ES2997114T3 - Cyclobutyl amide monoacylglycerol lipase modulators - Google Patents

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Abstract

Compuestos de Fórmula (I), y sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para prepararlos y métodos para usarlos incluyendo métodos para tratar estados patológicos, trastornos y afecciones asociadas con la modulación de MGL, tales como aquellos asociados con dolor, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos (incluyendo, pero no limitados a depresión, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión ansiosa, trastornos del espectro autista, síndrome de Asperger y trastorno bipolar), cánceres y afecciones oculares: (fórmula (I)), donde R1, (fórmula (AA)), R3 y L son como se definen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de la monoacilglicerol lipasa de ciclobutilamida
Campo de la invención
La presente descripción se refiere a ciertas entidades químicas que tienen propiedades moduladoras de la MGL, a composiciones farmacéuticas que comprenden estas entidades químicas, a los procesos químicos para preparar estas entidades químicas y a su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones.
Antecedentes de la invención
La Cannabis Sativa y los análogos del A9-tetrahidrocannabinol se han utilizado desde los días de la medicina popular con fines terapéuticos. El sistema endocannabinoide consiste en dos receptores acoplados a la proteína G, el receptor cannabinoide tipo 1 (CB1) (Matsuda y col., Nature, 1990, 346, 561-4) y el receptor cannabinoide tipo 2 (CB2) (Munro y col., Nature, 1993, 365, 61-5). El receptor CB1 es uno de los receptores acoplados a la proteína G que se expresan con mayor abundancia en el cerebro (Herkenam y col., Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87 (5), 1932-1936). El CB1 también se expresa periféricamente en el hígado, el tracto gastrointestinal, el páncreas, el tejido adiposo y los músculos esqueléticos (Di Marzo y col., Curr. Opin. Lipidol., 2007, 18, 129-140). El CB2 se expresa predominantemente en células inmunitarias tales como los monocitos (Pacher y col., Amer. J. Physiol., 2008, 294, H1133-H1134) y, bajo ciertas condiciones, (inflamación) en el cerebro (Benito y col., Brit. J. Pharmacol., 2008, 153, 277-285) y en el esqueleto (Cavuoto y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 364, 105-110) y los músculos cardíacos (Hajrasouliha y col. Eur. J. Pharmacol., 2008, 579, 246-252).
En 1992, se descubrió que la N-araquidonoiletanolamina (AEA o anandamida) era un ligando endógeno para los receptores cannabinoides (Devane y col., Science, 1992, 258, 1946-9). Posteriormente, también se identificó el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) como un ligando endógeno adicional para los receptores cannabinoides (Mechoulam y col., Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 83-90; Sugiura y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 215, 89-97). Se informó que las concentraciones de 2-AG eran al menos 100 veces superiores a las de la anandamida en el cerebro de las ratas (Buczynski y Parsons, Brit. J. Pharmacol., 2010, 160 (3), 423-42). Por lo tanto, el 2-AG puede desempeñar funciones fisiológicas más esenciales que la anandamida en el sistema endocannabinoide cerebral (Sugiura y col. Prostaglandinas Leukot. Essent. Fatty Acids, 2002, febrero-marzo, 66(2-3): 173-92). El endocannabinoide 2-AG es un agonista completo de los receptores CB1 y CB2, mientras que la anandamida es un agonista parcial de ambos receptores (Suguira y col., Prog. Lipid Res., 2006, 45(5):405-46). A diferencia de muchos neurotransmisores clásicos, los endocannabinoides envían señales a través de un mecanismo retrógrado. Se sintetizan según demanda en las neuronas postsinápticas y después se degradan rápidamente al unirse a los receptores cannabinoides presinápticos (Ahn y col., Chem. Rev. 2008, 108(5):1687-707). La monoacilglicerol lipasa (m Gl L, también conocida como MAG lipasa y MGL) es la serina hidrolasa responsable de la degradación del 2-AG en ácido araquidónico y glicerol en el sistema nervioso central (Mechoulam y col., Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 83-90; Sugiura y col., Biochem. Biophys. Res. Common., 1995, 215, 89-97; Long y col., Nat. Chem. Biol., 2009, 5(1):37-44; Schlosburg y col., Nat. Neurosci., 2010, 13(9):1113-9) y tejidos periféricos (Long y col., Chem. Biol., 2009, 16(7):744-53). La anandamida es hidrolizada por la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) (Piomelli, Nat. Rev. Neurosci., 2003, 4, 873-884). La MGL existe tanto en forma soluble como unida a la membrana (Dinh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99(16):10819-24). En el cerebro, la MGL se ubica en las neuronas presinápticas (Straiker y col. Mol. Pharmacol., 2009, 76(6):1220-7) y los astrocitos (Walter y col., J. Neurosci., 2004, 24(37):8068-74) dentro de regiones asociadas con una alta densidad de receptores CB1. En comparación con los controles silvestres, la ablación genética de la expresión de la MGL produce un aumento de 10 veces los niveles del 2-AG en el cerebro sin afectar la concentración de la anandamida (Schlosburg y col., Nat. Neurosci., 2010, 13(9):1113-9).
Por lo tanto, la modulación de la MGL ofrece una estrategia interesante para potenciar el sistema cannabinoide. La principal ventaja de este enfoque es que solo se modularán las regiones del cerebro donde se producen activamente los endocannabinoides, lo que podría minimizar los efectos secundarios asociados con los agonistas exógenos del CB1. La inactivación farmacológica de la MGL por parte de los inhibidores covalentes en animales aumenta el contenido del 2-AG en el cerebro y los tejidos periféricos y se ha descubierto que produce efectos antinociceptivos, ansiolíticos y antiinflamatorios que dependen de los receptores CB1 y/o CB2 (Long y col., Nat. Chem. Biol., 2009, 5(1):37-44; Ghosh y col., Life Sci., 2013, 92(8-9):498-505; Bedse y col., Biol. Psychiatry, 2017, 82(7):488-499; Bernal-Chico y col., Glia, 2015, 63(1):163-76; Patel y col., Neurosci. Biobehav. Rev., 2017, 76(Pt A):56-66; Bedse y col., Transl. Psychiatry, 2018, 8(1):92). Además del papel de la MGL en la terminación de la señalización del 2-A<g>, la modulación de la MGL, incluida la inhibición de la MGL, también promueve efectos independientes del CB1/2 sobre la neuroinflamación (Nomura y col., Science, 2011, 334(6057):809-13). La modulación de la MGL, incluida la inhibición de la MGL, conduce a una reducción de la señalización proinflamatoria de los prostanoides en modelos animales de lesión cerebral traumática (Katz y col., J. Neurotrauma, 2015, 32(5):297-306; Zhang y col., J. Cereb. Blood Flow Metab., 2015, 35(4):443-453), la neurodegeneración, incluida la enfermedad de Alzheimer (Piro y col., Cell Rep., 2012, 1(6):617-23; Wenzel y col., Life Sci., 2018, 207:314-322; Chen y col., Cell Rep., 2012, 2(5):1329-39), la enfermedad de Parkinson (Nomura y col., Science, 2011, 334(6057), 809-13; Pasquarelli y col., Neurochem. Int., 2017, 110:14-24), la esclerosis lateral amiotrófica (Pasquarelli y col., Neuropharmacology, 2017, 124:157-169), la esclerosis múltiple (Hernadez-Torres y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2014, 53(50):13765-70; Bernal-Chico y col., Glia, 2015, 63(1): 163-76), la enfermedad de Huntington (Covey y col., Neuropsychopharmacology, 2018, 43, 2056-2063), el síndrome de Tourette y el estado epiléptico (Terrone y col., Epilepsia, 2018, 59(1), 79-91; von Ruden y col., Neurobiol. Dis., 2015, 77:238-45).
Por lo tanto, la modulación de la MGL, incluida la inhibición de la MGL, al potenciar el sistema cannabinoide y atenuar las cascadas proinflamatorias, ofrece un enfoque terapéutico convincente para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades complejas. Es importante destacar que la modulación de la MGL, incluida la inhibición de la MGL en animales, no produce el espectro completo de efectos neuroconductuales observados con el A9-tetrahidrocannabinol y otros agonistas del CB1 (Tuo y col., J. Med. Chem., 2017, 60(1), 4-46; Mulvihill y col., Life Sci., 2013, 92(8-9), 492-7).
La disminución de la actividad endocannabinoide constituye un factor de riesgo para el tratamiento de la depresión, la ansiedad y los trastornos de estrés postraumático. Los milenios de consumo humano de cannabis sativa y un breve período en el que los seres humanos se trataron con el antagonista de los endocannabinoides, el rimonabant, respaldan esta hipótesis. Los niveles del 2-AG disminuyen en personas con depresión mayor (Hill y col., Pharmacopsychiatry, 2008, 41(2): 48-53; Hill et al., Psychoneuroendocrinology, 2009, 34(8): 1257-1262). Los niveles bajos circulantes del 2-AG predicen la incidencia de depresión (Hauer y col., Rev. Neurosci., 2012, 23(5-6):681-90). Se han encontrado reducciones en el 2-AG circulante en pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT) (Hill y col., Psychoneuroendocrinology, 2013, 38 (12), 2952-2961). Los voluntarios sanos expuestos a factores estresantes crónicos mostraron una disminución progresiva de los niveles circulantes del 2-AG, lo que se correlacionó con el inicio de reducciones en los indicadores de las emociones positivas (Yi y col., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2016, 67 (3), 92-97). El rimonabant, agonista/antagonista inverso del receptor CB1, se ha retirado del mercado debido a la alta incidencia de depresión grave e ideación suicida (Christensen y col., The Lancet, 2007, 370, 1706-1713). Por lo tanto, los moduladores de la MGL son potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastorno de estrés postraumático, trastorno del espectro autista y el síndrome de Asperger (Folkes y col., J Clin Invest. 2020, 130(4) 1728-1742, Jung y col., Nat. Commun., 2012, 3, 1080; Wang y col., Mol. Psychiatry, 2018, 23(8): 1798-1806).
Los agonistas de los receptores cannabinoides se usan clínicamente para tratar el dolor, la espasticidad, la emesis y la anorexia (Di Marzo y col., Annu. Rev. Med., 2006, 57:553-74; Ligresti y col., Curr. Opin. Chem. Biol., 2009, 13(3):321-31). Por lo tanto, los moduladores de la MGL, incluidos los inhibidores de la MGL, también son potencialmente útiles para estas indicaciones. La MGL ejerce efectos antinociceptivos dependientes del CB1 en modelos animales de dolor nocivo químico, inflamatorio, térmico y neuropático (Guindon y col., Br. J. Pharmacol., 2011, 163(7):1464-78; Kinsey y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330(3):902-10; Long y col., Nat. Chem. Biol., 2009, 5(1):37-44). El bloqueo de la MGL reduce la alodinia por frío inducida mecánicamente y por acetona en ratones sometidos a una lesión por constricción crónica del nervio ciático (Kinsey y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330(3):902-10). La inhibición de la MGL produce eventos de ahorro de opiáceos con una disminución de la tolerancia, estreñimiento y efectos secundarios cannabimiméticos (Wilkerson y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2016, 357(1):145-56). El bloqueo de la MGL tiene un efecto protector en el modelo de enfermedad inflamatoria intestinal (Alhouayek y col., FASEB J., 2011, 25(8):2711-21). La inhibición de la MGL también revierte el comportamiento nociceptivo y los marcadores proinflamatorios inducidos por el paclitaxel en un modelo de ratón de neuropatía inducida por quimioterapia (Curry y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2018, 366(1):169-18). Los inhibidores de la MGL también son potencialmente útiles para el tratamiento de afecciones inflamatorias crónicas de la vejiga urinaria, como la cistitis intersticial (Chinnadurai y col. Med. Hypotheses 2019, 131:109321).
La inhibición de la hidrólisis del 2-AG ejerce una actividad antiproliferativa y reduce la invasividad de las células de cáncer de próstata (Nithipatikom y col., Cancer Res., 2004, 64(24): 8826-30; Nithipatikom y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 332(4):1028-33; Nithipatikom y col., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2011, 94(1-2):34-43). La MGL se regula al alza en las células cancerosas humanas agresivas y en los tumores primarios, donde desempeña la función única de proporcionar fuentes lipolíticas de ácidos grasos libres para la síntesis de lípidos de señalización oncogénica que promueven la agresividad del cáncer. Por lo tanto, más allá de las funciones fisiológicas de la MGL en la señalización endocannabinoide mediada, la MGL en el cáncer desempeña un papel distinto en la modulación de las reservas de precursores de ácidos grasos para la síntesis de los lípidos de señalización protumorigénica en las células cancerosas humanas malignas.
El bloqueo de la MGL muestra efectos antieméticos y contra las náuseas en un modelo de vómitos con cloruro de litio en musarañas (Sticht y col., Br. J. Pharmacol., 2012, 165 (8): 2425-35).
Los moduladores de la MGL, incluidos los inhibidores de la MGL, pueden tener utilidad en la modulación de la drogodependencia de los opiáceos. El bloqueo de la MGL reduce la intensidad de los síntomas de abstinencia de la morfina precipitada por la naloxona en ratones. El bloqueo de la MGL también atenuó los signos de abstinencia espontánea en ratones dependientes de la morfina (Ramesh y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011, 339(1):173-85).
Los moduladores de la MGL también son potencialmente útiles para el tratamiento de afecciones oculares, que incluyen, aunque no de forma limitativa, el glaucoma y los estados de enfermedad derivados de una presión intraocular elevada (Miller y col., Pharmaceuticals, 2018, 11, 50).
Resumen de la invención
Cualquier referencia de aquí en adelante a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método de tratamiento terapéutico (o diagnóstico) del cuerpo humano (o animal).
Las realizaciones de la presente descripción se refieren a entidades químicas, composiciones farmacéuticas que las contienen, métodos para prepararlas y purificarlas y métodos para usarlas en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con la modulación de la MGL. Una realización adicional es un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada con la modulación de la MGL usando una entidad química como se describe en la presente memoria.
Las realizaciones, características y ventajas adicionales de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la puesta en práctica de la invención.
Las realizaciones incluyen compuestos de Fórmula (I),
en donde
R<1>es alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;
es
en dondem, n, oy p son cada uno independientemente 1 o 2; y
en donde
se sustituye opcionalmente con uno, dos y tres miembros R<2>; en donde cada R<2>es independientemente H, halo, OH, alquilo C<1-4>u Oalquilo C<1-4>;
L es un enlace, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>u O; y
R<3>es
(a) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, N(alquilo C<1-4>)<2>, pirrolidinilo, cicloalquilo C<3-6>, Ocicloalquilo C<3-6>, 1 H-pirazol-1-ilo y 1-metil-1H-imidazol-4-ilo;
(b) un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y cicloalquilo C<3-6>sustituido con alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;
(c) un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>y fenilo;
(d) un heteroarilo 5-6 fusionado o un heteroarilo 6-6 fusionado, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Ohaloalquilo C<1-4>; o
(e) 2,3-dihidro-1H-indenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo o 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo;
o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
Como se utiliza en la presente memoria, los términos “ que incluye” , “ que contiene” y “ que comprende” se usan en su sentido abierto y no limitativo.
A menos que se indique específicamente lo contrario en casos particulares de uso, el término “ alquilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que, a la luz de la experiencia habitual en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria, se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores. El término “ alquilo C<1-6>” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. El término “ alquilo C<1-4>” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena.
El término “ cicloalquilo” se refiere a un carbociclo policíclico saturado o parcialmente saturado, monocíclico, condensado o policíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos apropiadamente enlazados:
El término “ halógeno” o “ halo” representa cloro, flúor, bromo o yodo.
El término “ haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena, cuyos hidrógenos pueden sustituirse opcionalmente con halógenos. El término “ haloalquilo C<1-4>” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, cuyo uno o más hidrógenos pueden sustituirse opcionalmente con halógenos. Los ejemplos de grupos “ haloalquilo” incluyen trifluorometilo (CF<3>), difluorometilo (CF<2>H), monofluorometilo (CH<2>F), pentafluoroetilo (CF<2>CF<3>), tetrafluoroetilo (CHFCF<3>), monofluoroetilo (CH<2>CH<2>F), trifluoroetilo (CH<2>CF<3>), tetrafluorotrifluorometiletilo (CF(CF<3>)<2>) y grupos que, a la luz de la experiencia habitual en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria, se considerarían equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término “ arilo” se refiere a un carbociclo aromático monocíclico (estructura de anillo que tiene átomos en el anillo que son todos de carbono) que tiene 6 átomos por anillo (los átomos de carbono en los grupos arilo tienen hibridación sp2). El término “ fenilo” representa el siguiente resto:
El término “ heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 5 a 14 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, N o S y los átomos en el anillo restantes son átomos de carbono. En una realización, un grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es multicíclico y tiene 6 o 14 átomos en el anillo y al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Un grupo heteroarilo se une mediante un átomo de carbono en el anillo y cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente para dar el N-óxido correspondiente. El término “ heteroarilo” también abarca un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que se ha fusionado con un anillo de benceno.
El término “ heteroarilo de 5 miembros” se refiere a un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que tiene 5 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos ilustrativos de 5 miembros incluyen:
El término “ heteroarilo de 6 miembros” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que tiene 6 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos ilustrativos de 6 miembros incluyen:
Los términos “ heteroarilo bicíclico fusionado 5,6” o “ heteroarilo bicíclico fusionado 6,5” , como se utiliza en la presente memoria, se refieren a un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que tiene 9 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos bicíclicos fusionados 5,6 o heteroarilos bicíclicos fusionados 6,5 ilustrativos incluyen:
El término “ heteroarilo bicíclico fusionado 6,6” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que tiene 10 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos bicíclicos fusionados 6,6 ilustrativos incluyen:
El término “ heterocicloalquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo que no es aromático, en donde de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, N o S y los átomos en el anillo restantes son átomos de carbono, que opcionalmente pueden fusionarse con otro anillo (aromático o heteroaromático) espirocíclico con otro anillo (carbocíclico). Los ejemplos no limitativos de heterocicloalquilos ilustrativos incluyen:
Los expertos en la técnica reconocerán que las especies de grupos heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo y arilo enumerados o ilustrados anteriormente no son exhaustivas, y que también pueden seleccionarse especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
El término “ sustituido” significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El término “ no sustituido” significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término “ opcionalmente sustituido” significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término “ sustituido” se utiliza para describir un sistema estructural, la sustitución debe producirse en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema.
El término “ punto de unión variable” significa que se permite que un grupo se una en más de una posición alternativa en una estructura. La unión siempre reemplazará un átomo de hidrógeno en uno de los átomos en el anillo. En otras palabras, todas las disposiciones de unión se representan mediante un diagrama único, como se muestra en las siguientes ilustraciones.
Los expertos en la técnica reconocerán que si está presente más de uno de dichos sustituyentes para un anillo dado, la unión de cada sustituyente es independiente de todas las demás. Los grupos enumerados o ilustrados anteriormente no son exhaustivos.
Se pretende que cualquier fórmula dada en la presente memoria represente compuestos que tengan estructuras representadas por la fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en la presente memoria pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de la fórmula general, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos pueden producirse como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. Por lo tanto, cualquier fórmula dada en la presente memoria pretende representar un racemato, una o más de sus formas enantioméricas, una o más de sus formas diaestereoméricas y mezclas de las mismas. Además, cualquier fórmula dada en la presente memoria pretende referirse también a uno cualquiera de: hidratos, solvatos, polimorfos de dichos compuestos, y mezclas de los mismos, incluso si dichas formas no se enumeran explícitamente.
La designación “ R” en un centro estereogénico significa que el centro estereogénico es puramente de configuración R como se define en la técnica; asimismo, la designación “ S” significa que el centro estereogénico es puramente de configuración S. La designación “ RS” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un centro estereogénico que existe como una mezcla de las configuraciones R y S.
Los compuestos que contienen un centro estereogénico dibujado sin una designación de enlace estereogénico son una mezcla de dos enantiómeros. Los compuestos que contienen dos centros estereogénicos, ambos dibujados sin designaciones de enlace estereogénico, son una mezcla de cuatro diastereoisómeros. Los compuestos con dos centros estereogénicos, ambos etiquetados “ RS” y dibujados con designaciones de enlace estereogénico, son una mezcla de dos componentes con la estereoquímica relativa como se muestra. Los centros estereogénicos no etiquetados dibujados sin designaciones de enlace estereogénico son mezclas de las configuraciones R y S. Para centros estereogénicos no etiquetados dibujados con designaciones de enlaces estereogénicos, la estereoquímica absoluta y relativa es como se muestra.
La referencia a un compuesto en la presente descripción significa una referencia a cualquiera de: (a) la forma realmente mencionada de dicho compuesto, y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en el que se considera el compuesto cuando se menciona. Por ejemplo, la referencia en la presente memoria a un compuesto tal como R-COOH, abarca la referencia a uno cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) y R-COO-(sol). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto sólido, como podría ser, por ejemplo, un comprimido o alguna otra composición o preparación farmacéutica sólida; R-COOH(sol) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un disolvente; y R-COOO-(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un disolvente, tal como la forma disociada del compuesto en un medio ambiente acuoso, tanto si dicha forma disociada deriva de R-COOH, de una sal del mismo o de cualquier otra entidad que produce R-COO- al disociarse en el medio considerado. En otro ejemplo, una expresión tal como “ exponer una entidad al compuesto de fórmula R-COOH” se refiere a la exposición de dicha entidad a la forma, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existe, en el medio en el que tiene lugar dicha exposición. En otro ejemplo más, una expresión tal como “ hacer reaccionar una entidad con un compuesto de fórmula R-COOH” se refiere a la reacción de (a) dicha entidad en la forma químicamente relevante, o formas, de dicha entidad que existe, o existe, en el medio en el que tiene lugar dicha reacción, con (b) la forma químicamente relevante, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que tiene lugar dicha reacción. En este sentido, si dicha entidad está por ejemplo en un medio ambiente acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en dicho mismo medio y, por lo tanto, la entidad está expuesta a especies tales como R-COOH(ac) y/o R-COO-(ac), donde el subíndice “ (ac)” significa “ acuoso” según su significado convencional en química y bioquímica. Se ha elegido un grupo funcional de ácido carboxílico en estos ejemplos de nomenclatura; esta elección no pretende, sin embargo, ser una limitación, sino meramente una ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, que incluyen, pero no se limitan a, hidroxilo, miembros básicos de nitrógeno, tales como los de aminas, y cualquier otro grupo que interactúe o transformadas según formas conocidas en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociación, asociación, tautomerismo, solvólisis, incluida la hidrólisis, solvatación, incluida la hidratación, protonación y desprotonación. No se proporcionan ejemplos adicionales en este sentido en la presente memoria porque cualquier experto en la técnica conoce estas interacciones y transformaciones en un medio dado.
Cualquier fórmula dada en la presente memoria también pretende representar formas no marcadas, así como formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente memoria, excepto que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionado en una forma enriquecida. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos en una forma que excede su abundancia natural incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo tales como<2>H (o símbolo químico D),<3>H (o símbolo químico T),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<125>I, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con<14>C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo,<2>H o<3>H), técnicas de detección u obtención de imágenes [tales como la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) o la tomografía computarizada por emisión de fotones únicos (SPECT, por sus siglas en inglés)], incluidos los ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con<18>F o<11>C puede ser particularmente preferido para estudios de PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio (es decir, H<2>o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación más bajos. Los compuestos isotópicamente marcados se pueden preparar generalmente realizando los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos más abajo, sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible con un reactivo no marcado isotópicamente.
Cuando se refiere a cualquier fórmula dada en la presente memoria, la selección de un resto particular de una lista de posibles especies para una variable especificada no pretende definir la misma elección de la especie para la variable que aparece en otra parte. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista especificada es independiente de la elección de la especie para la misma variable en otra parte de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.
El término alquilo C<n-m>se refiere a una cadena alifática, ya sea lineal o ramificada, con un número total de N miembros de carbono en la cadena que satisface n < N < m, con m > n.
Cuando se asigna la misma pluralidad de sustituyentes a varios grupos, se pretende que la asignación de sustituyentes individuales específicos a cada uno de dichos grupos se haga de forma independiente con respecto a las asignaciones de sustituyentes individuales específicas a los grupos restantes. A modo de ilustración, pero no como limitación, si cada uno de los grupos Q y R puede ser H o F, la elección de H o F para Q se hace independientemente de la elección de H o F para R, por lo que la elección de asignación para Q no determina ni condiciona la elección de asignación para R, o viceversa, a menos que se indique expresamente lo contrario. La formulación de una reivindicación ilustrativa a este respecto se leería como “ cada uno de Q y R es independientemente H o F” o “ cada uno de Q y R se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en H y F” .
A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son muy conocidos en la técnica.
En otro ejemplo, un compuesto zwitteriónico se incluiría en la presente memoria haciendo referencia a un compuesto que se sabe que forma un zwitterión, incluso si no se menciona explícitamente en su forma zwitteriónica. Los términos tales como zwitterión, zwitteriones y sus sinónimos de compuesto(s) zwitteriónico(s) son nombres estándar proporcionados por la IUPAC que son muy conocidos y parte de conjuntos estándar de nombres científicos definidos. A este respecto, al nombre de zwitterión se le asigna el nombre de identificación CHEBI:27369 por las entidades químicas de interés biológico (ChEBI) de entidades moleculares. Como generalmente se conoce bien, un compuesto zwitteriónico o zwitteriónico es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces, estos compuestos se denominan por el término “ sales internas” . Otras fuentes se refieren a estos compuestos como “ iones dipolares” , aunque el último término se considera por otras fuentes adicionales como un mal nodo. Como ejemplo específico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la fórmula H<2>NCH<2>COOH y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterión<+>H<3>NCH<2>COO-. Los zwitteriones, los compuestos zwitteriónicos, las sales internas y los iones dipolares, en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos, están dentro del alcance de esta invención, como lo entenderían en cualquier caso los expertos en la técnica. Debido a que no hay necesidad de nombrar todas y cada una de las realizaciones que reconocerán los expertos en la técnica, las estructuras de compuestos zwitteriónicos asociadas con los compuestos descritos en la presente memoria no se proporcionan explícitamente en la presente memoria. Sin embargo, son parte de las realizaciones de esta invención. No se proporcionan ejemplos adicionales en este sentido en la presente memoria porque los expertos en la técnica conocen las interacciones y las transformaciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado.
Cuando se refiere a cualquier fórmula dada en la presente descripción, la selección de un resto particular de una lista de posibles especies para una variable especificada no pretende definir la misma elección de la especie para la variable que aparece en otra parte. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista especificada es independiente de la elección de la especie para la misma variable en otra parte de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.
A modo de primer ejemplo sobre terminología de sustituyentes, si el sustituyente S<1 ejemplo>es uno de S<i>y S<2>y el sustituyente S<2ejemplo>es uno de S<3>y S<4>, entonces estas asignaciones se refieren a realizaciones dadas según las opciones Se<jemplo>es S<1>y S<2ejemplo>es S<3>, S<1 ejemplo>es S<1>y S<2ejemplo>es S<4>, S<1 ejemplo>es S<2>y S<2ejemplo>es S<3>, S<1 ejemplo>es S<2>y S<2ejemplo>es S<4>, y equivalentes de cada una de dichas opciones. La terminología más corta “ Se<jemplo>es uno de S<i>y S<2>y S<2ejemplo>es uno de S<3>y S<4>” se utiliza en consecuencia en la presente memoria por razones de brevedad, pero no a modo de limitación. El primer ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se indica en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en la presente memoria.
Además, cuando se da más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, las realizaciones comprenden las diversas agrupaciones que se pueden realizar a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas independientemente, y equivalentes de las mismas. A modo de un segundo ejemplo sobre la terminología de sustituyentes, si en la presente memoria se describe que el sustituyente S<ejemplo>es uno de S<i>, S<2>y S<3>, este listado se refiere a realizaciones para las cuales S<ejemplo>es S<i>, S<ejemplo>es S<2>, S<ejemplo>es S<3>, S<ejemplo>es uno de S<i>y S<2>, S<ejemplo>es uno de S<i>y S<3>, S<ejemplo>es uno de S<2>y S<3>, S<ejemplo>es uno de S<i>, S<2>y S<3>, y S<ejemplo>es cualquier equivalente de cada una de estas opciones. La terminología más corta “ S<ejemplo>es uno de S<i>, S<2>y S<3>” se utiliza en consecuencia en la presente memoria por razones de brevedad, pero no a modo de limitación. El segundo ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se indica en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en la presente memoria.
La nomenclatura “ C<i>-C<j>” o “ C<i>-<i>” con j > i, cuando se aplica en la presente memoria a una clase de sustituyentes, intenta referirse a realizaciones para las cuales todos y cada uno de los números de miembros de carbono, desde la i hasta la j incluyendo i y j se realiza independientemente. A modo de ejemplo, el término C<i>-C<3>se refiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (C<i>), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C<2>), realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C<3>).
Por “ sal farmacéuticamente aceptable” se entiende una sal de un ácido o base de un compuesto representado por la Fórmula (I) que no sea tóxica, que sea biológicamente tolerable o biológicamente adecuada para la administración al sujeto. Ver, generalmente, S.M. Berge y col., “ Pharmaceutical Salts” , J. Pharm. Sci., i977, 66 : i- i9, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl y Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas.
Un compuesto de Fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos tipos de grupos funcionales y, en consecuencia, reaccionar con un número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-i,4-dioatos, hexino-i,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener al menos un nitrógeno de carácter básico, por lo que las sales farmacéuticamente aceptables deseadas se pueden preparar mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfahidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla de ácidos compatibles, tales como los que se dan como ejemplos en la presente memoria, y cualquier otro ácido y mezclas de los mismos que se consideren equivalentes.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener un resto de ácido carboxílico, una sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla de bases compatibles, tales como las que se dan como ejemplos en la presente memoria, y cualquier otra base y mezclas de las mismas que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz de la experiencia habitual en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, piperazina, N-metil-glucamina y trometamina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Los compuestos de la descripción, incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, ya sean solos o en combinación (colectivamente “ principio activo” o “ principios activos” ) son útiles como moduladores de la MGL en los métodos descritos en la presente memoria. Dichos métodos para modular la MGL comprenden el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, el modulador de la MGL es un inhibidor y se usa en un sujeto al que se la ha diagnosticado o padece una enfermedad, trastorno o afección asociada con la actividad del receptor de la MGL, tal como las descritas en la presente memoria. Se pretende que los síntomas o estados patológicos se incluyan dentro del alcance de “ enfermedad, trastorno o afección” .
En consecuencia, la invención se refiere a métodos de uso de los principios activos descritos en la presente memoria para tratar a un sujeto al que se le ha diagnosticado o padece una enfermedad, trastorno o afección asociada con la actividad del receptor de la MGL. El término “tratar” o “ que trata” , como se utiliza en la presente memoria, pretende referirse a la administración de un principio activo o composición como se describe en la presente memoria a un sujeto con el fin de lograr un beneficio terapéutico o profiláctico mediante la modulación de la actividad del receptor de la MGL. El tratamiento incluye revertir, mejorar, aliviar, inhibir el progreso, disminuir la gravedad o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o afección asociados con la modulación de la MGL. El término “ sujeto” se refiere a un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, tal como un ser humano.
El término “ composición” se refiere a un producto que incluye los ingredientes especificados en las cantidades terapéuticamente eficaces, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término “ inhibidor de la MGL” pretende abarcar un compuesto que interactúa con la MGL para reducir o eliminar sustancialmente su actividad catalítica, aumentando de este modo las concentraciones de su(s) sustrato(s). El término “ modulada por la MGL” se usa para referirse a la afección sobre la que la modulación de la enzima MGL produce un efecto, incluida la afección sobre la que la inhibición de la enzima MGL produce un efecto. La descripción se dirige a métodos para tratar, mejorar y/o prevenir enfermedades, afecciones o trastornos asociados con el dolor (incluido el dolor inflamatorio), y también trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos, cánceres y afecciones oculares mediante la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de moduladores de la MGL a sujetos que los necesitan.
El término “ moduladores” incluye tanto inhibidores como activadores, donde los “ inhibidores” se refieren a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan a la baja la expresión o actividad de la MGL, y los “ activadores” son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan o regulan al alza la expresión o actividad de la MGL.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ producir un efecto” (cuando se refiere a una enfermedad, afección o trastorno sobre el que produce un efecto la inhibición de la MGL), a menos que se indique lo contrario, incluye una reducción en la frecuencia y/o gravedad de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno; y/o incluye la prevención del desarrollo de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, afección o trastorno o el desarrollo de la enfermedad, afección o trastorno.
En los métodos de tratamiento según la presente descripción, una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente memoria se administra a un sujeto que padece o ha sido diagnosticado con dicha enfermedad, trastorno o afección. Una “ cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad o dosis suficiente para provocar generalmente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección designada. Las cantidades o dosis eficaces de los principios activos descritos en la presente memoria pueden determinarse mediante métodos rutinarios tales como modelado, estudios de aumento de dosis o ensayos clínicos, y teniendo en cuenta factores de rutina, p. ej., el modo o vía de administración o administración de fármacos, la farmacocinética del principio activo, la gravedad y progresión de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los fármacos, y la evaluación del médico tratante. Para un ser humano de 70 kg, un rango ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 1 a 1000 mg/día en unidades de dosificación únicas o múltiples (p. ej., BID, TID, QID o según lo requiera la realización).
Una vez que se ha producido la mejora de la enfermedad, trastorno o afección del sujeto, la dosis puede ajustarse para el tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantiene el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
Además, los compuestos descritos en la presente memoria se prevén para usar solos, en combinación con uno o más de los otros compuestos de la descripción, o en combinación con ingredientes activos adicionales en el tratamiento de las afecciones que se describen más abajo. Los ingredientes activos adicionales se pueden coadministrar por separado o junto con un compuesto como se describe en la presente memoria, o se pueden incluir con dicho principio activo en una composición farmacéutica descrita en la presente memoria. En una realización ilustrativa, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se ha descubierto que son eficaces en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades asociadas con la modulación de la MGL, tales como otro inhibidor de la MGL o un compuesto activo contra otra diana asociada con la afección, trastorno o enfermedad particular. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (p. ej., incluyendo en la combinación un compuesto que mejora la potencia o eficacia de un principio activo), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del principio activo.
Cuando se hace referencia a la inhibición de la diana, una “ cantidad eficaz” significa una cantidad suficiente para producir una modulación de la MGL.
Los compuestos descritos en la presente memoria están destinados a usarse solos o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende un principio activo según la presente descripción.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables comúnmente utilizados en composiciones farmacéuticas son sustancias que no son tóxicas, son biológicamente tolerables y, por lo demás, biológicamente adecuadas para la administración a un sujeto, tales como una sustancia inerte, añadidas a una composición farmacológica o utilizada de otro modo como un vehículo, portador o diluyente para facilitar la administración de un principio activo y que es compatible con el mismo. Los ejemplos de dichos excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Las formas de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los principios activos pueden prepararse utilizando excipientes farmacéuticamente aceptables y técnicas de composición conocidas o que están disponibles para los expertos en la técnica. Las composiciones pueden administrarse en los métodos de la invención mediante una vía de administración adecuada, p. ej., vías oral, parenteral, rectal, tópica u ocular, o por inhalación.
La preparación puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, sobres, grageas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Las composiciones pueden formularse para una cualquiera de una pluralidad de vías de administración, tales como infusión intravenosa, administración tópica o administración oral. Preferiblemente, las composiciones pueden formularse para administración oral.
Para la administración oral, los principios activos descritos en la presente memoria pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los principios activos pueden formularse para producir una dosificación, p. ej., para un ser humano de 70 kg; un rango ilustrativo de una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 1 a 1000 mg/día en unidades de dosificación únicas o múltiples.
Los comprimidos orales pueden incluir el(los) ingrediente(s) activo(s) mezclado(s) con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los excipientes orales líquidos ilustrativos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato sódico de almidón, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son agentes desintegrantes ilustrativos. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda o de (hidroxipropil)metilcelulosa. Para preparar cápsulas de gelatina dura, el(los) ingrediente(s) activo(s) puede(n) mezclarse con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); excipientes no acuosos, p. ej., aceite (p. ej., aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Los principios activos descritos en la presente memoria también pueden administrarse por vías no orales. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para administración rectal como un supositorio, enema o espuma. Para uso parenteral, que incluye las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los principios activos descritos en la presente memoria pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, reguladas hasta un pH y una isotonicidad apropiados, o en un aceite parenteralmente aceptable. Los excipientes acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Dichas formas pueden presentarse en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples, tales como viales de los que se puede extraer la dosis apropiada, o en forma sólida o como un preconcentrado que se pueden utilizar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas varían de aproximadamente 1 a 1000 pg/kg/minuto de principio activo mezclado con un portador farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días.
Para la administración tópica, los principios activos pueden mezclarse con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 20 % de fármaco con respecto al vehículo, preferiblemente del 0,1 % al 10 %. Otro modo de administración de los principios activos descritos en la presente memoria puede utilizar una formulación de parche para efectuar la administración transdérmica.
Alternativamente, los principios activos pueden administrarse en métodos de tratamiento por inhalación, a través de las vías nasales u orales, p. ej., en una formulación de pulverización que también contiene un portador adecuado.
En una realización adicional, se proporciona un método para tratar a un sujeto que padece o ha sido diagnosticado con una enfermedad, trastorno o afección asociada con la modulación de la MGL, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo.
Los compuestos de Fórmula (I) son útiles en los métodos para tratar, mejorar y/o prevenir una enfermedad, afección o trastorno sobre el que la inhibición de la MGL produce un efecto. Dichos métodos comprenden la administración a un sujeto, incluido un animal, un mamífero y un ser humano que necesite dicho tratamiento, mejoría y/o prevención, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En particular, los compuestos de Fórmula (I), o sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar, mejorar y/o prevenir enfermedades, afecciones o trastornos que causan dolor, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos, cánceres y afecciones oculares. Más particularmente, los compuestos de Fórmula (I), o las sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar, mejorar y/o prevenir el dolor inflamatorio, el trastorno depresivo mayor, la depresión resistente al tratamiento, la depresión ansiosa o el trastorno bipolar administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la presente memoria.
1) Dolor
Los ejemplos de dolor inflamatorio incluyen, aunque no de forma limitativa, el dolor debido a una enfermedad, afección, trastorno o estado de dolor que incluye la enfermedad inflamatoria intestinal, el dolor visceral, la migraña, el dolor postoperatorio, la osteoartritis, la artritis reumatoide, el dolor de espalda, el dolor lumbar, el dolor articular, el dolor abdominal, el dolor de pecho, el parto, las enfermedades musculoesqueléticas, las enfermedades de la piel, el dolor de muelas, la piresis, las quemaduras, las quemaduras solares, la mordedura de serpiente, la mordedura de serpiente venenosa, la picadura de araña, la picadura de insecto, vejiga neurógena, cistitis intersticial, infección del tracto urinario, rinitis, dermatitis/hipersensibilidad por contacto, picazón, eccema, faringitis, mucositis, enteritis, síndrome del intestino irritable, colecistitis, pancreatitis, síndrome de dolor posmastectomía, dolor menstrual, endometriosis, dolor debido a un traumatismo físico, dolor de cabeza, cefalea sinusal, cefalea tensional o aracnoiditis.
Un tipo de dolor inflamatorio es la hiperalgesia o hipersensibilidad inflamatoria. Los ejemplos de hiperalgesia inflamatoria incluyen una enfermedad, afección, trastorno o estado de dolor que incluye inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor articular, dolor abdominal, enfermedades musculoesqueléticas, enfermedades de la piel, dolor postoperatorio, dolores de cabeza, dolor de muelas, quemaduras, quemaduras solares, picaduras de insectos, vejiga neurógena, incontinencia urinaria, cistitis intersticial, infección del tracto urinario, tos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis, dermatitis o hipersensibilidad por contacto y/o alergia dérmica, picazón, eccema, faringitis, enteritis, síndrome del intestino irritable, enfermedades inflamatorias del intestino, incluida la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hipertrofia prostética benigna e hipersensibilidad nasal.
En otra realización, se proporciona un método para tratar, mejorar y/o prevenir la hiperalgesia visceral inflamatoria en la que existe un aumento de la irritabilidad visceral, que comprende, consiste en y/o consiste esencialmente en la etapa de administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, se proporciona un método para tratar la hiperalgesia somática inflamatoria en el que existe una hipersensibilidad a estímulos térmicos, mecánicos y/o químicos, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización adicional proporciona un método para tratar, mejorar y/o prevenir el dolor neuropético. Los ejemplos de dolor neuropético incluyen el dolor debido a una enfermedad, afección, trastorno o estado de dolor, que incluye cáncer, trastornos neurológicos, cirugía de la columna vertebral y los nervios periféricos, tumor cerebral, lesión cerebral traumática (LCT), trauma de la médula espinal, síndrome de dolor crónico, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, lupus, sarcoidosis, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, dolor central, neuropatías asociadas con una lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor de muñón, dolor de miembro fantasma, fracturas óseas, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, síndrome de dolor regional complejo I y II (CRPS I/II), radiculopatía, síndrome de Guillain-Barré, meralgia parestésica, síndrome de boca ardiente, neuritis óptica, neuritis posfebril, neuritis migratoria, neuritis segmentaria, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia posherpética, causalgia, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbitaria, neuralgia del trigémino, vulvodinia, neuralgia vidiana o neuropatía inducida por la quimioterapia.
Un tipo de dolor neuropático es la alodinia neuropática por frío, que puede caracterizarse por la presencia de un estado alodínico asociado a la neuropatía en el que hay una hipersensibilidad a los estímulos de enfriamiento. Los ejemplos de alodinia neuropática por frío incluyen la alodinia debida a una enfermedad, afección, trastorno o estado de dolor, que incluye el dolor neuropático (neuralgia), el dolor derivado de una cirugía o traumatismo de la columna vertebral y los nervios periféricos, la lesión cerebral traumática (LCT), la neuralgia del trigémino, la neuralgia postherpética, la causalgia, la neuropatía periférica, la neuropatía diabética, el dolor central, el accidente cerebrovascular, la neuritis periférica, la polineuritis, el síndrome de dolor regional complejo I y II (CRPS I/II) y la radiculopatía.
En una realización adicional, se proporciona un método para tratar, mejorar y/o prevenir la alodinia neuropática por frío en la que existe una hipersensibilidad a un estímulo de enfriamiento, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
2) Trastornos psiquiátricos
Los ejemplos de trastornos psiquiátricos incluyen, aunque no de forma limitativa, ansiedades tales como ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, fobias, fobias sociales, fobias especiales, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad por separación y trastorno de ansiedad generalizada, así como depresión tal como depresión mayor, trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional, depresión posnatal, depresión maníaca y depresión bipolar, trastornos del estado de ánimo y los trastornos del estado de ánimo afectivos que pueden tratarse incluyen, aunque no de forma limitativa, trastorno bipolar I depresivo, hipomaníaco, maníaco y forma mixta; trastorno bipolar II; trastornos depresivos, tales como episodio depresivo único o trastorno depresivo mayor recurrente, trastorno depresivo leve, depresión resistente al tratamiento, depresión ansiosa, trastorno bipolar, trastorno depresivo con inicio posparto, trastornos depresivos con síntomas psicóticos; trastornos del estado de ánimo persistentes, tales como ciclotimia, distimia, eutimia; y trastorno disfórico premenstrual; psicosis y trastornos del desarrollo, tales como los trastornos del espectro autista y el síndrome de Asperger. Los ejemplos de trastornos del espectro autista incluyen, aunque no de forma limitativa, el trastorno autista, el trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera (PDD-NOS, por sus siglas en inglés), el síndrome de Asperger, el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de Rett, el trastorno desintegrativo infantil, el síndrome de Kanner, el síndrome de Phelan McDermid, el síndrome de Angelman, el autismo relacionado con SCN2a, el autismo relacionado con SYNGAP, el autismo relacionado con Dub15q, el autismo relacionado con Dyrk1a, el autismo relacionado con GRIN2B, el síndrome de Malan, el síndrome de ADNP o esclerosis tuberosa.
3) Trastornos neurológicos
Los ejemplos de trastornos neurológicos incluyen, aunque no de forma limitativa, temblores, discinesias, distonías, espasticidad, síndrome de Tourette; neuromielitis óptica, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; demencia senil; enfermedad de Huntington; trastornos epilépticos/convulsivos y trastornos del sueño.
4) Cánceres:
Los ejemplos de cánceres incluyen, aunque no de forma limitativa, tumores cutáneos benignos, tumores de próstata, tumores ováricos y tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependimomas, oligodendrogliomas, neuroepiteliomas, tumor epifisario, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas).
5) Afecciones oculares
Los ejemplos de afecciones oculares incluyen, aunque no de forma limitativa, hipertensión ocular, glaucoma, degeneración y apoptosis de las células ganglionares de la retina y células neurorretinianas.
Otras realizaciones proporcionan un método para modular la actividad del receptor de la MGL, incluso cuando dicho receptor está en un sujeto, que comprende exponer el receptor de la MGL a una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la presente memoria.
en la presente memoria se proporcionan compuestos de Fórmula (I)
en donde
R<1>es alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;
es
en dondem, n, oy p son cada uno independientemente 1 o 2; y
en donde
se sustituye opcionalmente con uno, dos y tres miembros R<2>;
en donde cada R<2>es independientemente H, halo, OH, alquilo C<1-4>u Oalquilo C<1-4>;
L es un enlace, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>u O; y
R<3>es
(a) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, N(alquilo C<1-4>)<2>, pirrolidinilo, cicloalquilo C<3-6>, Ocicloalquilo C<3-6>, 1 H-pirazol-1-ilo y 1-metil-1H-imidazol-4-ilo;
(b) un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y cicloalquilo C<3-6>sustituido con alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;
(c) un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>y fenilo;
(d) un heteroarilo 5-6 fusionado o un heteroarilo 6-6 fusionado, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Ohaloalquilo C<1-4>; o
(e) 2,3-dihidro-1H-indenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo o 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo; o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, o particularmente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones son compuestos de Fórmula (I-1),
en donde
R<1>es alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;
es
cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos y tres miembros R<2>;
en donde cada R<2>es independientemente H, halo, OH, alquilo C<1-4>u Oalquilo C<1-4>;
L es un enlace, CH<2>, CF<2>, CH(CH<3>) u O; y
R<3>es
(a) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, N(alquilo C<1-4>)<2>, pirrolidin-1-ilo, 1 H-pirazol-1 -ilo, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, cicloalquilo C<3-6>y Ocicloalquilo C<3-6>;
(b) piridinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Ohaloalquilo C<1-4>; pirazin-2-ilo sustituido con alquilo C<1-4>; o pirimidin-2-ilo sustituido con alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;
(c) pirazolilo, imidazolilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>;
(d) quinolinilo, isoquinolinilo, 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo o 1H-benzo[d]imidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Ohaloalquilo C<1-4>; o
(e) 2,3-dihidro-1H-indenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo o 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo; o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, o particularmente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones son compuestos de Fórmula (I-2),
en donde
R<1>es alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;
es
en donde R2 es H, OH, u OCH<3>;
L es un enlace, CH<2>u O; y
R<3>es
(a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, N(CH<3>)<2>, pirrolidinilo y cicloalquilo C<3-6>; o
(b) piridinilo opcionalmente sustituido con un miembro que es alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>u Oalquilo C<1-4>; (c)
o
(d) quinolinilo, isoquinolinilo,
o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, o particularmente, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones de Fórmula (Ia), R<1>es CH<3>. En algunas realizaciones, R<1>es CH<2>CH<3>. En algunas realizaciones, R<1>es CF<2>H.
En algunas realizaciones de Fórmula (I),
es
En algunas realizaciones,
es
En algunas realizaciones,
es
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones,
es
En algunas realizaciones,
es
En algunas realizaciones,
es
En algunas realizaciones,
es
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R<2>es H. En algunas realizaciones, R<2>es OH. En algunas realizaciones, R<2>es OCH<3>. En algunas realizaciones, R<2>es CH<3>. En algunas realizaciones, R<2>es CH<2>CH<3>. En algunas realizaciones,
R<2>es F.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), L es un enlace. En algunas realizaciones, L es CH<2>. En algunas realizaciones,
L es O. En algunas realizaciones, L es CH(CH<3>). En algunas realizaciones, L es CF<2>.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R<3>es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, N(CH<3>)<2>, pirrolidin-1-ilo, 1 H-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, cicloalquilo C<3-6>y Ocicloalquilo C<3-6>. En algunas realizaciones, R<3>es fenilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de Cl, F, CH<3>, CH<2>CH<3>, CH(CH<3>)<2>, C(CH<3>)<3>, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, CHF<2>, CF<3>, CF<2>CH<3>, OCHF<2>, OCF<3>, N(CH<3>)<2>, ciclopropilo, c O-ciclopropilo, 1 H-pirazolol-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo y 1-metil-1H-imidazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R<3>es fenilo, otolilo, m-tolilo, p-tolilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 2-(tercbutil)fenilo, 3-(terc-butil)fenilo, 4-(terc-butil)fenilo, 3-(difluorometil)fenilo, 4-(difluorometil)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo,
3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3-(1, 1 -difluoroetil)fenilo, 4-(1,1-difluoroetil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-(difluorometoxi)fenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 2-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2-ciclopropilfenilo, 3-ciclopropilfenilo, 4-ciclopropilfenilo, 3-ciclobutilfenilo, 4-ciclopropoxifenilo, 3-(1H-pirazol-1-il)fenilo, 4-(1 H-pirazol-1 -il)fenilo, 3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)fenilo o 3-(pirrolidin-1-il)fenilo. En algunas realizaciones, R<3>es 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3-etil-5-metilfenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 2-fluoro-6-metilfenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 3-fluoro-5-isopropilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-etilfenilo, 3-(difluorometil)-5-metilfenilo, 3-(difluorometil)-4-metilfenilo, 4-(difluorometil)-3-metilfenilo, 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo, 4-metil-3-(trifluorometil)fenilo,
3- metil-5-(trifluorometil)fenilo, 3-metil-4-(trifluorometil)fenilo, 2-metil-3-(trifluorometil)fenilo, 2-metil-6-(trifluorometil)fenilo, 5-metil-2-(trifluorometil)fenilo, 4-metil-2-(trifluorometil)fenilo, 3-metil-2-(trifluorometil)fenilo, 2-metil-4- (trifluorometil)fenilo, 3-etil-5-(trifluorometil)fenilo, 2-isopropil-3-(trifluorometil)fenilo, 3-isopropil-2-(trifluorometil)fenilo,
3-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3-etoxi-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 2-cloro-3-metoxifenilo, 2-metoxi-3-metilfenilo, 3-metoxi-5-metilfenilo, 3-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 3-metoxi-4-metilfenilo, 5-metoxi-2-metilfenilo, 3-etil-5-metoxifenilo, 3-etil-2-metoxifenilo, 3-(tercbutil)-4-metoxifenilo, 2-(difluorometil)-4-metoxifenilo, 4-(difluorometil)-2-metoxifenilo, 4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilo,
3- etoxi-4-metilfenilo, 3-etoxi-2-metilfenilo, 3-isopropoxi-2-metilfenilo, 4-(difluorometoxi)-2-metilfenilo, 3-(difluorometoxi)-5-metilfenilo, 5-(difluorometoxi)-2-metilfenilo, 3-(difluorometoxi)-4-metilfenilo, 4-(difluorometoxi)-3-metilfenilo, 2-metil-4-(trifluorometoxi)fenilo, 3-metil-5-(trifluorometoxi)fenilo, 4-metil-3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-metil-4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 3-metoxi-5-(trifluorometil)fenilo, 3-metoxi-4-(trifluorometil)fenilo, 4- etoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 3-etoxi-5-(trifluorometil)fenilo, 3-doro-5-(trifluorometoxi)fenilo, 3-etil-5-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)fenilo, 3-(dimetilamino)-4-(trifluorometil)fenilo, 4-ciclopropil-3-fluorofenilo, 3-ciclopropil-2-fluorofenilo, 5-ciclopropil-2-fluorofenilo, 3-ciclopropil-4-fluorofenilo, 3-ciclopropil-2-metilfenilo, 3-ciclopropil-5-metilfenilo, 4-ciclopropil-3-metilfenilo, 2-ciclopropil-3-metilfenilo, 3-ciclopropil-4-metilfenilo, 4-ciclopropil-2-metilfenilo, 3-ciclopropil-5-metoxifenilo, 3-ciclopropil-4-metoxifenilo, 4-ciclopropil-3-metoxifenilo, 3-ciclopropoxi-2-metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxi-4-metilfenilo, 2,5-difluoro-3-metoxifenilo o 2,3-difluoro-5-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R<3>es pirazin-2-ilo sustituido con C(CH<3>)<3>; pirimidin-2-ilo sustituido con CF<3>o C(CH<3>)<3>; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de Cl, F, CH<3>, CH<2>CH<3>, CH(CH<3>)<2>, C(CH<3>)<3>, CF<2>H, CF<3>, CF<2>CH<3>, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, OCH(CH<3>)<2>, OCF<2>H, OCF<3>, ciclopropilo y ciclopropilo sustituido con CH<3>o CF<3>. En algunas realizaciones, R<3>es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-(terc-butil)piridin-2-ilo, 6-(terc-butil)piridin-2-ilo, 2-(terc-butil)piridin-4-ilo, 5-(difluorometil)piridin-2-ilo, 1,1-difluoroetil)piridin-2-ilo, 4-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, 5-(trifluorometoxi)piridin-2-ilo, 6-(1-(trifluorometil)ciclopropil)piridin-2-ilo, 3-fluoro-5-metilpiridin-2-ilo, 3-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-etil-3-fluoropiridin-2-ilo, 5-cloro-3-metilpiridin-2-ilo, 3-cloro-5-metilpiridin-2-ilo, 3-cloro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-cloro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-cloro-4-metoxipiridin-2-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-2-ilo, 3-cloro-6-metoxipiridin-2-ilo, 5-cloro-3-metoxipiridin-2-ilo, 3-cloro-4-metoxipiridin-2-ilo, 3,5-dimetilpiridin-2-ilo, 3,6-dimetilpiridin-2-ilo, 5,6-dimetilpiridin-2-ilo, 6-isopropil-5-metilpiridin-2-ilo, 5-(difluorometil)-6-metilpiridin-2-ilo, 5-(difluorometil)-6-etilpiridin-2-ilo, 6-(difluorometil)-5-etilpiridin-2-ilo, 3-(difluorometil)-6-etilpiridin-2-ilo, 3- fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 4-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-etil-6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 4,6-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 3,6-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-metoxi-5-metilpiridin-2-ilo, 5-etil-6-metoxipiridin-2-ilo, 5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-ilo, 4-metoxi-6-metilpiridin-2-ilo, 6-isopropoxi-5-metilpiridin-2-ilo, 6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-isopropoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-isopropoxi-4- metilpiridin-2-ilo, 2-isopropoxi-3-metilpiridin-4-ilo, 5-ciclopropilpiridin-2-ilo, 6-(1-metilciclopropil)piridin-2-ilo, 5-(difluorometoxi)-6-metilpiridin-2-ilo, 6-(terc-butil)pirazin-2-ilo, 4-(terc-butil)pirimidin-2-ilo o 5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo.
En algunas realizaciones, R<3>es pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>y fenilo, o cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>. En algunas realizaciones, R<3>es pirazolilo, imidazolilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>. En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo o 1H-benzo[d]imidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Ohaloalquilo C<1-4>, o cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos miembros cada uno seleccionado independientemente de F, CH<3>, CH<2>CH<3>, CH(CH<3>)<2>, CF<3>, y CH<2>CF<3>. En algunas realizaciones, R<3>es 1 -metil-1 H-indazol-4-ilo, 1-metil-1H-indazol-5-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-7-ilo, 1 -isopropil-1 H-indazol-6-ilo, 2-isopropil-2H-indazol-6-ilo, 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indazol-6-ilo, 7-fluoro-1 -metil-1 H-indazol-6-ilo, 5-fluoro-1 -metil-1 H-indazol-6-ilo, 4-fluoro-1 -metil-1 H-indazol-6-ilo, 1,3-dimetil-1 H-indazol-6-ilo, 1,4-dimetil-1H-indazol-6-ilo, 1,5-dimetil-1 H-indazol-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3b]piridin-1 -ilo, 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Mo, 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 6-isopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 1 -isopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 2-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, difluoro(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1,2-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1,3-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1,4-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1,5-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 3-fluoro-1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1 -etil-3-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-ilo, pirrolo[1,2-b]piridazin-3-ilo, 1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-7-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-8-ilo, imidazo[1,5-a]piridin-1-ilo, 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo o 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo.
En algunas realizaciones, R<3>es un heteroarilo 6-6 fusionado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Ohaloalquilo C<1-4>. En algunas realizaciones, R<3>es quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, y Ohaloalquilo C<1-4>. En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R3 es 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, o 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo.
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R3 es
y A es
En algunas realizaciones de Fórmula (I), L es un enlace y A es
o
En algunas realizaciones, L es un enlace y R3 es
En algunas realizaciones de Fórmula (I), R1 es C<3>y R2 es H.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de la Tabla 1 o un único estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo. Cuando la estereoquímica en un nombre químico incluye una designación estereoquímica *S o *R, el nombre químico abarca todos los compuestos que son estereoisómeros en el(los) centro(s) designado(s). Cuando se usa *S o *R en un nombre químico, el nombre químico proporcionado se refiere al compuesto con la estereoquímica absoluta de S o R tal como está escrito o a un compuesto con cualquier combinación de estereoquímica de S y R en esas posiciones, o a mezclas de los mismos. Por ejemplo, el nombre de un compuesto en la Tabla 1 siguiente con una designación *S se refiere a las variaciones de S y R. Un nombre de compuesto en la Tabla 1 siguiente con dos designaciones *S o *R se refiere a uno cualquiera de los estereoisómeros S/R, S/S, R/S y S/S. Cuando el nombre incluya un “ (rac)” o una designación racémica, el nombre químico pretende abarcar una mezcla racémica en ese centro o estereoisómeros individuales o mezclas de los mismos.
Tabla 1.
y sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
((*S)-6-(3-cidopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona;
((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*S)-6-(4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona;
(7-(3,5-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona;
((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-metoxi-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; y
((*S)-6-(4-cloro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona;
y sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IA):
en donde
L es un enlace, CH<2>, CF<2>, CH(CH3) u O; y
R3 es
(a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, pirrolidinilo, ciclopropilo y O-ciclopropilo;
(b) piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Oalquilo C<1-4>;
(c) pirazolilo sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>; o
(d) quinolinilo, isoquinolinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo o 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con
uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>; o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IB):
en donde
L es un enlace, CH<2>, CH(CH<3>) u O;
R1 es CH<3>, CH<2>CH<3>o CF<2>H;
R2 es H o CH<3>; y
R3 es
(a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclobutilo;
(b) piridinilo sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>;
(c) pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>;
(d) pirazolo[1,5-a]piridinilo, 1H-indazolilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo o imidazo[1,5-a]piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con un miembro alquilo C<1-4>; o
(e) 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, ,3-dihidro-1H-indenilo o 2,3-dihidrobenzofuranilo;
o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IC):
en donde
L es un enlace, CH<2>u O;
R2 es H, F, OH, CH<3>, CH<2>CH<3>u OCH<3>; y
R3 es
(a) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, N(CH<3>)<2>, ciclopropilo, O-ciclopropilo, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo y 1 H-pirazol-1-ilo;
(b) piridinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, ciclopropilo y ciclopropilo sustituido con CH<3>o CF<3>;
(c) 1 H-pirazolilo, 1 H-imidazolilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C<1-4>o fenilo; (d) quinolinilo, 1H-indazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo o imidazo[1,2-a]piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>;
(e) 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo o 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo;
o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria incluyen enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula (I) (así como de las Fórmulas (I-1), (I-2), (IA), (IB) y (IC), y los de la Tabla 1). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria incluyen sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) (así como de las Fórmulas (I-1), (I-2), (IA), (IB) y (IC), y los de la Tabla 1). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria incluyen profármacos farmacéuticamente aceptables o metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I) (así como de las Fórmulas (I-1), (I-2), (IA), (IB) y (IC), y los de la Tabla 1).
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria incluyen variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I) (así como de las Fórmulas (I-1), (I-2), (IA), (IB) y (IC), y los de la Tabla 1), tales como, p. ej., variaciones deuteradas de dichos compuestos y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichas variaciones isotópicas. En la presente memoria se describen profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos de dichos compuestos.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (A) un compuesto de Fórmula (I), o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Tabla 1, de Fórmula (I-1), Fórmula (I-2), Fórmula (IA), Fórmula (IB) y Fórmula (IC), y sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, y de profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos de dichos compuestos. Dentro del alcance de dichas composiciones farmacéuticas se incluyen las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de dichos compuestos.
Una realización adicional proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección mediada por la actividad del receptor de la MGL en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) y sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, el al menos un compuesto se selecciona de compuestos de una o más de Fórmulas (I-1), (I-2), (IA), (IB) y (IC) y compuestos de la Tabla 1, y sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos (p. ej., enantiómeros y diastereómeros), y de profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos. Dentro del alcance de dichos métodos se incluyen los métodos que comprenden administrar al menos uno de dichos compuestos.
Los compuestos ilustrativos útiles en los métodos descritos en la presente memoria se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general más abajo y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos aquí, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda ser transportado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado por el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definieron anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Las reacciones se pueden realizar entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones se pueden calentar empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden realizarse en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.
Las abreviaturas y acrónimos usados aquí incluyen los siguientes:
Tabla 2.
Esquemas de síntesis ilustrativos
Según el esquema 1, un compuesto de fórmula (VI), en dondem, n, oy p son cada uno independientemente 1, L es CH(CH3) y HAL es I; se prepara en dos etapas a partir de un compuesto de fórmula (MI). En una primera etapa, un compuesto de fórmula (III), en dondem, n, oy p son cada uno independientemente 1, e Y es CHO, se hace reaccionar en condiciones de reacción de Grignard convencionales en presencia de un haluro de organomagnesio, bromuro de metilmagnesio o similares disponibles comercialmente o accesibles por síntesis; con o sin un aditivo tal como cloruro de cerio (III); en un disolvente adecuado tal como THF, dietil éter (Et<2>O) y similares; a temperaturas que varían de -78 °C a temperatura ambiente. En una segunda etapa, se realiza la halogenación del alcohol resultante, empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, usando yodo (I<2>), empleando una base apropiada tal como imidazol, y trifenilfosfina (PPh<3>); en un disolvente adecuado tal como THF y similares; a un intervalo de temperatura de 0 °C hasta temperatura ambiente durante un período de 1 h, para proporcionar el compuesto de fórmula (VI), donde L es CH(CH<3>) y HAL es I.
En condiciones conocidas por un experto en la técnica, un compuesto de fórmula (IV) disponible comercialmente o accesible por síntesis, en dondem, oy p son cada uno independientemente 1 o 2, y n es 1, se reduce con un agente reductor adecuado tal como NaBH<4>, LiAlH<4>, LiBH<4>, hidruro de diisobutilaluminio (DIbAl-H) y similares; en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), metanol (MeOH), etanol (EtOH) y similares; a temperaturas que varían de -78 a 0 °C; durante un período de 30 minutos a 16 h; para proporcionar un compuesto de fórmula (V). Un compuesto de fórmula (V) se somete a halogenación, empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica, o como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (VI), donde L está ausente y HAL es I.
Un compuesto de fórmula (V), donde m y o son 1, y n y p son 2; y el anillo con n y p se sustituye con alquilo C<1>-<4>; se prepara en dos etapas a partir de un compuesto de fórmula (IV). En una primera etapa, un compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con una base adecuada tal como LiHMDS y similares; un agente alquilante tal como yodometano y similares; en un disolvente adecuado tal como THF y similares; a un intervalo de temperatura de -78 °C a temperatura ambiente. En una segunda etapa, la reducción con un agente reductor adecuado, empleando los métodos descritos anteriormente; proporciona un compuesto de fórmula (V), donde el anillo con n y p se sustituye con CH<3>.
Según el esquema 2, un compuesto de fórmula (III), donde m y o son 1 y n y p son 1 o 2, e Y es CH<2>OH; se somete a halogenación empleando condiciones de halogenación conocidas por un experto en la técnica o tal como se ha descrito anteriormente, tales como I<2>/ PPh<3>/imidazol o PPh<3>/CBr<4>; en un disolvente adecuado tal como DCM y similares; a una temperatura de -78 °C; durante un período de 1 hora; para proporcionar un compuesto de fórmula (VI), donde L es CH<2>y HAL es Br o I.
Según el esquema 3, un compuesto de fórmula (IV), en donde m y p son cada uno independientemente 1 o 2 y n y o son 1; se hace reaccionar con 4-metilbencenosulfonhidrazida en un disolvente tal como 1,4-dioxano, THF y similares; a una temperatura de 50 a 80 °C durante 2-5 horas, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII).
Según el esquema 4, un compuesto de fórmula (IV), en donde m y o son iguales a 1, n es 1 o 2 y p es 2; se hace reaccionar con una base adecuada tal como LiHMDS y similares; un reactivo donador de triflilo adecuado, tal como la 2-[N,N-bis(trifluorometanosulfonil)amino]-5-cloropiridina (reactivo de Comins); en un disolvente adecuado tal como THF y similares; a una temperatura que varía de -78 °C a temperatura ambiente; durante un período de hasta 1 hora; para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII) Se prepara un compuesto de éster borónico de fórmula (IX) haciendo reaccionar un compuesto de triflato de fórmula (VIII), empleando condiciones de borilación de Miyaura conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (bis(pinacolato)diboro, o B<2>pin<2>); un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)Cl<2>*CH<2>Cl<2>, y similares; una base adecuada tal como KOAc y similares; en un disolvente tal como 1,4-dioxano y similares; a una temperatura de aproximadamente 90 °C; durante un período de 3 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (IX)
Según el esquema 5, un compuesto de fórmula (V), donde m y o son 1, y n y p son 2; se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonilo; una base adecuada tal como EtSN y similares; en un disolvente tal como DCM y similares; a temperatura ambiente; durante un período de 16 horas; para proporcionar 7-((metilsulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo.
Según el esquema 6, la desprotección de un compuesto de éster de boronato cíclico disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (X), donde R3 es como se define en la reivindicación 1, se logra empleando la escisión oxidativa con peryodato de sodio acuoso e hidrólisis acídica. Por ejemplo, un compuesto de éster borónico de fórmula (X), donde R3 es fenilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Ohaloalquilo C<1-4>; se hace reaccionar con NaIO<4>acuoso; en un disolvente adecuado tal como THF/H<2>O; a temperatura ambiente; durante un período de 30 minutos antes de añadir HCl; durante 12 horas adicionales; para proporcionar un compuesto de fórmula (XI)
Según el esquema 7, un compuesto de bromuro de bencilo o heterobencilo disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (XII), donde R3 es como se define en la reivindicación 1, HAL es Br y L es CH<2>, se hace reaccionar con trifenilfosfina; en un disolvente adecuado tal como tolueno y similares; a una temperatura de 90 °C; durante un período de 12 horas; para proporcionar un compuesto de arilo o heteroariltrifenilfosfonio de fórmula (XIII). Un compuesto de bromuro de bencilo disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (XII), donde R3 es como se define en la reivindicación 1, HAL es Br y L es CH<2>, se hace reaccionar con un fosfito de trialquilo tal como fosfito de trietilo y similares; puro; a una temperatura de aproximadamente 100 a 110 °C; durante un período de 12 horas; para proporcionar un compuesto de arilfosfonato de dialquilo de fórmula (XIV). Elaboración de un compuesto de arilfosfonato de dialquilo de fórmula (XIV), empleando condiciones de reacción de Minisci conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, empleando (piridin-2-ilmetil)fosfonato de dietilo, peroxidisulfato de sodio, ácido piválico, H<2>SO<4>y AgNO<3>en MeCN y H<2>O a 80 °C durante 1 hora; para proporcionar ((4-(terc-butil)piridin-2-il)metil)fosfonato de dietilo.
Según el esquema 8, un compuesto de bromuro de arilo de fórmula (XVI) se sintetiza a partir de un compuesto de fórmula (XV) disponible comercialmente o accesible por síntesis, empleando AcOH; paraformaldehído ((CH<2>O)n); en un disolvente adecuado tal como MeCN y similares; durante un período de 30 minutos; a una temperatura de 30 °C; seguido de la adición de un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro de sodio y similares; a una temperatura de 35 °C; durante 16 horas.
ESQUEMA 9
„ Alquilación
R3-OH --------------►
R3-0 -R a
HAL-L-R3________ ^
(XII)
Según el esquema 9, un compuesto disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula R3-OH, en donde R3 es un arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido como se define en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un agente alquilante tal como yoduro de metilo, 2-yodopropano, 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano y similares; una base adecuada tal como K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, NaH y similares; en un disolvente adecuado tal como CH<3>CN, THF, DMSO y similares; a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 35 °C; durante un período de 4 a 16 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula R3-O-Ra, donde Ra es alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>. De manera similar, la 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se alquila con MeI o 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano, empleando las condiciones descritas anteriormente, para proporcionar 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 6-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. El 6-bromo-2H-indazol también se alquila empleando los métodos descritos anteriormente con 2-yodopropano para proporcionar el 6-bromo-2-isopropil-2H-indazol.
Un compuesto de fórmula R3-OH, tal como el 6-bromo-2-metilpiridin-3-ol, se trata con 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio; una base tal como Cs<2>CO<3>y similares; en un disolvente adecuado tal como DMF y similares; a una temperatura de 65 °C; durante un período de 40 horas; para proporcionar 6-bromo-3-(difluorometoxi)-2-metilpiridina.
Un compuesto disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (XII), donde HAL es fluoro o cloro, L está ausente y R3 es una piridina sustituida adecuadamente, se hace reaccionar en una transformación SNAr con un alcohol disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula Ra-OH, en donde Ra es alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>; una base tal como KOtBu, NaH, Cs<2>CO<3>y similares; en un disolvente adecuado tal como DMF, THF y similares; a temperaturas que varían de 60 a 120 °C; durante un período de 1 a 16 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula R3-O-Ra. * Cabe señalar que R3 muestra un sustituyente halógeno adicional que no se muestra en la fórmula R3-O-Ra.
Según el esquema 10, un compuesto de fórmula (XVII), donde Ra es alquilo C<1-4>; se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal para proporcionar un compuesto de fórmula (XIX). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con un ácido arilborónico adecuadamente sustituido disponible comercialmente o accesible por síntesis, tal como el ácido ciclopropilborónico, en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(OAc)<2>, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (PdCh(PPh3)2), complejo de bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (PdCh(dppf).DCM), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (PdCh(dppf)), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh<3>)<4>), metanosulfonato de 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (RuPhos-Pd-G3), y similares; un ligando de fosfina tal como PPh<3>; bases tales como fosfato de potasio, Na<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>y similares; en un disolvente adecuado tal como ACN, agua, 1,4-dioxano, tolueno o una mezcla de los mismos; a una temperatura que varía de 70 °C a 120 °C; durante un período que varía de 2 h a 48 h, usando calentamiento convencional o por microondas, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIX). Diazotización de un compuesto de arilamina de fórmula (XIX); seguida de la reacción de la sal de diazonio formada con un agente de bromación tal como CuBr y similares; empleando las condiciones de reacción de Sandmeyer; para proporcionar un compuesto de fórmula (XX). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XIX) se hace reaccionar con nitrito de terc-butilo; CuBr; en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo y similares; a una temperatura de aproximadamente 60 °C; durante un período de aproximadamente 1,5 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XX), donde Ra es independientemente ciclopropilo y alquilo C<1-4>.
Según el esquema 11, un compuesto de fórmula (XVII), donde Ra es haloalquilo C<1-4>, se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura con un trifluoroborato de alquilo para proporcionar un compuesto de fórmula (XXa). Por ejemplo, la 2-bromo-3-(trifluorometil)anilina se hace reaccionar con trifluoro(prop-1-en-2-il)borato de potasio; una base tal como Cs<2>CO<3>, Na<2>CO<3>, TEA y similares; un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)Cl<2>, Pd(dppf)Cl<2>*CH<2>Cl<2>y similares; en un disolvente adecuado tal como EtOH, 1,4-dioxano, H<2>O o una mezcla de los mismos; a una temperatura de aproximadamente 85 °C a 100 °C; durante un período de 2 a 16 horas; para proporcionar 2-(prop-1-en-2-il)-3-(trifluorometil)anilina. De manera similar, la 2-bromo-6-cloropiridina se hace reaccionar con trifluoro(prop-1-en-2-il)borato de potasio o 4,4,6-trimetil-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborinano, empleando las condiciones descritas anteriormente para proporcionar los compuestos de fórmula (XXb), donde Raes alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>.
Un compuesto de fórmula (XXa), donde Ra es haloalquilo C<1-4>, se reduce en condiciones de hidrogenación conocidas por un experto en la técnica para proporcionar un compuesto de fórmula (XXI). Por ejemplo, la reacción de 2-(prop-1-en-2-il)-3-(trifluorometil)anilina con AcOH; en un disolvente adecuado tal como etanol y similares; un catalizador tal como el PtO<2>y similares; bajo 50 psi de H<2>; a una temperatura de 60 °C; durante un período de 24 horas; proporciona 2-isopropil-3-(trifluorometil)anilina. Un compuesto de fórmula (XXI), donde Ra es haloalquilo C<1-4>, se hace reaccionar en condiciones de Sandmeyer, tal como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXII), donde Ra es independientemente alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>.
Un compuesto de fórmula (XXb), donde Ra es alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>, se hace reaccionar con un reactivo de ciclopropanación tal como tetrafluoroborato de trimetilsulfoxonio o metildifenilsulfonio; una base tal como KotBu, LiHMDS y similares; en un disolvente tal como DMSO, THF y similares; a temperaturas que varían de -70 °C a temperatura ambiente; durante un período de 3 a 16 h; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIa).
Según el esquema 12, el 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno se hace reaccionar con alcohol bencílico, una base adecuada tal como hidruro de sodio y similares; en un disolvente adecuado tal como DMF y similares; a temperatura ambiente; durante un período de 12 horas; para proporcionar 1-(benciloxi)-3-bromo-2-(trifluorometil)benceno. El 1-(benciloxi)-3-bromo-2-(trifluorometil)benceno se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura tal como se ha descrito anteriormente con trifluoro(prop-1-en-2-il)borato de potasio, para proporcionar 1-(benciloxi)-3-(prop-1-en-2-il)-2-(trifluorometil)benceno. El 1-(benciloxi)-3-(prop-1-en-2-il)-2-(trifluorometil)benceno se hace reaccionar en condiciones de hidrogenación tales como con un catalizador de paladio tal como Pd/C; en un disolvente adecuado tal como EtOH; bajo 50 psi de H<2>; a una temperatura de 60 °C; durante un período de 20 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIII), donde Ra es independientemente alquilo C<1>-<4>y haloalquilo C<1-4>.
Según el esquema 13, un compuesto de fórmula (VI), en donde L está ausente o es CH(CH3), HAL es I, m es 1, o es 1 o 2, ny pson cada uno independientemente 1 o 2, se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con un haluro de arilo o heteroarilo, ácido arilborónico o heteroarilborónico, o haluro de organomagnesio de arilo o heteroarilo, disponible en el mercado o accesible por síntesis, adecuadamente sustituido; en flujo o por lotes; usando un catalizador adecuado tal como acetato de paladio (II), bis(dibencilidenoacetona)paladio, bromuro de cobalto (II), acetilacetonato de cobalto (II), acetilacetonato de níquel (II), yoduro de níquel (II) y similares; y un ligando tal como diciclohexil(2',6'-diisopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (RuPhos), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos), N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, (1R,2R)-2-aminociclohexanol y similares; sin base o con una base apropiada tal como hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) y similares; en un disolvente adecuado tal como THF, durante un período de 1 a 14 h; a un intervalo de temperatura de 0-70 °C para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde R3 es como se define en la reivindicación 1. Un compuesto de fórmula (XXIV), donde el arilo R3 presenta un sustituyente de halógeno, se elabora mediante reacción con 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano; un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)Cl<2>*CH<2>Cl<2>, y similares; una base adecuada tal como K<2>CO<3>y similares; en un disolvente tal como 1,4-dioxano, H<2>O o una mezcla de los mismos; a una temperatura de aproximadamente 120 °C; durante un período de 48 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde el halógeno es ahora un sustituyente de CH<3>.
La desprotección del carbamato de terc-butilo en un compuesto de fórmula (XXIV) se logra en condiciones conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, la reacción con un ácido tal como TFA, HCl y similares, en un disolvente adecuado tal como DCM, 1,4-dioxano y similares, a temperatura ambiente, durante un período de 1 a 6 h, proporciona un compuesto de fórmula (XXV), donde L está ausente o es CH(CH3) y R3 es como se define en la reivindicación 1.
Según el esquema 14, un compuesto de fórmula (VI), donde m y o son 1 o 2, n y p son 1, HAL es Br y L está ausente o es CH<2>, se hace reaccionar en condiciones fotoquímicas de acoplamiento cruzado en presencia de un haluro de arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (XII), donde HAL es Br, L está ausente o es CH<2>, y R3 es como se define en la reivindicación 1; con un fotocatalizador tal como (Ir[dF(CF<3>)ppy]<2>(dtbpy))PF<6>y similares; un catalizador de acoplamiento cruzado tal como un complejo de cloruro de níquel (II) y etilenglicol dimetil éter (NiCh(DME)) y similares; un ligando tal como 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina y similares; una base tal como 2,6-dimetilpiridina o carbonato de potasio y similares; un aditivo adecuado tal como tris(trimetilsilil)silano o tris(trimetilsilil)silanol y similares; un disolvente adecuado tal como 1,2-dimetoxietano (DME) o sulfóxido de dimetilo (Dm So ), etilenglicol dimetil éter y similares; bajo irradiación de luz de longitud de onda de 425 o 450 nm; a temperatura ambiente; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde L está ausente o es CH<2>y R3 es como se define en la reivindicación 1. Cuando el resto R3 de un compuesto de fórmula (XXIV) se sustituye con un halógeno tal como Br, se logra una elaboración adicional del grupo R3 empleando métodos fotoquímicos de acoplamiento cruzado como se ha descrito anteriormente con trifluoro(isopropil)borato de potasio, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde el Br se reemplaza con un isopropilo. De manera similar, cuando el resto R3 de un compuesto de fórmula (XXIV) se sustituye con un halógeno tal como Br, se logra una elaboración adicional del grupo R3 en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con el 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano, empleando métodos conocidos por un experto en la técnica o como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde el Br es ahora un sustituyente de CH3.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (VI), donde m y o son 1, n y p son 1 o 2, L está ausente y HAL es yodo o bromo; se hace reaccionar con un nucleófilo tal como R3-OH, donde R3 es un arilo adecuadamente sustituido tal como o-cresol y similares; una base tal como carbonato de cesio y similares; en un disolvente tal como DMF y similares; a una temperatura de aproximadamente 80 °C; durante un período de aproximadamente 12-18 h; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde L es O. De manera similar, un compuesto de fórmula (VI), donde m y o son 1, n y p son 1 o 2, L es CH<2>y HAL es yodo o bromo; se hace reaccionar con un nucleófilo tal como 3-(trifluorometil)-1H-pirazol y similares; una base tal como carbonato de cesio y similares; en un disolvente tal como DMF y similares; a una temperatura de aproximadamente 80 °C; durante un período de aproximadamente 12-18 h; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde L es CH<2>.
Según el esquema 15, un compuesto de fórmula (IV), donde n, m, o, p son cada uno independientemente 1 o 2, se hace reaccionar en condiciones de reacción de Grignard convencionales en presencia de un haluro de organomagnesio disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula R3MgX, en donde R3 es como se define en la reivindicación 1 y X es Br o Cl, tal como bromuro de fenilmagnesio, bromuro de 3-isopropilfenilmagnesio, bromuro de 4-isopropilfenilmagnesio, bromuro de 3-terc-butilfenilmagnesio, bromuro de 4-terc-butilfenilmagnesio, cloruro de bencilmagnesio y similares; con o sin un aditivo tal como cloruro de cerio (III); en un disolvente adecuado tal como THF, dietil éter (Et<2>O) y similares; a temperaturas que varían de -78 °C a temperatura ambiente; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVI), en donde L está ausente o es CH<2>y R3 es como se define en la reivindicación 1.
Un compuesto de fórmula (IV), donde n, m, o, p son 1, se hace reaccionar con un reactivo de Grignard generado a partir de un reactivo turbo Grignard, tal como iPrMgCl-LiCl, y un compuesto disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (XII), donde L está ausente, HAL es Br y R3 es un arilo adecuadamente sustituido; en un disolvente adecuado tal como THF, dietil éter (Et<2>O) y similares; a temperaturas que varían de -78 °C a temperatura ambiente; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVI), donde R3 es como se define en la reivindicación 1. Cuando un compuesto de fórmula (XXVI) presenta un sustituyente de bromo, la elaboración adicional del arilo R3 se logra mediante la reacción con 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano; un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(dppf)Cl<2>*CH<2>Cl<2>y similares; una base adecuada tal como K<2>CO<3>y similares; en un disolvente tal como 1,4-dioxano, H<2>O o una mezcla de los mismos; a una temperatura de aproximadamente 120 °C; durante un período de 48 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVI), donde el bromo es ahora un sustituyente de CH<3>.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (IV), donde n, m, o, p son cada uno independientemente 1 o 2, se hace reaccionar con un haluro de arilo adecuadamente sustituido disponible en el mercado o accesible por síntesis de fórmula R3-X, donde R3 es como se define en la reivindicación 1 y X es I o Br; n-BuLi; en un disolvente adecuado tal como THF y similares; a temperaturas que varían de -78 °C a temperatura ambiente; durante un período de 2 a 8 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVI) Cuando un compuesto de fórmula (XXVI) presenta un sustituyente de bromo, la elaboración adicional del arilo R3 se logra mediante una reacción de acoplamiento mediada por metal con un ácido borónico tal como el ácido ciclopropilborónico; un catalizador tal como CatAcxium® A Pd G3 y similares; una base tal como fosfato de potasio y similares; en un disolvente adecuado tal como tolueno, agua o una mezcla de los mismos; una temperatura que varía de 70 °C a 100 °C; durante un período de 12 a 18 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVI), donde el bromo es ahora un sustituyente de ciclopropilo.
Un compuesto de fórmula (XXVIa), donde L está ausente o es CH<2>, se prepara en dos etapas a partir de un compuesto de fórmula (XXVI). En una primera etapa, la alquilación de un compuesto de fórmula (XXVI) con un agente alquilante adecuado tal como MeI y similares; una base adecuada tal como NaH; en un disolvente adecuado tal como DMF y similares; a temperaturas que varían de 0 °C a temperatura ambiente; proporciona el compuesto -O-alquilado, que posteriormente se desprotege en una segunda etapa empleando las condiciones descritas anteriormente; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVIa).
Un compuesto de fórmula (IV), donde n,m, o, pson cada uno independientemente 1 o 2, se hace reaccionar en condiciones de reacción de Grignard convencionales en presencia de un haluro de organomagnesio disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula Ra MgX, donde Ra es alquilo C<1-4>y X es Br o Cl, tal como bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio y similares; empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica o como las descritas anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVIb). Un compuesto de fórmula (XXIVb) se hace reaccionar con una halopiridina disponible comercialmente o accesible por síntesis en una reacción de adición de SNAr, empleando métodos conocidos por un experto en la técnica o como se ha descrito anteriormente, seguida de desprotección en las condiciones descritas anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVIc) donde L es O y Ra es alquilo C<1-4>.
Según el esquema 16, un compuesto de fórmula (XXVI), donde L está ausente y R3es como se define en la reivindicación 1; se hace reaccionar en condiciones de reducción iónica acídica tales como TFA, usando trietilsilano (TES); a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente; durante un período de 1 a 4 horas; que puede eliminar el alcohol y escindir el grupo terc-butoxicarbonilo para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVII). También puede ocurrir que, en condiciones de reducción iónica acídica como las descritas anteriormente, un compuesto de fórmula (XXVI), donde m y o son 1, n y p son 1 o 2, proporcione un compuesto de fórmula (XXV) directamente.
De manera similar, un compuesto de fórmula (XXVI), dondem, ny o son 1, p es 1 o 2, L está ausente y R3 es como se define en la reivindicación 1, se hace reaccionar en condiciones de eliminación empleando un agente deshidratante tal como el reactivo de Burgess y similares, para eliminar el alcohol y proporcionar un compuesto de fórmula (XXVII). La reducción del doble enlace se logra empleando condiciones de hidrogenación conocidas por un experto en la técnica o como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, usando un catalizador tal como PtO<2>, H<2>, en un disolvente adecuado tal como EtOH y similares. La desprotección del carbamato de terc-butilo se logra en condiciones conocidas por un experto en la técnica, o como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXV). Un compuesto de fórmula (XXV) también se prepara en dos etapas a partir de un compuesto de fórmula (XXVII), donde XXVII todavía tiene el grupo protector Boc, es decir, primero desprotección y, a continuación, hidrogenación del doble enlace.
Cuando un compuesto de fórmula (XXVI), donde L está ausente y R3 es fenilo sustituido con CF<2>CH<3>, se hace reaccionar en condiciones de reducción iónica acídica tales como TFA, usando trietilsilano (TES) como se ha descrito anteriormente, se proporciona un compuesto de fórmula (XXV), donde R3 es fenilo sustituido con CH<2>CH<3>.
Según el esquema 17, un compuesto de fórmula (XXVI), donde m y o son 1, n y p son 2, L es CH<2>y R3 es como se define en la reivindicación 1, se deshidrata as continuación en presencia de ácido trifluoroacético y anhídrido trifluoroacético para proporcionar un compuesto de amida de trifluoroacetato de fórmula (XXIXa). Un compuesto de fórmula (XXIXa) se reduce empleando condiciones de hidrogenación conocidas por un experto en la técnica o como se ha descrito anteriormente, y la desprotección del trifluoroacetato empleando carbonato de potasio, a temperaturas elevadas, proporciona un compuesto de fórmula (XXV). Un compuesto de fórmula (XXVI), donde m y o son 1, n y p son 2, L está ausente y R3 es como se define en la reivindicación 1, se hace reaccionar con TFA en un disolvente adecuado tal como DCM y similares, a 60 °C, durante un período de 30 minutos, seguido de la adición de Amberlist A26, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIXb). La hidrogenación posterior de un compuesto de fórmula (XXIXb), empleando un catalizador de paladio tal como Pd/C, en una atmósfera de H<2>, en un disolvente adecuado tal como MeOH, a una temperatura de 50 °C, durante un período de 1 h, proporciona un compuesto de fórmula (XXV), donde m y o son 1, n y p son 2.
Un compuesto de fórmula (XXVI), donde m y o son 1, n y p son 2, L está ausente y R3 es como se describe en la reivindicación 1, se fluora con DAST, en un disolvente adecuado tal como DCM y similares; a temperaturas que varían de -78 °C a temperatura ambiente, durante un período de 1-2 h, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIXc). La escisión del grupo protector BOC se logra empleando métodos conocidos por un experto en la técnica o usando 2,6-dimetilpiridina, y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, a temperatura ambiente durante 1,5 h, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXVa).
Según el esquema 18, un compuesto de fórmula (VIII), donde n es 1 o 2, se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con un ácido arilo o heteroarilo borónico adecuadamente sustituido disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula R3-B(OH)<2>(o éster borónico de pinacol y éster boronato), donde R3 es como se define en la reivindicación 1; en presencia de un catalizador de paladio tal como PdCl<2>(dtbpf), Pd(PPh<3>)<4>, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (PdCl<2>(PPh<3>)<2>), complejo de bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano, metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (RuPhos Pd G3), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (Pd(dppf)Cl<2>), XPhos Pd G2, Pd(dppf)Cl<2>, CataXCiumA Pd G3 y similares; una base tal como KF, K<3>PO<4>, Na<2>CO<3>acuoso, Cs<2>CO<3>y similares; en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (ACN), agua o una mezcla de los mismos; a temperaturas que varían de 60 a 120 °C; durante un período de aproximadamente 16 a 48 horas para proporcionar un compuesto de fórmula (XXX), donde L está ausente.
Cuando un compuesto de fórmula (XXX), donde L está ausente, tiene un sustituyente R3que presenta un resto OH libre, la elaboración adicional del arilo R3 se logra mediante la reacción con un agente alquilante tal como yoduro de etilo; una base adecuada tal como K<3>PO<4>y similares; en un disolvente tal como ACN y similares; a temperatura ambiente; durante un período de 16 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXX), donde el OH es ahora OEt.
Un compuesto de fórmula (IX), donde n es igual a 1 o 2, se hace reaccionar con un haluro de arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido disponible en el mercado o accesible por síntesis de fórmula R3-HAL, donde HAL es I o Br y R3 es como se define en la reivindicación 1, empleando una base adecuada tal como Cs<2>CO<3>, K<3>PO<4>y similares; un sistema de catalizador/ligando tal como CatAcxium® A-Pd-G3, Pd(dppf)Cl<2>, Pd(dppf)<2>Cl<2>*CH<2>Cl<2>y similares; en un disolvente adecuado tal como THF, 2-metil-2-butanol y similares; a una temperatura de aproximadamente 90 a 110 °C; durante un período de aproximadamente 2 a 4 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXX), donde L está ausente.
Cuando un compuesto de fórmula (XXX) presenta un sustituyente bromo, la elaboración adicional del arilo R3 se logra mediante una reacción de acoplamiento mediada por metal con un ácido borónico o éster borónico tal como ácido ciclopropilborónico o trifluoro(vinil)borato; un catalizador tal como Pd(dtbpf)Cl<2>, CatAcxium® A Pd G3 y similares; una base tal como CsF, fosfato de potasio y similares; en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, tolueno, agua o una mezcla de los mismos; una temperatura que varía de 70 °C a 100 °C; durante un período de 12 a 18 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXX) donde el bromo es ahora un sustituyente de vinilo o ciclopropilo.
Un compuesto de fórmula (XXV) se prepara en dos etapas a partir de un compuesto de fórmula (XXX). En una primera etapa, la reducción del doble enlace se logra empleando condiciones de hidrogenación conocidas por un experto en la técnica o como se ha descrito anteriormente. La desprotección posterior del grupo protector BOC se logra empleando condiciones de desprotección conocidas por un experto en la técnica o como se ha descrito anteriormente.
Según el esquema 19, un compuesto de fórmula (IV), dondem, oy p son 1 y n es 1 o 2, se hace reaccionar con 4-metilbencenosulfonhidrazida, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano y similares, a una temperatura de aproximadamente 80 °C; durante un período de 2 a 5 h, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXI) Un compuesto de fórmula (XXXI), donde n es 2, se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento con un ácido arilo o heteroarilo borónico adecuadamente sustituido de fórmula R3-B(OH<)2>(o éster borónico de pinacol y éster boronato), donde R3 es como se define en la reivindicación 1, o un haluro de arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido de fórmula R3-HAL, donde HAL es I o Br y R3 es como se define en la reivindicación 1, empleando los métodos descritos anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXa), donde------ es un enlace sencillo o doble y L está ausente. Un compuesto de fórmula (XXXa), donde-------es un enlace sencillo, se desprotege empleando métodos conocidos por un experto en la técnica, o como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXV), donde m, o y p son 1, n es 2, L está ausente y R 3 es como se define en la reivindicación 1.
Un compuesto de fórmula (XXXa), donde------ es un enlace sencillo o doble, L está ausente y R 3 está sustituido por Br, se elabora adicionalmente mediante una reacción de acoplamiento mediada por metal empleando las condiciones descritas anteriormente, con 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano o trifluoro(prop-1-en-2-il)borato de potasio. Cuando un compuesto de (XXXa), donde-------es un enlace doble, L está ausente y/o R3 se sustituye con un grupo vinilo, se reduce con un agente reductor adecuado conocido por un experto en la técnica, o como se ha descrito anteriormente, proporciona un compuesto de fórmula (XXXa), donde-------es un enlace sencillo y el vinilo ahora es etilo. La desprotección de un compuesto de fórmula (XXXa), empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica, o como se ha descrito anteriormente, proporciona un compuesto de fórmula (XXV), donde L está ausente.
Según el esquema 20, un compuesto de fórmula (IV), donde m y o son 1 y n y p son independientemente 1 o 2, se hace reaccionar con un reactivo de tipo Wittig disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (XIII) o fórmula (XIV), donde L es CH<2>y R3 es como se define en la reivindicación 1, tal como cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio, 4-(trifluorometoxi)bencilfosfonato de dietilo, 3-metilbencilfosfonato de dietilo, 4-bromobencilfosfonato de dietilo y similares; una base tal como NaH, n-butillitio y similares; en un disolvente orgánico tal como DMSO, THF, tolueno, éter y similares; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXII) Un compuesto de fórmula (XXXII), donde R3 es 2-bromofenilo, se hace reaccionar con 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano, usando una base tal como K<3>PO<4>y similares; un sistema de ligando/catalizador tal como Pd(dtbpf)Cl<2>, y similares; en un disolvente tal como 1,4-dioxano y similares; a 120 °C; durante un período de 16 horas; proporciona un compuesto de fórmula (XXXII), donde R3 es 2-metilfenilo.
Un compuesto de fórmula (XXXII) se reduce empleando condiciones de hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, que incluye, aunque no de forma limitativa, PtO<2>, Pd/C, Pd(dppf)Cl<2>o Pd(PPh<3>)<4>; en un disolvente o sistema de disolvente adecuado tal como acetato de etilo, metanol, dioxano/agua, y similares; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde L es CH<2>.
Un compuesto de fórmula (XXIV), donde L es CH<2>y R3 es 4-bromofenilo, se hace reaccionar con ácido ciclopropilborónico, una base tal como fosfato de potasio y similares; y un catalizador tal como CataCXium® A Pd G3 y similares; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde R3 es 4-ciclopropilfenilo.
La desprotección del carbamato de terc-butilo en un compuesto de fórmula (XXIV) se logra en condiciones conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, la reacción con un ácido tal como TFA, HCl y similares, en un disolvente adecuado tal como DCM, 1,4-dioxano y similares, a temperatura ambiente, durante un período de 1-6 h, proporciona un compuesto de fórmula (XXV), donde L es CH<2>.
Según el esquema 21, un compuesto de fórmula (IV), dondem, oy p son 1 y n es 1 o 2, se hace reaccionar con bromuro de metiltrifenilfosfonio en presencia de una base tal como NaH y similares, en un disolvente tal como DMSO, THF y similares; durante 16 horas a temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXIII). Un compuesto de fórmula (XXXIII) se hace reaccionar en una reacción de Heck con un haluro de arilo de fórmula (XII) adecuadamente sustituido, disponible comercialmente o accesible por síntesis, en donde HAL es Br, L está ausente y R3 es como se define en la reivindicación 1, usando un catalizador tal como Pd(OAc)<2>y similares, un ligando tal como tri-o-tolilfosfina y similares, una base tal como TEA y similares, en un disolvente tal como DMF y similares; a una temperatura de 130 °C, durante un período de 12 horas. La hidrogenación posterior del enlace doble se logra empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica o como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde L es CH<2>. En un método alternativo, la reducción del enlace doble también se logra empleando un agente reductor tal como BH3*THF, en un disolvente adecuado tal como THF, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde L es CH<2>.
Cuando un compuesto de fórmula (XXIV) presenta un sustituyente de bromo en el arilo o heteroarilo R3, la elaboración adicional del R3 se logra en una reacción de acoplamiento con 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano, un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(dppf)Cl<2>*CH<2>Cl<2>, empleando las condiciones descritas anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde el bromo es ahora un sustituyente de CH<3>.
Cuando el resto R3 del compuesto de fórmula (XXIV) es una halopiridina adecuadamente sustituida (en donde el halógeno es F o Cl), la adición de grupos funcionales adicionales al R3 se logra en condiciones de reacción de SNAr, por ejemplo, en un disolvente alcohólico adecuado tal como MeOH, PrOH y similares; una base tal como NaH, MeONa y similares; a una temperatura elevada, tal como de 60 °C a 80 °C; proporciona un compuesto de fórmula (XXIV), donde el F o el Cl de la piridina se sustituyen con un O-alquilo C<1-4>.
Según el esquema 22, un compuesto de fórmula (IV), dondem, n,o y p son 1, se hace reaccionar con TiCU, polvo de zinc y CH<2>I<2>, en un disolvente tal como THF y similares; a temperatura ambiente; durante un período de 12 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXIII) Un compuesto de fórmula (XXXIII) se hace reaccionar con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; en THF; a temperaturas que varían de -78 °C a 65 °C; durante un período de 16 horas; para proporcionar 6-((9-borabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo. El 6-((9-borabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo se acopla con un haluro de arilo disponible comercialmente o accesible por síntesis adecuadamente sustituido de fórmula (XII), donde L está ausente y HAL es Br, usando un catalizador tal como Pd(dppf)Cl<2>*CH<2>Cl<2>y similares; una base tal como Cs<2>CO<3>y similares; en un disolvente adecuado tal como DMF y similares; a una temperatura de aproximadamente 65 °C; durante un período de 16 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde L está ausente y R3 es como se define en la reivindicación 1.
Según el esquema 23, un compuesto de fórmula (V), en dondem, n, oy p son cada uno independientemente 1 o 2 y el anillo con n y p se sustituye opcionalmente con alquilo C<1-4>, se hace reaccionar en una reacción de Mitsunobu con un compuesto fenólico disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (XXXIV), donde R3 es como se define en la reivindicación 1. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (V), dondem, n, oy p son cada uno independientemente 1 o 2, se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XXXIV); PPh3; un agente de activación adecuado tal como DEAD, DCAD, DIAD, DBAD y similares; en un disolvente adecuado tal como THF, DMF y similares; a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde L es O.
Un compuesto de fórmula (V), dondem, n, oy p son cada uno independientemente 1 o 2 y el anillo con n y p se sustituye opcionalmente con alquilo C<1-4>, se hace reaccionar en una reacción de arilación catalizada por cobre con un yoduro de arilo disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (XII), donde L está ausente y HAL es I, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde L es O. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (V), donde m, n, o y p son cada uno independientemente 1 o 2, se hace reaccionar con yoduro cuproso; un ligando tal como 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina y similares, y una base tal como carbonato de cesio y similares; un yoduro de arilo de fórmula (XII), donde L está ausente y HAL es I; en un disolvente adecuado tal como tolueno, dioxano y similares; a temperaturas elevadas de hasta 110 °C; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV) La desprotección del carbamato de terc-butilo en un compuesto de fórmula (XXIV) se logra en condiciones conocidas por un experto en la técnica para proporcionar un compuesto de fórmula (XXV), donde L es O.
Un compuesto de fórmula (V), en dondem, n, oy p son cada uno independientemente 1 o 2 y el anillo con n y p se sustituye opcionalmente con alquilo C<1-4>, se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento mediada por metal con un haluro de arilo o heteroarilo disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (XII), donde R3 es como se define en la reivindicación 1, L está ausente y HAL es Br; un catalizador de paladio, tal como Pd<2>(dba)<3>, y similares; un ligando de difosfina quiral, tal como BINAP, y similares; una base adecuada, tal como T-buok, y similares; en un disolvente adecuado tal como tolueno; a temperaturas de hasta 110 °C; empleando calentamiento convencional o por microondas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde L es O.
Un compuesto de fórmula (V), dondem, n, oy p son 1 o 2 y el anillo con n y p se sustituye opcionalmente con alquilo C<1-4>, se hace reaccionar en una reacción de adición de SNAr con un compuesto de 2-halopiridina adecuadamente sustituido disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (XII), en donde L está ausente, HAL es Cl, empleando métodos conocidos por un experto en la técnica, o como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), en donde L es O.
Cuando el resto R3 de un compuesto de fórmula (XXIV) se sustituye con un halógeno tal como Br, la elaboración adicional del grupo R3 se logra mediante la reacción con ácido ciclopropilborónico, trifluoro(vinil)borato de potasio y similares; en condiciones de reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal conocidas por un experto en la técnica, o como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), en donde el Br se reemplaza con un ciclopropilo y un vinilo, respectivamente. La reducción del sustituyente de vinilo se logra empleando condiciones de hidrogenación conocidas por un experto en la técnica, o como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde el vinilo se reduce a un etilo.
Cuando el resto R3 de un compuesto de fórmula (XXIV) se sustituye con un halógeno tal como Br, la elaboración adicional del grupo R3 se logra mediante una reacción de acoplamiento bruto catalizada por un metal de transición con un reactivo de organocinc tal como dietilzinc y similares; un catalizador de paladio tal como Pd(t-Bu<3>P)<2>y similares; en un disolvente adecuado tal como THF, tolueno o una mezcla de los mismos; a temperaturas que varían de temperatura ambiente a 60 °C; para proporcionar un compuesto en donde el Br se reemplaza con etilo.
Según el esquema 24, un compuesto de fórmula (III), en dondem, n, oy p son cada uno independientemente 1 o 2, e Y es CO<2>H, se convierte en la correspondiente amida de Weinreb empleando métodos conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante reacción con clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina; DIPEA; HATU; en un disolvente adecuado tal como DMF y similares; a temperatura ambiente; durante un período de 1 a 3 horas. La reacción posterior de la amida de Weinreb en una adición de Grignard con bromuro de metilmagnesio, empleando las condiciones descritas anteriormente, proporciona un compuesto de fórmula (XXXVIIa). Un compuesto de fórmula (XXXVIIa) se hace reaccionar con un haluro de arilo adecuadamente sustituido, disponible comercialmente o accesible por síntesis, de fórmula R3-L-HAL, en donde R3 es como se define en la reivindicación 1, L está ausente y X es Br; n -BuLi; en un disolvente adecuado tal como THF y similares; a temperaturas que varían de -78 °C a temperatura ambiente; durante un período de 2 a 8 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXIX)
Un compuesto de fórmula (III), en donde m, n, o y p son cada uno independientemente 1 o 2, e Y es CHO, se hace reaccionar en condiciones de reacción de Grignard en presencia de un haluro de organomagnesio disponible comercialmente o accesible por síntesis de fórmula (XXXVI), donde R3 es como se define en la reivindicación 1 y X es Br o Cl (tal como bromuro de fenilmagnesio y similares); empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica o como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXVIIb). La oxidación de un compuesto de fórmula (XXXVIIb) a una cetona se logra empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, DMP (periodinano de Dess-Martin), SOS-piridina, condiciones de Swern [(COCl)<2>, DMSO, Et3N], PCC y similares; en un disolvente tal como EtOAc, DMSO, DCM y similares; a temperaturas que varían de aproximadamente -78 °C a temperatura ambiente (aproximadamente 23 °C). En un método preferido, oxidación con periodinano de Dess-Martin, en DCM, a 20 °C durante 1 a 4 horas. La cetona correspondiente se hace reaccionar empleando condiciones de reacción de Grignard convencionales en presencia de un haluro de organomagnesio tal como bromuro de metilmagnesio y similares; en un disolvente adecuado tal como Et<2>O, THF o una mezcla de los mismos, a una temperatura que varía de -40 °C a temperatura ambiente; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXIX) El orden en el que se instala el resto R3 es también aquel en el que la primera adición de Grignard emplea bromuro de metilmagnesio y la segunda adición de Grignard emplea un compuesto de haluro de organomagnesio de fórmula (XXXVI), para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXIX).
Según el esquema 25, un compuesto de fórmula (XXXIX) se hace reaccionar en condiciones de reducción iónica acídica tales como TFA, usando trietilsilano (TES), empleando métodos conocidos por un experto en la técnica o como se ha descrito anteriormente, para eliminar el alcohol y escindir el grupo terc-butoxicarbonilo, lo que proporciona un compuesto de alqueno de fórmula (XLa). Un compuesto de fórmula (XLa) se reduce en condiciones de hidrogenación conocidas por un experto en la técnica o como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXV). Por ejemplo, la hidrogenación de un compuesto de fórmula (XLa) en una atmósfera de gas hidrógeno (H<2>) en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono (Pd/C), PtO<2>y similares; en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo (EtOAc), EtOH y similares, proporciona un compuesto de fórmula (XXV), donde L es CH(CH3).
Un compuesto de fórmula (XXXIX) se hace reaccionar en condiciones de deshidratación tales como con SoCh/piridina, en un disolvente adecuado tal como DCM y similares, para proporcionar un compuesto de fórmula (XLb). La hidrogenación y desprotección posteriores de un compuesto de fórmula (XLb), empleando las condiciones descritas anteriormente, proporcionan un compuesto de fórmula (XXV), donde L es CH(CH<3>).
Según el esquema 26, la difluoración de un compuesto de fórmula (XXXVIIa), donde R3 es como se define en la reivindicación 1, se logra empleando trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST); en un disolvente adecuado tal como DCM y similares; a una temperatura de temperatura ambiente; durante un período de 1 h; para proporcionar un compuesto de fórmula (XLI) La desprotección de un compuesto de fórmula (XLI) usando condiciones conocidas por los expertos en la técnica, o como se ha descrito anteriormente, proporciona un compuesto de fórmula (XXV), donde L es CF<2>.
Según el esquema 27, un compuesto de fórmula (XXV), en donde m y o son 1, p es 2, n es 1 o 2, L está ausente y R3 es como se define en la reivindicación 1, se hace reaccionar con hipoclorito de sodio, carbonoditioato de O-terc-butilato de potasio (disponible comercialmente o accesible por síntesis) y una base tal como NaOH y similares, en un disolvente tal como agua y similares, a temperatura ambiente; durante un período de 12 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XLIII), donde PG es terc-butoxitiocarbonilo (Botc). Litiación de un compuesto de fórmula (XLIII) con s-BuLi y TMEDA, en un disolvente adecuado tal como Et<2>O y similares, a una temperatura de -70 °C durante 30 min, seguida de alquilación con yodometano, a temperatura ambiente, durante un período de 10 h, proporciona un compuesto de fórmula (XLIV), donde n es 1 o 2. La desprotección de un compuesto de fórmula (XLIV) usando condiciones conocidas por los expertos en la técnica, o como se ha descrito anteriormente, proporciona un compuesto de fórmula (XXV), donde L está ausente y el anillo formado con m y o se sustituye con CH<3>.
Según el esquema 28, un compuesto de fórmula (III), en donde m y o son 1, p y n son 2 e Y es CHO, se hace reaccionar en una reacción de homologación de Seyferth-Gilbert con carbanión dimetil(diazometil)fosfonato (reactivo de Ohira-Bestmann; que se formain situa partir de dimetil (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato); una base tal como K<2>CO<3>y similares; en un disolvente tal como MeOH y similares; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXVIIc). Un compuesto de fórmula (XXXVIIc) se hace reaccionar en una reacción de cicloadición 1,3-dipolar con un compuesto de cloruro de N-hidroxiimidoilo (formado por reacción con un aldehído tal como pivalaldehído con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente adecuado tal como EtOH, seguida de cloración con N-clorosuccinimida); una base adecuada tal como TEA y similares; a temperatura ambiente, durante un período de 16 h; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIV), donde L está ausente y R3 es 3-(terc-butil)isoxazol-5-ilo. La desprotección del grupo protector BOC se logra empleando los métodos descritos anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula (XXV), donde L está ausente.
Según el esquema 29, un compuesto de fórmula (XXV) (así como XXVa, XXVia y XXVic), cuandom, n, oy p son cada uno independientemente 1 o 2, L está ausente y R3 es 3-(terc-butil)fenilo, se hace reaccionar en un acoplamiento de amida con un ácido disponible comercialmente o accesible por síntesis tal como el ácido 3-oxociclobutanocarboxílico; un agente de acoplamiento adecuado tal como COMU, HBTU, HATU y similares; en un disolvente adecuado tal como DCM, THF, DMF y similares, opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como N-metilmorfolina, N-etildiisopropilamina (DIEA, DIPEA) o trietilamina (TEA); a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a temperatura ambiente; para proporcionar un compuesto de fórmula (XXXV) Un compuesto de fórmula (XXXV), donde L está ausente, se hace reaccionar en una reacción de Grignard con bromuro de etilmagnesio, empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica, o como se ha descrito anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), donde A es
L está ausente, R1 es etilo y R3 es 3-(terc-butM)fenilo.
Un compuesto de fórmula (XXXV), donde m y o son 1 y n y p son cada uno independientemente 1 o 2, L está ausente o es O y R3 es como se describe en la reivindicación 1, se trata con ((difluorometil)sulfonil)benceno; LiHMDS; en un disolvente tal como THF y similares; a una temperatura de -78 °C; durante un período de 2 a 3 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (XLII) Un compuesto de fórmula (XLII) se expone a yoduro de samario (II); y hexametilfosforamida (HMPA); en THF; a una temperatura de 0 °C a temperatura ambiente; durante un período de 16 a 72 horas; para proporcionar un compuesto de fórmula (I), donde L está ausente o es O y R1 es CF<2>H.
ESQUEMA 30
Acoplamiento de amida
(XL\ñ1. Desprotección
2. Acoplamiento de amida
Según el esquema 30, un compuesto de fórmula (XLV) (que abarca las fórmulas XXV, XXVa, XXVia y XXVic), donde
es
o
en dondem, n, oy p son cada uno independientemente 1 o 2; en donde
se sustituye opcionalmente con uno, dos y tres miembros seleccionados de H, halo, OH, alquilo C<1-4>y Oalquilo C<1-4>; L está ausente, es CH<2>, CF<2>, CH(CH<3>) u O; y R3 es como se define en la reivindicación 1; se hace reaccionar empleando técnicas convencionales de formación de enlaces amida con un ácido tal como el ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico y similares; en condiciones de reacción de acoplamiento bien conocidas por los expertos en la técnica (tales como HATU (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio), b Op (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio), o conversión del ácido en un cloruro de ácido). Por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula (XXV), dondem, n, oy p son cada uno independientemente 1 o 2; L está ausente, es CH<2>u O; y R3 es como se define en la reivindicación 1; con ácido (1 s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico, donde el ácido se activa con un reactivo de activación apropiado, por ejemplo una carbodiimida, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC, EDAC o EDCI) opcionalmente en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) y/o un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP); una sal de halotrisaminofosfonio tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrop®); una sal de piridinio adecuada tal como cloruro de 2-cloro-1-metil piridinio; u otro agente de acoplamiento adecuado tal como hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio (HBTU), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P®) y similares. Las reacciones de acoplamiento se realizan en un disolvente adecuado tal como DCM, THF, DMF y similares, opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como N-metilmorfolina, N-etildiisopropilamina (DIPEA) o trietilamina (TEA), a una temperatura que varía de 0 °C a temperatura ambiente, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).
Un compuesto de Fórmula (I), donde
es
y R2 es OH, OCH<3>, CH<3>, CH<2>CH<3>o F, se prepara en dos etapas a partir de un compuesto de fórmula (XLV), donde
es
m,y o son 1; n y p son 2; L está ausente; y R3 es como se define en la reivindicación 1; mediante la primera desprotección del carbamato de terc-butilo, seguida de un acoplamiento por enlace amida con el ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico, empleando los métodos descritos anteriormente.
Un compuesto de Fórmula (I), donde
es
y R2 es OCH<3>, se prepara acoplando un compuesto de fórmula (XXVia) con el ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico, empleando métodos de acoplamiento de enlace amida descritos anteriormente. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir en sus sales correspondientes usando métodos conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, una amina de Fórmula (I) se trata con ácido trifluoroacético, HCl o ácido cítrico en un disolvente tal como Et<2>O, CH<2>Ch, THF, MeOH, cloroformo o isopropanol para proporcionar la forma salina correspondiente. Alternativamente, se obtienen sales de ácido trifluoroacético o ácido fórmico como resultado de las condiciones de purificación mediante HPLC de fase inversa. Las formas cristalinas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener en forma cristalina mediante recristalización en disolventes polares (incluidas mezclas de disolventes polares y mezclas acuosas de disolventes polares) o en disolventes no polares (incluidas mezclas de disolventes no polares).
Cuando los compuestos descritos en la presente memoria tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Se entiende que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente descripción.
Los compuestos preparados según los esquemas descritos anteriormente se pueden obtener como formas individuales, tales como enantiómeros individuales, mediante síntesis de forma específica o mediante resolución. Los compuestos preparados según los esquemas anteriores se pueden obtener alternativamente como mezclas de diversas formas, tales como mezclas racémicas (1: 1) o no racémicas (no 1:1). Cuando se obtienen mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros, los enantiómeros individuales pueden aislarse usando métodos de separación convencionales conocidos por un experto en la técnica, tales como cromatografía quiral, recristalización, formación de sales diastereoméricas, derivatización en aductos diastereoméricos, biotransformación o transformación enzimática. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, según sea aplicable, los isómeros individuales se pueden separar usando métodos convencionales tales como cromatografía o cristalización.
Los siguientes ejemplos específicos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invención y diversas realizaciones preferidas.
Ejemplos
Para obtener los compuestos descritos en los ejemplos siguientes y los datos analíticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos, a menos que se indicara lo contrario.
A menos que se indicara lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (ta) en una atmósfera de nitrógeno. Cuando las soluciones se “ secaron” , generalmente se secaron con un agente secante tal como Na2SO4 o MgSO4. Cuando las mezclas, las soluciones y los extractos se “ concentraron” , típicamente se concentraron en un evaporador rotatorio a presión reducida. Las reacciones en condiciones de irradiación con microondas se realizaron en un instrumento Biotage Initiator o CEM (reactor de microondas) Discover.
Para las reacciones que se realizan en condiciones de flujo continuo, “ flujo a través de una mezcladora LTF-VS” significa el uso de una bomba de jeringa Chemyx Fusion 100 Touch conectada a través de un tubo de PTFE de 1/16 pulgadas a una mezcladora LTF-V<s>(Little Things Factory GmbH [http://www.ltf-gmbh.com]), a menos que se indique lo contrario.
La cromatografía en gel de sílice de fase normal (FCC) se realizó sobre gel de sílice (SiO<2>) usando cartuchos preempaquetados.
La cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa preparativa (RP HPLC) se realizó según:
Método A. Una HPLC Agilent con una columna Xterra Prep RP18 (5<j>M, 30 x 100 o 50 x 150 mm) o una columna XBridge C18 OBD (5<j>M, 30 x 100, 50 x 100 o 50 x 150 mm) y una fase móvil de 5 % de ACN en NH<4>OH 20 mM se mantuvo durante 2 minutos y, a continuación, un gradiente de 5-99 % de ACN durante 15 minutos, después se mantuvo a 99 % de ACN durante 5 min, con una velocidad de flujo de 40 u 80 ml/min.
o
Método B. Una HPLC de la serie LC-8A de Shimadzu con una columna Inertsil ODS-3 (3 jm , 30 x 100 mm, T de 45 °C), fase móvil de 5 % de ACN en H<2>O (ambos con TFA al 0,05 %) se mantuvo durante 1 min y, a continuación, un gradiente de 5-99 % de ACN durante 6 min, después se mantuvo a 99 % de ACN durante 3 min, con una velocidad de flujo de 80 ml/min.
o
Método C. Una HPLC de la serie LC-8A de Shimadzu con una columna XBridge C18 OBD (5 jm , 50 x 100 mm), fase móvil de 5 % de ACN en H<2>O (ambos con TFA al 0,05 %) se mantuvo durante 1 min y, a continuación, un gradiente de 5-99 % de ACN durante 14 min, después se mantuvo a 99 % de ACN durante 10 min, con una velocidad de flujo de 80 ml/min.
o
Método D. Una HPLC Gilson con una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 50 mm), fase móvil de 5-99 % de ACN en NH<4>OH 20 mM durante 10 min y, a continuación, se mantuvo a 99 de ACN durante 2 min, a una velocidad de flujo de 80 ml/min.
o
Método E. Una HPLC ACCQ Prep con una columna XBridge C18 OBD (5<j>M, 30 x 100 o 50 x 100 mm), fase móvil de 5 % de ACN en H<2>O (ambos con TFA al 0,05 %) se mantuvo durante 1 minuto y, a continuación, un gradiente de 595%de ACN durante 12 minutos, después se mantuvo a 95%de ACN durante 2 minutos, con una velocidad de flujo de 80 ml/min.
o
Método F. Una HPLC Agilent con una columna Xterra Prep RP18 (5 pM, 30 x 100 o 50 x 150 mm) o una columna XBridge C18 OBD (5j M,30 x 100, 50 x 100 o 50 x 150 mm) y una fase móvil de 5 % de ACN en H<2>O (ambos con TFA al 0,05 %) se mantuvo durante 2 min y, a continuación, un gradiente de 5-99 % de ACN durante 15 min, después se mantuvo a 99 % de ACN durante 5 min, con una velocidad de flujo de 40 u 80 ml/min.
La cromatografía de líquidos de alta resolución con fluido supercrítico (SFC, por sus siglas en inglés) preparativa se realizó en un sistema de SFC preparativa Jasco, un sistema APS 1010 de Berger Instruments o una SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, Aviñón, Francia). Las separaciones se realizaron a una velocidad de 100 a 150 bar con una velocidad de flujo que variaba de 40 a 60 ml/min. La columna se calentó a una temperatura de 35 a 40 °C.
Los espectros de masas (MS) se obtuvieron en un MSD de la serie 1100 de Agilent usando ionización por electronebulización (ESI) en modo positivo, a menos que se indicara lo contrario. La masa calculada corresponde a la masa exacta. El bromo tiene dos isótopos principales, 79Br y 81Br, en una relación de aproximadamente 1:1, lo que significa que un compuesto que contenga 1 átomo de bromo tendrá dos picos en la región de iones moleculares, correspondientes a ambos isótopos. Los datos de espectrometría de masa observados se informan como M+1 para el 79Br o M+2 para el 81Br.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en espectrómetros DRX modelo Bruker. Las definiciones de multiplicidad son las siguientes: s por singlete, d por doblete, t por triplete, q por cuarteto, m por multiplete, br por ancho, dd por doblete de dobletes, dt por doblete de tripletes, td por triplete de dobletes. Se entenderá que para los compuestos que comprenden un protón intercambiable, dicho protón puede o no ser visible en un espectro de RMN dependiendo de la elección del disolvente usado para ejecutar el espectro de RMN y de la concentración del compuesto en la solución.
Los nombres químicos se generaron utilizando ChemDraw Ultra 17.1 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) o OEMetachem V1.4.0.4 (Open Eye).
Los compuestos designados como *R o *S son compuestos enantiopuros donde no se determinó la configuración absoluta.
Producto intermedio 1: 2-yodo-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo.
Etapa A: 2-hidrox¡-8-azaesp¡ro[4.51decano-8-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió NaBH4 (239 mg, 6,32 mmol) a una solución de 2-oxo-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 3,16 mmol) en MeOH (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 6 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo bruto se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con HCl 0,1 N y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa (841 mg, rendimiento del 100 %). MS (ESI): masa calculada para C<14>H<25>NO<3>, 255,2; m/z encontrada, 256,2 [M+H]+.
Etapa B: 2-vodo-8-azaesp¡ro[4.51decano-8-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió I<2>(962 mg, 3,79 mmol) a una solución de 2-hidroxi-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (807 mg, 3,16 mmol), imidazol (323 mg, 4,74 mmol) y PPh3 (995 mg, 3,79 mmol) en THF (5,9 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta. El exceso de I<2>se templó con Na2S2O3 al 10 %. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4. Los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (FCC, por sus siglas en inglés) (EtOAc en heptano al 0-15 %), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (719 mg, rendimiento del 62 %). MS (ESI): masa calculada para C<14>H<25>INO<2>, 365,2; m/z encontrada, 366,1 [M+H]+.
Producto intermedio 2: 6-yodo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 1, etapa B, usando 6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-hidroxi-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tercbutilo. MS (ESI): masa calculada para C<12>H<20>INO<2>, 337,2; m/z encontrada, 338,1 [M+H]+.
Producto intermedio 3: 6-yodo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 1, etapa B, usando 6-hidroxi-2-azaespiro [3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-hidroxi-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tercbutilo. MS (ESI): masa calculada para C<11>H<18>INO<2>, 323,0; m/z encontrada, 267,9 [M+2H-tBu]+.
Producto intermedio 4: 6-(bromometil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo.
El 6-(hidroximetil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,32 mmol), el PPh3 (519 mg, 1,98 mmol), el CBr4 (657 mg, 1,98 mmol) y el DCM (10 ml) se combinaron y se enfriaron a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se templó con una solución saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión para dar el producto bruto, que se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-20 % de EtOAc en éter) para proporcionar el producto deseado (185 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 83,94 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64-2,48 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 2H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Producto intermedio 5: 6-(2-tosilhidraziniliden)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo.
Se disolvieron 2-Boc-6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano (1,0 g, 4,39 mmol) y 4-metilbencenosulfonil hidrazida (0,84 g, 4,39 mmol) en THF (15 ml). Se agitó a 50 °C durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de añadir Na2SO4 y separar por filtración los sólidos. La mezcla bruta se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco con un rendimiento cuantitativo, que se usó tal cual en la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<27>N<3>O<4>S, 393,2; m/z encontrada, 394,2 [M+H]+.
Producto intermedio 6: 2-(2-tosilhidraziniliden)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 5, usando 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano.
Producto intermedio 7: 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo.
A una solución de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 6,66 mmol) en THF (16,6 ml) a -78 °C se le añadió LiHMDS (1,06 M en t Hf , 9,12 ml, 9,12 mmol) gota a gota con una jeringa, y la reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió gota a gota una solución de 2-[N,N-bis(trifluorometanosulfonil)amino]-5-cloropiridina (3,07 g, 7,82 mmol) en THF (1,7 ml), y la reacción se agitó a -78 °C durante 1 h más antes de retirar el baño frío y dejar que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se templó con H<2>O y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,89 g, rendimiento del 79 %). MS (ESI): masa calculada para C<13>H<18>F<3>NO<5>S, 357,1; m/z encontrada, 302,0 [M-tBu+2H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) 65,79 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,31-2,26 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Producto intermedio 8: 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 7, usando 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de tercbutilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 65,71 (s, 1H), 3,75-3,62 (m, 4H), 2,47-2,38 (m, 4H), 1,96 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
Producto intermedio 9: 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo.
El 6-((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7, 1,0 g, 2,80 mmol) se añadió a una solución de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (853 mg, 3,36 mmol), KOAc (824 mg, 8,40 mmol) y 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con argón durante 5 minutos, se trató con Pd(dppf)Ch^CH<2>Cb (114 mg, 0,140 mmol) y se agitó mientras se calentaba a 90 °C durante 3 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 5-25 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, 93 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<30>BNO<4>, 335,2; m/z encontrada, 280,2 [M+2H-tBu]+.
Producto intermedio 10: 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de tercbutilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 9, usando 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 8) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7). MS (ESI): masa calculada para C<19>H<32>BNO<4>, 349,2; m/z encontrada, 294,4 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 66,51 6,41 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 4H), 2,34-2,26 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 2H), 1,73 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,26 (s, 12H).
Producto intermedio 11: 7-((metilsulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (690 mg, 6,02 mmol) a una solución a 0 °C de 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,07 mmol) y TEA (0,87 ml, 6,2 mmol) en DCM (10 ml) bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 horas. La mezcla se vertió en NaHCO3 saturado acuoso, y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<25>NO<5>S, 319,2; m/z encontrada, 263,9 [M+2H-tBu]+.
Producto intermedio 12: ácido (4-(difluorometoxi)-2-metilfenil)borónico.
Se añadió NaIO4 (416 mg, 1,94 mmol) a una solución que consistía en 2-(4-(difluorometoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (184 mg, 0,648 mmol) y THF/H<2>O (4:1, 5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y, a continuación, se trató con HCl 1 M (0,65 ml, 0,648 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O (50 ml), se ajustó hasta un pH ~3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 84 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 68,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,73-6,52 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,54 (s, 2H).
Producto intermedio 13: ácido (3-(difluorometoxi)-5-metilfenil)borónico.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 12, usando 2-(3-(difluorometoxi)-5-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar de 2-(4-(difluorometoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN de 1H (400 MHz, CdCb) 67,85 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,61 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).
Producto intermedio 14: ácido (5-(difluorometoxi)-2-metilfenil)borónico.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 12, usando 2-(5-(difluorometoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar de 2-(4-(difluorometoxi)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,55 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H).
Producto intermedio 15: bromuro de (4-isopropilbencil)trifenilfosfonio.
Se combinaron 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno (1,0 g, 4,69 mmol), PPh3 (1,8 g, 7,04 mmol) y tolueno (20 ml) y se agitaron a 90 °C durante 12 horas para dar una suspensión de color blanco. A continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la suspensión se aisló mediante filtración. La torta de filtración se lavó con tolueno antes de secarla a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,1 g, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 887,80-7,69 (m, 9H), 7,66-7,59 (m, 6H), 7,01-6,94 (m, 4H), 5,34 (d, J= 14,0 Hz, 2H), 2,85-2,75 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Producto intermedio 16: bromuro de (4-trifluorometilbencil)trifenilfosfonio.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 15, usando 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,78-7,64 (m, 9H), 7,59-7,49 (m, 6H), 7,24-7,15 (m, 3H), 7,12-7,05 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,67 (s, 1H); RMN de 19F (376 MHz, CDCb) 8 -62,74 (s, 3F); RMN de 31P (162 MHz, CDCb) 823,86 (br. s., 1P).
Producto intermedio 17: bromuro de (3-(difluorometoxi)bencil)trifenilfosfonio.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 15, usando 1-(bromometil)-3-(difluorometoxi)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno. MS (ESI): masa calculada para C<26>H<22>F<2>OPBr, 498,1; m/z encontrada, 419,1 [M+H-Br]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,97-7,62 (m, 15H), 7,35 7,26 (m, 1H), 7,20-6,81 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 5,21 (d, J = 15,8 Hz, 2H).
Producto intermedio 18: bromuro de 3-(difluorometil)bencil)trifenilfosfonio.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 15, usando 1-(bromometil)-3-(difluorometil)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno.
Producto intermedio 19: bromuro de (4-(difluorometoxi)bencil)trifenilfosfonio.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 15, usando 1-(bromometil)-4-(difluorometoxi)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno.
Producto intermedio 20: bromuro de (4-(difluorometil)bencil)trifenilfosfonio.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 15, usando 1-(bromometil)-4-(difluorometil)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno. MS (ESI): masa calculada para C<26>H<22>BrF<2>P, 482,1; m/z encontrada, 403,1 [M-Br]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,98-7,63 (m, 15H), 7,44 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,22-6,82 (m, 3H), 5,30 (d, J= 16,1 Hz, 2H).
Producto intermedio 21: bromuro de (2-bromobencil)trifenilfosfonio.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 15, usando 1-bromo-2-(bromometil)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno. MS (ESI): masa calculada para C25H21Br2P, 431,1; m/z encontrada, 433,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,05-7,89 (m, 3H), 7,85-7,51 (m, 12H), 7,38 7,05 (m, 4H), 5,16 (d, J= 14,8 Hz, 2H).
Producto intermedio 22: bromuro de trifenil(piridin-2-ilmetil)fosfonio.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 15, usando bromhidrato de 2-(bromometil)piridina en lugar de 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 8 8,60-8,40 (m, 3H), 8,04 (br s, 1H), 7,94-7,81 (m, 8H), 7,77-7,65 (m, 7H), 6,55 (d, J= 15,6 Hz, 2H).
Producto intermedio 23: bromuro de trifenil(piridin-3-ilmetil)fosfonio.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 15, usando bromhidrato de 3-(bromometil)piridina en lugar de 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 8 8,85-8,79 (m, 2H), 8,66 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,97-7,91 (m, 1H), 7,89-7,79 (m, 9H), 7,73-7,65 (m, 6H), 6,34 (d, J= 15,2 Hz, 2H). Producto intermedio 24: 4-(trifluorometoxi)bencilfosfonato de dietilo.
Se combinaron 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno (500 mg, 0,938 mmol) y fosfito de trietilo (710 mg, 4,27 mmol) y la mezcla se calentó a 105 °C en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción bruta enfriada (890 mg) se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Producto intermedio 25: 3-(trifluorometoxi)bencilfosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 1-(bromometil)-3-(trifluorometoxi)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno.
Producto intermedio 26: (3-isopropilbencil)fosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 1-(bromometil)-3-isopropilbenceno en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno.
Producto intermedio 27: (4-(difluorometil)bencil)fosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 1-(bromometil)-4-(difluorometil)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno.
Producto intermedio 28: (4-(difluorometoxi)bencil)fosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 1-(bromometil)-4-(difluorometoxi)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno.
Producto intermedio 29: 2-isopropilbencilfosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 1-(bromometil)-2-isopropilbenceno en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<23>O<3>P, 270,1; m/z encontrada, 271,1 [M+H]+.
Producto intermedio 30: 3,4-dimetilbencilfosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 4-(clorometil)-1,2-dimetilbenceno en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno. MS (ESI): masa calculada para C<13>H<21>O<3>P, 256,1; m/z encontrada, 257,0 [M+H]+.
Producto intermedio 31: 4-metil-3-(trifluorometil)bencilfosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 4-(bromometil)-1-metil-2-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno. MS (ESI): masa calculada para C<13>H<18>F<3>O<3>P, 310,1; m/z encontrada, 310,9 [M+H]+.
Producto intermedio 32: ((4-(terc-butil)piridin-2-il)metil)fosfonato de dietilo.
Etapa A: (pir¡d¡n-2-¡lmet¡l)fosfonato de dietilo. Se combinaron 2-(bromometil)piridina (4,1 g, 16,2 mmol) y fosfito de trietilo (10 ml, 60,0 mmol) y se agitaron mientras se calentaban a 160 °C en N<2>durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (1,8 g, 52 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<10>H<16>NO<3>P, 229,2; m/z encontrada, 229,9 [M+H]+.
Etapa B: (^-(terc-butiDpiridm^-iDmetiDfosfonato de dietilo. Se añadió gota a gota una solución de peroxidisulfato de sodio (1,4 g, 5,88 mmol) en H<2>O (5 ml) a una mezcla de ácido piválico (602 mg, 5,89 mmol), (piridin^-ilmetilfosfonato de dietilo (1,8 g, 7,78 mmol), H<2>SO<4>(763 mg, 7,78 mmol), AgNO3 (200 mg, 1,18 mmol), MeCN (10 ml) y H<2>O (10 ml) a 80 °C. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora antes de enfriarla hasta temperatura ambiente, diluirla con una solución saturada de NH4Cl y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,3 g, bruto) en forma de un aceite de color rojo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<24>NO<3>P, 285,1; m/z encontrada, 285,9 [M+H]+.
Producto intermedio 33: (^-metoxipiridin^-iOmetilfosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 2-(bromometil)-6-metoxipiridina en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno. MS (ESI): masa calculada para C<11>H<18>NO<4>P, 259,1; m/z encontrada, 259,9 [M+H]+.
Producto intermedio 34: 2-(trifluorometoxi)bencilfosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 1-(bromometil)-2-(trifluorometoxi)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno.
Producto intermedio 35: (quinolin^-ilmetilfosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando clorhidrato de 2-(clorometil)quinolina en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno.
Producto intermedio 36: 2-(trifluorometil)bencilfosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno.
Producto intermedio 37: 4-bromo-3-metilbencilfosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 1-bromo-4-(bromometil)-2-metilbenceno en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno. MS (ESI): masa calculada para C12H18BrO3P, 320,0; m/z encontrada, 320,7 [M+H]+.
Producto intermedio 38: 3-bromo-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)anilina.
Se añadió AcOH (3,0 ml, 52,0 mmol) a una mezcla de 3-bromo-5-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 8,0 mmol) y paraformaldehído ((CH<2>O)n) (1,3 g, 42,0 mmol) en MeCN (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 30 °C antes de añadir a la mezcla cianoborohidruro de sodio (1,0 g, 16,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 16 horas. El producto se vertió en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-5 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (2,1 g, 93 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para CgHgBrFaN 267,0; m/z encontrada, 267,8 [M+H]+.
Producto intermedio 39: 5-bromo-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)anilina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 38, usando 5-bromo-2-(trifluorometil)anilina en lugar de 3-bromo-5-(trifluorometil)anilina. MS (ESI): masa calculada para CgHgBrFaN, 267,0; m/z encontrada, 267,8 [M+H]+.
Producto intermedio 40: 4-bromo-2-(terc-butil)-1-metoxibenceno.
Se añadió yodometano (3,33 g, 23,5 mmol) a una solución de 4-bromo-2-(terc-butil)fenol (200 mg, 0,873 mmol) y Cs<2>COa (569 mg, 1,75 mmol) en CH<3>CN (10 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-5 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (220 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,36 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
Producto intermedio 41: 1-bromo-2-cidopropil-3-metilbenceno.
Etapa A: 2-clopropil-3-met¡lan¡l¡na. Se combinaron 2-bromo-3-metilanilina (500 mg, 2,69 mmol), ácido ciclopropilborónico (300 mg, 3,49 mmol), fosfato de potasio (2,00 g, 9,41 mmol), Pd(oAc)<2>(30 mg, 0,134 mmol), PPh3 (70 mg, 0,269 mmol), tolueno (10 ml) y H<2>O (1 ml). La mezcla resultante se agitó mientras se calentaba a 100 °C durante 16 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (243 mg, 61 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, Cd CI3) 86,97-6,91 (m, 1H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,02 (br s, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,55-1,50 (m, 1H), 1,05-0,98 (m, 2H), 0,60-0,54 (m, 2H).
Etapa B: 1-bromo-2-c¡cloprop¡l-3-met¡lbenceno. Se añadió nitrito de terc-butilo (2,3 ml, 19,0 mmol) a una solución a 0 °C de 2-ciclopropil-3-metilanilina (1,4 g, 9,51 mmol) y CuBr (2,7 g, 19,0 mmol) en ACN (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1,5 horas en N<2>. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (425 mg, 21 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 87,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 2H), 0,68-0,61 (m, 2H).
Producto intermedio 42: 1-bromo-3-ciclopropil-2-metilbenceno.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 41, usando 3-bromo-2-metilanilina en lugar de 2-bromo-3-metilanilina en la etapa A. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 87,42-7,36 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,97-1,81 (m, 1H), 0,99-0,90 (m, 2H), 0,65-0,59 (m, 2H).
Producto intermedio 43: 1-bromo-2-isopropil-3-(trifluorometil)benceno.
Etapa A: 2-(prop-1-en-2-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na. Se combinaron 2-bromo-3-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 4,17 mmol), trifluoro (prop-1-en-2-il)borato de potasio (930 mg, 6,25 mmol), Na2CO3 (1,8 g, 16,7 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(610 mg, 6,25 mmol), 1,4-dioxano (8 ml) y H<2>O (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se templó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (820 mg, 98 %) en forma de un aceite de color marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 87,21-7,12 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,96 6,84 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 2,11-1,99 (m, 3H).
Etapa B: 2-¡soprop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na. Se combinaron 2-(prop-1-en-2-il)-3-(trifluorometil)anilina (800 mg, 3,98 mmol), AcOH (478 mg, 7,95 mmol), EtOH (10 ml) y PtO<2>(300 mg, 1,32 mmol). La mezcla resultante se agitó en H<2>(50 psi) a 60 °C durante 24 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOH. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0 10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 50 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<10>H<12>F<3>N, 203,1; m/z encontrada, 204,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 8 7,06 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 6,83-6,78 (m, 1H), 3,59-3,48 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCI<3>) 8 -58,28 (br s, 3F).
Etapa C: 1-bromo-2-¡sopropil-3-(tr¡fluoromet¡l)benceno. Se añadió nitrito de n-butilo (0,47 ml, 3,94 mmol) a una solución a 0 °C de 2-¡soprop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na (400 mg, 1,97 mmol) y CuBr (565 mg, 3,94 mmol) en ACN (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 hora bajo N<2>, antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 42 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,47 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 6H). RMN de 19F (376 MHz, CDCb) 8 -58,45 (s, 3F).
Producto intermedio 44: 6-bromo-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na.
Se añadió 6-bromo-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (500 mg, 2,54 mmol) a una solución a 0 °C de NaH (152 mg, 60 % en aceite mineral, 3,81 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, se trató con yodometano (2,1 g, 15,0 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a ta. La mezcla de reacción se templó con NH3^H2O (2 ml), se vertió en NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (487 mg, 91 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Producto intermedio 45: 3-¡soprop¡l-2-(tr¡fluorometil)fenol.
Etapa A: 1-(benc¡lox¡)-3-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)benceno. Se añadió alcohol bencílico (534 mg, 4,94 mmol) a una solución a 0 °C de NaH (214 mg, 60 % en aceite mineral, 5,35 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos y, a continuación, se trató con una solución de 1-bromo-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (1,0 g, 4,12 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 12 horas con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templó con una solución saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-30 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (1,2 g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,47-7,25 (m, 6H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,18-5,09 (m, 2H).
Etapa B: 1-(benc¡lox¡)-3-(prop-1-en-2-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)benceno. Se combinaron 1-(benciloxi)-3-bromo-2-(trifluorometil)benceno (1,2 g, 3,62 mmol), trifluoro(prop-1-en-2-il)borato (592 mg, 5,44 mmol), Na2CO3 (1,5 g, 14,5 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(530 mg, 0,730 mmol), 1,4-dioxano (8 ml) y H<2>O (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se templó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 57 %) en forma de un aceite de color marrón.
Etapa C: 3-¡soprop¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)fenol. Se añadió Pd/C (50 mg, 10 % húmedo, 47,2 umol) a una mezcla de 1-(benc¡lox¡)-3-(prop-1-en-2-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)benceno (600 mg, 2,05 mmol) en EtOH (5 ml). La mezcla resultante se agitó en H<2>(50 psi) a 60 °C durante 20 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto del título (140 mg, 33 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,36 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,35-3,27 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Producto intermedio 46: 6-bromo-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 44, usando 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano en lugar de yodometano. MS (ESI): masa calculada para CgH6BrF3N2, 278,0; m/z encontrada, 278,7 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,81-7,77 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,59-6,55 (m, 1H), 4,94-4,82 (m, 2H).
Producto intermedio 47: 6-bromo-1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 44, usando 2-yodopropano en lugar de yodometano. MS (ESI): masa calculada para C i<0>HiiBrN<2>, 238,0; m/z encontrada, 238,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,76-7,66 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 1H), 6,46-6,38 (m, 1H), 5,21-5,08 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 6H).
Producto intermedio 48: 6-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol.
Se añadió carbonato de cesio (5,0 g, 15,2 mmol) a una solución de 6-bromo-1H-indazol (1,0 g, 5,08 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se trató con 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (2,1 g, 10,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a ta. La mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-100 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (730 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESl): masa calculada para C9H6BrF3N2, 278,0; m/z encontrada, 278,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CdCb) 88,06 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,35 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,98-4,86 (m, 2H).
Producto intermedio 49: 6-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 44, usando 6-bromo-3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESl): masa calculada para C9H6BrF3N2, 278,0; m/z encontrada, 278,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).
Producto intermedio 50: 6-bromo-2-isopropil-2H-indazol.
Se añadió gota a gota 2-yodopropano (520 mg, 3,06 mmol) a una solución de 6-bromo-2H-indazol (500 mg, 2,54 mmol) y K<2>CO<3>(525 mg, 3,80 mmol) en DMSO (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a ta. La mezcla se templó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 29 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESl): masa calculada para C<1>0HnBrN<2>, 238,0; m/z encontrada, 238,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,94-7,84 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 6H).
Producto intermedio 51: 6-bromo-1,4-dimetil-1H-indazol.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del producto intermedio 50, usando 6-bromo-4-metil-1H-indazol en lugar de 6-bromo-2H-indazol y yodometano en lugar de 2-yodopropano. MS (ESI): masa calculada para CgHgBrN<2>, 224,0; m/z encontrada, 224,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,95 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Producto intermedio 52: 6-bromo-7-fluoro-1-metil-1H-indazol.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del producto intermedio 50, usando 6-bromo-7-fluoro-1H-indazol en lugar de 6-bromo-2H-indazol; y yodometano en lugar de 2-yodopropano. MS (ESI): masa calculada para CsH<6>BrFN<2>, 228,0; m/z encontrada, 228,7 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,96-7,92 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 4,26-4,24 (m, 3H).
Producto intermedio 53: 6-cloro-1,2-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del producto intermedio 44, usando 6-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI): masa calculada para C9H9ClN2, 180,0; m/z encontrada, 180,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,70 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,79-3,73 (m, 3H), 2,44 (s, 3H).
Producto intermedio 54: 6-cloro-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del producto intermedio 44, usando 6-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI): masa calculada para CgHgClN<2>, 180,0; m/z encontrada, 180,9 [M+H]+.
Producto intermedio 55: 6-bromo-3-(difluorometoxi)-2-metilpiridina.
Se anadio 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (2,6 g, 17,0 mmol) al 6-bromo-2-metilpiridin-3-ol (800 mg, 4,26 mmol) y Cs2CO3 (5,5 g, 17,0 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a 65 °C durante 40 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y, a continuacion, se templo con agua. La suspension resultante se filtro y el filtrado se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante FCC (SiO<2>, 0-90 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (440 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para CyH<6>BrF<2>NO, 237,0; m/z encontrada, 237,7 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,36-7,29 (m, 2H), 6,74-6,32 (m, 1H), 2,52 (s, 3H).
Producto intermedio 56: ((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metil)fosfonato de dietilo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 24, usando 3-(clorometil)-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol en lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno. MS (ESI): masa calculada para C<10>H<16>F<3>N<2>O<3>P, 300,1; m/z encontrada, 300,9 [M+H]+.
Producto intermedio 57: 4-(3-bromofenil)-1-metil-1H-imidazol.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 44, usando 4-(3-bromofenil)-1H-imidazol en lugar de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI): masa calculada para C^HgBrN<2>, 236,0; m/z encontrada, 237,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 87,94-7,90 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 3,74 (s, 3H).
Producto intermedio 58: 1-bromo-3-ciclopropoxi-2-metilbenceno.
Una mezcla de 3-bromo-2-metilfenol (2,0 g, 10,7 mmol), bromociclopropano (10,4 g, 86,0 mmol), C s O H ^ O (1,8 g, 10,7 mmol) y yoduro de potasio (266 mg, 1,60 mmol), en DMA (20 ml) se agitó a 130 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y, a continuación, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (480 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color amarillo. Ms (ESI): masa calculada para C<10>HnBrO, 226,0; m/z encontrada, 227,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,18-7,14 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 0,82-0,76 (m, 4H).
Producto intermedio 59: 2-cloro-6-(1-metilciclopropilpiridina.
Etapa A: 2-cloro-6-(prop-1-en-2-il)p¡r¡d¡na. Se añadió trifluoro(prop-1-en-2-il)borato de potasio (8,5 g, 57,2 mmol) a una solución de 2-bromo-6-cloropiridina (10 g, 52,0 mmol) en etanol (150 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con Ar durante 5 min y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Ch^CH<2>Cb (2,1 g, 2,60 mmol) y Et3N (22 ml, 156 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con EtOAc. El filtrado resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (6,0 g, bruto) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para CsHsClN, 153,0; m/z encontrada, 153,8 [M+H]+.
Etapa B: 2-cloro-6-(1-met¡lc¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na. Se añadió terc-butóxido de potasio (6,6 g, 58,6 mmol) a una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (13 g, 58,6 mmol) en DMSO (20 ml) y THF (20 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min antes de añadir una solución de 2-cloro-6-(prop-1-en-2-il)piridina (6,0 g, 39,1 mmol) en THF (20 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 horas. La reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-5 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (680 mg, rendimiento del 7 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (E<s i>): masa calculada para CgH<10>ClN, 167,1; m/z encontrada, 168,1 [M+H]+.
Producto intermedio 60: 2-cloro-6-(1-(trifluorometil)ciclopropil)piridina.
Etapa A: 2-cloro-6-(3.3.3-trifluoroprop-1-en-2-¡l)p¡r¡d¡na. Se disolvieron 2-bromo-6-cloropiridina (2,0 g, 10,4 mol), 4,4,6-trimetil-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborinano (2,3 g, 10,4 mmol) y CS<2>CO<3>(10 g, 31,3 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y H<2>O (6 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 min y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Cl<2>(760 mg, 1,04 mmol). La mezcla se hizo burbujear con N<2>durante otros 5 minutos y, a continuación, se agitó a 95 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se templó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-5 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, rendimiento del 58 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<8>H<5>C F<3>N, 207,0; m/z encontrada, 208,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,73-7,66 (m, 1H), 7,42 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,20-6,16 (m, 1H).
Etapa B: 2-cloro-6-(-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)p¡r¡d¡na. Se añadió gota a gota LiHMDS (13 ml, 1 M en THF, 13,0 mmol) a una solución a -70 °C de 2-cloro-6-(3,3,3-tr¡fluoroprop-1-en-2-¡l)p¡r¡d¡na (900 mg, 4,34 mmol) y tetrafluoroborato de metildifenilsulfonio (1,9 g, 6,49 mmol) en THF (100 ml). La mezcla resultante se agitó a -70 °C durante 3 horas, a continuación se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-5 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (700 mg, rendimiento del 71 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<9>H<7>C F<3>N, 221,0; m/z encontrada, 222,1 [M+H]+.
Producto intermedio 61: 3-clorop¡rrolo[1,2-b]p¡r¡daz¡na.
Se disolvió 1H-pirrol-1-amina (5,0 g, 60,9 mmol) en MeOH (120 ml) y AcOH (40 ml). Se añadió 2-cloromalonaldehído (7,8 g, 73,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, la mezcla se calentó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró a presión reducida y se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (900 mg, rendimiento del 9 %) en forma de un sólido de color rojo. MS (ESI): masa calculada para CyHsCl^, 152,0; m/z encontrada, 153,1 [M+H]+.
Producto intermedio 62: 1-bromo-3-isopropoxi-2-metilbenceno.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 50, usando 3-bromo-2-metilfenol en lugar de 6-bromo-2H-indazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,16-7,10 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55 4,44 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
Producto intermedio 63: 4-bromo-2-isopropoxi-3-metilpiridina.
Se añadió terc-butóxido de potasio (591 mg, 5,26 mmol) a una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-3-metilpiridina (500 mg, 2,63 mmol) y propan-2-ol (4,0 ml, 53,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (550 mg, rendimiento del 89 %) en forma de un aceite de color blanco. MS (ESI): masa calculada para CgH^BrNO, 229,0; m/z encontrada, 231,8 [M+H]+.
Producto intermedio 64: 2-bromo-6-¡sopropox¡-4-met¡lp¡r¡d¡na.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 63, usando 2-bromo-6-fluoro-4-metilpiridina en lugar de 4-bromo-2-fluoro-3-metilpiridina. MS (ESI): masa calculada para CgH^BrNO, 229,0; m/z encontrada, 229,7 [M+H]+.
Producto intermedio 65: 1-bromo-2,3-difluoro-5-metoxibenceno.
Etapa A: 2-bromo-3,4-d¡fluoro-6-metoxianilina. Se anadió Br<2>(200 pl, 3,64 mmol) a una solución de 4,5-difluoro-2-metoxianilina (500 mg, 3,14 mmol) en AcOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 horas. La reacción se inactivó con Na2S2O3 acuoso saturado y el pH se ajustó hasta 7-8 mediante la adición de una solución acuosa saturada de K<2>CO<3>. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (510 mg, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para CzH<6>BrF<2>NO, 237,0; m/z encontrada, 237,6 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 86,65 (dd, J= 12,0, 7,2 Hz, 1H), 4,07 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H).
Etapa B: 1-bromo-2.3-d¡fluoro-5-metox¡benceno. Se anadió nitrito de isopentilo (0,87 ml, 6,46 mmol) a una solución de 2-bromo-3,4-difluoro-6-metoxianilina (510 mg, 2,14 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se a ta y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCOs acuoso saturado y salmuera. Las capas orgánicas se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, rendimiento del 25 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMn de 1H (400 MHz, CDCb) 86,88-6,82 (m, 1H), 6,75-6,65 (m, 1H), 3,78 (s, 3H).
Producto intermedio 66: bromuro de (2-fluoro-3-metilbencil)trifenilfosfonio.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 15, usando 1-(bromometil)-2-fluoro-3-metilbenceno en lugar de 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno. MS (ESI): masa calculada para C26H23FPBr, 464,1; m/z encontrada, 385,1 [M-Br]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,96-7,87 (m, 3H), 7,79-7,65 (m, 12H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,00-6,87 (m, 2H), 5,13 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H).
Producto intermedio 67: bromuro de (4-fluoro-3-metilbencil)trifenilfosfonio.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 15, usando 4-(bromometil)-1-fluoro-2-metilbenceno en lugar de 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno. MS (ESI): masa calculada para C26H23FPBr, 464,1; m/z encontrada, 385,0 [M-Br]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,98-7,85 (m, 3H), 7,81-7,65 (m, 12H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,95-6,86 (m, 1H), 6,78-6,70 (m, 1H), 5,21 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H).
Producto intermedio 68: bromuro de ((1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)trifenilfosfonio.
Etapa A: 6-(bromomet¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b]p¡r¡d¡na. Se añadió PBr3 (0,77 ml, 8,20 mmol) a una solución a 0 °C de (1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)metanol (1.2 g. 7.40 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h antes de templarla con agua y extraerla con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante FCC (S¡O<2>.0-30 % de EtOAc en éter) para proporc¡onar el compuesto del título (1.1 g. rend¡m¡ento del 61 %) en forma de un ace¡te claro. MS (ESI): masa calculada para CgHgBrN<2>.224.0; m/z encontrada. 226.9 [M+H]+.
Etapa B: bromuro de ((1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o. El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto ¡ntermed¡o 15. usando 6-(bromomet¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡na en lugar de 1-(bromomet¡l)-4-¡soprop¡lbenceno. MS (ESI): masa calculada para C27H24N2PBr. 486.1; m/z encontrada. 407.1 [M-Br]+. RMN de 1H (400 MHz. DMSO-d6) 87.93-7.77 (m. 10H). 7.75-7.64 (m. 6H). 7.44 (d. J = 3.3 Hz. 1H). 7.08 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 6.40 (d. J= 3.5 Hz. 1H). 5.56 (d. J = 15.4 Hz. 2H). 3.41 (s. 3H).
Producto ¡ntermed¡o 69: bromuro de ((1-met¡l-1H-¡ndazol-6-¡l)met¡l)tr¡fen¡lfosfon¡o.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto ¡ntermed¡o 15. usando 6-(bromomet¡l)-1-met¡l-1H-¡ndazol en lugar de 1-(bromomet¡l)-4-¡soprop¡lbenceno. MS (ESI): masa calculada para C27H24N2PBr. 486.1; m/z encontrada. 407.5 [M-Br]+.
Producto ¡ntermed¡o 70: 7-(bromomet¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto ¡ntermed¡o 4. usando 7-(h¡drox¡met¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butílo en lugar de 6-(h¡drox¡met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. MS (ESI): masa calculada para C^H24BrNO2. 317.1; m/z encontrada. 262.0 [M-C<2>H<8>+H]+. RMN de 1H (400 MHz. CDCla) 83.58 (d. J = 11.9 Hz. 4H). 3.27 (d. J = 6.3 Hz. 2H). 1.90 (br s. 2H). 1.87-1.79 (m. 2H). 1.61-1.54 (m. 1H). 1.48 (d. J = 3.1 Hz. 1H). 1.44 (s. 9H). 1.42 (d. J = 3.3 Hz. 1H). 1.09-0.97 (m. 2H).
Producto ¡ntermed¡o 71: 7-(yodomet¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto ¡ntermed¡o 1. etapa B. usando 7-(h¡drox¡met¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 2-h¡drox¡-8-azaesp¡ro[4.5]decano-8-carbox¡lato de terc-but¡lo. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<24>INO<2>. 365.1; m/z encontrada. 309.9 [M-C<2>Hs+H]+. RMN de 1H (400 MHz. CDCla) 53.55 (d. J = 12.0 Hz. 4H). 3.06 (d. J = 4.0 Hz. 2H). 1.91-1.77 (m. 4H). 1.50-1.33 (m. 12H). 1.03 0.89 (m. 2H).
Producto ¡ntermed¡o 72: 6-met¡len-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo.
Se añadió gota a gota TiCU (7,8 ml, 1 M en DCM, 7,81 mmol) a una mezcla de polvo de zinc (2,1 g, 31,8 mmol) y CH<2>I<2>(3,1 g, 10,6 mmol) en THF (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y, a continuación, se trató con una solución de 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 7,10 mmol) en THF (10 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (607 mg) en forma de un aceite incoloro.
Producto intermedio 73: 6-bromo-3-fluoro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Etapa A: 6-bromo-3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b1piridina. Se añadió el reactivo Selectfluor® (6,5 g, 18,3 mmol) a una solución de 6-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b1piridina (3,0 g, 5,08 mmol) en MeCN (50 ml) y DMF (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se vertió en H<2>O y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-20 % de EtOAc en éter). El compuesto se sometió además a RP HPLC (34-64 % de CH<3>CN en H<2>O con HCOOH al 0,225 %) para proporcionar el compuesto del título (280 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para CzH4BrFN2, 214,0; m/z encontrada, 214,8 [M+H]+.
Etapa B: 6-bromo-3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na. El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 44, usando 6-cloro-3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI): masa calculada para CsH<6>BrFN<2>, 227,9; m/z encontrada, 228,7 [M+H]+. RMN de 1H (400 M<h z>, CdCla) 87,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).
Producto intermedio 74: 6-acetil-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo.
Etapa A: 6-(metox¡(met¡l)carbamo¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo Se añadió HATU (1,58 g, 4,16 mmol) a una solución de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-2-azaespiro[3,3]heptano-6-carboxílico (500 mg, 2,07 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (242 mg, 2,48 mmol) y DIP<e>A (1,8 ml, 10,4 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de verterla en una solución acuosa saturada de NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCOs y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (560 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESl): masa calculada para C<14>H<24>N<2>O<4>, 284,2; m/z encontrada, 228,9 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 83,96 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,52-2,42 (m, 2H), 2,39-2,29 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Etapa B: 6-acet¡l-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió bromuro de metilmagnesio (4,0 ml, 4,05 mmol, 1 M en THF) a una solución a 0 °C de 6-(metoxi(metil)carbamoil)-2-azaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (560 mg, 1,97 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 minutos antes de templarla con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (S¡O<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para dar el compuesto del título (370 mg, rendimiento del 79 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESl): masa calculada para C<13>H<21>NO<3>, 239,2; m/z encontrada, 183,8 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 83,94 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,19-3,07 (m, 1H), 2,41-2,29 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Producto intermedio 75: O-terc-butil carbonoditioato de potasio
Se añadió gota a gota disulfuro de carbono (5,0 g, 66,0 mmol) a una solución a 0 °C de t-butóxido de potasio (7,4 g, 66,0 mmol) en THF seco (100 ml) en N<2>. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con<2>-isopropoxipropano antes de secarla a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (<10 , 2>g, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Producto intermedio 76: 6-cloro-3-(difluorometil)-2-metilpiridina.
Se añadió en porciones trifluoruro de dietilaminoazufre (1,7 ml, 12,9 mmol) a una solución a 0 °C de 6-cloro-2-metilnicotinaldehído (500 mg, 3,21 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 h con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente. La reacción se templó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 saturado acuoso, y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (450 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<7>H<6>C F<2>N, 177,0; m/z encontrada, 178,1 [M+H]+.
Producto intermedio 77: 2-bromo-6-cloro-3-(difluorometil)piridina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 76, usando 2-bromo-6-cloronicotinaldehído en lugar de 6-cloro-2-metilnicotinaldehído. MS (ESI): masa calculada para C<6>H<3>BrClF<2>N, 240,9; m/z encontrada, 241,7 [M+H]+.
Producto intermedio 78: 6-fluoro-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 44, usando 6-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI): masa calculada para C<8>H<7>FN<2>, 150,1; m/z encontrada, 151,1 [M+H]+.
Producto intermedio 79: 6-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]-piridina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 44, usando 6-cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI): masa calculada para C<9>H<6>C F<3>N<2>, 234,0; m/z encontrada, 234,8 [M+H]+.
Producto intermedio 80: 6-bromo-2,4-dimetil-3-(trifluorometil)piridina.
Etapa A: 2.4-d¡metil-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na. Se añadió K<2>CO<3>(4,0 g, 12,0 mmol) a una solución de 2,4-dicloro-3-(trifluorometil)piridina (2,0 g, 9,30 mmol) y 2,4,6-tr¡iTiet¡M,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡bor¡nano (7,7 ml, 27,8 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y H<2>O<( 6>ml). La mezcla se h¡zo burbujear con N<2>durante 5 m¡n y, a cont¡nuac¡ón, se trató con Pd(dppf)Ch^CH<2>Cb (1,2 g, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas en N<2>. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y HCl acuoso 1 M y se extrajo con DCM. La fase acuosa se ajustó hasta un pH de 10 con NaOH acuoso 1 M y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,6 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<8>H<8>F<3>N, 175,1; m/z encontrada, 175,9 [M+H]+.
Etapa B: 1-óxido de 2.4-d¡met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na. Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (3,2 g, 18,5 mmol) a una solución de 2,4-d¡met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (1,6 g, 9,26 mmol) en DCM (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de diluirla con DCM y lavarla con Na2SO3 acuoso saturado y Na2CO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (2,3 g, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<8>H<8>F<3>NO, 191,1; m/z encontrada, 192,0 [M+H]+.
Etapa C: 6-bromo-2.4-d¡met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na. Se añadió POBrs (9,4 g, 33,0 mmol) a una solución de 1-óxido de 2,4-d¡met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (2,1 g, bruto) en tolueno (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h antes de enfriarla hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua y se ajustó hasta un pH de<8>con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, rendimiento del 5 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C8HzBrF3N, 253,0; m/z encontrada, 255,8 [M+H]+.
Producto intermedio 81: 6-bromo-3,6-d¡met¡l-5-('tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 80, usando 2,5-dibromo-3-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡na en lugar de 2,4-d¡cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<8>H/BrF<3>N, 253,0; m/z encontrada, 253,6 [M+H]+.
Producto intermedio 82: 6-cloro-1,4-d¡met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na.
Etapa A: 4-bromo-6-cloro-1-metll-1H-plrrolo[2.3-b1plrldlna. El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 44, usando 4-bromo-6-cloro-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na en lugar de 6-bromo-1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡dina. MS (ESI): masa calculada para C<8>H<6>BrClN<2>, 243,9; m/z encontrada, 245,7 [M+H]+. RMN de 1H (400 Mh z , CDCb)<8>7,30 (s, 1H), 7,21 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Etapa B: 6-cloro-1.4-d¡met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na. Se añadió Pd(dppf)Cb^CH<2>Cb (424 mg, 0,519 mmol) a una solución de 4-bromo-6-cloro-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na<( 5 8 0>mg, 3,46 mmol), 2,4,6-tr¡met¡l-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (522 mg, 4,16 mmol) y Cs2CO3 (3,40 g, 10,4 mmol) en H<2>O (10 ml) y dioxano (2,5 ml) en N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se templó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (S¡O<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (230 mg, rendimiento del 64 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. Ms (ESI): masa calculada para CgHgClN<2>, 180,0; m/z encontrada, 180,9 [M+H]+.
Producto intermedio 83: 6-cloro-1,5-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del producto intermedio 44, usando 6-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI): masa calculada para CgHgClN<2>, 180,0; m/z encontrada, 180,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 57,75 (s, 1H), 7,12 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Producto intermedio 84: 6-cloro-3-fluoro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 44, usando 6-cloro-3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,86 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).
Producto intermedio 85: 6-bromo-1-etil-3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 44, usando 6-bromo-3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del producto intermedio 73, etapa A) en lugar de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y yodoetano en lugar de yodometano. MS (ESI): masa calculada para C9HsBrFN2, 242,0; m/z encontrada, 242,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1: (6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 6-(3-(terc-but¡l)fenil)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se combinaron ácido (3-(tercbutil)fenil)borónico (330 mg, 1,86 mmol), (1R,2R)-2-aminociclohexanol (21 mg, 0,186 mmol), yoduro de níquel(II) (58 mg, 0,186 mmol) e IPA (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo N<2>y, a continuación, se trató con NaHMDS (1,86 ml, 1<, 86>mmol, 1 M en THF). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo N<2>y, a continuación, se trató con una solución del 6-yodo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 3, 300 mg, 0,928 mmol) en IPA (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 14 horas bajo N<2>antes de enfriarla a ta. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (275 mg, 90 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<31>NO<2>, 329,2; m/z encontrada, 274,2 [M+2H-tBu]+. Etapa B: 6-(3-(terc-butil)fenN)-2-azaespiro[3.3]heptano. Se combinaron 6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (275 mg, 0,537 mmol), TFA (2 ml) y DCM (4 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (300 mg, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<23>N, 229,2; m/z encontrada, 230,2 [M+H]+.
Etapa C: (6-(3-(terc-but¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añadió HATU (219 mg, 0,576 mmol) a la solución de ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (50 mg, 0,384 mmol), 6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptano (300 mg, 0,874 mmol, bruto) y DIPEA (199 mg, 1,54 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini NX-C18, 75 mm x 30 mm x 3 |jm, 48 % a 78 % [v/v] de CH<3>CN y H<2>O con NH<3>al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,30 7,27 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,03-7,01 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,51-3,35 (m, 1H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,41-2,22 (m,<6>H), 1,37 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H)
Ejemplo 2: (6-(4-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 1, usando ácido (4-(terc-butil)fenil)borónico en lugar de ácido (3-(terc-butil)fenil)borónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,89 (br s, 1H), 3,47-3,32 (m, 1H), 2,73-2,55 (m, 3H), 2,37-2,21 (m,<6>H), 1,35 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 3: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 1, usando ácido (3-isopropilfenil)borónico en lugar de ácido (3-(terc-butil)fenil)borónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,26-7,21 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,49-3,33 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,74-2,55 (m, 3H), 2,38-2,21 (m,<6>H), 1,35 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,24 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H).
Ejemplo 4: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 1, usando ácido (4-isopropilfenil)borónico en lugar de ácido (3-(terc-butil)fenil)borónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,20-7,15 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,48-3,31 (m, 1H), 2,94-3,82 (m, 1H), 2,75-2,54 (m, 3H), 2,38-2,20 (m,<6>H), 1,34 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz,<6>H).
Ejemplo 5: (6-(4-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 1, usando ácido (4-ciclopropilfenil)borónico en lugar de ácido (3-(terc-butil)fenil)borónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>NO<2>, 325,2; m/z encontrada, 326,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,11-6,99 (m, 4H), 4,22 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,45-3,31 (m, 1H), 2,74-2,53 (m, 3H), 2,39-2,19 (m,<6>H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,36 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).
Ejemplo<6>: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 1, usando ácido (4-metil-3-(trifluorometil)fenil)borónico en lugar de ácido (3-(terc-butil)fenil)borónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367.2; m/z encontrada, 368,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,50-3,35 (m, 1H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,44 (d, J = 1<,6>Hz, 3H), 2,35-2,21 (m,<6>H), 1,35 (d, J = 4,4 Hz, 3H).
Ejemplo 7: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-h¡drox¡-6-(2-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carboxilato de (rac)-terc-butilo. Se añadió n-BuLi (0,46 ml, 2,5 M en hexano, 1,15 mmol) a una solución que consistía en 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno (255 mg, 1,07 mmol) y THF anhidro (2 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h antes de añadir 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,89 mmol) en THF anhidro (2 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se templó con una solución saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0 50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (102 mg, 26 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>F<3>NO<3>, 385,2; m/z encontrada, 371,0 [M+<2>H+MeCN-tBu]+.
Etapa B: (rac) trifluoroacetato de 6-(2-met¡l-3-(tr¡fluorometil)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41oct-5-eno. Se añadió TES (92 mg, 0,794 mmol) a una solución de 6-hidroxi-6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de tercbutilo (102 mg, 0,265 mmol) en TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas antes de concentrarla a presión reducida para dar el producto bruto (92 mg, 85 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<16>F<3>N,<2 6 7>,<1>; m/z encontrada, 267,9 [M+H]+.
Etapa C: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(2-met¡l-3-(tr¡fluorometil)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41oct-5-en-2-il)metanona. Se añadió HATU (153 mg, 0,401 mmol) a una solución de trifluoroacetato de 6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]oct-5-eno (102 mg, 0,267 mmol), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (35 mg, 0,267 mmol) y DIPEA (138 mg, 1,07 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 17 h. La mezcla de reacción se templó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-25 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (98 mg, 73 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<24>F<3>NO<2>, 379,2; m/z encontrada, 380,0 [M+H]+.
Etapa_____ Dj_____ (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona. Se combinaron ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]oct-5-en-<2>-il)metanona (98 mg,<0 , 2 0 0>mmol), Pd/C húmedo<( 10>mg, 10 % en peso, 0,090 mmol) y MeOH (3 ml). La mezcla resultante se agitó bajo H<2>(15 psi) a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Welch Xtimate C18, 150 mm x 30 mm x 5 um, del 50 % al 80 % [v/v] de CH<3>CN y agua con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (41 mg, 54 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 4,07-3,85 (m, 5H), 3,46-3,30 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 3H), 2,33-2,78 (m, 5H), 2,20-1,99 (m, 3H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo<8>: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-4-(trifluorometil(fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il(metanona).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7, usando 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,47-7,34 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 4,10-3,85 (m, 5H), 3,40-3,26 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,35-2,24 (m, 5H), 2,18-1,99 (m, 3H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,39-1,34 (s, 3H).
Ejemplo 9: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7, usando 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometoxi)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-6,93 (m, 2H), 4,10-3,77 (m, 5H), 3,35-3,19 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,44-2,21 (m,<8>H), 2,18-1,96 (m, 3H), 1,94-1,79 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 10: (rac)-(6-(4-cloro-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7, usando 1-bromo-4-cloro-2-metilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>ClNO<2>, 347,2; m/z encontrada, 348,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,16-7,05 (m, 3H), 4,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,87-3,67 (m, 1H), 3,30-3,16 (m, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 7H), 2,15-1,94 (m, 3H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 11: (rac)-(6-(3-cloro-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7, usando 1-bromo-3-cloro-2-metilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>ClNO<2>, 347,2; m/z encontrada, 348,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,25-7,21 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,95 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,80 (br s, 1H), 3,39-3,25 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,38 (d, J= 2,4 Hz, 3H), 2,34-2,23 (m, 5H), 2,17-1,95 (m, 3H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 12: (rac)-(6-(4-(difluorometil)-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7, usando 1-bromo-3-metil-4-(difluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<2>, 363,2; m/z encontrada, 364,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,89-6,57 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 4,05-3,80 (m, 5H), 3,19-3,01 (m, 1H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,38-2,23 (m, 5H), 2,21-1,83 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 13: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metoxi-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7, usando 1-bromo-3-metoxi-2-metilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>, 343,2; m/z encontrada, 344,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,18-7,11 (m, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,86 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,39-3,25 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,36-2,21 (m, 5H), 2,19 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,15-1,80 (m, 4H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 14: (rac)-(6-(2,4-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutilmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7 (solo etapas A, B y C), usando 1-bromo-2,4-dimetilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,11-7,05 (m, 1H), 7,01-6,95 (m, 2H), 4,05-3,86 (m, 5H), 3,32-3,18 (m, 1H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 11H), 2,12-1,94 (m, 3H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 15: (rac)-(6-(4-cloro-3-etilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7 (solo etapas A, B y C), usando 1-bromo-4-cloro-3-etilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<2>sClNO<2>, 361,2; m/z encontrada, 362,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,26-7,24 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,04-3,89 (m, 5H), 3,14-2,99 (m, 1H), 2,78-2,67 (m, 3H), 2,37-2,22 (m,<6>H), 2,19-1,95 (m, 3H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,25-1,20 (m, 3H).
Ejemplo 16: (rac)-(6-(23-dihidro-1H-inden-5-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7 (solo etapas A, B y C), usando 5-bromo-2,3-dihidro-IH-indeno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,99-3,87 (m, 4H), 3,15-3,00 (m, 1H), 2,89 (dt, J = 3,2, 7,2 Hz, 4H), 2,74 2,65 (m, 1H), 2,36-2,23 (m, 5H), 2,16-1,73 (m, 7H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 17: (rac)-(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7 (solo etapas A, B y C), usando 4-bromo-2-metoxi-1-metilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>, 343,2; m/z encontrada, 344,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,05 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 7,6 Hz, 1H),<6 , 6 6>(d, J= 4,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,90 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 3,82 (d, J= 1,2 Hz, 4H), 3,13-3,02 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 3H), 2,27-2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,13-1,83 (m, 4H), 1,79 1,66 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 18: ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*R)-6-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona (ejemplo 17) por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC, por sus siglas en inglés) (Fase estacionaria: columna AD-H (2 x 25 cm); Fase móvil: 20 % de IPA/CO<2>; ta: 3,17 min). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>, 343.2; m/z encontrada, 344,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<8>7,07 7,02 (m, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,03-3,93 (m, 3H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,82 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,15-2,99 (m, 1H), 2,66 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 5H), 2,18 (s, 3H), 2,16-1,86 (m, 4H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 19: ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*S)-6-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona (ejemplo 17) por SFC (fase estacionaria: columna AD-H (2 x 25 cm); Fase móvil: 20 % de<1>PA/C<0 2>; ta: 3,51 min). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>, 343.2; m/z encontrada, 344,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<8>7,08-7,02 (m, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,65 (dd, J= 4,9, 1,6 Hz, 1H), 4,09-3,93 (m, 4H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,82 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 3,15-3,00 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 5H), 2,18 (s, 3H), 2,16-1,84 (m, 4H), 1,78-1,66 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 20: (6-(3-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutilmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7 (solo etapas A, B y C), usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de tercbutilo y 1-bromo-3-ciclopropilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>NO<2>, 325,2; m/z encontrada, 326,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,22-7,08 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (br s, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,02 (br s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,95 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,34-3,24 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 2H), 2,08 (br s, 2H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98-0,84 (m, 2H), 0,70-0,57 (m, 2H).
Ejemplo 21: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.31]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,50 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,87 (br s, 1H), 3,64-3,48 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 3H), 2,38-2,21 (m, 9H), 1,35 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 22: (7-(3-cloro-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7 (solo etapas A, B y C), usando 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-4-yodotolueno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<2>sClNO<2>, 361,2; m/z encontrada, 362,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 3,83 (br s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 2,77-2,63 (m, 1H), 2,49-2,21 (m,<8>H), 1,99 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,47-1,29 (m, 5H).
Ejemplo 23: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-(4-bromo-3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-6-hidrox¡-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio y litio (1,3 M en THF, 0,95 ml, 1,23 mmol) a una solución a -78 °C de 1-bromo-4-yodo-2-(trifluorometoxi)benceno (417 mg, 1,14 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora y, a continuación, se trató con una solución de 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tercbutilo (200 mg, 0,947 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se templó con una solución saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (216 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C18H21BrFaNO4, 451,1; m/z encontrada, 395,8 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,74-2,68 (m, 2H), 2,60-2,54 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa B: 6-h¡drox¡-6-(4-met¡l-3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3,31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. El 6-(4-bromo-3-(trifluorometoxi)fenil)-6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,354 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (50 % en THF, 355 mg, 1,42 mmol) y K<2>CO<3>(147 mg, 1,06 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (5 ml) y H<2>O (0,5 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 minutos y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Ch^CH<2>Cb (29 mg, 0,035 mmol). La mezcla se hizo burbujear con N<2>durante otros 5 minutos y, a continuación, se agitó mientras se calentaba a 120 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-25 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<24>F<3>NO<4>, 387,2; m/z encontrada, 332,1 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,26-7,20 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Etapa C: 6-(4-met¡l-3-(trifluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano. Se combinaron 6-hidroxi-6-(4-metil-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,332 mmol) y TFA (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos antes de tratarla con TES (116 mg, 0,996 mmol) y agitarla durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (125 mg, 98 %) en forma de un aceite de color marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<16>F<3>NO, 271,1; m/z encontrada, 272,1 [M+H]+.
Etapa______ D ______ ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(4-met¡l-3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-il)metanona. Se añadió HATU (140 mg, 0,369 mmol) a una solución de ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (40 mg, 0,307 mmol), 6-(4-metil-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3,3]heptano (125 mg, bruto) y DIPEA (0,25 ml, 1,54 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H<2>O, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters Xbridge BEH C18, 100 mm x 30 mm x 10 pm, del 35 % al 75 % [v/v] de CH<3>CN y H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03-6,96 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,86 (br s, 1H), 3,48-3,33 (m, 1H), 2,73-2,56 (m, 3H), 2,37-2,22 (m, 9H), 1,36 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Ejemplo 24: (rac)-(6-(3-ciclopropil-2-fluoropenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3 s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: (rac) 6-(3-bromo-2-fluorofen¡l)-6-h¡drox¡-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió n-BuLi (0,85 ml, 2,5 M en hexano, 2,13 mmol) a una solución de 1,3-dibromo-2-fluorobenceno (443 mg, 2,13 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos antes de añadir 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,42 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se templó con una solución saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 47 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C18H23BrFNO3, 399,1; m/z encontrada, 343,8 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: (rac) 6-(3-c¡cloprop¡l-2-fluorofen¡l)-6-h¡drox¡-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Una mezcla de 6-(3-bromo-2-fluorofenil)-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,749 mmol), ácido ciclopropilborónico (129 mg, 1,50 mmol), fosfato de potasio (477 mg, 2,25 mmol), CatAcxium® A Pd G3 (54,6 mg, 0,075 mmol), tolueno (5 ml), y H<2>O (2 ml) se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (196 mg, 73 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<3>, 361,2; m/z encontrada, 288,0 [M-tBu-OH]+.
Etapa__C_(rac)-6-(3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]oct-5-eno. El 6-(3-ciclopropil-2-fluorofenil)-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (196 mg, 0,225 mmol) y TFA (4 ml) se agitaron durante 20 minutos antes de tratar con TES (78 mg, 0,675 mmol) y agitar durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (196 mg) en forma de un aceite de color marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etap^D¿_(rac)-(6-(3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]oct-5-en-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona. Se añadió HATU (233 mg, 0,614 mmol) a una solución de ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (53 mg, 0,409 mmol), 6-(3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]oct-5-eno (190 mg, 0,610 mmol) y DIPEA (0,34 ml, 2,04 mmol) en DMF (6 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se templó con una solución saturada de NH4Cl y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SÍO<2>, 0-10%de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 25 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<26>FNO<2>, 355,2; m/z encontrada, 356,2 [M+H]+.
Etapa E: (rac)-(6-(3-c¡cloprop¡l-2-fluorofen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)((1s.3s)-3-hidrox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Una mezcla de (6-(3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]oct-5-en-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (300 mg, 1,00 mmol), PtO<2>(22,8 mg, 0,100 mmol) y EtOAc (10 ml) se purgó con H<2>y se agitó a temperatura ambiente en H<2>(15 psi) durante 1 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Boston Prime C18, 150 mm x 30 mm x 5 pm, del 51 % al 81 % [v/v] de CH<3>CN y H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 24 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>FNO<2>, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,03 6,92 (m, 2H), 6,79-6,69 (m, 1H), 4,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,99 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,97-3,94 (m, 1H), 3,93 3,88 (m, 1H), 3,39-3,27 (m, 1H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 5H), 2,15-1,92 (m, 5H), 1,84-1,71 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,01-0,94 (m, 2H), 0,73-0,67 (m, 2H).
Ejemplo 25: ((*R)-6-(3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 24) por SFC (fase estacionaria: columna A d -H (3 x 25 cm); Fase móvil: 20 % de IPA/CO<2>; ta: 6,90 min). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>FNO<2>, 357,2; m/z encontrada, 357,8 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) 87,00-6,93 (m, 2H), 6,76-6,70 (m, 1H), 4,04-3,87 (m, 5H), 3,38-3,26 (m, 1H), 2,71-2,63 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 5H), 2,17-2,01 (m, 3H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,82 1,70 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,01-0,92 (m, 2H), 0,72-0,66 (m, 2H).
Ejemplo 26: (*S)-6-(3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 24) por SFC (fase estacionaria: columna Ad -H (3 x 25 cm); Fase móvil: 20 % de IPA/CO<2>; ta: 10,30 min). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>FNO<2>, 357,2; m/z encontrada, 357,8 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) 87,00-6,93 (m, 2H), 6,77-6,69 (m, 1H), 4,05-3,87 (m, 5H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 5H), 2,18-2,02 (m, 3H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,82 1,70 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,01-0,92 (m, 2H), 0,72-0,66 (m, 2H).
Ejemplo 27: (6-(3-ciclopropil-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 24 (solo etapas A, B, C y D), usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de tercbutilo y 2-bromo-4-yodo-1-metilbenceno en lugar de 1,3-dibromo-2-fluorobenceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339.2; m/z encontrada, 340,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,43-3,27 (m, 1H), 2,74-2,51 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,33-2,20 (m, 6H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,35 (d,J =4,8 Hz, 3H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,65 0,59 (m, 2H).
Ejemplo 28: (6-(4-cidopropil-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 24 (solo etapas A, B, C y D), usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de tercbutilo y 4-bromo-1-yodo-2-metilbenceno en lugar de 1,3-dibromo-2-fluorobenceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,03 (dd, J = 5,6, 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,55-3,40 (m, 1H), 2,73-2,53 (m, 3H), 2,34-2,22 (m, 6H), 2,19 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,35 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 0,95-0,88 (m, 2H), 0,65 (q, J = 5,2 Hz, 2H).
Ejemplo 29: (rac)-(6-(6-(terc-butil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: (rac) 6-(6-(terc-butil)piridin-2-il)-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 1,15 ml, 2,89 mmol) a una solución a -78 °C de 2-bromo-6-(terc-butil)piridina (570 mg, 2,66 mmol) en THF (4 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas antes de tratarla con una solución de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,22 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos antes de calentarla a temperatura ambiente y agitarla durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se templó con una solución saturada de NH4Cl y, a continuación, se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 20-30 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 25 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<32>N<2>O<3>, 360,2; m/z encontrada, 361,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,79 (br s, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (s, 9H).
Etapa B: (rac) 6-(6-(terc-but¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azaesp¡ro[3.41oct-5-eno-2-carboxilato de terc-butilo. Se añadió reactivo de Burgess (218 mg, 0,915 mmol) a una solución de 6-(6-(terc-butil)piridin-2-il)-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,610 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 120 °C y se agitó durante la noche antes de enfriarla a temperatura ambiente y verterla en una solución saturada de NaHCO3; y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (S¡O<2>, 0-7 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (167 mg, 73 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<30>N<2>O<2>, 342,2; m/z encontrada, 343,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,60-7,51 (m, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,07-3,87 (m, 4H), 3,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H),<1>,<4 9>-<1 , 44>(m, 9H), 1,39-1,34 (m, 9H).
Etapa C: (rac) 6-(6-(terc-butil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 6-(6-(tercbutil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-5-eno-2-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,428 mmol), PtO<2>(50 mg, 0,220 mmol) y EtOH (5 ml) se purgó con H<2>y se agitó a temperatura ambiente en H<2>(15 psi) durante 1 h. la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (140 mg, 70 %) en forma de un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<32>N<2>O<2>, 344,3; m/z encontrada, 345,5 [M+H]+.
Etapa_D_(rac)-6-(6-(terc-butil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.4]octano. Una mezcla de 6-(6-(terc-butil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,377 mmol), TFA (0,8 ml) y DCM (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (130 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<24>N<2>, 244,2; m/z encontrada, 245,2 [M+H]+.
Etapa E: (rac)-(6-(6-(terc-but¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)((1s.3s)-3-hidrox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añadió HATU (129 mg, 0,338 mmol) a una solución de ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (40 mg, 0,307 mmol), 6-(6-(terc-but¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octano (130 mg, 0,363 mmol) y DIPEA (0,25 ml, 1,54 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se templó con una solución saturada de NH4Cl y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Boston Green ODS, 150 x 30 mm x 5 pm, del 30 % al 60 % [v/v] de CH<3>CN y H<2>O con HCOOH al 0,225 %) para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 34 %) en forma de un sólido siruposo de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<32>N<2>O<2>, 356,2; m/z encontrada, 357,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,57 (br s, 1H), 7,34-6,89 (m, 2H), 4,19-3,86 (m, 4H), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,36-1,85 (m, 11H), 1,36 (d, J = 2,4 Hz, 12H).
Ejemplo 30: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(isoquinolin-7-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 29, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 7-bromoisoquinolina en lugar de 2-bromo-6-(terc-butil)piridina en la etapa A. M<s>(ESI): masa calculada para C<21>H<24>N<2>O<2>, 336,2; m/z encontrada, 337,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>9,22 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,82 (br s, 1H), 3,64 (td, J =<8>,<8>, 18,0 Hz, 1H), 2,81-2,62 (m, 3H), 2,51-2,26 (m,<6>H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 31: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(isoquinolin-6-il)-2-azaespiro [3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 29, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y<6>-bromoisoquinolina en lugar de 2-bromo-6-(terc-butil)piridina en la etapa A. Ms (ESI): masa calculada para C<21>H<24>N<2>O<2>, 336.2; m/z encontrada, 337,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>9,23 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 1,6,<8 , 8>Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,83-3,56 (m, 2H), 2,80-2,63 (m, 3H), 2,53-2,39 (m, 2H), 2,39-2,21 (m, 4H), 1,37 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Ejemplo 32: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)-2-azaespiro[3.3] heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 29, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 1-(3-bromofenil)pirrolidina en lugar de 2-bromo-6-(terc-butil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>N<2>O<2>, 354,2; m/z encontrada, 355,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,21-7,13 (m, 1H), 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (br s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,91 (br s, 1H), 3,46-3,32 (m, 1H), 3,32-3,23 (m, 4H), 2,74-2,53 (m, 3H), 2,39-2,20 (m,<6>H), 2,05-1,95 (m, 4H), 1,35 (d, J = 5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 33: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 29, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 4-bromo-2-metil-1-(trifluorometil)benceno en lugar de 2-bromo-6-(terc-butil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,1 [M+H]+. RMN de 1H NMR (400 MHz, CDCla)<8>7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,51-3,37 (m, 1H), 2,72-2,59 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,38-2,23 (m,<6>H), 1,36 (d, J = 5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 34: (6-(6-(terc-butil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 29, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<30>N<2>O<2>, 342,2; m/z encontrada, 343,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,54-3,45 (m, 1H), 2,73-2,48 (m, 5H), 2,29-2,12 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,2 Hz, 12H).
Ejemplo 35: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
Etapa A: (rac) 6-hidroxi-6-(4-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.41octano-2-carboxilato de terc-butilo. En un matraz secado al horno en atmósfera de N<2>, se disolvió 2-Boc-6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano (100 mg, 0,444 mmol) en THF anhidro (2.2 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota bromuro de 4-isopropilfenilmagnesio (0,5 M en THF, 1,3 ml). Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó<2>h antes de enfriarse con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante FCC (SiO<2>, 0-100 % de EtOAc en hexano) proporcionó el compuesto del título (54 mg, rendimiento del 35 %). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<31>NO<3>, 345,2; m/z encontrada, 272,1 [M-tBu-OH+H]+.
Etapa B: (rac) trifluoroacetato de 6-(4-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octano. El 6-hidroxi-6-(4-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (54 mg, 0,156 mmol) se disolvió en TFA (0,5 ml) y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió TES (76 pl) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de concentrar a presión reducida. El compuesto del título se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<23>N, 229,2; m/z encontrada, 230,2 [M+H]+.
Etapa C: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(4-¡soprop¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)metanona. El trifluoroacetato de 6-(4-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octano (20 mg, 0,058 mmol) y el ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico<( 8>mg, 0,064 mmol) se disolvieron en DMF (0,6 ml). Se añadieron DIPEA (30 pl, 0,175 mmol) y HATU (27 mg, 0,070 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de PTFe con MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa (RP) (5-95 % de MeCN en NH<4>OH 20 mM en agua) para proporcionar el compuesto del título (19 mg, rendimiento del 95 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,05-3,85 (m, 4H), 3,16-2,98 (m, 1H), 2,88 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 5H), 2,19-1,82 (m, 4H), 1,80-1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz,<6>H).
Ejemplo 36: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(2-(3-isopropilfenil)-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 35, usando 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano y bromuro de 3-isopropilfenilmagnesio en lugar de bromuro de 4-isopropilfenilmagnesio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,23 (dd, J = 7,7, 3,7 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,03 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,68-3,27 (m, 5H), 2,94-2,70 (m, 2H), 2,45-2,26 (m,<6>H), 2,26-2,08 (m, 3H), 2,08-1,80 (m, 2H), 1,37 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,25 (dd, J = 6,9, 1<,6>Hz,<6>H).
Ejemplo 37: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-fenil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 35, usando 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano y bromuro de fenilmagnesio en lugar de bromuro de 4-isopropilfenilmagnesio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<2>, 313,2; m/z encontrada, 314,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4)<6>7,31-7,06 (m, 5H), 3,93 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,55-2,41 (m, 1H), 2,31-2,13 (m, 4H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,81 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,58-1,42 (m, 2H), 1,36 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
Ejemplo 38: (rac)-(2-(3-(terc-butil)fenil)-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)((1s,3s-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 35, usando 2-oxo-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano y bromuro de 3-terc-butilfenilmagnesio en lugar de bromuro de 4-isopropilfenilmagnesio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<25>H<37>NO<2>, 383,3; m/z encontrada, 384,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,27-7,19 (m, 3H), 7,09-7,02 (m, 1H), 3,67-3,50 (m, 2H), 3,44-3,28 (m, 2H), 3,23-3,08 (m, 1H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,40-2,25 (m, 4H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,82 1,69 (m, 2H), 1,69-1,45 (m,<6>H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 39: (rac)-(2-(4-(terc-butil)fenil)-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 35, usando 2-oxo-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano y bromuro de 4-terc-butilfenilmagnesio en lugar de bromuro de 4-isopropilfenilmagnesio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<25>H<37>NO<2>, 383,3; m/z encontrada, 384,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,34-7,29 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 3,66-3,50 (m, 2H), 3,40-3,28 (m, 2H), 3,18-3,06 (m, 1H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,56 (s, 1H), 2,39-2,25 (m, 4H), 2,15-1,97 (m, 2H), 1,82 1,65 (m, 2H), 1,66-1,45 (m,<6>H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 40: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
Etapa A: (rac) 6-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se disolvieron carbonato de potas¡o (132 mg, 0,953 mmol) y ác¡do 3-(tr¡fluorometox¡)fen¡lborón¡co (200 mg, 0,953 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,3 ml). Se le añad¡ó el 6-(2-tos¡lh¡draz¡n¡l¡den)-2-azaesp¡ro[3.4]octano-2-carbox¡lato de terc-butílo (producto ¡ntermed¡o 5, 250 mg, 0,635 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 110 °C durante 10 h. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se le añad¡ó salmuera. Los componentes orgán¡cos se extrajeron con DCM. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante FCC (S¡O<2>, 0-20 % de EtOAc en hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (122 mg, rend¡m¡ento del 52 %). MS (ESl): masa calculada para C<19>H<24>F<3>NO<3>371,2; m/z encontrada, 316,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: (rac) clorh¡drato de 6-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano. Al 6-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (122 mg, 0,328 mmol) en MeOH (0,3 ml) se le añad¡ó HCl en 1,4-d¡oxano (4 M, 0,7 ml). Se calentó a 45 °C durante 1 hora antes de enfr¡ar y concentrar a pres¡ón reduc¡da. El compuesto del título se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en la s¡gu¡ente etapa. MS (ESl): masa calculada para C<14>H<16>F<3>NO 271,2; m/z encontrada, 272,2 [M+H]+.
Etapa C: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)metanona. El clorh¡drato de 6-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octano se d¡solv¡ó en DMF (<1 , 6>ml) y se le añad¡eron ác¡do (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutano-1-carboxíl¡co (47 mg, 0,345 mmol), DIPEA (0,17 ml, 0,985 mmol) y HATU (141 mg, 0,361 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se filtró a través de un f¡ltro de PTFE con MeOH y se pur¡f¡có med¡ante RP HPLC (5-95 % de ACN en NH<4>OH 20 mM en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (84 mg, rend¡m¡ento del 67 %). MS (ESl): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 3,96 (t, J = 21,8 Hz, 4H), 3,11 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,65 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 7,4 Hz, 5H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,94-1,78 (m, 1H), 1,71 (p, J = 9,3 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 41: ((1s,3*S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)((*R)-6-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó med¡ante la separac¡ón de (rac)-((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)metanona (ejemplo 40) por SFC (fase estac¡onar¡a: columna AD-H (2 x 15 cm); Fase móv¡l: 45 % de MeOH/CO<2>; ta: 1,69 m¡n). Ms (ESl): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 4,04-3,85 (m, 4H), 3,19-3,02 (m, 1H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,38-2,23 (m, 5H), 2,23 1,93 (m, 3H), 1,87 (td, J = 13,4, 10,4 Hz, 1H), 1,78-1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 42: ((1s,3*R)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)((*S)-6-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó med¡ante la separac¡ón de (rac)-((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)metanona (ejemplo 40) por SFC (fase estac¡onar¡a: columna AD-H (2 x 15 cm); Fase móv¡l: 45 % de MeOH/CO<2>; ta: 4,73 m¡n). Ms (ESl): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,05-3,84 (m, 4H), 3,19-3,02 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,37-2,22 (m, 5H), 2,22-1,93 (m, 3H), 1,87 (td, J = 13,4, 10,5 Hz, 1H), 1,78-1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 43: (rac)-(6-(3-(terc-but¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-(terc-butil)fenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,25-7,22 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 4,06-3,86 (m, 5H), 3,18-3,02 (m, 1H), 2,68 (tt, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 2,38-2,22 (m, 5H), 2,22-1,85 (m, 4H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (d, J = 1,0 Hz, 9H).
Ejemplo 44: ((*R)-6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 43) por SFC (Fase estacionaria: columna<a>D-H (3 x 25 cm); Fase móvil: 15 % de MeOH/CO<2>; ta: 7,31 min). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<8>7,25-7,22 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,04-6,98 (m, 1H), 4,07-3,84 (m, 4H), 3,38-2,88 (m, 2H), 2,67 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 7,5 Hz, 5H), 2,20-1,83 (m, 4H), 1,74 (s, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 45: (*S)-6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 43) por SFC (Fase estacionaria: columna a D-H (3 x 25 cm); Fase móvil: 15 % de MeOH/CO<2>; ta: 8,44 min). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<8>7,25-7,22 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 4,07-3,88 (m, 4H), 3,32-3,00 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,29 (d, J = 7,5 Hz, 5H), 2,20-1,83 (m, 4H), 1,81-1,68 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 46: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-isopropilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,2 [M+H]+. RMN de 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09-6,99 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 25,7, 21,0 Hz, 4H), 3,09 (tt, J = 18,4, 9,9 Hz, 1H), 2,88 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,71-2,59 (m, 1H), 2,37 2,24 (m, 5H), 2,20-1,82 (m, 4H), 1,82-1.66 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz,<6>H).
Ejemplo 47: ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*R)-6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il) metanona (ejemplo 46) por SFC (fase estacionaria: columna Chiralpak IA, 5 um, 250 x 21 mm; Fase móvil: 10 % de MeOH:IPA (1: 1) con isopropilamina al 0,2 %, CO<2>al 90 %; ta: 15,07 min). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-6,95 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 4,14-3,80 (m, 4H), 3,08 (dt, J = 17,4, 8,9 Hz, 1H), 2,88 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,64 (p, J = 7,7 Hz, 1H), 2,41-2,21 (m, 5H), 2,21-1,82 (m, 4H), 1,74 (dq, J = 14,2, 8,4 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz,<6>H).
Ejemplo 48: ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*S)-6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona (ejemplo 46) por SFC (fase estacionaria: columna Chiralpak IA 5 um, 250 x 21 mm; Fase móvil: 10 % de MeOH:IPA (1:1) con isopropilamina al 0,2 %, CO<2>al 90 %; ta: 18,03 min). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14-6,94 (m, 3H), 4,26-3,66 (m, 4H), 3,09 (dp, J = 17,9, 9,0 Hz, 1H), 2,88 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,66 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,30 (t, J =<6 , 8>Hz, 5H), 2,21-1,82 (m, 4H), 1,82-1,65 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz,<6>H).
Ejemplo 49: (rac)-(6-(4-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (4-ciclopropilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,11-7,05 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 2H), 3,95 (d, J = 20,5 Hz, 4H), 3,06 (dt, J = 14,5, 7,3 Hz, 1H), 2,67 (tt, J = 7,9, 6,7 Hz, 1H), 2,52 (s, 1H), 2,35-2,21 (m, 5H), 2,16-1,91 (m, 3H), 1,86 (tt, J = 8,4, 5,0 Hz, 2H), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,68-0,61 (m, 2H).
Ejemplo 50: ((S)-6-(4-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(4-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 49) por SFC (fase estacionaria: columna Lux-3 Cellulose 5 um, 250 x 21 mm; Fase móvil: 10 % de MeOH/CO<2>; ta: 11,04 min). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<6>7,08 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,01 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,99-3,92 (m, 3H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,13-2,99 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,34-2,19 (m, 5H), 2,16-1,92 (m, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,96-0,90 (m, 2H), 0,66 (dt, J = 6,5, 4,6 Hz, 2H).
Ejemplo 51: ((R)-6-(4-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo mediante la separación de (rac)-(6-(4-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona (ejemplo 49) por SFC (fase estacionaria: columna Lux-3 Cellulose 5 um, 250 x 21 mm; Fase móvil: 10 % de MeOH/CO<2>; ta: 11,93 min). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) 6 7,08 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,01 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,13-2,99 (m, 1H), 2,67 (tt, J = 8,1, 6,5 Hz, 1H), 2,34 2,22 (m, 5H), 2,17-1,91 (m, 3H), 1,91-1,81 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,97-0,89 (m, 2H), 0,66 (dt, J = 6,5, 4,6 Hz, 2H).
Ejemplo 52: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 40, usando acido (4-(trifluorometoxi)fenil)borónico en lugar de acido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,23-7,17 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 2H), 4,07-3,85 (m, 4H), 3,18-3,02 (m, 1H), 2,65 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,37-2,24 (m, 5H), 2,21-1,94 (m, 3H), 1,93-1,79 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 53: ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*R)-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona (ejemplo 52) por SFC (fase estacionaria: columna AD-H, 2 x 25 cm; Fase móvil: 15 % de EtOH/CO<2>; ta: 6,97 min). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17-7,10 (m, 2H), 4,06 3,85 (m, 5H), 3,20-3,01 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,38-2,22 (m, 5H), 2,22-1,92 (m, 3H), 1,94-1,79 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 54: ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*S)-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona (ejemplo 52) por SFC (fase estacionaria: columna AD-H, 2 x 25 cm; Fase móvil: 15 % de EtOH/CO<2>; ta: 8,71 min). MS (Es I): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 4,08 3,85 (m, 5H), 3,19-3,01 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 5H), 2,22-1,94 (m, 3H), 1,94-1,79 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 55: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-D)<8>7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,19-4,07 (m, 1H), 4,07-3,86 (m, 4H), 3,23-3,07 (m, 1H), 2,63 (dt, J = 8,3, 7,1 Hz, 1H), 2,39-2,23 (m, 5H), 2,23 2,11 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,35 (s, 3H)
Ejemplo 56: ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*R)-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-mdroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona (ejemplo 55) por SFC (fase estacionaria: columna AD-H, 2 x 25 cm; Fase móvil: 15 % de iPrOH/CO<2>; ta: 4,95 min). M<s>(ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,08-3,86 (m, 5H), 3,25-3,06 (m, 1H), 2,72-2,59 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 4H), 2,22-1,96 (m, 3H), 1,96 1,83 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 57: ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*S)-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona (ejemplo 55) por SFC (fase estacionaria: columna AD-H, 2 x 25 cm; Fase móvil: 15 % de iPrOH/CO<2>; ta: 5,66 min). M<s>(ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,05-3,86 (m, 4H), 3,22-3,07 (m, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,39-2,22 (m, 5H), 2,22-1,95 (m, 3H), 1,97-1,81 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 58: (rac)-(6-(3-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-ciclopropilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-D)<8>7,18 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,97 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (q, J = 1,6 Hz, 1H),<6 , 8 8>(dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 4,03-3,86 (m, 4H), 3,15-2,97 (m, 1H), 2,66 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 7,5 Hz, 5H), 2,17-1,79 (m, 5H), 1,79-1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,00 0,90 (m, 2H), 0,73-0,63 (m, 2H).
Ejemplo 59: ((*R)-6-(3-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(3-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 58) por SFC (fase estacionaria: columna Chiralpak IC 5 um, 250 x 21 mm; Fase móvil: 18 % de MeOH:IPA (1:1) con isopropilamina al 0,2 %, CO<2>al 82 %; ta: 9,48 min). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,237,14 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,92-6,84 (m, 1H), 4,05-3,85 (m, 4H), 3,15-2,97 (m, 1H), 2,67 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,36-2,22 (m, 5H), 2,19-1,92 (m, 4H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,73-0,63 (m, 2H).
Ejemplo 60: ((*S)-6-(3-cidopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutilmetanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(3-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona (ejemplo 58) por SFC (fase estacionaria: columna Chiralpak IC 5 um, 250 x 21 mm; Fase móvil: 18 % de MeOH:IPA (1:1) con isopropilamina al 0,2 %, CO<2>al 82 %; ta: 10,28 min). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,21 7,14 (m, 1H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H),<6 , 8 8>(d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,06-3,83 (m, 4H), 3,15-2,97 (m, 1H), 2,67 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 2,35-2,22 (m, 5H), 2,18-1,92 (m, 3H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,99-0,92 (m, 2H), 0,73-0,63 (m, 2H).
Ejemplo 61: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-(trifluorometil)fenilborónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,49-7,35 (m, 4H), 4,08-3,87 (m, 5H), 3,24-3,05 (m, 1H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 4H), 2,23-1,96 (m, 3H), 1,90 (td, J = 13,4, 10,5 Hz, 1H), 1,80-1,67 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 62: ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*R)-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona (ejemplo 61) por SFC (fase estacionaria: columna Chiralpak IA 5 um, 250 x 21 mm; Fase móvil: 25 % de MeOH con TEA al 0,2 %, CO<2>al 75 %; ta: 1,75 min). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,48-7,35 (m, 4H), 4,16-3,85 (m, 5H), 3,24-3,05 (m, 1H), 2,72-2,59 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 4H), 2,24-2,12 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,99-1,81 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 63: ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*S)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il) metanona.
El compuesto del titulo se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona (ejemplo 61) por SFC (fase estacionaria: columna Chiralpak IA 5 um, 250 x 21 mm; Fase móvil: 25 % de MeOH con TEA 0,2 %, CO<2>al 75 %; ta: 2,77 min). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,49-7,35 (m, 4H), 4,17-3,87 (m, 5H), 3,25-3,07 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,35-2,26 (m, 4H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 64: (rac)-(6-(3-ciclobutilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutilmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-ciclobutilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-D)<6>7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,04 6,98 (m, 2H), 4,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,05-3,86 (m, 4H), 3,52 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 3,16-3,01 (m, 1H), 2,66 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,39-2,23 (m, 7H), 2,21-2,09 (m, 3H), 2,09-1.81 (m, 5H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 65: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (4-metil-3-(trifluorometil)fenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,41 (s, 1H), 7,25 7,18 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,07-3,86 (m, 4H), 3,18-3,02 (m, 1H), 2,67 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,44 (q, J = 1,9 Hz, 3H), 2,38 2,24 (m, 5H), 2,21-1,94 (m, 3H), 1,87 (td, J = 13,3, 10,6 Hz, 1H), 1,78-1,64 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo<6 6>: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-metil-4-(trifluorometil)fenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-D)<6>7,11 (dt, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 4,06-3,88 (m, 4H), 3,86 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,13 2,98 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,35-2,22 (m,<8>H), 2,19-1,92 (m, 3H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,76-1,61 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 67: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-metil-4-(trifluorometil)fenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,07-3,87 (m, 4H), 3,81 (s, 1H), 3,10 (dp, J = 17,6, 8,5 Hz, 1H), 2,3-2,63 (m, 1H), 2,46 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 2,37-2,21 (m, 5H), 2,21-1,95 (m, 3H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 68: (rac)-(6-(4-cloro-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (4-doro-3-metilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>ClNO<2>, 347,2; m/z encontrada, 348,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-D) 8 7,25 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 4,05-3,88 (m, 4H), 3,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,14-2,96 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,34-2,21 (m, 5H), 2,18-1,91 (m, 3H), 1,94-1,80 (m, 1H), 1,74-1,61 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 69: ((R)-6-(4-cloro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(4-cloro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 68) por SFC (fase estacionaria: columna<a>D-H (2 x 25 cm); Fase móvil: 20 % de IPA/CO<2>; ta: 8,95 min). Ms (ESI): masa calculada para C<20>H<26>ClNO<2>, 347,2; m/z encontrada, 348,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,30-7,22 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 7,00-6,92 (m, 1H), 4,08 3,87 (m, 5H), 3,14-2,96 (m, 1H), 2,68 (pd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,37-2,24 (m, 5H), 2,19-1,94 (m, 3H), 1,94 1,80 (m, 1H), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 70: ((S)-6-(4-cloro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(4-cloro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 68) por SFC (fase estacionaria: columna<a>D-H (2 x 25 cm); Fase móvil: 20 % de IPA/CO<2>; ta: 11,75 min). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>ClNO<2>, 347,2; m/z encontrada, 348,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,28-7,20 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H), 4,09 3,84 (m, 5H), 3,12-2,94 (m, 1H), 2,66 (pd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,22 (m, 5H), 2,18-1,92 (m, 3H), 1,87 1,78 (m, 1H), 1,74-1,61 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 71: (rac)-(6-(3-cloro-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-cloro-4-metilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>ClNO<2>, 347,2; m/z encontrada, 348,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-D) 87,16 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 4,04-3,92 (m, 4H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,11-2,97 (m, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31 2,23 (m, 5H), 2,18-1,91 (m, 3H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,75-1,61 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 72: (rac)-(6-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<3>, 379,2; m/z encontrada, 380,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<6>7,06-7,02 (m, 1H), 6,99 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,46 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,06-3,92 (m, 4H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,66 (pd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 2,35-2,27 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,19-1,93 (m, 3H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 73: ((*R)-6-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 72) por SFC (fase estacionaria: columna Od -H (2 x 25 cm); Fase móvil: 15 % de IPA/CO<2>; ta: 5,91 min). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<3>, 379,2; m/z encontrada, 380,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,04 (s, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,46 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,20-4,09 (m, 1H), 4,04-3,85 (m, 4H), 3,13-2,95 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 5H), 2,26 (s, 3H), 2,17-1,91 (m, 3H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,75-1,61 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 74: ((*S)-6-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 72) por SFC (fase estacionaria: columna Od -H (2 x 25 cm); Fase móvil: 15 % de IPA/CO<2>; ta: 6,70 min). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<3>, 379,2; m/z encontrada, 380,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,07-7,01 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,46 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,08-3,85 (m, 5H), 3,13-2,96 (m, 1H), 2,66 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,18-1,92 (m, 3H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 75: (rac)-(6-(4-ciclopropil-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (4-ciclopropil-2-metilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,07 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,90 6,84 (m, 2H), 4,05-3,88 (m, 4H), 3,77 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,24 (dp, J = 17,0,<8 , 6>Hz, 1H), 2,69 (tt, J = 8,2, 6,2 Hz, 1H), 2,35-2,18 (m,<8>H), 2,14-1,91 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,95-0,88 (m, 2H), 0,68-0,62 (m, 2H).
Ejemplo 76: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (4-metoxi-3-metilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>, 343,2; m/z encontrada, 343,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,00-6,94 (m, 2H), 6,77-6,72 (m, 1H), 4,06-3,82 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,11-2,92 (m, 1H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 2,16-1,90 (m, 3H), 1,93-1,78 (m, 1H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 77: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metil-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-metil-5-(trifluorometil)fenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<6>7,29-7,24 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,06-3,86 (m, 5H), 3,18-3,03 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37-2,23 (m, 5H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,13-1,95 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 78: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (2-metil-5-(trifluorometil)fenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-D)<6>7,44-7,38 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 4,04 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,89-3,77 (m, 1H), 3,38 3,23 (m, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,40-2,35 (m, 3H), 2,36-2,22 (m, 5H), 2,20-2,06 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,94-1,81 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 79: (rac)-(6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (2-fluoro-3-metoxifenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>FNO<3>, 347,2; m/z encontrada, 347,8 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, cloroformo-d)<6>7,03-6,96 (m, 1H),<6>,<8 6> 6,79 (m, 1H), 6,80-6,72 (m, 1H), 4,05-3,88 (m, 5H), 3,87 (s, 3H), 3,38-3,28 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 5H), 2,17-2,01 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 80: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metoxi-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-metoxi-5-metilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>, 343,2; m/z encontrada, 343,8 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, cloroformo-d)<6>6,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,57-6,53 (m, 2H), 4,10 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,78 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 3,10-2,96 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,33-2,23 (m,<8>H), 2,16-1,99 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 81: (rac)-(6-(5-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (5-ciclopropil-2-fluorofenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>FNO<2>, 357,2; m/z encontrada, 357,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>6,94-6,80 (m, 3H), 4,11 3,85 (m, 5H), 3,32-3,17 (m, 1H), 2,66 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,34-2,20 (m, 5H), 2,16-2,00 (m, 2H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,96-0,89 (m, 2H), 0,66-0,57 (m, 2H).
Ejemplo 82: (rac)-(6-(3-(difluorometoxi)-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-(difluorometoxi)-4-metilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<3>, 379,2; m/z encontrada, 380,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,68-6,28 (m, 1H), 4,06-3,86 (m, 5H), 3,16-2,99 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,36 2,27 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,20-1,95 (m, 3H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 83: (rac)-(6-(4-(difluorometoxi)-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (4-(difluorometoxi)-2-metilfenil)borónico (producto intermedio 12) en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<3>, 379,2; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97-6,87 (m, 2H), 6,47 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,09-3,86 (m, 4H), 3,24 (br s, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,34 2,22 (m,<8>H), 2,17-1,94 (m, 4H), 1,68-1,62 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 84: (rac)-(6-(3-(difluorometoxi)-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-(difluorometoxi)-5-metilfenil)borónico (producto intermedio 13) en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<3>, 379,2; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8 6 , 8 6>(s, 1H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,49 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 4,05-3,81 (m, 5H), 3,15-3,00 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,39-2,23 (m,<8>H), 2,19-1,82 (m, 4H), 1,78-1,64 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 85: (rac)-(6-(5-(difluorometoxi)-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (5-(difluorometoxi)-2-metilfenil)borónico (producto intermedio 14) en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<3>, 379,2; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,13 (dd, J = 3,2,<8 , 8>Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 4,07-3,89 (m, 4H), 3,36 3,18 (m, 1H), 2,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,43-2,20 (m,<8>H), 2,19-1,76 (m, 5H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo<8 6>: (rac)-(6-(3-cloro-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-cloro-5-metoxifenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C20H26ClNO3, 363,2; m/z encontrada, 364,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-D)<8>6,78-6,75 (m, 1H), 6,73 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,61 (q, J = 1,9 Hz, 1H), 4,10-3,83 (m, 5H), 3,78 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,12-2,94 (m, 1H), 2,72-2,58 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 5H), 2,17-1,91 (m, 3H), 1,93-1,78 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 87: (rac)-(6-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (4-cloro-3-metoxifenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C20H26ClNO3, 363,2; m/z encontrada, 364,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,26 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,76-6,69 (m, 2H), 4,15 (s, 1H), 4,06-3,92 (m, 3H), 3,94-3,83 (m, 4H), 3,15-2,98 (m, 1H), 2,64 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,36-2,21 (m, 4H), 2,20-1,92 (m, 4H), 1,93-1,78 (m, 1H), 1,76-1,63 (m, 1H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 88: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)(6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (3-isopropilfenil)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A y ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutano-1-carboxílico en lugar de ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico en la etapa C. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<2>, 395,2; m/z encontrada, 396,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-6,98 (m, 3H), 5,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,11-3,87 (m, 4H), 3,18-3,00 (m, 1H), 2,94-2,78 (m, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,48-2,38 (m, 2H), 2,38-2,26 (m, 1H), 2,21-1,97 (m, 3H), 1,99-1,84 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,25 (dd, J = 6,9, 0,7 Hz,<6>H).
Ejemplo 89: (2-(3-(terc-butil)fenil)-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando 2-(2-tosilhidraziniliden)-6-azaespiro[3.4]octan-6-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio<6>) en lugar de 6-(2-tosilhidraziniliden)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 5) y 3- ácido terc-butilfenilborónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,26-7,22 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 3,79 3,27 (m,<6>H), 2,94-2,72 (m, 1H), 2,51-2,26 (m,<6>H), 2,26-2,08 (m, 2H), 2,08-1,81 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 3H), 1,32 (d, J = 1,8 Hz, 9H).
Ejemplo 90: (rac)-(6-(3-(1,1-difluoretil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: (rac) 6-(3-(1,1-difluoroetil)fenil)-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo. Se añadió n-BuLi (0,69 ml, 2,5 M en hexano, 1,73 mmol) a una solución de 1-bromo-3-(1,1-difluoroetil)benceno (353 mg, 1,60 mmol) y THF anhidro (5 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h antes de añadir 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,33 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se templó con una solución saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (270 mg, 36 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>F<2>NO<3>, 367,2; m/z encontrada, 353,1 (M+H+ACN-C2H8).
Etapa B: (rac)-6-(3-(1.1-d¡fluoroetil)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41oct-5-eno. Una mezcla de 6-(3-(1,1-difluoroetil)fenil)-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,54 mmol), TFA (2 ml) y DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto<( 20 0>mg) en forma de un aceite de color marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa__C_(rac)-6-(3-(1,1-difluoroetil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octano. Se combinaron 6-(3-(1,1-difluoroetil)fenil)-2-azaespiro[3.4]oct-5-eno (170 mg,<0 , 6 8 2>mmol), Pd/C<( 20>mg,<10>% en peso, 18,9 pmol) y MeOH (4 ml). La mezcla resultante se agitó bajo H<2>(15 psi) a ta durante 2 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (170 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<19>F<2>N, 251,1; m/z encontrada, 252,0 [M+H]+.
Etap^_D¿_(rac)-(6-(3-(1,1-difluoroetil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona. Se añadió HATU (157 mg, 0,41 mmol) a una solución de ácido 6-(3-(1,1-difluoroetil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octano (102 mg, 0,28 mmol), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutanocarboxílico (35,8 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (142 mg, 1,10 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 17 horas. La mezcla de reacción se templó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini-NX C18, 75 x 30 mm x 3 pm, del 42 % al 72 % [v/v] de CH<3>CN y agua con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 21 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<2>, 363,2; m/z encontrada, 364,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,39-7,32 (m, 3H), 7,27-7,24 (m, 1H), 4,10-3,85 (m, 5H), 3,22-3,06 (m, 1H), 2,70 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,37-2,22 (m, 5H), 2,21-1,99 (m, 3H), 1,97-1,85 (m, 4H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 91: (rac)-(6-(3-etilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: (rac)-6-(3-etilfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano. Se agitaron el (rac)6-(3-(1, 1 -difluoroetil)fenil)-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 0,74 mmol) y t Es (256 mg, 2,21 mmol) en TFA (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el compuesto del título resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<21>N, 215,2; m/z encontrada, 216,0 [M+H]+.
Etapa B: (racV^-P-etilfeniD^-azaespiro^^loctan^-ilXns^s^-hidroxi^-metilciclobutiDm etanona. Se añadió HATU (234 mg, 0,62 mmol) a una solución de 6-(3-etilfenil)-2-azaespiro[3.4]octano (270 mg, 0,41 mmol), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (53 mg, 0,41 mmol) y DlpEA (212 mg, 1,64 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 17 horas. La mezcla de reacción se templó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini-NX C18, 75 mm x 30 mm x 3 pm, del 42 % al 72 % [v/v] de CH<3>CN y agua con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 22 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,28-7,20 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 2H), 4,14-3,70 (m, 5H), 2,98-3,20 (m, 1H), 2,77-2,59 (m, 3H), 2,40-2,22 (m, 4H), 2,19-1,85 (m, 4H), 1,84-1,63 (m, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
Ejemplo 92: (rac)-(6-(3-(difluorometil)-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutilmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 90, usando 4-bromo-2-(difluorometil)-1-metilbenceno en lugar de 1-bromo-3-(1,1-difluoroetil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<2>, 363,2; m/z encontrada, 364,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,34 (s, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,75 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,98 (br s, 4H), 3,11 (br s, 1H), 2,77-2,63 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,35-2,24 (m, 5H), 2,19-1,86 (m, 4H), 1,80-1,67 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 93: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metil-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 90, usando 1-bromo-3-metil-5-(trifluorometoxi)benceno en lugar de 1-bromo-3-(1,1-difluoroetil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,93 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,04-3,99 (m, 1H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,83 (d,J =4,4 Hz, 1H), 3,15-2,99 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 5H), 2,18-1,96 (m, 3H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 94: (rac)-(6-(3-(d¡fluoromet¡l)-5-met¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 90, usando 1-bromo-3-metil-5-(difluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-3-(1,1-difluoroetil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<2>, 363,2; m/z encontrada, 364,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,19-7,10 (m, 3H), 6,73-6,45 (m, 1H), 4,07-3,87 (m, 4H), 3,19-3,04 (m, 1H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 4H), 2,18-1,84 (m, 4H), 1,80 1,67 (m, 2H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 95: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metoxi-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 90, usando 1-bromo-2-metoxi-3-metilbenceno en lugar de 1-bromo-3-(1,1-difluoroetil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>, 343,2; m/z encontrada, 344,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,08-6,96 (m, 3H), 4,03 (s, 1H), 3,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55-3,41 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,36-2,20 (m,<8>H), 2,17-1,94 (m, 3H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 96: (rac)-(6-(4-etilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 90, usando 1-bromo-4-(1,1-difluoroetil)benceno en lugar de 1-bromo-3-(1,1-difluoroetil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,17-7,10 (m, 4H), 4,21-4,04 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 4,00 3,95 (m, 2H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,15-3,01 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 3H), 2,35-2,27 (m, 5H), 2,16-1,86 (m, 5H), 1,39-1,33 (m, 3H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 97: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
Etapa A: (rac) 6-(p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-azaesp¡ro[3.41oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo. Un vial de microondas se cargó con 6-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.4]oct-6-eno-2-carbox¡lato de terc-butilo (producto intermedio 7, 50 mg, 0,140 mmol), XPhos Pd G2 (11 mg, 14,0 pmol), éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]pir¡d¡n-5-borónico (41 mg, 0,170 mmol), 1,4-dioxano (1,9 ml) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (0,48 ml). El espacio superior se purgó con ciclos de vacío/N<2>(3 veces), el vial se tapó y la mezcla de reacción se irradió en un reactor de microondas a 110 °C durante 30 min. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y H<2>O, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron son salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<23>N<3>O<2>, 325,2; m/z encontrada, 325,8 [M]+.
Etapa B: (rac) 6-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla bruta que contenía 6-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (0,140 mmol) se disolvió en MeOH (1,5 ml) y se le añadió Pd/C al 10 % (15 mg, 14,0 |jmol). La reacción se agitó en una atmósfera de H<2>durante 3 h y, a continuación, se filtró a través de una almohadilla de Celite®, eluyendo con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el producto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<25>N<3>O<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+.
Etapa C: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(p¡razolo[1.5-a1pir¡d¡n-5-¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)metanona. Una mezcla bruta que contenía 6-(pirazolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (0,140 mmol) se disolvió en HCl en 1,4-dioxano (4 M, 0,38 ml) y la mezcla se agitó a 45 °C durante 1 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se volvió a disolver en CH<2>Cl<2>(1,4 ml). Se añadió ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (19,9 mg, 0,150 mmol), seguido de HATU (68,7 mg, 0,180 mmol) y DIPEA (96 jl, 0,560 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-95 % de ACN en NH<4>OH 20 mM en agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (19,5 mg, rendimiento del 41 %). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>N<3>O<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,2 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, cloroformo-d)<6>8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,58 (dt, J = 7,3, 2,1 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,05-3,88 (m, 4H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,21-3,07 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,38-1,87 (m, 9H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,35 (d, J = 2,2 Hz, 3H).
Ejemplo 98: (rac)-(6-(2,6-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (2,6-dimetilfenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, y Pd (PPh3)4 en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,04-6,97 (m, 3H), 4,09-3,97 (m, 4H), 3,90 (s, 1H), 3,66-3,52 (m, 1H), 2,76-2,65 (m, 1H), 2,36 (s,<6>H), 2,31 (d, J =<6 , 8>Hz, 4H), 2,20-1,99 (m,<6>H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 99: (rac)-((1s,3 s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (1-metil-1H-pirazol-4-il)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[<1>,5-a]piridin-5-borónico y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<25>N<3>O<2>, 303,2; m/z encontrada, 304,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,31 (s, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,90-3,84 (m, 4H), 3,09-2,94 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 5H), 2,17-1,87 (m, 4H), 1,84-1,78 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 100: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a] piridin-5-borónico y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<24>F<3>N<3>O<2>, 371,2; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,23-7,19 (m, 1H), 4,03-3,83 (m,<8>H), 3,20-3,07 (m, 1H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,39-2,22 (m, 5H), 2,20-2,11 (m, 1H), 2,09-1,86 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 1H), 1,40-1,32 (m, 3H).
Ejemplo 101: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (1-metil-3-(trifluorometM)-1 H-pirazol-5-il)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico y CatAcxium® A Pd G3 en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<24>F<3>N<3>O<2>, 371,2; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,08-3,76 (m, 7H), 3,22-3,10 (m, 1H), 2,71-2,58 (m, 1H), 2,43-1,86 (m, 9H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 102: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (1-metil-1H-indazol-5-il)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>7,94-7,92 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,07 3,98 (m, 3H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,32-3,17 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,44-1,91 (m, 9H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 3H).
Ejemplo 103: (7-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (4-fluoro-3-metoxifenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio<8>) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de xPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<3>, 361,2; m/z encontrada, 362,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,04-6,73 (m, 2H), 6,69 (ddd, J = 2,0, 4,1, 8,2 Hz, 1H), 3,91-3,82 (m, 4H), 3,77 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 1H), 2,79-2,62 (m, 1H), 2,53-2,38 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 4H), 2,07 1,97 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,62 (dq, J = 3,4, 13,1 Hz, 2H), 1,49-1,30 (m, 5H).
Ejemplo 104: (7-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (3-fluoro-5-metoxifenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio<8>) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<3>, 361,2; m/z encontrada, 362,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,55-6,41 (m, 3H), 3,83 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (d, J =<6 , 8>Hz, 2H), 3,69 (s, 1H), 2,76-2,60 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 4H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,68-1,53 (m, 2H), 1,48-1,27 (m, 5H).
Ejemplo 105: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (4-metoxi-3-metilfenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio<8>) en lugar de<6>-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,00-6,91 (m, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (br s, 1H), 3,87-3,65 (m, 7H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,51-2,24 (m, 5H), 2,21 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,48-1,30 (m, 5H).
Ejemplo 106: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-metoxi-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (3-metoxi-2-metilfenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio<8>) en lugar de<6>-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,20-7,10 (m, 1H), 6,84-6,69 (m, 2H), 3,87-3,68 (m, 7H), 2,79-2,65 (m, 2H), 2,38-2,25 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,66 (q, J = 13,4 Hz, 2H), 1,51-1,32 (m, 5H).
Ejemplo 107: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
Etapa A: (rac) 6-(4-bromo-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]oct-5-eno-2-carboxilato de terc-butilo. El 6-(2-tosilhidraziniliden)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 5, 2,22 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se trató con 1-bromo-4-yodo-2-(trifluorometoxi)benceno (896 mg, 2,44 mmol), t-BuOLi (444 mg, 5,55 mmol), XPhos (212 mg, 0,444 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3) (203 mg, 0,222 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 minutos y, a continuación, se agitó mientras se calentaba a 110 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H<2>O y, a continuación, se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-7 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (280 mg, 25 %) en forma de un aceite de color marrón. MS (ESI): masa calculada para C19H21BrF3NO3, 447,1; m/z encontrada, 392,0 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,57-7,53 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 3,97-3,89 (m, 4H), 2,81-2,64 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,94 (dd, J = 5,6, 13,6 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).
Etapa B: (rac) 6-(4-metil-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]oct-5-eno-2-carboxilato de terc-butilo. El 6-(4-bromo-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]oct-5-eno-2-carboxilato de terc-butilo (280 mg, 0,553 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (50 % en THF, 555 mg, 2,21 mmol) y K<2>CO<3>(229 mg, 1,66 mmol) se disolvieron en dioxano (5 ml) y H<2>O (0,5 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 minutos y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Cb^CH<2>Ch (45 mg, 0,055 mmol). La mezcla se hizo burbujear con N<2>durante otros 5 minutos y, a continuación, se agitó mientras se calentaba a 120 °C durante 40 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-7 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 78 %) en forma de un aceite de color marrón. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 328,0 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>7,26-7,14 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H), 5,80-5,73 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 4H), 2,81-2,61 (m, 2H), 2,38-2,25 (m, 4H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Etapa C: (rac) 6-(4-met¡l-3-(tr¡fluorometox¡)fenil)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Una mezcla de<6>-(4-metil-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]oct-5-eno-2-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 0,433 mmol), Pd/C húmedo (50 mg, 0,047 mmol) y MeOH (10 ml) se purgó con H<2>y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente en H<2>(15 psi) durante 30 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (150 mg, 71 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>F<3>NO<3>, 385,2; m/z encontrada, 330,2 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,18-7,12 (m, 1H), 7,07 6,98 (m, 2H), 3,91-3,78 (m, 4H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 3H), 2,17-1,90 (m, 4H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,47-1,44 (m, 9H).
Etapa D: (rac)-6-(4-met¡l-3-(tr¡fluorometoxi)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano. Una mezcla de 6-(4-metil-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,309 mmol), TFA (0,5 ml) y DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (150 mg) en forma de un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<18>F<3>NO, 285,1; m/z encontrada, 286,1 [M+H]+.
Etapa E: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(4-met¡l-3-(trifluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-il)metanona. Se añadió HATU (161 mg, 0,423 mmol) a una solución de ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (50 mg, 0,384 mmol), 6-(4-metil-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octano (150 mg, bruto) y DIPEA (0,32 ml, 1,92 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se templó con una solución saturada de NH4Cl y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini-NX C18, 75 x 30 mm x 3 pm, del 45 % al 75 % [v/v] de CH<3>CN y H<2>O con NH<3>al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 21 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 7,00 (m, 2H), 4,05-3,87 (m, 5H), 3,16-3,00 (m, 1H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,37-2,23 (m,<8>H), 2,21-1,94 (m, 3H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 108: (rac)-(6-(3-ciclopropil-4-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 107, usando 2-bromo-1-fluoro-4-yodobenceno en lugar de 1-bromo-4-yodo-2-(trifluorometoxi)benceno en la etapa A y ácido ciclopropilborónico en lugar de 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>FNO<2>, 357,2; m/z encontrada, 358,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,08-3,85 (m, 5H), 3,10-2,94 (m, 1H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 5H), 2,17-1,92 (m, 4H), 1,89-1,77 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,00-0,93 (m, 2H), 0,75-0,68 (m, 2H).
Ejemplo 109: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
Etapa A: (rac) 6-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo. El<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9, 350 mg, 1,04 mmol), 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol (287 mg, 1,25 mmol), Cs2CO3 (1,02 g, 3,13 mmol) y 2-metil-2-butanol (10 ml) se combinaron. La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 minutos y, a continuación, se trató con CatAcxium® A Pd G3 (38 mg, 0,052 mmol). La mezcla se hizo burbujear con N<2>durante otros 5 minutos y, a continuación, se agitó a 90 °C durante 3 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 5-25 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (350 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<22>F<3>N<3>O<2>, 357,2; m/z encontrada, 302,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: (rac) 6-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo. El 6-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,979 mmol), CHsOH (10 ml) y Pd/C seco (150 mg, 10 % en peso) se combinaron. La mezcla resultante se agitó en H<2>(15 psi) a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con CHsOH. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (400 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<24>F<3>N<3>O<2>, 359,2; m/z encontrada, 304,1 [M+2H-tBu]+. Etapa C: (rac)-6-(1-met¡l-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano. El 6-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,974 mmol) se añadió a una solución de t Fa (3 ml) y DCM<( 6>ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (350 mg, bruto, sal de TFA) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<12>H<16>F<3>N<3>, 259,1; m/z encontrada, 260,1 [M+H]+.
Etapa D: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(1-met¡l-5-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-il)metanona. Se añadió T<3>P® (0,70 ml, 50 % en EtOAc, 1,2 mmol) a una solución de 6-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]octano (380 mg, bruto, sal de TFA), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (100 mg, 0,768 mmol) y DlpEA (0,70 ml, 4,00 mmol) en DCM<( 6>ml). La reacción se agitó a ta durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini-NX C18, 75 x 30 x 3 pm, del 26 % al 56 % de agua [NH<3>H<2>O al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM)-ACN]) para proporcionar el compuesto del título (85 mg). MS (ESI): masa calculada para C<18>H<24>F<3>N<3>O<2>, 371,2; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,03-3,85 (m,<8>H), 3,26-3,11 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 5H), 2,16-1,91 (m, 3H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 110: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 2-bromo-6-(trifluorometil)piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<23>F<3>N<2>O<2>, 368,2; m/z encontrada, 369,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,82-7,69 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 4,19-3,92 (m, 5H), 3,47-3,31 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 1H), 2,36-2,20 (m,<6>H), 2,19-2,07 (m, 2H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 111: (rac)-((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutil)(6-(1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 5-bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>8,06 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,25 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,21-1,95 (m,<6>H), 1,88-1,73 (m, 1H), 1,36 (d, J = 1,8 Hz, 3H).
Ejemplo 112: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 2-bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de CatAcxium® A Pd G3 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>7,75-7,69 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 4,20-3,90 (m, 5H), 3,76-3,72 (m, 3H), 3,51-3,37 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,39-2,09 (m,<8>H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,37-1,33 (m, 3H).
Ejemplo 113: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 4-bromo-2-metoxi-1-(trifluorometil)benceno en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<3>, 411,2; m/z encontrada, 412,1 [m H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 4,07-3,66 (m,<8>H), 2,80-2,63 (m, 1H), 2,60-2,43 (m, 1H), 2,38-2,24 (m, 4H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,64 (dq, J = 3,0, 13,1 Hz, 2H), 1,53-1,38 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 114: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 4-bromo-1-metoxi-2-(trifluorometil)benceno en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<3>, 411,2; m/z encontrada, 412,1 [<m>+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,73 1,63 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,47-1,32 (m, 2H), 1,23 (d, J = 2,5 Hz, 3H).
Ejemplo 115: (7-(3-(dimetilamino)-4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 5-bromo-N,N-dimetil-2-(trifluorometM)anilina (producto intermedio 39) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]no 6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>F<3>N<2>O<2>, 424,2; m/z encontrada, 425,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,57-7,45 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,01-6,89 (m, 1H), 3,92-3,62 (m, 4H), 2,83-2,64 (m, 7H), 2,57-2,44 (m, 1H), 2,38-2,22 (m, 4H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 2H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,37 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Ejemplo 116: (7-(6-(terc-butil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 2-bromo-6-(terc-butil)piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<34>N<2>O<2>, 370,3; m/z encontrada, 371,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H),<6 , 8 8>(d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,86-3,67 (m, 4H), 2,81-2,57 (m, 2H), 2,39-2,22 (m, 4H), 2,06-1,87 (m, 4H), 1,68-1,50 (m, 4H), 1,36 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 3,6 Hz, 9H).
Ejemplo 117: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(6-metoxipiridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 2-bromo-6-metoxipiridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<28>N<2>O<3>, 344,2; m/z encontrada, 345,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,52-7,44 (m, 1H), 6,73-6,64 (m, 1H), 6,60-6,49 (m, 1H), 3,97-3,65 (m, 7H), 2,79-2,64 (m, 1H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,39-2,22 (m, 4H), 2,08-1,81 (m, 4H), 1,70-1,47 (m, 4H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 118: (7-(3-(terc-butil)-4-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 4-bromo-2-(terc-butil)-1-metoxibenceno (producto intermedio 40) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-ene-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<25>H<37>NO<3>, 399,3; m/z encontrada, 400,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,06-6,95 (m, 2H), 6,90-6,83 (m, 1H), 5,01 (br s, 1H), 3,81-3,46 (m, 7H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,16-1,97 (m, 4H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,39-1,21 (m, 14H).
Ejemplo 119: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 1-bromo-3-metoxi-5-(trifluorometil)benceno en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<3>, 411,2; m/z encontrada, 412,1 [m H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,19-6,98 (m, 3H), 5,00 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,85-3,78 (m, 4H), 3,69 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,60-1,37 (m, 4H), 1,24 (d, J = 2,5 Hz, 3H).
Ejemplo 120: (7-(3-etoxi-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 1-bromo-3-etoxi-5-(trifluorometil)benceno en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<30>F<3>NO<3>, 425,2; m/z encontrada, 426,2 [<m>+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,20-6,92 (m, 3H), 5,00 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,61-1,40 (m, 4H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 2,7 Hz, 3H).
Ejemplo 121: (7-(3-etil-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 1-bromo-3-etil-5-metilbenceno en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,87 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 3,90-3,64 (m, 4H), 2,74-2,55 (m, 3H), 2,49-2,37 (m, 1H), 2,36-2,26 (m, 7H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,92 1,77 (m, 2H), 1,71-1,53 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 122: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 5-bromo-1-metil-1H-indazol en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,93 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 5,02-5,00 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,86-3,47 (m, 4H), 2,62-2,53 (m, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,64-1,40 (m, 4H), 1,27-1,22 (m, 3H).
Ejemplo 123: (7-(3-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 3-bromo-5- (trifluorometil)anilina (producto intermedio 38) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>F<3>N<2>O<2>, 424,2; m/z encontrada, 425,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,75 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,00 (s,<6>H), 2,78 2,64 (m, 1H), 2,55-2,43 (m, 1H), 2,39-2,22 (m, 4H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,37 (d, J = 2,7 Hz, 3H).
Ejemplo 124: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(quinolin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 2-bromoquinolina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<28>N<2>O<2>, 364,2; m/z encontrada, 365,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>8,33-8,21 (m, 1H), 7,98 7,86 (m, 2H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,60-7,41 (m, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H), 2,64-2,53 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 4H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 125: (rac)-(6-(3-fluoro-5-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: (rac) 6-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo. El 6-(2-tos ilhid raz iniliden)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 5, 2,22 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se trató con K<2>CO<3>(460 mg, 3,33 mmol) y ácido (3-bromo-5-fluorofenil)borónico (728 mg, 3,33 mmol). Se calentó a 110 °C durante<12>h y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente, se templó con una solución saturada de NH4Cl y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (400 mg) en forma de un aceite de color marrón.
Etapa B: (rac) 6-(3-fluoro-5-(prop-1-en-2-il)fenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo. Se combinaron<6>-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,04 mmol), trifluoro(prop-1-en-2-il)borato de potasio (231 mg, 1,56 mmol), Na2CO3 (441 mg, 4,16 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(152 mg, 0,21 mmol), 1,4-dioxano (4 ml) y THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente, templarla con H<2>O y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 49 %) en forma de un aceite de color marrón. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>BFNO<2>, 345,2; m/z encontrada, 331,1 [M+2H+MeCN-tBu]+.
Etapa C: (rac) 6-(3-etil-5-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo. Se combinaron 6-(3-fluoro-5-(prop-1-en-2-il)fenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,58 mmol), PtO<2>(50 mg, 0,22 mmol) y MeOH (4 ml). La mezcla resultante se agitó bajo H<2>(15 psi) a ta durante 2 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto del título (200 mg, bruto) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<30>FNO<2>, 347,2; m/z encontrada, 333,0 [M+2H+MeCN-tBu]+.
Etapa D: (rac)-6-(3-fluoro-5-¡soprop¡lfenil)-2-azaesp¡ro[3.41octano. Se añadió TFA (2 ml) a una solución de 6-(3-fluoro-5-isopropilfenil)-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,55 mmol) y DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto (200 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<30>FNO<2>, 247,2; m/z encontrada, 248,2 [M+H]+.
Etapa E: (rac)-(6-(3-fluoro-5-¡soprop¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añadió HATU (229 mg, 0,60 mmol) a una solución de ácido 6-(3-fluoro-5-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.41octano<( 2 0 0>mg, 0,55 mmol), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (52 mg, 0,40 mmol) y DIP<e>A (208 mg, 1,61 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 17 h. La mezcla de reacción se templó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Boston Prime C18, 150 x 30 mm x 5 um, del 55 % al 85 % [v/v] de CH<3>CN y agua con NH<3>al 0,05 % [v/v] para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 24 %) en forma de un sólido siruposo de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>FNO<2>, 359,2; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>6,82 (s, 1H), 6,78 6,75 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,12 (br s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,17-3,01 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,30 (d, J = 7,6 Hz, 5H), 2,21-1,91 (m, 4H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,23 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H).
Ejemplo 126: (rac)-(6-(3-(terc-but¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)((1r,3s)-3-et¡l-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)metanona.
Etapa A: (rac) 6-(3-(terc-but¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. En un matraz secado al horno en atmósfera de N<2>, se disolvió 2-Boc-6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano (100 mg, 0,444 mmol) en THF anhidro (2,2 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota bromuro de 3-terc-butilfenilmagnesio (0,5 M en THF, 0,9 ml). Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante<1>h antes de enfriar con una solución acuosa saturada de NH<4>CI, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante FCC (SiO<2>, 0-100 % de EtOAc en hexano) proporcionó el compuesto del título (67 mg, rendimiento del 42 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<33>NO<3>, 359,2; m/z encontrada, 286,1 [M-tBu-OH+H]+.
Etapa B: (rac)-6-(3-(terc-butil)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano. El 6-(3-(terc-butil)fenil)-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (67 mg, 0,186 mmol) se disolvió en TFA (1,2 ml) y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió TES (90 pl, 0,559 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de concentrar a presión reducida. El compuesto del título se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<25>N, 243,2; m/z encontrada, 244,2 [M+H]+.
Etapa C: (rac)-3-(6-(3-(terc-but¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbon¡l)c¡clobutan-1-ona. Se disolvieron 6-(3-(tercbutil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octano (30 mg, 0,084 mmol) y ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (11 mg, 0,092 mmol) en DCM (0,4 ml). Se añadieron DIPEA (43 ml, 0,252 mmol) y HATU (39 mg, 0,101 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación mediante FCC (SiO<2>, 0-70 % de EtOAc en hexano) proporcionó el compuesto del título (28 mg, rendimiento del 100 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,2 [M+H]+.
Etap^_Dj_(rac)-(6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1r,3s)-3-etil-3-hidroxiciclobuti)metanona. En un matraz secado al horno bajo N<2>, se disolvió 3-(6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carbonil)ciclobutan-1-ona (28 mg, 0,082 mmol) en THF anhidro (0,4 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (1 M en THF, 0,12 ml). Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h antes de volver a enfriar a -78 °C y añadir otra alícuota de bromuro de etilmagnesio (0,12 ml). La reacción se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 1,5 h antes de templarla con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante HPLC de fase inversa (5-95 % de MeCN en NH<4>OH 20 mM en agua) proporcionó el compuesto del título (1,5 mg, rendimiento del 5 %). MS (ESI): masa calculada para C<24>H<35>NO<2>, 369,3; m/z encontrada, 370,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<6>7,25-7,22 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 4,06-3,85 (m, 4H), 3,18-3,01 (m, 1H), 2,67 (tt, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 12,7, 8,5 Hz, 3H), 2,17 (dd, J = 12,8, 5,9 Hz, 3H), 2,09-1,85 (m, 3H), 1,85-1,67 (m, 2H), 1,59 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 127: (7-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de virutas de magnesio (99 mg, 4,1 mmol) y yodo (10 mg, 0,04 mmol) bajo N<2>se calentó a 100 °C durante 10 min. Se añadió THF anhidro (4 ml) y se añadió gota a gota una solución de 5-bromoindano (807 mg, 4,1 mmol) en THF (1 ml), manteniendo la mezcla a reflujo durante 15 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,8 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (214 mg, rendimiento del 73 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 258,1 [M+H-Boc]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb)<6>7,34 (s, 1H), 7,22 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,90 (dd, J = 13,1,<6 , 8>Hz, 4H), 2,20-1,93 (m, 4H), 1,87-1,73 (m,<6>H), 1,45 (s, 9H).
Etapa_Bj_7-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno. Se añadió TFA (0,55 ml, 7,2 mmol) a una solución de 7-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (214 mg, 0,6 mmol) en dicloroetano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a<6 0>°C durante 30 minutos y, a continuación, se trató con la resina Amberlist A26 hasta que el pH fue de aproximadamente 7. La Amberlist se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color naranja pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<21>N, 239,2; m/z encontrada, 240,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 57,18 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 3,56 (dd, J= 19,2, 8,5 Hz, 4H), 2,95-2,82 (m, 4H), 2,49 (s, 4H), 2,36 (s, 2H), 2,13-1,92 (m, 3H).
Etapa C: 7-(2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Una mezcla de 7-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno (143 mg, 0.6 mmol), Pd/C al 10 % en peso (14,3 mg) y MeOH (3 ml) se agitó bajo H<2>a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para producir un sólido de color beige, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<23>N, 241,2; m/z encontrada, 242,1 [M+H]+.
Etapa D: (7-(2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡droxi-3-met¡lc¡clobut¡l(metanona). Se añadió una solución de T3P® al 50 % en peso en EtOAc (0,21 ml, 0,36 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,7 mmol) a una solución de ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico (55 mg, 0,42 mmol) en DMF (2,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, se le añadió una solución de 7-(2,3-dih¡dro-1H-¡nden-5-il)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano (100 mg, 0,28 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-20 % de MeOH al 5 %/DCM en d Cm ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón pálido (56 mg, rendimiento del 53 %). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 2,95-2,78 (m, 4H), 2,78-2,63 (m, 1H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,37-2,21 (m, 4H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,99 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,68-1,52 (m, 3H), 1,51-1,37 (m, 1H), 1,35 (d, J = 2,7 Hz, 3H).
Ejemplo 128: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-metoxi-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 127, usando 1-bromo-3-metoxi-5-metilbenceno en lugar de 5-bromoindano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,59 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,84-3,67 (m,<8>H), 2,80-2,62 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 5H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,99 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 2H), 1,50-1,36 (m, 2H), 1,35 (d, J = 2,8 Hz, 3H).
Ejemplo 129: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 127, usando 4-bromo-2-metoxi-1-metilbenceno en lugar de 5-bromoindano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,83 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 3,78 (s, 1H), 3,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,69 (s, 1H), 2,78-2,66 (m, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,62 (dd, J = 19,7,<6 , 6>Hz, 2H), 1,45 (dd, J = 22,3, 9,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 130: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(4-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.5] nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 127, usando 1-bromo-4-isopropilbenceno en lugar de 5-bromo-indano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,78 (br s, 3H), 3,71 (br s, 2H), 2,87 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,66 (br s, 1H), 2,44 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,36-2,26 (m, 4H), 1,98 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,60 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,49-1,34 (m, 5H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz,<6>H).
Ejemplo 131: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 127, usando 1-bromo-3-metoxibenceno en lugar de 5-bromo-indano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>, 343,2; m/z encontrada, 344,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79-6,69 (m, 3H), 3,88-3,51 (m,<8>H), 2,67 (br s, 1H), 2,45 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,37-2,24 (m, 4H), 1,99 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,86 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,60 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 1,51-1,38 (m, 2H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 132: (7-(3-etoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 127, usando 1-bromo-3-etoxibenceno en lugar de 5-bromo-indano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,20 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,78-6,70 (m, 3H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,57-2,39 (m, 3H), 2,37-2,23 (m, 4H), 1,99 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,87 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,61 (td, J = 13,0, 2,7 Hz, 2H), 1,48-1,38 (m, 4H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 133: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 127, usando 1-bromo-3-isopropilbenceno en lugar de 5-bromo-indano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09-6,96 (m, 3H), 4,99 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,91-2,77 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,49-1,33 (m, 2H), 1,24 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz,<6>H).
Ejemplo 134: (7-(3,4-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 127, usando 4-bromo-1,2-dimetilbenceno en lugar de 5-bromo-indano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 2,78-2,64 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,36-2,26 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,98 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H), 1,35 (d, J = 2,6 Hz, 3H).
Ejemplo 135: (7-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 127, usando 1-bromo-3-(terc-butil)benceno en lugar de 5-bromoindano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<35>NO<2>, 369,3; m/z encontrada, 370,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,27-7,24 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,04-6,98 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 2,82-2,66 (m, 1H), 2,57-2,43 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 2H), 2,31-2,23 (m, 2H), 2,02 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,39-1,37 (m, 3H), 1,35-1,33 (m, 9H).
Ejemplo 136: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(p-tolil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 127, usando 1-bromo-4-metilbenceno en lugar de 5-bromo-indano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327.2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,06-6,96 (m, 4H), 4,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,33 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,81 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,53-1,42 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 2H), 1,17 (d, J = 3,4 Hz, 3H). Ejemplo 137: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(m-tolil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 127, usando 1-bromo-3-metilbenceno en lugar de 5-bromo-indano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 5,00 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,47-1,34 (m, 2H), 1,24 (d, J = 3,8 Hz, 3H).
Ejemplo 138: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(o-tolil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 127, usando 1-bromo-2-metilbenceno en lugar de 5-bromo-indano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,19-7,09 (m, 3H), 7,08-7,00 (m, 1H), 4,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 2,71-2,52 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,95 1,82 (m, 2H), 1,70-1,51 (m, 4H), 1,48-1,32 (m, 2H), 1,24 (d, J = 3,8 Hz, 3H).
Ejemplo 139: (7-(2-(terc-butil)piridin-4-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 127, usando 4-bromo-2-(terc-butil)piridina en lugar de 5-bromoindano en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<34>N<2>O<2>, 370,3; m/z encontrada, 371,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,89 (dt, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 2,76-2,61 (m, 1H), 2,52-2,40 (m, 1H), 2,36-2,23 (m, 4H), 2,02 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,62 (ddd, J = 26,1, 13,1, 3,1 Hz, 2H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,38 (s, 12H).
Ejemplo 140: (7-(4-cidopropil-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona.
Etapa A: 7-(4-bromo-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo. Se disolvieron 1-bromo-4-yodo-2-metoxibenceno (700 mg, 2,24 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10, 200 mg, 0,573 mmol) y K<3>PO<4>(320 mg, 1,51 mmol) en THF (15 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 minutos y, a continuación, se trató con Pd(dppf)<2>Cl<2>^CH<2>Cb (42 mg, 0,051 mmol). La mezcla se hizo burbujear con Ar durante 5 minutos y, a continuación, se agitó mientras se calentaba a 95 °C durante 2 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (230 mg, 94 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C20H26BrNO3, 407,1; m/z encontrada, 351,9 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-(4-c¡cloprop¡l-3-metox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51non-6-eno-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se disolvieron 7-(4-bromo-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (230 mg, 0,563 mmol), ácido ciclopropilborónico (145 mg, 1,69 mmol) y K<3>PO<4>(360 mg, 1,70 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 minutos y, a continuación, se trató con Pd(dppf)<2>Cb^CH<2>Ch (50 mg, 0,061 mmol). La mezcla se hizo burbujear con Ar durante 5 minutos y, a continuación, se agitó mientras se calentaba a 95 °C durante 2 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (150 mg,<6 8>%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<3>, 369,2; m/z encontrada, 314,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 7-(4-c¡cloprop¡l-3-metox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se combinaron 7-(4-ciclopropil-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,406 mmol), EtOAc (15 ml) y Pd/C húmedo al 10 % en peso (200 mg). La mezcla resultante se agitó en H<2>(15 psi) a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto del título (280 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D: 7-(4-c¡cloprop¡l-3-metox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió TFA (2 ml) a una solución de 7-(4-ciclopropil-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (160 mg, bruto) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (160 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa E: (7-(4-c¡cloprop¡l-3-metox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añadió T<3>P® (300 mg, 0,471 mmol, 50 % en peso en EtOAc) a una solución de 7-(4-ciclopropil-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonano (160 mg, bruto), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (50 mg, 0,38 mmol), Et3N (0,30 ml, 2,2 mmol) y DCM (15 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante SFC (columna DAICEL CHIRALCEL OD-H, 250 mm x 30 mm, 5 |jm, elución isocrática: EtOH [que contenía 0,1 % de NH<3>acuoso al 25 %] : CO<2>supercrítico, 30 %: 70 % a 30 %: 70 % [v/v]); lo que proporcionó el compuesto del título (15,5 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<33>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCls)<8>6,80-6,74 (m, 1H), 6,72-6,63 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86-3,69 (m, 4H), 2,79-2,64 (m, 1H), 2,52 2,39 (m, 1H), 2,37-2,22 (m, 4H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,61-1,54 (m, 2H), 1,50-1,34 (m, 5H), 0,94-0,87 (m, 2H), 0,68-0,57 (m, 2H).
Ejemplo 141: (7-(3-ciclopropil-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 140, usando 1,3-dibromo-5-metoxibenceno en lugar de 1-bromo-4-yodo-2-metoxibenceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<33>NO<3>, 383.2; m/z encontrada, 384,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>6,55-6,48 (m, 2H), 6,46-6,41 (m, 1H), 3,86-3,68 (m, 7H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,49-2,22 (m, 5H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,92-1,79 (m, 3H), 1,60-1,53 (m, 2H), 1,52-1,29 (m, 5H), 1,01 0,88 (m, 2H), 0,74-0,64 (m, 2H).
Ejemplo 142: (7-(3-ciclopropil-4-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 140, usando 2-bromo-4-yodo-1-metoxibenceno en lugar de 1-bromo-4-yodo-2-metoxibenceno en la etapa A. M<s>(ESI): masa calculada para C<24>H<33>NO<3>, 383.2; m/z encontrada, 384,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCls)<8>6,98-6,89 (m, 1H), 6,82-6,74 (m, 1H), 6,70-6,59 (m, 1H), 3,85 (s, 4H), 3,79-3,65 (m, 3H), 2,79-2,62 (m, 1H), 2,45-2,24 (m, 5H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 5H), 0,98-0,87 (m, 2H), 0,71-0,59 (m, 2H).
Ejemplo 143: (7-(3-ciclopropil-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 140, usando 1,3-dibromo-5-metilbenceno en lugar de 1-bromo-4-yodo-2-metoxibenceno en la etapa A y realizando la hidrogenación (etapa C) en último lugar. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<33>NO<2>, 367,3; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCls)<8>6,77 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 4,16-3,95 (m, 1H), 3,86-3,67 (m, 4H), 2,79-2,62 (m, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 7H), 1,99 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,88-1,81 (m, 3H), 1,69-1,52 (m, 2H), 1,48-1,34 (m, 5H), 0,99-0,87 (m, 2H), 0,74-0,55 (m, 2H).
Ejemplo 144: (7-(3-etil-2-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 140, usando 1,3-dibromo-2-metoxibenceno en lugar de 1-bromo-4-yodo-2-metoxibenceno en la etapa A y trifluoro(vinil)borato de potasio en lugar de ácido ciclopropilborónico en la etapa B. MS (ESI): masa calcada para C<23>H<33>NO<3>, 371,2; m/z encontrada, 372,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,17-6,82 (m, 3H), 5,10-4,89 (m, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,74-3,54 (m, 5H), 3,48 (s, 1H), 2,89 2,74 (m, 1H), 2,67-2,54 (m, 3H), 2,18-1,84 (m,<6>H), 1,70-1,31 (m,<6>H), 1,24 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 145: (7-(3-etil-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 140, usando 1,3-dibromo-5-metoxibenceno en lugar de 1-bromo-4-yodo-2-metoxibenceno en la etapa A y trifluoro(vinil)borato de potasio en lugar de ácido ciclopropilborónico en la etapa B. MS (ESI): masa calcada para C<23>H<33>NO<3>, 371,2; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>6,63 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,00 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,63-2,51 (m, 3H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,47-1,33 (m, 2H), 1,24 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 146: (7-(3-etil-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 140, usando 1,3-dibromo-5-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-4-yodo-2-metoxibenceno en la etapa A y trifluoro(vinil)borato de potasio en lugar de ácido ciclopropilborónico en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<30>F<3>NO<2>, 409.2; m/z encontrada, 410,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,45-7,32 (m, 3H), 5,01 (br s, 1H), 3,84-3,47 (m, 4H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,61 1,41 (m, 4H), 1,28-1,16 (m,<6>H).
Ejemplo 147: (7-(3,5-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-(3,5-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo. Se disolvieron 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio<8>, 300 mg, 0,618 mmol), ácido (3,5-dimetilfenil)borónico (140 mg, 0,933 mmol) y CsF (282 mg, 1,86 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 minutos y, a continuación, se trató con Pd(dppf)<2>Cb^CH<2>Ch (51 mg, 0,062 mmol). La mezcla se hizo burbujear con Ar durante otros 5 minutos y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 89 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 272,0 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-(3.5-dimet¡lfenil)-2-azaesp¡ro[3.51 non-<6>-eno. Se añadió TFA (1,5 ml) a una solución de 7-(3,5-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (180 mg) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (180 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa_Cj_(7-(3,5-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.51non-6-en-2-il)((cis)-3-hidroxi-3-metilciclobutilmetanona. Se añadió T<3>P® (0,5 ml, 0,80 mmol) a una solución de ácido 7-(3,5-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.51non-6-eno (180 mg, 0,53 mmol), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (83 mg, 0,64 mmol) y TEA (0,4 ml, 2,9 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa_Dj_(7-(3,5-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.51nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona. Se combinaron (7-(3,5-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.51non-6-en-2-il)((cis)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (200 mg, 0,589 mmol), EtOAc (15 ml) y Pd/C húmedo al 10 % en peso (200 mg). La mezcla resultante se agitó en H<2>(15 psi) a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5 pm, del 55 % al 85 % [v/v1 de CH<3>CN y H<2>O con HCOOH al 0,225 %) para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 18 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,3 [M+H1+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,85 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,12 (br s, 1H), 3,94-3,63 (m, 4H), 2,81-2,59 (m, 1H), 2,49-2,20 (m, 11H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,37 (d, J = 1,7 Hz, 3H).
Ejemplo 148: (7-(3-etil-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.51nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.51non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo. El 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.51non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio<8>, 500 mg, 1,35 mmol), ácido (3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)borónico (485 mg, 2,02 mmol) y CsF (614 mg, 4,04 mmol) se disolvieron en THF (10 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 minutos y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Cl<2>^CH<2>Cl<2>(110 mg, 0,135 mmol). La mezcla se hizo burbujear con Ar durante otros 5 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-25 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 79 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<23>C F<3>NO<3>, 417,8; m/z encontrada, 403,1 [M+2H+MeCN-tBu1+.
Etapa B: 7-(3-(trifluorometoxi)-5-vinilfenil)-2-azaespiro[3.51non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo. Se combinaron 7-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.51non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,598 mmol), trifluoro(vinil)borato de potasio (160 mg, 1,19 mmol), K<3>PO<4>(317 mg, 1,49 mmol), 1,4-dioxano<( 6>ml) y H<2>O (1.5 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con Ar durante 5 minutos y, a continuación, se trató con Pd(dtbpf)Cl<2>(39 mg, 0,060 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a 100 °C durante 16 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla se templó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 5 20 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (209 mg, 83 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<26>F<3>NO<3>, 409,2; m/z encontrada, 395,1 [M+2H+MeCN-tBu1+.
Etapa C: 7-(3-et¡l-5-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se combinaron 7-(3-(trifluorometoxi)-5-vinilfenil)-2-azaespiro[3.51non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (209 mg, 0,510 mmol), EtOAc (20 ml) y Pd/C seco al 10 % en peso (100 mg). La mezcla resultante se agitó en H<2>(15 psi) a temperatura ambiente durante 0,5 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el producto bruto (140 mg, 52 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>F<3>NO<3>, 413,2; m/z encontrada, 399,1 [M+2H+MeCN-tBu]+.
Etapa D: 7-(3-et¡l-5-(tr¡fluorometoxi(fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. A una solución de 7-(3-etil-5-(trifluorometoxi)fenM)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (140 mg, bruto) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto (140 mg) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<22>F<3>NO, 313,2; m/z encontrada, 314,1 [M+H]+.
Etapa E: (7-(3-etil-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-l'iidroxi-3-iTietilciclobutil)iTietanona. Se añadió T<3>P® (0,40 ml, 50 % en EtOAc, 0,67 mmol) a una solución a 0 °C de 7-(3-etil-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonano (140 mg, bruto), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (58 mg, 0,45 mmol) y TEA (0,73 ml, 5,4 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas con un calentamiento gradual hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Boston Green ODS 150 * 30 mm x 5 pm, del 60 % al 90 % [v/v] de CH<3>CN y H<2>O con HCOOH al 0,225 %) para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 20 %) en forma de un semisólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<30>F<3>NO<3>, 425,2; m/z encontrada, 426,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,94 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,88-3,68 (m, 4H), 2,76-2,61 (m, 3H), 2,54-2,42 (m, 1H), 2,37-2,25 (m, 4H), 2,06 1,97 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 5H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 149: (7-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-(3-cloro-5-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se combinaron 7-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (de la etapa A en el ejemplo 148, 200 mg, 0,479 mmol), EtOAc (15 ml) y PtO<2>(200 mg). La mezcla resultante se agitó en H<2>(15 psi) a temperatura ambiente durante 0,5 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto del título (200 mg, bruto) en forma de un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>C F<3>NO<3>, 419,9; m/z encontrada, 405,0 [M+2H+MeCN-tBu]+.
Etapa B: 7-(3-cloro-5-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. A una solución de 7-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, bruto) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto<( 2 0 2>mg) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<17>C F<3>NO, 319,1; m/z encontrada, 320,1 [M+H]+.
Etapa C: (7-(3-cloro-5-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añadió T<3>P® (0,56 ml, 50 % en peso en EtOAc, 0,94 mmol) a una solución a 0 °C de 7-(3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonano (202 mg, 0,466 mmol), Te a (1,02 ml, 7,48 mmol) y ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (81 mg, 0,62 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas con un calentamiento gradual hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 pm, del 65 % al 95 % de CH<3>CN [v/v] y H<2>O con HCOOH al 0,225 %) para proporcionar el compuesto del título (49 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<25>C F<3>NO<3>, 431,1; m/z encontrada, 432,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>7,15-7,04 (m, 2H), 6,92 (br s, 1H), 3,88-3,67 (m, 4H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 4H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 2H), 1,47-1,32 (m, 5H).
Ejemplo 150: (7-(4-etoxi-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-(4-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51non-6-eno-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se disolvieron 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o<8>, 300 mg, 0,808 mol), ác¡do (4-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)borón¡co (250 mg, 1,21 mmol) y CsF (368 mg, 2,42 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se h¡zo burbujear con N<2>durante 5 m¡nutos y, a cont¡nuac¡ón, se trató con Pd(dppf)Ch^CH<2>Cb<( 66>mg, 0,081 mmol). La mezcla se h¡zo burbujear con Ar durante otros 5 m¡nutos y, a cont¡nuac¡ón, se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante FCC (S¡O<2>, 0-25 % de EtOAc en éter) para proporc¡onar el compuesto del título (300 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 328,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-(4-etox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51non-6-eno-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. Se añad¡ó yoduro de et¡lo (159 mg, 1,02 mmol) a una soluc¡ón de 7-(4-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]non-6-eno-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (300 mg, 0,782 mmol) y Cs2CO3 (510 mg, 1,57 mmol) en CH<3>CN (10 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a ta durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (258 mg, 72 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<3>, 411,2; m/z encontrada, 356,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 7-(4-etox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. Se comb¡naron 7-(4-etox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]non-6-eno-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (258 mg, 0,627 mmol), EtOAc (20 ml) y Pd/C seco al 10 % en peso (100 mg). La mezcla resultante se ag¡tó en H<2>(15 ps¡) a temperatura amb¡ente durante 0,5 h. La suspens¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te® y la almohad¡lla se lavó con EtOAc. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el producto bruto (190 mg, 71 %), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>F<3>NO<3>, 413,2; m/z encontrada, 399,1 [M+2H+MeCN-tBu]+.
Etapa D: 7-(4-etox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. A una soluc¡ón de 7-(4-etox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (190 mg, bruto) en DCM (1 ml) se le añad¡ó TFA (2 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el producto bruto (200 mg) en forma de un sól¡do de color amar¡llo, que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<22>F<3>NO, 313,2 m/z encontrada, 314,1 [M+H]+
Etapa E: (7-(4-etox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drom-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añad¡ó T<3>P® (0,57 ml, 50 % en peso en EtOAc, 0,96 mmol) a una soluc¡ón a 0 °C de 7-(4-etox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano (200 mg, bruto), ác¡do (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutanocarboxíl¡co (83 mg, 0,64 mmol) y TEA (1,04 ml, 7,63 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 2 horas con un calentam¡ento gradual hasta temperatura amb¡ente. La mezcla se vert¡ó en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se futraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (columna Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5 pm, del 52 % al 82 % [v/v] de CH<3>CN y H<2>O con HCOOH al 0,225 %) para proporc¡onar el compuesto del título (35 mg, 13 %) en forma de un sól¡do de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<30>F<3>NO<3>, 425,2; m/z encontrada, 426,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<6>7,47-7,42 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 3,82-3,47 (m, 4H), 2,62 2,54 (m, 1H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,47-1,35 (m, 2H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,25-1,20 (m, 3H).
Ejemplo 151: (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-h¡drox¡-7-(3-¡soprop¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)metanona.
Etapa A: 7-h¡drox¡-7-(3-¡soprop¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. En un matraz secado al horno bajo N<2>, se d¡solv¡ó 7-oxo-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (50 mg, 0,209 mmol) en THF anhidro (1,0 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota bromuro de 3-isopropilfenilmagnesio (0,5 M en THF, 0,63 ml). Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 2 h antes de añadir más reactivo de Grignard (0,3 ml). Después de 4 h, la reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante FCC (SiO<2>, 0-70 % de EtOAc en hexano) proporcionó el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 16 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<33>NO<3>, 359,2; m/z encontrada, 304,2 [M-tBu+2H]+.
Etapa B: 7-(3-¡sopropilfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-7-ol. Al 7-hidroxi-7-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (12 mg, 0,033 mmol) se le añadió HCl en EtOH (1,25 M, 0,1 ml). Se calentó a 45 °C durante 2 horas antes de concentrar a presión reducida. El compuesto del título se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<25>NO 259.2; m/z encontrada, 260,3 [M+H]+.
Etapa C: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-h¡drox¡-7-(3-¡soprop¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)metanona. El 7-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-7-ol se disolvió en DMF (0,3 ml) y se le añadió ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico (5 mg, 0,035 mmol), DIPEA (17 pl, 0,100 mmol) y HATU (14 mg, 0,037 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de PTFE con MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-95 % de ACN en NH<4>OH 20 mM en agua) para proporcionar el compuesto del título (4 mg, rendimiento del 28 %). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<3>, 371,2; m/z encontrada, 372,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) 67,36-7,31 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,15 (dt, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,78 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 1H), 2,92 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 2,76-2,65 (m, 1H), 2,35 2,23 (m, 4H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,92-1,77 (m, 6H), 1,52 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,38-1,33 (m, 3H), 1,26 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz, 6H).
Ejemplo 152: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(2-(4-(trifluorometil)fenil)-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)metanona.
Etapa A: (rac) 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-azaesp¡ro[4.51decano-8-carbox¡lato de terc-butilo. Una solución del 2-yodo-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 1, 719 mg, 1,97 mmol) en THF (3,9 ml) se hizo fluir a través de una columna que contenía zinc activado a 40 °C (velocidad de flujo: 0,5 ml/min). La solución resultante se recogió en un vial que contenía 4-bromobenzotrifluoruro (0,18 ml, 1,31 mmol), Pd(dba)<2>(38 mg, 0,066 mmol) y XPhos (47 mg, 0,098 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h. A continuación, se le añadió una solución saturada 1:1 de NH4Cl y NH<3>(37 % en agua) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-15 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite pegajoso de color amarillo (156 mg, rendimiento del 31 %). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>F<3>NO<2>, 383,2; m/z encontrada, 369,2 [M-tBu+2H+MeCN]+.
Etapa B: (rac) clorhidrato de 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-azaesp¡ro[4.51decano. Al 2-(4-(trifluorometil)fenil)-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (10 mg, 0,026 mmol) en MeOH (52 pl) se le añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 65 pl). Se calentó a 45 °C durante 1 h antes de concentrar a presión reducida. El compuesto del título se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<20>F<3>N, 283,2; m/z encontrada, 284,1 [M+H]+.
Etapa C: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-azaesp¡ro[4.51decan-8-¡l)metanona. El clorhidrato de 2-(4-(trifluorometil)fenil)-8-azaespiro[4.5]decano se disolvió en DMF (0,3 ml) y se le añadió ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico (3,5 mg, 0,026 mmol), DIPEA (14 pl, 0,078 mmol) y HATU<(11>mg, 0,029 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se filtró a través de un filtro de PTFE con MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-95 % de MeCN en NH<4>OH 20 mM en agua) para proporcionar el compuesto del título (9,5 mg, rendimiento del 92 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<2>, 395,2; m/z encontrada, 396,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-D) 67,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,71-3,53 (m, 2H), 3,37 (dt, J = 11,2, 5,6 Hz, 2H), 3,20 (p, J = 9,7 Hz, 1H), 2,89 (dq, J = 8,0, 3,6 Hz, 2H), 2,39-2,26 (m, 4H), 2,20-2,01 (m, 2H), 1,83-1,66 (m, 2H), 1,61-1,42 (m, 6H), 1,39 (s, 3H).
Ejemplo 153: (2-(3-(terc-butil)fenil)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)((1s,3 s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 2-(3-(terc-but¡l)fen¡l)-7-azaespiro[3.51nonano-7-carbox¡lato de terc-butilo. Se disolvieron NiCb (DME) (7,2 mg, 0,033 mmol) y 4,4'-d¡-terc-but¡l-2,2'-b¡p¡r¡d¡na (10,6 mg, 0,039 mmol) en DME y se agitaron durante diez minutos. En un recipiente aparte, se añadieron 2-bromo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,300 mmol), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (3,7 mg, 0,003 mmol),<2>,<6>-dimetilpiridina (0,19 ml, 1,64 mmol), 1-bromo-3-tercbutilbenceno (105 mg, 0,490 mmol) y tris^rimetilsili^silano (0,20 ml, 0,660 mmol). La solución del complejo de níquel (II) se añadió en el segundo recipiente de reacción y la mezcla se hizo burbujear con N<2>durante 10 minutos, se selló con papel Parafilm y se agitó durante la noche en un fotorreactor Pennoc de 450 nm (LED: 100 % de potencia, ventilador: máx., agitación: 700 RPM). La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DCM y se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-30 % de EtOAc en hexanos) para producir una mezcla del producto deseado y los subproductos de silano (238 mg de masa total). Esta mezcla se realizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.<m>S (ESI): masa calculada para C<23>H<35>NO<2>357,3; m/z encontrada, 302,1 [M-tBu+2H]+.
Etapa B: ^-^-(terc-butinfenilW -azaespiro^^Inonan^-ilKds^s^-hidroxi^-metilciclobutiDmetanona. Una solución de 2-(3-(terc-but¡l)fen¡l)-7-azaesp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de terc-butilo (58 mg, 0,162 mmol) en HCl 4 N/dioxano (1,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y, a continuación, se concentró. El residuo se disolvió en DMF (1 ml) y se le añadieron ácido (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutano-1-carboxíl¡co (17,6 mg, 0,135 mmol), DIPEA (0,12 ml, 0,676 mmol) y HATU (79 mg, 0,203 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se purificó mediante HPLC de fase inversa (Gilson, 0-100 % de MeCN/agua, modificador NH<4>OH) para obtener el compuesto del título (14,7 mg, rendimiento del 29 %). MS (ESI): masa calculada para C<24>H<35>NO<2>, 369,3; m/z encontrada, 370,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,11-7,00 (m, 3H), 6,89-6,83 (m, 1H), 3,45 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,40-3,29 (m, 2H), 3,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,80-2,63 (m, 1H), 2,14 (d, J = 9,1 Hz,<6>H), 1,76 (q, J = 10,3, 9,7 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,24-1,19 (m, 3H), 1,14 (s, 9H).
<Ejemplo 154:>^ -^<-ciclopropil>^<-metilbencil>^<-azaespiro>^ ^<lheptan>^<-il>X ^<s>^<s>^<-hidroxi>^<-metilciclobuti>^<metanona.>
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 153, usando 6-(bromometil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 4) en lugar de 2-bromo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo y 1-bromo-3-c¡cloprop¡l-2-met¡lbenceno (producto intermedio 42) en lugar de 1-bromo-3- terc-butilbenceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<2>, 353.2; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,06-7,00 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 7,6, 10,4 Hz, 2H), 4,14 3,85 (m, 4H), 2,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,45 (br s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,33-2,18 (m,<6>H), 1,96-1,82 (m, 3H), 1,33 (s, 3H), 0,95-0,87 (m, 2H), 0,64-0,57 (m, 2H).
Ejemplo 155: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(2-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 153, usando 6-(bromometil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 4) en lugar de 2-bromo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo y 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-3-terc-butilbenceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,53-7,48 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,83 (s, 1H), 2,77-2,73 (m, 2H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,35-2,19 (m,<6>H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 156: (6-(2,3-d¡met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 153, usando 6-(bromometil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 4) en lugar de 2-bromo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo y 1-bromo-2,3-dimetilbenceno en lugar de 1-bromo-3-tercbutilbenceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCls)<8>7,07-6,98 (m, 2H), 6,91-6,90 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,51-2,36 (m, 1H), 2,34-2,15 (m, 12H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 157: (6-(3-(difluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 153, usando 6-(bromometil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 4) en lugar de 2-bromo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo y 1-bromo-3-(difluorometoxi)benceno en lugar de 1-bromo-3-tercbutilbenceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<2>NO<3>, 365,2; m/z encontrada, 366,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,30-7,24 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H),<6 , 8 8>(s, 1H), 6,70-6,30 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,88 (br s, 1H), 2,73-2,60 (m, 3H), 2,52-2,35 (m, 1H), 2,34-2,18 (m,<6>H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 158: (6-(2-etilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 153, usando 6-(bromometil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 4) en lugar de 2-bromo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo y 1-bromo-2-etilbenceno en lugar de 1-bromo-3-terc-butilbenceno en etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>N<0 2>, 327,2; m/z encontrada, 328,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCls)<8>7,19-7,10 (m, 3H), 7,06-7,03 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,93 (s, 1H), 2,72-2,69 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 3H), 2,52-2,39 (m, 1H), 2,33-2,20 (m,<6>H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 159: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-metilbencil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
Etapa A: 7-(3-metilbencilideno)-2-azaespiro[3.51nonano-2-carboxilato de terc-butilo. En un matraz secado al horno bajo N<2>, se disolvió cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio (100 mg, 0,243 mmol) en DMSO anhidro (1,0 ml). Se le añadió NaH (11 mg, 0,263 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,203 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante<16>h. La reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante FCC (SO<2>, 0-25 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (9 mg, rendimiento del 14 %). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 272,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-(3-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carboxilato de terc-butilo. El 7-(3-metilbencilideno)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (12 mg, 0,037 mmol) se disolvió en EtOH (0,5 ml). Se añadió Pd/C (4 mg, 0,004 mmol), se evacuó el recipiente de reacción, se dejó en una atmósfera de H<2>y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® con MeOH y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<31>NO<2>, 329,2; m/z encontrada, 274,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 7-(3-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Al 7-(3-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de tercbutilo (12 mg, 0,036 mmol) en MeOH (0,1 ml) se le añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 0,3 ml). Se calentó a 45 °C durante 1 h antes de concentrar a presión reducida. El compuesto del título se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<23>N, 229,2; m/z encontrada, 230,2 [M+H]+.
Etapa D: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-(3-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)metanona. El 7-(3-metilbencil^-azaespiro^^lnonano se disolvió en DMF (0,4 ml) y se le añadió ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico (5,2 mg, 0,038 mmol), DIPEA (19 pl, 0,109 mmol) y HATU (16 mg, 0,040 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se filtró a través de un filtro de PTFE con MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-95 % de MeCN en NH<4>OH 20 mM en agua) para proporcionar el compuesto del título<( 12>mg, rendimiento del<96>%). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>N<0 2>, 341,2; m/z encontrada, 342,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<8>7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,96-6,88 (m, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,66 (dd, J = 31,3, 27,3 Hz, 4H), 2,73-2,59 (m, 1H), 2,43 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,31-2,22 (m, 4H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,54-1,35 (m, 3H), 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,02-0,86 (m, 2H).
Ejemplo 160: (7-(3-(d¡fluorometox¡)benc¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-l^¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando bromuro de (3-(difluorometox^bencil^rifenilfosfonio (producto intermedio 17) en lugar de cloruro de ^-metilbencil^rifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<2>NO<3>, 393,2; m/z encontrada, 394,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,29-7,25 (m, 1H), 7,01-6,93 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,51 (t, J = 76,0 Hz, 1H), 4,23-3,43 (m, 5H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,49 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36-2,21 (m, 4H), 1,86 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,55-1,39 (m, 3H), 1,35 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 1,07-0,86 (m, 2H).
Ejemplo 161: (7-(4-(d¡fluorometox¡)benc¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-l^¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando bromuro de (4-(difluorometox^benci^trifenilfosfonio (producto intermedio 19) en lugar de cloruro de ^-metilbencil^rifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<2>NO<3>, 393,2; m/z encontrada, 394,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,22-7,11 (m, 2H), 7,17 (t, J = 76,0 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 3,85-3,55 (m, 4H) 2,58-2,52 (m, 1H), 2,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,13-2,02 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,76 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,46-1,38 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,02-0,79 (m, 2H).
Ejemplo 162: (7-(4-(d¡fluoromet¡l)benc¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-l^¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando bromuro de (4-(difluorometil)bencil)trifenilfosfonio (producto intermedio 20) en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<2>NO<2>, 377,2; m/z encontrada, 378,3 [M+H]+. r Mn de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,51-7,33 (m, 2H), 7,31-7,13 (m, 2H), 6,63 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,78-3,55 (m, 4H), 2,76-2,61 (m, 1H), 2,53 (d,J = 5,8 Hz,2H), 2,28 (s, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,56-1,31 (m,<6>H), 1,06-0,85 (m, 2H).
Ejemplo 163: (7-(3-(difluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando bromuro de (3-(difluorometil)bencil)trifenMfosfonio (producto intermedio 18) en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenMfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<2>NO<2>, 377,2; m/z encontrada, 378,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,43-7,31 (m, 2H), 7,29-7,18 (m, 2H), 6,82-6,42 (m, 1H), 3,78-3,56 (m, 4H), 2,75-2,59 (m, 1H), 2,53 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36-2,22 (m, 4H), 1,85 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,72-1,59 (m, 2H), 1,57-1,29 (m,<6>H), 1,06-0,84 (m, 1H), 1,06-0,80 (m,<1>H).
Ejemplo 164: (6-bencil-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo y cloruro de benciltrifenilfosfonio en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<25>NO<2>, 299,2; m/z encontrada, 300,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,32-7,26 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 4,09-3,83 (m, 5H), 2,71-2,57 (m, 3H), 2,52-2,36 (m, 1H), 2,33-2,16 (m,<6>H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,33 (s, 3H)
Ejemplo 165: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<2>, 313,2; m/z encontrada, 314,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,98 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,94-3,87 (m, 2H), 2,68-2,61 (m, 3H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,31-2,18 (m,<6>H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,34 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Ejemplo 166: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo y cloruro de (4-metilbencil)trifenilfosfonio en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<2>, 313,2; m/z encontrada, 314,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,12-7,06 (m, 2H), 7,02-6,97 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 2,68-2,59 (m, 3H), 2,48-2,34 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30-2,17 (m,<6>H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).
Ejemplo 167: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(piridin-2-ilmetil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo y bromuro de trifenil(piridin-2-ilmetil)fosfonio (producto intermedio 22) en lugar cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<24>N<2>O<2>, 300,2; m/z encontrada, 301,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<6>8,45 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,67-7,15(dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 2H), 5,03 (br s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 2,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37-1,81 (m, 10H), 1,21 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
Ejemplo 168: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(piridin-3-ilmetil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo y bromuro de trifenil(piridin-3-ilmetil)fosfonio (producto intermedio 23) en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<24>N<2>O<2>, 300,2; m/z encontrada, 301,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>8,46 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,82 (br s, 1H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,51-2,37 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 4H), 2,24 2,18 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).
Ejemplo 169: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo y cloruro de (4-metilbencil)trifenilfosfonio en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<6>7,11-7,07 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 2,69-2,50 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30-2,11 (m, 5H), 1,99-1,74 (m, 4H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 4H).
Ejemplo 170: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-isopropilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo y bromuro de (4-isopropilbencil)trifenilfosfonio (producto intermedio 15) en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C23H33NO2, 355,3; m/z encontrada, 356,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,17-7,10 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 2H), 4,00-3,83 (m, 4H), 3,77 (s, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,68-2,52 (m, 3H), 2,31-2,15 (m, 5H), 1,99-1,78 (m, 4H), 1,53-1,34 (m, 2H), 1,33 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 1,24 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H).
Ejemplo 171: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il) metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo y bromuro de (4-trifluorometilbencil)trifenMfosfonio (producto intermedio 16) en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27-7,26 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 3,95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3,93-3,89 (m, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 2,72-2,61 (m, 3H), 2,34-2,15 (m, 5H), 2,02-1,76 (m, 4H), 1,55-1,42 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 4H).
Ejemplo 172: (2-bencil-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando 2-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo en lugar de 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo, n-butil-litio en lugar de NaH y bromuro de benciltrifenilfosfonio en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,26 (s, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,57-3,41 (m, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,76-2,67 (m, 3H), 2,61-2,46 (m, 1H), 2,30 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,60-1,43 (m, 5H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 173: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(2-(4-metilbencil)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando 2-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo en lugar de 7-oxo-2-azaespiro[3.5] nonano-2-carboxilato de terc-butilo, n-butil-litio en lugar de NaH y bromuro de (4-metilbencil)trifenilfosfonio en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,1 [<m>+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformod)<8>7,00 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 3,49-3,31 (m, 2H), 3,23-3,11 (m, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,76 (qd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,51-2,33 (m, 1H), 2,22 (d, J = 4,1 Hz, 7H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,51-1,33 (m,<6>H), 1,29 (s, 3H).
Ejemplo 174: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il(metanona).
Etapa A: 6-(3-met¡lbenc¡lideno)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió una solución de 3-metilbencilfosfonato de dietilo (968 mg, 4,00 mmol) en THF (5 ml) a una solución a 0 °C de NaH (160 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 4,00 mmol) y THF (5 ml) en N<2>. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos antes de tratarla con una solución de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,33 mmol) y éter 15-corona-5 (880 mg, 4,00 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se templó con una solución saturada de NH4Cl y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 36 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<2>, 313,2; m/z encontrada, 258,0 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,25 7,20 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (br s, 1H), 3,83-3,75 (m, 4H), 2,79 (s, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,38-2,33 (m, 3H), 1,99 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,47 1,42 (m, 9H).
Etapa B: 6-(3-met¡lbencil)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se combinaron 6-(3-metilbencilideno)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 0,670 mmol), Pd/C húmedo al 10 % en peso (50 mg) y MeOH (10 ml). La mezcla resultante se agitó bajo H<2>(45 psi) a 60 °C durante 48 horas antes de enfriarla hasta temperatura ambiente y filtrarla a través de una almohadilla de Celite®, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (170 mg, 80 %) en forma de un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<29>NO<2>, 315,2; m/z encontrada, 260,3 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,19-7,14 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,63-2,52 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,88-1,73 (m, 3H), 1,49-1,45 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,36-1,25 (m, 1H).
Etapa C: 6-(3-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano. Una mezcla de 6-(3-metilbencil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (170 mg, 0,539 mmol), TFA (1,5 ml) y DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrarla a presión reducida para proporcionar el producto bruto (150 mg, 85 %) en forma de un aceite de color amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<21>N, 215,2; m/z encontrada, 216,2 [M+H]+.
Etapa D: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(3-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)metanona. Se añadió HATU (140 mg, 0,368 mmol) a una solución de ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (40 mg, 0,307 mmol), 6-(3-metilbencil)-2-azaespiro[3.4]octano (150 mg, 0,455 mmol) y DIPEA (0,25 ml, 1,54 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H<2>O, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini-NX 150 * 30 mm * 5 pm, del 52 % al 82 % [v/v] de CH<3>CN y H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (57,8 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,20-7,15 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 2,71-2,52 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32-2,13 (m, 5H), 2,02-1,77 (m, 4H), 1,49 (ddd, J = 9,2, 13,2, 17,2 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 4,0 Hz, 4H).
Ejemplo 175: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 2-metilbencilfosfonato de dietilo en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327.2; m/z encontrada, 328,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,15-7,08 (m, 4H), 3,96 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,86 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 1H), 2,71-2,59 (m, 3H), 2,32-2,27 (m, 5H), 2,24-2,17 (m, 3H), 2,04-1,76 (m, 5H), 1,55-1,48 (m, 1H), 1,33 (d, J = 4,4 Hz, 3H).
Ejemplo 176: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando (3-(trifluorometil)bencil)fosfonato de dietilo en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,49-7,44 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 1H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,33-2,15 (m, 5H), 2,02-1,77 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,39-1,25 (m, 4H).
Ejemplo 177: ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)((*R)-6-(3-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona (ejemplo 176) por SFC (fase estacionaria: columna AD-H (3 x 25 cm); Fase móvil: 25 % de MeOH/CO<2>; ta: 4,46 min). Ms (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<6>7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,86 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3.77 (s, 1H), 2,73-2,64 (m, 2H), 2,64 2,56 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 4H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,05-1,75 (m, 4H), 1,54-1,41 (m, 1H), 1,39-1,25 (m, 4H).
Ejemplo 178: ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*S)-6-(3-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona (ejemplo 176) por SFC (fase estacionaria: columna AD-H (3 x 25 cm); Fase móvil: 25 % de MeOH/CO<2>; ta: 5,07 min). Ms (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<6>7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,98-3,71 (m, 4H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,39-2,05 (m, 5H), 2,02-1,71 (m, 4H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,39-1,25 (m, 4H).
Ejemplo 179: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-(trifluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il) metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 4-(trifluorometoxi)bencilfosfonato de dietilo (producto intermedio 24) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,19-7,11 (m, 4H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,89-3,87 (m, 3H), 3,79 (s, 1H), 2,70-2,57 (m, 3H), 2,34 - 2.12 (m, 5H), 2,03-1,76 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 4H).
Ejemplo 180: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-(trifluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il) metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 3-(trifluorometoxi)bencilfosfonato de dietilo (producto intermedio 25) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,33-7,28 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,88-3,84 (m, 2H), 3,79 (s, 1H), 2,71-2,60 (m, 3H), 2,34-2.13 (m, 5H), 2,03-1,77 (m, 4H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,39-1,25 (m, 4H).
Ejemplo 181: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-isopropilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando (3-isopropilbencil)fosfonato de dietilo (producto intermedio 26) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,24-7,18 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 1H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,71-2,55 (m, 3H), 2,34-2,14 (m, 5H), 2,02-1,76 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,41-1,29 (m, 4H), 1,25 (d, J = 7,2 Hz,<6>H).
Ejemplo 182: (rac)-(6-(4-(difluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando (4-(difluorometil)bencil)fosfonato de dietilo (producto intermedio 27) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<2>, 363,2; m/z encontrada, 364,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,63 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 2,71-2,60 (m, 3H), 2,33-2,14 (m, 5H), 2,02-1,72 (m, 5H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,34 (d, J = 3,6 Hz, 3H).
Ejemplo 183: (rac)-(6-(4-(difluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando (4-(difluorometoxi)bencil)fosfonato de dietilo (producto intermedio 28) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<3>, 379,2; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,16-7,11 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,49 (t, J = 76,0 Hz, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 2,70-2,55 (m, 3H), 2,34 2,12 (m, 5H), 2,01-1,75 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,37-1,27 (m, 4H).
Ejemplo 184: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-metilbencilfosfonato de dietilo en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<2>, 313,2; m/z encontrada, 314,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,16-7,09 (m, 3H), 7,06-7,01 (m, 1H), 4,07 (s,1H), 4,00 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 2,71-2,60 (m, 3H), 2,54-2,39 (m, 1H), 2,34-2,25 (m, 7H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).
Ejemplo 185: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-isopropilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 4-isopropilbencilfosfonato de dietilo en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,12 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 2,91-2,77 (m, 1H), 2,57 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,32-2,30 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,23-1,20 (m, 3H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz,<6>H).
Ejemplo 186: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-isopropilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il(metanona).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 3-isopropilbencilfosfonato de dietilo (producto intermedio 26) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,23-7,18 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,71-2,58 (m, 3H), 2,51-2,38 (m, 1H), 2,26 (m, 5H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,25 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H).
Ejemplo 187: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2- isopropilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-isopropilbencilfosfonato de dietilo (producto intermedio 29) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,26-7,22 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,14-3,02 (m, 1H), 2,67 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 1H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,22 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H).
Ejemplo 188: (6-(3,4-dimetilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 3,4-dimetilbencilfosfonato de dietilo (producto intermedio 30) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327.2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93-6,80 (m, 2H), 4,09-3,89 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,47-2,22 (m, 2H), 2,16 (d, J = 5,6 Hz,<8>H), 2,09-2,01 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,22 (d, J = 2,9 Hz, 3H).
Ejemplo 189: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 4-metil-3-(trifluorometil)bencilfosfonato de dietilo (producto intermedio 31) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,42 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,74-3,70 (m, 1H), 2,66 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,38 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,35-2,26 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,99 1,92 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,22 (d, J = 3,0 Hz, 3H).
Ejemplo 190: (6-((4-(terc-butil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil(metanona).
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y ((4-(terc-butil)piridin-2-il)metil)fosfonato de dietilo (producto intermedio 32) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<32>N<2>O<2>, 356,2; m/z encontrada, 357,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,43 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,24-7,01 (m, 2H), 5,19 (s, 1H), 4,17-3,76 (m, 4H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,67-2,50 (m, 2H), 2,25 (d, J = 7,5 Hz,<6>H), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,38-1,24 (m, 12H).
Ejemplo 191: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(6-metoxipiridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y ((6-metoxipiridin-2-il)metil)fosfonato de dietilo (producto intermedio 33) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<26>N<2>O<3>, 330,2; m/z encontrada, 331,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,59-7,55 (m, 1H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,71 (s, 1H), 2,68 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,49-2,42 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,99-1,86 (m, 4H), 1,22 (s, 3H).
Ejemplo 192: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metoxibencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 4-metoxibencilfosfonato de dietilo en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<3>, 329,2; m/z encontrada, 330,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,70 (s, 4H), 2,54 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,21 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 193: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 3-(trifluorometil)bencilfosfonato de dietilo en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,49-7,44 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,53-2,38 (m, 1H), 2,34-2,20 (m,<6>H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,34 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Ejemplo 194: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-(trifluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 3-(trifluorometoxi)bencilfosfonato de dietilo (producto intermedio 25) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,32-7,27 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 2,69 (dd, J = 3,2, 7,2 Hz, 2H), 2,60 (dt, J = 3,2, 7,6 Hz, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,26 (d, J = 7,6 Hz,<6>H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 195: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 4-(trifluorometil)bencilfosfonato de dietilo en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,52-2,39 (m, 1H), 2,34-2,21 (m,<6>H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 196: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-(trifluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-(trifluorometoxi)bencilfosfonato de dietilo (producto intermedio 34) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,25-7,16 (m, 4H), 4,07 (s, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,85 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 2H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,34-2,20 (m,<6>H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,34 (d, J = 1,6 Hz, 3H).
Ejemplo 197: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metoxibencil)-2-azaespiro[3. 3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 3-metoxibencilfosfonato de dietilo en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<3>, 329,2; m/z encontrada, 330,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,22-7,18 (m, 1H), 6,79-6,69 (m, 2H),<6 , 6 6>(s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,69-2,59 (m, 3H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,33-2,19 (m,<6>H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 198: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(quinolin-2-ilmetil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]rieptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y (quinolin-2-ilmetil)fosfonato de dietilo (producto intermedio 35) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI)): masa calculada para C<22>H<26>N<2>O<2>, 350,2; m/z encontrada, 351,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17-3,86 (m, 4H), 3,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,74-2,55 (m, 2H), 2,31-2,26 (m, 2H), 2,25-2,03 (m,<6>H), 1,34 (d, J = 5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 199: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-(trifluorometil)bencilfosfonato de dietilo (producto intermedio 36) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 4,14-3,85 (m, 5H), 2,88 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,70-2,60 (m, 1H), 2,59-2,42 (m, 1H), 2,33-2,20 (m,<6>H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 3H).
Ejemplo 200: (rac)-(6-(4-ciclopropilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 6-(4-bromobenc¡lideno)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió una solución de 4-bromobencilfosfonato de dietilo (818 mg, 2,66 mmol) y THF (5 ml) a una mezcla a 0 °C de NaH (107 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 2,66 mmol) y THF (5 ml) bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos antes de tratarla con una solución de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,888 mmol) y éter 15-corona-5 (587 mg,<2 , 6 6>mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche antes de templarla con una solución saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-7 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 77 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,46-7,42 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,30 (br s, 1H), 3,86-3,78 (m, 4H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,00 (t,J =7,2 Hz, 1H), 1,90 (t,J =7,2 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 5,6 Hz, 9H).
Etapa B: (rac) 6-(4-bromobencN)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxNato de terc-butilo. Una mezcla de 6-(4-bromobencilideno)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0,476 mmol), PtO<2>(10,8 mg, 0,048 mmol) y EtOAc (10 ml) se purgó con H<2>y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H<2>(15 psi) durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-5 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (128 mg,<6 6>%) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C19H26BrNO2, 379,1; m/z encontrada 324,1 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,42 7,37 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,14 (td, J = 8,0, 15,6 Hz, 1H), 1,98-1,71 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 11H). Etapa C: (rac) 6-(4-c¡cloprop¡lbencil)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Una mezcla de 6-(4-bromobencil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,316 mmol), ácido ciclopropilborónico (54 mg, 0,631 mmol), fosfato de potasio (201 mg, 0,947 mmol), CatAcxium® A Pd G3 (23 mg, 0,032 mmol), tolueno (4 ml) y H<2>O (2 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SO<2>, 0 5 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 71 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 286,0 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,05-7,02 (m, 2H), 7,00-6,97 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,97 1,71 (m,<6>H), 1,43 (s, 9H), 1,33-1,25 (m, 1H), 0,96-0,90 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).
Etapa D: (rac)-6-(4-ciclopropilbencil)-2-azaespiro[3.4]octano. Una mezcla de 6-(4-ciclopropilbencil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,264 mmol), TFA (1 ml) y DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (90 mg, 96 %) en forma de un aceite de color marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C17H23N, 241,2; m/z encontrada, 242,1 [M+H]+.
Etapa E: (rac)-(6-(4-c¡cloprop¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡lmetanona. Se añadió HATU (105 mg, 0,277 mmol) a una solución de ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (30 mg, 0,231 mmol), 6-(4-ciclopropilbencil)-2-azaespiro[3.4]octano (90 mg, 0,253 mmol) y DIPEA (0,19 ml, 1,15 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H<2>O, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini-NX 150 * 30 mm * 5 pm, del 55 % al 85 % [v/v] de CH<3>CN y H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (42 mg, 51 %) en forma de un sólido siruposo de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,05-7,01 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 2,69-2,50 (m, 3H), 2,33-2,11 (m, 5H), 1,99-1,75 (m, 5H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,39-1,25 (m, 4H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,69-0,64 (m, 2H).
Ejemplo 201: (rac)-(6-(3-ciclopropilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 200, usando 3-bromobencilfosfonato de dietilo en lugar de 4-bromobencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,19-7,14 (m, 1H), 6,95-6,86 (m, 3H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 2,71-2,51 (m, 3H), 2,34-2,12 (m, 5H), 2,01-1,75 (m, 5H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 4H), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 2H).
Ejemplo 202: (6-(4-ciclopropil-3-metilbencil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 200, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 4-bromo-3-metilbencilfosfonato de dietilo (producto intermedio 37) en lugar de 4-bromobencilfosfonato de dietilo en la etapa A.
MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>)<8>6,89-6,88(m, 2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,61 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,30-2,24 (m,<6>H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,63 0,57 (m, 2H).
Ejemplo 203: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-metilen-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (14,3 g, 40,0 mmol) en DMSO (30 ml) a una mezcla a 0 °C de NaH (692 mg, 60 % en aceite mineral, 17,3 mmol) y THF (120 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y, a continuación, se trató con una solución de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 13,3 mmol) en THF (30 ml). La mezcla resultante se agitó durante otras 16 horas a ta. La mezcla de reacción se templó con una solución saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (2,6 g,<88>%) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>4,98-4,77 (m, 2H), 3,83-3,66 (m, 4H), 2,47 (br s, 2H), 2,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa B: 6-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡liden)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se combinaron<6>-metilen-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 3,14 mmol), 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno (823 mg, 3,44 mmol), TEA (793 mg, 7,84 mmol), tri-o-tolilfosfina (286 mg, 0,940 mmol) y DMF (5 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 minutos y, a continuación, se trató con Pd(OAc)<2>(141 mg, 0,627 mmol). La mezcla se hizo burbujear con N<2>durante otros 5 minutos y, a continuación, se agitó a 130 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se templó con agua y salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (900 mg, 65 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 367,1 [M+2H+MeCN-tBu]+.
Etapa C: (rac) 6-(2-met¡l-4-(tr¡fluorometil)benc¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se combinaron<6>-(2-metil-4-(trifluorometil)bencilideno)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (900 mg, 2,36 mmol), EtOH (10 ml) y PtO<2>húmedo (200 mg, 88,1 umol). La mezcla resultante se agitó bajo H<2>(15 psi) a ta durante 2 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto del título (900 mg,<86>%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>F<3>NO<2>, 383,2; m/z encontrada, 369,1 [M+2H+MeCN-tBu]+.
Etapa D: (rac)-6-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano. Se combinaron el 6-(2-metil-4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,04 mmol), DCM (10 ml) y TFA (2,5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (400 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<20>F<3>N, 283,1; m/z encontrada, 284,2 [M+H]+.
Etapa E: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l(benc¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-il)metanona. Se añadió HATU (316 mg, 0,830 mmol) a una solución de 6-(2-metil-4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octano (400 mg, bruto), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (90 mg, 0,692 mmol) y DIPEA (447 mg, 3,46 mmol) en DMF<( 6>ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en salmuera:H<2>O (1:1) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Boston Prime C18, 150 mm x 30 mm x 5 pm, del 55 % al 85 % [v/v] de CH<3>CN y H<2>O con NH<3>al 0,05 % NH<4>HCO<310>mM) para proporcionar el compuesto del título (238 mg, 87 %) en forma de un sólido siruposo de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<2>, 395,2; m/z encontrada, 396,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>7,42-7,34 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,03-3,74 (m, 4H), 2,72-2,61 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,32-2,16 (m, 5H), 2,06-1,80 (m, 4H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,43-1,26 (m, 4H).
Ejemplo 204: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 1-bromo-3-metil-4-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<2>, 395,2; m/z encontrada, 396,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,74 (s, 1H), 2,69-2,60 (m, 3H), 2,44 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,30-2,12 (m, 5H), 2,01-1,75 (m, 4H), 1,55-1,50 (m, 1H), 1,39-1,31 (m, 4H).
Ejemplo 205: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-metoxibencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 1-bromo-4-metoxibenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>, 343,2; m/z encontrada, 344,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,81-3,77 (m, 4H), 2,68-2,50 (m, 3H), 2,33-2,13 (m, 5H), 2,00-1,75 (m, 5H), 1,60-1,40 (m, 1H), 1,34 (d, J = 4,0 Hz, 3H).
Ejemplo 206: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(piridin-4-ilmetil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 4-bromopiridina en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<24>N<2>O<2>, 300.2; m/z encontrada, 301,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>8,45-8,41 (m, 2H), 7,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 2,65 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47-2,31 (m, 2H), 2,25-2.14 (m, 2H), 2,10-1,80 (m,<6>H), 1,22 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
Ejemplo 207: (6-(2-ciclopropil-3-metilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-2-ciclopropil-3-metilbenceno (producto intermedio 41) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,08-6,97 (m, 2H), 6,90 (d, J=<6 , 8>Hz, 1H), 4,07-3,89 (m, 4H), 2,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,47 (br s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,33 - 2.26 (m, 4H), 2.23 - 2,18 (m, 2H), 1,92 (br s, 2H), 1,68-1,63 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,06-1,00 (m, 2H), 0,56-0,47 (m, 2H).
Ejemplo 208: (6-(2-(terc-butil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil) metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro [3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-2- (terc-butil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,17-7,04 (m, 3H), 4,08 (s, 1H), 3,99 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,92 (br s, 2H), 2,96 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,44-2,21 (m, 7H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,34 (br s, 3H).
Ejemplo 209: ((1s.3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metil-2-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-3-metil-2-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4- (trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,32-7,27 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15-3,83 (m, 5H), 2,88 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,6-2,55 (m, 1H), 2,53 2,36 (m, 4H), 2,31-2,16 (m,<6>H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 210: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-isopropil-3-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-2-isopropil-3-(trifluorometil)benceno (producto intermedio 43) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. m S (ESI): masa calculada para C<23>H<30>F<3>NO<2>, 409,2; m/z encontrada, 410,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 4,11-3,90 (m, 4H), 3.60-3,47 (m, 1H), 2.92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,41-2,17 (m, 7H), 2,00 (br s, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (d, J = 2,8 Hz,<6>H).
Ejemplo 211: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(5-metil-2-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 2-bromo-4-metil-1-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,93 (br s, 2H), 2,83 (d, J =<6 , 8>Hz, 2H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,57-2,43 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,34-2,21 (m,<6>H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,34 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 212: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-3-metil-4-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,70-2,58 (m, 3H), 2,51-2,36 (m, 4H), 2,33-2,20 (m,<6>H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 213: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metil-2-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-4-metil-2-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,43 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 2,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,56-2,40 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,33-2,20 (m,<6>H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,34 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 214: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 5-bromo-1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(fluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<24>F<3>N<3>O<2>, 371,2; m/z encontrada, 372,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 3,2, 7,2 Hz, 2H), 2,66-2,47 (m, 2H), 2,46-2,40 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 4H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,35 (d, J = 1,6 Hz, 3H).
Ejemplo 215: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((1-metil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-1-metiMH-indazol en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCls)<8>7,92 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 4,16 (br s, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (d, J =<8 , 8>Hz, 2H), 3,93 (s, 1H), 2,86-2,70 (m, 2H), 2,63-2,45 (m, 2H), 2,26 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,33 (s, 3H).
Ejemplo 216: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metoxibencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-2-metoxibenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<3>, 329,2; m/z encontrada, 330,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,17-7,12 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,69 2,57 (m, 3H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,26-2,11 (m,<6>H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,34 (d, J = 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 217: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metoxi-2-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-4-metoxi-2-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,17-7,15 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,51-2,39 (m, 1H), 2,33-2,21 (m,<6>H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,34 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
Ejemplo 218: (6-(3-ciclopropilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutilmetanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-3-ciclopropilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,18-7,15 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,98 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 2,67-2,58 (m, 3H), 2,49-2,35 (m, 1H), 2,33-2,19 (m,<6>H), 1,97-1,82 (m, 3H), 1,34 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 0,99-0,92 (m, 2H), 0,71-0,64 (m, 2H).
Ejemplo 219: (6-(4-ciclopropilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-4-ciclopropilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,99 (s, 4H), 4,08-3,87 (m, 4H), 2,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,30-2,22 (m, 5H), 1,99-1,78 (m, 5H), 1,34 (s, 3H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,71-0,64 (m, 2H).
Ejemplo 220: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-(trifluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometilo)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,12 (s, 4H), 4,09 3,90 (m, 4H), 2,69-2,59 (m, 3H), 2,42 (br s, 1H), 2,31-2,19 (m,<6>H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).
Ejemplo 221: (6-(4-(difluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-4-(difluorometoxi)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<2>NO<3>, 365,2; m/z encontrada, 366,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,13-7,07 (m, 2H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,67-6,27 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,10-3,87 (m, 4H), 2,68-2,58 (m, 3H), 2,33-2,17 (m, 7H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,33 (s, 3H).
Ejemplo 222: (6-(3-etilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-3-etilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,22-7,17 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 4,10-3,89 (m, 5H), 2,68-2,59 (m, 5H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,33-2,22 (m,<6>H), 2,01-1,86 (m, 2H), 1,34 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 223: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 2-bromo-<6>-(trifluorometil)piridina en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<23>F<3>N<2>O<2>, 368,2; m/z encontrada, 369,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD)<8>7,94-7,90 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,94 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H), 2,26-2,12 (m, 4H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,35 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
Ejemplo 224: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-<2>-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 44) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,02-3,91 (m, 4H), 3,89-3,84 (m, 3H), 2,94 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 2H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 4H), 2,09 1,99 (m, 2H), 1,73 (br s, 2H), 1,34 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 225: ((1 s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 4-bromo-1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(fluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<24>F<3>N<3>O<2>, 371,2; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,16 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 3,90 (s, 4H), 2,65-2,56 (m, 3H), 2,41-2,24 (m, 7H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 226: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-6-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 2-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,92 (br s, 1H), 3,89 (s, 1H), 2,91 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,44-2,19 (m, 10H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,34 (d, J = 4,0 Hz, 3H).
Ejemplo 227: (6-(3-fluoro-2-metilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-3-fluoro-2-metilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>FNO<2>, 331,2; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,11-7,03 (m, 1H),<6 , 8 8>(t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,99 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,93-3,91 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 4,4, 7,2 Hz, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,51-2,37 (m, 1H), 2,34-2,22 (m,<6>H), 2,18 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 228: (6-(4-fluoro-3-metilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 4-bromo-1-fluoro-2-metilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>FNO<2>, 331,2; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 86,95-6,82 (m, 3H), 4,07 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,84 (br s, 1H), 2,69-2,57 (m, 3H), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 9H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 229: (6-(3-fluoro-4-metilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 5-bromo-1-fluoro-2-metilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>FNO<2>, 331,2; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 6,72 (m, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,98 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 1H), 2,66-2,56 (m, 3H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,28-2,22 (m, 8H), 1,98-1,81 (m, 3H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 230: (6-(2-fluoro-4-metilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 2-bromo-1-fluoro-5-metilbenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>FNO<2>, 331,2; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,01-6,94 (m, 1H), 6,89-6,79 (m, 2H), 4,07-3,89 (m, 5H), 2,68-2,60 (m, 3H), 2,49-2,37 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 6H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,34 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Ejemplo 231: (6-(3-(difluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-3-(difluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<2>NO<2>, 349,2; m/z encontrada, 350,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,40-7,32 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,77-6,47 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,74-2,71 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,53-2,38 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 6H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,34 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Ejemplo 232: (6-(4-(difluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-4-(difluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<2>NO<2>, 349,2; m/z encontrada, 350,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79-6,46 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 2,74-2,70 (m, 2H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,31-2,23 (m,<6>H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 233: (6-(6-(terc-butil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil(metanona).
Etapa A: 6-metilen-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió gota a gota TiCU (7,8 ml, 1 M en DCM, 7,81 mmol) a una mezcla de polvo de zinc (2,1 g, 31,8 mmol) y CH<2>I<2>(3,1 g, 10,6 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y, a continuación, se trató con una solución de 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 7,1 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (607 mg) en forma de un aceite incoloro.
Etapa B: 6-((9-borab¡c¡clo[3.3.11nonan-9-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. El 6-metilen-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,956 mmol) se enfrió a -78 °C y se trató gota a gota con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (1,4 ml, 0,5 M en THF). La suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se agitó a 65 °C durante 16 horas antes de enfriarla hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida a temperatura ambiente y, a continuación, se diluyó en H<2>O (1 ml). La mezcla se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: 6-((6-(terc-but¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31hetano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Una solución de<6>-(biciclo[3.3.11nonan-9-ilmetil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (3 ml) se añadió gota a gota a una solución de 2-bromo-6-(terc-butil)piridina (512 mg, 2,39 mmol), Pd(dppf)Cb^CH<2>Ch (48 mg, 0,059 mmol) y Cs2CO3 (2,3 g, 7,12 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 16 horas bajo N<2>antes de enfriarla a temperatura ambiente y concentrarla a presión reducida. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (230 mg).
Etapa_Dj_6-((6-terc-butil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano. Se añadió TFA (2 ml) a una solución a 0 °C de<6>-((6-(terc-butil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (230 mg, 0,668 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título<( 1 0 0>mg, bruto) en forma de un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<24>N<2>, 244,2; m/z encontrada, 244,9 [M+H]+.
Etapa E: (6-((6-(terc-but¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añadió HATU (233 mg, 0,614 mmol) a una solución de 6-((6-terc-butil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano<( 1 0 0>mg, bruto), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (59 mg, 0,450 mmol) y DlPEA (0,34 ml, 2,05 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Venusil ASB Phenyl, 150 mm x 30 mm x 5 pm, del 14 % al 44 % [v/v] de CH<3>CN y HCl acuoso [0,006 N]) para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<32>N<2>O<2>, 356,2; m/z encontrada, 357,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>8,38 (s, 1H), 7,81-7,67 (m, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,20 (s, 2H), 2,09-1,93 (m, 7H), 1,49 (s, 9H), 1,22 (d, J = 2,9 Hz, 3H).
Ejemplo 234: (rac)-(6-bencil-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona.
Etapa A: (rac) 6-bencil-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió una solución de bromuro de bencilzinc (1,5 ml, 0,593 mmol, 0,4 M en THF) al 6-yodo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 2, 100 mg, 0,297 mmol), bromuro de cobalto (II) (6,5 mg, 0,030 mmol) y zinc (1,9 mg, 0,030 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante<6>h antes de enfriarla hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con NH4Cl/NH3<( 2 0>%) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-20 % de EtOAc en heptano), seguida de HPLC de fase inversa (25-60 % de ACN en una solución de NH<4>HCO<3>al 0,25 % en agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite pegajoso e incoloro (19 mg, rendimiento del 21 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,17-7,11 (m, 1H), 7,10-6,98 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,55-2,40 (m, 2H), 2,14-1,94 (m, 1H), 1,86-1,60 (m, 4H), 1,37-1,29 (m, 10H), 1,23-1,17 (m, 3H), 0,78-0,72 (m, 2H).
Etapa B: (rac) clorhidrato de 6-benc¡l-2-azaesp¡ro[3.41octano. Al 6-benc¡l-2-azaesp¡ro[3.4]octano-2-carbox¡lato de tercbutilo (10 mg, 0,033 mmol) en MeOH (52 j l ) se le añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 83 jl). Se calentó a 45 °C durante 1 h antes de concentrar a presión reducida. El compuesto del título se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<19>N, 201,2; m/z encontrada, 202,1 [M+H]+.
Etapa C: (racV^-bencil^-azaespiro^^loctan^-ilKns^s^-hidroxi^-m etilciclobutiDm etanona. El clorhidrato de<6>-bencil-2-azaespiro[3.4]octano se disolvió en DMF (0,3 ml) y se le añadió ácido (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutano-1-carboxílico (4,5 mg, 0,033 mmol), DIPEA (17 pl, 0,100 mmol) y HATU (14 mg, 0,036 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se filtró a través de un filtro de PTFE con MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-95 % de MeCN en NH<4>OH 20 mM en agua) para proporcionar el compuesto del título (7,5 mg, rendimiento del 72 %). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<2>, 313,2; m/z encontrada, 314,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,30-7,24 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 4,10-3,71 (m, 5H), 2,70-2,54 (m, 3H), 2,34-2,10 (m, 5H), 2,00-1,73 (m, 4H), 1,55-1,42 (m, 1H), 1,40-1,27 (m, 4H).
Ejemplo 235: (7-benc¡l-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
Etapa A: 7-benc¡l-7-h¡drox¡-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió gota a gota cloruro de bencilmagnesio (2 M en THF, 0,94 ml, 1,88 mmol) a una mezcla de cloruro de cerio (III) (463 mg, 1,88 mmol) y THF seco<( 6>ml) bajo N<2>a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,6 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo bruto se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-60 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (209 mg, rendimiento del 99 %). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<29>NO<3>, 331,2; m/z encontrada, 276,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 1-(7-benc¡l-2-azaesp¡ro[3.51non-6-en-2-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ona. Se añadieron TFA (0,55 ml, 7,2 mmol) y anhídrido trifluoroacético (TFAA) (0,35 ml, 2,5 mmol) a una solución de 7-benc¡l-7-h¡drox¡-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (214 mg, 0,6 mmol) en dicloroetano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h y, a continuación, se trató con la resina Amberlist A26 hasta que el pH fue de aproximadamente 7. La Amberlist se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color naranja pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (188 mg, rendimiento del 99 %). MS (ESI): masa calculada para C<17>H<18>F<3>NO, 309,1; m/z encontrada, 310,1 [M+H]+.
Etapa C: 1-(7-benc¡l-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)-2.2.2-tr¡fluoroetan-1-ona. Una mezcla de 1-(7-bencil-2-azaespiro[3.5]non-6-en-2-il)-2,2,2-tnfluoroetan-1-ona (189 mg, 0,609 mmol), Pd/C al 10 % en peso (60 mg) y MeOH (4 ml) se agitó en H<2>a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<20>F<3>NO, 311,2; m/z encontrada, 312,1 [M+H]+.
Etapa D: 7-bencil-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió carbonato de potasio (97 mg, 0,7 mmol) a una solución de 1-(7-bendl-2-azaespiro[3.5]non-2-i¡)-2,2,2-tnfluoroetan-1-ona (110 mg, 0,35 mmol) en MeOH (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1,5 h antes de eliminar el disolvente al vacío para dar un sólido de color amarillo pálido. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (75 mg, rendimiento del 99 %). MS (ESI): masa calculada para C<15>H<21>N, 215,2; m/z encontrada, 216,2 [M+H]+.
Etapa E: ^-bencil^-azaespiro^^Inonan^-ilXns^s^-hidroxi^-m etilc ic lobutinm etanona. Se añadieron T3P® al 50 % en peso en EtOAc (0,27 ml, 0,453 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,871 mmol) a una solución de ácido (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutano-1-carboxíl¡co (50 mg, 0,383 mmol) en DMF (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió una solución de 7-bencil-2-azaespiro[3.5]nonano (75 mg, 0,348 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-60 % de MeOH al 5 %/DCM en DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (45 mg, rendimiento del 37 %). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,33-7,22 (m, 2H), 7,22-7,09 (m, 3H), 4,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,76 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,48-1,39 (m, 1H), 1,34 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,02-0,85 (m, 2H).
Ejemplo 236: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-(2-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)metanona.
Etapa A: 7-(2-bromobenc¡l¡deno)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió NaH (43 mg, 60 % en peso en aceite mineral,<1 , 1 0>mmol) a una mezcla de bromuro de p-bromobencil^rifenilfosfonio (producto intermedio 21, 642 mg, 1,25 mmol) y DMSO (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,836 mmol) a la solución anterior y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 12 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-25 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 37 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>BrNO<2>, 391,1; m/z encontrada, 336,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-(2-met¡lbenc¡l¡deno)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. El 7-(2-bromobencilideno)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,255 mmol), 2,4,6-tr¡met¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡bor¡nano (96 mg, 0,770 mmol) y K<3>PO<4>(162 mg, 0,763 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con Ar durante 5 minutos y, a continuación, se trató con Pd(dtbpf)Cl<2>(17 mg, 0,026 mmol). La mezcla resultante se agitó mientras se calentaba a 120 °C mediante irradiación de microondas durante 16 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-25 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 84 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 272,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 7-(2-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se combinaron 7-(2-met¡lbenc¡l¡deno)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,28 mmol), EtOAc (5 ml) y Pd/C húmedo al 10 % en peso (100 mg). La mezcla resultante se agitó en H<2>(15 psi) a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto del título (70 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se procesó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<31>NO<2>, 329,2; m/z encontrada, 274,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa D: 7-(2-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió TFA (1,5 ml) a una solución de 7-(2-metilbencil)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,21 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (80 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<23>N, 229,2; m/z encontrada, 230,2 [M+H]+.
Etapa E: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-(2-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)metanona. Se añadió HATU (159 mg, 0,418 mmol) a una solución de ácido (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutanocarboxíl¡co (54 mg, 0,418 mmol), 7-(2-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano (80 mg, bruto) y DIPEA (0,31 ml, 1,8 mmol) en DMF<( 8>ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Boston Prime C18 150 x<30>mm * 5 um, del 55 % al 85 % [v/v] de MeCN y agua con NH<3>al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 18 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,20-6,99 (m, 4H), 4,30 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,78-3,57 (m, 4H), 2,74 2,58 (m, 1H), 2,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36-2,24 (m, 7H), 2,14 (s, 1H), 1,85 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 1,51-1,44 (m, 1H), 1,42-1,38 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,09-0,90 (m, 2H).
Ejemplo 237: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-((3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-il)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se combinó una mezcla del 6-(bromometil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 4, 150 mg, 0,517 mmol), 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (106 mg, 0,775 mmol), carbonato de cesio (337 mg, 1,03 mmol) y DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó mientras se calentaba a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 27 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<22>F<3>N<3>O<2>, 345,2; m/z encontrada, 346,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD) 8 7,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 2H), 3,96-3,75 (m, 4H), 2,70 (td, J = 7,6, 15,6 Hz, 1H), 2,32-2,23 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa B: 6-((3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-il)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano. Una mezcla de 6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo(100 mg, 0,141 mmol), TFA (0,5 ml) y DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (100 mg, bruto) en forma de un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<11>H<14>F<3>N<3>, 245,1; m/z encontrada, 246,0 [M+H]+.
Etapa C: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-((3-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-il)metanona. Se añadió HATU (145 mg, 0,380 mmol) a una solución de ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (45 mg, 0,346 mmol), 6-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-2-azaespiro[3,3]heptano (100 mg, bruto) y DIPEA (0,29 ml, 1,73 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se templó con una solución saturada de NH4Cl y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini-NX C18, 75 mm x 30 mm x 3 pm, del 30 % al 60 % [v/v] de CH<3>CN y H<2>O con NH<3>al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) para proporcionar el compuesto del título (29 mg, 22 %) en forma de un sólido siruposo incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<22>F<3>N<3>O<2>, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) 87,74 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,60-6,55 (m, 1H), 4,22-4,16 (m, 3H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,85 (s, 1H), 2,76-2,57 (m, 2H), 2,33-2,12 (m, 6H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,34 (s, 3H);
Ejemplo 238: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(o-toliloxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 237, usando 6-yodo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 3) en lugar de 6-(bromometil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 4) y o-cresol en lugar de 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<25>NO<3>, 315,2; m/z encontrada, 316,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,16-7,07 (m, 2H), 6,90-6,81 (m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,64-4,53 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,86 (br s, 1H), 2,78-2,60 (m, 3H), 2,43-2,22 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,35 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
Ejemplo 239: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 237, usando 7-((metilsulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 11) en lugar de 6-(bromometil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 4) y 3-metil-4-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-(trifluorometil)-1H-pirazol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<3>, 411,2; m/z encontrada, 412,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,54 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 5,03-5,01 (m, 1H), 4,52-4,43 (m, 1H), 3,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,14-1,96 (m, 4H), 1,89-1,77 (m, 4H), 1,65-1,44 (m, 4H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 240: (rac)-(6-(4-(terc-butil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: (rac) 6-(4-(terc-but¡l)fenoxi)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. En un vial secado al horno bajo N<2>, se combinaron (rac)-2-Boc-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano (85 mg, 0,374 mmol), yoduro cuproso (1,8 mg, 0,009 mmol), 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (4,5 mg, 0,019 mmol), carbonato de cesio (123 mg, 0,374 mmol) y tamices moleculares 3A (25 mg). Se le añadió 1-terc-butil-4-yodobenceno (34 pl, 0,187 mmol) y tolueno anhidro (0,1 ml). La reacción se agitó y se calentó a 100 °C durante 20 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de Celite® con EtOAc y se concentró al vacío. La purificación mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en hexano) proporcionó el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 21 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<33>NO<3>359,2; m/z encontrada, 304,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: (rac)-6-(4-(terc-butil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octano. Al 6-(4-(terc-butil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (14 mg, 0,039 mmol) se le añadió HCl en EtoH (1,25 M, 0,1 ml). Se calentó a 45 °C durante 5 h antes de concentrar a presión reducida. El compuesto del título se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<25>NO 259.2; m/z encontrada, 260,2 [M+H]+.
Etapa C: (rac)-(6-(4-(terc-but¡l)fenox¡)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. El 6-(4-(terc-butil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octano se disolvió en DMF (0,4 ml) y se le añadió acido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico (5,5 mg, 0,041 mmol), DIPEA (20 pl, 0,117 mmol) y HATU (17 mg, 0,043 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de PTFE con MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-95 % de ACN en NH<4>OH 20 mM en agua) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 69 %). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<3>, 371,2; m/z encontrada, 372,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,31-7,24 (m, 2H), 6,80-6,70 (m, 2H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,11 3,87 (m, 5H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,34-2,14 (m, 5H), 2,16-1,82 (m, 5H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (d, J = 2,6 Hz, 9H).
Ejemplo 241: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-isopropilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
Etapa A: 7-í3-¡soprop¡lfenox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. En un vial secado al horno bajo N<2>, se disolvieron 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano (50 mg, 0,207 mmol) y 3-isopropilfenol (34 mg, 0,249 mmol) en THF anhidro (1,0 ml). Se le añadió DiAd (50 pl, 0,249 mmol) y PPh3 (67 mg, 0,249 mmol). La reacción se agitó y se calentó a 60 °C durante 4 h. La reacción se templó con agua y las capas orgánicas se extrajeron con DCM. La purificación mediante FCC (SiO<2>, 0-15 % de EtOAc en hexano) proporcionó el compuesto del título (56 mg, rendimiento del 75 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<33>NO<3>359,2; m/z encontrada, 304,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-í3-¡soprop¡lfenox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Al 7-(3-isopropilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (27 mg, 0,075 mmol) se le añadió HCl en EtOH (1,25 M, 0,1 ml). Se calentó a 45 °C durante 1,5 horas antes de concentrar a presión reducida. El compuesto del título se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<25>NO 259.2; m/z encontrada, 260,2 [M+H]+.
Etapa C: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-(3-¡soprop¡lfenoxi)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)metanona. El 7-(3-isopropilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonano se disolvió en DMF (0.5 ml) y se le añadió ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico (11 mg, 0.079 mmol), DIPEA (39 pl, 0,225 mmol) y HATU (32 mg, 0.083 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de PTFE con MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa (5-95 % de ACN en NH<4>OH 20 mM en agua) para proporcionar el compuesto del título (16 mg, rendimiento del 57 %). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<3>, 371,2; m/z encontrada, 372,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<6>7,18 (td, J = 7,9, 2,7 Hz, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,75 (q, J = 2,2 Hz, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 3,99 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,71 (d, J =<8 , 8>Hz, 2H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 4H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 4H), 1,35 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,23 (dd, J = 6,9, 0,8 Hz,<6>H).
Ejemplo 242: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(4-isopropilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 4-¡soprop¡lfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<3>, 371,2; m/z encontrada, 372,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<6>7,14-7,09 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, 2H), 4,29-4,19 (m, 1H), 4,11 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,71 (d, J =<8 , 8>Hz, 2H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,66 (h, J = 7,4 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 4H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 4H), 1,35 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,22 (dd, J = 6,9, 1,0 Hz,<6>H).
Ejemplo 243: (rac)-(6-(3-(terc-but¡l)fenox¡)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)((1s,3s)-3-hidrox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando (rac)-2-Boc-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 3-terc-butilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<3>, 371,2; m/z encontrada, 372,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,24-7,16 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,85 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,66-6,59 (m, 1H), 4,84 4,76 (m, 1H), 4,11-4,01 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 4H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,35-2,16 (m, 5H), 2,16-2,02 (m, 3H), 2,02-1,80 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,30 (d, J = 3,7 Hz, 9H).
Ejemplo 244: (6-(3-(terc-but¡l))fenox¡)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)((1s,3s)-3-hidrox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 3-terc-butilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d)<6>7,24-7,16 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,84 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,59-6,52 (m, 1H), 4,65 4,53 (m, 1H), 4,13 (d, J = 25,4 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 21,1 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,79-2,67 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 2H), 2,33-2,22 (m, 4H), 1,35 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 0,9 Hz, 9H).
Ejemplo 245: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-metilc¡clobut¡l)(2-(p-tol¡lox¡)-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 2-rndroxi-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y p-cresol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>, 343,2; m/z encontrada, 344,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,11-7,04 (m, 2H), 6,75-6,67 (m, 2H), 4,75-4,62 (m, 1H), 3,56 (d, J = 24,2 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 22,4 Hz, 2H), 2,89 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 2,34 (dt, J = 8,2, 2,4 Hz,<6>H), 2,30 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,64 (dd, J = 6,9, 4,4 Hz, 4H), 1,41 (s, 3H).
Ejemplo 246: (6-(4-(terc-butil)fenoxi)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 4-terc-butilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,29 (dd, J = 2,0, 8.4 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 2,0,<8 , 8>Hz, 2H), 4,70-4,44 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 2,79-2,61 (m, 3H), 2,44-2,20 (m,<6>H), 1,35 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H).
Ejemplo 247: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 3-metil-4-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,68-4,60 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,42-2,21 (m,<6>H), 1,36 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
Ejemplo 248: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 4-metil-3-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<6>7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 4,67-4,54 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,82 (br s, 1H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,43-2,21 (m, 9H), 1,35 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
Ejemplo 249: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 2-metil-4-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,44-7,36 (m, 2H), 6,64 (t, J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,70-4,58 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,76 (br s, 1H), 2,84-2,73 (m, 2H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,51-2,20 (m, 9H), 1,36 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 250: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metil-2-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 3-metil-2-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,27 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,70-4,58 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 2H), 4,04 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,47 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 251: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-isopropil-2-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 3-isopropil-2-(trifluorometil)fenol (producto intermedio 45) en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<3>, 411,2; m/z encontrada, 412,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,45-7,30 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 (br s, 1H), 4,18-4,02 (m, 4H), 3,5-3,4 (m, 1H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,43 (br s, 2H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,27-2,21 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,24 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H).
Ejemplo 252: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 2-metil-3-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,24-7,16 (m, 2H), 6,77 (br s, 1H), 4,67-4,53 (m, 1H), 4,18-4,03 (m, 4H), 2,76 (br s, 2H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,39 (br s, 2H), 2,33-2,21 (m, 7H), 1,35 (s, 3H);
Ejemplo 253: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando (rac)-2-Boc-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 2-metil-3-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,24-7,18 (m, 2H), 6,96-6,89 (m, 1H), 4,87-4,81 (m, 1H), 4,13-3,90 (m, 5H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,33-2,23 (m,<8>H), 2,19-2,08 (m, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 254: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando (rac)-2-Boc-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano en lugar de 2-Boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 3-metil-4-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,51 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,67 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,85 (br s, 1H), 4,11-3,89 (m, 4H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,36-2,05 (m,<8>H), 1,93 (br s, 2H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 255: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando (rac)-2-Boc-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano en lugar de 2-boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 2-metil-4-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,39 (br s, 2H), 6,80-6,76 (m, 1H), 4,87 (br s, 1H), 4,13-3,88 (m, 4H), 2,66 (br s, 1H), 2,35 2,23 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 3H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 256: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando (rac)-2-boc-6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano en lugar de 2-boc-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano y 4-metil-3-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82-4,80 (m, 1H), 4,11 3,89 (m, 5H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,40 (br s, 3H), 2,34-2,18 (m, 5H), 2,17-2,05 (m, 3H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 257: (7-(3-(terc-butil)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 3-terc-butilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<35>NO<3>, 385,3; m/z encontrada, 386,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,21-7,14 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,77-6,70 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 3,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 4H), 1,63-1,40 (m, 4H), 1,27-1,21 (m, 12H).
Ejemplo 258: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 2-metil-4-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<3>, 411,2; m/z encontrada, 412,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,51-7,44 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 1H), 5,02-4,98 (m, 1H), 4,57-4,47 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,20-2,17 (m, 3H), 2,13-2,06 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,87 1,77 (m, 4H), 1,66-1,53 (m, 4H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 259: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(4-metil-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 4-metil-3-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<3>, 411,2; m/z encontrada, 412,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 5,01-4,98 (m, 1H), 4,47-4,39 (m, 1H), 3,74 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,54-2,54 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 3H), 2,12-2,05 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 4H), 1,62-1,44 (m, 4H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 260: (7-(4-(terc-butil)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 4-terc-butilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<35>NO<3>, 385,3; m/z encontrada, 386,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,31-7,23 (m, 2H), 6,84-6,78 (m, 2H), 4,30-4,19 (m, 1H), 4,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,71 (d, J =<6 , 8>Hz, 2H), 2,73-2,59 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 4H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,92-1,77 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 0,8 Hz, 9H).
Ejemplo 261: (7-(4-ciclopropilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 4-ciclopropilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<3>, 369,2; m/z encontrada, 370,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,01-6,94 (m, 2H), 6,81-6,74 (m, 2H), 4,29-4,08 (m, 2H), 3,76 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,70 (d, J =<6 , 6>Hz, 2H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 4H), 2,07 (s, 1H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,90-1,73 (m, 3H), 1,71 1,52 (m, 3H), 1,34 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 0,94-0,83 (m, 2H), 0,65-0,55 (m, 2H).
Ejemplo 262: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 4-trifluorometoxifenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<4>, 413,2; m/z encontrada, 414,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,15-7,08 (m, 2H), 6,89-6,83 (m, 2H), 4,32-4,20 (m, 1H), 4,11-3,93 (m, 1H), 3,77 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 4H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,90 1,76 (m, 2H), 1,73-1,54 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1<, 6>Hz, 3H).
Ejemplo 263: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 4-trifluorometoxifenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<4>, 413,2; m/z encontrada, 414,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,29-7,23 (m, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 6,75-6,70 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 1H), 3,99-3,85 (m, 1H), 3,78 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,36-2,21 (m, 4H), 2,03 1,90 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,73-1,57 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Ejemplo 264: (7-(3-ciclopropilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 3-ciclopropilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<3>, 369,2; m/z encontrada, 370,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d)<6>7,14 (td, J = 7,9, 2.0 Hz, 1H), 6,69-6,63 (m, 2H), 6,62-6,58 (m, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,77 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 4H), 2,03-1,89 (m, 2H), 1,89-1,75 (m, 3H), 1,73-1,53 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 0,99-0,88 (m, 2H), 0,72-0,63 (m, 2H).
Ejemplo 265: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(2-isopropilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 2-isopropilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<3>, 371,2; m/z encontrada, 372,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) 67,24-7,18 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 1H), 4,37-4,28 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,35-3,24 (m, 1H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,30 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,78-1,59 (m, 4H), 1,35 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 266: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-isopropilfenil)-7-metoxi-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
Etapa A: 7-(3-¡soprop¡lfen¡l)-7-metoxi-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. El 7-hidroxi-7-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (de la etapa A del ejemplo 151, 50 mg, 0,139 mmol) se disolvió en DMF anhidra (0,7 ml) en un matraz secado al horno. Se colocó bajo una atmósfera de N<2>y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaH (6,7 mg, 0,167 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos a 0 °C. Se añadió yodometano (13 |jl, 0,209 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, momento en el cual se añadió otra alícuota de yodometano (13 jl, 0,209 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas, a continuación se templó con agua y se extrajo con EtOAc. La mezcla bruta se secó con NaSO4, se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante f Cc (SiO<2>, 0-40 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 48 %). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<35>NO<3>373,3; m/z encontrada, 318,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-(3-¡soprop¡lfenil)-7-metox¡-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Al 7-(3-isopropilfenil)-7-metoxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2- carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,067 mmol) se le añadió HCl en EtoH (1,25 M, 0,4 ml). Se calentó a 45 °C durante 1 hora antes de concentrar a presión reducida. El producto bruto se utilizó sin purificación en la siguiente etapa.
Etapa C: (1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-(3-¡soprop¡lfen¡l)-7-metoxi-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)metanona. El 7-(3-isopropilfenil)-7-metoxi-2-azaespiro[3.5]nonano (0,067 mmol) se disolvió en DMF (0,6 ml) y se le añadió ácido (1s,3s)-3- hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico (9 mg, 0,070 mmol), DIPEA (35 jl, 0,201 mmol) y HATU<( 28>mg, 0,074 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de PTFE con MeOH y se purificó mediante RP HPLC (5-95 % de ACN en NH<4>OH 20 mM en agua) para proporcionar el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 54 % en 2 etapas). MS (ESI): masa calculada para C<24>H<35>NO<3>, 385,3; m/z encontrada, 386,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 7,22 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 3,95 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,82-3,69 (m, 4H), 2,95 (d, J= 1,6 Hz, 3H), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 4H), 2,09-1,89 (m, 4H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 2H), 1,35 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 267: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metil-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 29, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 1-bromo-3-metil-5-(trifluorometil)benceno en lugar de 2-bromo-6-(terc-butil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<3>NO<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 67,27 (s, 1H), 7,23-7,10 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,11-3,86 (m, 3H), 3,46-3,42 (m, 1H), 2,72-2,56 (m, 3H), 2,42-2,37 (m, 3H), 2,36-2,24 (m, 6H), 1,36 (d, J = 5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 268: ((1 s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-azaespiro[3.31heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 153, usando 6-yodo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 3) en lugar de 2-bromo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tercbutilo y 5-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 1-bromo-3-terc-butilbenceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>N<3>O<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,18-8,11 (m, 1H), 7,75-7,67 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,42-6,35 (m, 1H), 4,28-4,21 (m, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,90-3,82 (m, 3H), 3,61-3,44 (m, 1H), 2,72-2,57 (m, 3H), 2,42-2,25 (m,<6>H), 1,38-1,30 (m, 3H).
Ejemplo 269: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 29, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 44) en lugar de 2-bromo-6-(terc-butil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>N<3>O<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,93-6,80 (m, 1H), 6,44-6,34 (m, 1H), 4,26 (br s, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,11 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,63-3,47 (m, 1H), 2,69-2,55 (m, 5H), 2,36-2,23 (m, 4H), 1,34 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 270: (6-bencil-6-metoxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 6-benc¡l-6-h¡droxi-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. En un matraz secado al horno bajo N<2>, se disolvió 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,464 mmol) en THF (2,3 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro de bencilmagnesio (0,35 ml, 2 M en THF, 0,696 mmol). La reacción se dejó calentar hasta ta y se agitó a ta durante 1,5 horas. La reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante FCC (SiO<2>, 0-80 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (44 mg, rendimiento del 31 %). MS (ESI): masa calculada para C<18>H<25>NO<3>, 303,2; m/z encontrada, 248,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 6-benc¡l-6-metox¡-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Bajo una atmósfera de N<2>, el<6>-bencil-6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (44 mg, 0,145 mmol) se disolvió en DMF (0,7 ml) y se enfrió a<0>°C. Se añadió NaH (7,0 mg, 0,174 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió yodometano (14 pl, 0,218 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se templó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante FCC (SiO<2>, 0-40 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (33 mg, rendimiento del 72 %). MS (ESI): masa calculada para C<19>H<27>NO<3>, 317,2; m/z encontrada,<2 6 2 , 2>[M+2H-tBu]+.
Etapa C: 6-benc¡l-6-metox¡-2-azaesp¡ro[3.31heptano. Al 6-bencil-6-metoxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (16 mg, 0,050 mmol) se le añadió HCl (1,25 M en EtOH, 0,4 ml). La reacción se calentó hasta 45 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<19>NO, 217,1; m/z encontrada, 218,2 [M+H]+.
Etapa D: 6-benc¡l-6-metox¡-2-azaesp¡rof3.31heptan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. A una solución de 6-benc¡l-6-metox¡-2-azaesp¡ro[3.3]heptano en DMF (0,5 ml) se le añad¡ó ác¡do (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutano-1-carboxíl¡co (7,0 mg, 0,053 mmol), DlPEA (26 pl, 0,151 mmol) y HATU (21 mg, 0,055 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un f¡ltro de PTFE y se lavó con MeOH y se pur¡f¡có med¡ante RP HPLC (5-95 % de ACN en NH<4>OH 20 mM en agua) para proporc¡onar el compuesto del título (10 mg, rend¡m¡ento del 69 %). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<3>, 329,2; m/z encontrada, 330,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,34-7,21 (m, 3H), 7,21-7,14 (m, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,81 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,82 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 2,64-2,49 (m, 1H), 2,32-2,17 (m,<8>H), 1,33 (d, J = 2,3 Hz, 3H).
Ejemplo 271: (6-(2-c¡cloprop¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-butílo en lugar de 6-oxo-2-azaesp¡ro[3.4]octano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo en la etapa A y 1-bromo-2-c¡cloprop¡lbenceno en lugar de 1-bromo-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,15-7,09 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 4,21 (br s, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,00 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 1H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,65-2,49 (m, 2H), 2,34-2,31 (m, 1H), 2,30-2,24 (m, 5H), 2,06 (br s, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,69-0,62 (m, 2H).
Ejemplo 272: (6-(4-c¡clopropox¡benc¡l)-2-azaesp¡ro[3,3]heptan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 6-oxo-2-azaesp¡ro[3.4]octano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo en la etapa A y 1-bromo-4-c¡clopropox¡benceno en lugar de 1-bromo-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>NO<3>, 355,2; m/z encontrada, 356,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,05-6,99 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 2H), 4,10 (br s, 1H), 4,07-3,88 (m, 4H), 3,74-3,67 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 3H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,31-2,21 (m,<6>H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 0,78-0,74 (m, 4H).
Ejemplo 273: (6-(4-fluoro-2-met¡lbenc¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 6-oxo-2-azaesp¡ro[3.4]octano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo en la etapa A y 1-bromo-4-fluoro-2-met¡lbenceno en lugar de 1-bromo-2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>FNO<2>, 331,2; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,99-6,94 (m, 1H), 6,88-6,76 (m, 2H), 4,12-4,06 (m, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,94-3,91 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 3H), 2,49-2,37 (m, 1H), 2,33-2,25 (m,<8>H), 1,96-1,84 (m, 3H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 274: (6-(2-(d¡fluoromet¡l)-4-metox¡benc¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-2-(difluorometil)-4-metoxibenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<3>, 379,2; m/z encontrada, 380,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,11-7,05 (m, 2H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,87-6,56 (m, 1H), 4,10-3,89 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,69-2,57 (m, 1H), 2,53 2,35 (m, 1H), 2,32-2,19 (m,<6>H), 2,00-1,82 (m, 2H), 1,37-1,31 (m, 3H).
Ejemplo 275: (6-(4-(difluorometil)-2-metoxibencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 1-bromo-4-(difluorometil)-2-metoxibenceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<3>, 379,2; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,12-7,07 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,76-6,43 (m, 1H), 4,30-4,11 (m, 1H), 4,07-3,97 (m, 2H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,73-2,66 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,29-2,19 (m,<6>H), 1,97-1,81 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 276: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 4-bromo-2-metoxi-1-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>F<3>NO<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78-6,71 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,05-3,92 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 2,75-2,69 (m, 2H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,51-2,37 (m, 1H), 2,35-2,20 (m,<6>H), 2,01-1,86 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 277: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-cloro-3-metil-2-(trifluorometil)piridina en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<3>N<2>O<2>, 382,2; m/z encontrada, 383,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,56-7,50 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26-3,79 (m, 5H), 2,87 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68-2,53 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,35-2,20 (m,<6>H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 278: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-((6-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡leno)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadieron Pd(OAc)<2>(42 mg, 0,185 mmol) y tr¡-o-tol¡lfosf¡na (85 mg, 0,278 mmol) a una soluc¡ón de 2,6-d¡cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (200 mg, 0,926 mmol), 6-met¡len-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-butílo (producto ¡ntermed¡o 72, 194 mg, 0,926 mmol) y TEA (0,3 ml, 2,32 mmol) en DMF (5 ml) bajo N<2>. La mezcla resultante se ag¡tó a 120 °C durante 12 h antes de enfr¡arla hasta temperatura amb¡ente, templarla con agua y extraerla con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante FCC (S¡O<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporc¡onar el compuesto del título (177 mg, rend¡m¡ento del 47 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<20>C F<3>N<2>O<2>, 388,1; m/z encontrada, 332,8 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,94-7,82 (m, 1H), 7,10 6,98 (m, 1H), 6,28 (br s, 1H), 4,07-3,92 (m, 4H), 3,41 (br s, 2H), 3,12 (br s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa B: 6-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡leno)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. Se añad¡ó Pd(dppf)Cl<2>(30 mg, 0,040 mmol) a una soluc¡ón de 6-(6-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡len)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (157 mg, 0,404 mmol), 2,4,6-tr¡met¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡bor¡nano (152 mg, 0,606 mmol) y Cs2CO3 (395 mg, 1,21 mmol) en 1,4-d¡oxano (16 ml) y H<2>O (4 ml) bajo N<2>. La mezcla resultante se ag¡tó a 120 °C durante 2 h antes de enfr¡arla hasta temperatura amb¡ente. La suspens¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te® y la almohad¡lla se lavó con EtOAc. El f¡ltrado se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡fjcó med¡ante FCC (S¡O<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporc¡onar el compuesto del título (100 mg, rend¡m¡ento del 63 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<23>F<3>N<2>O<2>, 368,2; m/z encontrada, 369,0 [M+H]+.
Etapa C: 6-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. Se añad¡ó PtO<2>(93 mg, 0,407 mmol) a una soluc¡ón de 6-(6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡leno)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (100 mg, 0,271 mmol) en EtOH (5 ml). La mezcla resultante se evacuó y se llenó con H<2>y se ag¡tó bajo H<2>(15 ps¡) a temperatura amb¡ente durante 1,5 h. La suspens¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te® y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (80 mg, bruto), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa D: 6-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano. Se añad¡ó TFA (1 ml, 13,1 mmol) a una soluc¡ón de 6-(6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (80 mg, 0,216 mmol) en DCM<( 6>ml). La mezcla resultante se ag¡tó a ta durante 2 h antes de concentrarla a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en una soluc¡ón acuosa al 25 % de NH<3>(5 ml) y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (79 mg), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Etapa E: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)metanona. Se añad¡ó DIPEA (0,28 ml, 1,46 mmol) a una soluc¡ón de HATU (222 mg, 0,585 mmol), 6-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano (79 mg, 0,292 mmol) y ác¡do (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutancarboxíl¡co (46 mg, 0,351 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La pur¡f¡cac¡ón (RP HPLC [35-65 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 % y NH<4>HCO<3>10 mM]) proporc¡onó el compuesto del título (12 mg, rend¡m¡ento del 11 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<3>N<2>O<2>, 382,2; m/z encontrada, 383,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,03-3,89 (m, 4H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,35-2,20 (m,<6>H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 279: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(6-¡sopropox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)metanona.
Etapa A: 6-((6-fluoro-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡len)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. Se añad¡eron Pd(OAc)<2>(47 mg, 0,211 mmol) y tr¡-o-tol¡lfosf¡na (96 mg, 0,316 mmol) a una soluc¡ón de 6-bromo-2-fluoro-3-met¡lp¡r¡d¡na (200 mg, 1,05 mmol), 6-met¡len-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o 72, 220 mg, 1,05 mmol) y TEA (0,34 ml, 2,63 mmol) en DMF (5 ml) bajo N<2>. La mezcla resultante se ag¡tó a 120 °C durante<12>h antes de enfr¡arla hasta temperatura amb¡ente y f¡ltrarla. El filtrado se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SÍO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (179 mg, rendimiento del 34 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<23>FN<2>O<2>, 318,4; m/z encontrada, 262,9 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 6-((6-fluoro-5-met¡lp¡r¡din-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió PtO<2>(137 mg, 0,603 mmol) a una solución de 6-((6-fluoro-5-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)met¡len)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo (128 mg, 0,402 mmol) en EtOH (5 ml). La mezcla resultante se evacuó y se llenó con H<2>y se agitó bajo H<2>(15 psi) a temperatura ambiente durante 1,5 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (130 mg, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: 6-((6-¡sopropox¡-5-met¡lp¡r¡din-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió hidruro de sodio (163 mg, 60 % en aceite mineral, 4,06 mmol) a /PrOH (3 ml). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 h y, a continuación, se trató con 6-((6-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (130 mg, bruto) en /PrOH (1 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se templó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 34 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C21H32N2O3, 360,2; m/z encontrada, 361,5 [M+H]+.
Etapa D: 6-((6-¡sopropox¡-5-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano. Se añadió TFA (1 ml, 13,1 mmol) a una solución de 6-(6-isopropoxi-5-metilpiridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (49 mg, 0,136 mmol) en DCM<( 6>ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en una solución acuosa al 25 % de NH<3>(5 ml) y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (34 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa E: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(6-¡sopropox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-il)metanona. Se añadió DIPEA (0,11 ml, 0,653 mmol) a una solución de HATU (99 mg, 0,261 mmol),<6>-((<6>-¡sopropox¡-5-metilpiridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano (34 mg, 0,131 mmol) y ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutancarboxílico (20 mg, 0,157 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (35-65 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 % y NH<4>HCO<3>10 mM). El producto se sometió además a SFC (fase estacionaria: columna OD-H [250 x 30 mm]; Fase móvil: 15 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESl): masa calculada para C<22>H<32>N<2>O<3>, 372,2; m/z encontrada, 373,5 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,36-5,24 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,07-3,90 (m, 4H), 2,71-2,66 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,34-2,21 (m,<6>H), 2,11 (s, 3H), 2,04-1,91 (m, 2H), 1,37-1,31 (m, 9H).
Ejemplo 280: (6-((5-(difluorometoxi)-6-metilpiridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-3-(difluorometoxi)-2-metilpiridina (producto intermedio 55) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESl): masa calculada para C<20>H<26>F<2>N<2>O<3>, 380,2; m/z encontrada, 381,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72-6,29 (m, 1H), 4,09-3,89 (m, 5H), 2,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68-2,52 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,34-2,19 (m,<6>H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 281: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-((6-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió PtO<2>(200 mg, 0,880 mmol) a una soluc¡ón de 6-((6-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡len)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (del ejemplo 278, etapa A) (460 mg, 1,18 mmol) en EtOH (10 ml). La mezcla resultante se ag¡tó bajo H<2>(15 ps¡) a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te® y la almohad¡lla se lavó con EtOH. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, para proporc¡onar el compuesto del título (440 mg, rend¡m¡ento del 83 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<22>C F<3>N<2>O<2>, 390,1; m/z encontrada, 334,9 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 6-((6-metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. Se añad¡ó MeONa (200 mg, 3,70 mmol) a una soluc¡ón de 6-((6-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (150 mg, 0,384 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a<80>°C durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se templó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (180 mg, rend¡m¡ento del<86>%) en forma de un sól¡do de color amar¡llo, que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<25>F<3>N<2>O<3>, 386,2; m/z encontrada, 330,9 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 6-((6-metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano. Se añad¡ó TFA (0,4 ml, 5,40 mmol) a una soluc¡ón de 6-((6-metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (180 mg, 0,466 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se d¡solv¡ó en agua, se ajustó hasta un pH de<8>con NaHCO3 saturado acuoso, y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (140 mg, rend¡m¡ento del 95 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<17>F<3>N<2>O, 286,1; m/z encontrada, 286,9 [M+H]+.
Etapa D: (1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-((6-metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)metanona. Se añad¡ó HATU (295 mg, 0,776 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutanocarboxíl¡co (75 mg, 0,580 mmol) y DIPEA (0,35 ml, 1,97 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡n y, a cont¡nuac¡ón, se trató con 6-((6-metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano (110 mg, 0,384 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se templó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante RP HPLC (40-70 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 % y NH<4>HCO<3>10 mM). El compuesto del título se somet¡ó además a SFC (fase estac¡onar¡a: columna AS-H [250 x 30 mm]; Fase móv¡l: 10 % de EtOH que contenía 0,1 % de soluc¡ón acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>) para dar el compuesto del título (41 mg, rend¡m¡ento del 26 %) en forma de un sól¡do de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<3>N<2>O<3>, 398,2; m/z encontrada, 399,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,08-3,96 (m,<6>H), 3,96-3,92 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 2H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,41-2,18 (m,<6>H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 282: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-((6-¡sopropox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 279, usando 6-cloro-2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na en lugar de 6-bromo-2-fluoro-3-met¡lp¡r¡d¡na en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<3>N<2>O<3>, 426,2; m/z encontrada, 427,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,48-5,31 (m, 1H), 4,16-3,92 (m, 5H), 2,77 (d, J =<6 , 8>Hz, 2H), 2,68-2,51 (m, 2H), 2,38-2,23 (m,<6>H), 2,06-1,91 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 9H).
Ejemplo 283: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-((1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando ((1-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)metil)fosfonato de dietilo (producto intermedio 56) en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<24>F<3>N<3>O<2>, 371,2; m/z encontrada, 372,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,31 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,01-3,93 (m, 3H), 3,92-3,86 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 3H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,34-2,18 (m,<6>H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,32 (s, 3H).
Ejemplo 284: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromopirazolo[1,5-a]piridina en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>N<3>O<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,23 (s, 1H), 7,94 7,87 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,53-6,43 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,04-3,96 (m, 3H), 3,92 (s, 1H), 2,73-2,58 (m, 3H), 2,56-2,40 (m, 1H), 2,36-2,20 (m,<6>H), 2,03-1,88 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 285: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(pirazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 7-bromopirazolo[1,5-a]piridina en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>N<3>O<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,97-7,91 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 7,08-6,99 (m, 1H), 6,54-6,50 (m, 1H), 6,50-6,45 (m, 1H), 4,46-4,35 (m, 1H), 4,07-4,03 (m, 1H), 4,01 3,96 (m, 2H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,89-2,77 (m, 1H), 2,60-2,49 (m, 1H), 2,49-2,27 (m, 4H), 2,27-2,15 (m, 4H), 1,33-1,28 (m, 3H).
Ejemplo 286: (6-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 237, usando 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 3-(trifluorometil)-1H-pirazol e hidruro de sodio en lugar de carbonato de cesio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>N<3>O<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,33-8,23 (m, 1H), 7,92-7,84 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,45-6,38 (m, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,32-4,19 (m, 2H), 4,04 3,83 (m, 4H), 2,93-2,78 (m, 1H), 2,77-2,63 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 1H), 2,31-2,24 (m, 2H), 2,23-2,17 (m, 3H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,35-1,27 (m, 3H).
Ejemplo 287: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-<2>-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 237, usando 2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 3-(trifluorometil)-1H-pirazol e hidruro de sodio en lugar de carbonato de cesio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCls)<8>8,23-8,12 (m, 1H), 7,79-7,69 (m, 1H), 7,04-6,90 (m, 1H), 6,22-6,10 (m, 1H), 4,32-4,12 (m, 3H), 4,07-3,84 (m, 4H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,60-2,49 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 4H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 3H).
Ejemplo 288: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-<2>-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 237, usando 6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 3-(trifluorometil)-1H-pirazol e hidruro de sodio en lugar de carbonato de cesio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,5 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCls)<8>7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,41-6,35 (m, 1H), 4,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07-3,91 (m, 4H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 4H), 2,32-2,20 (m, 7H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 3H).
Ejemplo 289: ((1 s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((1-isopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 47) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>N<3>O<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,78(d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,26-5,10 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,09-3,90 (m, 4H), 2,92 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,74-2,53 (m, 2H), 2,35-2,21 (m,<6>H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,51 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 290: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((6-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-((6-bromo-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)metil)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió hidruro de sodio (200 mg, 60 % en aceite mineral, 5,00 mmol) a una solución de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (300 mg, 1,52 mmol) en DMF<( 8>ml) bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 30 min y, a continuación, se trató con 6-(bromometil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 4, 443 mg, 1,53 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 12 horas bajo N<2>. La mezcla de reacción se enfrió, se templó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SÍO<2>, 0 50 % de EtOAc en éter) para dar el compuesto del título (320 mg, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C19H24BrN3O2, 405,1; m/z encontrada, 349,8 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 6-((6-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-il)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato. Se disolvieron NiCb (DME) (22 mg, 0,100 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (32 mg, 0,120 mmol) en DMA (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 min bajo N<2>y, a continuación, se trató con 6-((6-bromo-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1-il)met¡l)-2-azaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 0,788 mmol), trifluoro(isopropil)borato de potasio (128 mg, 0,853 mmol), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (22 mg, 0,020 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (0,22 ml, 1,90 mmol) en 1,4-dioxano<( 8 8>jl). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente bajo luz azul de 425 nm durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 14 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>N<3>O<2>, 369,2; m/z encontrada, 370,1 [M+H]+.
Etapa C: 1-(2-azaesp¡ro[3.31heptan-6-¡lmet¡l)-6-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡na. Se añadió TFA (0,20 ml, 2,70 mmol) a una solución de 6-(6-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-1-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo (70 mg, 0,190 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h antes de concentrarla a presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se ajustó hasta un pH de<8>con NaHCO3 saturado acuoso, y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (60 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<23>N<3>, 269,2; m/z encontrada, 270,0 [M+H]+.
Etapa D: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-((6-¡soprop¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)metanona. Se añadió HATU (160 mg, 0,421 mmol) a una solución de 1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-ilmetil)-6-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (50 mg, 0,190 mmol), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (38 mg, 0,290 mmol) y DIPEA (0,20 ml, 1,10 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h antes de templarla con agua y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante RP HPLC (37-67 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (13 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>N<3>O<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,82-7,77 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,41-6,36 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 2H), 4,12-4,02 (m, 3H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,31-2,22 (m,<6>H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 9H).
Ejemplo 291: (6-((1,3-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b1piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.31heptan-2-il)((1 s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil(metanona).
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-cloro-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 54) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,04-3,95 (m, 3H), 3,92 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,74-2,55 (m, 2H), 2,35-2,16 (m, 9H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 3H).
Ejemplo 292: (6-((1,2-d¡met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)((1s,3s)-3-hidrox¡-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-cloro-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 53) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,66 (d,J =7,6 Hz, 1H), 6,79 (d,J =7,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,12-3,86 (m, 5H), 3,76 (s, 3H), 2,91 (d,J =7,6 Hz, 2H), 2,74-2,56 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,36-2,19 (m,<6>H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 3H).
Ejemplo 293: (6-((3-fluoro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 6-((3-fluoro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-6-il)metilen)-2-azaespiro[3.31heptano-2-carboxilato de terc-butilo. Se añadieron Pd(OAc)<2>(58 mg, 0,258 mmol) y tri-o-tolilfosfina (112 mg, 0,368 mmol) a una solución de 6-bromo-3-fluoro-1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b1piridina (producto intermedio 73, 280 mg, 1,22 mmol), 6-metileno-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 72, 257 mg, 1,23 mmol) y TEA (0,41 ml, 3,17 mmol) en DMF (2 ml) bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-33 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (280 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>FN<3>O<2>, 357,2; m/z encontrada, 358,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,87-7,79 (m, 1H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,42-6,29 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,14-3,06 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa B: 6-((3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)-2-azaespiro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió gota a gota BHâ THF (1,1 ml, 1 M en THF, 1,10 mmol) a una solución a 0 °C de 6-((3-fluoro-1-metil-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-6-¡l)met¡leno)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo (130 mg, 0,364 mmol) en THF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se templó con AcOH (0,65 ml, 1,08 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y, a continuación, se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (130 mg) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: 6-((2-azaesp¡ro[3.31heptan-6-¡l)met¡l)-3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na. Se añadió TFA (0,50 ml, 6,70 mmol) a una solución de 6-((3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-6-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carboxilatode terc-butilo (260 mg, 0,723 mmol) en DCM (2,5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h y, a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (170 mg) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D: (6-((3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-metilc¡clobut¡l)metanona. Se añadió T<3>P® (0,6 ml, 0,998 mmol, 50 % en EtOAc) a una solución de 6-((2-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)metil)-3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (170 mg), ácido (1s,3s)-3-hidrox¡-3-metilciclobutanocarboxílico (85 mg, 0,653 mmol) y DlPEA (0,6 ml, 3,36 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (35-65 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 % y NH<4>HCO<3>10 mM). El compuesto del título se sometió además a SFC (fase estacionaria: columna AD [250 x 30 mm]; Fase móvil: 40 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>) para proporcionar el compuesto del título (56 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>FN<3>O<2>, 371,2; m/z encontrada, 372,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,73-2,57 (m, 2H), 2,35-2,20 (m,<6>H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,37-1,31 (m, 3H).
Ejemplo 294: ((1 s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b1plridln-1-M)metll)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 237, usando 2-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol e hidruro de sodio en lugar de carbonato de cesio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<24>F<3>N<3>O<2>, 407,2; m/z encontrada, 408,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>8,50 8,38 (m, 1H), 8,03-7,95 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,48-4,33 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,02-3,91 (m, 2H), 2,93-2,73 (m, 1H), 2,69-2,50 (m, 1H), 2,36-2,08 (m,<8>H), 1,38-1,28 (m, 3H).
Ejemplo 295: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 237, usando 6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol e hidruro de sodio en lugar de carbonato de cesio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<24>F<3>N<3>O<2>, 407,2; m/z encontrada, 408,5 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,05 7,99 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,57-6,51 (m, 1H), 4,39-4,27 (m, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 4,01-3,89 (m, 3H), 2,80-2,56 (m, 2H), 2,33-2,20 (m,<6>H), 2,14-1,97 (m, 2H), 1,38-1,31 (m, 3H).
Ejemplo 296: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 49) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. M<s>(ESI): masa calculada para C<22>H<26>F<3>N<3>O<2>, 421,2; m/z encontrada, 422,5 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,03-2,89 (m, 2H), 2,75-2,51 (m, 2H), 2,40-2,21 (m,<6>H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,44-1,21 (m, 3H).
Ejemplo 297: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 46) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<26>F<3>N<3>O<2>, 421,2; m/z encontrada, 422,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,90-7,77 (m, 1H), 7,27-7,17 (m, 1H), 6,95-6,86 (m, 1H), 6,60-6,47 (m, 1H), 5,03-4,80 (m, 2H), 4,24 (br s, 1H), 4,16-3,88 (m, 4H), 3,05-2,84 (m, 2H), 2,75-2,52 (m, 2H), 2,35-2,23 (m,<6>H), 2,10 1,95 (m, 2H), 1,34 (br s, 3H).
Ejemplo 298: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-<2>- il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(fluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,80 (s, 1H), 7,03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,08-4,06 (m, 1H), 4,00-3,98 (m, 2H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,97-2,92 (m, 2H), 2,75-2,61 (m, 2H), 2,30-2,23 (m,<6>H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,34-1,33 (m, 3H).
Ejemplo 299: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((1-metil-1H-indazol-7-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y 7-bromo-1-metil-1H-indazol en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,94 (s, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 4,27 (s, 3H), 4,09 (s, 1H), 4,04-3,96 (m, 3H), 3,93 (s, 1H), 3,17 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 2,67-2,49 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 4H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 300: (6-((1,4-dimetil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-1,4-dimetil-1H-indazol (producto intermedio 51) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,92 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,99-3,91 (m, 3H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,65-2,38 (m, 5H), 2,33-2,19 (m,<6>H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,36-1,31 (m, 3H).
Ejemplo 301: (6-((1,5-dimetil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-1,5-dimetil-1H-indazol en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa A B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,5 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,85 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 4,05-4,02 (m, 4H), 4,01-3,93 (m, 2H), 2,86-2,77 (m, 2H), 2,70-2,48 (m, 2H), 2,39-2,31 (m, 5H), 2,29-2,23 (m, 4H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 302: (6-((1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-1,3-dimetil-1H-indazol en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7.54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,03-3,95 (m,<6>H), 3,94 (s, 1H), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,56 2,44 (m, 4H), 2,33-2,21 (m,<6>H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 3H).
Ejemplo 303: (6-((4-fluoro-1-metil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-4-fluoro-1-metil-1H-indazol en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>FN<3>O<2>, 371,2; m/z encontrada, 372,5 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,98 (s, 1H),<6 , 8 8>(s, 1H), 6,56 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,09-3,92 (m,<8>H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,55-2,41 (m, 1H), 2,36 2,19 (m,<6>H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 304: (6-((5-fluoro-1-metil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-5-fluoro-1-metil-1H-indazol en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>FN<3>O<2>, 371,2; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,88 (s, 1H), 7,32 7,27 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 4,29 (br s, 1H), 4,09-4,02 (m, 4H), 4,01-3,90 (m, 3H), 2,86-2,77 (m, 2H), 2,64-2,45 (m, 2H), 2,32-2,23 (m,<6>H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 3H).
Ejemplo 305: (6-((7-fluoro-1-metil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-7-fluoro-1-metil-1H-indazol (producto intermedio 52) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<26>FN<3>O<2>, 371,2; m/z encontrada, 372,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,06 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 1H), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 1H), 2,33-2,20 (m,<6>H), 2,04-1,91 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 3H).
Ejemplo 306: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((1-isopropil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-1- isopropil-1 H-indazol en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>N<3>O<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,95 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,87-4,78 (m, 1H), 4,11-4,05 (m, 2H), 4,03-3,92 (m, 3H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,67-2,57 (m, 1H), 2,57-2,43 (m, 1H), 2,36-2,19 (m,<6>H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,59 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H), 1,37-1,31 (m, 3H).
Ejemplo 307: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil(6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-<2>- il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indazol (producto intermedio 48) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<26>F<3>N<3>O<2>, 421,2; m/z encontrada, 422,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,02 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,98-4,88 (m, 2H), 4,31-4,18 (m, 1H), 4,10-3,89 (m, 4H), 2,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64-2,41 (m, 2H), 2,33-2,22 (m,<6>H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,36-1,31 (m, 3H).
Ejemplo 308: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((2-isopropil-2H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 203, usando 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A y<6>-bromo-2-isopropil-1H-indazol (producto intermedio 50) en lugar de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benceno en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>N<3>O<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,88 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,83 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,80-4,69 (m, 1H), 4,29-4,00 (m, 2H), 3,98 3,94 (m, 2H), 3,88 (s, 1H), 2,80-2,69 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H), 2,31-2,19 (m,<6>H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,62 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H), 1,36-1,28 (m, 3H).
Ejemplo 309: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.31heptano-2-carboxilato de terc-butilo. Se añadieron 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (229 mg, 1,07 mmol) y t-BuOK (138 mg, 1,23 mmol) a una solución de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina (200 mg, 1,02 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SÍO<2>, 0-20%de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (240 mg, rendimiento del 63 %) en forma de un aceite de color amarillo. M<s>(ESI): masa calculada para C<18>H<23>F<3>N<2>O<3>, 372,2; m/z encontrada, 316,9 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,73 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 6,54 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 5,21-5,03 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,80-2,67 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,37-2,25 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa B: 6-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.31heptano. Se añadió TFA (1,5 ml, 19,6 mmol) a una solución de 6-(6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (240 mg, 0,644 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de Na2CO3 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (175 mg) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(6-met¡l-5-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-il)metanona. Se añadió T<3>P® (0,6 ml, 0,964 mmol, 50 % en EtOAc) a una solución de 6-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptano (175 mg, bruto), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (84 mg, 0,642 mmol) y DIPEA (0,6 ml, 3,21 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (35-65 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 % y NH<4>HCO<3>10 mM). El compuesto del título se sometió además a SFC (fase estacionaria: columna AD [250 x 30 mm]; Fase móvil: 30 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>) para proporcionar el compuesto del título (31 mg, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido de color marrón. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<23>F<3>N<2>O<3>, 384,2; m/z encontrada, 385,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60-6,50 (m, 1H), 5,25-5,07 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,13-4,00 (m, 4H), 2,84-2,70 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 3H), 2,40-2,27 (m,<6>H), 1,40-1,32 (m, 3H).
Ejemplo 310: ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((*R)-1-feniletil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-(h¡drox¡(fen¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió gota a gota bromuro de fenilmagnesio (0,58 ml, 2,8 M en THF, 1,62 mmol) a una solución a 0 °C de 6-formil-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,33 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a ta. La reacción se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-30 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (366 mg, rendimiento del 72 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<25>NO<3>, 303,2; m/z encontrada, 248,0 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,39-7,28 (m, 5H), 4,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,96-3,76 (m, 4H), 3,50 (s, 1H), 2,54-2,39 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Etapa B: 6-benzo¡l-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Una mezcla de 6-(hidroxi(fenil)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (366 mg, 1,21 mmol) y periodinano de Dess-Martin (1,54 g, 3,63 mmol) en DCM (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se templó con una solución acuosa saturada de Na2SO3 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-30 % de EtOAc en éter) para producir el compuesto del título (320 mg, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<18>H<23>NO<3>, 301,2; m/z encontrada, 245,9 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,94-7,81 (m, 2H), 7,63-7,53 (m, 1H), 7,50 7,42 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,92-3,79 (m, 3H), 2,62-2,45 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
Etapa C: 6-(1-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (100 pl, 3 M en THF, 0,300 mmol) a una solución a 0 °C de 6-benzoil-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,166 mmol) en THF (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla de reacción se templó con EtOAc y H<2>O. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y la fase acuosa combinada se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (S¡O<2>, 0-30 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (52 mg, rendimiento del 65 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<27>NO<3>, 317,2; m/z encontrada, 261,9 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,33-7,05 (m, 5H), 3,88-3,70 (m, 2H), 3,68-3,56 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 1H), 2,52-2,33 (m, 1H), 2,21-1,88 (m, 4H), 1,37-1,26 (m, 12H).
Etapa D: 6-(1-fen¡lv¡n¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano. Se añadieron TES (0,78 ml, 4,92 mmol) y TFA (0,20 ml, 2,69 mmol) a una solución de 6-(1-hidrox¡-1-fen¡let¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (52 mg, 0,164 mmol) en DCM (1 ml) bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (33 mg) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa E: 6-(1-feniletil)-2-azaesp¡ro[3.31heptano. Se añadió PtO<2>(163 mg, 0,718 mmol) a una solución de 6-(1-fenilv¡n¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano (95 mg, 0,477 mmol) en EtOH (10 ml). El matraz se evacuó y se llenó con H<2>y la mezcla se agitó bajo H<2>(15 psi) a temperatura ambiente durante 1,5 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (95 mg) en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa F: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(1-fenilet¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)metanona. Se añadió T<3>P® (0,42 ml, 0,712 mmol, 50 % en EtOAc) a una solución de 6-(1-fenilet¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano (95 mg, bruto), ácido (1s,3s)-3-hidrox¡-3-met¡lc¡clobutanocarboxíl¡co (62 mg, 0,476 mmol) y DIPEA (0,42 ml, 2,37 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de verterla en H<2>O y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (35-65 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 % y NH<4>HCO<3>10 mM) para proporcionar el compuesto del título (53 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<2>, 313,2; m/z encontrada, 314,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,28-7,21 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,10-3,77 (m, 5H), 2,67-2,45 (m, 2H), 2,41-2,13 (m,<6>H), 2,08-1,84 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa G: ((1s,3*S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-((*R)-1-fen¡let¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)metanona. El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidrox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(1-fen¡let¡l)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona por SFC quiral (fase estacionaria: columna OD-H [3 x 25 cm]; Fase móvil: 20 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>; ta: 3,66 min). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<2>, 313,2; m/z encontrada, 314,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,26-7,22 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09-3,76 (m, 5H), 2,65-2,43 (m, 2H), 2,39-2,15 (m,<6>H), 2,01-1,83 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,13 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Ejemplo 311: ((1s,3*R)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutil)(6-((*S)-1-fen¡let¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidrox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(1-fen¡let¡l)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona (ejemplo 310, etapa F) por SFC quiral (fase estacionaria: columna OD-H [3 x 25 cm]; Fase móvil: 20 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>; ta: 3,94 min). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>NO<2>, 313,2; m/z encontrada, 314,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,26 7,21 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,09-3,75 (m, 5H), 2,66-2,42 (m, 2H), 2,39-2,14 (m,<6>H), 2,02-1,83 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,13 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Ejemplo 312: ((1s,3*S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-((*R)-1-(6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-(1-h¡drox¡et¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (0,52 ml, 3,0 M en THF, 1,56 mmol) a una solución a 0 °C de 6-formil-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (260 mg, 1,15 mmol) en THF (10 ml) bajo N<2>. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante<6>h antes de verterla en agua y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (S¡O<2>, 0-20 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (270 mg, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<13>H<23>NO<3>241,2; m/z encontrada, 185,9 [M+2HtBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>3,92 (s, 2H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,70-3,59 (m, 1H), 2,30-1,99 (m, 4H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,14-1,05 (m, 3H).
Etapa B: 6-(1-vodoet¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carboxilato de terc-butilo. Se añadió I<2>(430 mg, 1,69 mmol) a una solución de PPh3 (440 mg, 1,68 mmol) e imidazol (235 mg, 3,45 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 5 min. Se añadió 6-(1-h¡drox¡et¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de tercbutilo (270 mg, 1,12 mmol) en DCM (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción bruta se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-20 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (220 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido de color blanco. m S (ESI): masa calculada para C<13>H<22>INO<2>, 351,1; m/z encontrada, 295,8 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 6-(1-(6-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se disolvieron NiCb(DME) (5,0 mg, 0,023 mmol) y 4,4'-d¡-terc-but¡l-2,2'-b¡p¡r¡d¡na (6,0 mg, 0,022 mmol) en DME (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante<10>min bajo N<2>y, a continuación, se trató con 2,6-d¡cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (90 mg, 0,420 mmol), 6-(1-yodoet¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo (220 mg, 0,626 mmol) e (lr[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (50 mg, 0,045 mmol). La mezcla resultante se trató con Na2CO3 (135 mg, 1,26 mmol) y tris^rimetilsili^silano (155 mg, 0,623 mmol), se hizo burbujear con N<2>y se agitó a temperatura ambiente bajo luz azul de 425 nm durante 16 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-20 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (110 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<24>C F<3>N<2>O<2>, 404,2; m/z encontrada, 348,9 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,86-3,71 (m, 3H), 3,67-3,63 (m, 2H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 2H), 1,95-1,77 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,07 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Etapa D: 6-(1-(6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió K<2>CO<3>(107 mg, 0,774 mmol) a una mezcla de 6-(1-(6-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,247 mmol) y 2,4,6-tr¡met¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡bor¡nano (150 pl, 0,537 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y H<2>O (0,4 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 min y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Cb^CH<2>Ch (35 mg, 0,043 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 h bajo N<2>antes de verterla en agua y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-20 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>F<3>N<2>O<2>, 384,2; m/z encontrada, 328,9 [M+2H-tBu]+.
Etapa E: 6-(1-(6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano. Se añadió TFA (0,15 ml, 2,00 mmol) a una solución de 6-(1-(6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo (50 mg, 0,130 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarla a presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se ajustó hasta un pH de 10 con NaHCO3 saturado acuoso, y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto del título (50 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<19>F<3>N<2>, 284,2; m/z encontrada, 285,0 [M+H]+.
Etapa F: (rac)-(1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(1-(6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-il)metanona. Se añadió HATU (72 mg, 0,190 mmol) a una solución de 6-(1-(6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-2-azaespiro[3.3]heptano (50 mg, 0,180 mmol), ácido (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutanocarboxíl¡co (25 mg, 0,190 mmol) y DIPEA (96 pl), 0,540 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h antes de templarla con H<2>O y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-65 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (27 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa_________ G _________ ((1s,3*S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-((*R)-1-(6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)metanona. El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(1-(6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)metanona por SFC quiral (fase estacionaria: columna AD-S [3 x 25 cm]; Fase móvil: 25-75 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>; ta: 4,62 min). MS (<e>S<i>): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<2>, 396,2; m/z encontrada, 397,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,84-7,70 (m, 1H), 7,02-6,91 (m, 1H), 4,13-3,83 (m, 5H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,51-2,34 (m, 2H), 2,33-2,17 (m, 4H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,20 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Ejemplo 313: ((1s,3*R)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-((*S)-1-(6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(1-(6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona (ejemplo 312, etapa F) por SFC quiral (fase estacionaria: columna AD-S [3 x 25 cm]; Fase móvil: 25-75 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>; ta: 6,48 min). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<2>, 396,2; m/z encontrada, 397,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,84-7,73 (m, 1H), 7,03-6,92 (m, 1H), 4,15-3,82 (m, 5H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,51-2,35 (m, 2H), 2,33-2,14 (m, 4H), 2,09-1,91 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,20 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Ejemplo 314: ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((*R)-1-(1-metil-1H-indazol-6-il)etil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
Etapa A: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(1-(1-metil-1H-¡ndazol-6-¡l)et¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-il)metanona. El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7, usando 6-acetil-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 74) en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 6-bromo-1-metil-1H-indazol en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A.
Etapa B: ((1s.3*S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-((*R)-1-(1-met¡l-1H-¡ndazol-6-¡l)et¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-il)metanona. El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(1-(1-metil-1H-indazol-6-il)etil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona por SFC quiral (fase estacionaria: columna OJ-H [3 x 25 cm]; Fase móvil: 20 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>; ta: 2,07 min). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,92 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13-3,84 (m,<8>H), 2,76-2,56 (m, 2H), 2,47-2,33 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 4H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (d, J =<6 , 8>Hz, 3H).
Ejemplo 315: ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-((*S)-1-(1-metil-1H-indazol-6-il)etil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(1-(1-metil-1H-indazol-6-il)etil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona (ejemplo 314, etapa A) por SFC quiral (fase estacionaria: columna OJ-H [3 x 25 cm]; Fase móvil: 20 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>; ta: 2,23 min). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,92 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13-3,83 (m,<8>H), 2,76-2,54 (m, 2H), 2,47-2,18 (m,<6>H), 2,06-1,91 (m, 2H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (d, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 316: (rac)-((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(1-(p¡razolo[1,5-a]pir¡d¡n-7-¡l)et¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 29, usando 6-acetil-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 74) en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de tercbutilo y 7-bromopirazolo[1,5-a]piridina en lugar de 2-bromo-6-(terc-butil)piridina en la etapa A y usando SOCb/piridina en lugar de reactivo de Burgess en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353.2; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,00-7,94 (m, 1H), 7,44 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,14-7,03 (m, 1H), 6,57 6,54 (m, 1H), 6,53-6,45 (m, 1H), 4,15-3,92 (m, 4H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 2,75-2,57 (m, 2H), 2,51-2,34 (m, 1H), 2,33-2,17 (m, 5H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,33-1,28 (m, 3H).
Ejemplo 317: (6-(difluoro(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 6-(h¡drox¡(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡din-6-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 ml, 2,5 M en hexanos, 4,03 mmol) a una solución a -78 °C de 6-bromo-1-metil-1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡na (producto intermedio 44, 788 mg, 3,73 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min antes de tratarla con una solución de 6-formil-2-azaespiro[3.31heptano-2-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 3,11 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-30 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (623 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>N<3>O<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,72 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88-3,80 (m, 4H), 2,62-2,48 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 2H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Etapa B: 6-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-carbon¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. El<6>-(hidroxi(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (623 mg, 1,74 mmol) y periodinano de Dess-Martin (2,22 g, 5,23 mmol) en DCM (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se templó con una solución acuosa saturada de Na2SO3 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0 25 % de EtOAc en éter) para producir el compuesto del título (550 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESl): masa calculada para C<20>H<25>N<3>O<3>, 355,2; m/z encontrada, 356,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 58,03-7,94 (m, 1H), 7,92-7,86 (m, 1H), 7,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,57-4,44 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 2,60-2,51 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
Etapa C: 6-(d¡fluoro(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió gota a gota trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (0,34 ml, 1,82 mmol) a una solución a -70 °C de 6-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-6-carbon¡l)-2-azaesp¡ro[3,3]heptano-2-carbox¡lato de terc-butilo (380 mg, 1,07 mmol) en DCM (2 ml) bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con DCM y se templó con NaHCO3 saturado acuoso, y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (S¡O<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (33 mg, rendimiento del 7 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<2>N<3>O<2>, 377,2; m/z encontrada, 322,0 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 57,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,90-3,87 (m, 5H), 3,42-3,26 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa D: 6-(d¡fluoro(2-azaesp¡ro[3.31heptan-6-¡l)met¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na. Se añadió TFA (0,5 ml, 6,54 mmol) a una solución a 0 °C de 6-(d¡fluoro(1-met¡l-1Hp¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-6-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (43 mg, 0,110 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y, a continuación, se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la mezcla resultante se disolvió en DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de Na2CO3 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (31 mg) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa E: (6-(d¡fluoro(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡l)-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-metilciclobut¡l)metanona. Se añadió T<3>P® (0,10 ml, 0,168 mmol, 50 % en EtOAc) a una solución de 6-(difluoro(2-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)met¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡na (33 mg), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3metilciclobutanocarboxílico (16 mg, 0,119 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,565 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de verterla en H<2>O y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (34-64 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 % y NH<4>HCO<3>10 mM) para proporcionar el compuesto del título (13 mg, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<25>F<2>N<3>O<2>, 389,2; m/z encontrada, 390,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,18-3,95 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 3,49-3,27 (m, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,55-2,44 (m, 2H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,32-2,21 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 318: ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((6*R)-6-(3-isopropilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-(3-¡soprop¡lfenil)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbot¡oato de O-terc-butilo. Se añadió hipoclorito de sodio (3,3 ml, 4,14 mmol) a una solución del 6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.41octano (producto intermedio del ejemplo 46, 750 mg, 3,27 mmol), carbonoditioato de O-terc-butilo de potasio (producto intermedio 75, 924 mg, 4,91 mmol) y NaOH (4,4 ml, 0,1 N en agua) en agua (30 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h antes de templarla con salmuera y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (240 mg, rendimiento del 18 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<31>NOS, 345,2; m/z encontrada, 331,1 [M+2H+MeCN-tBu]+.
Etapa B: (*R)-6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carbotioato de O-(terc-butilo). El compuesto del título se preparó mediante la separación de 6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carbotioato de O-terc-butilo por SFC quiral (fase estacionaria: columna OJ-H [3 x 25 cm]; Fase móvil: 15 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>; ta: 2,26 min). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<31>NOS, 345,2; m/z encontrada, 290,0 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: (6*R)-6-(3-¡soprop¡lfen¡l)-1-met¡l-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbot¡oato de O-(terc-butilo). Se añadió gota a gota s-BuLi (0,5 ml, 1,3 M en hexano, 0,650 mmol) a una solución a -70 °C de (*R)-6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carbotioato de O-(terc-butilo) (100 mg, 0,289 mmol) y TMEDA<( 6 8>mg, 0,590 mmol) en Et<2>O (2 ml) bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 30 min y, a continuación, se trató con una solución de yodometano (120 mg, 0,845 mmol) en Et<2>O (1 ml). La mezcla resultante se agitó a -70 °C durante 30 min y, a continuación, durante 10 h. La mezcla de reacción se templó con una solución acuosa de NaHCO3 al 25 % y una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-7 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<33>NOS, 359,2; m/z encontrada, 304,1 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,23-7,09 (m, 1H), 7,03-6,90 (m, 3H), 4,21-4,02 (m, 1H), 3,95 3,68 (m, 2H), 3,08-2,88 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,44-2,14 (m, 1H), 2,11-1,85 (m, 3H), 1,84-1,63 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 10H), 1,34-1,23 (m, 2H), 1,17 (d, J =<6 , 8>Hz,<6>H).
Etapa D: (6*R)-6-(3-isopropilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.4]octano. Se añadió TFA (0,1 ml, 1,40 mmol) a una solución de (6*R)-6-(3-isopropilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.4]octano-2-carbotioato de O-(terc-butilo) (50 mg, 0,140 mmol) en DCM (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de concentrarla a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua, se ajustó hasta un pH de 10 con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (35 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<25>N, 243,2; m/z encontrada, 244,1 [M+H]+.
Etapa_______E_______ ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((6*R)-6-(3-isopropilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona. Se añadió HATU (65 mg, 0,170 mmol) a una solución de (6*R)-6-(3-isopropilfenil)-1 -metil-2-azaespiro[3.4]octano (35 mg, bruto), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (23 mg, 0,180 mmol) y DIPEA (75 |jl, 0,430 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h antes de templarla con H<2>O y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (60-90 % de MeCN en H<2>O con 0,05 % de NH<3>acuoso al 25 %) para proporcionar el compuesto del título<( 6>mg, 11 %) en forma de un sólido de color marrón. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD)<8>7,21-7,12 (m, 1H), 7,09-6,97 (m, 3H), 4,60 (br s, 1H), 4,40-4,10 (m, 1H), 4,03-3,85 (m, 1H), 3,813,72 (m, 1H), 3,12-2,94 (m, 1H), 2,91-2,77 (m, 1H), 2,74-2,55 (m, 1H), 2,46-1,92 (m,<8>H), 1,89-1,56 (m, 2H), 1,43-1,31 (m,<6>H), 1,24-1,16 (m,<6>H).
Ejemplo 319: (rac)-((1s,3s)-3-(difluorometil)-3-hidroxicidobutil)(6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
Etapa A: 3-(6-(3-¡soprop¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbonil)c¡clobutan-1-ona. El 6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-but¡lo (producto ¡ntermed¡o del ejemplo 46, 100 mg, 0,304 mmol) se d¡solv¡ó en HCl (1,25 M en EtOH, 1,9 ml, 2,43 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a 45 °C durante 1 h antes de concentrarla a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en DCM (1,5 ml). Se le añad¡ó ác¡do 3-oxoc¡clobutanocarboxíl¡co (37 mg, 0,319 mmol), DIPEA (0,16 ml, 0,911 mmol) y HATU (127 mg, 0,334 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas antes de concentrarla a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante FCC (S¡O<2>, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título (69 mg, rend¡m¡ento del 70 %). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>NO<2>, 325,2; m/z encontrada, 326,2 [M+H]+.
Etapa B: (3-(d¡fluoro(fen¡lsulfon¡l)met¡l)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l(6-(3-¡soprop¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)metanona. En un matraz secado al horno bajo N<2>, la 3-(6-(3-¡soprop¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octano-2-carbon¡l)c¡clobutan-1-ona<( 68>mg, 0,209 mmol) y el ((d¡fluoromet¡l)sulfon¡l)benceno (32 pl, 0,209 mmol) se d¡solv¡eron en THF (1 ml) y se enfr¡aron a -78 °C. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó L¡HMDS (0,42 ml, 1 M en THF, 0,418 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 2,5 h a -78 °C. Después de calentar a temperatura amb¡ente, la reacc¡ón se templó con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante FCC (S¡O<2>, 0-100 % de EtOAc en hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (67 mg, rend¡m¡ento del 62 %). MS (ESI): masa calculada para C<28>H<33>F<2>NO<4>S, 517,2; m/z encontrada, 518,2 [M+H]+.
Etapa C: (rac)-((1s.3s)-3-(d¡fluoromet¡l)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)(6-(3-¡soprop¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)metanona. Se colocó (3-(d¡fluoro(fen¡lsulfon¡l)met¡l)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)(6-(3-¡soprop¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)metanona (30 mg, 0,058 mmol) bajo N<2>a 0 °C. Se le añad¡ó hexamet¡lfosforam¡da (0,20 ml, 0,058 mmol). Se añad¡ó gota a gota yoduro de samar¡o (II) (5,8 ml, 0,1 M en THF, 0,580 mmol) a la mezcla y la reacc¡ón se ag¡tó durante 72 horas a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante RP HPLC (5-95 % de ACN en NH<4>OH 20 mM en agua) proporc¡onó el compuesto del título (2,5 mg, rend¡m¡ento del 11 %). m S (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<2>NO<2>, 377,2; m/z encontrada, 378,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10-6,99 (m, 3H), 5,67 (t, J = 56,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,06-3,88 (m, 4H), 3,18-3,02 (m, 1H), 2,94-2,76 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 3H), 2,16-1,97 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 1H), 1,83 1,69 (m, 1H), 1,25 (d, J= 6,9 Hz,<6>H).
Ejemplo 320: (rac)-(6-(4-(1,1-d¡fluoroet¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lclobutl)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 29, usando 1-bromo-4-(1,1-d¡fluoroet¡l)benceno en lugar de 2-bromo-6-(terc-but¡l)p¡r¡d¡na en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<2>, 363,2; m/z encontrada, 364,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,50-7,45 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 4,06 (s, 1H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,95-3,90 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 5H), 2,25-2,04 (m, 3H), 2,00-1,90 (m, 4H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,39 (s, 3H).
Ejemplo 321: (*S)-6-(2,4-d¡met¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]octan-2-¡l)((1s,3*R)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(2,4-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona (ejemplo 14) por SFC quiral (fase estacionaria: columna IG [2 x 25 cm]; Fase móvil: 40 % de MeOH/CO<2>; ta: 9,00 min). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7.12-7.03 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,05-3,85 (m, 5H), 3,34-3,16 (m, 1H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,35-2,19 (m, 11H), 2,14-1,92 (m, 3H), 1,94-1,77 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 322: (*R)-6-(2,4-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de (rac)-(6-(2,4-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 14) por SFC quiral (fase estacionaria: columna IG [2 x 25 cm]; Fase móvil: 40 % de MeOH/CO<2>; ta: 6,64 min). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,12-7,03 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,04-3,84 (m, 5H), 3,32-3,17 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,35-2,18 (m, 11H), 2,14-1,93 (m, 3H), 1,94-1,77 (m, 1H), 1,75-1,61 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 323: (rac)-(6-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil(metanona).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 40, usando ácido (2,3-dihidrobenzofuran-6-il)borónico en lugar de ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C21H27NO3, 341,2; m/z encontrada, 342,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,13-7,06 (m, 1H), 6,71-6,64 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 1H), 4,55 (td, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,02-3,91 (m, 3H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,21-3,11 (m, 2H), 3,14-2,95 (m, 1H), 2,65 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,34-2,21 (m, 5H), 2,17-1,91 (m, 3H), 1,93-1,79 (m, 1H), 1,76-1,61 (m, 1H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 324: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(pirazolo[1.5-a]piridin-4-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 4-bromopirazolo[1,5-a]piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol en la etapa A. Ms (ESI): masa calculada para C20H25N3O2, 339,2; m/z encontrada, 340,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,97-7,92 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,75-6,68 (m, 1H), 6,52-6,46 (m, 1H), 4,11-3,87 (m, 5H), 3,46-3,33 (m, 1H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,45-2,00 (m, 9H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 3H).
Ejemplo 325: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 4-cloropirazolo[1,5-a]piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C20H25N3O2, 339,2; m/z encontrada, 340,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,39-8,33 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,07-3,89 (m, 5H), 3,47-3,34 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,43-1,88 (m, 10H), 1,35 (d, J = 3,8 Hz, 3H).
Ejemplo 326: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97 usando ácido (1-metil-1H-indazol-4-il)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a] piridin-5-borónico, y Pd(dppf)Ch en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>8,02-7,96 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 4,13-3,92 (m,<8>H), 3,62-3,49 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,48-1,90 (m, 10H), 1,40-1,32 (m, 3H).
Ejemplo 327: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(imidazo[1.2-a]piridin-8-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 8-bromoimidazo[1,2-a]piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y XPhos Pd<g>2 en lugar de CatAcxium® A Pd G3 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>N<3>O<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,2 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, CDCb)<8>8,02 (dt, J = 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,73 (dt, J = 13,4, 6,9 Hz, 1H), 4,09-4,02 (m, 1H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,82-3,69 (m, 1H), 2,69 (tt, J = 8,3, 6,1 Hz, 1H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,35-2,20 (m,<6>H), 2,18-2,10 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,35 (d, J = 3,5 Hz, 3H).
Ejemplo 328: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol en la etapa A. M<s>(ESI): masa calculada para C<20>H<25>N<3>O<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,10-8,02 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,67-6,61 (m, 1H), 4,09-3,86 (m, 5H), 3,24-3,08 (m, 1H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,41-1,88 (m, 9H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 329: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(imidazo[1,5-a]piridin-1-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 1-bromoimidazo[1,5-a]piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol en la etapa A. Ms (ESI): masa calculada para C<20>H<25>N<3>O<2>, 339,2; m/z encontrada, 340,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,04 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 6,67-6,58 (m, 1H), 6,55-6,47 (m, 1H), 4,15-3,85 (m, 5H), 3,60-3,43 (m, 1H), 2,79-2,68 (m, 1H), 2,40-1,94 (m, 10H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 330: (rac)-(( 1 s,3s)-3-hidroxi-3-metMciclobutM)(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-1 -il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-(5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡n-1-il)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se combinaron 6-(¡irndazo[1,5-a]pmd¡n-1-¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]oct-6-eno-2-carbox¡lato de terc-butilo (del ejemplo 329.
200 mg. bruto). MeOH (10 ml). hidrato de amoniaco (2 ml) y Pd/C húmedo (200 mg. 10 % en peso). La mezcla resultante se agitó bajo H<2>(15 psi) a ta durante 16 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (200 mg. bruto) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<29>N<3>O<2>. 331.2; m/z encontrada. 332.1 [M+H]+.
Etapa B: 1-(2-azaesp¡ro[3.41octan-6-¡l)-5.6.7.8-tetrahidro¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡na. Se añadió TFA (3 ml. 39.2 mmol) a una solución de 6-(5.6.7.8-tetrahidroimidazo[1.5-a1piridin-1-il)-2-azaespiro[3.41octano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg.
0.603 mmol) en DCM<( 6>ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h antes de concentrarla a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (220 mg. sal de TFA) en forma de un aceite de color amarillo. que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: (rac)-((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(6-(5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.5-a1pir¡d¡n-1-¡l)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)metanona. Se añadió T<3>P® (0.57 ml. 50 % en EtOAc. 0.960 mmol) a una solución de 1-(2-azaespiro[3.41octan-6-il)-5.6.7.8-tetrahidroimidazo[1.5-a1piridina (220 mg. bruto). ácido (1s.3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (80 mg. 0.620 mmol) y DIPEA (0.56 ml. 3.2 mmol) en DCM<( 6>ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de verterla en H<2>O y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (22-52 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0.05 % NH<4>HCO<3>10 mM). El producto se sometió además a SFC (fase estacionaria: columna AD [250 x 30 mm1; Fase móvil: 40 % de MeOH que contenía 0.1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>) para proporcionar el compuesto del título (81 mg. rendimiento del 38 %). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<29>N<3>O<2>.343.2; m/z encontrada. 344.4 [M+H1+. RMN de 1H (400 MHz. CDCla)<8>7.33-7.30 (m. 1H). 4.11-3.83 (m. 7H). 3.12-2.98 (m.
1H). 2.74-2.63 (m. 3H). 2.34-2.22 (m. 4H). 2.16-2.04 (m. 3H). 2.00-1.86 (m. 7H). 1.35 (s. 3H).
Ejemplo 331: (rac)-((1s.3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4.5.6.7-tetrahidropirazolo[1.5-a1piridin-2-il)-2-azaespiro[3.41octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se obtuvo como un subproducto en la síntesis de (rac)-((1s.3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(pirazolo[1.5-a1piridin-2-il)-2-azaespiro[3.41octan-2-il)metanona (ejemplo 325). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<29>N<3>O<2>.343.2; m/z encontrada. 344.1 [M+H1+. RMN de 1H (400 MHz. CDCla)<8>5.78-5.73 (m. 1H). 4.13-3.82 (m.
7H). 3.21-3.09 (m. 1H). 2.75 (t. J = 6.4 Hz. 2H). 2.71-2.63 (m. 1H). 2.35-2.21 (m. 5H). 2.16-2.06 (m. 1H). 2.05-1.78 (m.
<8>H). 1.35 (s. 3H).
Ejemplo 332: (rac)-(6-(3-ciclopropil-4-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.41octan-2-il)((1s.3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 6-(3-bromo-4-met¡lfenoxi)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió PPh3 (631 mg.
2.41 mmol) a una solución de 3-bromo-4-metilfenol (300 mg. 1.60 mmol) y 6-hidroxi-2-azaespiro[3.41octano-2-carboxilato de terc-butilo (365 mg. 1.60 mmol) en THF (12 ml) bajo N<2>. La reacción se enfrió hasta 0 °C antes de añadir DIAD (0,48 ml, 2,41 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h antes de verterla en agua y extraerla con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, EtOAc al 10-25 % en éter) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 31 %) en forma de un aceite. MS (ESI): masa calculada para C19H26BrNO3, 395,1; m/z encontrada, 340,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 6-(3-c¡cloprop¡l-4-met¡lfenoxi)-2-azaesp¡ro[3.41octano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Una solución de 6-(3-bromo-4-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,505 mmol), ácido ciclopropilborónico (173 mg, 2,00 mmol) y K<3>PO<4>(428 mg, 2,00 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y H<2>O (1 ml) se hizo burbujear con Ar durante 5 min y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Cb^CH<2>Ch (41 mg, 0,050 mmol). La mezcla resultante se hizo burbujear con Ar durante otros 5 min y, a continuación, se agitó a 100 °C durante 2 h antes de enfriarla a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, EtOAc al 10-20 % en éter) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, rendimiento del<6 6>%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 302,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 6-(3-c¡clopropil-4-met¡lfenox¡)-2-azaesp¡ro[3.41octano. Se añadió TFA (1 ml, 13,1 mmol) a una solución de<6>-(3-ciclopropil-4-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,336 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (100 mg, sal de TFA), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<23>NO, 257,2; m/z encontrada, 258,2 [M+H]+.
Etapa___________D:____________(rac)-(6-(3-c¡cloprop¡l-4-met¡lfenoxi)-2-azaesp¡ro[3.41octan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-metilciclobut¡l)metanona. Se añadió T<3>P® (0,3 ml, 50 % en EtOAc, 0,470 mmol) a una solución de 6-(3-ciclopropil-4-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.4]octano (100 mg, 0,270 mmol, sal de TFA), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (51 mg, 0,392 mmol) y DIPEA (0,3 ml, 1,81 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (55-85 % de CH<3>CN en H<2>O con HCOOH al 0,225 %). El compuesto del título se sometió además a SFC (fase estacionaria: columna OJ [250 mm x 30 mm]); Fase móvil: 20 % de MeOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, rendimiento del 25 %). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<3>, 369,2; m/z encontrada, 370,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>7,09-6,97 (m, 1H), 6,61-6,50 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,19-3,87 (m, 4H), 2,72-2,58 (m, 1H), 2,43 2,33 (m, 3H), 2,31-2,25 (m, 3H), 2,22-1,99 (m, 5H), 1,98-1,80 (m, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,03-0,84 (m, 2H), 0,69-0,53 (m, 2H).
Ejemplo 333: (rac)-(6-(3-ciclopropil-2-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 332, usando 3-bromo-2-metilfenol en lugar de 3-bromo-4-metilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>NO<3>, 369,2; m/z encontrada, 370,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,11-6,98 (m, 1H), 6,68-6,58 (m, 2H), 4,85-4,76 (m, 1H), 4,17-4,03 (m, 1H), 4,03-3,90 (m, 3H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,36-2,22 (m,<8>H), 2,21-2,03 (m, 3H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 0,96-0,85 (m, 2H), 0,66-0,58 (m, 2H).
Ejemplo 334: (rac)-(6-(3-ciclopropil-2-fluorofenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 332, usando 3-bromo-2-fluorofenol en lugar de 3-bromo-4-metilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>FNO<3>, 373,2; m/z encontrada, 374,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>6,98-6,84 (m, 1H), 6,75-6,63 (m, 1H), 6,51-6,38 (m, 1H), 4,89-4,75 (m, 1H), 4,22-3,86 (m, 4H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 5H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,95 1,83 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 3H), 1,02-0,93 (m, 2H), 0,75-0,66 (m, 2H).
Ejemplo 335: (rac)-(6-(3-dclopropil-4-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 332, usando 3-bromo-4-fluorofenol en lugar de 3-bromo-4-metilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>FNO<3>, 373,2; m/z encontrada, 374,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,94-6,82 (m, 1H), 6,57-6,47 (m, 1H), 6,32 (dd, J=6,1, 3,0 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,10-3,86 (m, 4H), 2,71-2,59 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 4H), 2,19-2,02 (m, 5H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,02 0,92 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).
Ejemplo 336: (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.4]octan-<2>-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 6-hidroxi-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 6-cloro-3-metil-2-(trifluorometil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<3>N<2>O<3>, 398.2; m/z encontrada, 399,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,47 (dd, J= 8,4, 3,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,46-5,36 (m, 1H), 4,07-3,86 (m, 5H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 3H), 2,34-2,23 (m, 4H), 2,23-2,04 (m, 4H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 337: ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*R)-6-((*R)-1-feniletil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando éster de pinacol del ácido 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-fenilvinil)-1,3,2-dioxaborolano en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. El compuesto racémico final se separó mediante SFC quiral (fase estacionaria: columna OJ-H [3 * 25 cm]; Fase móvil: 10 % de EtOH/CO<2>; ta: 1,59 min) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,33-7,27 (m, 2H), 7,23-7,12 (m, 3H), 3,91-3,68 (m, 5H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,32-1,78 (m,<8>H), 1,68-1,63 (m, 1H), 1,43-1,28 (m, 5H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 338: ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*S)-6-((*R)-1-feniletil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando éster de pinacol del ácido 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-fenilvinil)-1,3,2-dioxaborolano en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. El compuesto racémico final se separó mediante SFC quiral (fase estacionaria: columna OJ-H [3 x 25 cm]; Fase móvil: 10 % de EtOH/CO<2>; ta: 1,86 min) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,34-7,27 (m, 2H), 7,23-7,10 (m, 3H), 4,05-3,77 (m, 5H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 4H), 2,19-2,01 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,60-1,41 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22-1,11 (m, 1H).
Ejemplo 339: ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*S)-6-((*S)-1-feniletil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando éster de pinacol del ácido 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-fenilvinil)-1,3,2-dioxaborolano en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. El compuesto racémico final se separó mediante SFC quiral (fase estacionaria: columna OJ-H [3 x 25 cm]; Fase móvil: 10 % de EtOH/CO<2>; ta: 2,01 min) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<2>, 327,2; m/z encontrada, 328,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,32-7,27 (m, 2H), 7,22-7,12 (m, 3H), 4,04-3,76 (m, 5H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,35-2,21 (m, 4H), 2,19-2,01 (m, 2H), 1,86-1,73 (m, 2H), 1,59-1,40 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22-1,12 (m, 1H).
Ejemplo 340: (7-fluoro-7-fenil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-fluoro-7-fenil-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. En un matraz secado al horno bajo N<2>, el 7-hidroxi-7-fenil-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio del ejemplo 37, 49 mg, 0,154 mmol) se disolvió en DCM (1,5 ml) y se enfrió a -78 °C. Se le añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (25 pl, 0,185 mmol) y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 min y, a continuación, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se templó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se filtró a través de un filtro Bond Elut™ con DCM. La purificación mediante FCC (SiO<2>, 0-15 % de EtOAc en hexano) proporcionó el compuesto del título (11 mg, rendimiento del 22 %). MS (ESI): masa calculada para C<19>H<26>FNO<2>, 319,2; m/z encontrada, 264,2 [M+2H-tBu]+. Etapa B: 7-fluoro-7-fen¡l-2-azaesp¡ro[3.51nonano. El 7-fluoro-7-fenil-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (11 mg, 0,034 mmol) se disolvió en DCM (0,23 ml). Se añadieron 2,6-dimetilpiridina (8,0 pl, 0,069 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (13 pl, 0,069 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se concentró en una corriente de N<2>a temperatura ambiente y se llevó a cabo sin purificación. MS (ESI): masa calculada para C<14>H<18>FN, 219,1; m/z encontrada, 220,2 [M+H]+.
Etapa C: (7-fluoro-7-fen¡l-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. El 7-fluoro-7-fenil-2-azaespiro[3.5]nonano (7,5 mg, 0,034 mmol) y ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (4,7 mg, 0,036 mmol) se disolvieron en DMF (0,34 ml). Se le añadieron DIPEA (30 ml, 0,171 mmol) y HATU (14 mg, 0,036 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de PT<f>E con MeOH y se purificó mediante RP HPLC (5-95 % de ACN en agua que contenía NH<4>OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título (7 mg, rendimiento del 62 %). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>FNO<2>, 331,2; m/z encontrada, 332,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCb)<8>7,40-7,32 (m, 4H), 7,34-7,26 (m, 1H), 3,90-3,72 (m, 5H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 4H), 2,10-1,97 (m, 4H), 1,91-1,72 (m, 4H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 341: (7-fluoro-7-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-h¡drox¡-7-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió gota a gota n-BuL¡ (2.5 M en THF. 2.8 ml, 7.10 mmol) a una soluc¡ón a -70 °C de 6-bromo-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b]p¡r¡d¡na (producto ¡ntermed¡o 44. 1.0 g. 4.70 mmol) en THF (15 ml) en N<2>. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n y. a cont¡nuac¡ón. se trató con 7-oxo-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butílo (1.1 g. 4.70 mmol) en THF (5 ml) a -70 °C. La mezcla resultante se ag¡tó a -70 °C durante 2 h y. a cont¡nuac¡ón. se templó con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl. y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante FCC (SO<2>.0-50 % de EtOAc en éter) para proporc¡onar el compuesto del título (1.5 g. rend¡m¡ento del 80 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>N<3>O<3>.371.2; m/z encontrada. 372.5 [M+H]+.
Etapa B: 7-fluoro-7-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. Se añad¡ó en porc¡ones tr¡fluoruro de d¡et¡lam¡noazufre (0.36 ml. 2.69 mmol) a una soluc¡ón a 0 °C de 7-h¡drox¡-7-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (500 mg. 1.35 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante<2>h con calentam¡ento gradual hasta temperatura amb¡ente antes de enfr¡arla con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCOs y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. se secaron con Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante FCC (S¡O<2>. EtOAc al 10-50 % en éter) para proporc¡onar el compuesto del título (240 mg. rend¡m¡ento del 44 %) en forma de un ace¡te de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FN<3>O<2>. 373.2; m/z encontrada.
374.5 [M+H]+. Etapa C: 6-(7-fluoro-2-azaesp¡ro[3.51nonan-7-¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡na. Se añad¡ó TFA (0.40 ml. 5.40 mmol) a una soluc¡ón de 7-fluoro-7-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (240 mg. 0.643 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos antes de concentrarla a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (240 mg). que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<20>FN<3>.273.2; m/z encontrada. 274.0 [M+H1+.
Etapa______ D:______ (7-fluoro-7-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añad¡ó T<3>P® (0.37 ml. 50 % en EtOAc. 0.620 mmol) a la soluc¡ón de 6-(7-fluoro-2-azaesp¡ro[3.51nonan-7-¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2.3-b]p¡r¡d¡na (240 mg. 0.620 mmol). ác¡do (1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutancarboxíl¡co (81 mg. 0.620 mmol) y TEA (0.86 ml. 6.20 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h y. a cont¡nuac¡ón. se vert¡ó en H<2>O y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4. se f¡ ltra ron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante RP HPLC (41-71 % de CH<3>CN en H<2>O con HCOOH al 0.225 %) para proporc¡onar el compuesto del título (20 mg. rend¡m¡ento del<8>%) en forma de un sól¡do de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>FN<3>O<2>.385.2; m/z encontrada. 386.2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz. CDCb)<8>7.93-7.84 (m. 1H). 7.33-7.27 (m.
1H). 7.18-7.15 (m. 1H). 6.44-6.40 (m. 1H). 3.92 (s. 1H). 3.88-3.79 (m.<6>H). 3.75 (s. 1H). 2.81-2.66 (m. 1H). 2.39-2.14 (m.<6>H). 2.08-1.95 (m. 4H). 1.93-1.83 (m. 2H). 1.35 (s. 3H).
Ejemplo 342: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-metox¡-7-fen¡l-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 270. usando 7-oxo-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 6-oxo-2-azaesp¡ro[3.3]heptano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo y bromuro de fen¡lmagnes¡o en lugar de cloruro de benc¡lmagnes¡o en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>.343.2; m/z encontrada. 344.3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz. CDCb)<8>7.40-7.32 (m. 4H). 7.30-7.24 (m. 1H). 4.06 (d. J= 13.4 Hz. 1H). 3.77 (d. J= 11.0 Hz. 2H). 3.72 (d. J = 6.4 Hz. 2H). 2.94 (d. J = 1.3 Hz. 3H). 2.73-2.61 (m. 1H). 2.33 2.23 (m. 4H). 2.08-1.85 (m. 4H). 1.78-1.56 (m. 4H). 1.35 (d. J = 4.1 Hz. 3H).
Ejemplo 343: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-metox¡-7-(o-tol¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 270, usando 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y bromuro de otolilmagnesio en lugar de cloruro de bencilmagnesio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,23-7,10 (m, 4H), 4,03 (s, 1H), 3,80-3,67 (m, 4H), 2,93 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,54 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,34-2,18 (m,<6>H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,68-1,51 (m, 2H), 1,35 (d, J = 4,3 Hz, 3H).
Ejemplo 344: (7-(3,5-dimetilfenil)-7-metoxi-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-7-h¡droxi-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió gota a gota bromuro de (3,5-dimetilfenil)magnesio (8,4 ml, 0,5 M en THF, 4,18 mmol) a una solución a 0 °C de 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,09 mmol) en THF (10 ml) bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a<0>°C durante 3 h y, a continuación, se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-25 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (400 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<31>NO<3>, 345,2; m/z encontrada, 290,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-7-metox¡-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió LiHMDS (5,8 ml, 1 M en THF, 5,80 mmol) a una solución a 0 °C de 7-(3,5-dimetilfenil)-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,16 mmol) en THF (10 ml) bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C antes de añadir gota a gota yodometano (0,36 ml, 5,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-20 % de EtOAc en éter). El compuesto del título se sometió a RP HPLC (ACN al 70-95 % en agua con HCOOH al 0,225 %) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, rendimiento del 26 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<33>NO<3>, 359,2; m/z encontrada, 304,1 [M+2H-tBu]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,00 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 3,65 (d, J= 11,8 Hz, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,34 (s,<6>H), 2,04-1,88 (m, 4H), 1,79-1,63 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Etapa C: 7-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-7-metox¡-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (91 |jl, 0,501 mmol) a una solución de 7-(3,5-dimetilfenil)-7-metoxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,250 mmol) y<2>,<6>-dimetilpiridina (58 jl, 0,501 mmol) en DCM<( 2>ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarla a presión reducida para dar el compuesto del título (70 mg, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<25>NO, 259,2; m/z encontrada, 260,2 [M+H]+.
Etapa D: (7-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-7-metox¡-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añadió T<3>P® (0,24 ml, 50 % en EtOAc, 0,403 mmol) a una solución a 0 °C de 7-(3,5-dimetilfenil)-7-metoxi-2-azaespiro[3.5]nonano (70 mg, bruto), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (35 mg, 0,269 mmol) y TEA (0,44 ml, 3,23 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (ACN al 51-81 % en agua con HCOOH al 0,225 %) para proporcionar el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<3>, 371,2; m/z encontrada, 372,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>6,97 (s, 2H),<6 , 8 8>(s, 1H), 3,80-3,46 (m, 4H), 2,84 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,26 (s,<6>H), 2,13-2,05 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 4H), 1,68-1,60 (m, 4H), 1,23 (d, J = 4,3 Hz, 3H).
Ejemplo 345: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 4-(3-bromofenil)-1-metil-177-imidazol (producto intermedio 57) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<31>N<3>O<2>, 393,2; m/z encontrada, 394,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 87,72-7,65 (m, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 3,86-3,70 (m, 7H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 4H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,68 1,48 (m, 4H), 1,38 (d, J= 6.3 Hz, 3H).
Ejemplo 346: (7-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido [4-(1H-pirazol-1-il)fenil]borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico y 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio) 8) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<29>N<3>O<2>, 379,2; m/z encontrada, 380,3 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, CDCb) 8 7,90-7,88 (m, 1H), 7,71 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 2H), 6,47-6,43 (m, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,70 (s, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,36-2,29 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H), 2,05 1,99 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,52-1,37 (m, 2H), 1,36 (d, J = 3,4 Hz, 3H).
Ejemplo 347: (7-(3-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando 1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-pirazol en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico y 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 8) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<29>N<3>O<2>, 379,2; m/z encontrada, 380,2 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, CDCb) 8 7,94-7,90 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,59 (dt, J = 13,0, 2,0 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,37 (td, J = 7,9, 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,47 (td, J = 2,6, 1,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,70 (s, 1H), 2,75 2,67 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,29-2,23 (m, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,56-1,42 (m, 2H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 348: ((1*S,4r,7*S)-7-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió TES (11 ml, 69,0 mmol) a una solución de 7-(3.5-dimetilfenil)-7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (del ejemplo 344. etapa A. 1.2 g. 3.50 mmol) en DCM (30 ml) bajo N<2>. Se añadió TFA (4.0 ml. 54.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se ajustó el pH hasta 8-9 con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (830 mg. rendimiento del 97 %). que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<23>N. 229.2; m/z encontrada. 230.1 [M+H]+.
Etapa B: 7-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbot¡oato de O-terc-butilo. Se añadió NaClO (3.2 ml.
4.30 mmol. 1.35 M) a una solución de 7-(3,5-d¡met¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano (630 mg) y carbonoditioato de O-terc-butilo de potasio (producto intermedio 75. 920 mg. 4.88 mmol) en NaOH (4.3 ml. 0.430 mmol. 0.1 M en agua) y H<2>O (30 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h antes de templarla con salmuera y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>.0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (200 mg) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<31>NOS. 345.2; m/z encontrada.
290.0 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 7-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-1-met¡l-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbot¡oato de O-terc-butilo. Se añadió gota a gota s-BuLi (1.0 ml. 1.3 M en hexano. 1.30 mmol) a una solución a -70 °C de 7-(3,5-d¡met¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbotioato de O-terc-butilo (200 mg. 0.579 mmol) y TMEDA (136 mg. 1.17 mmol) en Et<2>O (5 ml) bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 30 min y. a continuación. se trató con yodometano (240 mg. 1.69 mmol) en Et<2>O (1 ml). La mezcla resultante se agitó a -70 °C durante 30 min. después a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se templó con H<2>O. se diluyó con una solución acuosa de NH<3>al 25 %. y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera. se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>.0-7 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (120 mg. rendimiento del 56 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<33>NOS. 359.2; m/z encontrada. 304.0 [M+2H-tBu]+.
Etapa D: 7-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-1-met¡l-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió TFA (0.30 ml. 4.10 mmol) a una solución de 7-(3,5-d¡met¡lfen¡l)-1-met¡l-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbot¡oato de O-terc-butilo (120 mg. 0.334 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h antes de concentrarla a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua. se ajustó hasta un pH de 10 con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (90 mg. rendimiento del 96 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<25>N. 243.2; m/z encontrada. 244.1 [M+H]+.
Etapa E: ((4s.7*S)-7-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-1-met¡l-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3*S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona y ((4r.7*R)-7-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-1-met¡l-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)(1s.3*S')-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añadió HATU (150 mg. 0.394 mmol) a una solución de 7-(3,5-d¡met¡lfen¡l)-1-met¡l-2-azaesp¡ro[3.5]nonano (90 mg.
0.370 mmol). ácido (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutancarboxíl¡co (52 mg. 0.400 mmol) y DIPEA (0.19 ml. 1.08 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h y. a continuación. se templó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (44-74 % de MeCN en agua con un NH<3>al 0.05 % 3 NH<4>HCO<3>10 mM) para proporcionar los compuestos del título:
((4s,7*S)-7-(3,5-d¡met¡lfen¡l)-1-met¡l-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)((1s,3*S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona (32 mg. rendimiento del 24 %). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>.355.2; m/z encontrada. 356.1 [M+H]+. Rm N de 1H (400 MHz. CDCl3)<6>6.83 (s. 1H). 6.77 (s. 2H). 4.19-3.98 (m. 1H). 3.71-3.48 (m. 2H). 2.79-2.55 (m. 1H). 2.49-2.35 (m.
2H). 2.31-2.24 (m. 10H). 2.18-1.94 (m. 3H). 1.71-1.57 (m. 1H). 1.52-1.42 (m. 5H). 1.41-1.38 (m. 1H). 1.33 (s. 4H). ((4r,7*R)-7-(3,5-d¡met¡lfen¡l)-1-met¡l-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)((1s,3*S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona (30 mg. rendimiento del 23 %). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>.355.2; m/z encontrada. 356.1 [M+H]+. R<m>N de 1H (400 MHz. CDCl3)<6>6.85 (s. 1H). 6.79 (s. 2H). 4.01 (br s. 1H). 3.88-3.66 (m. 2H). 2.91-2.54 (m. 4H). 2.48-2.35 (m. 2H).
2.30 (s. 9H). 2.02-1.81 (m. 4H). 1.65-1.53 (m. 1H). 1.50-1.44 (m. 1H). 1.37 (s.<6>H).
Etapa_________F:_________ ((1*S.4r.7*S)-7-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-1-met¡l-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3*R)-3-h¡drox¡-3-metilciclobutiPrnetanona. El compuesto del título se preparó mediante la separación de (^ r^ R ^ -^ ^ -d im e tilfe n N )^ -met¡l-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)((1s,3*S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona por SFC quiral (fase estacionaria: AS [3 x 25 cm]; Fase móvil: 15%de EtOH que contenía 0,1%de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>; ta: 1,74 min). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,85 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,16-3.66 (m, 4H), 2,79-2,64 (m, 1H), 2,48-2,20 (m, 12H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 1H), 1,62 1,31 (m, 11H).
Ejemplo 349: ((1*R,4r,7*R)-7-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de ((4r,7*R)-7-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 348, etapa E) por SFC quiral (fase estacionaria: AS [3 x 25 cm]; Fase móvil: 15 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>; ta: 1,40 min). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,85 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,38-3,86 (m, 2H), 3,85-3,64 (m, 2H), 2,77-2,63 (m, 1H), 2,54-2,17 (m, 12H), 2,02 1,94 (m, 1H), 1,93-1<, 88>(m, 1H), 1,70-1,30 (m, 11H).
Ejemplo 350: ((1*S,4s,7*R)-7-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó mediante la separación de ((4s,7*S)-7-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 348, etapa E) por SFC quiral (fase estacionaria: A d [3 x 25 cm]; Fase móvil: 25 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>; ta: 3,72 min). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,85 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,56-3,77 (m, 2H), 3,74-3,49 (m, 2H), 2,89-2,57 (m, 1H), 2,53-2,22 (m, 12H), 2,20 1,96 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,74-1,58 (m, 1H), 1,56-1,39 (m,<6>H), 1,39-1,33 (m, 3H).
Ejemplo 351: ((1*R,4s,7*S)-7-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó mediante la separación de ((4s,7*S)-7-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona (ejemplo 348, etapa E) por SFC quiral (fase estacionaria: A d [3 x 25 cm]; Fase móvil: 25 % de EtOH que contenía 0,1 % de solución acuosa de NH<3>al 25 %/CO<2>; ta: 3,35 min). MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<2>, 355,3; m/z encontrada, 356,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,85 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,28-3,86 (m, 2H), 3,77-3,47 (m, 2H), 2,84-2,57 (m, 1H), 2,50-2,19 (m, 12H), 2,18 2,07 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,72-1,59 (m, 1H), 1,55-1,39 (m,<6>H), 1,37-1,34 (m, 3H).
Ejemplo 352: (7-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 1-bromo-3-fluoro-5-metilbenceno en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<2>, 345,2; m/z encontrada, 346,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 6,88 (s, 1H), 6,86-6,79 (m, 2H), 5,03-4,98 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,57 1,48 (m, 2H), 1,48-1,34 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 3H).
Ejemplo 353: (7-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 8) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<2>, 345,2; m/z encontrada, 346,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,12-7,07 (m, 1H), 7,04-6,94 (m, 2H), 4,98 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,44 (s, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,89 1,81 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,43-1,29 (m, 2H), 1,24-1,18 (m, 3H).
Ejemplo 354: (7-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (2-fluoro-5-metilfenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 8) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<2>, 345,2; m/z encontrada, 346,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 86,99-6,86 (m, 3H), 3,87-3,69 (m, 4H), 2,82-2,65 (m, 2H), 2,36-2,26 (m, 7H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,53-1,41 (m, 2H), 1,37 (d, J = 2,1 Hz, 3H).
Ejemplo 355: (7-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 7 (cambiando las etapas C y D), usando 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de tercbutilo y 3-bromo-2-fluorotolueno en lugar de 1-bromo-2-metil-3-(trifluorometil)benceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<2>, 345,2; m/z encontrada, 346,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 87,05-6,92 (m, 3H), 3,87-3,63 (m, 5H), 2,86-2,73 (m, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 7H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,71 1,57 (m, 2H), 1,54-1,37 (m, 2H), 1,35 (d, J = 2,3 Hz, 3H).
Ejemplo 356: (7-(2-fluoro-6-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (2-fluoro-5-metilfenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 8) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<2>, 345,2; m/z encontrada, 346,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,08-7,01 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 11,8, 8,3 Hz, 1H), 3,89-3,68 (m, 4H), 2,80-2,68 (m, 2H), 2,37-2,24 (m, 7H), 2,03-1,82 (m, 4H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,37 (d, J = 5,8 Hz, 3H).
Ejemplo 357: (7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 8) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<2>, 345,2; m/z encontrada, 346,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,22-7,16 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 5,02-4,98 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,69-2,54 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,13-2,06 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,44-1,33 (m, 2H), 1,25-1,22 (metro, 3H).
Ejemplo 358: (7-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando éster de pinacol del ácido (5-fluoro-2-metilfenil)borano en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 8) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de Xphos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<2>, 345,2; m/z encontrada, 346,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,18-7,10 (m, 1H), 7,04-6,96 (m, 1H), 6,92-6,83 (m, 1H), 5,06-4,95 (m, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 2,68-2,53 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15-2,06 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,67-1,52 (m, 4H), 1,47-1,33 (m, 2H), 1,29-1,20 (m, 3H).
Ejemplo 359: (7-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 1-bromo-3-fluoro-5-metilbenceno en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<2>, 345,2; m/z encontrada, 346,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,20-7,11 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,99-6,88 (m, 1H), 5,00 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 2,72-2,58 (m, 2H), 2,18 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,14-2,06 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 4H), 1,47-1,33 (m, 2H), 1,24 (d, J = 2,7 Hz, 3H).
Ejemplo 360: (7-(3-etoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 4-bromo-2-etoxi-1-metilbenceno en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<3>, 371,2; m/z encontrada, 372,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,02 6,98 (m, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,68-6,63 (m, 1H), 5,03-4,98 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 5H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 1,35-1,30 (m, 3H), 1,26-1,22 (m, 3H).
Ejemplo 361: (7-(3-etoxi-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 1-bromo-3-etoxi-2-metilbenceno en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<33>NO<3>, 371,2; m/z encontrada, 372,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,10 7,04 (m, 1H), 6,80-6,73 (m, 2H), 5,01-4,99 (m, 1H), 3,97 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84-3,46 (m, 4H), 2,70-2,52 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 5H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 4H), 1,44-1,30 (m, 5H), 1,26-1,21 (m, 3H).
Ejemplo 362: ((1s,3 s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-isopropoxi-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 1-bromo-3-isopropoxi-2-metilbenceno (producto intermedio 62) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<35>NO<3>, 385,3; m/z encontrada, 386,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,09-7,03 (m, 1H), 6,79-6,74 (m, 2H), 4,53-4,46 (m, 1H), 3,83-3,46 (m, 4H), 2,69-2,53 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 5H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 4H), 1,44-1,32 (m, 2H), 1,27-1,23 (m, 9H).
Ejemplo 363: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(5-metoxi-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 2-bromo-4-metoxi-1-metilbenceno en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4] oct-6-eno-2-carboxilato de t-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,07 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 6,68-6,63 (m, 1H), 3,86-3,69 (m, 7H), 2,78-2,58 (m, 2H), 2,37-2,25 (m, 7H), 2,05 1,99 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 5H).
Ejemplo 364: (7-(3-ciclopropoxi-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 1-bromo-3-ciclopropoxi-2-metilbenceno (producto intermedio 58) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5] non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<33>NO<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>7,18-7,09 (m, 2H), 6,83-6,76 (m, 1H), 3,87-3,68 (m,<6>H), 2,77-2,66 (m, 2H), 2,38-2,21 (m, 4H), 2,15-2,11 (m, 3H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,50-1,33 (m, 5H), 0,80-0,75 (m, 4H).
Ejemplo 365: (7-(3-etoxi-5-fluorofenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 1-bromo-3-etoxi-5-fluorobenceno en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>FNO<3>, 375,2; m/z encontrada 376,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>6,65-6,55 (m, 3H), 5,03-4,98 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,80 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 2H), 1,33-1,27 (m, 3H), 1,26-1,21 (m, 3H).
Ejemplo 366: (7-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando 2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio<8>) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7), y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de XPhos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<3>, 361,2; m/z encontrada, 362,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,09-7,02 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,88-6,80 (m, 1H), 5,03-4,96 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 3H), 3,68 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 2H), 1,50-1,37 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 3H).
Ejemplo 367: (7-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando ácido (2-cloro-3-metoxifenil)borónico en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio<8>) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7) y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de Xphos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C21H2sClNO3, 377,2; m/z encontrada, 378,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,23-7,17 (m, 1H), 6,86-6,79 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85 3,69 (m, 4H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,36-2,23 (m, 4H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,46-1,31 (m, 5H).
Ejemplo 368: (7-(2,3-difluoro-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hdroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 1-bromo-2,3-difluoro-5-metoxibenceno (producto intermedio 65) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>N<0 3>, 379,2; m/z encontrada, 380,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,60-6,51 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,17 (br s, 1H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 5H), 3,72 3,65 (m, 1H), 2,89-2,75 (m, 1H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,35-2,27 (m, 4H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,50-1,39 (m, 2H), 1,37-1,33 (m, 3H).
Ejemplo 369: (7-(2,5-difluoro-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-(3-bromo-2.5-d¡fluorofen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51non-6-eno-2-carbox¡lato de terc-butilo. El 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10. 300 mg, 0.859 mmol), l^-dibrom o^^-difluorobenceno (1,17 g, 4,30 mmol) y CS<2>CO<3>(840 mg, 2,58 mmol) se disolvieron en dioxano (10 ml) y H<2>O (2 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 min y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Cl<2>(63 mg, 0,086 mmol). La mezcla se hizo burbujear con Ar durante 5 min y, a continuación, se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (220 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C ^H<22>BrF<2>NO<2>, 413,1; m/z encontrada, 360,0 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-(3-bromo-2.5-d¡fluorofen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. El 7-(3-bromo-2,5-difluorofenil^-azaespiro^^lnon^-eno^-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,531 mmol) y el PtO<2>(200 mg, 8,81 mmol) se disolvieron en EtOAc (10 ml) y se agitaron en una atmósfera de H<2>(15 psi) a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título<( 2 1 0>mg, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. M<s>(ESI): masa calculada para C19H24BrF2NO2, 415,1; m/z encontrada, 359,8 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 7-(2.5-d¡fluoro-3-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. El 7-(3-bromo-2,5-d¡fluorofen¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo (200 mg, 0,480 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡(1,3,2-d¡oxaborolano)<( 1 8 3>mg, 0,721 mmol) y KOAc (95 mg, 0,968 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano<( 6>ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 min y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Cl<2>(35 mg, 0,048 mmol). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante otros 5 minutos y, a continuación, se agitó a 100 °C durante 12 h antes de enfriarla a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, rendimiento del 31 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<25>H<36>BF<2>NO<4>, 463,3; m/z encontrada, 326,2 [M+<2>H-tBu-C6H10]+ (se ioniza como ácido carbámico y ácido borónico).
Etapa D: 7-(2.5-d¡fluoro-3-h¡drox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadieron oxona (174 mg, 1,04 mmol) y H<2>O (2 ml) a una solución de 7-(2.5-d¡fluoro-3-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,259 mmol) en acetona (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de Na2SO3 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-20 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color gris. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<25>F<2>NO<3>, 353,2; m/z encontrada, 298,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa E: 7-(2.5-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió yodometano (0,16 ml, 2,57 mmol) a una solución de 7-(2,5-d¡fluoro-3-h¡drox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de tercbutilo (110 mg, 0,311 mmol) y Cs2CO3 (203 mg, 0,623 mmol) en CH<3>CN (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de verterla en una solución acuosa saturada de NaHCOs y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>F<2>NO<3>, 367,2; m/z encontrada, 311,9 [M+2H-tBu]+.
Etapa F: 7-(2.5-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió TFA (2 ml, 26,1 mmol) a una solución de 7-(2,5-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo (70 mg, bruto) en DCM (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de concentrarla a presión reducida para dar el compuesto del título (80 mg, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<19>F<2>NO, 267,1; m/z encontrada, 267,9 [M+H]+.
Etapa G: (7-(2.5-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añadió T<3>P® (0,19 ml, 50 % en EtOAc, 0,320 mmol) a una solución a 0 °C de 7-(2,5-d¡fluoro-3-metox¡fen¡l)-2-azaespiro[3.5]nonano (80 mg, bruto), ácido (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutanocarboxíl¡co (27 mg, 0,207 mmol) y TEA (0,35 ml, 2,57 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente antes de verterla en agua y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (36-66 % de ACN en agua que contenía HCOOH al 0,225 %) para proporcionar el compuesto del título (27 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<2>NO<3>, 379,2; m/z encontrada, 380,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,58-6,52 (m, 1H), 6,48-6,40 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 4H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 4H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 5H).
Ejemplo 370: (7-(3-fluoro-5-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: (4-bromo-2-fluoro-6-metoxifen¡l)metanol. Se añadió BH<3>(13 ml, 13,3 mmol, 1 M en THF) a una solución a 0 °C de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzoico (1,1 g, 4,42 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se templó con MeOH gota a gota a 0 °C y, a continuación, se concentró para proporcionar el compuesto del título (<1 , 0>g, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: 7-(3-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)-5-metox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51non-6-eno-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió Pd(dppf)Cb^CH<2>Ch (50 mg, 0,069 mmol) a una solución de (4-bromo-2-fluoro-6-metoxifenil)metanol (162 mg, 0,687 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10, 200 mmol, 0,573 mmol) y K<3>PO<4>(365 mg, 1,72 mmol) en dioxano (10 ml) y H<2>O (2,5 ml) bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-30 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>FNO<4>, 377,2; m/z encontrada, 322,0 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 7-(3-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)-5-metox¡fen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió Pd/C húmedo (259 mg, 0,244 mmol) a una solución de 7-(3-fluoro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (92 mg, 0,244 mmol) en MeOH (5 ml). La suspensión se purgó con H<2>y se agitó bajo H<2>(15 psi) a ta durante 2,5 h. La mezcla bruta se filtró, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (89 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,53 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,72 (br s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,71 3,57 (m, 4H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,24 (br s, 1H), 2,02 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,94 (br s, 2H), 1,84 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,58-1,55 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).
Etapa D: 7-(3-fluoro-5-metox¡-4-met¡lfen¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió TFA (0,21 ml, 2,80 mmol) a una solución de 7-(3-fluoro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (89 mg, 0,233 mmol) y Te s (136 mg, 1,17 mmol) en DCM (2 ml) bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente antes de concentrarla y templarla con una solución acuosa de NH<3>al 25 %. La mezcla bruta se extrajo con DCM, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (89 mg, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa E: (7-(3-fluoro-5-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona. Se añadió DIPEA (0,30 ml, 1,69 mmol) a una solución de HATU (257 mg, 0,676 mmol), 7-(3-fluoro-5-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonano (89 mg, 0,338 mmol) y ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (53 mg, 0,406 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de concentrarla a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (45-75 % de MeCN en agua que contenía NH<3>al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) para proporcionar el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>FNO<3>, 375,2; m/z encontrada 376,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,49 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,86-3,81 (m, 4H), 3,79-3,68 (m, 3H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,50-2,36 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,64-1,56 (m, 2H), 1,48-1,34 (m, 5H).
Ejemplo 371: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(6-(1-(trifluorometil)ciclopropil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando la 2-cloro-6-(1-(trifluorometM)ciclopropM)piridina (producto intermedio 60) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y el 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<29>F<3>N<2>O<2>, 422,2; m/z encontrada 423,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,72 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 2,66-2,55 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,60-1,44 (m, 4H), 1,39 (s, 4H), 1,24 (d, J = 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 372: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(6-(1-metilciclopropil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando la 2-cloro-6-(1-metilciclopropil)piridina (producto intermedio 59) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y el 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxcarboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<32>N<2>O<2>, 368,2; m/z encontrada 369,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,61-7,55 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 3,81-3,44 (m, 4H), 2,62-2,53 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,79 1,70 (m, 2H), 1,60-1,44 (m, 7H), 1,24 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 1,17-1,13 (m, 2H), 0,77-0,73 (m, 2H).
Ejemplo 373: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(6-isopropil-5-metilpiridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
Etapa A: 7-(6-cloro-5-met¡lp¡r¡din-2-¡l)-2-azaesp¡ro[3.51non-6-eno-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió K<3>PO<4>(1,2 g, 5,70 mmol) a una mezcla del 7-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-2-azaesp¡ro[3.5]non-6-eno-2-carbox¡lato de terc-butilo (producto intermedio 10, 647 mg, 1,85 mmol) y 2,6-dicloro-3-metilpiridina (300 mg, 1,85 mmol) en THF (15 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 min y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Cb^CH<2>Cb (151 mg, 0,185 mmol). La mezcla se hizo burbujear con N<2>durante otros 5 min y, a continuación, se agitó a 90 °C durante 2 h antes de verterla en agua y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0 10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (600 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C1gH25BrN2O2, 348,2; m/z encontrada 348,9 [M+H]+.
Etapa B: 7-(5-met¡l-6-(prop-1-en-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-il)-2-azaesp¡ro[3.51non-6-eno-2-carbox¡lato de terc-butilo. El 7-(6-cloro-5-met¡lp¡r¡din-2-¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]non-6-eno-2-carbox¡lato de terc-butilo (130 mg, 0,373 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (63 mg, 0,380 mmol) y K<3>PO<4>(242 mg, 1,14 mmol) se disolvieron en THF (2 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 min y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Cb^CH<2>Cb (31 mg, 0,038 mmol). La mezcla se hizo burbujear con N<2>durante otros 5 min y, a continuación, se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 010 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (110 mg, rendimiento del 83 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>N<2>O<2>, 354,2; m/z encontrada, 355,5 [M+H]+.
Etapa C: 7-(6-¡soprop¡l-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azaespiro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. El 7-(5-metil-6-(prop-1-en-2-il)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,406 mmol) y Pd/C húmedo (200 mg, 10 % en peso) se disolvieron en EtOAc (15 ml). La mezcla resultante se agitó bajo H<2>(15 psi) a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de tierra de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (280 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D: 7-(6-¡soprop¡l-5-met¡lpir¡d¡n-2-¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió TFA (1 ml, 13,1 mmol) a una solución del 7-(6-isopropil-5-metilpiridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,307 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarla a presión reducida para proporcionar un compuesto del título<( 11 0>mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa E: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-(6-¡soprop¡l-5-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)metanona. Se añadió T3P® (0,40 ml, 50 % en EtOAc, 0,650 mmol) a la solución del 7-(6-isopropil-5-metilpiridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonano (110 mg, 0,295 mmol), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (58 mg, 0,450 mmol) y TEA (0,41 ml), 2,90 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de verterla en H<2>O y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (46 76 % de ACN en agua que contenía NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (39 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<34>N<2>O<2>, 370,3; m/z encontrada, 371,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 2,61-2,49 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,58-1,37 (m, 4H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (d, J =<6 , 6>Hz,<6>H).
Ejemplo 374: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(6-isopropoxi-4-metilpiridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando la 2-bromo-6-isopropoxi-4-metilpiridina (producto intermedio 64) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y el 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<34>N<2>O<3>, 386,3; m/z encontrada 387,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>6,60 (s, 1H), 6,36-6,32 (m, 1H), 5,23-5,14 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,92 1,85 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,59-1,41 (m, 4H), 1,28-1,22 (m, 9H).
Ejemplo 375: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(4-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 2-cloro-4-metoxi-6-metilpiridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<30>N<2>O<3>, 358,2; m/z encontrada 359,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>6,68-6,54 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,59-1,42 (m, 4H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 376: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(2-isopropoxi-3-metilpiridin-4-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando la 4-bromo-2-isopropoxi-3-metilpiridina (producto intermedio 63) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y el 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<34>N<2>O<3>, 386,3; m/z encontrada 387,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,92-7,86 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H), 5,26-5,17 (m, 1H), 5,02-4,99 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 5H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,94 1,86 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H), 1,29-1,25 (m,<6>H), 1,25-1,22 (m, 3H).
Ejemplo 377: (7-(6-(terc-butil)pirazin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 2-bromo-6-(terc-butil)pirazina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<33>N<3>O<2>, 371,3; m/z encontrada, 372,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>8,54 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,63 2,53 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,63-1,47 (m, 4H), 1,33 (s, 9H), 1,24 (y, 3H).
Ejemplo 378: (7-(4-(terc-butil)pirimidin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 4-(terc-butil)-2-cloropirimidina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<33>N<3>O<2>, 371,3; m/z encontrada, 372,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,55 (dd, J = 5,3, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, 1H), 3,90-3,66 (m, 4H), 2,95-2,63 (m, 2H), 2,37-2,22 (m, 5H), 2,10 1,92 (m, 4H), 1,74-1,60 (m, 4H), 1,37-1,32 (m, 12H).
Ejemplo 379: (7-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-3-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 3-bromo-1-(terc-butil)-1H-pirazol en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<33>N<3>O<2>, 359,3; m/z encontrada 360,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,06-5,94 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,62-2,53 (m, 2H), 2,14 2,05 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 4H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,39-1,29 (m, 2H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 380: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 97, usando 1-fenil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-5-borónico, 7-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio<8>) en lugar de 6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 7), y Pd(dppf)Cl<2>en lugar de Xphos Pd G2 en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<29>N<3>O<2>, 379,2; m/z encontrada, 380,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>8,42-8,30 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,31-7,19 (m, 1H), 6,42-6,34 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 2,69 2,52 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,94-1,81 (m, 4H), 1,63-1,38 (m, 4H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 381: (7-(1-(terc-butil)-1H-imidazol-4-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 4-bromo-1-(terc-butil)-1H-imidazol en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<33>N<3>O<2>, 359,3; m/z encontrada 360,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,57-7,54 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,48 (d, J = 18,5 Hz, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 4H), 1,55-1,48 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,37 1,26 (m, 2H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 382: (7-(3-(terc-butil)isoxazol-5-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-et¡n¡l-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carboxilato de terc-butilo. Se añadió en porciones (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (948 mg, 4,94 mmol) a una solución a 0 °C de 7-formil-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,97 mmol) y K<2>CO<3>(818 mg, 5,92 mmol) en MeOH (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de verterla en H<2>O y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (450 mg, rendimiento del 91 %) en forma de un aceite de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<23>NO<2>, 249,2; m/z encontrada, 193,8 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-(3-(terc-but¡l)¡soxazol-5-¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió piridina (0,32 ml, 4.00 mmol) a una mezcla de pivalaldehído (345 mg, 4,01 mmol) y NH<2>OH^HCl (167 mg, 2,40 mmol) en EtOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se añadió a una mezcla de N-clorosuccinimida (321 mg, 2,40 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de añadir 7-et¡n¡l-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo (500 mg, 2,00 mmol) y TEA (0,56 ml, 4,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 antes de verterla en agua y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (680 mg, rendimiento del 61 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<32>N<2>O<3>, 348,2; m/z encontrada, 293,4 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 3-(terc-but¡l)-5-(2-azaesp¡ro[3.51nonan-7-¡l)¡soxazol. Se añadió TFA (1 ml, 13,1 mmol) a una solución de 7-(3-(terc-but¡l)¡soxazol-5-¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo (680 mg, 1,95 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante<2>h antes de concentrarla a presión reducida para dar el compuesto del título (700 mg, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<24>N<2>O, 248,2; m/z encontrada 249,1 [M+H]+.
Etapa D: (7-(3-(terc-but¡l)¡soxazol-5-¡l)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añadió T<3>P® (1,2 ml, 50 % en EtOAc, 2,00 mmol) a la solución del 3-(terc-but¡l)-5-(2-azaesp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)¡soxazol (700 mg, 1,93 mmol), ácido (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutanocarboxíl¡co (251 mg, 1,93 mmol) y TEA (2,7 ml, 19.0 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de verterla en H<2>O y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (35-65 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (39 mg, rendimiento del<6>%) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<32>N<2>O<3>, 360,2; m/z encontrada, 361,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>6,28-6,20 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,80-3,64 (m, 2H), 3,57-3,44 (m, 2H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,14 2,05 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 4H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,47-1,34 (m, 2H), 1,24 (s, 12H).
Ejemplo 383: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 3-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 4-bromo-1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-azaesp¡ro[3.4]oct-6-eno-2-carbox¡lato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,34 8,31 (m, 1H), 7,91-7,86 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86-3,71 (m, 7H), 2,84-2,66 (m, 2H), 2,33-2,27 (m, 4H), 2,11-1,98 (m, 4H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,56-1,42 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 384: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 44) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y el 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<2>, 367.2; m/z encontrada, 368,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>7,94-7,71 (m, 1H), 7,20-7,02 (m, 1H), 6,97-6,72 (m, 1H), 6,54-6,28 (m, 1H), 3,92-3,67 (m, 7H), 3,44 (br s, 1H), 2,87-2,59 (m, 2H), 2,44-2,21 (m, 4H), 2,12-1,91 (m, 4H), 1,78-1,54 (m, 4H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 385: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando la 6-bromo-1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 47) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y el 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<24>H<33>N<3>O<2>, 395,3; m/z encontrada, 396,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,40-6,37 (m, 1H), 5,12-4,93 (m, 2H), 3,83 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 4H), 1,46 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,26 1,23 (m, 3H).
Ejemplo 386: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando la 6-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 49) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<28>F<3>N<3>O<2>, 435,2; m/z encontrada 436,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 4H), 2,11-1,92 (m, 4H), 1,75 1<, 66>(m, 3H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 387: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 6-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 46) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<28>F<3>N<3>O<2>, 435,2; m/z encontrada 436,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,94-7,90 (m, 1H), 7,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54-6,51 (m, 1H), 5,16-5,08 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 4H), 1,25-1,23 (m, 3H).
Ejemplo 388: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando la 2-cloropirazolo[1,5-a]piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y el 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>8,58-8,51 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,39 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 4H), 1,64-1,45 (m, 4H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 389: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(pirazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 7-bromopirazolo[1,5-a]piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5] non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,02-7,98 (m, 1H), 7,47 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 7,15-7,06 (m, 1H), 6,62-6,54 (m, 2H), 3,91-3,73 (m, 4H), 3,65-3,55 (m, 1H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,39-2,22 (m,<6>H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,57-1,43 (m, 2H), 1,38 (s, 3H).
Ejemplo 390: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 5-bromoimidazo[1,2-a]piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,72 7,68 (m, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 12,1, 7,0 Hz, 1H), 3,88-3,75 (m, 4H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,37-2,26 (m, 4H), 2,23-2,09 (m, 4H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 391: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 2-bromoimidazo[1,2-a]piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD-d4)<8>8,34 (d, J =<6 . 8>Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,52-7,37 (m, 1H), 7,33-7,20 (m, 1H), 6,97-6,75 (m, 1H), 4,03-3,57 (m, 4H), 2,95-2,58 (m, 2H), 2,32-1,97 (m,<8>H), 1,75-1,51 (m, 4H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 392: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,95 7,91 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,83 (q, J =<6 , 6>Hz, 1H), 3,88-3,72 (m, 5H), 2,88-2,77 (m, 1H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,36-2,26 (m, 4H), 2,16-2,04 (m, 4H), 1,78-1,73 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 393: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(pirrolo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 3-cloropirrolo[1,2-b]piridazina (producto intermedio 61) en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de<6>-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada 354,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>8,17-8,14 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 6,51 6,47 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,84-3,48 (m, 4H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 2H), 2,04-1,90 (m,<6>H), 1,67-1,56 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 2H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 394: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 109, usando 3-bromopirazolo[1,5-a]piridina en lugar de 4-bromo-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.5]non-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 10) en lugar de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[3.4]oct-6-eno-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 9) en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>N<3>O<2>, 353,2; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52-7,41 (m, 1H), 7,13-6,98 (m, 1H), 6,80-6,64 (m, 1H), 3,89-3,70 (m, 5H), 2,83-2,65 (m, 2H), 2,41-2,21 (m, 4H), 2,06-1,95 (m, 4H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,57-1,44 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 395: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-<2>-il)metanona.
El compuesto del título se obtuvo como un subproducto en la síntesis de ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona (ejemplo 388). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<31>N<3>O<2>, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>5,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 3H), 2,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,84-1,70 (m,<6>H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 2H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 396: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-<2>-il)metanona.
El compuesto del título se obtuvo como un subproducto en la síntesis de ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona (ejemplo 391). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<31>N<3>O<2>, 357,2; m/z encontrada, 358,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>6,46 (s, 1H), 3,99-3,56 (m, 7H), 2,89-2,79 (m, 2H), 2,76-2,62 (m, 1H), 2,55-2,43 (m, 1H), 2,40-2,15 (m, 5H), 2,07-1,90 (m, 7H), 1,65-1,52 (m, 2H), 1,44 1,33 (m, 5H).
Ejemplo 397: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(4-metilbencil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 174, usando 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo y 4-metilbencilfosfonato de dietilo en lugar de 3-metilbencilfosfonato de dietilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<2>, 341,2; m/z encontrada, 342,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,12-7,06 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,76-3,59 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,36-2,18 (m, 7H), 1,84 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,67-1,61 (m, 2H), 1,53-1,38 (m, 3H), 1,35 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,06-0,84 (m, 2H).
Ejemplo 398: (7-(2-fluoro-3-metilbencil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 159, usando bromuro de (2-fluoro-3-metilbencil)trifenMfosfonio (producto intermedio<6 6>) en lugar de cloruro de (3-metMbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>FNO<2>, 359,2; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,07-6,98 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 3,93 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77-3,60 (m, 4H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,36-2,21 (m, 7H), 1,85 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H), 1,58-1,37 (m, 3H), 1,35 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,09 0,88 (m, 2H).
Ejemplo 399: (7-(4-fluoro-3-metilbencil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 159, usando bromuro de (4-fluoro-3-metilbencil)trifenilfosfonio (producto intermedio 67) en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>FNO<2>, 359,2; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>6,94-6,84 (m, 3H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,76-3,59 (m, 4H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,36-2,22 (m, 7H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 3H), 1,35 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,02-0,84 (m, 2H).
Ejemplo 400: (7-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 237, usando 7-(bromometil)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 70) en lugar de 6-(bromometil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 4) y 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<2>, 367,2; m/z encontrada, 368,5 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>8,25-8,21 (m, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 7,7, 4,6 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,98 (br s, 1H), 4,10 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,91-1,73 (m, 3H), 1,45-1,28 (m, 4H), 1,23 (d, J = 8,9 Hz, 3H), 1,09-0,94 (m, 2H).
Ejemplo 401: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-((1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.5]nonan-<2>-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 159, usando bromuro de ((1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)trifenilfosfonio (producto intermedio<6 8>) en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenilfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>N<3>O<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,79 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H),<6 , 8 6>(dd, J = 7,9, 2,6 Hz, 1H), 6,43-6,37 (m, 1H), 4,04 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75-3,61 (m, 4H), 2,74 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 4H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 2H), 1,35 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H), 1,13-0,95 (m, 2H).
Ejemplo 402: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metildclobutil)(7-((1-metil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 159, usando bromuro de ((1-metil-1H-indazol-<6>-il)metil)trifenilfosfonio (producto intermedio 69) en lugar de cloruro de (3-metilbencil)trifenMfosfonio en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>N<3>O<2>, 381,2; m/z encontrada, 382,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,95 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 5,02-4,97 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,41-3,40 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 3H), 2,11-2,04 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 3H), 1,39-1,29 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 3H), 1,05-0,90 (m, 2H).
Ejemplo 403: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.5]nonan-<2>-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 153, usando 7-(yodometil)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 71) en lugar de 2-bromo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo y 6-bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar de 1-bromo-3-terc-butilbenceno en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>N<4>O<2>, 382,2; m/z encontrada 383,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,95-7,89 (m, 2H), 6,96-6,90 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,76-3,60 (m, 4H), 2,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,31-2,25 (m, 4H), 1,92-1,76 (m, 4H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 3H), 1,14-0,96 (m, 2H).
Ejemplo 404: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(p-toliloxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando p-cresol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>NO<3>, 343,2; m/z encontrada, 344,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCb)<8>7,09-7,04 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 2H), 4,28-4,19 (m, 1H), 4,10 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,65 (h, J = 7,4 Hz, 1H), 2,31-2,25 (m, 7H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 4H), 1,35 (d, J = 2,5 Hz, 3H).
Ejemplo 405: (7-(3,4-dimetilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 3,4-dimetilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,01 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 4,28 4,19 (m, 1H), 4,09 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,70 (d, J =<6 , 6>Hz, 2H), 2,73-2,59 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 4H), 1,35 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
Ejemplo 406: (7-(2,3-dimetilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 2,3-dimetilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCb)<8>7,05-6,97 (m, 1H), 6,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 4,31-4,23 (m, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 7H), 2,14 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,74-1,57 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,5 Hz, 3H).
Ejemplo 407: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metoxi-5-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 3-metoxi-5-metilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<4>, 373,2; m/z encontrada, 374,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,34-6,29 (m, 2H), 6,27-6,24 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,79-3,74 (m, 5H), 3,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,35-2,21 (m, 7H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 4H), 1,35 (d, J = (1,7 Hz, 3H).
Ejemplo 408: (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-metoxi-4-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 3-metoxi-4-metilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<4>, 373,2; m/z encontrada, 374,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,01-6,96 (m, 1H), 6,43-6,34 (m, 2H), 4,30-4,19 (m, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,90 1,79 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 409: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-metoxi-2-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 3-metoxi-2-metilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<4>, 373,2; m/z encontrada, 374,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,07 (td, J = 8,3, 3,7 Hz, 1H), 6,55-6,48 (m, 2H), 4,34-4,23 (m, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,81 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,77 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 4H), 2,09 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,35 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Ejemplo 410: (7-(2-cloro-5-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 2-cloro-5-metilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H28ClNO<3>, 377,2; m/z encontrada, 378,2 [M+H]+. RMN de<1>H (400 MHz, CDCb)<8>7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 4,40-4,26 (m, 1H), 4,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,72 (d, J =<6 , 6>Hz, 2H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 7H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,87-1,68 (m, 4H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,35 (d, J = 1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 411: (7-(3-doro-4-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 3-cloro-4-metilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<2>sClNO<3>, 377,2; m/z encontrada, 378,2 [M+H]+. RMN de<1>H (400 MHz, CDCb)<8>7,09 (dd, J =<8>,<6>, 1,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,73-6,65 (m, 1H), 4,29-4,16 (m, 1H), 4,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,71-2,58 (m, 1H), 2,32 2,24 (m, 7H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 2H), 1,71-1,54 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,7 Hz, 3H).
Ejemplo 412: (7-(4-doro-2-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilddobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 4-cloro-2-metilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<2>sClNO<3>, 377,2; m/z encontrada, 378,2 [M+H]+. RMN de<1>H (500 MHz, CDCb)<8>7,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 8,7, 3,7 Hz, 1H), 4,30-4,21 (m, 1H), 4,04 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,33 2,25 (m, 4H), 2,17 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,73-1,57 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 413: (7-(3-cloro-2-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 3-cloro-2-metilfenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<2>sClNO<3>, 377,2; m/z encontrada, 378,1 [M+H]+. RMN de<1>H (400 MHz, CDCb)<8>7,09-6,99 (m, 1H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,77-6,69 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,78 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 4H), 2,26 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,76-1,58 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
Ejemplo 414: (7-(4-cloro-3-metoxifenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 4-cloro-3-metoxifenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<2>sClNO<4>, 393,2; m/z encontrada, 394,1 [M+H]+. RMN de<1>H (400 MHz, CDCb)<8>7,22 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,45-6,37 (m, 1H), 4,30 4,21 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,34-2,21 (m, 4H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,69-1,56 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,6 Hz, 3H).
Ejemplo 415: (7-(4-ciclopropil-3-fluorofenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 4-ciclopropil-3-fluorofenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<30>FNO<3>, 387,2; m/z encontrada 388,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,85-6,75 (m, 1H), 6,60-6,54 (m, 1H), 6,56-6,52 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 1H), 4,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,71-2,58 (m, 1H), 2,28 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 4H), 2,01-1,87 (m, 4H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,72-1,52 (m, 3H), 1,34 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 0,93-0,85 (m, 2H), 0,66-0,58 (m, 2H).
Ejemplo 416: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(2-metil-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 241, usando 2-metil-5-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<3>, 411,2; m/z encontrada, 412,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02-6,95 (m, 1H), 4,44-4,31 (m, 1H), 3,97 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 4H), 2,26-2,21 (m, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,78-1,60 (metro, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 417: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<3>N<2>O<3>, 398,2; m/z encontrada, 399,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,43-8,36 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,78-6,71 (m, 1H), 5,18-5,07 (m, 1H), 3,78 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 4H), 2,00-1,87 (m, 4H), 1,72-1,59 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 418: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-fluoro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<3>N<2>O<3>, 398,2; m/z encontrada, 399,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,29-8,21 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 3,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 4H), 2,00-1,86 (m, 4H), 1,74-1,58 (m, 4H), 1,35 (d, J = 2,0 Hz, 3H).
Ejemplo 419: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-metil-7-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
Etapa A: 7-h¡drox¡-7-met¡l-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. En un matraz secado al horno bajo N<2>, se d¡solv¡ó 7-oxo-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (200 mg, 0,811 mmol) en THF (4,0 ml) y se enfr¡ó a -78 °C. Se añad¡ó gota a gota bromuro de met¡lmagnes¡o (0,40 ml, 1,22 mmol) y la reacc¡ón se agitó a -78 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente, a cont¡nuac¡ón se templó con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante RP HPLC (5-95 % de ACN en agua con NH<4>OH 20 mM) proporc¡onó el compuesto del título (99 mg, rend¡m¡ento del 48 %). MS (ESI): masa calculada para C<14>H<25>NO<3>, 255,2; m/z encontrada, 200,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-met¡l-7-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. Bajo N<2>, se d¡solv¡ó NaH (31 mg, 60 % en ace¡te m¡neral, 0,783 mmol) en THF (0,8 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó 7-h¡drox¡-7met¡l-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (40 mg, 0,157 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. Se añad¡ó 2-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (29 pl, 0,235 mmol). La mezcla de reacc¡ón se purgó con N<2>y se calentó en un tubo sellado a 90 °C durante 16 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la reacc¡ón se templó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante FCC (SO<2>, 0-25 % de EtOAc en hexanos) proporc¡onó el compuesto del título (42 mg, rend¡m¡ento del 67 %). MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>F<3>N<2>O<3>, 400,2; m/z encontrada, 345,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 7-met¡l-7-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. El 7-met¡l-7-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (12 mg, 0,030 mmol) se d¡solv¡ó en DCM (0,2 ml). Se le añad¡ó 2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡na (6,9 pl, 0,060 mmol) y tr¡fluorometanosulfonato de tr¡met¡ls¡l¡lo (11 pl, 0,060 mmol) y la reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo una comente de N<2>a temperatura amb¡ente y se llevó a la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<19>F<3>N<2>O, 300,1; m/z encontrada, 301,2 [M+H]+.
Etapa D: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-met¡l-7-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)metanona. El 7-met¡l-7-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano (9 mg, 0,030 mmol) y ác¡do (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutancarboxíl¡co (4 mg, 0,030 mmol) se d¡solv¡eron en DMF (0,3 ml). A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron DIPEA (16 pl, 0,090 mmol) y HATU (11 mg, 0,030 mmol) y la reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 45 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un f¡ltro de PTFE con MeOH y se pur¡f¡có med¡ante RP HPLC (5-95 % de ACN en agua con NH<4>OH 20 mM) para proporc¡onar el compuesto del título (11 mg, rend¡m¡ento del 93 %). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<3>, 412,2; m/z encontrada, 413,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>8,41-8,33 (m, 1H), 7,72 (dt, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,7, 4,6 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,80-3,63 (m, 4H), 2,74-2,59 (m, 1H), 2,51-2,37 (m, 2H), 2,34- 2,20 (m, 4H), 1,84-1,63 (m, 4H), 1,61 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,55-1,39 (m, 2H), 1,34 (d, J = 3,6 Hz, 3H).
Ejemplo 420: (7-et¡l-7-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 419, usando bromuro de et¡lmagnes¡o en lugar de bromuro de met¡lmagnes¡o en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<3>N<2>O<3>, 426,2; m/z encontrada 427,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCb)<8>8,37-8,33 (m, 1H), 7,72 (dt, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J =<8>,<6>, 6,3 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 3,80-3,62 (m, 4H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,33-2,22 (m, 4H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 4H), 1,46-1,31 (m, 5H), 0,84-0,76 (m, 3H).
Ejemplo 421: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-fluoro-6-(trifluorometil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<3>N<2>O<3>, 398,2; m/z encontrada, 399,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,72-7,63 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 5,17-5,06 (m, 1H), 3,78 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 4H), 1,99-1,87 (m, 4H), 1,75-1,57 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 422: (7-((5-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hdroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-5-(1,1-difluoroetil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>F<2>N<2>O<3>, 394,2; m/z encontrada 395,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,30-8,24 (m, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 6,71 (ddd, J =<8>,<6>, 4,1, 0,8 Hz, 1H), 5,13-5,04 (m, 1H), 3,99 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 4H), 1,99-1,86 (m, 7H), 1,72-1,56 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Ejemplo 423: (7-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hdroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-5-(difluorometil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<26>F<2>N<2>O<3>, 380,2; m/z encontrada 381,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,22 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74 7,66 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,73-6,46 (m, 1H), 5,15-5,06 (m, 1H), 4,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,72-2,59 (m, 1H), 2,32-2,24 (m, 4H), 1,99-1,85 (m, 4H), 1,72-1,56 (m, 4H), 1,34 (d, J = 1,4 Hz, 3H).
Ejemplo 424: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 241, usando 6-(trifluorometil)prndin-3-ol en lugar de 3-isopropilfenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<3>N<2>O<3>, 398,2; m/z encontrada, 399,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCb)<8>8,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 3,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,35 2,23 (m, 4H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Ejemplo 425: (7-((6-(terc-butil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 309, usando 7-rndroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y<2>-(terc-butil)-<6>-cloropiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<34>N<2>O<3>, 386,3; m/z encontrada 387,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,51-7,45 (m, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,51-6,43 (m, 1H), 5,16-5,04 (m, 1H), 3,97 (br s, 1H), 3,83-3,68 (m, 4H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,37-2,21 (m, 4H), 2,03-1,88 (m, 4H), 1,83-1,65 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 426: (7-((5-ciclopropilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 309, usando 7-rndroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 5-ciclopropil-2-fluoropiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS ESI): masa calculada para C<22>H<30>N<2>O<3>, 370,2; m/z encontrada, 371,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,95-7,89 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 5,04-4,95 (m, 1H), 4,11 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 2,72-2,59 (m, 1H), 2,28 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 4H), 1,98-1,84 (m, 4H), 1,87-1,75 (m, 1H), 1,70 1,50 (m, 4H), 1,34 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 0,96-0,86 (m, 2H), 0,64-0,55 (m, 2H).
Ejemplo 427: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-5-(trifluorometoxi)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometoxi)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<25>F<3>N<2>O<4>, 414,2; m/z encontrada 415,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,04 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 7,44 (ddt, J = 8,9, 2,9, 0,9 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 5,07-4,98 (m, 1H), 3,97 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 4H), 1,99-1,85 (m, 4H), 1,72-1,55 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 428: (7-((5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hdroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 6-cloro-2,3-dimetilpiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<30>N<2>O<3>, 358.2; m/z encontrada 359,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,30-7,27 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 8,2, 3.0 Hz, 1H), 5,04-4,95 (m, 1H), 3,89 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,76 2,62 (m, 1H), 2,36 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,34-2,20 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,98-1,83 (m, 4H), 1,67-1,54 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 429: (7-((3,6-dimetilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hdroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-3,6-dimetilpiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<30>N<2>O<3>, 358,2; m/z encontrada 359,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCb)<8>7,26-7,20 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,20-5,12 (m, 1H), 3,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35-2,22 (m, 4H), 2,11 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,97-1,78 (m, 4H), 1,73-1,64 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 430: (7-((3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-((3.5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió Pd2(dba)3 (59 mg, 0,064 mmol) a una solución de 7-hidroxi-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo (311 mg, 1,29 mmol), 2-bromo-3,5-dimetilpiridina (200 mg, 1,08 mmol), (2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo) (BINAP)) (27 mg, 0,043 mmol) y t-BuOK (169 mg, 1,51 mmol) en tolueno (5 ml) bajo N<2>. La mezcla de reacción se hizo reaccionar bajo irradiación con microondas a 110 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (130 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<30>N<2>O<3>, 346,2; m/z encontrada, 347,2 [M+H]+.
Etapa B: 7-((3.5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió TFA (1 ml, 13,1 mmol) a una solución de 7-(3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,375 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de concentrarla a presión reducida. El residuo resultante se templó con una solución acuosa de NH<3>al 25 % y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título<( 1 0 0>mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: (7-((3.5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añadió HATU (309 mg, 0,812 mmol) a una solución de 7-((3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano (100 mg, 0,406 mmol), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (64 mg, 0,487 mmol) y DlpEA (0,36 ml, 2,03 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de concentrarla a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (38-68 % de MeCN en agua con NH<3>al 0,05 % NH<4>HCO<3>10 mM) para proporcionar el compuesto del título (55 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<30>N<2>O<3>, 358,2; m/z encontrada 359,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,74 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,81-3,68 (m, 4H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,15-2,10 (m, 3H), 1,97-1,80 (m, 4H), 1,74-1,58 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 431: (7-((3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-3-fluoro-<6>-picolina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>FN<2>O<3>, 362,2; m/z encontrada 363,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,17 (dd, J = 10,3, 7,9 Hz, 1H), 6,65-6,57 (m, 1H), 5,22-5,12 (m, 1H), 3,87 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,76-2,63 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,35-2,20 (m, 4H), 2,02-1,86 (m, 4H), 1,76-1,60 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,8 Hz, 3H).
Ejemplo 432: (7-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2,3-difluoro-5-metilpiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS ESI): masa calculada para C<20>H<27>FN<2>O<3>, 362,2; m/z encontrada 363,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,71-7,64 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 11,0, 2,0 Hz, 1H), 5,14-5,03 (m, 1H), 4,03 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,71 2,61 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,01-1,85 (m, 4H), 1,73-1,59 (m, 4H), 1,34 (d, J = 2,2 Hz, 3H).
Ejemplo 433: (7-((5-etil-3-fluoropiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 5-etil-2,3-difluoropiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>FN<2>O<3>, 376,2; m/z encontrada 377,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCla)<8>7,70 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 11,0, 2,0 Hz, 1H), 5,14-5,04 (m, 1H), 4,05 (d, J = 20,6 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,32-2,23 (m, 4H), 2,01-1,87 (m, 4H), 1,73-1,60 (m, 4H), 1,34 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,20 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 3H).
Ejemplo 434: (7-((5-cloro-6-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 3,6-dicloro-2-metilpiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C20H27ClN2O3, 378,2; m/z encontrada 379,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,44 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 6,46 (dd, J =<8>,<6>, 3,2 Hz, 1H), 5,07-4,96 (m, 1H), 3,97 (d, J =<6 , 8>Hz, 1H), 3,77 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,73 2,61 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,34-2,22 (m, 4H), 1,98-1,83 (m, 4H), 1,71-1,53 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 435: (7-((3-cloro-6-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 30, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2,3-dicloro-6-metilpiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C2oH27ClN2Oa, 378,2; m/z encontrada 379,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 5,23-5,11 (m, 1H), 4,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,73 2,60 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,93-1,79 (m, 2H), 1,79-1,60 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 436: (7-((3-cloro-5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2,3-dicloro-5-metilpiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C20H27ClN2Oa, 378,2; m/z encontrada 379,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,84-7,77 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 5,14-5,03 (m, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,78 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,35-2,21 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Ejemplo 437: (7-((5-cloro-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2,5-dicloro-3-metilpiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H27ClN<2>O<3>, 378,2; m/z encontrada 379,2 [M+H]+. RMN de<1>H (500 MHz, CDCb)<8>7,90-7,85 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 5,09-5,00 (m, J = 3,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,34 2,23 (m, 4H), 2,16-2,11 (m, 3H), 1,96-1,82 (m, 4H), 1,72-1,57 (m, 4H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 438: (7-((5-(difluorometil)-6-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 6-cloro-3-(difluorometil)-2-metilpiridina (producto intermedio 76) en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>F<2>N<2>O<3>, 394,2; m/z encontrada 395,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29-7,00 (m, 1H),<6 , 6 8>(d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,06-4,99 (m, 2H), 3,74 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, 4H), 1,65-1,47 (metro, 4H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 439: (7-(6-(difluorometil)-5-etilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-((5-bromo-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió CsF (940 mg, 6,19 mmol) a una soluc¡ón de 7-h¡drox¡-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (358 mg, 1,48 mmol) y 3-bromo-6-cloro-2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (300 mg, 1,24 mmol) en DMSO<( 8>ml) bajo N<2>. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 h a 120 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante FCC (S¡O<2>, 0 10 % de EtOAc en éter) para proporc¡onar el compuesto del título (140 mg, rend¡m¡ento del 24 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<25>B F<2>N<2>O<3>, 446,1; m/z encontrada, 393,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-((6-(d¡fluoromet¡l)-5-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla de 7-((5-bromo-6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butílo (100 mg, 0,224 mmol) y Et<2>Zn (0,67 ml, 1 M en tolueno, 0,670 mmol) en THF (3 ml) se h¡zo burbujear con N<2>durante 5 m¡nutos y, a cont¡nuac¡ón, se trató con Pd(t-Bu3P)2 (23 mg, 0,045 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 4 h antes de templarla con una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante FCC (S¡O<2>, 0-20 % de EtOAc en éter) para dar el compuesto del título (100 mg, rend¡m¡ento del 99 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<30>F<2>N<2>O<3>, 396,2; m/z encontrada, 341,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 7-((6-(d¡fluoromet¡l)-5-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añad¡ó TFA (1 ml, 13,1 mmol) a una soluc¡ón de 7-((6-(d¡fluoromet¡l)-5-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (100 mg, 0,252 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 1 hora antes de concentrarla a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título<( 1 1 0>mg, bruto) en forma de un ace¡te de color amar¡llo, que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<22>F<2>N<2>O, 296,2; m/z encontrada, 297,2 [M+H]+.
Etapa_________D:_________ (7-((6-(d¡fluoromet¡l)-5-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-l'i¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añad¡ó T<3>P® (0,24 ml, 50 % en EtOAc, 0,403 mmol) a una soluc¡ón de 7-((6-(d¡fluoromet¡l)-5-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano (110 mg), ác¡do (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutancarboxíl¡co (70 mg, 0,538 mmol) y TEA (0,44 ml, 3,23 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente antes de verterla en agua y extraerla con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante RP HPLC (53-83 % de ACN en agua con HCOOH al 0,225 %) para proporc¡onar el compuesto del título (44 mg, rend¡m¡ento al 39 %) en forma de un sól¡do de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>F<2>N<2>O<3>, 408,2; m/z encontrada, 409,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 6,71-6,42 (m, 1H), 5,11-5,03 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 4H), 2,81-2,67 (m, 3H), 2,35-2,23 (m, 4H), 1,98-1,89 (m, 4H), 1,72-1,59 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 440: (7-((5-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
Etapa A: 7-((6-bromo-5-(dlfluorometll)plrldln-2-ll)oxl)-2-azaesplro[3.51nonano-2-carboxllato de terc-butilo y 7-((6-cloro-3-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. Se añad¡ó en porc¡ones h¡druro de sod¡o (198 mg, 60 % en ace¡te m¡neral, 4,95 mmol) a una soluc¡ón a 0 °C de 7-h¡drox¡-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (239 mg, 0,990 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 30 m¡nutos con calentam¡ento gradual hasta temperatura amb¡ente y, a cont¡nuac¡ón, se trató con 2-bromo-6-cloro-3-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (producto ¡ntermed¡o 77, 240 mg, 0,990 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 90 °C durante 16 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se templó con H<2>O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se futraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante FCC (S¡O<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporc¡onar una mezcla de los compuestos del título (300 mg). MS (ESI): masa calculada para C19H25BrF2N2O3 y C<19>H<25>C F<2>N<2>O<3>, 446,1 y 402,2; m/z encontrada, 390,9 y 346,9 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-((5-(d¡fluoromet¡l)-6-v¡n¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo y 7-((3-(d¡fluoromet¡l)-6-v¡n¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se d¡solv¡eron tr¡fluoro(v¡n¡l)borato de potas¡o (168 mg, 1,25 mmol), la mezcla de 7-((6-bromo-5-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo y 7-((6-cloro-3-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butílo (280 mg) y Cs2CO3 (612 mg, 1,88 mmol) en 1,4-d¡oxano (4 ml) y H<2>O (1 ml). La mezcla de reacc¡ón se h¡zo burbujear con N<2>durante 5 m¡n y, a cont¡nuac¡ón, se trató con Pd(dppf)<2>Cl<2>(46 mg, 0,063 mmol). La mezcla resultante se h¡zo burbujear con Ar durante otros 5 m¡n y, a cont¡nuac¡ón, se ag¡tó a 90 °C durante 1 hora antes de enfr¡arla a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante FCC (S¡O<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporc¡onar una mezcla de los compuestos del título (230 mg).
Etapa C: 7-((5-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo y 7-((3-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo. La mezcla de 7-((5-(d¡fluoromet¡l)-6-v¡n¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo y 7-((3-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (180 mg) y Pd/C húmedo (97 mg, 0,046 mmol) se d¡solv¡ó en EtOAc (10 ml). La mezcla resultante se ag¡tó bajo H<2>(15 ps¡) a temperatura amb¡ente durante 1 hora antes de f¡ltrar la suspens¡ón a través de una almohad¡lla de Cel¡te® y lavar la almohad¡lla con EtOAc. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar una mezcla de los compuestos del título (180 mg), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa D: 7-((5-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano y 7-((3-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añad¡ó TFA (0,3 ml, 3,92 mmol) a una soluc¡ón de la mezcla de 7-((5-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo y 7-((3-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (180 mg) en DCM (3 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante<1>hora antes de concentrarla a pres¡ón reduc¡da para dar una mezcla de los compuestos del título (180 mg), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa_________ E_________ (7-((5-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. Se añad¡ó T<3>P® (0,50 ml, 50 % en EtOAc, 0,420 mmol) a una soluc¡ón de la mezcla de 7-((5-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano y 7-((3-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano (180 mg), ác¡do (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutanocarboxíl¡co (57 mg, 0,440 mmol) y TEA (0,60 ml, 4,30 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h antes de verterla en H<2>O y extraerla con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el producto bruto, que se pur¡f¡có med¡ante RP HPLC (45-75 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporc¡onar (7-((5-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>F<2>N<2>O<3>, 408,2; m/z encontrada, 409,1 [M+H1+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,80-7,76 (m, 1H), 7,33-7,02 (t, J = 54,8, 1H), 6,71 6,65 (m, 1H), 5,08-5,00 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,80-3,71 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 2,84-2,71 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 4H), 1,66-1,49 (m, 4H), 1,25-1,21 (m, 4H), 1,20-1,17 (m, 2H).
Ejemplo 441: (7-((3-(d¡fluoromet¡l)-6-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)metanona.
El compuesto del título se obtuvo a part¡r del ejemplo 440, etapa E. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>F<2>N<2>O<3>, 408,2; m/z encontrada 409,3 [M+H1+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,83-7,78 (m, 1H), 7,15-6,84 (m, 2H), 5,21 5,09 (m, 1H), 5,06-4,95 (m, 1H), 3,79-3,67 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,76-2,64 (m, 2H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 4H), 1,69-1,56 (m, 4H), 1,25-1,21 (m, 4H), 1,21-1,18 (m, 2H).
Ejemplo 442: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-((4-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-4-metil-5-(trifluorometM)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<3>, 412,2; m/z encontrada, 413,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,31 (d, J = 3,7 Hz, 1H, 6,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,16-5,06 (m, 1H, 3,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H, 3,78 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 3H), 2,36-2,21 (m, 4H), 1,98-1,84 (m, 4H), 1,69-1,55 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 443: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-((6-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>- carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y<2>-cloro-<6>-metil-3- (trifluorometil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<3>, 412,2; m/z encontrada, 413,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,36-5,24 (m, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,78 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,33-2,24 (m, 4H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 4H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 444: ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((6*S,7*S)-6-metil-7-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
Etapa A: 6-met¡l-7-oxo-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carboxilato de terc-butilo. Se añadió gota a gota LiHMDS (9,2 ml, 1 M en hexano, 9,20 mmol) a una solución a -78 °C de 7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 8.40 mmol) en THF (30 ml) bajo N<2>. Después de agitar durante 1 h, se añadió gota a gota yodometano (0,52 ml, 8.40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h antes de diluirla con agua y extraerla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-30 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, rendimiento del 47 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>3,87-3,75 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,42-2,25 (m, 3H), 2,24-2,12 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,54 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa B: 7-h¡drox¡-6-met¡l-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió en porciones NaBH4 (300 mg, 7,93 mmol) a una solución a 0 °C de 6-metil-7-oxo-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,90 mmol) en MeOH (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1,5 h antes de concentrarla a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 25 % de EtOAc en éter) para dar el compuesto del título (900 mg, rendimiento del 89 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa C: 6-met¡l-7-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió 7-hidroxi-2-azaespiro[3.51nonano-2-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,96 mmol) a una mezcla de NaH (400 mg, 60 % en aceite mineral, 10,0 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min antes de añadir 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina (390 mg, 1,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se templó con una solución saturada acuosa de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (800 mg, rendimiento del 97 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<29>F<3>N<2>O<3>, 414,2; m/z encontrada, 359,1 [M+2H-tBu]+.
Etapa D: (6*R.7*R)-6-met¡l-7-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de tercbutilo y (6*S,7*S)-6-metil-7-((6-metil-5-(trifluorometil)pmdin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.51nonano-2-carboxilato. El<6>-metil-7-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.51nonano-2-carboxilato de terc-butilo se separó mediante SFC (fase estacionaria: columna AD [250 x 30 mm]; Fase móvil: 25%de EtOH que contenía 0,1%de solución acuosa de NH<3>/CO<2>) para proporcionar los compuestos del título:
(6*R,7*R)-6-metil-7-(6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,70 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 6,52 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 4,74 (dt, J = 10,5, 4,2 Hz, 1H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,20-2,08 (m, 1H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,77-1,56 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,39-1,20 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
(6*S,7*S)-6-metil-7-(6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,70 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 6,52 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 4,74 (dt, J = 10,5, 4,2 Hz, 1H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,20-2,08 (m, 1H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,77-1,56 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,39-1,20 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa E: (6*S.7*S)-6-met¡l-7-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió TFA (1 ml, 13,1 mmol) a una mezcla de (6*S,7*S)-6-met¡l-7-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,199 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min antes de concentrarla a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (230 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<21>F<3>N<2>O, 314,2; m/z encontrada, 315,0 [M+H]+.
Etapa____F:_____ ((1s.3*R)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)((6*S.7*S)-6-met¡l-7-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaespiro[3.51nonan-2-il)metanona. Se añadió T<3>P® (0,64 ml, 50 % en EtOAc, 1,10 mmol) a la solución de (6*S,7*S)-6-metil-7-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano (230 mg, 0,537 mmol), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutanocarboxílico (70 mg, 0,540 mmol) y TEA (0,75 ml, 5,40 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de verterla en H<2>O y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (35-65 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (102 mg, rendimiento del 44 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<3>N<2>O<3>, 426,2; m/z encontrada, 427,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,56 (dd, J =<8>,<6>, 3,7 Hz, 1H), 4,86-4,74 (m, 1H), 3,93 (br s, 1H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,39-2,25 (m, 4H), 2,24 2,15 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,84-1,62 (m, 2H), 1,49-1,24 (m, 5H), 1,04-0,95 (m, 3H).
Ejemplo 445: ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((6*R,7*R)-6-metil-7-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó a partir de (6*R,7*R)-6-metil-7-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 444, etapa D) siguiendo el ejemplo 444, las etapas E y F. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<3>N<2>O<3>, 426,2; m/z encontrada, 427,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,73 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 6,56 (dd, J =<8>,<6>, 3,5 Hz, 1H), 4,85-4,73 (m, 1H), 4,00 (br s, 1H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 2,78-2,63 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,39-2,13 (m, 5H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 2H), 1,54 1,19 (m, 5H), 1,04-0,94 (m, 3H).
Ejemplo 446: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-((3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-3-metil-5-(trifluorometil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<3>, 412,2; m/z encontrada, 413,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,25-8,20 (m, 1H), 7,58 7,54 (m, 1H), 5,22-5,13 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,79 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 4H), 2,20 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 1,99-1,84 (m, 4H), 1,76-1,60 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 447: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y<2>-cloro-<6>-metil-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<3>, 412,2; m/z encontrada, 413,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,87 (s, 1H), 6,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,18-5,07 (m, 1H), 4,07 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 3,77 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,29 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 4H), 1,98-1,83 (m, 4H), 1,72-1,57 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,4 Hz, 3H).
Ejemplo 448: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-rndroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<3>, 412,2; m/z encontrada 413,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,92 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 6,74 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 5,12-5,01 (m, 1H), 3,75 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,58-2,52 (m, 4H), 2,13-2,06 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 4H), 1,64-1,53 (m, 4H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 449: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-((3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-3-metil-<6>-(trifluorometil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<3>, 412,2; m/z encontrada, 413,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,21-5,11 (m, 1H), 3,96 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 4H), 2,21 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,98-1,84 (m, 4H), 1,74-1,61 (metro, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 450: (7-((5-etil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 439, usando 3-bromo-6-cloro-2-(trifluorometil)piridina en lugar de 3-bromo-6-cloro-2-(difluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<3>N<2>O<3>, 426,2; m/z encontrada, 427,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,58-7,52 (m, 1H), 6,84 6,77 (m, 1H), 5,12-5,04 (m, 1H), 3,93 (br s, 1H), 3,84-3,77 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 2,78-2,65 (m, 3H), 2,37-2,22 (m, 4H), 2,02-1,88 (m, 4H), 1,75-1,59 (m, 4H), 1,41-1,32 (m, 3H), 1,27-1,14 (m, 3H).
Ejemplo 451: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 6-cloro-3-metil-2-(trifluorometil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<3>, 412,2; m/z encontrada, 413,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 5,11-5,01 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,77 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 2,61 (m, 1H), 2,37 (q, J = 2,2 Hz, 3H), 2,34-2,22 (m, 4H), 1,97-1,85 (m, 4H), 1,74-1,53 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 452: ((1r,3s)-3-etil-3-hidroxiciclobutil)(7-((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
En un matraz secado al horno bajo N<2>, la 3-(7-((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carbonil)ciclobutan-1-ona (producto intermedio del ejemplo 453, 19 mg, 0,048 mmol) se disolvió en THF (0,24 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió bromuro de etilmagnesio (24 pl, 3 M en Et<2>O, 0,072 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante RP HPLC (5-95 % de ACN en agua con NH<4>OH 20 mM) proporcionó el compuesto del título (3,1 mg, rendimiento del 15 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<3>N<2>O<3>, 426,2; m/z encontrada 427,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 3,8 Hz, 1H), 5,12 5,02 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 3H), 3,72 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 3H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,21-2,12 (m, 2H), 1,99-1,86 (m, 4H), 1,73-1,53 (m,<6>H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 453: ((1s,3s)-3-(difluorometil)-3-hidroxiciclobutil)(7-((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 319, usando 7-((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio del ejemplo 451) en lugar de 6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxililo de terc-butilo en la etapa A. MS (ESl): masa calculada para C<21>H<25>F<5>N<2>O<3>, 448,2; m/z encontrada 449,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,67 (t, J = 56,7 Hz, 1H), 5,12-5,01 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,80 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,38 (q, J = 2,2 Hz, 3H), 2,27-2,18 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 4H), 1,74 1,57 (m, 4H).
Ejemplo 454: (7-((5-etil-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 440, usando 3-bromo-6-cloro-2-metoxipiridina en lugar de 2-bromo-6-cloro-3-(difluorometil)piridina en la etapa A y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano en lugar de trifluoro(vinil)borato de potasio en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<32>N<2>O<4>, 388.2; m/z encontrada 389,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,14-2,05 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 4H), 1,63-1,46 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 455: (7-((5-ciclopropN-6-metoxipiridin-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.51nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
Etapa A: 7-((5-bromo-6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió NaH (1,8 g, 60 % en aceite mineral, 45,0 mmol) a una solución a 0 °C de 7-hidrox¡-2-azaesp¡ro[3.5]nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo (2,6 g, 10,8 mmol) en THF (20 ml) bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente. Se añadió gota a gota 3-bromo-6-cloro-2-metoxipiridina (2,0 g, 8,99 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 16 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SO<2>, 0-25 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (620 mg, rendimiento del 16 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C19H27BrN2O4, 426,1; m/z encontrada, 371,0 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-((5-c¡cloprop¡l-6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. El 7-((5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.51nonano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,468 mmol), ácido ciclopropilborónico (48 mg, 0,559 mmol) y K<3>PO<4>(300 mg, 1,41 mmol) se disolvieron en THF (10 ml). La mezcla resultante se hizo burbujear con N<2>durante 5 min y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Cb^CH<2>Ch (38 mg, 0,047 mmol). La mezcla de reacción se hizo burbujear con Ar durante otros 5 min y, a continuación, se agitó a 90 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-10 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<32>N<2>O<4>, 388,2; m/z encontrada, 333,2 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 7-((5-c¡cloprop¡l-6-metox¡p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió TFA (1 ml, 13,1 mmol) a una solución de 7-((5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.51nonano-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,257 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarla a presión reducida para dar el compuesto del título<( 1 1 0>mg) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<17>H<24>N<2>O<2>, 288,2; m/z encontrada 289,3 [M+H1+.
Etapa_________ D:_________ (7-((5-c¡cloprop¡l-6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-¡l)((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-metilciclobut¡l)metanona. Se añadió T<3>P® (0,25 ml, 50 % en EtOAc, 0,420 mmol) a una solución a 0 °C de 7-((5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.51nonano (110 mg, bruto), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3 metilciclobutanocarboxílico (53 mg, 0,407 mmol) y TEA (0,45 ml, 3,30 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante<1>hora con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente antes de verterla en agua y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (50-80 % de CH<3>CN en agua con HCOOH al 0,225 %). El producto se sometió a SFC (fase estacionaria: columna AD [250 mm x 30 mm); Fase móvil: 30 % de IPA que contenía 0,1 % de NH<3>/CO<2>) para proporcionar el compuesto del título (16 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<32>N<2>O<4>, 400,2; m/z encontrada 401,2 [M+H1+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,90-4,83 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 5H), 1,63-1,45 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 0,84-0,77 (m, 2H), 0,57-0,50 (m, 2H).
Ejemplo 456: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(6-metoxi-5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.51nonan-2-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 455, usando 2,4,6-tr¡met¡l-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano en lugar de ácido ciclopropilborónico en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<30>N<2>O<4>, 374.2; m/z encontrada 375,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 5H), 1,91-1,79 (m, 4H), 1,63-1,46 (m, 4H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 457: (7-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<24>F<4>N<2>O<3>, 416,2; m/z encontrada 417,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,18 (ddd, J = 4,4; 2,2; 1,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,7; 2,1 Hz, 1H), 5,27-5,16 (m, 1H), 3,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 4H), 2,04-1,87 (m, 4H), 1,75-1,62 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,6 Hz, 3H).
Ejemplo 458: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-((6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
Etapa A: 7-((6-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió en porciones NaH (278 mg, 60 % en aceite mineral, 6,95 mmol) a una solución a 0 °C de 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,12 g, 4,64 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C y, a continuación, se trató con 2,6-dicloro-3-(trifluorometil)piridina (500 mg, 2,32 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, a continuación se templó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (800 mg, rendimiento del 69 %) en forma de un aceite de color blanco.<m>S (ESI): masa calculada para C<19>H<24>C F<3>N<2>O<3>, 420,1; m/z encontrada, 365,0 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 7-((6-metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)-2-azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato de terc-butilo. Se añadió MeONa (513 mg, 9,50 mmol) a una solución de 7-((6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 0,950 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a<80>°C durante 12 h antes de templarla con agua y extraerla con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (180 mg, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<20>H<27>F<3>N<2>O<4>, 416,2; m/z encontrada, 361,4 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 7-((6-metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añadió TFA (0,3 ml, 4,30 mmol) a una solución de 7-((6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0,432 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora antes de concentrarla a presión reducida para dar el compuesto del título (180 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<15>H<19>F<3>N<2>O<2>, 316,1; m/z encontrada 317,4 [M+H]+.
Etapa D: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(7-((6-metox¡-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-2-azaesp¡ro[3.51nonan-2-il)metanona. Se añadió T<3>P® (0,37 ml, 50 % en EtOAc, 0,630 mmol) a la solución de 7-((6-metox¡-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonano (180 mg, 0,418 mmol), ácido (1s,3s)-3-hidroxi-3metilciclobutancarboxílico (109 mg, 0,840 mmol) y TEA (0,58 ml, 4,20 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de verterla en H<2>O y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante RP HPLC (55-85 % [v/v] de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (129 mg, rendimiento del 72 %). MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<4>, 428,2; m/z encontrada 429,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,95-7,88 (m, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 5,05-4,97 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,78-3,72 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 1H), 2,08-2,06 (m, 1H), 2,04-1,80 (m,<6>H), 1,68-1,48 (m, 4H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 459: (7-((6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 458, usando EtONa en lugar de MeONa en la etapa B. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<3>N<2>O<4>, 442,2; m/z encontrada 442,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,94-7,87 (m, 1H), 6,45-6,39 (m, 1H), 5,02-4,93 (m, 2H), 4,46-4,37 (m, 2H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 4H), 1,67-1,51 (m, 4H), 1,35-1,29 (m, 3H), 1,23 (y, 3H).
Ejemplo 460: (7-((5-cloro-4-metoxipiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2,5-dicloro-4-metoxipiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS ESI): masa calculada para C<20>H27ClN<2>O<4>, 394,2; m/z encontrada 395,2 [M+H]+. RMN de<1>H (400 MHz, CDCb)<8>7,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,36-2,21 (m, 4H), 1,98-1,84 (m, 4H), 1,72-1,52 (m, 4H), 1,35 (d, J = 1,4 Hz, 3H).
Ejemplo 461: (7-((5-cloro-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 3,6-dicloro-2-metoxipridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<20>H27ClN<2>O<4>, 394,2; m/z encontrada 395,2 [M+H]+. RMN de<1>H (500 MHz, CDCb)<8>7,49 (dt, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,28-6,21 (m, 1H), 5,15-4,90 (m, 1H), 3,97-3,83 (m, 3H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 8,2, 5,5 Hz, 2H), 3,73 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz, 2H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H), 2,04-1,82 (m, 4H), 1,82-1,64 (m, 4H), 1,37 1,32 (m, 3H).
Ejemplo 462: (7-((3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2,3-dicloro-6-metoxipiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometM)piridina en la etapa A. MS ESI): masa calculada para C<2>oH27ClN<2>O<4>, 394,2; m/z encontrada 395,2 [M+H]+. RMN de<1>H (400 MHz, CDCb)<8>7,49 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 5,17-5,04 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,73 (d, J =<6 , 8>Hz, 2H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 4H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,35 (d, J = 1,4 Hz, 3H).
Ejemplo 463: (7-((5-cloro-3-metoxipiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2,5-dicloro-3-metoxipiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS ESI): masa calculada para C20H27ClN2O4, 394,2; m/z encontrada 395,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCla)<8>7,64 (dd, J = 6,1, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,11-5,02 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,79-3,68 (m, 4H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,35-2,21 (m, 4H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,72-1,60 (m, 4H), 1,35 (d, J = 2,6 Hz, 3H).
Ejemplo 464: (7-((3-cloro-4-metoxipiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2,3-dicloro-4-metoxipiridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS ESI): masa calculada para C<20>H27ClN<2>O<4>, 394,2; m/z encontrada 395,1 [M+H]+. RMN de<1>H (400 MHz, CDCb)<8>7,96-7,88 (m, 1H), 6,55-6,49 (m, 1H), 5,18-4,42 (m, 1H), 4,03-3,87 (m, 4H), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,74-3,68 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 4H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 3H), 1,76-1,60 (m, 3H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 465: (7-((4,6-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 430, usando 6-bromo-2,4-dimetil-3-(trifluorometil)piridina (producto intermedio 80) en lugar de 2-bromo-3,5-dimetilpiridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H29F<3>N<2>O<3>, 426,2; m/z encontrada 427,2 [M+H]+. RMN de<1>H (400 MHz, CDCb)<8>6,42-6,36 (m, 1H), 5,19-5,05 (m, 1H), 3,90 (br s, 1H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 2,77-2,64 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 3H), 2,43 2,37 (m, 3H), 2,36-2,21 (m, 4H), 2,00-1,84 (m, 4H), 1,75-1,54 (m, 4H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 466: (7-((3,6-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 430, usando 6-bromo-3,6-dimetil-5-(trifluorometil)piridina (producto intermedio 81) en lugar de 2-bromo-3,5-dimetilpiridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>F<3>N<2>O<3>, 426,2; m/z encontrada 427,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,53 (s, 1H), 5,26 5,16 (m, 1H), 4,00 (br s, 1H), 3,84-3,71 (m, 4H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,36-2,24 (m, 4H), 2,17-2,13 (m, 3H), 1,99-1,83 (m, 4H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 467: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<19>H<24>F<3>N<3>O<3>, 399,2; m/z encontrada, 400,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,76-8,70 (m, 2H), 5,20 5,07 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,79 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 4H), 2,05 1,87 (m, 4H), 1,82-1,62 (m, 4H), 1,35 (d, J = 2,1 Hz, 3H).
Ejemplo 468: (7-((6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 430, usando 2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina en lugar de 2-bromo-3,5-dimetilpiridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<30>N<2>O<3>, 370,2; m/z encontrada, 371,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47-6,38 (m, 1H), 5,10-4,97 (m, 1H), 3,96 (br s, 1H), 3,82-3,65 (m, 4H), 2,95-2,76 (m, 4H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,37-2,21 (m, 4H), 2,16 2,04 (m, 2H), 2,00-1,83 (m, 4H), 1,73-1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 469: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-((1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y 6-fluoro-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 78) en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<29>N<3>O<3>, 383,2; m/z encontrada, 384,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 3,77-3,70 (m, 5H), 3,56-3,51 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 4H), 1,67 1,51 (m, 4H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 470: (7-((1,4-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 430, usando 6-cloro-1,4-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 82) en lugar de 2-bromo-3,5-dimetilpiridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>N<3>O<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>6,98-6,88 (m, 1H), 6,41-6,27 (m, 2H), 5,23-5,02 (m, 1H), 3,92 (br s, 1H), 3,85-3,72 (m, 7H), 2,79-2,66 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,38-2,22 (m, 4H), 2,03 1,90 (m, 4H), 1,77-1,68 (m, 4H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 471: (7-((1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 430, usando 6-cloro-1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 54) en lugar de 2-bromo-3,5-dimetilpiridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>N<3>O<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23-5,07 (m, 1H), 3,92-3,60 (m,<8>H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,38-2,23 (m, 7H), 2,02-1,92 (m, 4H), 1,78-1,62 (m, 4H), 1,41-1,33 (m, 3H).
Ejemplo 472: (7-((1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 430, usando 6-cloro-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 53) en lugar de 2-bromo-3,5-dimetilpiridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>N<3>O<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,45 6,38 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,16-5,02 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,34-2,22 (m, 4H), 2,01-1,90 (m, 4H), 1,73-1,59 (m, 4H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 473: (7-((1,5-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 430, usando 6-cloro-1,5-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 83) en lugar de 2-bromo-3,5-dimetilpiridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<31>N<3>O<3>, 397,2; m/z encontrada, 398,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,59 (s, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,29-5,21 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,77-3,70 (m, 5H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,39 2,14 (m,<8>H), 2,02-1,87 (m, 4H), 1,85-1,73 (m, 3H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 474: (7-((3-fluoro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 430, usando 6-cloro-3-fluoro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 84) en lugar de 2-bromo-3,5-dimetilpiridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>FN<3>O<3>, 401,2; m/z encontrada 402,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,10-4,97 (m, 2H), 3,76 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,16-1,83 (m,<8>H), 1,68-1,51 (m, 4H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 475: (7-((1-etil-3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 430, usando 6-bromo-1-etil-3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 85) en lugar de 2-bromo-3,5-dimetilpiridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<30>FN<3>O<3>, 415.2; m/z encontrada 416,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb<8>7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,18-5,04 (m, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82-3,71 (m, 4H), 3,01 (br s, 1H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,38-2,21 (m, 4H), 2,01-1,87 (m, 4H), 1,77-1,64 (m, 4H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,38-1,33 (m, 3H).
Ejemplo 476: ((1 s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-((1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera analoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>- carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y<6>-cloro-<1>-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (producto intermedio 79) en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<23>H<28>F<3>N<3>O<3>, 451.2; m/z encontrada 452,2 [M+H]+. R<m>N de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,96-7,93 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 5,13-5,04 (m, 1H), 5,02-4,99 (m, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,74 (s, 1H), 3,57-3,49 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,13-2,09 (m, 1H), 2,03-1,83 (m,<6>H), 1,68-1,53 (m, 4H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 477: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-((1-metil-1H-pirazolo[3.4-b]piridin-6-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-<2>-il)metanona.
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga a la del ejemplo 309, usando 7-hidroxi-2-azaespiro[3.5]nonano-<2>-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo y<6>-cloro-<1>-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar de 6-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)piridina en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<28>N<4>O<3>, 384,2; m/z encontrada 385,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,85-7,79 (m, 2H), 6,51 (dd, J =<8>,<6>, 3,1 Hz, 1H), 5,27-5,17 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 1H), 3,80 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,73 2,63 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 4H), 2,03-1,89 (m, 4H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Ejemplo 478: ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(2-(3-metoxi-5-metilfenil)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metanona.
Etapa A: 2-(3-bromo-5-metox¡fen¡l)-7-azaesp¡ro[3.51nonano-7-carbox¡lato de terc-butilo. Ácido (3-bromo-5-metoxifenil)borónico (657 mg, 2,85 mmol), (1R,2R)-2-aminociclohexanol (26 mg, 0,227 mmol) y yoduro de níquel (II) (71 mg, 0,228 mmol) en IPA (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo N<2>. Se añadió NaHMDS (1,1 ml, 2 M en THF, 2,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min bajo N<2>. Finalmente, se añadió a la mezcla de reacción 2-yodo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,14 mmol) en IPA (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h bajo N<2>. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trituró con NH4Cl saturado acuoso, y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (70-100 % de CH<3>CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (130 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESl): masa calculada para C20H2sBrNo3, 409,1; m/z encontrada, 353,9 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 2-(3-metox¡-5-met¡lfen¡l)-7-azaesp¡ro[3.51nonano-7-carbox¡lato de terc-butilo. El 2-(3-bromo-5-metoxifenil)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,268 mmol), 2,4,6-tr¡met¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡bor¡nano (50 mg, 0,402 mmol) y K<2>CO<3>(111 mg, 0,803 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (3 ml) y H<2>O (0,5 ml). La mezcla se hizo burbujear con Ar durante 5 min y, a continuación, se trató con Pd(dppf)Cb^CH<2>Ch (22 mg, 0,027 mmol). La mezcla se hizo burbujear con Ar durante otros 5 min y, a continuación, se agitó a 90 °C durante 1 h antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, rendimiento del 75 %) en forma de un aceite de color blanco. MS (Esl): masa calculada para C<21>H<31>NO<3>, 345,2; m/z encontrada, 290,4 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 2-(3-metox¡-5-met¡lfen¡l)-7-azaesp¡ro[3. 51nonano Se añadió TFA (0,15 ml, 2,00 mmol) a una solución de 2-(3-metox¡-5-met¡lfen¡l)-7-azaesp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de terc-butilo (90 mg, 0,260 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante<1>hora antes de concentrarla a presión reducida para dar el compuesto del título (100 mg, bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<23>NO, 245,2; m/z encontrada, 246,0 [M+H]+.
Etapa D: ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(2-(3-metox¡-5-met¡lfen¡l)-7-azaesp¡ro[3.51nonan-7-¡l)metanona Se añadió T<3>P® (0,17 ml, 50 % en EtOAc, 0,570 mmol) a la solución de ácido 2-(3-metox¡-5-met¡lfen¡l)-7-azaesp¡ro[3.5]nonano (100 mg, 0,278 mmol), ácido (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutanocarboxíl¡co (36 mg, 0,277 mmol) y TEA (0,39 ml, 2,80 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de verterla en H<2>O y extraerla con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante RP HPLC (40-70 % de CH3CN en H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto del título (32 mg, rendimiento del 32 %). MS (ESI): masa calculada para C<22>H<31>NO<3>, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>6,63-6,60 (m, 1H), 6,56 6,53 (m, 2H), 4,97-4,90 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 3H), 2,23-2,17 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 1,30-1,22 (m, 3H).
Ejemplo 479: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-7-il)metanona.
Etapa A: 2-(2-bromo-4-(trlfluorometll)fenoxl)-7-azaesplro[3.51nonano-7-carboxllato de terc-butilo. Se disolvieron 2-yodo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,14 mmol), 2-bromo-4-(trifluorometil)fenol (250 mg, 1,04 mmol) y Cs2CO3 (676 mg, 2,08 mmol) en MeCN (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h antes de enfriarla hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante FCC (SiO<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporcionar el compuesto del título (400 mg, rendimiento del 83 %) en forma de un aceite de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C20H25BrF3NO3, 463,1; m/z encontrada, 407,8 [M+2H-tBu]+.
Etapa B: 2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-7-azaesp¡ro[3.51nonano-7-carbox¡lato de terc-butilo. El 2-(2-bromo-4-(trifluorometil)fenoxi)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-but¡lo (400 mg, 0,861 mmol), 2,4,6-tr¡met¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡bor¡nano (162 mg, 1,29 mmol) y K<2>CO<3>(357 mg, 2,58 mmol) se d¡solv¡eron en 1,4-d¡oxano (5 ml) y H<2>O (1 ml). La mezcla de reacc¡ón se h¡zo burbujear con Ar durante 5 m¡n y, a cont¡nuac¡ón, se trató con Pd(dppf)Ch^CH<2>Cb (70 mg, 0,086 mmol). La mezcla de reacc¡ón se h¡zo burbujear con Ar durante otros 5 m¡n y, a cont¡nuac¡ón, se ag¡tó a 90 °C durante 16 h antes de enfr¡arla a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te® y la almohad¡lla se lavó con EtOAc. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante FCC (S¡O<2>, 0-50 % de EtOAc en éter) para proporc¡onar el compuesto del título (330 mg, rend¡m¡ento del 87 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo.<m>S (ESI): masa calculada para C<21>H<28>F<3>NO<3>, 399,2; m/z encontrada, 344,0 [M+2H-tBu]+.
Etapa C: 2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-7-azaesp¡ro[3.51nonano. Se añad¡ó TFA (0,6 ml, 7,84 mmol) a una soluc¡ón del 2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-7-azaesp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de terc-but¡lo (330 mg, 0,826 mmol) en DCM<( 6>ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 hora antes de concentrarla a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (330 mg), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI): masa calculada para C<16>H<20>F<3>NO, 299,1; m/z encontrada, 300,7 [M+H]+.
Etapa______ D:______ ((1s.3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-7-azaesp¡ro[3.51nonan-7-¡l)metanona Se añad¡ó T<3>P® (0,70 ml, 50 % en EtOAc, 1,20 mmol) a la soluc¡ón del 2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-7-azaesp¡ro[3.5]nonano (330 mg, 0,798 mmol), ác¡do (1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobutanocarboxíl¡co (208 mg, 1,60 mmol) y<t>E<a>(1,1 ml, 7,90 ml, 7,90 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h antes de verterla en H<2>O y extraerla con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante RP HPLC (60 90 % de CH<3>C en H<2>O con NH<3>al 0,05 %) para proporc¡onar el compuesto del título (151 mg, rend¡m¡ento del 46 %) en forma de un sól¡do de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<3>, 411,2; m/z encontrada, 412,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,53-7,43 (m, 2H), 6,95-6,88 (m, 1H), 4,97-4,81 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,33-3,19 (m, 3H), 2,87-2,75 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,17-2,08 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,87 1,77 (m, 2H), 1,59-1,41 (m, 4H), 1,29-1,23 (m, 3H).
Ejemplo 480: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(2-(3-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)metanona.
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 479, usando 3-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)fenol en lugar de 2-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)fenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<22>H<28>F<3>NO<3>, 411,2; m/z encontrada, 412,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)<8>7,51 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H),<6 , 8 6>(s, 1H), 6,81-6,73 (m, 1H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,85-4,74 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,86-2,70 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,16-2,06 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,56-1,37 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 481: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(2-((3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 479, usando 2-h¡drox¡-7-azaesp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 2-yodo-7-azaesp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de terc-but¡lo y 3-bromo-2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na en lugar de 2-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)fenol en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<3>, 412,2; m/z encontrada, 413,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>8,24 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,34 5,24 (m, 1H), 3,66-3,46 (m, 2H), 3,42-3,24 (m, 2H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,55-2,44 (m, 2H), 2,39-2,28 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,02 (s, 1H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 4H), 1,39 (s, 3H).
Ejemplo 482: ((1s,3s)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)(2-((6-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)metanona.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del ejemplo 309, usando 2-hidroxi-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo en lugar de 6-hidroxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo en la etapa A. MS (ESI): masa calculada para C<21>H<27>F<3>N<2>O<3>, 412,2; m/z encontrada, 413,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCb)<8>7,78-7,72 (m, 1H), 6,59-6,53 (m, 1H), 5,27-5,20 (m, 1H), 3,65-3,23 (m, 4H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,53-2,43 (m, 2H), 2,37-2,28 (m, 4H), 2,04-1,90 (m, 3H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,40 (s, 3H).
Datos biológicos
El ensayo utilizado para medir la actividad in vitro de la MGL es una adaptación del ensayo utilizado para otra serina hidrolasa (FAAH) descrito en Wilson y col., 2003 (un ensayo compatible con un alto rendimiento para determinar la actividad de la amida hidrolasa de ácidos grasos Wilson SJ, Lovenberg TW, Barbier A.J. Anal Biochem. 15 de julio de 2003;318(2):270-5.). El ensayo consiste en combinar la MGL expresada endógenamente de células HeLa con los compuestos de ensayo, añadir [glicerol-1,3-3H]-oleilglicerol, incubar durante una hora y, a continuación, medir la cantidad de [1,3-3H]-glicerol escindido que pasa a través de un filtro de carbón activado. La cantidad de glicerol tritiado escindido que pasa a través del filtro de carbón es proporcional a la actividad de la enzima MGL en una condición particular de pocillo/prueba.
Las condiciones estándar para este ensayo combinan 300 nM de [glicerol-1,3-3H]-oleoilglicerol con MGL humana de células HeLa y compuestos de ensayo durante una hora, después de lo cual la reacción se filtra a través de carbón activado y se mide el tritio en el flujo. La concentración del compuesto experimental en el modo de selección es de 10 |jM, mientras que la concentración más alta del compuesto en los ensayos de IC<50>se determina empíricamente. La MGL es la hidrolasa predominante en células HeLa/homogenados celulares.
Tabla 3.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I):
    en donde R1 es alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>;
    es
    en donde m, n, o y p son cada uno independientemente<1>o<2>; y en donde
    se sustituye opcionalmente con uno, dos y tres miembros R2; en donde cada R2 es independientemente H, halo, OH, alquilo C<1-4>u Oalquilo'C1-4; L es un enlace, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>u O; y R3 es (a) fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, N(alquilo C1-4)2, pirrolidinilo, cicloalquilo C<3-6>, Ocicloalquilo C<3-6>, 1 H-pirazol-1 -ilo y 1-metil-<1>H-imidazol-4-ilo; (b) un heteroarilo de<6>miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y cicloalquilo C<3-6>sustituido con alquilo C<1-4>o haloalquilo C<1-4>; (c) un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>y fenilo; (d) un heteroarilo 5-6 fusionado o un heteroarilo<6 - 6>fusionado, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Ohaloalquilo C<1-4>; o (e) 2,3-dihidro-1 H-indenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridinilo o 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo; o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de
    o
    o
    o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 es CH<3>, CH<2>CH<3>o CF<2>H. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:
    es
    es
    es
    es
    o es
    o es
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R<2>es H, o es OH, o es OCH<3>, o es CH<3>, o es CH<2>CH<3>, o es F. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R<2>es H, OH, OCH<3>, CH<3>, CH<2>CH<3>, o F, y
    es
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a<6>, en donde L es un enlace, o es CH<2>, o es CH(CH3), o es CF<2>, o es O. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R3 es: (a)fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>, N(CH3)2, pirrolidin-1-ilo, 1 H-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, cicloalquilo C<3-6>y Ocicloalquilo C<3-6>; o fenilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de Cl, F, CH<3>, CH<2>CH<3>, CH(CH3)2, C(CH3)3, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, CHF<2>, CF<3>, CF<2>CH<3>, OCHF<2>, OCF<3>, N(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, O-ciclopropil-1 H-pirazol-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y 1-metil-1H-imidazol-4-ilo; o fenilo, o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 2-(terc-butil)fenilo, 3-(terc-butil)fenilo, 4-(terc-butil)fenilo, 3-(difluorometil)fenilo, 4-(difluorometil)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3-(1,1-difluoroetil)fenilo, 4-(1,1-difluoroetil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-(difluorometoxi)fenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 2-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2-ciclopropilfenilo, 3- ciclopropilfenilo, 4-ciclopropilfenilo, 3-ciclobutilfenilo, 4-ciclopropoxifenilo, 3-(1H-pirazol-1 -il)fenilo, 4-(1H-pirazol-1-il)fenilo, 3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)fenilo o 3-(pirrolidin-1-il)fenilo; o 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3-etil-5-metilfenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 2-fluoro-6-metilfenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 2-fluoro-3-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 3-fluoro-5-isopropilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-etilfenilo, 3-(difluorometil)-5-metilfenilo, 3-(difluorometil)-4-metilfenilo, 4- (difluorometil)-3-metilfenilo, 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo, 4-metil-3-(trifluorometil)fenilo, 3-metil-5-(trifluorometil)fenilo, 3-metil-4-(trifluorometil)fenilo, 2-metil-3-(trifluorometil)fenilo, 2- metil-6-(trifluorometil)fenilo, 5-metil-2-(trifluorometil)fenilo, 4-metil-2-(trifluorometil)fenilo, 3- metil-2-(trifluorometil)fenilo, 2-metil-4-(trifluorometil)fenilo, 3-etil-5-(trifluorometil)fenilo, 2-isopropil-3-(trifluorometil)fenilo, 3-isopropil-2-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 2- fluoro-3-metoxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3-etoxi-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 2-cloro-3-metoxifenilo, 2-metoxi-3-metilfenilo, 3-metoxi-5-metilfenilo, 3-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 3-metoxi-4-metilfenilo, 5- metoxi-2-metilfenilo, 3-etil-5-metoxifenilo, 3-etil-2-metoxifenilo, 3-(terc-butil)-4-metoxifenilo, 2-(difluorometil)-4-metoxifenilo, 4-(difluorometil)-2-metoxifenilo, 4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilo, 3-etoxi-4-metilfenilo, 3-etoxi-2-metilfenilo, 3-isopropoxi-2-metilfenilo, 4-(difluorometoxi)-2-metilfenilo, 3-(difluorometoxi)-5-metilfenilo, 5-(difluorometoxi)-2-metilfenilo, 3-(difluorometoxi)-4-metilfenilo, 4-(difluorometoxi)-3-metilfenilo, 2-metil-4-(trifluorometoxi)fenilo, 3-metil-5-(trifluorometoxi)fenilo, 4-metil-3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-metil-4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 3-metoxi-5-(trifluorometil)fenilo, 3-metoxi-4-(trifluorometil)fenilo, 4-etoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 3-etoxi-5-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenilo, 3-etil-5-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)fenilo, 3-(dimetilamino)-4-(trifluorometil)fenilo, 4-ciclopropil-3- fluorofenilo, 3-ciclopropil-2-fluorofenilo, 5-ciclopropil-2-fluorofenilo, 3-ciclopropil-4-fluorofenilo, 3-ciclopropil-2-metilfenilo, 3-ciclopropil-5-metilfenilo, 4-ciclopropil-3-metilfenilo, 2-ciclopropil-3-metilfenilo, 3-ciclopropil-4-metilfenilo, 4-ciclopropil-2-metilfenilo, 3-ciclopropil-5-metoxifenilo, 3-ciclopropil-4-metoxifenilo, 4-ciclopropil-3-metoxifenilo, 3-ciclopropoxi-2-metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxi-4-metilfenilo, 2,5-difluoro-3-metoxifenilo o 2,3-difluoro-5-metoxifenilo; o
    (b)pirazin-<2>-ilo sustituido con C(CH<3>)<3>; pirimidin-<2>-ilo sustituido con CF<3>o C(CH<3>)<3>; o piridina opcionalmente sustituida con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de Cl, F, CH<3>, CH<2>CH<3>, CH(CH3)2, C(CH3)3, CF<2>H, CF<3>, CF<2>CH<3>, OCH<3>, OCH<2>CH<3>, OCH(CH3)2, OCF<2>H, OCF<3>, ciclopropilo y ciclopropilo sustituido con CH<3>o CF<3>; o piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-(terc-butil)piridin-2-ilo, 6-(terc-butil)piridin-2-ilo, 2-(terc-butil)piridin-4-ilo, 5-(difluorometil)piridin-2-ilo, 1,1-difluoroetil)piridin-2-ilo, 4-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo,<6>-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, 5-(trifluorometoxi)piridin-2-ilo, 6-(1-(trifluorometil)ciclopropil)piridin-2-ilo, 3-fluoro-5-metilpiridin-2-ilo, 3-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-etil-3-fluoropiridin-2-ilo, 5-cloro-3-metilpiridin-2-ilo, 3-cloro-5-metilpiridin-2-ilo, 3-cloro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-cloro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-cloro-4-metoxipiridin-2-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-2-ilo, 3-cloro-6-metoxipiridin-2-ilo, 5-cloro-3-metoxipiridin-2-ilo, 3-cloro-4-metoxipiridin-2-ilo, 3,5-dimetilpiridin-2-ilo, 3,6-dimetilpiridin-2-ilo, 5,6-dimetilpiridin-2-ilo,<6>-isopropil-5-metilpiridin-2-ilo, 5-(difluorometil)-6-metilpiridin-2-ilo, 5-(difluorometil)-6-etilpiridin-2-ilo, 6-(difluorometil)-5-etilpiridin-2-ilo, 3-(difluorometil)-6-etilpiridin-2-ilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 4-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-etil-6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 4,6-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 3,6-dimetil-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo,<6>-metoxi-5-metilpiridin-2-ilo, 5-etil-6-metoxipiridin-2-ilo, 5-ciclopropil-6-metoxipiridin-2-ilo, 4-metoxi-6-metilpiridin-2-ilo, 6-isopropoxi-5-metilpiridin-2-ilo, 6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-isopropoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-isopropoxi-4-metilpiridin-2-ilo, 2-isopropoxi-3-metilpiridin-4-ilo, 5-ciclopropilpiridin-2-ilo,<6>-(<1>-metilciclopropil)piridin-<2>-ilo, 5-(difluorometoxi)-6-metilpiridin-2-ilo, 6-(terc-butil)pirazin-2-ilo, 4-(terc-butil)pirimidin-2-ilo o 5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo; o pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>, Ohaloalquilo C<1-4>y fenilo, o cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>; o pirazolilo, imidazolilo o isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C<1-4>y haloalquilo C<1-4>; o
    (c)1H-indazolilo, 2H-indazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Ohaloalquilo C<1-4>, o cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente de F, CH<3>, CH<2>CH<3>, CH(CH<3>)<2>, CF<3>, y CH<2>CF<3>; o 1 -metil-1 H-indazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-indazol-5-ilo, 1 -metil-1 H-indazol-<6>-ilo, 1 -metil-1 H-indazol-7-ilo, 1 -isopropil-1 H-indazol-<6>-ilo, 2-isopropil-2H-indazol-6-ilo, 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-indazol-<6>-ilo, 7-fluoro-1 -metil-1 H-indazol-<6>-ilo, 5-fluoro-1 -metil-1 H-indazol-<6>-ilo, 4-fluoro-1 -metil-1 H-indazol-<6>-ilo, 1,3-dimetil-1 H-indazol-<6>-ilo, 1,4-dimetil-1 H-indazol-<6>-ilo, 1,5-dimetil-1 H-indazol-<6>-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo,<6>-isopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 1 -isopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, 2-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilo, difluoro(1 -metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1,2-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1,3-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1,4-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-<6>-ilo, 1,5-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 3-fluoro-1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1 -etil-3-fluoro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1 -metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1 -metil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-ilo, pirrolo[1,2-b]piridazin-3-ilo, 1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-7-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-<8>-ilo, imidazo[1,5-a]piridin-1-ilo, 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo o 1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-ilo; (d)un heteroarilo<6 - 6>fusionado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Ohaloalquilo C<1-4>; o quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1-4>, haloalquilo C<1-4>, Oalquilo C<1-4>y Ohaloalquilo C<1-4>; o
    o (e)R<3>es 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo o 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R<3>es
    opcionalmente en donde R1 es CH<3>, CH<2>CH<3>o CF<2>H. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde (a)L es un enlace; y A es
    opcionalmente en donde R1 es CH<3>, CH<2>CH<3>o CF<2>H; o (b)L es un enlace; y R3 es
    opcionalmente en donde R1 es CH<3>, CH<2>CH<3>o CF<2>H. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 es CH<3>y R2 es H. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de: (a) (6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(4-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-(4-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanonametanona; (rac)-(6-(4-cloro-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (rac)-(6-(3-cloro-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3 s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (rac)-(6-(4-(difluorometil)-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metoxi-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-(6-(2,4-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (rac)-(6-(4-cloro-3-etilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (rac)-(6-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*R)-6-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*S)-6-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (6-(3-ciclopropilfenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (7-(3-cloro-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (rac)-(6-(3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((*R)-6-(3-ciclopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((*S)-6-(3-ddopropN-2-fluorofeml)-2-azaespiro[3.4]odan-2-NX(1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(3-ddopropN-4-metNfernl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-NX(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (6-(4-ddopropN-2-metNfernl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-NX(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(6-(terc-butil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(isoquinolin-7-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(isoqumoNn-6-N)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-(pirrolidin-1-il)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-(6-(terc-butil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(2-(3-isopropNfeml)-6-azaespiro[3.4]odan-6-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-fenil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (rac)-(2-(3-(terc-butil)fenil)-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(2-(4-(terc-butil)fenil)-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-<2>-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metNddobutNX(*R)-6-(3-(trifluorometoxi)feml)-2-azaespiro[3.4]odan-<2>-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metNddobutNX(*S)-6-(3-(tn fluorometoxi)feml)-2-azaespiro[3.4]odan-<2>-il)metanona; (rac)-(6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((*R)-6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((*S)-6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metNddobutNX(*R)-6-(3-isopropNfernl)-2-azaespiro[3.4]odan-2-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metNddobutNX(*S)-6-(3-isopropNfernl)-2-azaespiro[3.4]odan-2-il)metanona; (rac)-(6-(4-ddopropNfeml)-2-azaespiro[3.4]odan-2-NX(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((*R)-6-(4-cidopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((*S)-6-(4-ddopropNfeml)-2-azaespiro[3.4]odan-2-NX(1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-<2>-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metNddobutNX(*R)-6-(4-(trifluorometoxi)feml)-2-azaespiro[3.4]odan-<2>-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metNddobutN)((*S)-6-(4-(tn fluoro iT ietoxi)fenN)-2-azaespiro[3.4]odan-<2>-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)((*R)-6-(4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metNddobutNX(*S)-6-(4-(tn fluorometN)fernl)-2-azaespiro[3.4]odan-2-il)metanona; (rac)-(6-(3-cidopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((*R)-6-(3-ddopropNfeml)-2-azaespiro[3.4]octan-2-NX(1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((*S)-6-(3-ddopropNfeml)-2-azaespiro[3.4]odan-2-NX(1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)((*R)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)((*S)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-(6-(3-cidobutilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-(6-(4-doro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3 s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((*R)-6-(4-doro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((*S)-6-(4-doro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(3-doro-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((*R)-6-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((*S)-6-(4-(difluorometoxi)-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(4-cidopropil-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-(6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metoxi-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-(6-(5-cidopropil-2-fluorofenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(3-(difluorometoxi)-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(4-(difluorometoxi)-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(3-(difluorometoxi)-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(5-(difluorometoxi)-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(3-doro-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(4-doro-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)cidobutil)(6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-<2>-il)metanona; (2-(3-(terc-butil)fenil)-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(3-(1,1-difluoroetil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(3-etilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(3-(difluorometil)-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-(6-(3-(difluorometil)-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metoxi-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-(6-(4-etilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-(6-(2,6-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-azaespiro[3.4]octan-<2>-il)metanona; (7-(4-fluoro-3-metoxifeml)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(3-fluoro-5-metoxifeml)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metoxi-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (racH6-(3-ddopropN-4-fluorofeml)-2-azaespiro[3.4]octan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(3-(dimetilamino)-4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(6-(terc-butN)pindm-2-N)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(6-metoxipiridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(3-(terc-butil)-4-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(3-etoxi-5-(tnfluorometN)fenN)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(3-etil-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(3-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(quinolin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (rac)-(6-(3-fluoro-5-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1r,3s)-3-etil-3-hidroxicidobutil)metanona; (7-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-fidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metoxi-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietilddobutil)(7-(4-isopropNfenN)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(3-etoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietilddobutil)(7-(3-isopropNfenN)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(3,4-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-(terc-butil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(p-tolil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(m-tolil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(o-tolil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(2-(terc-butil)pmdm-4-N)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(4-cidopropil-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-cidopropil-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-cidopropil-4-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-cidopropil-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-etil-2-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-etil-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-etil-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3,5-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-etil-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-doro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(4-etoxi-3-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietilddobutil)(7-hidroxi-7-(3-isopropNfeml)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(2-(4-(trifluorometil)fenil)-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)metanona; (2-(3-(terc-butil)fenil)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(3-ddopropN-2-iTietNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-3-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-(2,3-dimetilbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(3-(difluorometoxi)bendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(2-etilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metilbencil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(3-(difluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(4-(difluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(4-(difluorometN)bendl)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-(difluorometN)bendl)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-bencil-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-metilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(pindm-2-NmetN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(pindm-3-NmetN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-metilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-isopropilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (2-bencil-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(2-(4-metilbencil)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metNddobutNX(*R)-6-(3-(tnfluorometN)bendl)-2-azaespiro[3.4]odan-<2>-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metNddobutN)((*S)-6-(3-(tnfluorometN)bendl)-2-azaespiro[3.4]odan-<2>-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-(trifluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-<2>-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-isopropilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-(6-(4-(difluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(4-(difluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(4-isopropNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(3-isopropNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(2-isopropNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-(3,4-dimetNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(4-metN-3-(tnfluorometN)bencN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-((4-(terc-butil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-((6-metoxipmdm-2-N)metN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(4-metoxibencN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(3-(tnfluorometN)bendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(3-(tnfluorometoxi)bencN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(4-(tnfluorometN)bendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(2-(tnfluorometoxi)bencN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(6-(3-metoxibencN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(quinolin-2-ilmetil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (rac)-(6-(4-cidopropilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (rac)-(6-(3-cidopropilbencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(4-ddopropN-3-metNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-metoxibencil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(piridin-4-ilmetil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-(2-ddopropN-3-metNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(2-(terc-butN)bendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-2-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)(6-(2-isopropN-3-(trifluoroiTietN)bendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(5-metil-2-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-metil-2-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3 s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((1-metil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metoxibencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-metoxi-2-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-(3-ddopropNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(4-ddopropNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-(trifluorometoxi)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-(4-(difluorometoxi)bendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(3-etilbencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-6-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-(3-fluoro-2-metNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(4-fluoro-3-metNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(3-fluoro-4-metNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(2-fluoro-4-metNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(3-(difluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(4-(difluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-((6-(terc-butil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (rac)-(6-bencil-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-bencil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(2-metilbencil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((ls,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(o-toliloxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (rac)-(6-(4-(terc-butil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)(7-(3-isopropNfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)(7-(4-isopropNfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (rac)-(6-(3-(terc-butil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(3-(terc-butN)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(2-(p-toliloxi)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metanona; (6-(4-(terc-butN)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-2-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-isopropil-2-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4-metil-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (7-(3-(terc-butN)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(4-metil-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(4-(terc-butN)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(4-ddopropNfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(3-ddopropNfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)(7-(2-isopropNfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-isopropilfenil)-7-metoxi-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metil-5-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.3]heptan-<2>- il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-bendl-6-metoxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(2-ddopropNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(4-cidopropoxibencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(4-fluoro-2-metNbendl)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(2-(difluorometil)-4-metoxibencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-(4-(difluorometil)-2-metoxibencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(3-metoxi-4-(trifluorometil)bencil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((6-isopropoxi-5-metilpiridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-((5-(difluorometoxi)-6-metilpiridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((6-isopropoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(pirazolo[1,5-a]piridin-7-ilmetil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-((lH-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((1-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((6-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-((1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (6-((1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (6-((3-fluoro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3- hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((2-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)(6-((1-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3 s)-3-hidroxi-3-ir ietNddobutN)(6-((1-iTietiMH-indazol-7-N)iTietN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-((1,4-dimetiMH-mdazol-6-N)irietN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-((1,5-dimetiMH-mdazol-6-N)irietN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-((1,3-dimetiMH-mdazol-6-N)irietN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-((4-fluoro-1-metil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-((5-fluoro-1-metil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (6-((7-fluoro-1-metil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-ir ietNddobutN)(6-((1-isopropiMH-mdazol-6-N)iTietN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-ir ietNddobutN)(6-((1-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-mdazol-6-N)iT ietN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((2-isopropil-2H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((*R)-1-feniletil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-irietNddobutN)(6-((*S)-1-femletN)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((*R)-1-(6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((*S)-1-(6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((*R)-1-(1-metil-1H-indazol-6-il)etil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((*S)-1-(1-metil-1H-indazol-6-il)etil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-(pirazolo[1,5-a]piridin-7-il)etil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)metanona; (6-(difluoro(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)((6*R)-6-(3-isopropilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-(difluorometil)-3-hidroxicidobutil)(6-(3-isopropilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-<2>-il)metanona; (rac)-(6-(4-(1,1-difluoroetil)fenil)-2-azaespiro[3.4] octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((*S)-6-(2,4-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((*R)-6-(2,4-dimetNfeml)-2-azaespiro[3.4]odan-2-N)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2-azaespiro[3.4]octan-<2>-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(imidazo[1,5-a]piridin-1-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-1-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (rac)-(6-(3-cidopropil-4-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-(6-(3-cidopropil-2-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (racH6-(3-ddopropN-2-fluorofenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (racH6-(3-ddopropN-4-fluorofenoxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (rac)-((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(6-((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)((*R)-6-((*R)-1-feniletil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)((*S)-6-((*R)-1-femletN)-2-azaespiro[3.4]odan-2-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)((*S)-6-((*S)-1-femletN)-2-azaespiro[3.4]odan-2-il)metanona; (7-fluoro-7-fenil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-fluoro-7-(1-metN-1H-pirrolo[2,3-b]pmdin-6-N)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-metoxi-7-fenil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-metoxi-7-(o-tolil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(3,5-dimetilfenil)-7-metoxi-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(4-(1H-pirazoM-N)feml)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(3-(1H-pirazoM-N)feml)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1*S,4r,7*S)-7-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1*R,4r,7*R)-7-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1*S,4s,7*R)-7-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1*R,4s,7*S)-7-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(3-fluoro-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(2-fluoro-6-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(3-fluoro-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(3-etoxi-4-metNfenN)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(3-etoxi-2-metNfenN)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-isopropoxi-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(5-metoxi-2-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(3-ddopropoxi-2-metNfeml)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-etoxi-5-fluorofenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(2-fluoro-3-metoxifeml)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(2-doro-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(2,3-difluoro-5-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(2,5-difluoro-3-metoxifenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(3-fluoro-5-metoxi-4-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)(7-(6-(1-(trifluoroiTietN)ddopropN)pmdin-2-N)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(6-(1-metilcidopropil)piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(6-isopropil-5-metilpiridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-<2>-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(6-isopropoxi-4-metilpiridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(4-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(2-isopropoxi-3-metilpiridin-4-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(6-(terc-butN)pirazm-2-N)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(4-(terc-butil)pirimidin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-3-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(1-(terc-butil)-1H-imidazol-4-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-(3-(terc-butN)isoxazol-5-N)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)(7-(1-isopropiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-N)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-azaespiro[3. 5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)(7-(1-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-6-N)-2-azaespiro[3. 5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNddobutN)(7-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(pirazolo[1,5-a]piridin-7-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)(7-(pimdo[1,2-b]pmdazin-3-N)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-iTietNddobutN)(7-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pmdm-2-N)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(4-metilbencil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(2-fluoro-3-metNbendl)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(4-fluoro-3-metNbendl)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((1-metil-1H-indazol-6-il)metil)-2-azaespiro[3.5]nonan-<2>-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(p-toliloxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(3,4-dimetilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(2,3-dimetilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metoxi-5-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metoxi-4-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(3-metoxi-2-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-(2-doro-5-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-doro-4-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(4-doro-2-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(3-doro-2-metilfenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(4-doro-3-metoxifenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-NX(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-(4-ddopropN-3-fluorofenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-NX(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-(2-metil-5-(trifluorometil)fenoxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-metil-7-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-etil-7-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-((5-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-((6-(terc-butil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((5-cidopropilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-((5,6-dimetilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((3,6-dimetilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((3,5-dimetilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((3-fluoro-6-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((5-etN-3-fluoropmdin-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((5-doro-6-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((3-doro-6-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((3-doro-5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((5-doro-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((5-(difluorometil)-6-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((6-(difluorometil)-5-etilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((5-(difluorometil)-6-etilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((3-(difluorometil)-6-etilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((4-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((6-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)((6*S,7*S)-6-metil-7-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3*S)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)((6*F,7*R)-6-metil-7-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((6-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-((5-etil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1r,3s)-3-etil-3-hidroxicidobutil)(7-((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-(difluorometil)-3-hidroxicidobutil)(7-((5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3. 5]nonan-2-il)metanona; (7-((5-etil-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((5-ddopropN-6-metoxipmdm-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((6-metoxi-5-metilpiridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)(7-((6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-((6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((5-doro-4-metoxipmdm-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((5-doro-6-metoxipmdm-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((3-doro-6-metoxipmdm-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((5-doro-3-metoxipiridin-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((3-doro-4-metoxipiridin-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; (7-((4,6-dimetN-5-(trifluorometN)piridin-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-((3,6-dimetN-5-(trifluorometN)piridin-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNcidobutN)(7-((5-(trifluorometN)pirimidin-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-((6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-2-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-N)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNcidobutN)(7-((1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; (7-((1,4-dimetiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-NX(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-((1,3-dimetiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-NX(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-((1,2-dimetiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-NX(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-((1,5-dimetiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-NX(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-((3-fluoro-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-NX(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; (7-((1-etN-3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-NX(1s,3s)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNcidobutNX7-((1-metN-3-(trifluorometN)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNcidobutNX7-((1-metiMH-pirazolo[3,4-b]piridin-6-N)oxi)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNcidobutNX2-(3-metoxi-5-metNfenN)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNcidobutNX2-(2-metN-4-(trifluorometN)fenoxi)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNcidobutNX2-(3-metN-4-(trifluorometN)fenoxi)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNcidobutNX2-((3-metN-5-(trifluorometN)piridin-2-N)oxi)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metanona; y ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metNcidobutNX2-((6-metN-5-(trifluorometN)piridin-2-N)oxi)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)metanona; y sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos; o (b) ((*S)-6-(3-ddopropN-2-fluorofeml)-2-azaespiro[3.4]octan-2-NX(1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilcidobutil)metanona; ((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)((*S)-6-(4-(trifluorometil)fenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)metanona; (7-(3,5-dimetilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; ((1s,3s)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)(7-(3-metoxi-5-metilfenil)-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona; y ((*S)-6-(4-cloro-3-metilfenil)-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)((1s,3*R)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)metanona; y sales, isótopos, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una composición farmacéutica que comprende: (A) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 12, o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; y (B) un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 12, o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por la actividad del receptor de MGL en un sujeto diagnosticado con el mismo o que lo padece, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 12, o una sal, isótopo, N-óxido, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto para usar según la reivindicación 14, en donde la enfermedad, trastorno o afección es: (a) dolor, una afección psiquiátrica, una afección neurológica, cáncer o una afección ocular; o (b) depresión, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión ansiosa, trastornos del espectro autista, síndrome de Asperger, trastorno bipolar o dolor inflamatorio.
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