,5 h, a continuación se enfrió hasta ta y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con DCM, se evaporó con gel de sílice hasta sequedad y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, EtOAc al 80 %) dio el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (1,82 g, rendimiento de un 91 %). EM (ESI)m/z:169,1 [M+H]+.
Intermedio I10: pirrolidin-1-sulfonamida
Se añadió pirrolidina (1,78 g, 2,07 ml, 25 mmol, eq: 1,2) a una solución de diamida sulfúrica (2 g, 20,8 mmol, eq: 1,0) en dioxano (20 ml). Se agitó la reacción en un tubo sellado a 115 °C durante 15,5 h, a continuación se enfrió hasta ta y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con MeOH, se evaporó con gel de sílice hasta sequedad y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, EtOAc al 0-100 % en heptano) dio el compuesto del título como un sólido blanco (2,5 g, rendimiento de un 80 %). EM (ESI)m/z:151,1 [M+H]+.
Intermedio I11: ciclopentanosulfonamida
Se añadió cloruro de ciclopentanosulfonilo (675 mg, 619 pl, 4 mmol, eq: 1,0) gota a gota a ta a una solución de hidróxido de amonio (30-33 % en agua, 10,8 g, 12 ml, 92,5 mmol, eq: 23,1). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a ta. Después de 20,5 h, se añadió HCl (25 % ac.) gota a gota hasta que el pH de la solución fue de 7. Se extrajo la mezcla de reacción 3 x con EtOAc, se lavaron las capas orgánicas combinadas 1 x con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se secó el residuo a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (658 mg, pureza de un 91 %, rendimiento de un 100 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,42 - 1,74 (m, 4 H) 1,76 - 1,95 (m, 4 H) 3,33 - 3,45 (m, 1 H) 6,69 (s, 2 H).
Intermedio I12: (RS)-butano-2-sulfonamida
Siguiendo el procedimiento descrito para I11, se obtuvo el compuesto del título a partir de cloruro de butano-2-sulfonilo (626 mg, 4 mmol) como un aceite amarillo claro (397 mg, rendimiento de un 73 %). RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,06 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,41 (d, J=6,9 Hz, 3 H) 1,49 - 1,68 (m, 1 H) 1,98 - 2,27 (m, 1 H) 2,85 - 3,12 (m, 1 H) 4,44 (s.a., 2 H).
Intermedio I13: ciclohexanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento descrito para I11, se obtuvo el compuesto del título a partir de cloruro de ciclohexanosulfonilo (568 mg, 2,8 mmol) como un sólido blanco (371 mg, rendimiento de un 81 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,14 - 1,41 (m, 5 H) 1,55 - 1,69 (m, 1 H) 1,72- 1,86 (m, 2 H) 2,06 (d. a., J=10,7 Hz, 2 H) 2,63 - 2,89 (m, 1 H) 6,61 (s, 2 H).
Intermedio I14: cloruro de (R)-3-fl uoropirrolidi n-1-sulfonilo
En un matraz de 4 bocas de 500 ml (purgado con argón; equipado con termómetro y embudo de decantación) se combinó clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (7 g, 55,7 mmol, eq: 1,0) con DCM (200 ml) en flujo de argón constante. Se añadió DIPEA (21,6 g, 29,2 ml, 167 mmol, eq: 3,0) para dar una solución amarillo claro y se enfrió la mezcla de reacción hasta -70 °C. Se añadió dicloruro de sulfurilo (15 g, 9,01 ml, 111 mmol, eq: 2,0) en DCM (20 ml) lentamente a través de un embudo de decantación mientras se mantenía la temperatura a -70 °C. Se agitó la mezcla de reacción a -70 °C durante 1 h y a continuación se dejó que alcanzara la ta durante 1 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada en un matraz Erlenmeyer. Se transfirió la mezcla a un embudo de separación y se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica con HCl 1 N ac. (100 ml). Se extrajeron las capas acuosas con dos porciones más de DCM (80 ml cada una). Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad, a continuación se secó a alto vacío durante 1 h para dar el compuesto del título como un sólido marrón (11,0 g, rendimiento cuant.) que se almacenó a 4 °C antes de su uso. RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,97 - 2,60 (m, 2 H) 3,53 - 3,92 (m, 4 H) 5,04 - 5,64 (m, 1 H)
Intermedio I15: cloruro de pirrolidin-1-sulfonilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio I14, se obtuvo el compuesto del título a partir de pirrolidina (2,17 g, 2,5 ml, 30,4 mmol, eq: 1,0) y dicloruro de sulfurilo (8,22 g, 4,92 ml, 60,9 mmol, eq: 2,0) como un líquido marrón (4,4 g, rendimiento de un 85 %). RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,90 - 2,14 (m, 4 H) 3,36 - 3,63 (m, 4 H).
Ejemplo 1: 6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-6-fluoro-fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina
Se disolvió [metil(sulfamoil)amino]etano (185 mg, 1,34 mmol, eq: 2,1) en NMP (8 ml). A 0 °C se añadió NaH (60 % en vaselina líquida, 61,3 mg, 1,4 mmol, eq: 2,2), se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 30 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, a continuación se añadió una solución de I2 (200 mg, 638 |jmol, eq: 1,0) en NMP (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 125 °C durante 1 h. Se enfrió la reacción hasta ta y se tomó la mezcla de reacción en 10 ml de NaOH ac. 0,1 M, hielo y EtOAc. Se separó la capa ac. y se extrajo de nuevo con EtOAc. Se acidificó la capa ac. con HCl ac. 2 M hasta pH 4 y se extrajo 2 x con EtOAc, se lavaron las capas org. combinadas 3 x con agua, 1 x con salmuera, a continuación se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se diluyó el residuo con DCM, se evaporó con gel de sílice hasta sequedad y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, EtOAc al 0-100 % en heptano) dio el compuesto del título como un sólido blanco (161 mg, pureza de un 97 %, rendimiento de un 57 %). EM (ESI)m/z:432,2 [M+H]+.
Ejemplo 2: 6-[6-cloro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina
Se disolvió I4 (45 mg, 138 jmol, eq: 1,0) en DCM (275 jl) en un tubo sellable. Se añadieron piridina (490 mg, 501 jl, 6,2 mmol, eq: 45), DMAP (1,68 mg, 13,8 jmol, eq: 0,1) y cloruro de N-etil-N-metil-sulfamoílo (65 mg, 413 jmol, eq: 3,0) a ta. Se selló el tubo y se calentó la reacción a 80 °C. Después de 24 h, se enfrió la reacción a ta, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con ácido cítrico ac. al 10 % (2 x 20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se cargó en seco la mezcla bruta en Isolute y se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-100 % en heptano). Se purificó además el material resultante por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido liofilizado incoloro (20 mg, pureza de un 100 %, rendimiento de un 32 %). EM (ESI)m/z:448,2, 450,1 [M+H]+.
Ejemplo 3: (3R)-N-[4-cloro-2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del título a partir de I4 (55 mg, 168 |jmol, eq: 1,0) e 114 (129 mg, 688 |jmol, eq: 4,1) como un sólido liofilizado blanquecino después de la purificación por HPLC de fase inversa (7 mg, pureza de un 98 %, rendimiento de un 8,5 %). EM (ESI)m/z:478,0759 [M+H]+.
Ejemplo 4: N-[4-cloro-2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del título a partir de I4 (100 mg, 306 jmol, eq: 1,0) e I15 (156 mg, 918 jmol, eq: 3,0) como un sólido blanquecino después de la cromatografía ultrarrápida (MeoH al 1-6 % en DCM) (25 mg, pureza de un 98 %, rendimiento de un 17 %). EM (ESI)m/z:460,2, 462,2 [M+H]+.
Ejemplo 5: 6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina
Se disolvió [metil(sulfamoil)amino]etano (98,3 mg, 711 jmol, eq: 2,1) en DMF (4 ml). A 0 °C se añadió NaH (60 % en vaselina líquida, 32,5 mg, 745 jmol, eq: 2,2), se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 20 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, a continuación, se añadió I3 (100 mg, 339 jmol, eq: 1,0). Se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 21 h, a continuación se concentró a vacío. Se suspendió el residuo en NH4Cl ac. sat. (40 ml), y se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación por SFC dio el compuesto del título como un sólido incoloro (60 mg, pureza de un 98 %, rendimiento de un 42 %). EM (ESI)m/z:414,2 [M+H]+.
Ejemplo 6: N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del título a partir de I3 (100 mg, 339 jmol, eq: 1,0) e I10 (107 mg, 711 jmol, eq: 2,1) como un sólido incoloro después de la purificación por SFC (48 mg, pureza de un 100 %, rendimiento de un 33 %). EM (ESI)m/z:426,3 [M+h ]+.
Ejemplo 7: (3R)-N-[2-c¡ano-3-(3-met¡l-4-oxo-qu¡nazol¡n-6-¡l)ox¡-fen¡l]-3-fluoro-p¡rrol¡d¡n-1-sulfonam¡da
Siguiendo el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del título a partír de I3 (100 mg, 339 |jmol, eq: 1,0) e I9 (120 mg, 711 |jmol, eq: 2,1) como un sól¡do ¡ncoloro después de la pur¡f¡cac¡ón por SFC (80 mg, pureza de un 93 %, rend¡m¡ento de un 50 %). EM (ESI)m/z:444,2 [M+H]+.
Ejemplo 8: N-[2-c¡ano-3-(3-met¡l-4-oxo-qu¡nazol¡n-6-¡l)ox¡-fen¡l]c¡clopentanosulfonam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del título a part¡r de I3 (75 mg, 254 jmol, eq: 1,0) e I11 (79,6 mg, 533 jmol, eq: 2,1) como un sól¡do ¡ncoloro después de la pur¡f¡cac¡ón por HPLC de fase ¡nversa (63 mg, pureza de un 100 %, rend¡m¡ento de un 58 %). EM (ESI)m/z:425,3 [M+H]+.
Ejemplo 9: N-[2-c¡ano-3-(3-met¡l-4-oxo-qu¡nazol¡n-6-¡l)ox¡-fen¡l]c¡clohexanosulfonam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del título a part¡r de I3 (75 mg, 254 jmol, eq: 1,0) e I13 (87,1 mg, 533 jmol, eq: 2,1) como un sól¡do ¡ncoloro después de la pur¡f¡cac¡ón por HPLC de fase ¡nversa (71 mg, pureza de un 98 %, rend¡m¡ento de un 63 %). EM (ESI)m/z:439,3 [M+H]+.
Ejemplo 10: (RS)-N-[2-c¡ano-3-(3-met¡l-4-oxo-qu¡nazol¡n-6-¡l)ox¡-fen¡l]butano-2-sulfonam¡da
S¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del título a part¡r de I3 (75 mg, 254 jmol, eq: 1,0) e I12 (73,2 mg, 533 jmol, eq: 2,1) como un sól¡do ¡ncoloro después de la pur¡f¡cac¡ón por HPLC de fase ¡nversa (51 mg, pureza de un 100 %, rend¡m¡ento de un 49 %). EM (ESI)m/z:413,3 [M+H]+.
Ejemplo 11: 6-[2-c¡ano-3-[[et¡l(met¡l)sulfamo¡l]am¡no]an¡l¡na]-3-met¡l-4-oxo-qu¡nazol¡na
Se disolvieron 6-bromo-3-metilquinazolin-4(3H)-ona (21 mg, 86,1 |jmol, eq: 1,0) e I5 (21,9 mg, 86,1 |jmol, eq: 1,0) en dioxano (1,6 ml), a continuación se añadió CS<2>CO<3>(85 mg, 258 jmol, eq: 3,0). Se purgó la mezcla de reacción con argón, a continuación se añadieron BippyPhos (2,7 mg, 5,16 jmol, eq: 0,06) y aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y cloroformo (2,73 mg, 2,58 jmol, eq: 0,03). Se purgó la reacción con argón de nuevo y se cerró el vial. Se calentó la mezcla de reacción hasta 110 °C y se agitó durante 1 h. Se tomó la mezcla de reacción en 15 ml de 2-metil-THF y hielo y se lavó con 4 ml de ácido cítrico ac. al 1 %. Se volvió a extraer la capa acuosa con<1>* 15 ml de<2>-metil-THF. Se combinaron las capas orgánicas, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, EtOAc al 100 %) seguido de HPLC en fase inversa preparativa dio el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, pureza de un 94 %, rendimiento de un 53 %). EM (ESI)m/z:413,2 [M+H]+.
Ejemplo 12: (3R)-N-[2-ciano-3-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]fenil]-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida
Se disolvió I7 (20,5 mg, 70,4 jmol, eq: 1,0) en DCM (150 jl). A ta, se añadieron piridina (256 mg, 260 jl, 3,24 mmol, eq: 46), DMAP (877 jg , 7,04 jmol, eq: 0,1) e I14 (39,6 mg, 211 jmol, eq: 3,0). Se agitó la mezcla de reacción a 75 °C durante 21,5 h. Se tomó la mezcla de reacción en 2-metil-THF, hielo y ácido cítrico ac. al 1 %. Se volvió a extraer la capa acuosa 2 * con 2-metil-THF. Se combinaron las capas orgánicas, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con DCM, se evaporó con gel de sílice hasta sequedad y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (25 g de sílice, EtOAc al 100 %) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro (5,1 mg, pureza de un 95 %, rendimiento de un 16 %). EM (ESI)m/z:443,2 [M+H]+.
Ejemplo 13: 6-[6-cloro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]anilino]-3-metil-4-oxo-quinazolina
Se disolvió I8 (75 mg, 230 jmol, eq: 1) en piridina (1 ml) y DCM (1 ml) en un vial. Se añadieron cloruro de etil(metil)sulfamoílo (90,7 mg, 576 jmol, eq: 2,5) y Dm Ap (1,41 mg, 11,5 jmol, eq: 0,05) en DCM (1 ml) a la mezcla de reacción y se selló el vial. Se agitó la mezcla de reacción durante dos días a 60 °C. Se desactivó la mezcla de reacción con agua, se diluyó con DCM y se lavó 2 x con ácido cítrico (10 % ac.). Se extrajeron las capas acuosas 2 x con DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (12 g de sílice, MeOH 0-5 % en DCM) dio el compuesto del título como un sólido naranja (25 mg, pureza de un 95 %, rendimiento de un 24 %). EM (ESI)m/z:447,1 [M+H]+.
Ejemplo 14: N-[4-cloro-2-ciano-3-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]fenil]pirrolidin-1-sulfonamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo I3, se obtuvo el compuesto del título a partir de I8 (75 mg, 230 |jmol, eq: 1,0) e I15 (122 mg, 576 |jmol, eq: 2,5) como un sólido blanco (10 mg, pureza de un 100 %, rendimiento de un 9 %) después de la purificación por HPLC en fase inversa preparativa. EM (ESI)m/z:459,2 [M+H]+.
Ejemplo 15: N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida
Se combinaron I10 (50,3 mg, 335 jmol, eq: 2,1) y carbonato de cesio (114 mg, 351 jmol, eq: 2,2) en un tubo de reacción secado con calor. Se colocó el tubo en atmósfera de argón y se añadió DMF (456 jl). Se agitó la mezcla durante 30 minutos a 50 °C. A continuación, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió I2 (50 mg, 160 jmol, eq: 1,0) en DMF (1,14 ml). Se selló el tubo y se agitó la reacción a 100 °C durante 16 h. Se tomó la mezcla en NH4Cl ac. sat. (10 ml) and EtOAc (10 ml). Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa además con 3 x 10 ml de EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con DCM y se transfirió a una columna. La purificación por cromatografía ultrarrápida (12 g de sílice, MeOH al 0-3 %/DCM) dio el compuesto del título (40 mg, pureza de un 100 %, rendimiento de un 56,5 %) como un sólido incoloro. EM (ESI)m/z:444,2 [M+H]+.
Ejemplo 16: N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]ciclopentanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 15, se obtuvo el compuesto del título a partir de I11 (50 mg, 335 jmol, eq: 2,1) e I2 (50 mg, 160 jmol, eq: 1,0) como un sólido incoloro (43 mg, pureza de un 100 %, rendimiento de un 61 %) después de cromatografía ultrarrápida y purificación por SFC. EM (ESI)m/z:443,2 [M+H]+.
Ejemplo 17: 6-[2-ciano-3-(dimetilsulfamoilamino)-6-fluoro-fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 15, se obtuvo el compuesto del título a partir de N,N-dimetilsulfamida (41,6 mg, 335 jmol, eq: 2,1) e I2 (50 mg, 160 jmol, eq: 1,0) como una espuma blanca (34 mg, pureza de un 100 %, rendimiento de un 51 %) después de cromatografía ultrarrápida. EM (ESI)m/z:418,2 [M+H]+.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
    en la que R1 es alquilo C<1>-<6>; X se selecciona de i) -N H - y ii) -O -; R2 se selecciona de iii) H, iv) ciano y v) halógeno; R3 se selecciona de vi) NR4R5 y vii) CHR6R7; R4 se selecciona de viii) alquilo C<1>-<6>, ix) cicloalquilo C<3-8>y x) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>; R5 se selecciona de xi) alquilo C<1>-<6>, xii) cicloalquilo C3-8 y xiii) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>; o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R8; en la que el heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo; R6 se selecciona de xiv) alquilo C<1>-<6>, xv) cicloalquilo C3-8 y xvi) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>; R7 se selecciona de xvii) alquilo Ci-6, xviii) cicloalquilo C<3-8>y xix) cicloalquil C3-8-alquilo Ci-e; o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C<3-8>opcionalmente sustituido con R8; R8 es halógeno; con la condición de que se excluya N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C<1>-<6>; X se selecciona de i) -N H - y ii) -O -; R2 se selecciona de iii) H y iv) halógeno; R3 se selecciona de v) NR4R5 y vi) CHR6R7; R4 se selecciona de vii) alquilo C<1>-<6>, viii) cicloalquilo C3-8 y ix) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>; R5 se selecciona de x) alquilo C<1>-<6>, xi) cicloalquilo C3-8 y xii) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>; o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R8; en la que el heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo; R6 se selecciona de xiii) alquilo C<1>-<6>, xiv) cicloalquilo C3-8 y xv) cicloalquil C3-8-alquilo Ci-e; R7 se selecciona de xvi) alquilo C<1>-<6>, xvii) cicloalquilo C<3-8>y xviii) cicloalquil C3-8-alquilo C<1>-<6>; o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo o uno ciclohexilo opcionalmente sustituido con R8; R8 es halógeno; con la condición de que se excluya (3R)-N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoropirrolidin-1-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que Ri es metilo; X se selecciona de i) -N H - y ii) -O -; R2 se selecciona de iii) H, iv) cloro y v) fluoro; R3 se selecciona de vi) NR4R5 y vii) CHR6R7; R4 se selecciona de viii) metilo, ix) etilo, x) propilo, xi) ciclopropilo y xii) ciclopropilmetilo; R5 se selecciona de xiii) metilo, xiv) etilo, xv) propilo, xvi) ciclopropilo y xvii) ciclopropilmetilo; o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R8; en la que el heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo; R6 se selecciona de xviii) metilo, xix) etilo, xx) propilo, xxi) ciclopropilo y xxii) ciclopropilmetilo; R7 se selecciona de xxiii) metilo, xxiv) etilo, xxv) propilo, xxvi) ciclopropilo y xxvii) ciclopropilmetilo; o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentilo o uno ciclohexilo opcionalmente sustituido con R8; R8 es fluoro; con la condición de que se excluya (3R)-N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoropirrolidin-1-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 se selecciona de i) H, ii) cloro y iii) fluoro.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es metilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es etilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R8; en el que el heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinilo y piperidinilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo no sustituido, en el que el heterocicloalquilo es pirrolidinilo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de i) metilo, ii) etilo, iii) propilo, iv) ciclopropilo y v) ciclopropilmetilo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 y R7 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo ciclopentilo o uno ciclohexilo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R8 es fluoro.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto se selecciona de 6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-6-fluoro-fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina; 6-[6-cloro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina; (3R)-N-[4-cloro-2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida; N-[4-cloro-2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida; 6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina; N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida; (3R)-N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida; N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]ciclopentanosulfonamida; N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]ciclohexanosulfonamida; N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]butano-2-sulfonamida; 6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]anilino]-3-metil-4-oxo-quinazolina; (3R)-N-[2-ciano-3-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]fenil]-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonamida; 6-[6-cloro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]anilino]-3-metil-4-oxo-quinazolina; N-[4-cloro-2-ciano-3-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]fenil]pirrolidin-1-sulfonamida; N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida; N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]ciclopentanosulfonamida; y 6-[2-ciano-3-(dimetilsulfamoilamino)-6-fluoro-fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el compuesto se selecciona de 6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]-6-fluoro-fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina; 6-[6-cloro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina; N-[4-cloro-2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida; 6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina; N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida; N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]ciclopentanosulfonamida; N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]ciclohexanosulfonamida; N-[2-ciano-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]butano-2-sulfonamida; 6-[2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]anilino]-3-metil-4-oxo-quinazolina; 6-[6-doro-2-ciano-3-[[etil(metil)sulfamoil]amino]anilino]-3-metil-4-oxo-quinazolina; N-[4-doro-2-ciano-3-[(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)amino]fenil]pirrolidin-1-sulfonamida; N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]pirrolidin-1-sulfonamida; N-[2-ciano-4-fluoro-3-(3-metil-4-oxo-quinazolin-6-il)oxi-fenil]ciclopentanosulfonamida; y 6-[2-ciano-3-(dimetilsulfamoilamino)-6-fluoro-fenoxi]-3-metil-4-oxo-quinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer cerebral, melanoma o carcinoma de pulmón no microcítico.
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