JP2023542512A - シクロブチルアミドモノアシルグリセロールリパーゼ調節因子 - Google Patents

シクロブチルアミドモノアシルグリセロールリパーゼ調節因子 Download PDF

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ケイ． アメリクス，マイケル
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ガルシア‐レナガ，パブロ
エンゴ ラフォルテザ，ブライアン
ブイ． サマント，アンドリュー
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ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
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Abstract

式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体、それらを含有する医薬組成物、それらを製造する方法、並びに、疼痛、精神障害、神経疾患（うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安性うつ病、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、及び双極性障害を含むが、これらに限定されない）、がん及び眼の状態に関連するものなどのＭＧＬ調節に関連する病態、障害、及び状態を治療するための方法を含む、それらを使用する方法：（式（Ｉ））、式中、Ｒ１、（式（ＡＡ））、Ｒ３、及びＬは、本明細書で定義されるとおりである。【化１】TIFF2023542512000731.tif17128

Description

本開示は、ＭＧＬ調節特性を有する特定の化学的実体、これらの化学的実体を含む医薬組成物、これらの化学的実体を調製するための化学的プロセス、及び疾患、障害又は状態の治療におけるそれらの使用に関する。
大麻（Cannabis Sativa）及びΔ９－テトラヒドロカンナビノールの類似体は、民間療法の時代から治療目的で使用されている。エンドカンナビノイド系は、２つのＧタンパク質結合受容体である、カンナビノイド受容体タイプ１（cannabinoid receptor type 1、ＣＢ１）（Ｍａｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，５６１－４）及びカンナビノイド受容体タイプ２（cannabinoid receptor type 2、ＣＢ２）（Ｍｕｎｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１－５）からなる。ＣＢ１受容体は、脳で発現される最も豊富なＧタンパク質結合受容体のうちの１つである（Ｈｅｒｋｅｎａｍｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９０，８７（５），１９３２－１９３６）。ＣＢ１はまた、肝臓、胃腸管、膵臓、脂肪組織、及び骨格筋で末梢性発現する（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００７，１８，１２９－１４０）。ＣＢ２は、主に、単球などの免疫細胞（Ｐａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００８，２９４，Ｈ１１３３－Ｈ１１３４）並びに特定の条件下（炎症）で脳内（Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００８，１５３，２７７－２８５）及び骨格内（Ｃａｖｕｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００７，３６４，１０５－１１０）及び心筋（Ｈａｊｒａｓｏｕｌｉｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００８，５７９，２４６－２５２）において発現する。
１９９２年には、Ｎ－アラキドノイルエタノールアミン（arachidonoylethanolamine、ＡＥＡ又はアナンダミド）がカンナビノイド受容体の内因性リガンドであることが判明した（Ｄｅｖａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８，１９４６－９）。その後、２－アラキドノイルグリセロール（２－ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、２－ＡＧ）も、カンナビノイド受容体の追加の内因性リガンドとして同定された（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３－９０、Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２１５，８９－９７）。ラット脳内において、２－ＡＧの濃度は、アナンダミドの濃度よりも少なくとも１００倍高いことが報告された（Ｂｕｃｚｙｎｓｋｉ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，１６０（３），４２３－４２）。したがって、２－ＡＧは、脳内エンドカンナビノイド系においてアナンダミドよりも重要な生理学的役割を果たし得る（Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，２００２，Ｆｅｂ－Ｍａｒ，６６（２－３）：１７３－９２）。エンドカンナビノイド２－ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の完全アゴニストであり、一方、アナンダミドは、両方の受容体の部分アゴニストである（Ｓｕｇｕｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ，２００６，４５（５）：４０５－４６）。多くの古典的神経伝達物質とは異なり、エンドカンナビノイドは、逆行メカニズムを介してシグナル伝達する。それらは、シナプス後ニューロンにおける要求に応じて合成され、その後、シナプス前カンナビノイド受容体への結合後に急速に分解される（Ａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．２００８，１０８（５）：１６８７－７０７）。モノアシルグリセロールリパーゼ（Monoacylglycerol lipase、ＭＧＬＬ；ＭＡＧリパーゼ及びＭＧＬとしても既知）は、中枢神経系（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３－９０、Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２１５，８９－９７、Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００９，５（１）：３７－４４、Ｓｃｈｌｏｓｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，１３（９）：１１１３－９）及び末梢組織（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，２００９，１６（７）：７４４－５３）における２－ＡＧのアラキドン酸及びグリセロールへの分解に関与するセリンヒドロラーゼである。アナンダミドは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（fatty acid amide hydrolase、ＦＡＡＨ）により加水分解される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，４，８７３－８８４）。ＭＧＬは、可溶性及び膜結合型の両方で存在する（Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００２，９９（１６）：１０８１９－２４）。脳において、ＭＧＬは、高ＣＢ１受容体密度に関連する領域内で、シナプス前ニューロン（Ｓｔｒａｉｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，７６（６）：１２２０－７）及び星状細胞（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００４，２４（３７）：８０６８－７４）に位置する。野生型対照と比較して、ＭＧＬ発現の遺伝子破壊により、アナンダミド濃度に影響を及ぼすことなく、脳内２－ＡＧレベルの１０倍の増加を生じさせる（Ｓｃｈｌｏｓｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，１３（９）：１１１３－９）。
したがって、ＭＧＬ調節は、カンナビノイド系を増強するための興味深い戦略を提供する。このアプローチの主要な利点は、エンドカンナビノイドが能動的に産生される脳領域のみが調節され、外来性ＣＢ１アゴニストに関連する副作用を潜在的に最小限に抑えることである。動物における共有結合阻害剤によるＭＧＬの薬理学的不活性化は、脳及び末梢組織において２－ＡＧ含有量を増加させ、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に依存する鎮痛、抗不安、及び抗炎症効果を生成することが見出されている（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００９，５（１）：３７－４４、Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１３，９２（８－９）：４９８－５０５、Ｂｅｄｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１７，８２（７）：４８８－４９９、Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ，２０１５，６３（１）：１６３－７６、Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，２０１７，７６（Ｐｔ Ａ）：５６－６６、Ｂｅｄｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１８，８（１）：９２）。２－ＡＧシグナル伝達の終結におけるＭＧＬの役割に加えて、ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、神経炎症に対するＣＢ１／２非依存性効果も促進する（Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３４（６０５７）：８０９－１３）。ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、外傷性脳損傷（Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，２０１５，３２（５）：２９７－３０６、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，２０１５，３５（４）：４４３－４５３）、アルツハイマー病を含む神経変性（Ｐｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１２，１（６）：６１７－２３、Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１８，２０７：３１４－３２２、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１２，２（５）：１３２９－３９）、パーキンソン病（Ｎｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３４（６０５７），８０９－１３、Ｐａｓｑｕａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２０１７，１１０：１４－２４）、筋萎縮性側索硬化症（Ｐａｓｑｕａｒｅｌｌｉｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，１２４：１５７－１６９）、多発性硬化（Ｈｅｒｎａｄｅｚ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２０１４，５３（５０）：１３７６５－７０、Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ，２０１５，６３（１）：１６３－７６）、ハンチントン病（Ｃｏｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，４３，２０５６－２０６３）、トゥレット症候群及びてんかん重積状態（Ｔｅｒｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，２０１８，５９（１），７９－９１、ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．，２０１５，７７：２３８－４５）の動物モデルにおける炎症誘発性プロスタノイドシグナル伝達の減少をもたらす。
したがって、カンナビノイド系を増強し、炎症誘発性カスケードを減弱させることにより、ＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、膨大な数の複雑な疾患の治療のための説得力のある治療アプローチを提供する。重要なことに、動物におけるＭＧＬ阻害を含むＭＧＬ調節は、Δ９－テトラヒドロカンナビノール及び他のＣＢ１アゴニストで観察される神経行動学的効果の全範囲を生成するわけではない（Ｔｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，６０（１），４－４６、Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０１３，９２（８－９），４９２－７）。
エンドカンナビノイドの活性低下は、うつ病、不安、及び外傷後ストレス障害の治療のリスク因子である。何千年にもわたってヒトが大麻を使用してきたこと、及び、短期間ではあるがヒトがエンドカンナビノイドアンタゴニストであるリモナバントで治療されたことは、その仮説を支持する。２－ＡＧレベルは、大うつ病の個人において減少する（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，４１（２）：４８－５３、Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００９，３４（８）：１２５７－１２６２）。低い循環２－ＡＧレベルから、うつ病の罹患率を予測することができる（（Ｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１２，２３（５－６）：６８１－９０）。循環２－ＡＧの減少は、外傷後ストレス障害（ｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ＰＴＳＤ）の患者において見出されている（Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１３，３８（１２），２９５２～２９６１）。慢性ストレス要因に曝露された健康なボランティアは、循環２－ＡＧレベルの漸進的な減少を示し、これは、ポジティブな感情の度合いの減少が開始するのと相関していた（Ｙｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１６，６７（３），９２－９７）。ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／アンタゴニストであるリモナバントは、重度のうつ病及び自殺念慮の高い発生率により、市場から撤退している（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３７０，１７０６－１７１３）。したがって、ＭＧＬ調節因子は、気分障害、不安、ＰＴＳＤ、自閉症スペクトラム障害、及びアスペルガー症候群の治療に有用である可能性がある（Ｆｏｌｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０２０，１３０（４）：１７２８－１７４２、Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１２，３，１０８０、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１８，２３（８）：１７９８－１８０６）。
カンナビノイド受容体アゴニストは、疼痛、痙縮、嘔吐、及び拒食症を治療するために臨床的に使用されている（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，２００６，５７：５５３－７４、Ｌｉｇｒｅｓｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００９，１３（３）：３２１－３１）。したがって、ＭＧＬ阻害剤を含むＭＧＬ調節因子はまた、これらの適応症に有用である。ＭＧＬは、有害な化学的疼痛、炎症性疼痛、温熱性疼痛、及び神経因性疼痛の動物モデルにおいてＣＢ１依存性鎮痛効果を発揮する（Ｇｕｉｎｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，１６３（７）：１４６４－７８、Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３３０（３）：９０２－１０、Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００９，５（１）：３７－４４）。ＭＧＬ遮断は、坐骨神経の慢性絞扼損傷を受けたマウスにおける、機械的及びアセトン誘導性冷感異痛を低減する（Ｋｉｎｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３３０（３）：９０２－１０）。ＭＧＬ阻害は、耐性の減少、便秘、及び大麻類似性の副作用を伴うオピエート節約事象をもたらす（Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０１６，３５７（１）：１４５－５６）。ＭＧＬ遮断は、炎症性腸疾患のモデルにおいて保護剤となる（Ａｌｈｏｕａｙｅｋ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２０１１，２５（８）：２７１１－２１）。ＭＧＬ阻害はまた、化学療法誘発性神経障害のマウスモデルにおける、パクリタキセル誘発性侵害受容性挙動及び炎症誘発性マーカーを逆転させる（Ｃｕｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０１８，３６６（１）：１６９－１８）。ＭＧＬ阻害剤はまた、間質性膀胱炎のような膀胱の慢性炎症状態の治療にも潜在的に有用である（Ｃｈｉｎｎａｄｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ ２０１９，１３１：１０９３２１）。
２－ＡＧ加水分解の阻害は、抗増殖活性及び前立腺がん細胞浸潤性の減少に働く（Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００４，６４（２４）：８８２６－３０、Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００５，３３２（４）：１０２８－３３、Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ．，２０１１，９４（１－２）：３４－４３）。ＭＧＬは、侵襲性ヒトがん細胞及び原発性腫瘍においてアップレギュレートされ、がんの侵襲性を促進する腫瘍発生シグナル伝達脂質の合成のための、遊離脂肪酸の脂肪分解源を提供するという独特の役割を有する。したがって、媒介性エンドカンナビノイドシグナル伝達におけるＭＧＬの生理学的役割を超えて、がんにおけるＭＧＬは、ヒト悪性がん細胞における腫瘍形成促進シグナル伝達脂質の合成のための、脂肪酸前駆体プールの調節において別個の役割を果たす。
ＭＧＬ遮断は、トガリネズミの嘔吐の塩化リチウムモデルにおいて鎮吐及び抗嘔吐効果を示す（Ｓｔｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１２，１６５（８）：２４２５－３５）。
ＭＧＬ阻害剤を含むＭＧＬ調節因子は、アヘン剤の薬物依存性を調節する際に有用であり得る。ＭＧＬ遮断は、マウスのナロキソン誘発モルヒネ退薬症状の強度を低下させる。ＭＧＬ遮断はまた、モルヒネ依存性マウスの自発的退薬時の症状を弱めた（Ｒａｍｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０１１，３３９（１）：１７３－８５）。
ＭＧＬ調節因子はまた、眼圧の上昇から生じる緑内障及び疾病状態を含むがこれらに限定されない眼の状態の治療にも潜在的に有用である（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１８，１１，５０）。
本開示の実施形態は、化学的実体、それらを含む医薬組成物、それらを作製及び精製する方法、並びにＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、及び状態の治療においてそれらを使用するための方法に関する。追加の実施形態は、本明細書に記載の化学的実体を使用して、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、又は状態を治療する方法である。
以下の「発明を実施するための形態」から、及び本発明の実践を通して、本発明の追加の実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
実施形態は、式（Ｉ）
Figure 2023542512000002
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Figure 2023542512000003
 は、
Figure 2023542512000004
 であり、
式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、
Figure 2023542512000005
 は、１、２及び３個のＲ２メンバーで任意選択的に置換され、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、又はＯＣ１～４アルキルであり、
Ｌは、結合、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＯであり、
Ｒ３は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ピロリジニル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＯＣ３～６シクロアルキル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換されたフェニル、
（ｂ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルキル若しくはＣ１～４ハロアルキルで置換されたＣ３～６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換された６員ヘテロアリール、
（ｃ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及びフェニルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換された５員ヘテロアリール、
（ｄ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーでそれぞれ任意選択的に置換された縮合５－６ヘテロアリール若しくは縮合６－６ヘテロアリール、又は
（ｅ）２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、若しくは６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニルである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む。
本明細書で使用するとき、用語「含む（including）」、「含有する（containing）」、及び「含む（comprising）」は、幅広い非限定的意味で用いられる。
特定の使用例において具体的に限定しない限り、用語「アルキル」は、鎖内に１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当するとみなされる基が挙げられる。「Ｃ１～６アルキル」とは、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。「Ｃ１～４アルキル」とは、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例としては、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
Figure 2023542512000006
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。
「ハロアルキル」という用語は、任意選択的に水素がハロゲンで置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、任意選択的に１個又は２個以上の水素がハロゲンで置換された、鎖内に１～４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）、並びに当該技術分野における通常の技能及び本明細書で提供される教示を踏まえて、前述した例のいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。
「アリール」という用語は、環あたり６個の原子を有する、単環式芳香族炭素環（全て炭素である環原子を有する環構造）を指す（アリール基の炭素原子はｓｐ２混成である）。用語「フェニル」は、以下の部分：
Figure 2023542512000007
 を表す。
「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を指し、１～４個の環原子は独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子は炭素原子である。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であり、５個又は６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、多環式であり、６個又は１４個の環原子及び少なくとも１個の窒素環原子を有する。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合され、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ－オキシドに任意選択的に酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語はまた、ベンゼン環に縮合している、上記に定義されるようなヘテロアリール基も包含する。
「５員ヘテロアリール」という用語は、５個の環原子を有する、上記に定義されるようなヘテロアリール基を指す。例示的な５員ヘテロアリールの非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023542512000008
本明細書で使用する場合、「６員ヘテロアリール」という用語は、６個の環原子を有する、上記に定義されるようなヘテロアリール基を指す。例示的な６員ヘテロアリールの非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023542512000009
本明細書で使用する場合、「５，６縮合二環式ヘテロアリール又は６，５縮合二環式ヘテロアリール」という用語は、９個の環原子を有する、上で定義されたヘテロアリール基を指す。例示的な５，６－縮合二環式ヘテロアリール又は６，５－縮合二環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023542512000010
本明細書で使用する場合、「６，６－縮合二環式ヘテロアリール」という用語は、１０個の環原子を有する、上記に定義されるようなヘテロアリール基を指す。例示的な６，６－縮合二環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023542512000011
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族であり、環原子のうちの１～４個が独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子が炭素原子であり、任意選択的に別の環（芳香族又はヘテロ芳香族）スピロ環と別の環（炭素環）に融合していてもよい環系を指す。例示的なヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023542512000012
当業者は、上に列挙又は例示したヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びアリール基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内で追加の種を選択してもよいことを理解するであろう。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ又は２つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意選択的に置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ若しくは２つ以上の置換基で置換されたことを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
「可変の結合点」という用語は、基が構造体内の２つ以上の代替位置で結合されることを意味する。この結合は、常に、環原子の１つに水素原子を置換する。換言すれば、下記の図に示されるように、結合の全ての順列は、単一の図によって表される。
Figure 2023542512000013
当業者であれば、所与の環に対して２つ以上のそのような置換基が存在する場合、各置換基の結合が他の全てとは独立していることを認識するであろう。上記に列挙又は例示された基は、網羅的ではない。
本明細書で与えられるいかなる式も、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変種又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられるいかなる式の化合物も、不斉中心を有し得、ひいては、異なる鏡像異性体型で存在し得る。一般式の化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は全て、このような式の範囲内であるとみなされる。本明細書に記載の化合物は、１つ又は２つ以上の不斉中心を有し得、このような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成され得る。したがって、本明細書で与えられるいかなる式も、ラセミ体、その鏡像異性体型のうちの１つ又は２つ以上、そのジアステレオマー型のうちの１つ又は２つ以上、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、本明細書で与えられるいかなる式も、例えこのような形態が明示的に列挙されていないとしても、このような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物のうちのいずれか１つを指すことを意図する。
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心がＲ－配置のみであることを示す。同様に、「Ｓ」という用語は、立体中心がＳ－配置のみであることを意味する。本明細書で使用するとき、「ＲＳ」という用語は、Ｒ－及びＳ－配置の混合物として存在する立体中心を指す。
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含む化合物は、２つの鏡像異性体の混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含む化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ含む化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する二成分性混合物である。立体結合の表記なく図示されている未標識の立体中心は、Ｒ－及びＳ－配置の混合物である。立体化学的結合の表記を付して図示されている未標識の立体中心に関しては、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）このような化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にこのような化合物が存在すると考えられる媒体中のこのような化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）、及びＲ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中に存在し得るとき、固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばこのような解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒体中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、このような曝露が生じる媒体中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態に、このような実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）このような反応が生じる媒体中に存在する、このような実体の化学的に関連する形態の実体、が、（ｂ）このような反応が生じる媒体中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態、と反応することを指す。これに関連して、このような実体が、例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨがこのような同じ媒体中に存在し、ひいては実体がＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－（ａｑ）（添字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水溶液」を意味する）などの種に曝露されていると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒体中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。このような相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。所与の媒体中で生じるこれらの相互作用及び変換は当業者に既知であるため、本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しない
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個又は２個以上の原子が、濃縮形態で、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されたことを除いて、本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。自然存在比を超える形態の、記載された化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（又は化学記号Ｄ）、３Ｈ（又は化学記号Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。具体的には、１８Ｆ又は１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好ましい場合がある。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ、又はＤ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなる、又は必要な投薬量が少なくなるなどの結果として、特定の治療的利点が得られ得る。同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。
用語Ｃｎ～ｍアルキルは、直鎖状であろうと分岐していようと、鎖内の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ｍ＞ｎ）を満たす脂肪族鎖を指す。
複数の同じ置換基が様々な基に割り当てられるとき、このような基の各々に対する具体的な個々の置換基の割り当ては、残りの基に対する具体的な個々の置換基の割り当てとは独立してなされることを意味する。限定としてではなく例示として、Ｑ基及びＲ基の各々がＨ又はＦであり得る場合、Ｑ基に対するＨ又はＦの選択は、Ｒ基に対するＨ又はＦの選択とは独立して行われるため、Ｑ基に対する割り当ての選択は、別途明示的に示されない限り、Ｒ基に対する割り当ての選択を決定又は条件づけせず、その逆もまた同様である。この点に関し、例示的な請求項の記載は、「Ｑ基及びＲ基の各々が独立してＨ若しくはＦである」、又は「Ｑ基及びＲ基の各々はＨ及びＦからなる群から独立して選択される」として解釈される。
特に指示しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野で周知である。
別の例では、明示的にその双極性イオン形態で命名されていない場合であっても、双極性イオンを形成することが既知である化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン及びその同義語である双極性イオン性化合物などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。概ね周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「二極性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では双極性イオンの形態＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－で存在する。これら用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩、及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないため、本明細書に記載される化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造は本明細書には明示しない。しかしながら、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態を導く所与の媒体中における相互作用及び変換は当業者に既知であるため、本明細書ではこれに関連する更なる例を提供しない。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された可変部に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる可変部に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、可変部が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ可変部に関する種の選択とは無関係である。
置換基の用語における第１の例として、置換基Ｓ１ 例がＳ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ 例がＳ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、以下の選択肢：Ｓ１ 例がＳ１であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１ 例がＳ１であり、かつＳ２ 例がＳ４である；Ｓ１ 例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ３である；Ｓ１ 例がＳ２であり、かつＳ２ 例がＳ４である；及びこのような選択肢の各々の等価物に従って与えられる実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ１ 例がＳ１及びＳ２のうちの１つであり、かつＳ２ 例がＳ３及びＳ４のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語における第２の例として、置換基Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書で記載される場合、このリストは、Ｓ例がＳ１である；Ｓ例がＳ２である；Ｓ例がＳ３である；Ｓ例がＳ１及びＳ２のうちの１つである；Ｓ例がＳ１及びＳ３のうちの１つである；Ｓ例がＳ２及びＳ３のうちの１つである；Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである；並びにＳ例がこれらの選択肢の各々の任意の等価物である、実施形態を指す。したがって、本明細書では、より短い用語「Ｓ例がＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」を簡略化の目的で用いるが、限定として用いるものではない。包括的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。
命名法「Ｃｉ～Ｃｊ」又は「Ｃｉ～ｊ」（ｊ＞ｉ）を本明細書においてある種類の置換基に適用する場合、これはｉ個～ｊ個（ｉ及びｊを含む）の炭素メンバー数の各々及び全てが独立して実現される実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１～Ｃ３は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
「医薬的に許容される塩」は、無毒性であるか、生物学的に忍容性であるか、又は別の理由で対象への投与に生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。全般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好ましい医薬的に許容される塩は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに好適なものである。
式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を生成し得る。
医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性の特徴を有する少なくとも１つの窒素を含み得るので、所望の医薬的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸））、本明細書に例として与えられるものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに等価物としてみなされる任意の他の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はカルボン酸部分を含有し得、所望の医薬的に許容される塩は、任意の好適な方法によって、例えば、無機又は有機塩基、例えばアミン（一級、二級又は三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の技能の通常のレベルに照らして等価物又は許容される代替物であるとみなされる任意の他の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって調製することができる。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、一級、二級、及び三級のアミン、並びにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチル－グルカミン、及びトロメタミンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
医薬的に許容される塩を含む本開示の化合物は、単独であるか組み合わせであるかにかかわらず（まとめて「活性薬剤」、本明細書に記載の方法においてＭＧＬ調節因子として有用である。ＭＧＬを調節するためのこのような方法は、治療有効量の、本明細書に記載されるような化合物の使用を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＧＬ調節因子は阻害剤であり、本明細書に記載されるものなどの、ＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害、又は状態と診断された、又はそれらを患っている対象において使用される。症状又は疾患状態は、「疾患、障害、又は状態」の範囲内に含まれることが意図される。
したがって、本発明は、ＭＧＬ受容体活性に関連する疾患、障害、又は状態と診断されたか、又はそれに罹患している対象において、その疾患、障害、又は状態を治療するための本明細書に記載される活性薬剤を使用する方法に関する。本明細書で使用される「治療する」又は「治療」という用語は、ＭＧＬ受容体活性の調節を通じて治療的又は予防的利益をもたらす目的での対象への本明細書に記載の活性薬剤又は組成物の投与を指すことを意図する。治療には、疾患、障害、又は状態、あるいはＭＧＬ調節に関連するそのような疾患、障害、又は状態の１つ若しくは２つ以上の症状を逆行、寛解、緩和、進行を阻止、重篤度を軽減、又は予防することを含む。用語「対象」は、このような治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。
「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
用語「ＭＧＬ阻害剤」は、ＭＧＬと相互作用し、ＭＧＬの触媒活性を実質的に減少させるか、又は除去することでＭＧＬ基質の濃度を上昇させる化合物を包含することを意図する。「ＭＧＬにより調節される」という用語は、ＭＧＬ酵素の阻害によって影響を受ける状態を含む、ＭＧＬ酵素の調節によって影響を受ける状態を指すために使用される。本開示は、それを必要とする対象に治療有効量のＭＧＬ調節因子の投与による、疼痛に関連する疾患、状態、又は障害（炎症性疼痛を含む）、並びに精神障害、神経障害、がん及び眼の状態を治療、改善及び／又は予防するための方法に関する。
用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで、「阻害剤」は、ＭＧＬの発現又は活性を低下、阻止、不活性化、脱感作又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＭＧＬの発現又は活性を増加、活性化、促進、感作又は上方制御する化合物である。
本明細書で使用するとき、特に注記しない限り、用語「影響」又は「影響を受ける」は（ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、状態又は障害を指す場合）、当該疾患、症候群、状態又は障害の、１つ若しくは２つ以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み、並びに／あるいは当該疾患、状態若しくは障害の１つ若しくは２つ以上の症状若しくは症状発現の進行を、又は疾患、状態、若しくは障害の進行を予防することを含む。
本開示による治療方法では、このような疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか、又はそれを有すると診断された対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物が投与される。「治療有効量」とは、指定の疾患、障害又は状態のこのような治療を必要としている対象において、全般的に所望の治療的又は予防的利益をもたらすのに十分な量又は用量を意味する。有効量若しくは用量の本明細書に記載の活性薬剤を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、薬剤の薬物動態、疾患、障害、及び状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する反応及び治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。７０ｋｇのヒトでは、好適な用量の例示的範囲は、単回用量単位又は複数用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ、又はモダリティによって要求される場合）で、約１～１０００ｍｇ／日である。
対象の疾患、障害、又は状態の改善が生じたら、予防又は維持治療のために、用量を調節してよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として、所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和されている場合は、治療を停止してもよい。しかしながら、症状が再発した場合、対象は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
加えて、本明細書に記載の化合物は、後述する状態の治療において、単独で、本開示の１つ若しくは２つ以上の他の化合物と組み合わせて、又は追加の有効成分と組み合わせて使用することが想定される。追加の活性成分は、本明細書に記載の化合物とは別々に、若しくは一緒に共投与され得るか、又はこのような薬剤とともに本明細書に記載の医薬組成物中に含まれ得る。例示的実施形態では、追加の有効成分は、別のＭＧＬ阻害剤又は特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物など、ＭＧＬ調節に関連する状態、障害、又は疾患の治療に有効であることが既知であるか又は発見されているものである。組み合わせは、有効性を増大させる（例えば、薬剤の効力又は有効性を高める化合物を組み合わせて含めることにより）、１つ若しくは２つ以上の副作用を減少させる、又は活性薬剤の必要用量を低減するのに役立つ場合がある。
標的を阻害することについて述べる場合、「有効量」とは、ＭＧＬ調節に影響を与えるのに十分な量を意味する。
本明細書に記載の化合物を、単独で、又は１つ若しくは２つ以上の追加の活性成分と併用して使用して、本発明の医薬組成物が製剤されることが想定される。本発明の医薬組成物は、本開示による活性薬剤を含む。
医薬組成物で一般に使用される医薬的に許容される賦形剤は、薬理学的組成物に添加されるか、又はそうでなければビヒクル、担体、若しくは希釈剤として使用されて、薬剤の投与を容易にし、かつ薬剤と適合性のある、無毒性で生物学的に忍容性であり、及び別の理由で対象への投与に生物学的に好適である物質、例えば、不活性物質である。そのような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。
１つ又は２つ以上の用量単位の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、医薬的に許容される賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている調合技法を使用して、調製することができる。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与してもよい。
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。組成物は、静脈内注入、局所投与、又は経口投与などの複数の投与経路のうちのいずれか１つのため製剤され得る。好ましくは、組成物は、経口投与用に製剤され得る。
経口投与の場合、本明細書に記載の活性薬剤は、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳液若しくは懸濁液として提供され得る。経口組成物を調製するために、活性薬剤は、例えば、７０ｋｇのヒト用の投与量を得るように製剤されてもよく、好適な投与量の例示的な範囲は、単一又は複数の投与単位で約１～１０００ｍｇ／日である。
経口錠剤に本有効成分１種又は２種以上を含有させてもよく、それらを適合し得る医薬的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（polyvinyl-pyrrolidone、ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルとしては、硬質及び軟質ゼラチン、又は（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースカプセルが挙げられる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分１種又は２種以上を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。経口投与用の液体は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態であり得るか、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために凍結乾燥され得るか、又は乾燥製品として提示され得る。そのような液体組成物は、任意選択的に、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本明細書に記載される活性薬剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬、浣腸、又は泡として製剤してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本明細書に記載の薬剤を適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油で提供してもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスのような単位投与量形態、適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数投与量形態、又は注射可能製剤を調製するために使用可能な固形形態若しくは予濃縮形態で提示されてもよい。例示的な輸液投薬量は医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間にわたって約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
局所投与のために、薬剤を医薬担体と、ビヒクルに対して薬剤が約０．０１％～約２０％、好ましくは０．１％～１０％の濃度で混合してよい。本明細書に記載の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
治療方法では、別法として、活性薬剤を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤（好適な担体も含有させておいたもの）などとして投与してもよい。
更なる実施形態では、ＭＧＬ調節に関連する疾患、障害、若しくは状態に罹患しているか、又はそれを有すると診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の活性薬剤を投与することを含む、方法である。
式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、状態又は障害を治療、改善及び／又は予防するための方法において有用である。このような方法は、そのような治療、改善、及び／又は予防を必要とする動物、哺乳類、及びヒトを含む対象に、治療有効量の（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは医薬的に許容される塩を投与することを含む。
特に、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体は、疼痛、精神障害、神経障害、がん、及び眼の状態を引き起こす疾患、状態、又は障害を治療、改善、及び／又は予防するのに有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体を、それを必要とする対象に投与することによって、炎症性疼痛、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安性うつ病又は双極性障害を治療、改善及び／又は予防するのに有用である。
１）疼痛
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、過敏膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎を含む疾患、病的状態、症候群、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症性痛覚過敏又は過敏症は炎症性疼痛の一種である。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症及び／又は皮膚アレルギー、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、良性前立腺肥大咳、並びに鼻過敏症などの疾患、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
別の実施形態では、内臓刺激性の増強が存在する炎症性内臓痛覚過敏を治療、改善及び／又は予防するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物若しくは立体異性体を投与する工程を含む、からなる、及び／又は本質的になる、方法である。更なる実施形態では、熱的、機械的、及び／又は化学的刺激に対する過敏症が存在する、炎症性身体痛覚過敏症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物若しくは立体異性体を投与することを含む、方法である。
更なる実施形態は、神経障害性疼痛を治療、改善及び／又は予防するための方法である。神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（traumatic brain injury、ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、下顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（complex regional pain syndrome I and II、ＣＲＰＳ Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛（splenopalatine neuralgia）、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
ある種の神経障害性痛は神経因性冷感異痛であり、これは冷刺激に対する過敏性が存在する神経障害関連異痛状態の存在によって特徴づけられることができる。神経因性冷感異痛の例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ Ｉ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
更なる実施形態では、冷刺激に対する過敏症が存在する神経因性冷感異痛を治療、改善、及び／又は予防するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物又は立体異性体を投与することを含む、方法である。
２）精神障害
精神障害の例としては、不安症、例えば、社会不安神経症、外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害、並びにうつ病、例えば、治療することができる大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ病、躁うつ病、及び双極性うつ病、気分障害、及びこれらに限定されない気分情動障害、例えば、双極性障害Ｉ型うつ病、躁病、躁病、及び混合形態；ＩＩ型双極性障害；単発性うつ病エピソード又は再発性大うつ病性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安性うつ病、双極性障害、分娩後発症を伴ううつ病性障害、精神症状を伴ううつ病性障害などのうつ病性障害；循環気質、気分変調、躁うつ寛解期；及び月経前不快気分障害などの持続性気分障害；精神病；並びに自閉症スペクトラム障害及びアスペルガー症候群などの発達障害が挙げられる。自閉症スペクトラム障害の例としては、限定されないが、自閉症障害、特定不能広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、アスペルガー症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害、カナー症候群、フェランマクダーミド症候群、アンジェルマン症候群、ＳＣＮ２ａ関連の自閉症、ＳＹＮＧＡＰ関連の自閉症、Ｄｕｂ１５ｑ関連の自閉症、Ｄｙｒｋ１ａ関連の自閉症、ＧＲＩＮ２Ｂ関連の自閉症、マラン症候群、ＡＤＮＰ症候群、又は結節性硬化症が挙げられる。
３）神経障害
神経障害の例としては、限定されないが、振戦、ジスキネジア、ジストニア、痙性、トゥレット症候群；神経筋膜炎、パーキンソン病；アルツハイマー病、老年性認知症；ハンチントン病；てんかん／発作障害及び睡眠障害が挙げられる。
４）がん：
がんの例としては、限定されないが、良性皮膚腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、脳腫瘍（神経膠芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚性腫瘍、星細胞腫、星芽腫、上衣腫、乏突起膠腫、神経上皮腫、骨端線腫、上衣芽腫、悪性髄膜腫、肉腫、悪性黒色腫、神経鞘腫）が挙げられる。
５）眼の状態
眼の状態の例としては、限定されないが、眼の高血圧、緑内障、網膜神経節細胞及び神経網膜細胞の変性及びアポトーシスが挙げられる。
他の実施形態は、そのような受容体が対象にある場合を含めて、ＭＧＬ受容体活性を調節する方法であって、本明細書に記載の治療有効量の化合物にＭＧＬ受容体を曝すことを含む、方法を提供する。
実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2023542512000014
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Figure 2023542512000015
 は、
Figure 2023542512000016
 であり、
式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、
Figure 2023542512000017
 は、１、２及び３個のＲ２メンバーで任意選択的に置換され、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、又はＯＣ１～４アルキルであり、
Ｌは、結合、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＯであり、
Ｒ３は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ピロリジニル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＯＣ３～６シクロアルキル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換されたフェニル、
（ｂ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されたＣ３～６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換された６員ヘテロアリール、
（ｃ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及びフェニルからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のメンバーで任意選択的に置換された５員ヘテロアリール、
（ｄ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーでそれぞれ任意選択的に置換された縮合５－６ヘテロアリール若しくは縮合６－６ヘテロアリール、又は
（ｅ）２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、若しくは６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニルである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体、又は特にその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－１）：
Figure 2023542512000018
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Figure 2023542512000019
 は、
Figure 2023542512000020
 であり、それぞれが１、２及び３個のＲ２メンバーで任意選択的に置換されており、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、又はＯＣ１～４アルキルであり、
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、又はＯであり、
Ｒ３は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ピロリジン－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換されたフェニル、
（ｂ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換されたピリジニル；Ｃ１～４アルキルで置換されたピラジン－２－イル；又はＣ１～４アルキル若しくはＣ１～４ハロアルキルで置換されたピリミジン－２－イル、
（ｃ）Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーでそれぞれ任意選択的に置換されたピラゾリル、イミダゾリル、若しくはイソオキサゾリル、
（ｄ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーでそれぞれ任意選択的に置換された、キノリニル、イソキノリニル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、若しくは１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、又は
（ｅ）２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、若しくは６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニルである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体、又は特にその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－２）：
Figure 2023542512000021
 ［式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Figure 2023542512000022
 は、
Figure 2023542512000023
 であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、又はＯＣＨ３であり、
Ｌは、結合、ＣＨ２、又はＯであり、
Ｒ３は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで任意選択的に置換されたフェニル；又は
Figure 2023542512000024
 （ｂ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、若しくはＯＣ１～４アルキルである１個のメンバーで任意選択的に置換されたピリジニル、
（ｃ）
Figure 2023542512000025
 （ｄ）キノリニル、イソキノリニル、
Figure 2023542512000026
 である］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体、又は特にその医薬的に許容される塩である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ２Ｈである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Figure 2023542512000027
 は、
Figure 2023542512000028
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023542512000029
 は、
Figure 2023542512000030
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023542512000031
 は、
Figure 2023542512000032
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023542512000033
 は、
Figure 2023542512000034
 であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、又はＦである。いくつかの実施形態では、
Figure 2023542512000035
 は、
Figure 2023542512000036
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023542512000037
 は、
Figure 2023542512000038
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023542512000039
 は、
Figure 2023542512000040
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023542512000041
 は、
Figure 2023542512000042
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2023542512000043
 は、
Figure 2023542512000044
 である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｌは、ＣＨ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｌは、ＣＦ２－である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジン－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のメンバーで任意選択的に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、Ｏ－シクロプロピル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、ピロリジン－１－イル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルから独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニル、ｏ－トリル、ｍ－トリル、ｐ－トリル、２－エチルフェニル、３－エチルフェニル、４－エチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、４－イソプロピルフェニル、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル、３－（ジフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメチル）フェニル、２－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル、４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－（ジフルオロメトキシ）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）フェニル、２－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、２－シクロプロピルフェニル、３－シクロプロピルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、３－シクロブチルフェニル、４－シクロプロポキシフェニル、３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル、４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル、３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル、又は３－（ピロリジン－１－イル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、２，４－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、３，５－ジメチルフェニル、３，４－ジメチルフェニル、２，３－ジメチルフェニル、３－エチル－５－メチルフェニル、３－フルオロ－４－メチルフェニル、２－フルオロ－４－メチルフェニル、４－フルオロ－３－メチルフェニル、３－フルオロ－２－メチルフェニル、２－フルオロ－６－メチルフェニル、３－フルオロ－５－メチルフェニル、２－フルオロ－５－メチルフェニル、５－フルオロ－２－メチルフェニル、２－フルオロ－３－メチルフェニル、４－フルオロ－２－メチルフェニル、３－フルオロ－５－イソプロピルフェニル、４－クロロ－２－メチルフェニル、４－クロロ－３－メチルフェニル、２－クロロ－５－メチルフェニル、３－クロロ－４－メチルフェニル、３－クロロ－２－メチルフェニル、４－クロロ－３－エチルフェニル、３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル、３－（ジフルオロメチル）－４－メチルフェニル、４－（ジフルオロメチル）－３－メチルフェニル、２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル、５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル、２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－エチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、２－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－イソプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－５－メトキシフェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－エトキシ－５－フルオロフェニル、３－クロロ－５－メトキシフェニル、４－クロロ－３－メトキシフェニル、２－クロロ－３－メトキシフェニル、２－メトキシ－３－メチルフェニル、３－メトキシ－５－メチルフェニル、３－メトキシ－２－メチルフェニル、４－メトキシ－３－メチルフェニル、３－メトキシ－４－メチルフェニル、５－メトキシ－２－メチルフェニル、３－エチル－５－メトキシフェニル、３－エチル－２－メトキシフェニル、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メトキシフェニル、２－（ジフルオロメチル）－４－メトキシフェニル、４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェニル、４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル、３－エトキシ－４－メチルフェニル、３－エトキシ－２－メチルフェニル、３－イソプロポキシ－２－メチルフェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－５－メチルフェニル、５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル、２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－エチル－５－（トリフルオロメトキシ））フェニル、３－（ジメチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（ジメチルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル、３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル、５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル、３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル、３－シクロプロピル－２－メチルフェニル、３－シクロプロピル－５－メチルフェニル、４－シクロプロピル－３－メチルフェニル、２－シクロプロピル－３－メチルフェニル、３－シクロプロピル－４－メチルフェニル、４－シクロプロピル－２－メチルフェニル、３－シクロプロピル－５－メトキシフェニル、３－シクロプロピル－４－メトキシフェニル、４－シクロプロピル－３－メトキシフェニル、３－シクロプロポキシ－２－メチルフェニル、３－フルオロ－５－メトキシ－４－メチルフェニル、２，５－ジフルオロ－３－メトキシフェニル、又は２，３－ジフルオロ－５－メトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下である。
Figure 2023542512000045
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（ＣＨ３）３で置換されたピラジン－２－イル；ＣＦ３若しくはＣ（ＣＨ３）３で置換されたピリミジン－２－イル；又は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、及びＣＨ３若しくはＣＦ３で置換されたシクロプロピルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル、６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－４－イル、５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル、１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル、６－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル、３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル、３－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル、５－エチル－３－フルオロピリジン－２－イル、５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル、３－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル、３－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル、５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル、５－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル、５－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル、３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル、５－クロロ－３－メトキシピリジン－２－イル、３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル、３，５－ジメチルピリジン－２－イル、３，６－ジメチルピリジン－２－イル、５，６－ジメチルピリジン－２－イル、６－イソプロピル－５－メチルピリジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル、６－（ジフルオロメチル）－５－エチルピリジン－２－イル、３－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル、３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、４，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－メトキシ－５－メチルピリジン－２－イル、５－エチル－６－メトキシピリジン－２－イル、５－シクロプロピル－６－メトキシピリジン－２－イル、４－メトキシ－６－メチルピリジン－２－イル、６－イソプロポキシ－５－メチルピリジン－２－イル、６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－イソプロポキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－イソプロポキシ－４－メチルピリジン－２－イル、２－イソプロポキシ－３－メチルピリジン－４－イル、５－シクロプロピルピリジン－２－イル、６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル、５－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－２－イル、６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピラジン－２－イル、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２－イル、又は５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、又はチアジアゾリルであり、それぞれ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及びフェニルから独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換されるか、又はそれぞれ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピラゾリル、イミダゾリル、又はイソオキサゾリルであり、それぞれ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個又は２個のメンバーで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下である。
Figure 2023542512000046
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、又は１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルであり、それぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換されるか、又はそれぞれ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及びＣＨ２ＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－イソプロピル－２Ｈ－インダゾール－６－イル、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル、７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、１，３－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、１，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、ジフルオロ（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１－エチル－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル、又は１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のメンバーで任意選択的に置換された縮合６－６ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、キノリニル又はイソキノリニルであり、それぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下である。
Figure 2023542512000047
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル、又は４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023542512000048
 であり、Ａは、
Figure 2023542512000049
 である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、結合であり、Ａは、
Figure 2023542512000050
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは、結合であり、Ｒ３は、
Figure 2023542512000051
 である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１の化合物又はその単一の立体異性体若しくは立体異性体の混合物である。化学名の立体化学に＊Ｓ又は＊Ｒ立体化学表記が含まれる場合、化学名は、指定された中心で立体異性である全ての化合物を包含する。＊Ｓ又は＊Ｒが化学名で使用されている場合、提供されている化学名は、記載されるような絶対Ｓ又はＲ立体化学を有する化合物、又はそれらの位置でＳ及びＲ立体化学の任意の組み合わせを有する化合物、又はこれらの混合物を指す。例えば、＊Ｓ表記を伴う以下の表１の化合物名は、Ｓ及びＲの変種を指す。以下の表１の２つの＊Ｓ又は＊Ｒ表記を含む化合物名は、Ｓ／Ｒ、Ｓ／Ｓ、Ｒ／Ｓ、及びＳ／Ｓ立体異性体のいずれか１つを指す。名称に「（ｒａｃ）」又はラセミ表記が含まれる場合、化学名は、その中心でのラセミ混合物又は個々の立体異性体若しくはその混合物を包含することを意図している。
Figure 2023542512000052
Figure 2023542512000053
Figure 2023542512000054
Figure 2023542512000055
Figure 2023542512000056
Figure 2023542512000057
Figure 2023542512000058
Figure 2023542512000059
Figure 2023542512000060
Figure 2023542512000061
Figure 2023542512000062
Figure 2023542512000063
Figure 2023542512000064
Figure 2023542512000065
Figure 2023542512000066
Figure 2023542512000067
Figure 2023542512000068
Figure 2023542512000069
Figure 2023542512000070
 並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体。
別の実施形態では、
（（＊Ｓ）－６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
（７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；及び、
（（＊Ｓ）－６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）：
Figure 2023542512000071
 ［式中、
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、又はＯであり、
Ｒ３は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、ピロリジニル、シクロプロピル、及びＯ－シクロプロピルからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで任意選択的に置換されたフェニル、
（ｂ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで任意選択的に置換されたピリジニル、
（ｃ）Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで置換されたピラゾリル、又は
（ｄ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーでそれぞれ置換された、キノリニル、イソキノリニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、若しくは１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニルである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）：
Figure 2023542512000072
 ［式中、
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＯであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＦ２Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ３は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロブチルからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで任意選択的に置換されたフェニル、
（ｂ）Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで置換されたピリジニル、
（ｃ）Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで任意選択的に置換されたピラゾリル、
（ｄ）１個のＣ１～４アルキルメンバーで任意選択的にそれぞれ置換された、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、若しくはイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、又は
（ｅ）５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、若しくは２，３－ジヒドロベンゾフラニルである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）：
Figure 2023542512000073
 ［式中、
Ｌは、結合、ＣＨ２、又はＯであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり、
Ｒ３は、
（ａ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、Ｏ－シクロプロピル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、及び１Ｈ－ピラゾール－１－イルからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のメンバーで任意選択的に置換されたフェニル、
（ｂ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、シクロプロピル、及びＣＨ３又はＣＦ３で置換されたシクロプロピルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換されたピリジニル；
（ｃ）Ｃ１～４アルキル又はフェニルで任意選択的にそれぞれ置換された、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、又はイソオキサゾリル、
（ｄ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで任意選択的にそれぞれ置換された、キノリニル、１Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］］ピリジニル、又はイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、
（ｅ）４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、又は６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニルである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）、並びに表１のもの）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）、並びに表１のもの）の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）、並びに表１のもの）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ又は医薬的に活性な代謝物を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）、並びに表１のもの）の化合物の同位体変種、例えば、このような化合物の重水素化変種、並びにこのような同位体変種の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物、並びにこのような化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ及び医薬的に活性な代謝物などを含む。
一実施形態では、（Ａ）式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体と、（Ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ）の表１からの化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から、並びにこのような化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ及び医薬的に活性な代謝物から選択される。このような医薬組成物の範囲内に包含されるのは、少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物である。
追加の実施形態は、ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、式（Ｉ）の化合物並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体から選択される治療有効量の化合物を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態は、少なくとも１つの化合物は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）のいずれか１つ又は２つ以上の化合物、並びに表１の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）から、並びにその医薬的に許容されるプロドラッグ及び医薬的に活性な代謝物から選択される。このような方法の範囲内に包含されるのは、少なくとも１つのこのような化合物を投与することを含む方法である。
次に、本明細書に記載の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの全般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望の置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。代替的に、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されかつ所望の置換基で適宜置換され得る好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。別途指定されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応はまた、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施され得る。
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下のとおりである。
Figure 2023542512000074
Figure 2023542512000075
例示的な合成スキーム
Figure 2023542512000076
スキーム１に従い、式（ＶＩ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１であり、Ｌは、ＣＨ（ＣＨ３）であり、ＨＡＬは、Ｉである］の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物から２工程で調製する。第１の工程では、式（ＩＩＩ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１であり、Ｙは、ＣＨＯである］の化合物を、従来のグリニャール反応条件下、市販の又は合成的に入手可能な有機マグネシウムハライド、メチルマグネシウムブロミドなどの存在下で、塩化セリウム（ＩＩＩ）などの添加剤あり、又はなしで、ＴＨＦ、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）などの好適な溶媒中、－７８℃～室温の範囲の温度にて反応させる。第２の工程では、得られたアルコールを、当業者に既知であるの条件を用いて、例えば、ヨウ素（Ｉ２）を使用して、イミダゾールなどの適切な塩基及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）を用いて、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、０℃～室温の温度範囲で１時間にわたってハロゲン化させて、式（ＶＩ）［式中、Ｌは、ＣＨ（ＣＨ３）であり、ＨＡＬは、Ｉである］の化合物を得る。
当業者に既知である条件下で、式（ＩＶ）［式中、ｍ、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、ｎは、１である］の市販の又は合成的に入手可能な化合物を、好適な還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４，、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）などで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）などの好適な溶媒中、－７８～０℃の範囲の温度で、３０分～１６時間還元して、式（Ｖ）の化合物を得る。式（Ｖ）の化合物を、当業者に既知であるか又は前述した条件を用いてハロゲン化して、式（ＶＩ）［式中、Ｌは、存在せず、ＨＡＬは、Ｉである］の化合物を得る。
式（Ｖ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、２であり、ｎ及びｐを有する環は、Ｃ１～４アルキルで置換されている］の化合物を、式（ＩＶ）の化合物から２工程で調製する。第１の工程では、式（ＩＶ）の化合物を、ＬｉＨＭＤＳなどの好適な塩基、ヨードメタンなどのアルキル化剤と、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、約－７８℃～室温の温度範囲にて反応させる。第２の工程では、前述した方法を用いて、好適な還元剤で還元して、式（Ｖ）［式中、ｎ及びｐを有する環は、ＣＨ３で置換されている］の化合物を得る。
Figure 2023542512000077
スキーム２に従い、式（ＩＩＩ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、１又は２であり、Ｙは、ＣＨ２ＯＨである］の化合物を、Ｉ２／ＰＰｈ３／イミダゾール又はＰＰｈ３／ＣＢｒ４などの、当業者に既知であるか又は前述したハロゲン化条件を用いて、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、－７８℃の温度にて、１時間ハロゲン化して、式（ＶＩ）［式中、Ｌは、ＣＨ２であり、ＨＡＬは、Ｂｒ又はＩである］の化合物を得る。
Figure 2023542512000078
スキーム３に従い、式（ＩＶ）［式中、ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、ｎ及びｏは、１である］の化合物を、１，４－ジオキサン、ＴＨＦなどの溶媒中で４－メチルベンゼンスルホンヒドラジドと、５０～８０℃にて２～５時間反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
Figure 2023542512000079
スキーム４に従い、式（ＩＶ）［式中、ｍ及びｏは、１に等しく、ｎは、１又は２であり、ｐは、２である］の化合物を、ＬｉＨＭＤＳなどの好適な塩基と、２－［Ｎ，Ｎ－ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］－５－クロロピリジン（Ｃｏｍｉｎｓ試薬）などの好適なトリフリル供与試薬で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、－７８℃～室温の温度範囲にて、最大１時間反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＩＸ）のボロン酸エステル化合物を、当業者に既知である宮浦ホウ素化条件を用いて、式（ＶＩＩＩ）のトリフレート化合物を反応させることによって調製する。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（ビス（ピナコラト）ジボロン、又はＢ２ｐｉｎ２）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒、ＫＯＡｃなどの好適な塩基で、１，４－ジオキサンなどの溶媒中、約９０℃の温度にて、３時間反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得る。
Figure 2023542512000080
スキーム５に従い、式（Ｖ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、２である］の化合物を、メタンスルホニルクロリドと、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基で、ＤＣＭなどの溶媒中、室温で、１６時間反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを得る。
Figure 2023542512000081
スキーム６に従い、式（Ｘ）［式中、Ｒ３は、請求項１で定義したとおりである］の市販の又は合成的に入手可能な環状ボロン酸エステル化合物の脱保護を、過ヨウ素酸ナトリウム水溶液による酸化的開裂及び酸性加水分解を用いて達成する。例えば、式（Ｘ）［式中、Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されたフェニルである］のボロン酸エステル化合物を、ＮａＩＯ４水溶液と、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒中、室温で、ＨＣｌを加える前に３０分間、更に１２時間反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る。
Figure 2023542512000082
スキーム７に従い、式（ＸＩＩ）［式中、Ｒ３は、請求項１で定義したとおりであり、ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｌは、ＣＨ２である］の市販の又は合成的に入手可能な臭化ベンジル又はヘテロベンジル化合物を、トリフェニルホスフィンと、トルエンなどの好適な溶媒中、９０℃の温度にて、１２時間反応させて、式（ＸＩＩＩ）のアリール又はヘテロアリールトリフェニルホスホニウム化合物を得る。式（ＸＩＩ）［式中、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりであり、ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｌは、ＣＨ２である］の市販の又は合成的に入手可能な臭化ベンジル化合物を、トリエチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイトと、未希釈で、約１００～１１０℃の温度にて、１２時間反応させて、式（ＸＩＶ）のジアルキルアリールホスホネート化合物を得る。式（ＸＩＶ）のジアルキルアリールホスホネート化合物の合成を、当業者に既知であるＭｉｎｉｓｃｉ反応条件を用いて、例えば、ジエチル（ピリジン－２－イルメチル）ホスホネート、ペルオキシ二硫酸ナトリウム、ピバル酸、Ｈ２ＳＯ４、及びＡｇＮＯ３を用いて、ＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ中で、８０℃にて１時間行い、ジエチル（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）ホスホネートを得る。
Figure 2023542512000083
スキーム８に従い、式（ＸＶＩ）の臭化アリール化合物を、式（ＸＶ）の市販の又は合成的に入手可能な化合物から、ＡｃＯＨ、パラホルムアルデヒド（（ＣＨ２Ｏ）ｎ）を用いて、ＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、３０分間、３０℃の温度にて、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤を、３５℃の温度にて、１６時間添加することにより、合成する。
Figure 2023542512000084
スキーム９に従い、式Ｒ３－ＯＨ［式中、Ｒ３は、請求項１で定義された好適に置換されたアリール又はヘテロアリールである］の市販の又は合成的に入手可能な化合物を、ヨウ化メチル、２－ヨードプロパン、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタンなどのアルキル化剤と、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨなどの好適な塩基で、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中、室温～３５℃の温度範囲にて、４～１６時間反応させて、式Ｒ３－Ｏ－Ｒａ［式中、Ｒａは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである］の化合物を得る。同様の方法で、６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを、前述した条件を用いて、ＭｅＩ又は１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタンでアルキル化し、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び６－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを得る。また、６－ブロモ－２Ｈ－インダゾールを、上記の方法を用いて、２－ヨードプロパンでアルキル化して、６－ブロモ－２－イソプロピル－２Ｈ－インダゾールを得る。
６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－オールなどの式Ｒ３－ＯＨの化合物を、ナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロアセテート、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基と、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、６５℃の温度にて、４０時間処理して、６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジンを得る。
式（ＸＩＩ）［式中、ＨＡＬは、フルオロ又はクロロであり、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、適切に置換されたピリジンである］の市販の又は合成的に入手可能な化合物を、ＳＮＡｒ変換において、式Ｒａ－ＯＨ［式中、Ｒａは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである］の市販の又は合成的に入手可能なアルコール、ＫＯｔＢｕ、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基と、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、６０～１２０℃の温度範囲にて、１～１６時間反応させて、式Ｒ３－Ｏ－Ｒａの化合物を得る。＊Ｒ３は、式Ｒ３－Ｏ－Ｒａに示されていない追加のハロゲン置換基を示すことに留意されたい。
Figure 2023542512000085
 スキーム１０に従い、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである］の化合物を、金属媒介クロスカップリング反応で反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。例えば、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、シクロプロピルボロン酸などの市販の又は合成的に入手可能な適切に置換されたアリールボロン酸と、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３）などのパラジウム触媒；ＰＰｈ３などのホスフィン配位子；リン酸カリウム、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＡＣＮ、水、１，４－ジオキサン、トルエン、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中、約７０℃～１２０℃の範囲の温度にて、従来の加熱又はマイクロ波加熱を使用して、２時間～４８時間の範囲の期間にわたって反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。式（ＸＩＸ）のアリールアミン化合物をジアゾ化し、続いて、形成されたジアゾニウム塩をＣｕＢｒなどの臭素化剤、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応条件を用いて反応させることにより、式（ＸＸ）の化合物を得る。例えば、式（ＸＩＸ）の化合物を、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルと、ＣｕＢｒで、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、約６０℃の温度にて、約１．５時間反応させて、式（ＸＸ）［式中、Ｒａは、独立して、シクロプロピル及びＣ１～４アルキルである］の化合物を得る。
Figure 2023542512000086
スキーム１１に従い、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキルである］の化合物を、鈴木－宮浦クロスカップリング反応でアルキルトリフルオロボレートと反応させて、式（ＸＸａ）の化合物を得る。例えば、２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）アニリンを、カリウムトリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ボレートと、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡなどの塩基、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒で、ＥｔＯＨ、１，４－ジオキサン、Ｈ２Ｏ、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、約８５℃～１００℃の温度にて、２時間～１６時間かけて反応させて、２－（プロパ－１－エン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリンを得る。
同様に、２－ブロモ－６－クロロピリジンを、カリウムトリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ボレート又は４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナンと、上記の条件を用いて反応させて、式（ＸＸｂ）［式中、Ｒａは、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルである］の化合物を得る。
式（ＸＸａ）［式中、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキルである］の化合物を、当業者に既知である水素化条件下で還元して、式（ＸＸＩ）の化合物を得る。例えば、２－（プロパ－１－エン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリンを、ＡｃＯＨと、エタノールなどの好適な溶媒中、ＰｔＯ２などの触媒、５０ｐｓｉのＨ２下、６０℃の温度にて、２４時間かけて反応させて、２－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）アニリンを得る。式（ＸＸＩ）［式中、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキルである］の化合物を、前述したＳａｎｄｍｅｙｅｒ条件下で反応させて、式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｒａは、独立してＣ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルである］の化合物を得る。
式（ＸＸｂ）［式中、Ｒａは、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルである］の化合物を、トリメチルスルホキソニウム又はメチルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレートなどのシクロプロパン化試薬と、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基で、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、－７０℃～室温の温度範囲にて、３～１６時間反応させて、式（ＸＸＩａ）の化合物を得る。
Figure 2023542512000087
スキーム１２に従い、１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを、ベンジルアルコール、水素化ナトリウムなどの好適な塩基などと、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、室温で、１２時間反応させて、１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを得る。１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを、前述した鈴木－宮浦クロスカップリング反応でカリウムトリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ボレートと反応させて、１－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを得る。１－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを、Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒などの水素化条件下で、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、５０ｐｓｉのＨ２下、６０℃の温度にて、２０時間反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）［式中、Ｒａは、独立して、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルである］の化合物を得る。
Figure 2023542512000088
スキーム１３に従い、式（ＶＩ）［式中、Ｌは、存在しないか又はＣＨ（ＣＨ３）であり、ＨＡＬは、Ｉであり、ｍは、１であり、ｏは、１又は２であり、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１又は２である］の化合物を、金属媒介クロスカップリング反応において、適切に置換された市販の又は合成的に入手可能なアリール若しくはヘテロアリールハライド、アリール若しくはヘテロアリールボロン酸、又はアリール若しくはヘテロアリール有機マグネシウムハライドと、フロー又はバッチで、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、臭化コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）アセチルアセトネート、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネート、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）などの好適な触媒、及びジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサノールなどのリガンドを用いて、塩基の非存在下、又はナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）などの適切な塩基の存在下で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、１～１４時間かけて、０～７０℃の温度範囲にて反応させて、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の化合物を得る。式（ＸＸＩＶ）［式中、アリールＲ３は、ハロゲン置換基を示す］の化合物を、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナンと、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基で、１，４－ジオキサン、Ｈ２Ｏ、又はこれらの混合物などの溶媒中、約１２０℃の温度にて、４８時間かけて反応させることにより合成して、式（ＸＸＩＶ）［式中、ハロゲンは、ＣＨ３置換基である］の化合物を得る。
式（ＸＸＩＶ）の化合物におけるｔｅｒｔ－ブチルカルバメートの脱保護を、当業者に既知である条件下で達成する。例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸と、ＤＣＭ、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、室温で１～６時間反応させることにより、式（ＸＸＶ）［式中、Ｌは、存在しないか又はＣＨ（ＣＨ３）であり、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の化合物を得る。
Figure 2023542512000089
スキーム１４に従い、式（ＶＩ）［式中、ｍ及びｏは、１又は２であり、ｎ及びｐは、１であり、ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｌは、存在しないか又はＣＨ２である］の化合物を、光化学クロスカップリング条件下、式（ＸＩＩ）［式中、ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｌは、存在しないか又はＣＨ２であり、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の市販の又は合成的に入手可能な適切に置換されたアリール又はヘテロアリールハライドの存在下で、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６などの光触媒、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ））などのクロスカップリング触媒、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジンなどのリガンド、２，６－ジメチルピリジン又は炭酸カリウムなどの塩基、トリス（トリメチルシリル）シラン又はトリス（トリメチルシリル）シラノールなどの好適な添加剤、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチレングリコールジメチルエーテルなどの好適な溶媒と、波長４２５又は４５０ｎｍの光の照射下、室温で、反応させて、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、存在しないか又はＣＨ２であり、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の化合物を得る。式（ＸＸＩＶ）の化合物のＲ３部分がＢｒなどのハロゲンで置換されている場合、Ｒ３基の更なる合成を、カリウムトリフルオロ（イソプロピル）ボレートを用いて上記の光化学クロスカップリング法を用いて達成して、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｂｒは、イソプロピルで置換されている］の化合物を得る。同様に、式（ＸＸＩＶ）の化合物のＲ３部分がＢｒなどのハロゲンで置換されている場合、Ｒ３基の更なる合成を、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナンとの金属媒介クロスカップリング反応において、当業者に既知であるか又は前述した方法を用いて達成して、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｂｒは、ＣＨ３置換基である］の化合物を得る。
あるいは、式（ＶＩ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、１又は２であり、Ｌは、存在せず、ＨＡＬは、ヨード又はブロモである］の化合物を、Ｒ３－ＯＨ［式中、Ｒ３はｏ－クレゾールなどの適切に置換されたアリールである］などの求核試薬と、炭酸セシウムなどの塩基、ＤＭＦなどの溶媒中、約８０℃の温度にて、約１２～１８時間反応させて、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌが、Ｏである］の化合物を得る。同様の方法で、式（ＶＩ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、１又は２であり、Ｌは、ＣＨ２であり、ＨＡＬは、ヨード又はブロモである］の化合物を、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールなどの求核試薬と、炭酸セシウムなどの塩基、ＤＭＦなどの溶媒中、約８０℃の温度にて、約１２～１８時間反応させて、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、ＣＨ２である］の化合物を得る。
Figure 2023542512000090
スキーム１５に従い、式（ＩＶ）［式中、ｎ、ｍ、ｏ、ｐは、それぞれ独立して、１又は２である］の化合物を、従来のグリニャール反応条件下、式Ｒ３ＭｇＸ［式中、Ｒ３は、請求項１で定義したとおりであり、Ｘは、Ｂｒ又はＣｌ、例えば、フェニルマグネシウムブロミド、３－イソプロピルフェニルマグネシウムブロミド、４－イソプロピルフェニルマグネシウムブロミド、３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルマグネシウムブロミド、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルマグネシウムブロミド、ベンジルマグネシウムクロリドなどである］の市販の又は合成的に入手可能な有機マグネシウムハライドの存在下で、塩化セリウム（ＩＩＩ）などの添加剤あり、又はなしで、ＴＨＦ、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）などの好適な溶媒中、－７８℃～室温の範囲の温度で、反応させて、式（ＸＸＶＩ）［式中、Ｌは、存在しないか又はＣＨ２であり、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の化合物を得る。
式（ＩＶ）［式中、ｎ、ｍ、ｏ、ｐは、１である］の化合物を、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌなどのターボグリニャール試薬から生成されたグリニャール試薬及び式（ＸＩＩ）［式中、Ｌは、存在せず、ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｒ３は、適切に置換されたアリールである］の市販の又は合成的に入手可能な化合物と、ＴＨＦ、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）などの好適な溶媒中、－７８℃～室温の範囲の温度で、反応させて、式（ＸＸＶＩ）［式中、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の化合物を得る。式（ＸＸＶＩ）の化合物が臭素置換基を示す場合、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナンとの反応によるアリールＲ３の更なる合成を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などの好適なパラジウム触媒、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基で、１，４－ジオキサン、Ｈ２Ｏ、又はこれらの混合物などの溶媒中、約１２０℃の温度にて、４８時間かけて行うことにより達成して、式（ＸＸＶＩ）［式中、臭素は、ＣＨ３置換基である］の化合物を得る。
あるいは、式（ＩＶ）［式中、ｎ、ｍ、ｏ、ｐは、それぞれ独立して、１又は２である］の化合物を、式Ｒ３－Ｘ［式中、Ｒ３は、請求項１において、ＸはＩ又はＢｒ、ｎ－ＢｕＬｉである］のハロゲン化アリールと、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、－７８℃～室温の範囲の温度で、２時間～８時間反応させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＶＩ）の化合物が臭素置換基を示す場合、シクロプロピルボロン酸などのボロン酸との金属媒介カップリング反応によるアリールＲ３の更なる合成を、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３などの触媒、リン酸カリウムなどの塩基で、トルエン、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、７０℃～１００℃の温度範囲にて、１２～１８時間かけて達成して、式（ＸＸＶＩ）［式中、臭素は、シクロプロピル置換基である］の化合物を得る。
式（ＸＸＶＩａ）［式中、Ｌは、存在しないか又はＣＨ２である］の化合物を、式（ＸＸＶＩ）の化合物から２工程で調製する。第１の工程では、式（ＸＸＶＩ）の化合物のアルキル化を、ＭｅＩなどの好適なアルキル化剤で、ＮａＨなどの好適な塩基、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、０℃～室温の温度範囲にて行い、－Ｏ－アルキル化化合物を得、これを続いて第２の工程で、前述した条件を用いて脱保護して、式（ＸＸＶＩａ）の化合物を得る。
式（ＩＶ）［式中、ｎ、ｍ、ｏ、ｐは、それぞれ独立して、１又は２である］の化合物を、従来のグリニャール反応条件下、式ＲａＭｇＸ［式中、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルであり、Ｘは、Ｂｒ又はＣｌ、例えば、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミドなどである］の市販の又は合成的に入手可能な有機マグネシウムハライドの存在下で、当業者に既知であるか又は前述した条件を用いて反応させて、式（ＸＸＶＩｂ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＶｂ）の化合物を、当業者に既知であるか又は前述した方法を用いて、ＳＮＡｒ付加反応において市販の又は合成的に入手可能なハロピリジンと反応させ、続いて前述した条件下で脱保護して、式（ＸＸＶＩｃ）［式中、Ｌは、Ｏであり、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである］の化合物を得る。
Figure 2023542512000091
スキーム１６に従い、式（ＸＸＶＩ）［式中、Ｌは、存在せず、Ｒ３は請求項１で定義されたとおりである］の化合物を、トリエチルシラン（ＴＥＳ）を用いて、ＴＦＡなどの酸性イオン還元条件下で、ほぼ室温の温度で、１～４時間反応させて、アルコールを脱離し、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を切断して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。また、上記の酸性イオン還元条件下で、式（ＸＸＶＩ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、１又は２である］の化合物が生じ得ることにより、式（ＸＸＶ）の化合物を直接得る。
同様に、式（ＸＸＶＩ）［式中、ｍ、ｎ、及びｏは、１であり、ｐは、１又は２であり、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、請求項１で定義したとおりである］の化合物を、バージェス試薬などの脱水剤を用いて脱離条件下で反応させて、アルコールを除去し、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。二重結合の還元を、当業者に既知であるか又は前述した水素化条件を用いて達成する。例えば、ＰｔＯ２、Ｈ２などの触媒を、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中で使用する。ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートの脱保護を、当業者に既知であるか又は前述した条件下で達成して、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。また、最初に脱保護し、次いで二重結合を水素化する代わりに、式（ＸＸＶ）の化合物を、式（ＸＸＶＩＩ）［式中、ＸＸＶＩＩは、依然としてＢｏｃ保護基を有する］の化合物から２工程で調製する。
式（ＸＸＶＩ）［式中、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、ＣＦ２ＣＨ３で置換されているフェニルである］の化合物を、ＴＦＡなどの酸性イオン還元条件下で、前述したようにトリエチルシラン（ＴＥＳ）を使用して反応させると、式（ＸＸＶ）［式中、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ３で置換されているフェニルである］の化合物が得られる。
Figure 2023542512000092
スキーム１７に従い、式（ＸＸＶＩ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、２であり、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の化合物を、次いで、トリフルオロ酢酸及びトリフルオロ酢酸無水物の存在下で脱水して、式（ＸＸＩＸａ）のトリフルオロ酢酸アミド化合物を得る。式（ＸＸＩＸａ）の化合物を、当業者に既知であるか又は前述した水素化条件を用いて還元し、高温で炭酸カリウムを使用してトリフルオロアセテートを脱保護して、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＶＩ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、２であり、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の化合物を、ＴＦＡと、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、６０℃にて３０分間、その後、Ａｍｂｅｒｌｉｓｔ Ａ２６を添加して反応させて、式（ＸＸＩＸｂ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＸｂ）の化合物を、Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒を使用して、Ｈ２下、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、５０℃の温度で１時間水素化して、式（ＸＸＶ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、２である］の化合物を得る。
式（ＸＸＶＩ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、２であり、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、請求項１に記載のとおりである］の化合物を、ＤＡＳＴで、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、－７８℃～室温の温度範囲にて、１～２時間にわたってフッ素化して、式（ＸＸＩＸｃ）の化合物を得る。ＢＯＣ保護基の切断を、当業者に既知である方法を用いて、又は２，６－ジメチルピリジン及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを用いて、室温で１．５時間行って達成して、式（ＸＸＶａ）の化合物を得る。
Figure 2023542512000093
スキーム１８に従い、式（ＶＩＩＩ）［式中、ｎは、１又は２である］の化合物を、金属媒介クロスカップリング反応において、式Ｒ３－Ｂ（ＯＨ）２［式中、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］（又はピナコールボロン酸エステル及びボロン酸エステル）の市販の又は合成的に入手可能な適切に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸と、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＣａｔａＸＣｉｕｍＡ Ｐｄ Ｇ３などのパラジウム触媒の存在下、ＫＦ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、６０～１２０℃の温度範囲にて、約１６～４８時間反応させて、式（ＸＸＸ）［式中、Ｌは、存在しない］の化合物を得る。
式（ＸＸＸ）［式中、Ｌは、存在しない］の化合物が、遊離ＯＨ部分を示すＲ３置換基を有する場合、アリールＲ３の更なる合成を、ヨウ化エチルなどのアルキル化剤と、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基で、ＡＣＮなどの溶媒中で、室温で、１６時間かけて反応させることによって達成して、式（ＸＸＸ）［式中、ＯＨは、ＯＥｔである］の化合物を得る。
式（ＩＸ）［式中、ｎは、１又は２に等しい］の化合物を、式Ｒ３－ＨＡＬ［式中、ＨＡＬは、Ｉ又はＢｒであり、Ｒ３は、特許請求の範囲で定義したとおりである］の適切に置換された市販の又は合成的に入手可能なハロゲン化アリール又はヘテロアリールと、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ－Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒／リガンド系を用い、ＴＨＦ、２－メチル－２－ブタノールなどの好適な溶媒中、約９０～１１０℃の温度にて、約２～４時間反応させて、式（ＸＸＸ）［式中、Ｌは存在しない］の化合物を得る。
式（ＸＸＸ）の化合物が臭素置換基を示す場合、アリールＲ３の更なる合成を、シクロプロピルボロン酸又はトリフルオロ（ビニル）ボレートなどのボロン酸又はボロン酸エステルと、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３などの触媒、ＣｓＦ、リン酸カリウムなどの塩基で、１，４－ジオキサン、トルエン、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、７０℃～１００℃の温度範囲にて、１２～１８時間かけて金属媒介カップリング反応させることによって達成して、式（ＸＸＸ）［式中、臭素は、ビニル又はシクロプロピル置換基である］の化合物を得る。
式（ＸＸＶ）の化合物を、式（ＸＸＸ）の化合物から２工程で調製する。第１の工程では、二重結合の還元を、当業者に既知であるか又は前述した水素化条件を用いて達成する。ＢＯＣ保護基のその後の脱保護を、当業者に既知であるか又は前述した脱保護条件を用いて達成する。
Figure 2023542512000094
 スキーム１９に従い、式（ＩＶ）［式中、ｍ、ｏ及びｐは、１であり、ｎは、１又は２である］の化合物を、４－メチルベンゼンスルホンヒドラジドと、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、約８０℃の温度にて、２～５時間反応させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＩ）［式中、ｎは、２である］の化合物を、カップリング反応において、式Ｒ３－Ｂ（ＯＨ）２［式中、Ｒ３は請求項１に定義されるとおりである］（又はピナコールボロン酸エステル及びボロン酸エステル）の適切に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸と、又は式Ｒ３－ＨＡＬ［式中、ＨＡＬは、Ｉ又はＢｒであり、Ｒ３は、請求項１に定義されているとおりである］の適切に置換されたアリール又はヘテロアリールハライドと、前述した方法を用いて反応させて、式（ＸＸＸａ）［式中、
Figure 2023542512000095
 は、単一又は二重結合であり、Ｌは、存在しない］の化合物を得る。式（ＸＸＸａ）［式中、
Figure 2023542512000096
 は、単結合である］の化合物を、当業者に既知であるか又は前述した方法を用いて脱保護して、式（ＸＸＶ）［式中、ｍ、ｏ及びｐは、１であり、ｎは、２であり、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の化合物を得る。
式（ＸＸＸａ）［式中、
Figure 2023542512000097
 は、単結合又は二重結合であり、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、Ｂｒで置換されている］の化合物を、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン又はカリウムトリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ボレートとの、前述した条件を用いる金属媒介カップリング反応によって更に合成する。（ＸＸＸａ）［式中、
Figure 2023542512000098
 は、二重結合であり、Ｌは、存在せず、かつ／又はＲ３は、ビニル基で置換されている］の化合物を、当業者に既知であるか又は前述した好適な還元剤で還元して、式（ＸＸＸａ）［式中、
Figure 2023542512000099
 は、単結合であり、ビニルは、エチルである］の化合物を得る。当業者に既知であるか又は前述した条件を用いた式（ＸＸＸａ）の化合物を脱保護により、式（ＸＸＶ）［式中、Ｌは、存在しない］の化合物を得る。
Figure 2023542512000100
スキーム２０に従い、式（ＩＶ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、独立して、１又は２である］の化合物を、式（ＸＩＩＩ）又は式（ＸＩＶ）［式中、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｒ３は、請求項１で定義したとおりである］の市販の又は合成により入手可能なウィッティヒ型試薬、例えば、（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド、ジエチル４－（トリフルオロメトキシ）ベンジルホスホネート、ジエチル３－メチルベンジルホスホネート、ジエチル４－ブロモベンジルホスホネートなどと、ＮａＨ、ｎ－ブチルリチウムなどの塩基で、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、エーテルなどの有機溶媒中で反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＩＩ）［式中、Ｒ３は、２－ブロモフェニルである］の化合物を、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナンと、Ｋ３ＰＯ４などの塩基、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２などのリガンド／触媒系を用いて、１，４－ジオキサンなどの溶媒中、１２０℃にて、１６時間かけて反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）［式中、Ｒ３は、２－メチルフェニルである］の化合物を得る。
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、水素化条件を用いて、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４を含むがこれらに限定されないパラジウム触媒の存在下で、酢酸エチル、メタノール、ジオキサン／水などの好適な溶媒又は溶媒系中で還元して、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、ＣＨ２である］の化合物を得る。
式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｒ３は、４－ブロモフェニルである］の化合物を、シクロプロピルボロン酸、リン酸カリウムなどの塩基、及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３などの触媒と反応させて、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｒ３は、４－シクロプロピルフェニルである］の化合物を得る。
式（ＸＸＩＶ）の化合物におけるｔｅｒｔ－ブチルカルバメートの脱保護を、当業者に既知である条件下で達成する。例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸と、ＤＣＭ、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、室温で１～６時間反応させることにより、式（ＸＸＶ）［式中、Ｌは、ＣＨ２である］の化合物を得る。
Figure 2023542512000101
スキーム２１に従い、式（ＩＶ）［式中、ｍ、ｏ及びｐは、１であり、ｎは、１又は２である］の化合物を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドと、ＮａＨなどの塩基の存在下で、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、室温で１６時間反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、Ｈｅｃｋ反応において、式（ＸＩＩ）［式中、ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の適切に置換された市販の又は合成的に入手可能なハロゲン化アリールと、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの触媒、トリ－ｏ－トリルホスフィンなどのリガンドを用いて、ＴＥＡなどの塩基と、ＤＭＦなどの溶媒中、１３０℃の温度にて、１２時間反応させる。当業者に既知であるか又は前述した条件を用いて、その後の二重結合の水素化を達成して、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、ＣＨ２である］の化合物を得る。別の方法では、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ＢＨ３・ＴＨＦなどの還元剤を用いて二重結合の還元も達成して、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、ＣＨ２である］の化合物を得る。
式（ＸＸＩＶ）の化合物がアリール又はヘテロアリールＲ３上に臭素置換基を示す場合、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナンとのカップリング反応においてＲ３の更なる合成を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などの好適なパラジウム触媒で、前述した条件を用いて達成して、式（ＸＸＩＶ）［式中、臭素は、ＣＨ３置換基である］の化合物を得る。
式（ＸＸＩＶ）［式中、ハロゲンは、Ｆ又はＣｌである］の化合物上のＲ３部分が適切に置換されたハロピリジンである場合、Ｒ３の更なる官能化を、ＳＮＡｒ反応条件下で、例えば、ＭｅＯＨ、ｉＰｒＯＨなどの好適なアルコール溶媒中、ＮａＨ、ＭｅＯＮａなどの塩基で、６０℃～８０℃などの高温にて達成して、式（ＸＸＩＶ）［式中、ピリジン上のＦ又はＣｌが、Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されている］の化合物を得る。
Figure 2023542512000102
スキーム２２に従い、式（ＩＶ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、１である］の化合物を、ＴｉＣｌ４、亜鉛末、及びＣＨ２Ｉ２と、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温で、１２時間反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンと、ＴＨＦ中、－７８℃～６５℃の温度範囲にて、１６時間反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートが得られた。ｔｅｒｔ－ブチル６－（（９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを、式（ＸＩＩ）［式中、Ｌは、存在せず、ＨＡＬは、Ｂｒである］の適切に置換された市販の又は合成により入手可能なハロゲン化アリールと、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒を用いて、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基と、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、約６５℃の温度で、１６時間かけて反応させて、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の化合物を得る。
Figure 2023542512000103
スキーム２３に従い、式（Ｖ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、ｎ及びｐを有する環は、Ｃ１～４アルキルで置換されている］の化合物を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において、式（ＸＸＸＩＶ）［式中、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである］の市販の又は合成により入手可能なフェノール化合物と反応させる。例えば、式（Ｖ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２である］の化合物を、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物；ＰＰｈ３；ＤＥＡＤ、ＤＣＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＢＡＤなどの好適な活性化剤で、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、室温～約５０℃の温度範囲にて反応させて、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、Ｏである］の化合物を得る。
式（Ｖ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、ｎ及びｐを有する環は、Ｃ１～４アルキルで置換されている］の化合物を、銅触媒アリール化反応で、式（ＸＩＩ）［式中、Ｌは、存在せず、ＨＡＬは、Ｉである］の市販の又は合成的に入手可能なヨウ化アリールと反応させて、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、Ｏである］の化合物を得る。例えば、式（Ｖ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２である］の化合物を、ヨウ化第一銅と、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリンなどのリガンド、炭酸セシウムなどの塩基、式（ＸＩＩ）［式中、Ｌは、存在せず、ＨＡＬは、Ｉである］のヨウ化アリールで、トルエン、ジオキサンなどの好適な溶媒中、最高１１０℃の高温にて反応させて、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。当業者に既知である条件下で、式（ＸＸＩＶ）の化合物におけるｔｅｒｔ－ブチルカルバメートの脱保護を達成して、式（ＸＸＶ）［式中、Ｌは、Ｏである］の化合物を得る。
式（Ｖ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、ｎ及びｐを有する環は、Ｃ１～４アルキルで置換されている］の化合物を、式（ＸＩＩ）［式中、Ｒ３は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｌは、存在せず、ＨＡＬは、Ｂｒである］の市販の又は合成的に入手可能なハロゲン化アリール又はヘテロアリールとの金属媒介カップリング反応において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒、ＢＩＮＡＰなどのキラルジホスフィンリガンド、ｔ－ＢｕＯＫなどの好適な塩基で、トルエンなどの好適な溶媒中、最高１１０℃の温度にて、従来の加熱法又はマイクロ波加熱法を用いて反応させて、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、Ｏである］の化合物を得る。
式（Ｖ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、１又は２であり、ｎ及びｐを有する環は、Ｃ１～４アルキルで置換されている］の化合物を、ＳＮＡｒ付加反応において、式（ＸＩＩ）［式中、Ｌは、存在せず、ＨＡＬは、Ｃｌである］の適切に置換された市販の又は合成的に入手可能な２－ハロピリジン化合物と、当業者に既知であるか又は前述した方法を用いて反応させて、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、Ｏである］の化合物を得る。
式（ＸＸＩＶ）の化合物のＲ３部分がＢｒなどのハロゲンで置換されている場合、シクロプロピルボロン酸、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレートなどとの反応によるＲ３基の更なる合成を、当業者に既知であるか又は前述した金属媒介クロスカップリング反応条件下で達成して、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｂｒは、それぞれ、シクロプロピル及びビニルで置換されている］の化合物を得る。当業者に既知であるか又は前述した水素化条件を用いてビニル置換基の還元を達成して、式（ＸＸＩＶ）［式中、ビニルは、エチルに還元されている］の化合物を得る。
式（ＸＸＩＶ）の化合物のＲ３部分がＢｒなどのハロゲンで置換されている場合、ジエチル亜鉛などの有機亜鉛試薬との遷移金属触媒クロスカップリング反応によりＲ３基の更なる合成を、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２などのパラジウム触媒、ＴＨＦ、トルエン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中、室温～６０℃の温度範囲にて達成して、化合物［式中、Ｂｒは、エチルで置換されている］を得る。
Figure 2023542512000104
スキーム２４に従い、式（ＩＩＩ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｙは、ＣＯ２Ｈである］の化合物を、当業者に既知である方法を用いて、例えば、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵと、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、室温で、１時間～３時間かけて反応させることにより、対応するワインレブアミドに変換する。続いて、前述した条件を用いて、グリニャール付加におけるワインレブアミドとメチルマグネシウムブロミドとの反応により、式（ＸＸＸＶＩＩａ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＶＩＩａ）の化合物を、式Ｒ３－Ｌ－ＨＡＬ［式中、Ｒ３は、請求項１で定義したとおりであり、Ｌは、存在せず、Ｘは、Ｂｒである］の市販の又は合成的に入手可能な適切に置換されたハロゲン化アリールと、ｎ－ＢｕＬｉである］のハロゲン化アリールと、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、－７８℃～室温の範囲の温度で、２時間～８時間反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得る。
式（ＩＩＩ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｙは、ＣＨＯである］の化合物を、グリニャール反応条件下、式（ＸＸＸＶＩ）［式中、Ｒ３は、請求項１で定義したとおりであり、Ｘは、Ｂｒ又はＣｌ（フェニルマグネシウムブロミドなど）である］の市販の又は合成的に入手可能な有機マグネシウムハライドの存在下で、当業者に既知であるか又は前述した条件を用いて反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩｂ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＶＩＩｂ）の化合物のケトンへの酸化を、当業者に既知である条件、例えば、ＤＭＰ（デス・マーチンペルヨージナン）、ＳＯ３－ピリジン、Ｓｗｅｒｎ条件［（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＳＯ、Ｅｔ３Ｎ］、ＰＣＣなどを用いて、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭなどの溶媒中、約－７８℃～室温（約２３℃）の温度範囲にて達成する。好ましい方法では、ＤＣＭ中、２０℃にて１～４時間、デス・マーチンペルヨージナンで酸化する。対応するケトンを、メチルマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウムハライドの存在下で、従来のグリニャール反応条件を用いて、例えば、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中、－４０℃～室温の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得る。Ｒ３部分が導入される順序はまた、第１のグリニャールではメチルマグネシウムブロミドを用い、第２のグリニャール付加では式（ＸＸＸＶＩ）の有機マグネシウムハライド化合物を用いて、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得ることである。
Figure 2023542512000105
スキーム２５に従い、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸性イオン還元条件下で、トリエチルシラン（ＴＥＳ）を使用して、当業者に既知であるか又は前述した方法を用いて反応させて、アルコールを脱離させ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を切断して、式（ＸＬａ）のアルケン化合物を得る。式（ＸＬａ）の化合物を、当業者に既知であるか又は前述した水素化条件下で還元して、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。例えば、式（ＸＬａ）の化合物の水素化を、水素ガス（Ｈ２）雰囲気下、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、ＰｔＯ２などの触媒の存在下で、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中で行うことにより、式（ＸＸＶ）［式中、Ｌは、ＣＨ（ＣＨ３）である］の化合物を得る。
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、ＳＯＣｌ２／ピリジンなどの脱水条件下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で反応させて、式（ＸＬｂ）の化合物を得る。続いて、前述した条件を用いた式（ＸＬｂ）の化合物の水素化及び脱保護により、式（ＸＸＶ）［式中、Ｌは、ＣＨ（ＣＨ３）である］の化合物を得る。
Figure 2023542512000106
スキーム２６に従い、式（ＸＸＸＶＩＩａ）［式中、Ｒ３は、請求項１で定義したとおりである］の化合物の二フッ素化を、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を用いて、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、室温で、１時間行って、式（ＸＬＩ）の化合物を得る。当業者に既知であるか又は前述した条件を用いた式（ＸＬＩ）の化合物の脱保護により、式（ＸＸＶ）［式中、Ｌは、ＣＦ２である］の化合物を得る。
Figure 2023542512000107
スキーム２７に従い、式（ＸＸＶ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｐは、２であり、ｎは、１又は２であり、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、請求項１で定義されるとおりである］の化合物を、次亜塩素酸ナトリウム、カリウムＯ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボノジチオエート（市販又は合成可能）、ＮａＯＨなどの塩基と、水などの溶媒中、室温で、１２時間反応させて、式（ＸＬＩＩＩ）［式中、ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシチオカルボニル（Ｂｏｔｃ）である］の化合物を得る。式（ＸＬＩＩＩ）の化合物のリチウム化を、ｓ－ＢｕＬｉ及びＴＭＥＤＡで、Ｅｔ２Ｏなどの好適な溶媒中で、－７０℃の温度にて３０分間行い、続いてアルキル化を、ヨードメタンで、室温にて、１０時間行って、式（ＸＬＩＶ）［式中、ｎは、１又は２である］の化合物を得る。当業者に既知であるか又は前述した条件を用いた式（ＸＬＩＶ）の化合物の脱保護により、式（ＸＸＶ）［式中、Ｌは、存在せず、ｍ及びｏで形成される環は、ＣＨ３で置換されている］の化合物を得る。
Figure 2023542512000108
スキーム２８に従い、式（ＩＩＩ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｐ及びｎは、２であり、Ｙは、ＣＨＯである］の化合物を、セイファース・ギルバート増炭反応において、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネートカルバニオン（Ｏｈｉｒａ－Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬；これは、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート）からｉｎ ｓｉｔｕで形成される）、Ｋ２ＣＯ３などの塩基で、ＭｅＯＨなどの溶媒中で反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩｃ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＶＩＩｃ）の化合物を、１，３－双極子付加環化反応において、Ｎ－ヒドロキシルイミドイルクロリド化合物（ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中で、ピバルアルデヒドなどのアルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、続いてＮ－クロロスクシンイミドで塩素化することによって形成される）と、ＴＥＡなどの好適な塩基で、室温にて、１６時間にわたって反応させて、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－５－イルである］の化合物を得る。前述した方法を用いたＢＯＣ保護基の脱保護により、式（ＸＸＶ）［式中、Ｌは、存在しない］の化合物を得る。
Figure 2023542512000109
スキーム２９に従い、式（ＸＸＶ）（並びにＸＸＶａ、ＸＸＶＩａ、及びＸＸＶＩｃ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニルである］の化合物を、アミドカップリングで、３－オキソシクロブタンカルボン酸などの市販の又は合成的に入手可能な酸と、例えば、ＣＯＭＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵなどの好適なカップリング剤と、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、場合により、三級アミン、例えば、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ）、又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で、約０℃～室温の範囲の温度で反応させて、式（ＸＸＸＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＶ）［式中、Ｌは、存在しない］の化合物を、当業者に既知であるか又は前述した条件を用いて、エチルマグネシウムブロミドとのグリニャール反応において反応させて、式（Ｉ）［式中、Ａは、
Figure 2023542512000110
 であり、Ｌは、存在せず、Ｒ１は、エチル、Ｒ３は３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニルである］の化合物を得る。
式（ＸＸＸＶ）［式中、ｍ及びｏは、１であり、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｌは、存在しないかＯであり、Ｒ３は、請求項１に記載のとおりである］の化合物を、（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンで、ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦなどの溶媒中、－７８℃の温度にて、２～３時間かけて処理して、式（ＸＬＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＬＩＩ）の化合物を、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）及びヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）に、ＴＨＦ中、室温～０℃の温度にて、１６～７２時間供して、式（Ｉ）［式中、Ｌは、存在しないかＯであり、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈである］の化合物を得る。
Figure 2023542512000111
スキーム３０に従い、式（ＸＬＶ）（式ＸＸＶ、ＸＸＶａ、ＸＸＶＩａ、及びＸＸＶＩｃを包含する）［式中、
Figure 2023542512000112
 は、
Figure 2023542512000113
 であり、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、式中、
Figure 2023542512000114
 は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、及びＯＣ１～４アルキルから選択される１、２及び３個のメンバーで任意選択的に置換されており、Ｌは、存在しないか、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＯであり、Ｒ３は、請求項１で定義したとおりである］の化合物を、従来のアミド結合形成技術を用いて、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸などの酸と、当業者に周知であるカップリング反応条件下（ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、又は酸の酸塩化物への変換など）で反応させる。例えば、式（ＸＸＶ）［式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、Ｌは、存在しないか、ＣＨ２又はＯであり、Ｒ３は、請求項１で定義したとおりである］の化合物を、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸で反応させる。ここで、酸は、適切な活性化試薬、例えば、任意選択的にヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び／又は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下における、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣ、又はＥＤＣＩ）などのカルボジイミド、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスフェート（(benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate、ＢＯＰ）、又はブロモトリピロリジノホスホニウム＝ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））などのハロトリスアミノホスホニウム塩、２－クロロ－１－メチルピリジニウムクロリドなどの好適なピリジニウム塩、又は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム＝３－オキシド＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））などの他の好適なカップリング剤の存在下で活性化される。カップリング反応を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、任意選択的にＮ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの三級アミンの存在下、約０℃～室温の範囲の温度で実施して、式（Ｉ）の化合物を得る。
式（Ｉ）［式中、
Figure 2023542512000115
 は、
Figure 2023542512000116
 であり、Ｒ２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＦである］の化合物を、２工程で、式（ＸＬＶ）［式中、
Figure 2023542512000117
 は、
Figure 2023542512000118
 であり、ｍ、及びｏは、１であり、ｎ、及びｐは、２であり、Ｌは、存在せず、Ｒ３は、請求項１で定義したとおりである］の化合物から、上記の方法を用いて、最初にｔｅｒｔ－ブチルカルバメートを脱保護し、続いて（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸とアミド結合カップリングさせることによって調製する。
式（Ｉ）［式中、
Figure 2023542512000119
 は、
Figure 2023542512000120
 であり、Ｒ２は、ＯＣＨ３である］の化合物を、前述したアミド結合カップリング法を用いて、式（ＸＸＶＩａ）の化合物を（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸とカップリングさせることによって調製する。
当業者に既知である方法を使用して、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を得る。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩を得る。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本明細書に記載の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ又は３つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。このような異性体及びその混合物は全て、本開示の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分割によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）混合物又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得ることができる。鏡像異性体のラセミ混合物及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知である従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを使用して、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適宜、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを使用して単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、概してＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレータで濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
連続流動条件下で実施する反応について、「ＬＴＦ－ＶＳミキサを貫流する」とは、特に指定しない限り、ＬＴＦ－ＶＳミキサ（Ｌｉｔｔｌｅ Ｔｈｉｎｇｓ Ｆａｃｔｏｒｙ ＧｍｂＨ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｔｆ－ｇｍｂＨ．ｃｏｍ）に１／１６インチのＰＴＦＥ配管を介して直列になっているＣｈｅｍｙｘ Ｆｕｓｉｏｎ１００タッチシリンジポンプの使用を指す。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において行った。
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
方法Ａ．Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０ｘ１００、又は５０ｘ１５０ｍｍ）若しくはＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０ｘ１００、５０ｘ１００、又は５０ｘ１５０ｍｍ）を用い、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５％ＡＣＮの移動相を２分間保持し、次に、１５分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化、次に、９９％ＡＣＮで５分間保持するか、
又は
方法Ｂ．Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３カラム（３μｍ、３０ｘ１００ｍｍ、Ｔ＝４５℃）を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで行い、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持し、次に、５～９９％のＡＣＮ勾配を６分間かけて変化させ、次に、９９％ＡＣＮで３分間保持するか、
又は
方法Ｃ．Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８ＡシリーズＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、５０ｘ１００ｍｍ）を用いて、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持し、次に、１４分間かけて５～９９％のＡＣＮ勾配で変化させ、次に、９９％ＡＣＮで１０分間保持するか、
又は
方法Ｄ．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００ｘ５０ｍｍ）を使用してＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで行い、８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９９％ＡＣＮの移動相を１０分間かけて変化させ、次に、９９％ＡＣＮで２分間保持するか、
又は
方法Ｅ．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ＯＢＤカラム（５μＭ、３０ｘ１００、又は５０ｘ１００ｍｍ）を備えたＡＣＣＱ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで、８０ｍＬ／分の流速で、Ｈ２Ｏ中５％ＡＣＮ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持し、次に、１２分間かけて５～９５％ＡＣＮの勾配を保持し、次に、９５％ＡＣＮで２分間保持した。
又は
方法Ｆ．Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００、５０×１００、又は５０×１５０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、５％ＡＣＮ Ｈ２Ｏ（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）の移動相を２分間保持し、次に、１５分間かけて５→９９％のＡＣＮ勾配で変化させ、次に、９９％ＡＣＮで５分間保持するか、
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィー（fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製ＡＰＳ １０１０システム、又はＳＦＣ－ＰＩＣＬＡＢ－ＰＲＥＰ ２００（ＰＩＣ ＳＯＬＵＴＩＯＮ（Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）のいずれかで実施した。分離は、４０～６０ｍＬ／分の範囲の流速で１００～１５０バールで行った。カラムは、３５～４０℃まで加熱した。
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。臭素には、７９Ｂｒと８１Ｂｒという２つの主要な同位体が約１：１の比率で含まれている。つまり、臭素原子を１つ含む化合物は、両方の同位体に対応する分子イオン領域に２つのピークを有する。観測された質量分析データは、７９Ｂｒの場合はＭ＋１、８１Ｂｒの場合はＭ＋２として報告される。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ製のＤＲＸ型スペクトル計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｔｄ＝二重項の三重項。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで見えていてもよく、又は見えなくてもよいことが理解されるであろう。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を使用して生成した。
＊Ｒ又は＊Ｓと表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
中間体１：ｔｅｒｔ－ブチル２－ヨード－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート。
Figure 2023542512000121
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート。ＮａＢＨ４（２３９ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、０．１ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥、濾過し、減圧下で蒸発させて標題化合物（８４１ｍｇ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３，２５５．２；ｍ／ｚ実測値，２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－ヨード－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート。Ｉ２（９６２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３２３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（９９５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．９ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。過剰量のＩ２を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、加え合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。固形物を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（flash column chromatography、ＦＣＣ）（ヘプタン中、０→１５％ヘプタン）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（７１９ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ２５ＩＮＯ２，３６５．２；ｍ／ｚ実測値，３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２：ｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000122
ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを使用して、中間体１の工程Ｂと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１２Ｈ２０ＩＮＯ２，３３７．２；ｍ／ｚ実測値，３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３：ｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000123
ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを使用して、中間体１の工程Ｂと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１１Ｈ１８ＩＮＯ２，３２３．０；ｍ／ｚ実測値，２６７．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
中間体４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2023542512000124
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５１９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（６５７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ））を合わせ、－７８℃に冷却した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（１８５ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
中間体５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－トシルヒドラジンイリデン）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000125
２－Ｂｏｃ－６－オキソ－２－アザピロ［３．４］オクタン（１．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（０．８４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に取り込んだ。これを５０℃にて４時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、Ｎａ２ＳＯ４を添加し、固体を濾別した。粗混合物を減圧下で濃縮して、白色固体を定量的収率で得、これをそのまま次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ，３９３．２；ｍ／ｚ実測値，３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－トシルヒドラジンイリデン）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート。
Figure 2023542512000126
２－Ｂｏｃ－６－オキソ－２－アザピロ［３．４］オクタンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレートを使用して、中間体５と同様の方法で標題化合物を調製した。
中間体７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000127
－７８℃のＴＨＦ（１６．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０６Ｍ、９．１２ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、反応物を－７８℃にて１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の２－［Ｎ，Ｎ－ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］－５－クロロピリジン（３．０７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応物を－７８℃にて更に１時間撹拌した。その後冷浴を取り外し、混合物を室温まで３０分間温めた。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．８９ｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３ＮＯ５Ｓ，３５７．１；ｍ／ｚ実測値，３０２．０［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．７９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
中間体８：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000128
ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを使用して、中間体７と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７１（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
中間体９：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000129
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７、１．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８５３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８２４ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物をアルゴンで５分間スパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃にて３時間加熱しながら撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中５～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．０ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ３０ＢＮＯ４，３３５．２；ｍ／ｚ実測値，２８０．２，［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
中間体１０：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000130
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、中間体９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ３２ＢＮＯ４，３４９．２；ｍ／ｚ実測値，２９４．４［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５１－６．４１（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
中間体１１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000131
メタンスルホニルクロリド（６９０ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ５Ｓ，３１９．２；ｍ／ｚ実測値，２６３．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
中間体１２：（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）ボロン酸。
Figure 2023542512000132
ＮａＩＯ４（４１６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１８４ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）からなる溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ（０．６５ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを約３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１１０ｍｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．５２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ）。
中間体１３：（３－（ジフルオロメトキシ）－５－メチルフェニル）ボロン酸。
Figure 2023542512000133
２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、中間体１２と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
中間体１４：（５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）ボロン酸。
Figure 2023542512000134
２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに、２－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、中間体１２と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１５：（４－イソプロピルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000135
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼン（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２０ｍＬ）を合わせ、９０℃にて１２時間撹拌して、白色懸濁液が得られた。次いで、反応物を室温に冷却し、懸濁液を濾過により単離した。濾過ケーキをトルエンで洗浄した後、減圧下で乾燥させて、標題化合物（２．１ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０－７．６９（ｍ，９Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，６Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，４Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。
中間体１６：（４－トリフルオロメチルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000136
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８－７．６４（ｍ，９Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－６２．７４（ｓ，３Ｆ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２３．８６（ｂｒ ｓ、１Ｐ）。
中間体１７：（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000137
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２ＯＰＢｒ，４９８．１；ｍ／ｚ実測値，４１９．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｒ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９７－７．６２（ｍ，１５Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体１８：３－（ジフルオロメチル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000138
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゼンを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。
中間体１９：（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000139
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。
中間体２０：（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000140
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－（ジフルオロメチル）ベンゼンを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＦ２Ｐ，４８２．１；ｍ／ｚ実測値，４０３．１［Ｍ－Ｂｒ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８－７．６３（ｍ，１５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－６．８２（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体２１：（２－ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000141
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゼンを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２５Ｈ２１Ｂｒ２Ｐ，４３１．１；ｍ／ｚ実測値，４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８５－７．５１（ｍ，１２Ｈ），７．３８－７．０５（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体２２：トリフェニル（ピリジン－２－イルメチル）ホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000142
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに２－（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０－８．４０（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８１（ｍ，８Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，７Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体２３：トリフェニル（ピリジン－３－イルメチル）ホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000143
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに３－（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５－８．７９（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．７９（ｍ，９Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，６Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体２４：ジエチル４－（トリフルオロメトキシ）ベンジルホスホネート。
Figure 2023542512000144
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５００ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルホスファイト（７１０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物を窒素下１０５℃にて１２時間加熱した。冷却した粗反応混合物（８９０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で使用した。
中間体２５：ジエチル３－（トリフルオロメトキシ）ベンジルホスホネート。
Figure 2023542512000145
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。
中間体２６：ジエチル（３－イソプロピルベンジル）ホスホネート。
Figure 2023542512000146
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－３－イソプロピルベンゼンを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。
中間体２７：ジエチル（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）ホスホネート。
Figure 2023542512000147
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－（ジフルオロメチル）ベンゼンを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。
中間体２８：ジエチル（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ホスホネート。
Figure 2023542512000148
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。
中間体２９：ジエチル２－イソプロピルベンジルホスホネート。
Figure 2023542512000149
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２－イソプロピルベンゼンを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ２３Ｏ３Ｐ，２７０．１；ｍ／ｚ実測値，２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０：ジエチル３，４－ジメチルベンジルホスホネート。
Figure 2023542512000150
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに４－（クロロメチル）－１，２－ジメチルベンゼンを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１３Ｈ２１Ｏ３Ｐ，２５６．１；ｍ／ｚ実測値，２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１：ジエチル４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジルホスホネート。
Figure 2023542512000151
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに４－（ブロモメチル）－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｏ３Ｐ，３１０．１；ｍ／ｚ実測値，３１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２：ジエチル（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）ホスホネート。
Figure 2023542512000152
工程Ａ：ジエチル（ピリジン－２－イルメチル）ホスホネート。２－（ブロモメチル）ピリジン（４．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルホスファイト（１０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を合わせ、Ｎ２下１６０℃にて２時間加熱しながら撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．８ｇ、５２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１０Ｈ１６ＮＯ３Ｐ，２２９．２；ｍ／ｚ実測値，２２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ジエチル（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）ホスホネート。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のペルオキシ二硫酸ナトリウム（１．４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ピバル酸（６０２ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、ジエチル（ピリジン－２－イルメチル）ホスホネート（１．８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（７６３ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に８０℃にて滴下して加えた。得られた混合物を８０℃にて１時間撹拌した後、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．３ｇ、粗製）を赤色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ２４ＮＯ３Ｐ，２８５．１；ｍ／ｚ実測値，２８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３：ジエチル（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ホスホネート。
Figure 2023542512000153
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに２－（ブロモメチル）－６－メトキシピリジンを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１１Ｈ１８ＮＯ４Ｐ，２５９．１；ｍ／ｚ実測値，２５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４：ジエチル２－（トリフルオロメトキシ）ベンジルホスホネート。
Figure 2023542512000154
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。
中間体３５：ジエチル（キノリン－２－イルメチル）ホスホネート。
Figure 2023542512000155
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに２－（クロロメチル）キノリン塩酸塩を用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。
中間体３６：ジエチル２－（トリフルオロメチル）ベンジルホスホネート。
Figure 2023542512000156
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。
中間体３７：ジエチル４－ブロモ－３－メチルベンジルホスホネート。
Figure 2023542512000157
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－メチルベンゼンを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＯ３Ｐ，３２０．０；ｍ／ｚ実測値，３２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８：３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）アニリン。
Figure 2023542512000158
ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（ＣＨ２Ｏ）（ｎ）（１．３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を３０℃にて３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を３５℃にて１６時間撹拌した。生成物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２．１ｇ、９３％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ ２６７．０；ｍ／ｚ実測値，２６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９：５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）アニリン。
Figure 2023542512000159
３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、中間体３８と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ，２６７．０；ｍ／ｚ実測値，２６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０：４－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メトキシベンゼン。
Figure 2023542512000160
ヨードメタン（３．３３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノール（２００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５６９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
中間体４１：１－ブロモ－２－シクロプロピル－３－メチルベンゼン。
Figure 2023542512000161
工程Ａ：２－シクロプロピル－３－メチルアニリン。２－ブロモ－３－メチルアニリン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．００ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を合わせた。得られた混合物を１００℃にて１６時間加熱しながら撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２４３ｍｇ、６１％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５４（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：１－ブロモ－２－シクロプロピル－３－メチルベンゼン。亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２－シクロプロピル－３－メチルアニリン（１．４ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ（２．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。得られた混合物をＮ２下、６０℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４２５ｍｇ、２１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
中間体４２：１－ブロモ－３－シクロプロピル－２－メチルベンゼン。
Figure 2023542512000162
工程Ａにおいて２－ブロモ－３－メチルアニリンの代わりに３－ブロモ－２－メチルアニリンを用いて、中間体４１と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５９（ｍ，２Ｈ）。
中間体４３：１－ブロモ－２－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン。
Figure 2023542512000163
工程Ａ：２－（プロパ－１－エン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン。２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ボレート（９３０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ），Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を合わせた。反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（８２０ｍｇ、９８％）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）アニリン。２－（プロパ－１－エン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（８００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４７８ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、及びＰｔＯ２（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を合わせた。得られた混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で６０℃にて２４時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４００ｍｇ、５０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１０Ｈ１２Ｆ３Ｎ，２０３．１；ｍ／ｚ実測値，２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－５８．２８（ｂｒ ｓ，３Ｆ）。
工程Ｃ：１－ブロモ－２－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン。亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４７ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）アニリン（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ（５６５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。得られた混合物をＮ２下、６０℃にて１時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、４２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．４７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－５８．４５（ｓ，３Ｆ）。
中間体４４：６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000164
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（１５２ｍｇ、鉱油状物中６０％、３．８１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（２．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４８７ｍｇ、９１％）を淡黄色油状物として得た。
中間体４５：３－イソプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェノール。
Figure 2023542512000165
工程Ａ：１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン。ベンジルアルコール（５３４ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（２１４ｍｇ、鉱油状物中６０％、５．３５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。得られた混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで０℃にてＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を徐々に室温まで温めながら１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．２ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：１－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン。１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ボレート（５９２ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を合わせた。反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６００ｍｇ、５７％）を褐色油状物として得た。
工程Ｃ：３－イソプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェノール。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％湿潤、４７．２ｕｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（６００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で６０℃にて２０時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題生成物（１４０ｍｇ、３３％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．３５－３．２７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体４６：６－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000166
ヨードメタンの代わりに１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ２，２７８．０；ｍ／ｚ実測値，２７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８２（ｍ，２Ｈ）。
中間体４７：６－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000167
ヨードメタンの代わりに２－ヨードプロパンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２，２３８．０；ｍ／ｚ実測値，２３８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．０８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，６Ｈ）。
中間体４８：６－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2023542512000168
炭酸セシウム（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（１．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタン（２．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（７３０ｍｇ、収率５１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ２，２７８．０；ｍ／ｚ実測値，２７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８６（ｍ，２Ｈ）。
中間体４９：６－ブロモ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000169
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ２，２７８．０；ｍ／ｚ実測値，２７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
中間体５０：６－ブロモ－２－イソプロピル－２Ｈ－インダゾール。
Figure 2023542512000170
２－ヨードプロパン（５２０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５２５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２００ｍｇ、収率２９％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２，２３８．０；ｍ／ｚ実測値，２３８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，６Ｈ）。
中間体５１：６－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2023542512000171
６－ブロモ－２Ｈ－インダゾールの代わりに６－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いて、２－ヨードプロパンの代わりにヨードメタンを用いて、中間体５０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２，２２４．０；ｍ／ｚ実測値，２２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
中間体５２：６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール。
Figure 2023542512000172
６－ブロモ－２Ｈ－インダゾールの代わりに６－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾールを用いて、２－ヨードプロパンの代わりにヨードメタンを用いて、中間体５０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＮ２，２２８．０；ｍ／ｚ実測値，２２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２４（ｍ，３Ｈ）。
中間体５３：６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000173
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに６－クロロ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２，１８０．０；ｍ／ｚ実測値，１８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
中間体５４：６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000174
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２，１８０．０；ｍ／ｚ実測値，１８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５５：６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン。
Figure 2023542512000175
ナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロアセテート（２．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－メチルピリジン－３－オール（８００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を６５℃にて４０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで水でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４４０ｍｇ、収率４３％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ７Ｈ６ＢｒＦ２ＮＯ，２３７．０；ｍ／ｚ実測値，２３７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．３２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
中間体５６：ジエチル（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ホスホネート。
Figure 2023542512000176
１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに３－（クロロメチル）－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、中間体２４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｐ，３００．１；ｍ／ｚ実測値，３００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５７：４－（３－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール。
Figure 2023542512000177
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに４－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－イミダゾールを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２，２３６．０；ｍ／ｚ実測値，２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
中間体５８：１－ブロモ－３－シクロプロポキシ－２－メチルベンゼン。
Figure 2023542512000178
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチルフェノール（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（１０．４ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（２６６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４８０ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ，２２６．０；ｍ／ｚ実測値，２２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），０．８２－０．７６（ｍ，４Ｈ）。
中間体５９：２－クロロ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン。
Figure 2023542512000179
工程Ａ：２－クロロ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン。カリウムトリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ボレート（８．５ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－クロロピリジン（１０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物をＡｒで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６．０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ，１５３．０；ｍ／ｚ実測値，１５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－クロロ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．６ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１３ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン（６．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６８０ｍｇ、収率７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ，１６７．１；ｍ／ｚ実測値，１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６０：２－クロロ－６－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン。
Figure 2023542512000180
工程Ａ：２－クロロ－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン。２－ブロモ－６－クロロピリジン（２．０ｇ、１０．４ｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＮ２を更に５分間スパージし、次いで９５℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．７ｇ、収率５８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ８Ｈ５ＣｌＦ３Ｎ，２０７．０；ｍ／ｚ実測値，２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１６（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：２－クロロ－６－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン。ＬｉＨＭＤＳ（１３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－クロロ－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン（９００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びメチルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（１．９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の－７０℃溶液に滴下して加えた。得られた混合物を－７０℃にて３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（７００ｍｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ，２２１．０；ｍ／ｚ実測値，２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６１：３－クロロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン。
Figure 2023542512000181
１Ｈ－ピロール－１－アミン（５．０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。２－クロロマロンアルデヒド（７．８ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を９０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（９００ｍｇ、収率９％）を赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ２，１５２．０；ｍ／ｚ実測値，１５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６２：１－ブロモ－３－イソプロポキシ－２－メチルベンゼン。
Figure 2023542512000182
６－ブロモ－２Ｈ－インダゾールの代わりに３－ブロモ－２－メチルフェノールを用いて、中間体５０と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体６３：４－ブロモ－２－イソプロポキシ－３－メチルピリジン。
Figure 2023542512000183
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５９１ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルピリジン（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－オール（４．０ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５５０ｍｇ、収率８９％）を白色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ，２２９．０；ｍ／ｚ実測値，２３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６４：２－ブロモ－６－イソプロポキシ－４－メチルピリジン。
Figure 2023542512000184
４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルピリジンの代わりに２－ブロモ－６－フルオロ－４－メチルピリジンを用いて、中間体６３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ，２２９．０；ｍ／ｚ実測値，２２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６５：１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン。
Figure 2023542512000185
工程Ａ：２－ブロモ－３，４－ジフルオロ－６－メトキシアニリン。Ｂｒ２（２００μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を４，５－ジフルオロ－２－メトキシアニリン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ｐＨを飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加により７～８に調整した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５１０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ７Ｈ６ＢｒＦ２ＮＯ，２３７．０；ｍ／ｚ実測値，２３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン。亜硝酸イソペンチル（０．８７ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジフルオロ－６－メトキシアニリン（５１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温にし、真空で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率２５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
中間体６６：（２－フルオロ－３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000186
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－３－メチルベンゼンを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２６Ｈ２３ＦＰＢｒ，４６４．１；ｍ／ｚ実測値，３８５．１［Ｍ－Ｂｒ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７９－７．６５（ｍ，１２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
中間体６７：（４－フルオロ－３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000187
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに４－（ブロモメチル）－１－フルオロ－２－メチルベンゼンを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２６Ｈ２３ＦＰＢｒ，４６４．１；ｍ／ｚ実測値，３８５．０［Ｍ－Ｂｒ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．８１－７．６５（ｍ，１２Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
中間体６８：（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000188
工程Ａ：６－（ブロモメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。ＰＢｒ３（０．７７ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノール（１．２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．１ｇ、収率６１％）を透明油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２，２２４．０；ｍ／ｚ実測値，２２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド。１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに６－（ブロモメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２ＰＢｒ，４８６．１；ｍ／ｚ実測値，４０７．１［Ｍ－Ｂｒ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３－７．７７（ｍ，１０Ｈ），７．７５－７．６４（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。
中間体６９：（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド。
Figure 2023542512000189
１－（ブロモメチル）－４－イソプロピルベンゼンの代わりに６－（ブロモメチル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いて、中間体１５と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２ＰＢｒ，４８６．１；ｍ／ｚ実測値，４０７．５［Ｍ－Ｂｒ］＋。
中間体７０：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000190
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、中間体４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ２４ＢｒＮＯ２，３１７．１；ｍ／ｚ実測値，２６２．０［Ｍ－Ｃ２Ｈ８＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０９－０．９７（ｍ，２Ｈ）。
中間体７１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ヨードメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000191
ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］］デカン－８－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、中間体１、工程Ｂと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ２４ＩＮＯ２，３６５．１；ｍ／ｚ実測値，３０９．９［Ｍ－Ｃ２Ｈ８＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，１２Ｈ），１．０３－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
中間体７２：ｔｅｒｔ－ブチル６－メチレン－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000192
ＴｉＣｌ４（７．８ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、７．８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の亜鉛末（２．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｉ２（３．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、滴下して加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６０７ｍｇ）を無色油状物として得た。
中間体７３：６－ブロモ－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000193
工程Ａ：６－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（６．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。化合物を更にＲＰ ＨＰＬＣ（０．２２５％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中３４～６４％ＣＨ３ＣＮ）に供して、標題化合物（２８０ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ７Ｈ４ＢｒＦＮ２，２１４．０；ｍ／ｚ実測値，２１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：６－ブロモ－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに６－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＮ２，２２７．９；ｍ／ｚ実測値，２２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
中間体７４：ｔｅｒｔ－ブチル６－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。
Figure 2023542512000194
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ＨＡＴＵ（１．５８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、及びブラインを抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５６０ｍｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４，２８４．２；ｍ／ｚ実測値，２２８．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。メチルマグネシウムブロミド（４．０ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３７０ｍｇ、収率７９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ３，２３９．２；ｍ／ｚ実測値，１８３．８［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
中間体７５：カリウムＯ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボノジチオエート。
Figure 2023542512000195
Ｎ２下で、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のカリウムｔ－ブトキシド（７．４ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、二硫化炭素（５．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを２－イソプロポキシプロパンで洗浄した後、減圧下で乾燥させて、標題化合物（１０．２ｇ、収率８２％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
中間体７６：６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン。
Figure 2023542512000196
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－２－メチルニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．７ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を徐々に室温まで温めながら１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、収率７６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ７Ｈ６ＣｌＦ２Ｎ，１７７．０；ｍ／ｚ実測値，１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７７：２－ブロモ－６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン。
Figure 2023542512000197
６－クロロ－２－メチルニコチンアルデヒドの代わりに２－ブロモ－６－クロロニコチンアルデヒドを用いて、中間体７６と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＦ２Ｎ，２４０．９；ｍ／ｚ実測値，２４１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８：６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000198
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ８Ｈ７ＦＮ２，１５０．１；ｍ／ｚ実測値，１５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７９：６－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000199
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］の代わりに６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ピリジン。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２，２３４．０；ｍ／ｚ実測値，２３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８０：６－ブロモ－２，４－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン。
Figure 2023542512000200
工程Ａ：２，４－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン。１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（７．７ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＮ２下、１２０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水及び１ＭのＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。水相をｐＨ１０に１ＭのＮａＯＨ水溶液で調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．６ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ８Ｈ８Ｆ３Ｎ，１７５．１；ｍ／ｚ実測値，１７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２，４－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン１－オキシド。３－クロロベンゾペルオキソ酸（３．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２，４－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．３ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ８Ｈ８Ｆ３ＮＯ，１９１．１；ｍ／ｚ実測値，１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：６－ブロモ－２，４－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン。ＰＯＢｒ３（９．４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中の２，４－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン１－オキシド（２．１ｇ、粗製）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃にて３時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を水にゆっくり注ぎ、ｐＨ８に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３００ｍｇ、収率５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ８Ｈ７ＢｒＦ３Ｎ，２５３．０；ｍ／ｚ実測値，２５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８１：６－ブロモ－３，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン。
Figure 2023542512000201
工程Ａにおいて２，４－ジクロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，５－ジブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、中間体８０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ８Ｈ７ＢｒＦ３Ｎ，２５３．０；ｍ／ｚ実測値，２５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８２：６－クロロ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000202
工程Ａ：４－ブロモ－６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに４－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ８Ｈ６ＢｒＣｌＮ２，２４３．９；ｍ／ｚ実測値，２４５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６－クロロ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。Ｎ２下、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びジオキサン（２．５ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５８０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（５２２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４２４ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、収率６４％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２，１８０．０；ｍ／ｚ実測値，１８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８３：６－クロロ－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000203
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２，１８０．０；ｍ／ｚ実測値，１８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
中間体８４：６－クロロ－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000204
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
中間体８５：６－ブロモ－１－エチル－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023542512000205
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに６－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体７３、工程Ａから）を用いて、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、中間体４４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ９Ｈ８ＢｒＦＮ２，２４２．０；ｍ／ｚ実測値，２４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１：（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000206
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸（３３０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサノール（２１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（５８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ），及びＩＰＡ（１０ｍＬ）を合わせた。得られた混合物をＮ２下、室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＨＭＤＳ（１．８６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。得られた混合物をＮ２下、室温で１０分間撹拌し、次にＩＰＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体３、３００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）溶液で処理した。得られた混合物をＮ２下、７０℃にて１４時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２７５ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ２，３２９．２；ｍ／ｚ実測値，２７４．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）、及びＤＣＭ（４ｍＬ）を合わせた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（３００ｍｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２３Ｎ，２２９．２；ｍ／ｚ実測値，２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＨＡＴＵ（２１９ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ），６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（３００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、粗製）及びＤＩＰＥＡ（１９９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ、０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む４８％～７８％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）によって精製して、標題化合物（６４ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２２（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ。
実施例２：（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000207
工程Ａにおいて（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
実施例３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000208
工程Ａにおいて（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３－イソプロピルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000209
工程Ａにおいて（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．４８－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５：（６－（４－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000210
工程Ａにおいて（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２，３２５．２；ｍ／ｚ実測値，３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１－６．９９（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000211
工程Ａにおいて（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000212
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｎ－ＢｕＬｉ（０．４６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．１５ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２ｍＬ）からなる溶液に加えた。．得られた混合物を－７８℃にて１時間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃にて４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１０２ｍｇ、２６％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３８５．２；ｍ／ｚ実測値，３７１．０［Ｍ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エントリフルオロアセテート。ＴＥＳ（９２ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して粗生成物（９２ｍｇ、８５％）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ，２６７．１；ｍ／ｚ実測値，２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン－２－イル）メタノン。ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エントリフルオロアセテート（１０２ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（３５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０～２５％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（９８ｍｇ、７３％）無色油状物として。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン－２－イル）メタノン（９８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、湿潤Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％、０．０９０ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、０．０５％ＮＨ３を含む５０％～８０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び水）によって精製して、標題化合物（４１ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．４６－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．７８（ｍ，５Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例８：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000213
工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例９：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノンメタノン。
Figure 2023542512000214
工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２１（ｍ，８Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０：（ｒａｃ）－（６－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000215
工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－クロロ－２－メチルベンゼンを用いて、実施例７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮＯ２，３４７．２；ｍ／ｚ実測値，３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６－７．０５（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，７Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１：（ｒａｃ）－（６－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000216
工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－２－メチルベンゼンを用いて、実施例７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮＯ２，３４７．２；ｍ／ｚ実測値，３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１７－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２：（ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメチル）－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000217
工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メチル－４－（ジフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ２，３６３．２；ｍ／ｚ実測値，３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．５７（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．２１－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000218
工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メトキシ－２－メチルベンゼンを用いて、実施例７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１５－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４：（ｒａｃ）－（６－（２，４－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000219
工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２，４－ジメチルベンゼンを用いて、実施例７（工程Ａ、Ｂ、及びＣのみ）と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１１Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５：（ｒａｃ）－（６－（４－クロロ－３－エチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000220
１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－クロロ－３－エチルベンゼンを用いて、実施例７（工程Ａ、Ｂ、及びＣのみ）と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ２，３６１．２；ｍ／ｚ実測値，３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１９－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６：（ｒａｃ）－（６－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000221
工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを用いて、実施例７（工程Ａ、Ｂ、及びＣのみ）と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１６－１．７３（ｍ，７Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000222
工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－メトキシ－１－メチルベンゼンを用いて、実施例７（工程Ａ、Ｂ、及びＣのみ）と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000223
（ｒａｃ（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例１７）を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（固定相：ＡＤ－Ｈ（２×２５ｃｍ）；移動相：２０％ＩＰＡ／ＣＯ２；Ｒｔ＝３．１７分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000224
（ｒａｃ（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例１７）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ（２×２５ｃｍ）；移動相：２０％ＩＰＡ／ＣＯ２；Ｒｔ＝３．５１分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０：（６－（３－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000225
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－シクロプロピルベンゼンを用いて、実施例７（工程Ａ、Ｂ、及びＣのみ）と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２，３２５．２；ｍ／ｚ実測値，３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２２－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000226
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、実施例７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６４－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２：（７－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000227
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル－７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２－クロロ－４－ヨードトルエンを用いて、実施例７（工程Ａ、Ｂ、及びＣのみ）と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ２，３６１．２；ｍ／ｚ実測値，３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２１（ｍ，８Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２９（ｍ，５Ｈ）。
実施例２３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000228
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。イソプロピルマグネシウムリチウムクロリド（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．９５ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４１７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃にて１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２１６ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＦ３ＮＯ４，４５１．１；ｍ／ｚ実測値，３９５．８［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（ＴＨＦ中５０％、３５５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２で更に５分間スパージし、次いで１２０℃にて加熱しながら４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４，３８７．２；ｍ／ｚ実測値，３３２．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を合わせた。得られた混合物を２０分間撹拌した後、ＴＥＳ（１１６ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１２５ｍｇ、９８％）を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ，２７１．１；ｍ／ｚ実測値，２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ），６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１２５ｍｇ、粗製）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍカラム、０．０５％ＮＨ３を含む３５％～７５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）によって精製して、標題化合物（３１ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000229
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｎ－ＢｕＬｉ（０．８５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２．１３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（４４３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を－７８℃にて３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３００ｍｇ、４７％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＦＮＯ３，３９９．１；ｍ／ｚ実測値，３４３．８［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４７７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（５４．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１９６ｍｇ、７３％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ３，３６１．２；ｍ／ｚ実測値，２８８．０［Ｍ－ｔＢｕ－ＯＨ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１９６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）を２０分間撹拌した後、ＴＥＳ（７８ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）で処理し、更に２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（１９６ｍｇ）を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５３ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン（１９０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（２００ｍｇ、２５％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ２，３５５．２；ｍ／ｚ実測値，３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。（６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（２２．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物をＨ２でパージし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、１５０ｍｍｘ３０ｍｍｘ５μｍカラム、０．０５％ＮＨ３を含む５１％～８１％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）で精製して、標題化合物（５０ｍｇ、２４％）白色固体として。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８ＦＮＯ２，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．６９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１５－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５：（（＊Ｒ）－６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000230
（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例２４）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ（３×２５ｃｍ）；移動相：２０％ＩＰＡ／ＣＯ２；Ｒｔ＝６．９０分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８ＦＮＯ２，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．３８－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６：（（＊Ｓ）－６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000231
（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例２４）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ（３×２５ｃｍ）；移動相：２０％ＩＰＡ／ＣＯ２；Ｒｔ＝１０．３０分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８ＦＮＯ２，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．６９（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７：（６－（３－シクロプロピル－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000232
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼンの代わりに、２－ブロモ－４－ヨード－１－メチルベンゼンを用いて、実施例２４（工程Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのみ）と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８：（６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000233
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼンの代わりに、４－ブロモ－１－ヨード－２－メチルベンゼンを用いて、実施例２４（工程Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのみ）と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２９：（ｒａｃ）－（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000234
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン（５７０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下して加えた。得られた混合物を２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を更に３０分間撹拌した後、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中２０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、２５％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ３，３６０．２；ｍ／ｚ実測値，３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。バージェス試薬（２１８ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を１２０℃に加熱し、一晩撹拌した後、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１６７ｍｇ、７３％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ２，３４２．２；ｍ／ｚ実測値，３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，９Ｈ），１．３９－１．３４（ｍ，９Ｈ）。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物をＨ２でパージし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（１４０ｍｇ、７０％）を無色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ２，３４４．３；ｍ／ｚ実測値，３４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）、及びＤＣＭの混合物（４ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（１３０ｍｇ）を淡黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２，２４４．２；ｍ／ｚ実測値，２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（ｒａｃ）－（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（１３０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム、０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む３０％～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）によって精製して、標題化合物（３７ｍｇ、３４％）を黄色シロップ状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２，３５６．２；ｍ／ｚ実測値，３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．１９－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６－１．８５（ｍ，１１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
実施例３０：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（イソキノリン－７－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000235
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジンの代わりに、７－ブロモイソキノリンを用いて、実施例２９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，３３６．２；ｍ／ｚ実測値，３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．２６（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（イソキノリン－６－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000236
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジンの代わりに、６－ブロモイソキノリンを用いて、実施例２９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，３３６．２；ｍ／ｚ実測値，３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000237
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジンの代わりに、１－（３－ブロモフェニル）ピロリジンを用いて、実施例２９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２，３５４．２；ｍ／ｚ実測値，３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000238
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジンの代わりに、４－ブロモ－２－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４：（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000239
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、実施例２９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ２，３４２．２；ｍ／ｚ実測値，３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．２９－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１２Ｈ）。
実施例３５：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000240
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－６－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。Ｎ２下のオーブンで乾燥させたフラスコで、２－Ｂｏｃ－６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．２ｍＬ）取り込み、－７８℃に冷却した。４－イソプロピルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．３ｍＬ）を滴下して加えた。これを室温まで放置して温め、２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（５４ｍｇ、収率３５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ３，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，２７２．１［Ｍ－ｔＢｕ－ＯＨ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－６－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタントリフルオロアセテート。ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－６－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）取り込み、室温で５分間撹拌した。ＴＥＳ（７６μＬ）を添加し、これを室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２３Ｎ，２２９．２；ｍ／ｚ実測値，２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。６－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタントリフルオロアセテート（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に取り込んだ。ＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨを用いてＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物（１９ｍｇ、収率９５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１９－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（３－イソプロピルフェニル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メタノン。
Figure 2023542512000241
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレートを用いて、４－イソプロピルフェニルマグネシウムブロミドの代わりに、３－イソプロピルフェニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例３５と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．２７（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．２６－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000242
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、４－イソプロピルフェニルマグネシウムブロミドの代わりに、フェニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例３５と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２，３１３．２；ｍ／ｚ実測値，３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３１－７．０６（ｍ，５Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８：（ｒａｃ）－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000243
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを用いて、４－イソプロピルフェニルマグネシウムブロミドの代わりに、３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例３５と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ２，３８３．３；ｍ／ｚ実測値，３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２７－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例３９：（ｒａｃ）－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000244
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを用いて、４－イソプロピルフェニルマグネシウムブロミドの代わりに、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例３５と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ２，３８３．３；ｍ／ｚ実測値，３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
実施例４０：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000245
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）及び３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２００ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．３ｍＬ）に取り込んだ。これにｔｅｒｔ－ブチル６－（２－トシルヒドラジンイリデン）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体５、２５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃にて１０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ブラインを加えた。有機成分をＤＣＭで抽出した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（１２２ｍｇ、収率５２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３ ３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３１６．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．７ｍＬ）を加えた。これを４５℃にて１時間加熱した後、冷却し、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ ２７１．２；ｍ／ｚ実測値，２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩をＤＭＦ（１．６ｍＬ）に取り込み、これに（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（４７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨを用いてＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中の５～９５％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（８４ｍｇ、収率６７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，５Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｐ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000246
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例４０）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ（２×１５ｃｍ）；移動相：４５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝１．６９分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．２３－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４２：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000247
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例４０）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ（２×１５ｃｍ）；移動相：４５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝４．７３分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．２２－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３：（ｒａｃ）－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000248
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔｔ，Ｊ＝８．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．２２－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９Ｈ）。
実施例４４：（（＊Ｒ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000249
（ｒａｃ）－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例４３）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ（３×２５ｃｍ）；移動相：１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝７．３１分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．３８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ），２．２０－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例４５：（（＊Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000250
（ｒａｃ）－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例４３）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ（３×２５ｃｍ）；移動相：１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝８．４４分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ），２．２０－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
実施例４６：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000251
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－イソプロピルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，２１．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔｔ，Ｊ＝１８．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．２０－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４７：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000252
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例４６）を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ；移動相：１０％ＭｅＯＨ：０．２％イソプロピルアミンを含むＩＰＡ、９０％ＣＯ２（１：１）；Ｒｔ＝１５．０７分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９５（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．１４－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．２１－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４８：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000253
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例４６）を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ；移動相：１０％ＭｅＯＨ：０．２％イソプロピルアミンを含むＩＰＡ、９０％ＣＯ２（１：１）；Ｒｔ＝１８．０３分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９４（ｍ，３Ｈ），４．２６－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｐ，Ｊ＝１７．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ），２．２１－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４９：（ｒａｃ）－（６－（４－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000254
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，４Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝７．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．１６－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５０：（（Ｓ）－６－（４－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000255
（ｒａｃ）－（６－（４－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例４９）を、ＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ－３ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ；移動相：１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝１１．０４分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，５Ｈ），２．１６－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５１：（（Ｒ）－６－（４－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000256
（ｒａｃ）－（６－（４－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例４９）を、ＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ－３ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ；移動相：１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝１１．９３分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝８．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１７－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５２：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000257
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．２１－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５３：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000258
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例５２）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ；移動相：１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝６．９７分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．２２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５４：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000259
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例５２）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ；移動相：１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝８．７１分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．２２－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５５：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000260
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５６：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000261
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例５５）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ；移動相：１５％ｉＰｒＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝４．９５分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２２－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000262
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例５５）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ ２×２５ｃｍ；移動相：１５％ｉＰｒＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝５．６６分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．２２－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000263
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ），２．１７－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９：（（＊Ｒ）－６－（３－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000264
（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例５８）を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ；移動相：１８％ＭｅＯＨ：０．２％イソプロピルアミンを含むＩＰＡ、８２％ＣＯ２（１：１）；Ｒｔ＝９．４８分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１９－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０：（（＊Ｓ）－６－（３－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000265
（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例５８）を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ；移動相：１８％ＭｅＯＨ：０．２％イソプロピルアミンを含むＩＰＡ、８２％ＣＯ２（１：１）；Ｒｔ＝１０．２８分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１８－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６１：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000266
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４９－７．３５（ｍ，４Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．２３－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000267
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例６１）を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０×２１ｍｍ；移動相：０．２％ＴＥＡを有する２５％ＭｅＯＨ、７５％ＣＯ２；Ｒｔ＝１．７５分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４８－７．３５（ｍ，４Ｈ），４．１６－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６３：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000268
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例６１）を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２５０×２１ｍｍ；移動相：０．２％ＴＥＡを有する２５％ＭｅＯＨ、７５％ＣＯ２；Ｒｔ＝２．７７分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４９－７．３５（ｍ，４Ｈ），４．１７－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．２５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロブチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000269
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－シクロブチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，７Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６５：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000270
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．２１－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６６：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000271
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，８Ｈ），２．１９－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６７：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000272
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄｐ，Ｊ＝１７．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．２１－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６８：（ｒａｃ）－（６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000273
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（４－クロロ－３－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮＯ２，３４７．２；ｍ／ｚ実測値，３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．１８－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６９：（（Ｒ）－６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000274
（ｒａｃ）－（６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例６８）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ（２×２５ｃｍ）；移動相：２０％ＩＰＡ／ＣＯ２；Ｒｔ＝８．９５分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮＯ２，３４７．２；ｍ／ｚ実測値，３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．１４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１９－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例７０：（（Ｓ）－６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000275
（ｒａｃ）－（６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例６８）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ（２×２５ｃｍ）；移動相：２０％ＩＰＡ／ＣＯ２；Ｒｔ＝１１．７５分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮＯ２，３４７．２；ｍ／ｚ実測値，３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．１２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１８－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７１：（ｒａｃ）－（６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000276
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮＯ２，３４７．２；ｍ／ｚ実測値，３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１６（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１８－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７２：（ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000277
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７３：（（＊Ｒ）－６－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000278
（ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例７２）を、ＳＦＣ（固定相：ＯＤ－Ｈ（２×２５ｃｍ）；移動相：１５％ＩＰＡ／ＣＯ２；Ｒｔ＝５．９１分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１３－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７４：（（＊Ｓ）－６－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000279
（ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例７２）を、ＳＦＣ（固定相：ＯＤ－Ｈ（２×２５ｃｍ）；移動相：１５％ＩＰＡ／ＣＯ２；Ｒｔ＝６．７０分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．１３－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７５：（ｒａｃ）－（６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000280
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｐ，Ｊ＝１７．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔｔ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．１８（ｍ，８Ｈ），２．１４－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例７６：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000281
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．００－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．７２（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７７：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000282
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．０６－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７８：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000283
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７９：（ｒａｃ）－（６－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000284
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＦＮＯ３，３４７．２；ｍ／ｚ実測値，３４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０３－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８０：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000285
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－メトキシ－５－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．５３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，８Ｈ），２．１６－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８１：（ｒａｃ）－（６－（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000286
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８ＦＮＯ２，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．９４－６．８０（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，５Ｈ），２．１６－２．００（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例８２：（ｒａｃ）－（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000287
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．１６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例８３：（ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000288
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）ボロン酸（中間体１２）を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，８Ｈ），２．１７－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８４：（ｒａｃ）－（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000289
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－（ジフルオロメトキシ）－５－メチルフェニル）ボロン酸（中間体１３）を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，８Ｈ），２．１９－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例８５：（ｒａｃ）－（６－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000290
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）ボロン酸（中間体１４）を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝７４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２０（ｍ，８Ｈ），２．１９－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例８６：（ｒａｃ）－（６－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000291
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－クロロ－５－メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮＯ３，３６３．２；ｍ／ｚ実測値，３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．７８－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１７－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８７：（ｒａｃ）－（６－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000292
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（４－クロロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮＯ３，３６３．２；ｍ／ｚ実測値，３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０６－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．２０－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８８：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000293
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（３－イソプロピルフェニル）ボロン酸を用いて、工程Ｃにおいて（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸の代わりに（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ２，３９５．２；ｍ／ｚ実測値，３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８９：（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000294
工程Ａにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－トシルヒドラジンイリデン）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体５）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（２－トシルヒドラジンイリデン）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（中間体６）を用いて、３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．２７（ｍ，６Ｈ），２．９４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．２６（ｍ，６Ｈ），２．２６－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，９Ｈ）。
実施例９０：（ｒａｃ）－（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000295
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｎ－ＢｕＬｉ（０．６９ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．７３ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼン（３５３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を－７８℃にて１時間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２７０ｍｇ、３６％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ－Ｃ２Ｈ８）。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ）を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン（１７０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０重量％、１８．９μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物（１７０ｍｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２Ｎ，２５１．１；ｍ／ｚ実測値，２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（３５．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、７５×３０ｍｍ×３μｍ、０．０５％ＮＨ３を含む４２％～７２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び水）によって精製して、標題化合物（２１ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ２，３６３．２；ｍ／ｚ実測値，３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．２２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．２１－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９１：（ｒａｃ）－（６－（３－エチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000296
工程Ａ：（ｒａｃ）－６－（３－エチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＴＥＳ（２５６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた標題化合物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ２１Ｎ，２１５．２；ｍ／ｚ実測値，２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－（６－（３－エチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６－（３－エチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ、０．０５％ＮＨ３を含む４２％～７２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び水）によって精製して、標題化合物（３１ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．７０（ｍ，５Ｈ），２．９８－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例９２：（ｒａｃ）－（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000297
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－メチルベンゼンを用いて、実施例９０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ２，３６３．２；ｍ／ｚ実測値，３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１９－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９３：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000298
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例９０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例９４：（ｒａｃ）－（６－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000299
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メチル－５－（ジフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例９０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ２，３６３．２；ｍ／ｚ実測値，３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７３－６．４５（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１８－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９５：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000300
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－メトキシ－３－メチルベンゼンを用いて、実施例９０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８－６．９６（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，８Ｈ），２．１７－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例９６：（ｒａｃ）－（６－（４－エチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000301
工程Ａにおいて１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンを用いて、実施例９０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７－７．１０（ｍ，４Ｈ），４．２１－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，５Ｈ），２．１６－１．８６（ｍ，５Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９７：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000302
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート。マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７、５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（４１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．９ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４８ｍＬ）を入れた。ヘッドスペースを真空／Ｎ２サイクル（３×）でパージし、バイアルに蓋をして、反応混合物をマイクロ波反応器内で１１０℃にて３０分間照射した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２，３２５．２；ｍ／ｚ実測値，３２５．８［Ｍ］＋。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（０．１４０ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）に溶解した。反応物をＨ２雰囲気下で３時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を真空で濃縮し、粗残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（０．１４０ｍｍｏｌ）を含有する粗混合物を、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．３８ｍＬ）に溶解し、混合物を４５℃にて１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）に再溶解した。（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（１９．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（６８．７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６μＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、粗残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中の５～９５％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（１９．５ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３８－１．８７（ｍ，９Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９８：（ｒａｃ）－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000303
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（２，６－ジメチルフェニル）ボロン酸を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０４－６．９７（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９９：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000304
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３０３．２；ｍ／ｚ実測値，３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１７－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１００：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000305
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸の代わりに（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにピナコールエステル及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８３（ｍ，８Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０１：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000306
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸の代わりに（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにピナコールエステル及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．７６（ｍ，７Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４３－１．８６（ｍ，９Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０２：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000307
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４４－１．９１（ｍ，９Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０３：（７－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000308
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ３，３６１．２；ｍ／ｚ実測値，３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０４－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，４．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄｑ，Ｊ＝３．４，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，５Ｈ）。
実施例１０４：（７－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000309
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ３，３６１．２；ｍ／ｚ実測値，３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５５－６．４１（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２７（ｍ，５Ｈ）。
実施例１０５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000310
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８７－３．６５（ｍ，７Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３０（ｍ，５Ｈ）。
実施例１０６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000311
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（３－メトキシ－２－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．６９（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．６８（ｍ，７Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．３２（ｍ，５Ｈ）。
実施例１０７：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000312
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（２－トシルヒドラジンイリデン）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体５、２．２２ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－４－ヨード－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（８９６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＬｉ（４４４ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ），ＸＰｈｏｓ（２１２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２０３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いで１１０℃にて一晩加熱しながら撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２８０ｍｇ、２５％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＦ３ＮＯ３，４４７．１；ｍ／ｚ実測値，３９２．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ），２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（ＴＨＦ中５０％、５５５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２で更に５分間スパージし、次いで１２０℃にて４０時間加熱しながら撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２１０ｍｇ、７８％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－５－エン－２－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、湿潤Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２でパージした後、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で３０時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ、７１％）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３８５．２；ｍ／ｚ実測値，３３０．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１７－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４４（ｍ，９Ｈ）。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ）を無色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ，２８５．１；ｍ／ｚ実測値，２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ），６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（１５０ｍｇ、粗製）、及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、７５×３０ｍｍ×３μｍカラム、０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む４５％～７５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）によって精製して、標題化合物（３２ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，８Ｈ），２．２１－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０８：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000313
工程Ａにおいて１－ブロモ－４－ヨード－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－４－ヨードベンゼンを用いて、工程Ｂにおいて２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナンの代わりに、シクロプロピルボロン酸を用いて、実施例１０７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８ＦＮＯ２，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．１０－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１７－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０９：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000314
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９、３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、及び２－メチル－２－ブタノール（１０ｍＬ））を合わせた。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（３８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＮ２を更に５分間スパージし、次いで９０℃にて３時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中５～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３０２．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）、及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０重量％）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（４００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２，３５９．２；ｍ／ｚ実測値，３０４．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－６－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（３５０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３，２５９．１；ｍ／ｚ実測値，２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．７０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、１．２ｍｍｏｌ）を、６－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（３８０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ塩）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、７５×３０×３μｍ、２６％～５６％の水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ））によって精製して、標題化合物（８５ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８５（ｍ，８Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１６－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１０：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000315
工程Ａにおいて４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３６８．２；ｍ／ｚ実測値，３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．９２（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１１：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000316
工程Ａにおいて４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１２：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000317
工程Ａにおいて４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．２０－３．９０（ｍ，５Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．０９（ｍ，８Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000318
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－ブロモ－２－メトキシ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，４１１．２；ｍ／ｚ実測値，４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．６６（ｍ，８Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｑ，Ｊ＝３．０，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000319
工程Ａにおいて４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－ブロモ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，４１１．２；ｍ／ｚ実測値，４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１５：（７－（３－（ジメチルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000320
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）アニリン（中間体３９）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４２４．２；ｍ／ｚ実測値，４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．８９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，７Ｈ），２．５７－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１６：（７－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000321
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ２，３７０．３；ｍ／ｚ実測値，３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９Ｈ）。
実施例１１７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（６－メトキシピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000322
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－ブロモ－６－メトキシピリジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で、標題化合物を調製したＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，３４４．２；ｍ／ｚ実測値，３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．４９（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．６５（ｍ，７Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１８：（７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000323
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－メトキシベンゼン（中間体４０）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ３，３９９．３；ｍ／ｚ実測値，４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０６－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８１－３．４６（ｍ，７Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，１４Ｈ）。
実施例１１９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000324
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－ブロモ－３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，４１１．２；ｍ／ｚ実測値，４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１９－６．９８（ｍ，３Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２０：（７－（３－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000325
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－ブロモ－３－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３，４２５．２；ｍ／ｚ実測値，４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２０－６．９２（ｍ，３Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２１：（７－（３－エチル－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000326
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－ブロモ－３－エチル－５－メチルベンゼンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．６４（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，７Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000327
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．００（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２３：（７－（３－（ジメチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000328
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（中間体３８）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４２４．２；ｍ／ｚ実測値，４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７５（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（キノリン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000329
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－ブロモキノリンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で、標題化合物を調製したＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２，３６４．２；ｍ／ｚ実測値，３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２５：（ｒａｃ）－（６－（３－フルオロ－５－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000330
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（２－トシルヒドラジンイリデン）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体５、２．２２ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）ボロン酸（７２８ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）で処理した。これを１１０℃に１２時間加熱した後、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４００ｍｇ）を褐色油状物として得た。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－フルオロ－５－（プロプ－１－エン－２－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ボレート（２３１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４４１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）を合わせた。反応混合物を１００℃にて１６時間撹拌した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２００ｍｇ、４９％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＢＦＮＯ２，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３３１．１［Ｍ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－エチル－５－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題生成物（２００ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３０ＦＮＯ２，３４７．２；ｍ／ｚ実測値，３３３．０［Ｍ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－６－（３－フルオロ－５－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－フルオロ－５－イソプロピルフェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物（２００ｍｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３０ＦＮＯ２，２４７．２；ｍ／ｚ実測値，２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（ｒａｃ）－（６－（３－フルオロ－５－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＨＡＴＵ（２２９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、６－（３－フルオロ－５－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ×５μｍ、０．０５％ＮＨ３を含む５５％～８５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び水）によって精製して、標題化合物（４７ｍｇ、２４％）を黄色シロップ状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０ＦＮＯ２，３５９．２；ｍ／ｚ実測値，３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，５Ｈ），２．２１－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１２６：（ｒａｃ）－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000331
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。Ｎ２下のオーブンで乾燥させたフラスコで、２－Ｂｏｃ－６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．２ｍＬ）取り込み、－７８℃に冷却した。３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．９ｍＬ）を滴下して加えた。これを室温まで放置して温め、１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（６７ｍｇ、収率４２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ３，３５９．２；ｍ／ｚ実測値，２８６．１［Ｍ－ｔＢｕ－ＯＨ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．２ｍＬ）に取り込み、室温で５分間、撹拌した。ＴＥＳ（９０μＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２５Ｎ，２４３．２；ｍ／ｚ実測値，２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－３－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）シクロブタン－１－オン。６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び３－オキソシクロブタンカルボン酸（１１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）に取り込んだ。ＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（２８ｍｇ、収率１００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシシクロブチル）メタノン。Ｎ２下のオーブンで乾燥させたフラスコで、３－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）シクロブタン－１－オン（２８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）に取り込み、－７８℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１２ｍＬ）を滴下して加えた。これを室温まで放置して温め、１時間撹拌した後、－７８℃に再冷却し、エチルマグネシウムブロミド（０．１２ｍＬ）の別のアリコートを加えた。反応物を室温まで放置して温め、１．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＲＰ ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中の５～９５％ＭｅＣＮ）による精製により、標題化合物（１．５ｍｇ、収率５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ２，３６９．３；ｍ／ｚ実測値，３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０９－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２７：（７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000332
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。削り屑状マグネシウム（９９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１００℃で１０分間加熱した。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－ブロモ－インダン（８０７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を１５分間還流させた。混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２１４ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，２５８．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２０－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン。ＴＦＡ（０．５５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、その後、ｐＨが約７になるまでＡｍｂｅｒｌｉｓｔ Ａ２６で処理した。Ａｍｂｅｒｌｉｓｔを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、淡橙色油状物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２１Ｎ，２３９．２；ｍ／ｚ実測値，２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，８．５Ｈｚ，４Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．１３－１．９２（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｃ：７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン（１４３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１４．３ｍｇ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、Ｈ２下、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ベージュ色固体を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２３Ｎ，２４１．２；ｍ／ｚ実測値，２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（０．２１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）中の５０重量％Ｔ３Ｐ（登録商標）の溶液を、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＤＭＦ（１ｍＬ）中の７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をＦＣＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０～２０％５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を淡褐色固体として得た（５６ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），２．９５－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000333
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに１－ブロモ－３－メトキシ－５－メチルベンゼンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，８Ｈ），２．８０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，５Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000334
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに４－ブロモ－２－メトキシ－１－メチルベンゼンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝２２．３，９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３０：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000335
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに１－ブロモ－４－イソプロピルベンゼンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．３４（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１３１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000336
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに１－ブロモ－３－メトキシベンゼンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．６９（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．５１（ｍ，８Ｈ），２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３２：（７－（３－エトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000337
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに１－ブロモ－３－エトキシベンゼンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７０（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000338
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１３４：（７－（３，４－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000339
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに４－ブロモ－１，２－ジメチルベンゼンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３５：（７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000340
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに１－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ２，３６９．３；ｍ／ｚ実測値，３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．３３（ｍ，９Ｈ）。
実施例１３６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ｐ－トリル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000341
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに１－ブロモ－４－メチルベンゼンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０６－６．９６（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ｍ－トリル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000342
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに１－ブロモ－３－メチルベンゼンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ｏ－トリル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000343
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに１－ブロモ－２－メチルベンゼンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１９－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３９：（７－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000344
工程Ａにおいて５－ブロモ－インダンの代わりに４－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジンを用いて、実施例１２７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ２，３７０．３；ｍ／ｚ実測値，３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．７６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．１，１３．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。
実施例１４０：（７－（４－シクロプロピル－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000345
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼン（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノン－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０、２００ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＡｒを５分間スパージし、次いで９５℃にて２時間加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、９４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮＯ３，４０７．１；ｍ／ｚ実測値，３５１．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－シクロプロピル－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＡｒを５分間スパージし、次いで９５℃にて２時間加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３，３６９．２；ｍ／ｚ実測値，３１４．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－シクロプロピル－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－シクロプロピル－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、湿潤１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題生成物（２８０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｄ：７－（４－シクロプロピル－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－シクロプロピル－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１６０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｅ：（７－（４－シクロプロピル－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（３００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を、７－（４－シクロプロピル－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１６０ｍｇ、粗製）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、定組成溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含む）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ））で精製した。これにより、標題化合物（１５．５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８０－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，５Ｈ），０．９４－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４１：（７－（３－シクロプロピル－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000346
工程Ａにおいて１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼンの代わりに１，３－ジブロモ－５－メトキシベンゼンを用いて、実施例１４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５５－６．４８（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．４１（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６８（ｍ，７Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．２９（ｍ，５Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４２：（７－（３－シクロプロピル－４－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000347
工程Ａにおいて１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼンの代わりに２－ブロモ－４－ヨード－１－メトキシベンゼンを用いて、実施例１４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．５９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２５（ｍ，５Ｈ），０．９８－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４３：（７－（３－シクロプロピル－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000348
工程Ａにおいて１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼンの代わりに１，３－ジブロモ－５－メチルベンゼンを用いて、最後に水素化（工程Ｃ）を実施して、実施例１４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ２，３６７．３；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），４．１６－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，７Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，５Ｈ），０．９９－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４４：（７－（３－エチル－２－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000349
工程Ａにおいて１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼンの代わりに１，３－ジブロモ－２－メトキシベンゼンを用いて、工程Ｂにおいてシクロプロピルボロン酸の代わりにカリウムトリフルオロ（ビニル）ボレートを用いて、実施例１４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１７－６．８２（ｍ，３Ｈ），５．１０－４．８９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．８９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．１８－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４５：（７－（３－エチル－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000350
工程Ａにおいて１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼンの代わりに１，３－ジブロモ－５－メトキシベンゼンを用いて、工程Ｂにおいてシクロプロピルボロン酸の代わりにカリウムトリフルオロ（ビニル）ボレートを用いて、実施例１４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４６：（７－（３－エチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000351
工程Ａにおいて１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼンの代わりに１，３－ジブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、工程Ｂにおいてシクロプロピルボロン酸の代わりにカリウムトリフルオロ（ビニル）ボレートを用いて、実施例１４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３ＮＯ２，４０９．２；ｍ／ｚ実測値，４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５－７．３２（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８４－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，６Ｈ）。
実施例１４７：（７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000352
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８、３００ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、（３，５－ジメチルフェニル）ボロン酸（１４０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２８２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＡｒを５分間スパージし、次いで室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、８９％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，２７２．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１８０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：（７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノン－６－エン－２－イル）（（シス）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｄ：（７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。（７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－イル）（（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（２００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、及び湿潤１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム、０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む５５％～８５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）によって精製して、標題化合物（３６ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９４－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２０（ｍ，１１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４８：（７－（３－エチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000353
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８、５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（４８５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（６１４ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＡｒを５分間スパージし、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５００ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ３，４１７．８；ｍ／ｚ実測値，４０３．１［Ｍ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－（トリフルオロメトキシ）－５－ビニルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（１６０ｍｇ）、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を合わせた。得られた混合物をＡｒで５分間解放し、次いでＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を撹拌し、１００℃にて１６時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中５～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２０９ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，４０９．２；ｍ／ｚ実測値，３９５．１［Ｍ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－エチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－（トリフルオロメトキシ）－５－ビニルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（２０９ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、及び乾燥１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で０．５時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物（１４０ｍｇ、５２％）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３，４１３．２；ｍ／ｚ実測値，３９９．１［Ｍ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｄ：７－（３－エチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－エチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１４０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（１４０ｍｇ）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３ＮＯ，３１３．２；ｍ／ｚ実測値，３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（７－（３－エチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．４０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．６７ｍｍｏｌ）を、７－（３－エチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１４０ｍｇ、粗製）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中０℃溶液に加えた。得られた混合物を徐々に室温まで温めながら２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム、０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む６０％～９０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）によって精製して、標題化合物（３８ｍｇ、２０％）を黄色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３，４２５．２；ｍ／ｚ実測値，４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３５（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４９：（７－（３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000354
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（実施例１４８の工程Ａから、２００ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＰｔＯ２（２００ｍｇ）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で０．５時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題生成物（２００ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ３，４１９．９；ｍ／ｚ実測値，４０５．０［Ｍ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：７－（３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（２０２ｍｇ）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ，３１９．１；ｍ／ｚ実測値，３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（７－（３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．５６ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．９４ｍｍｏｌ）を、７－（３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（２０２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０２ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）、及び（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（８１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中０℃溶液に加えた。得られた混合物を徐々に室温まで温めながら２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム、０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む６５％～９５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）によって精製して、標題化合物（４９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ３，４３１．１；ｍ／ｚ実測値，４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３２（ｍ，５Ｈ）。
実施例１５０：（７－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000355
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８、３００ｍｇ、０．８０８ｍｏｌ）、（４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）（フェニル）ボロン酸（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３６８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＡｒを５分間スパージし、次いで室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３００ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。ヨウ化エチル（１５９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル７－（４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題生成物（２５８ｍｇ、７２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，４１１．２；ｍ／ｚ実測値，３５６．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（２５８ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、及び乾燥１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で０．５時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物（１９０ｍｇ、７１％）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３，４１３．２；ｍ／ｚ実測値，３９９．１［Ｍ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｄ：７－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１９０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３ＮＯ，３１３．２ ｍ／ｚ実測値，３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（７－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．５７ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．９６ｍｍｏｌ）を、７－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（２００ｍｇ、粗製）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０４ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中０℃溶液に加えた。得られた混合物を徐々に室温まで温めながら２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム、０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む５２％～８２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）によって精製して、標題化合物（３５ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３ＮＯ３，４２５．２；ｍ／ｚ実測値，４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－ヒドロキシ－７－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000356
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－７－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。Ｎ２下のオーブンで乾燥させたフラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。３－イソプロピルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．６３ｍＬ）を滴下して加えた。これを室温まで放置して温め、２時間撹拌した後、追加のグリニャール試薬（０．３ｍＬ）を加えた。４時間で、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（１２ｍｇ、収率１６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ３，３５９．２；ｍ／ｚ実測値，３０４．２［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋。
工程Ｂ：７－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－オール。ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－７－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、０．１ｍＬ）を加えた。これを４５℃にて２時間加熱した後、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ ２５９．２；ｍ／ｚ実測値，２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－ヒドロキシ－７－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。７－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－オールをＤＭＦ（０．３ｍＬ）に取り込み、これに（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨを用いてＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＡＣＮ）により精製して、標題化合物（４ｍｇ、収率２８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１５２：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノン。
Figure 2023542512000357
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２－ヨード－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（中間体１、７１９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．９ｍＬ）溶液を、４０℃にて活性化亜鉛を含むカラムに流した（流速０．５ｍＬ／分）。得られた溶液を、４－ブロモベンゾトリフルオリド（０．１８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（４７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに回収した。反応混合物を５０℃にて４時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＮＨ３の１：１溶液（水中３７％）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を黄色の粘稠油状物として得た（１５６ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３ＮＯ２，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３６９．２［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５２μＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、６５μＬ）を加えた。これを４５℃に１時間加熱した後、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３Ｎ，２８３．２；ｍ／ｚ実測値，２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノン。２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に取り込み、これに（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物（９．５ｍｇ、収率９２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ２，３９５．２；ｍ／ｚ実測値，３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｐ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｑ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５３：（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000358
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート。ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（７．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１０．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＤＭＥに溶解し、１０分間撹拌した。別の容器に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（３．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（０．１９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼン（１０５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、及びトリス（トリメチルシリル）シラン（０．２０ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。ニッケル（ＩＩ）錯体の溶液を第２の反応容器に加え、混合物にＮ２を１０分間スパージし、パラフィルムで密閉し、Ｐｅｎｎｏｃ ４５０ｎｍ光反応器（ＬＥＤ：出力１００％、ファン：最大、撹拌：７００ＲＰＭ）。中で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物とシラン副生成物との混合物を得た（総質量２３８ｍｇ）。この混合物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ２ ３５７．３；ｍ／ｚ実測値，３０２．１［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋。
工程Ｂ：（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１．３ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（１７．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＲＰ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０～１００％ＭｅＣＮ／水、ＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、標題化合物を得た（１４．７ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ２，３６９．３；ｍ／ｚ実測値，３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１１－７．００（ｍ，３Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，６Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝１０．３，９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。
実施例１５４：（６－（３－シクロプロピル－２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000359
工程Ａにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．３］へプタン－２－カルボキシレート（中間体４）を用いて、１－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－シクロプロピル－２－メチルベンゼン（中間体４２）を用いて、実施例１５３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－３．８５（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000360
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体４）を用いて、１－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンの代わりに、１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例１５３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），２．７７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５６：（６－（２，３－ジメチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000361
工程Ａにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体４）を用いて、１－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンの代わりに、１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼンを用いて、実施例１５３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１５（ｍ，１２Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５７：（６－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000362
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体４）を用いて、１－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンの代わりに、１－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例１５３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２ＮＯ３，３６５．２；ｍ／ｚ実測値，３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７０－６．３０（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５８：（６－（２－エチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000363
工程Ａにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体４）を用いて、１－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンの代わりに、１－ブロモ－２－エチルベンゼンを用いて、実施例１５３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000364
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－メチルベンジリデン）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。Ｎ２下のオーブンで乾燥させたフラスコで、（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に取り込んだ。これにＮａＨ（１１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～２５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（９ｍｇ、収率１４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，２７２．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－メチルベンジリデン）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に取り込んだ。Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を排気し、Ｈ２下に放置して室温で４５分間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ２，３２９．２；ｍ／ｚ実測値，２７４．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：７－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．３ｍＬ）を加えた。これを４５℃に１時間加熱した後、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２３Ｎ，２２９．２；ｍ／ｚ実測値，２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。７－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナンをＤＭＦ（０．４ｍＬ）に取り込み、これに（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（５．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物（１２ｍｇ、収率９６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３１．３，２７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．８６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６０：（７－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000365
工程Ａにおいて（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体１７）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２ＮＯ３，３９３．２；ｍ／ｚ実測値，３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝７６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－３．４３（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．８６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６１：（７－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000366
工程Ａにおいて（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体１９）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２ＮＯ３，３９３．２；ｍ／ｚ実測値，３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２２－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．５５（ｍ，４Ｈ）２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．７９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６２：（７－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000367
工程Ａにおいて（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体２０）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２ＮＯ２，３７７．２；ｍ／ｚ実測値，３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７８－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，４Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．０６－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６３：（７－（３－（ジフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000368
工程Ａにおいて（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに（３－（ジフルオロメチル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体１８）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２ＮＯ２，３７７．２；ｍ／ｚ実測値，３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．４２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．２９（ｍ，６Ｈ），１．０６－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．８０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６４：（６－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000369
工程Ａにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドを用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２，２９９．２；ｍ／ｚ実測値，３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８３（ｍ，５Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１６（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ。
実施例１６５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000370
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２，３１３．２；ｍ／ｚ実測値，３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000371
工程Ａにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに、（４－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドを用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２，３１３．２；ｍ／ｚ実測値，３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピリジン－２－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000372
工程Ａにおいて、ｔｅｒｔブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］へプタン－２－カルボキシレートを用いて、（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりにトリフェニル（ピリジン－２－イルメチル）ホスホニウムブロミド（中間体２２）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，３００．２；ｍ／ｚ実測値，３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－１．８１（ｍ，１０Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピリジン－３－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000373
工程Ａにおいて、ｔｅｒｔブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりにトリフェニル（ピリジン－３－イルメチル）ホスホニウムブロミド（中間体２３）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，３００．２；ｍ／ｚ実測値，３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６９：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000374
工程Ａにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを用いて、（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに、（４－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドを用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．６９－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１１（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１７０：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－イソプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000375
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを用いて、（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに（４－イソプロピルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体１５）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１７１：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000376
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを用いて、（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに（４－トリフルオロメチルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体１６）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．１５（ｍ，５Ｈ），２．０２－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１７２：（２－ベンジル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000377
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを用いて、ＮａＨの代わりにｎ－ブチルリチウムを用いて、（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりにベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（４－メチルベンジル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン。
Figure 2023542512000378
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを用いて、ＮａＨの代わりにｎ－ブチルリチウムを用いて、（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに（４－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドを用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｑｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，７Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３３（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７４：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000379
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチルベンジリデン）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ジエチル３－メチルベンジルホスホネート（９６８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（１６０ｍｇ、鉱油中６０重量％、４．００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の０℃溶液にＮ２下で加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び１５－クラウン－５（８８０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、３６％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２，３１３．２；ｍ／ｚ実測値，２５８．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチルベンジリデン）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、１０重量％湿潤Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を合わせた。得られた混合物をＨ２（４５ｐｓｉ）下、６０℃にて４８時間撹拌した後、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（１７０ｍｇ、８０％）を無色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ２，３１５．２；ｍ／ｚ実測値，２６０．３［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｃ：６－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗生成物（１５０ｍｇ、８５％）を淡黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ２１Ｎ，２１５．２；ｍ／ｚ実測値，２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、６－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（１５０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム、０．０５％ＮＨ３を含む５２％～８２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）によって精製して、標題化合物（５７．８ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．０２－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例１７５：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000380
工程Ａにおいてジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりにジエチル２－メチルベンジルホスホネートを用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５－７．０８（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，５Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７６：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000381
工程Ａにおいてジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりにジエチル（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホネートを用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１５（ｍ，５Ｈ），２．０２－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１７７：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000382
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例１７６）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ ３×２５ｃｍ；移動相：２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝４．４６分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１７８：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000383
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例１７６）を、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｈ ３×２５ｃｍ；移動相：２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝５．０７分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．０５（ｍ，５Ｈ），２．０２－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１７９：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000384
工程Ａにおいてジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりにジエチル４－（トリフルオロメトキシ）ベンジルホスホネート（中間体２４）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９－７．１１（ｍ，４Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０３－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８０：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000385
工程Ａにおいてジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりにジエチル３－（トリフルオロメトキシ）ベンジルホスホネート（中間体２５）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．０３－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８１：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000386
工程Ａにおいてジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりにジエチル（３－イソプロピルベンジル）ホスホネート（中間体２６）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．１４（ｍ，５Ｈ），２．０２－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８２：（ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000387
工程Ａにおいてジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりにジエチル（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）ホスホネート（中間体２７）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ２，３６３．２；ｍ／ｚ実測値，３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１４（ｍ，５Ｈ），２．０２－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８３：（ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000388
工程Ａにおいてジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりにジエチル（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ホスホネート（中間体２８）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000389
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル２－メチルベンジルホスホネートを用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２，３１３．２；ｍ／ｚ実測値，３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，７Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－イソプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000390
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル４－イソプロピルベンジルホスホネートを用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000391
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル３－イソプロピルベンジルホスホネート（中間体２６）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－イソプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000392
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル２－イソプロピルベンジルホスホネート（中間体２９）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１８８：（６－（３，４－ジメチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000393
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル３，４－ジメチルベンジルホスホネート（中間体３０）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000394
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジルホスホネート（中間体３１）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９０：（６－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000395
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）ホスホネート（中間体３２）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２，３５６．２；ｍ／ｚ実測値，３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．１７－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１９１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000396
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ホスホネート（中間体３３）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，３３０．２；ｍ／ｚ実測値，３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000397
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル４－メトキシベンジルホスホネートを用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３，３２９．２；ｍ／ｚ実測値，３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000398
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル３－（トリフルオロメチル）ベンジルホスホネートを用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000399
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル３－（トリフルオロメトキシ）ベンジルホスホネート（中間体２５）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝３．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000400
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル４－（トリフルオロメチル）ベンジルホスホネートを用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000401
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル２－（トリフルオロメトキシ）ベンジルホスホネート（中間体３４）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５－７．１６（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000402
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル３－メトキシベンジルホスホネートを用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３，３２９．２；ｍ／ｚ実測値，３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（キノリン－２－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000403
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル（キノリン－２－イルメチル）ホスホネート（中間体３５）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２，３５０．２；ｍ／ｚ実測値，３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０３（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000404
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル２－（トリフルオロメチル）ベンジルホスホネート（中間体３６）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．８５（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２００：（ｒａｃ）－（６－（４－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000405
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモベンジリデン）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ジエチル４－ブロモベンジルホスホネート（８１８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下でＮａＨ（１０７ｍｇ、鉱油中６０重量％、２．６６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の０℃混合物に加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）及び１５－クラウン－５（５８７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、７７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモベンジリデン）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（１０．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物をＨ２でパージし、次いで、Ｈ２下（１５ｐｓｉ）、室温で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１２８ｍｇ、６６％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮＯ２，３７９．１；ｍ／ｚ実測値３２４．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，１１Ｈ）。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５４ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０１ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（９０ｍｇ、７１％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，２８６．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－６－（４－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（９０ｍｇ、９６％）を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２３Ｎ，２４１．２；ｍ／ｚ実測値，２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（ｒａｃ）－（６－（４－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（３０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、６－（４－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（９０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム、０．０５％ＮＨ３を含む５５％～８５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）によって精製して、標題化合物（４２ｍｇ、５１％）を黄色シロップ状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），２．６９－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１１（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０１：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000406
工程Ａにおいてジエチル４－ブロモベンジルホスホネートの代わりにジエチル３－ブロモベンジルホスホネートを用いて、実施例２００と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８６（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０２：（６－（４－シクロプロピル－３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000407
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル４－ブロモベンジルホスホネートの代わりに、ジエチル４－ブロモ－３－メチルベンジルホスホネート（中間体３７）を用いて、実施例２００と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８９－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９３－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０３：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000408
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－メチレン－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１４．３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液を、ＮａＨ（６９２ｍｇ、鉱油中６０％、１７．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）の０℃混合物に滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２．６ｇ、８８％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９８－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－メチレン－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（８２３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７９３ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２８６ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を合わせた。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１４１ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２で更に５分間スパージし、次いで１３０℃にて加熱しながら１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水及びブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（９００ｍｇ、６５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３６７．１［Ｍ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、及び湿潤ＰｔＯ２（２００ｍｇ、８８．１μｍｏｌ）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題生成物（９００ｍｇ、８６％）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３ＮＯ２，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３６９．１［Ｍ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）を合わせた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（４００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３Ｎ，２８３．１；ｍ／ｚ実測値，２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。ＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を、６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（４００ｍｇ、粗製）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（９０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４４７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をブライン：Ｈ２Ｏ（１：１）で注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍカラム、０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む５５％～８５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ））によって精製して、標題化合物（２３８ｍｇ、８７％）を淡黄色シロップ状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ２，３９５．２；ｍ／ｚ実測値，３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．７４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．１６（ｍ，５Ｈ），２．０６－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２０４：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000409
工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ２，３９５．２；ｍ／ｚ実測値，３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０－２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２０５：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000410
工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－メトキシベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．００－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000411
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、４－ブロモピリジンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，３００．２；ｍ／ｚ実測値，３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５－８．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０７：（６－（２－シクロプロピル－３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000412
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－シクロプロピル－３－メチルベンゼン（中間体４１）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８９（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０８：（６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000413
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０４（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２１（ｍ，７Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例２０９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000414
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．８３（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．１６（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１０：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000415
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体４３）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３ＮＯ２，４０９．２；ｍ／ｚ実測値，４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．１７（ｍ，７Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２１１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000416
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２－ブロモ－４－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，６Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000417
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000418
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000419
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５－ブロモ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000420
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000421
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－メトキシベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３，３２９．２；ｍ／ｚ実測値，３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000422
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１８：（６－（３－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000423
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－シクロプロピルベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１９：（６－（４－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000424
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－シクロプロピルベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｓ，４Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２０：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000425
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｓ，４Ｈ），４．０９－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２１：（６－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000426
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２ＮＯ３，３６５．２；ｍ／ｚ実測値，３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．２７（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，７Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２２：（６－（３－エチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000427
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－エチルベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．８９（ｍ，５Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000428
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３６８．２；ｍ／ｚ実測値，３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000429
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体４４）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000430
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２４（ｍ，７Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000431
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．１９（ｍ，１０Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２７：（６－（３－フルオロ－２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000432
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＦＮＯ２，３３１．２；ｍ／ｚ実測値，３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２８：（６－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000433
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモ－１－フルオロ－２－メチルベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＦＮＯ２，３３１．２；ｍ／ｚ実測値，３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，９Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２９：（６－（３－フルオロ－４－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000434
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５－ブロモ－１－フルオロ－２－メチルベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＦＮＯ２，３３１．２；ｍ／ｚ実測値，３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，８Ｈ），１．９８－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３０：（６－（２－フルオロ－４－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000435
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２－ブロモ－１－フルオロ－５－メチルベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＦＮＯ２，３３１．２；ｍ／ｚ実測値，３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８９（ｍ，５Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３１：（６－（３－（ジフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000436
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２ＮＯ２，３４９．２；ｍ／ｚ実測値，３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３２：（６－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000437
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２ＮＯ２，３４９．２；ｍ／ｚ実測値，３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３３：（６－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000438
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－メチレン－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ＴｉＣｌ４（７．８ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、７．８１ｍｍｏｌ）を、亜鉛末（２．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｉ２（３．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で滴下処理した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６０７ｍｇ）を無色油状物として得た。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－メチレン－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１．４ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中）で滴下処理した。懸濁液を室温まで１時間放置して温め、次いで６５℃にて１６時間撹拌した後、室温まで冷却した。混合物を減圧下室温で濃縮し、次いでＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈した。この混合物を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（ビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート溶液（３ｍＬ）を、２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン（５１２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。得られた混合物をＮ２下、６５℃にて１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２３０ｍｇ）が得られた。
工程Ｄ：６－（（６－ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の０℃溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２，２４４．２；ｍ／ｚ実測値，２４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（６－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を、６－（（６－ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１００ｍｇ、粗製）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ、１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍカラム、１４％～４４％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨＣｌ水溶液（０．００６Ｎ））によって精製して、標題化合物（１６ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２，３５６．２；ｍ／ｚ実測値，３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．６７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，７Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３４：（ｒａｃ）－（６－ベンジル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000439
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。臭化ベンジル亜鉛の溶液（１．５ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．４Ｍ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体２、１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、臭化コバルト（ＩＩ）（６．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、及び亜鉛（１．９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を５０℃にて６時間撹拌した後、室温に冷却した。反応物をＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ３（２０％）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）、続いてＲＰ ＨＰＬＣ（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液中の２５～６０％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物を無色の粘稠油状物として得た（１９ｍｇ、２１％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２９（ｍ，１０Ｈ），１．２３－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．７８－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－６－ベンジル－２－アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩。ＭｅＯＨ（５２μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、８３μＬ）を加えた。これを４５℃に１時間加熱した後、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ１９Ｎ，２０１．２；ｍ／ｚ実測値，２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（６－ベンジル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。６－ベンジル－２－アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に取り込み、これに（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中５～９５％ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物（７．５ｍｇ、収率７２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２，３１３．２；ｍ／ｚ実測値，３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．７１（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．１０（ｍ，５Ｈ），２．００－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２３５：（７－ベンジル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000440
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－ベンジル－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。塩化ベンジルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．９４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を、塩化セリウム（ＩＩＩ）（４６３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、０℃にて滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル－７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２０９ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ３，３３１．２；ｍ／ｚ実測値，２７６．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：１－（７－ベンジル－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン。ＴＦＡ（０．５５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－ベンジル－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート２１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、ｐＨが約７になるまでＡｍｂｅｒｌｉｓｔ Ａ２６で処理した。Ａｍｂｅｒｌｉｓｔを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、淡橙色油状物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した（１８８ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３ＮＯ，３０９．１；ｍ／ｚ実測値，３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：１－（７－ベンジル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン。１－（７－ベンジル－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（１８９ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物を、Ｈ２下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３ＮＯ，３１１．２；ｍ／ｚ実測値，３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：７－ベンジル－２－アザスピロ［３．５］ノナン。炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、１－（７－ベンジル－２－アザ－スピロ［３．５］ノナ－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃にて１．５時間撹拌した後、溶媒を真空で除去して淡黄色固体が得られた。生成物を更に精製することなく次の工程で使用した（７５ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ２１Ｎ，２１５．２；ｍ／ｚ実測値，２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（７－ベンジル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＥｔＯＡｃ（０．２７ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）中の５０重量％Ｔ３Ｐ（登録商標）を、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで７－ベンジル－２－アザスピロ［３．５］ノナン（７５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をＦＣＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０～６０％５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３３－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000441
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－ブロモベンジリデン）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ＮａＨ（４３ｍｇ、鉱油中６０重量％、１．１０ｍｍｏｌ）を、（２－ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体２１、６４２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物に加え、室温で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、得られた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、３７％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮＯ２，３９１．１；ｍ／ｚ実測値，３３６．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－メチルベンジリデン）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－ブロモベンジリデン）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ），２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（９６ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１６２ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に取り込んだ。得られた混合物をＡｒで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、マイクロ波照射により１２０℃にて１６時間加熱しながら撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（９０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，２７２．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－メチルベンジリデン）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、及び湿潤１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題生成物（７０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく続けた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ２，３２９．２；ｍ／ｚ実測値，２７４．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｄ：７－（２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（８０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２３Ｎ，２２９．２；ｍ／ｚ実測値，２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、７－（２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（８０ｍｇ、粗製）、及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物が得られた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ×５μｍカラム、０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む５５％～８５％（ｖ／ｖ）ＭｅＣＮ及び水）によって精製して、標題化合物（２２ｍｇ、１８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０－６．９９（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000442
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体４、１５０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１０６ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を合わせた。得られた混合物を一晩８０℃に加熱しながら撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：６－（（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１１Ｈ１４Ｆ３Ｎ３，２４５．１；ｍ／ｚ実測値，２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（４５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、６－（（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１００ｍｇ、粗製）及びＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍカラム、０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む３０％～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）で精製して、標題化合物（２９ｍｇ、２２％）を無色シロップ状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１２（ｍ，６Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ｏ－トリルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000443
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体４）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体３）を用いて、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりにｏ－クレゾールを用いて、実施例２３７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ３，３１５．２；ｍ／ｚ実測値，３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５７（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000444
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体４）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（中間体１１）を用いて、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２３７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，４１１．２；ｍ／ｚ実測値，４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４０：（ｒａｃ）－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000445
工程Ａ：（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。Ｎ２下でオーブン乾燥したバイアルに、（ｒａｃ）－２－Ｂｏｃ－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン（８５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（４．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、及び３Ａモレキュラーシーブ（２５ｍｇ）を合わせた。これに、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヨードベンゼン（３４μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を撹拌し、１００℃にて２０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（１４ｍｇ、収率２１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ３ ３５９．２；ｍ／ｚ実測値，３０４．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：（ｒａｃ）－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、０．１ｍＬ）を加えた。これを４５℃にて５時間加熱した後、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ ２５９．２；ｍ／ｚ実測値，２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタンをＤＭＦ（０．４ｍＬ）に取り込み、これに（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－を加えた。カルボン酸（５．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨを用いてＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣ（水中の２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中の５～９５％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率６９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．７０（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８７（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１６－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９Ｈ）。
実施例２４１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－イソプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000446
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－イソプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。Ｎ２下でオーブン乾燥したバイアルに、２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン（５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び３－イソプロピルフェノール（３４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に取り込んだ。これに、ＤＩＡＤ（５０μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌し、６０℃にて４時間加熱した。反応物を水でクエンチし、有機層をＤＣＭで抽出した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（５６ｍｇ、収率７５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ３ ３５９．２；ｍ／ｚ実測値，３０４．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：７－（３－イソプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－イソプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、０．１ｍＬ）を加えた。これを４５℃にて１．５時間加熱した後、減圧下で濃縮した。標題化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ ２５９．２；ｍ／ｚ実測値，２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－イソプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。７－（３－イソプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナンをＤＭＦ（０．５ｍＬ）に取り込み、これに（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（１１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨを用いてＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中の５～９５％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（１６ｍｇ、収率５７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２４２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－イソプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000447
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに４－イソプロピルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，４Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２４３：（ｒａｃ）－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000448
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりに（ｒａｃ）－２－Ｂｏｃ－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタンを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに３－ｔｅｒｔ－ブチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８８（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１６（ｍ，５Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，９Ｈ）。
実施例２４４：（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000449
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに３－ｔｅｒｔ－ブチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，９Ｈ）。
実施例２４５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（ｐ－トリルオキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン。
Figure 2023542512000450
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりにｐ－クレゾールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４６：（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000451
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７０－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．２０（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
実施例２４７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000452
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000453
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２１（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000454
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．２０（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５０：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000455
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000456
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに３－イソプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェノール（中間体４５）を用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，４１１．２；ｍ／ｚ実測値，４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５－３．４（ｍ，１Ｈ），２．８－２．７（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２５２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000457
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，７Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５３：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000458
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりに（ｒａｃ）－２－Ｂｏｃ－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタンを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９０（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，８Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５４：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000459
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりに（ｒａｃ）－２－Ｂｏｃ－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタンを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１１－３．８９（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．０５（ｍ，８Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５５：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000460
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりに（ｒａｃ）－２－Ｂｏｃ－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタンを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８０－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３－３．８８（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５６：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000461
工程Ａにおいて２－Ｂｏｃ－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナンの代わりに（ｒａｃ）－２－Ｂｏｃ－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタンを用いて、３－イソプロピルフェノールの代わりに４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８９（ｍ，５Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，５Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５７：（７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000462
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに３－ｔｅｒｔ－ブチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ３，３８５．３；ｍ／ｚ実測値，３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，１２Ｈ）。
実施例２５８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000463
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，４１１．２；ｍ／ｚ実測値，４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000464
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，４１１．２；ｍ／ｚ実測値，４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６０：（７－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000465
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ３，３８５．３；ｍ／ｚ実測値，３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，９Ｈ）。
実施例２６１：（７－（４－シクロプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000466
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに４－シクロプロピルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３，３６９．２；ｍ／ｚ実測値，３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000467
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに４－トリフルオロメトキシフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４，４１３．２；ｍ／ｚ実測値，４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000468
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに３－トリフルオロメトキシフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４，４１３．２；ｍ／ｚ実測値，４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６４：（７－（３－シクロプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000469
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに３－シクロプロピルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３，３６９．２；ｍ／ｚ実測値，３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９９－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（２－イソプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000470
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに２－イソプロピルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２６６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－イソプロピルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000471
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－イソプロピルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－７－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（実施例１５１の工程Ａから、５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥フラスコ中の無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）に取り込んだ。これをＮ２雰囲気下に置き、０℃に冷却した。ＮａＨ（６．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃にて１０分間撹拌した。ヨードメタン（１３μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで放置して温め、１時間撹拌し、その時点でヨードメタン（１３μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）の別のアリコートを加えた。反応物を２時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗混合物をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２５ｍｇ、収率４８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ３ ３７３．３；ｍ／ｚ実測値，３１８．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：７－（３－イソプロピルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－イソプロピルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、０．４ｍＬ）を加えた。これを４５℃に１時間加熱した後、減圧下で濃縮した。標題化合物を精製せずに次の工程で使用した。
工程Ｃ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－イソプロピルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。７－（３－イソプロピルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン（０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に取り込み、これに（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨを用いてＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中の５～９５％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（１４ｍｇ、２工程で収率５４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ３，３８５．３；ｍ／ｚ実測値，３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２６７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000472
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジンの代わりに、１－ブロモ－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．１１－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000473
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヨード－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体３）を用いて、１－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンの代わりに５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、実施例１５３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２６９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000474
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジンの代わりに６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体４４）を用いて、実施例２９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．３４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７０：（６－ベンジル－６－メトキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000475
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。Ｎ２下のオーブンで乾燥させたフラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。塩化ベンジルマグネシウム（０．３５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．６９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温まで放置して温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（４４ｍｇ、収率３１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３，３０３．２；ｍ／ｚ実測値，２４８．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－６－メトキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。Ｎ２雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。反応混合物にＮａＨ（７．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ヨードメタン（１４μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで放置して温め、３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（３３ｍｇ、収率７２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ３，３１７．２；ｍ／ｚ実測値，２６２．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：６－ベンジル－６－メトキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－６－メトキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、０．４ｍＬ）を加えた。反応物を４５℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ，２１７．１；ｍ／ｚ実測値，２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：６－ベンジル－６－メトキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。６－ベンジル－６－メトキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタンのＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（７．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＲＰ ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中の５～９５％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（１０ｍｇ、収率６９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３，３２９．２；ｍ／ｚ実測値，３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７１：（６－（２－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000476
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－シクロプロピルベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７２：（６－（４－シクロプロポキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000477
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－シクロプロポキシベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３，３５５．２；ｍ／ｚ実測値，３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．７８－０．７４（ｍ，４Ｈ）。
実施例２７３：（６－（４－フルオロ－２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000478
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＦＮＯ２，３３１．２；ｍ／ｚ実測値，３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，８Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７４：（６－（２－（ジフルオロメチル）－４－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000479
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－４－メトキシベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．００－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例２７５：（６－（４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000480
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７６－６．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000481
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－メトキシ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000482
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－クロロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３８２．２；ｍ／ｚ実測値，３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－３．７９（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000483
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。２，６－ジクロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－メチレン－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体７２、１９４ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（８５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃にて１２時間撹拌した後、室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１７７ｍｇ、収率４７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２，３８８．１；ｍ／ｚ実測値，３３２．８［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１５７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１５２ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３９５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃にて２時間撹拌した後、室温に冷却した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、収率６３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３６８．２；ｍ／ｚ実測値，３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ＰｔＯ２（９３ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を排気し、Ｈ２で満たし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１．５時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（８０ｍｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｄ：６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２５％ＮＨ３（５ｍＬ）水溶液に取り込み、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（７９ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｅ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（２２２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ），６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（７９ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（４６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。精製（ＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中の３５～６５％ＣＨ３ＣＮ））により、標題化合物（１２ｍｇ、収率１１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３８２．２；ｍ／ｚ実測値，３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．８９（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－イソプロポキシ－５－メチルピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000484
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）メチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（９６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルピリジン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－メチレン－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体７２、２２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ２下で加えた。得られた混合物を１２０℃にて１２時間撹拌した後、室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１７９ｍｇ、収率３４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２，３１８．４；ｍ／ｚ実測値，２６２．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ＰｔＯ２（１３７ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）メチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を排気し、Ｈ２で満たし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１．５時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１３０ｍｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－イソプロポキシ－５－メチルピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。水素化ナトリウム（１６３ｍｇ、鉱油中６０％、４．０６ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）に加えた。得られた混合物を７０℃にて１時間撹拌し、次いでｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、粗製）で滴下処理した。得られた混合物を７０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、収率３４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ３，３６０．２；ｍ／ｚ実測値，３６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：６－（（６－イソプロポキシ－５－メチルピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－イソプロポキシ－５－メチルピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を２５％ＮＨ３（５ｍＬ）水溶液に取り込み、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、標題化合物（３４ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｅ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－イソプロポキシ－５－メチルピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ），６－（（６－イソプロポキシ－５－メチルピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（３４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（２０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中の３５～６５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。生成物を更にＳＦＣ（固定相：ＯＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ）；移動相：１５％ＥｔＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む）に供し、標題化合物（１２ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ３，３７２．２；ｍ／ｚ実測値，３７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，９Ｈ）。
実施例２８０：（６－（（５－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000485
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリジン（中間体５５）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３，３８０．２；ｍ／ｚ実測値，３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８９（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000486
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（実施例２７８、工程Ａより）（４６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（４４０ｍｇ、収率８３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２，３９０．１；ｍ／ｚ実測値，３３４．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ＭｅＯＮａ（２００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３８６．２；ｍ／ｚ実測値，３３０．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：６－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に取り込み、ｐＨ８に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１４０ｍｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ，２８６．１；ｍ／ｚ実測値，２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。ＨＡＴＵ（２９５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（７５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次いで６－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１１０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中の４０～７０％ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。標題化合物を更にＳＦＣ（固定相：ＡＳ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ）；移動相：１０％ＥｔＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む）に供し、標題化合物（４１ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９８．２；ｍ／ｚ実測値，３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９６（ｍ，６Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－イソプロポキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000487
工程Ａにおいて６－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルピリジンの代わりに６－クロロ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例２７９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４２６．２；ｍ／ｚ実測値，４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９２（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，９Ｈ）。
実施例２８３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000488
工程Ａにおいてジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりにジエチル（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ホスホネート（中間体５６）を用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．３１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000489
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．４３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000490
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに７－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．４５（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８６：（６－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000491
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、炭酸セシウムの代わりに水素化ナトリウムを用いて、実施例２３７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．８３（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000492
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、炭酸セシウムの代わりに水素化ナトリウムを用いて、実施例２３７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１０（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000493
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、炭酸セシウムの代わりに水素化ナトリウムを用いて、実施例２３７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１－６．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，７Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000494
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体４７）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，６Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２９０：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000495
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。水素化ナトリウム（２００ｍｇ、鉱油中６０％、５．００ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にＮ２下で加えた。得られた混合物を４０℃にて３０分間撹拌し、次にｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体４、４４３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物をＮ２下、４０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３２０ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２，４０５．１；ｍ／ｚ実測値，３４９．８［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（２２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に取り込んだ。得られた混合物をＮ２下で１０分間撹拌し、次に１，４－ジオキサン（８８μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（イソプロピル）ボレート（１２８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（２２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及び２，６－ジメチルピリジン（０．２２ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ２でスパージし、次いで４２５ｎｍの青色光下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、収率１４％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ２，３６９．２；ｍ／ｚ実測値，３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。ＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水に取り込み、ｐＨ８に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３，２６９．２；ｍ／ｚ実測値，２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を、１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（３８ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ中の３７～６７％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物（１３ｍｇ、収率１５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，９Ｈ）。
実施例２９１：（６－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000496
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体５４）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１６（ｍ，９Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９２：（６－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000497
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体５３）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．１２－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９３：（６－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000498
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。６－ブロモ－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体７３、２８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－メチレン－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体７２、２５７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．４１ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（１１２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２８０ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ＢＨ３・ＴＨＦ（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の０℃溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＡｃＯＨ（０．６５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１３０ｍｇ）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：６－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１７０ｍｇ）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｄ：（６－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．６ｍＬ、０．９９８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を、６－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１７０ｍｇ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（８５ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中の３５～６５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。標題化合物を更にＳＦＣ（固定相：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ）；移動相：４０％ＥｔＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む）に供し、標題化合物（５６ｍｇ、収率２３％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９０（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000499
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、炭酸セシウムの代わりに水素化ナトリウムを用いて、実施例２３７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２，４０７．２；ｍ／ｚ実測値，４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．９１（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．０８（ｍ，８Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000500
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、炭酸セシウムの代わりに水素化ナトリウムを用いて、実施例２３７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２，４０７．２；ｍ／ｚ実測値，４０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８９（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000501
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体４９）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２，４２１．２；ｍ／ｚ実測値，４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２１（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル））メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000502
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体４６）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２，４２１．２；ｍ／ｚ実測値，４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，６Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例２９８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000503
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，６Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000504
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに７－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３００：（６－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000505
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（中間体５１）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０１：（６－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000506
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１．５－ジメチル－１Ｈ－インダゾールを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，５Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０２：（６－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000507
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－インダゾールを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０３：（６－（（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000508
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９２（ｍ，８Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０４：（６－（（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000509
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，６Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０５：（６－（（７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000510
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（中間体５２）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000511
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾールを用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000512
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール（中間体４８）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２，４２１．２；ｍ／ｚ実測値，４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．８９（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（２－イソプロピル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000513
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用いて、工程Ｂにおいて１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－２－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール（中間体５０）を用いて、実施例２０３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，３Ｈ）。
実施例３０９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000514
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２２９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１３８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２４０ｍｇ、収率６３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３７２．２；ｍ／ｚ実測値，３１６．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭに取り込み、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１７５ｍｇ）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．６ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を、６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１７５ｍｇ、粗製）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（８４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中の３５～６５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。標題化合物を更にＳＦＣ（固定相：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ）；移動相：３０％ＥｔＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む）に供し、標題化合物（３１ｍｇ、収率１２％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３８４．２；ｍ／ｚ実測値，３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例３１０：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000515
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。フェニルマグネシウムブロミド（０．５８ｍＬ、ＴＨＦ中２．８Ｍ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－ホルミル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の０℃溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３６６ｍｇ、収率７２％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３，３０３．２；ｍ／ｚ実測値，２４８．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．５４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンゾイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３６６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びデス・マーチンペルヨージナン（１．５４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３２０ｍｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ３，３０１．２；ｍ／ｚ実測値，２４５．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．４５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。メチルマグネシウムブロミド（１００μＬ、ＴＨＦ中３Ｍ、０．３００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンゾイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の０℃溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏでクエンチした。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５２ｍｇ、収率６５％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ３，３１７．２；ｍ／ｚ実測値，２６１．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．０５（ｍ，５Ｈ），３．８８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，１２Ｈ）。
工程Ｄ：６－（１－フェニルビニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、ＴＥＳ（０．７８ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３３ｍｇ）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｅ：６－（１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ＰｔＯ２（１６３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を、６－（１－フェニルビニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（９５ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。フラスコを排気し、Ｈ２で満たし、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１．５時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（９５ｍｇ）を白色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｆ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．４２ｍＬ、０．７１２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を、６－（１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（９５ｍｇ、粗製）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（６２ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中の３５～６５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物（５３ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２，３１３．２；ｍ／ｚ実測値，３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－３．７７（ｍ，５Ｈ），２．６７－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０８－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｇ：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノンを、キラルＳＦＣ（固定相：ＯＤ－Ｈ ３×２５ｃｍ；移動相：２５％水溶液．０．１％を含む２０％ＥｔＯＨ。ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む；Ｒｔ＝３．６６分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２，３１３．２；ｍ／ｚ実測値，３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－３．７６（ｍ，５Ｈ），２．６５－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．１５（ｍ，６Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１１：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000516
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（実施例３１０、工程Ｆ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＯＤ－Ｈ ３×２５ｃｍ；移動相：２５％水溶液．０．１％を含む２０％ＥｔＯＨ。ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む；Ｒｔ＝３．９４分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２，３１３．２；ｍ／ｚ実測値，３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－３．７５（ｍ，５Ｈ），２．６６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．１４（ｍ，６Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１２：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｒ）－１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000517
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ヒドロキシエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。メチルマグネシウムブロミド（０．５２ｍＬ、ＴＨＦ中３．０Ｍ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－ホルミル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃溶液に、Ｎ２下で滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、６時間撹拌した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２７０ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３ ２４１．２；ｍ／ｚ実測値，１８５．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１４－１．０５（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ヨードエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。Ｉ２（４３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ３（４４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２３５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＮ２下０℃にて加えた。得られた混合物を０℃にて５分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ヒドロキシエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。粗反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１３Ｈ２２ＩＮＯ２，３５１．１；ｍ／ｚ実測値，２９５．８［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（５．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（６．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）に取り込んだ。得られた混合物をＮ２下で１０分間撹拌し、次いで２，６－ジクロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（９０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－ヨードエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、及び（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（５０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮａ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びトリス（トリメチルシリル）シラン（１５５ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でスパージし、４２５ｎｍの青色光下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２，４０４．２；ｍ／ｚ実測値，３４８．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（１－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１５０μＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＮ２下、１２０℃にて１６時間撹拌した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、収率４８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３８４．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｅ：６－（１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン。ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水に取り込み、ｐＨ１０に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題生成物（５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２，２８４．２；ｍ／ｚ実測値，２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、６－（１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（２５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６μＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～６５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２７ｍｇ、収率３０％）を淡黄色固体として得た。
工程Ｇ：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｒ）－１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノンを、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｓ ３×２５ｃｍ；移動相：２５～７５％ＥｔＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む；Ｒｔ＝４．６２分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３９６．２；ｍ／ｚ実測値，３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．８３（ｍ，５Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１３：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｓ）－１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000518
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（実施例３１２、工程Ｆ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＤ－Ｓ ３×２５ｃｍ；移動相：２５～７５％ＥｔＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む；Ｒｔ＝６．４８分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３９６．２；ｍ／ｚ実測値，３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．８２（ｍ，５Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１４：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000519
工程Ａ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体７４）を用いて、１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いて、実施例７と同様の方法で標題化合物を調製した。
工程Ｂ：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノンを、キラルＳＦＣ（固定相：ＯＪ－Ｈ ３×２５ｃｍ；移動相：２５％水溶液．０．１％を含む２０％ＥｔＯＨ。ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む；Ｒｔ＝２．０７分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．８４（ｍ，８Ｈ），２．７６－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１５：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｓ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000520
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン（実施例３１４、工程Ａ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＯＪ－Ｈ ３×２５ｃｍ；移動相：２５％水溶液．０．１％を含む２０％ＥｔＯＨ。ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む；Ｒｔ＝２．２３分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．８３（ｍ，８Ｈ），２．７６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１６：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000521
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体７４）を用いて、２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジンの代わりに７－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを用いて、工程Ｂにおいてバージェス試薬の代わりにＳＯＣｌ２／ピリジンを用いて、実施例２９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，３Ｈ）。
実施例３１７：（６－（ジフルオロ（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000522
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシ（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ｎ－ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４．０３ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体４４、７８８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の－７８℃溶液に滴下して加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル６－ホルミル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物を－７８℃にて２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６２３ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシ（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６２３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びデス・マーチンペルヨージナン（２．２２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５５０ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３，３５５．２；ｍ／ｚ実測値，３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ジフルオロ（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファトリフルオリド（０．３４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を－７０℃にて滴下して加えた。得られた混合物を７０℃にて７２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３３ｍｇ、収率７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２，３７７．２；ｍ／ｚ実測値，３２２．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．４２－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：６－（ジフルオロ（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ジフルオロ（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の０℃溶液に加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで室温まで徐々に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られたものをＤＣＭに取り込み、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３１ｍｇ）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｅ：（６－（ジフルオロ（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．１０ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を、６－（ジフルオロ（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｂ］ピリジン（３３ｍｇ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（１６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中３４～６４％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物（１３ｍｇ、収率２７％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２，３８９．２；ｍ／ｚ実測値，３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３１８：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（６＊Ｒ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000523
工程Ａ：Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボチオエート。次亜塩素酸ナトリウム（３．３ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を、６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（実施例４６からの中間体、７５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、カリウムＯ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボノジチオエート（中間体７５、９２４ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４．４ｍＬ、水中で０．１Ｎ）の水（３０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した後、ブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２４０ｍｇ、収率１８％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３１ＮＯＳ，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３３１．１［Ｍ＋２Ｈ＋ＭｅＣＮ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（＊Ｒ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボチオエート。Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボチオエートを、キラルＳＦＣ（固定相：ＯＪ－Ｈ ３×２５ｃｍ；移動相：１５％ＥｔＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む；Ｒｔ＝２．２６分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３１ＮＯＳ，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，２９０．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（６＊Ｒ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボチオエート。ｓ－ＢｕＬｉ（０．５ｍＬ、ヘキサン中１．３Ｍ、０．６５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（＊Ｒ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボチオエート（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（６８ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の－７０℃溶液に滴下して加えた。反応混合物を－７０℃にて３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１２０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物を－７０℃にて３０分間、次いで室温にて１０時間撹拌した。反応混合物を２５％ＮＨ３水溶液及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、収率４３％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３３ＮＯＳ，３５９．２；ｍ／ｚ実測値，３０４．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９０（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，１０Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｄ：（６＊Ｒ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．４］オクタン。ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（６＊Ｒ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボチオエート５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、ｐＨ１０に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で調整し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（３５ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２５Ｎ，２４３．２；ｍ／ｚ実測値，２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（６＊Ｒ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を、（６＊Ｒ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．４］オクタン（３５ｍｇ、粗製）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（２３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中６０～９０％ＭｅＣＮ、０．０５％２５％ＮＨ３水溶液）で精製し、標題化合物（６ｍｇ、収率１１％）を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２１－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９７（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６－１．９２（ｍ，８Ｈ），１．８９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，６Ｈ）。
実施例３１９：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000524
工程Ａ：３－（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）シクロブタン－１－オン。ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（実施例４６からの中間体、１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、１．９ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）に取り込んだ。反応混合物を４５℃にて１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に取り込んだ。これに、３－オキソシクロブタンカルボン酸（３７ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６９ｍｇ、収率７０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２，３２５．２；ｍ／ｚ実測値，３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（３－（ジフルオロ（フェニルスルホニル）メチル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。Ｎ２下のオーブンで乾燥させたフラスコ内で、３－（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）シクロブタン－１－オン（６８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（３２μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り込み、－７８℃に冷却した。反応混合物にＬｉＨＭＤＳ（０．４２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．４１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を－７８℃にて２．５時間撹拌した。室温まで温めた後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（６７ｍｇ、収率６２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２８Ｈ３３Ｆ２ＮＯ４Ｓ，５１７．２；ｍ／ｚ実測値，５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。（３－（ジフルオロ（フェニルスルホニル）メチル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ２下に置いた。これにヘキサメチルホスホルアミド（０．２０ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化サマリウム（ＩＩ）（５．８ｍＬ、ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．５８０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＲＰ ＨＰＬＣ（水中２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中の５～９５％ＡＣＮ）による精製により、標題化合物（２．５ｍｇ、収率１１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２ＮＯ２，３７７．２；ｍ／ｚ実測値，３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９９（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３２０：（ｒａｃ）－（６－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000525
工程Ａにおいて２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジンの代わりに１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンを用いて、実施例２９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ２，３６３．２；ｍ／ｚ実測値，３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，５Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２１：（（＊Ｓ）－６－（２，４－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000526
（ｒａｃ）－（６－（２，４－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例１４）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＩＧ（２×２５ｃｍ）；移動相：４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝９．００分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．３４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，１１Ｈ），２．１４－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２２：（（＊Ｒ）－６－（２，４－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000527
（ｒａｃ）－（６－（２，４－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例１４）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＩＧ（２×２５ｃｍ）；移動相：４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝６．６４分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１８（ｍ，１１Ｈ），２．１４－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２３：（ｒａｃ）－（６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000528
工程Ａにおいて３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）ボロン酸を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．１７－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２４：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000529
工程Ａにおいて４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．００（ｍ，９Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３２５：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000530
工程Ａにおいて４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４３－１．８８（ｍ，１０Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２６：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000531
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９２（ｍ，８Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４８－１．９０（ｍ，１０Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例３２７：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000532
工程Ａにおいて４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに８－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりに、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔｔ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２８：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000533
工程Ａにおいて４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１－１．８８（ｍ，９Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２９：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000534
工程Ａにおいて４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンを用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３３９．２；ｍ／ｚ実測値，３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４０－１．９４（ｍ，１０Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３０：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000535
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－（イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（実施例３２９から、２００ｍｇ、粗製）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、アンモニア水和物（２ｍＬ）、及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０重量％）を合わせた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（２００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３３１．２；ｍ／ｚ実測値，３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：１－（２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン。ＴＦＡ（３ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、標題化合物（２２０ｍｇ、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．５７ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．９６０ｍｍｏｌ）を、１－（２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（２２０ｍｇ、粗製）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（８０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ中の２２～５２％ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。生成物を更にＳＦＣ（固定相：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ）；移動相：４０％ＭｅＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む）に供し、標題化合物（８１ｍｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８３（ｍ，７Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３１：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000536
（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン（実施例３２５）の合成からの副生成物として標題化合物を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７８－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．８２（ｍ，７Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７８（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３２：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000537
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ＰＰｈ３（６３１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、３－ブロモ－４－メチルフェノール（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（３６５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に加えた。反応物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（０．４８ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中１０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２００ｍｇ、収率３１％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮＯ３，３９５．１；ｍ／ｚ実測値，３４０．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１７３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒで５分間スパージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物に更に５分間Ａｒをスパージし、１００℃にて２時間撹拌した後、室温に冷却した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中１０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３０２．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：６－（３－シクロプロピル－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、ＴＦＡ塩）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ，２５７．２；ｍ／ｚ実測値，２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．３ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．４７０ｍｍｏｌ）を、６－（３－シクロプロピル－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５１ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．２２５％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中５５～８５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。標題化合物を更にＳＦＣ（固定相：ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）；移動相：２０％ＭｅＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む）に供し、標題化合物（２０ｍｇ、収率２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３，３６９．２；ｍ／ｚ実測値，３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．１９－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２２－１．９９（ｍ，５Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０３－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３３：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－２－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000538
工程Ａにおいて３－ブロモ－４－メチルフェノールの代わりに３－ブロモ－２－メチルフェノールを用いて、実施例３３２と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３，３６９．２；ｍ／ｚ実測値，３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．５８（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，８Ｈ），２．２１－２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３４：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000539
工程Ａにおいて３－ブロモ－４－メチルフェノールの代わりに３－ブロモ－２－フルオロフェノールを用いて、実施例３３２と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８ＦＮＯ３，３７３．２；ｍ／ｚ実測値，３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２２－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０２－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３５：（ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000540
工程Ａにおいて３－ブロモ－４－メチルフェノールの代わりに３－ブロモ－４－フルオロフェノールを用いて、実施例３３２と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８ＦＮＯ３，３７３．２；ｍ／ｚ実測値，３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．０２（ｍ，５Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０２－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３６：（ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000541
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６－クロロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９８．２；ｍ／ｚ実測値，３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８６（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３７：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（（＊Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000542
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルビニル）－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。最終ラセミ化合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＯＪ－Ｈ（３×２５ｃｍ）；移動相：１０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝１．５９分）で分離することにより、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．６８（ｍ，５Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２－１．７８（ｍ，８Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２８（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３８：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（（＊Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000543
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルビニル）－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。最終ラセミ化合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＯＪ－Ｈ（３×２５ｃｍ）；移動相：１０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝１．８６分）で分離することにより、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．７７（ｍ，５Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例３３９：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（（＊Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000544
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－フェニルビニル）－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。最終ラセミ化合物を、キラルＳＦＣ（固定相：ＯＪ－Ｈ（３×２５ｃｍ）；移動相：１０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２；Ｒｔ＝２．０１分）で分離することにより、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２，３２７．２；ｍ／ｚ実測値，３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．７６（ｍ，５Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３４０：（７－フルオロ－７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000545
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。オーブンで乾燥させたフラスコ中、Ｎ２下で、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（実施例３７からの中間体、４９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に取り込み、－７８℃に冷却した。これにジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２５μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を－７８℃にて３０分間撹拌し、次いで室温まで放置して温め、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）フィルタを通してＤＣＭで濾過した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（１１ｍｇ、収率２２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２６ＦＮＯ２，３１９．２；ｍ／ｚ実測値，２６４．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：７－フルオロ－７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２３ｍＬ）に取り込んだ。２，６－ジメチルピリジン（８．０μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１３μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物をＮ２流下、室温で濃縮し、精製せずに続けた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ，２１９．１；ｍ／ｚ実測値，２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（７－フルオロ－７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。７－フルオロ－７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン（７．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（４．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３４ｍＬ）に取り込んだ。これにＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨを用いてＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣ（２０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含有する水中５～９５％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（７ｍｇ、収率６２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６ＦＮＯ２，３３１．２；ｍ／ｚ実測値，３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７２（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４１：（７－フルオロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000546
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２．８ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体４４、１．０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の－７０℃溶液にＮ２下で滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、－７０℃にてＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を－７０℃にて２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．５ｇ、収率８０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．３６ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の０℃溶液に少しずつ加えた。得られた混合物を、徐々に室温まで温めながら２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２４０ｍｇ、収率４４％）を白色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２，３７３．２；ｍ／ｚ実測値，３７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：６－（７－フルオロ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。ＴＦＡ（０．４０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮して標題化合物（２４０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３，２７３．２；ｍ／ｚ実測値，２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（７－フルオロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．３７ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．６２０ｍｍｏｌ）を、６－（７－フルオロ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３］－ｂ］ピリジン（２４０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（８１ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８６ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．２２５％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ中の４１～７１％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２，３８５．２；ｍ／ｚ実測値，３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．４０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），２．８１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１４（ｍ，６Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－メトキシ－７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000547
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、ベンジルマグネシウムクロリドの代わりにフェニルマグネシウムブロミドを用いて、実施例２７０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－メトキシ－７－（ｏ－トリル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000548
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、ベンジルマグネシウムクロリドの代わりにｏ－トリルマグネシウムブロミドを用いて、実施例２７０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３－７．１０（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４４：（７－（３，５－ジメチルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000549
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジメチルフェニル）－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。（３，５－ジメチルフェニル）マグネシウムブロミド（８．４ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．１８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃溶液にＮ２下で滴下して加えた。得られた混合物を０℃にて３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４００ｍｇ、収率５５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ３，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，２９０．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジメチルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ＬｉＨＭＤＳ（５．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．８０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジメチルフェニル）－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃溶液にＮ２下で加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．３６ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。標題化合物をＲＰ ＨＰＬＣ（０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む水中の７０～９５％ＡＣＮ）に供して、標題化合物（９０ｍｇ、収率２６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ３，３５９．２；ｍ／ｚ実測値，３０４．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．０４－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：７－（３，５－ジメチルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（９１μＬ，０．５０１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジメチルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（５８μＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、標題化合物（７０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ，２５９．２；ｍ／ｚ実測値，２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（７－（３，５－ジメチルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．２４ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．４０３ｍｍｏｌ）を、７－（３，５－ジメチルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン（７０ｍｇ、粗製）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（３５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の０℃溶液に加えた。得られた混合物を徐々に室温まで温めながら１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む水中５１～８１％ＡＣＮ）により精製して、標題化合物（２６ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９７（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000550
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－（３－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（中間体５７）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２，３９３．２；ｍ／ｚ実測値，３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，７Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４６：（７－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000551
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］ボロン酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．４７－６．４３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４７：（７－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000552
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾールを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔｄ，Ｊ＝２．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４８：（（１＊Ｓ，４ｒ，７＊Ｓ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000553
工程Ａ：７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジメチルフェニル）－７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（実施例３４４、工程Ａから、１．２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＴＥＳ（１１ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ｐＨ８～９に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（８３０ｍｇ、収率９７％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２３Ｎ，２２９．２；ｍ／ｚ実測値，２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボチオエート。ＮａＣｌＯ（３．２ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ、１．３５Ｍ）を、７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（６３０ｍｇ）及びカリウムＯ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボノジチオエート（中間体７５、９２０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（４．３ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ、水中０．１Ｍ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、ブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３１ＮＯＳ，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，２９０．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボチオエート。ｓ－ＢｕＬｉ（１．０ｍＬ、ヘキサン中１．３Ｍ、１．３０ｍｍｏｌ）を、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボチオエート（２００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１３６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の－７０℃溶液にＮ２下で滴下して加えた。反応混合物を－７０℃にて３０分間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）中のヨードメタン（２４０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を－７０℃にて３０分間、次いで室温にて１０時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、２５％ＮＨ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率５６％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３３ＮＯＳ，３５９．２；ｍ／ｚ実測値，３０４．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｄ：７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（０．３０ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボチオエート（１２０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、ｐＨ１０に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（９０ｍｇ、収率９６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２５Ｎ，２４３．２；ｍ／ｚ実測値，２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（（４ｓ，７＊Ｓ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン及び（（４ｒ，７＊Ｒ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン（９０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中４４～７４％ＭｅＣＮ）で精製して、標題化合物を得た：
（（４ｓ，７＊Ｓ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（３２ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．２；ｍ／ｚ実測値，３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．１９－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，１０Ｈ），２．１８－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，４Ｈ）。
（（４ｒ，７＊Ｒ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（３０ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．２；ｍ／ｚ実測値，３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，９Ｈ），２．０２－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｆ：（（１＊Ｓ，４ｒ，７＊Ｓ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。（（４ｒ，７＊Ｒ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノンを、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＳ（３×２５ｃｍ）；移動相：１５％ＥｔＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む；Ｒｔ＝１．７４分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．１６－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２０（ｍ，１２Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．３１（ｍ，１１Ｈ）。
実施例３４９：（（１＊Ｒ，４ｒ，７＊Ｒ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000554
（（４ｒ，７＊Ｒ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例３４８、工程Ｅ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＳ（３×２５ｃｍ）；移動相：１５％ＥｔＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む；Ｒｔ＝１．４０分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．３８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．１７（ｍ，１２Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．３０（ｍ，１１Ｈ）。
実施例３５０：（（１＊Ｓ，４ｓ，７＊Ｒ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000555
（（４ｓ，７＊Ｓ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例３４８、工程Ｅ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＤ（３×２５ｃｍ）；移動相：２５％ＥｔＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む；Ｒｔ＝３．７２分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．５６－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．２２（ｍ，１２Ｈ），２．２０－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３９（ｍ，６Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５１：（（１＊Ｒ，４ｓ，７＊Ｓ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000556
（（４ｓ，７＊Ｓ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン（実施例３４８、工程Ｅ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＡＤ（３×２５ｃｍ）；移動相：２５％ＥｔＯＨ、０．１％の２５％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む；Ｒｔ＝３．３５分）で分離することにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２，３５５．３；ｍ／ｚ実測値，３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．２８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．１９（ｍ，１２Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．３９（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５２：（７－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000557
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－ブロモ－３－フルオロ－５－メチルベンゼンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ２，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５３：（７－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000558
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ２，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５４：（７－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000559
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（２－フルオロ－５－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ２，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９－６．８６（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，７Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５５：（７－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000560
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル－７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、１－ブロモ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに３－ブロモ－２－フルオロトルエンを用いて、実施例７（工程ＣとＤを交換）と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ２，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５－６．９２（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．６３（ｍ，５Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２０（ｍ，７Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５６：（７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000561
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（２－フルオロ－６－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ２，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，７Ｈ），２．０３－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５７：（７－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000562
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ２，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５８：（７－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000563
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（５－フルオロ－２－メチルフェニル）ボランを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ２，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５９：（７－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000564
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゼンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ２，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２０－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３６０：（７－（３－エトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000565
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－ブロモ－２－エトキシ－１－メチルベンゼンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６３（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，５Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例３６１：（７－（３－エトキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000566
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－ブロモ－３－エトキシ－２－メチルベンゼンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ３，３７１．２；ｍ／ｚ実測値，３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，５Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３０（ｍ，５Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例３６２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－イソプロポキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000567
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－ブロモ－３－イソプロポキシ－２－メチルベンゼン（中間体６２）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ３，３８５．３；ｍ／ｚ実測値，３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，９Ｈ）。
実施例３６３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（５－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000568
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－ブロモ－４－メトキシ－１－メチルベンゼンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６３（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，７Ｈ），２．７８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，７Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，５Ｈ）。
実施例３６４：（７－（３－シクロプロポキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000569
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－ブロモ－３－シクロプロポキシ－２－メチルベンゼン（中間体５８）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６８（ｍ，６Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，５Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，４Ｈ）。
実施例３６５：（７－（３－エトキシ－５－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000570
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－ブロモ－３－エトキシ－５－フルオロベンゼンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０ＦＮＯ３，３７５．２；ｍ／ｚ実測値，３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．６５－６．５５（ｍ，３Ｈ），５．０３－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例３６６：（７－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000571
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに２－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ３，３６１．２；ｍ／ｚ実測値，３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３６７：（７－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000572
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（２－クロロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ３，３７７．２；ｍ／ｚ実測値，３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３１（ｍ，５Ｈ）。
実施例３６８：（７－（２，３－ジフルオロ－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000573
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン（中間体６５）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６０－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，５Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例３６９：（７－（２，５－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000574
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０、３００ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモ－２，５－ジフルオロベンゼン（１．１７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＡｒを５分間スパージし、次いで９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＦ２ＮＯ２，４１３．１；ｍ／ｚ実測値，３６０．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（２００ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に取り込み、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（２１０ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＦ２ＮＯ２，４１５．１；ｍ／ｚ実測値，３５９．８［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（２，５－ジフルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１８３ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物にＮ２を更に５分間スパージし、１００℃にて１２時間撹拌した後、室温に冷却した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率３１％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２５Ｈ３６ＢＦ２ＮＯ４，４６３．３；ｍ／ｚ実測値，３２６．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ－Ｃ６Ｈ１０］＋（カルバミン酸、ボロン酸としてイオン化する）。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（２，５－ジフルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（２，５－ジフルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、オキソン（１７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液に注ぎ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率７０％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２５Ｆ２ＮＯ３，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，２９８．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（２，５－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（２，５－ジフルオロ－３－ヒドロキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液にヨードメタン（０．１６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（７０ｍｇ、収率５２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３１１．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｆ：７－（２，５－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２，５－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、標題化合物（８０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２ＮＯ，２６７．１；ｍ／ｚ実測値，２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：（７－（２，５－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。７－（２，５－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（８０ｍｇ、粗製物）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（２７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中０℃溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．１９ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで徐々に温めながら２時間撹拌した後、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．２２５％ＨＣＯＯＨを含有する水中３６～６６％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（２７ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５８－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．４０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，５Ｈ）。
実施例３７０：（７－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000575
工程Ａ：（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）メタノール。ＢＨ３（１３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ安息香酸（１．１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃にてＭｅＯＨを滴下してクエンチし、次いで濃縮して、標題化合物（１．０ｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）メタノール（１６２ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０、２００ｍｍｏｌ、０．５７３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、固体を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２００ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＦＮＯ４，３７７．２；ｍ／ｚ実測値，３２２．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。湿潤Ｐｄ／Ｃ（２５９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（９２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。懸濁液をＨ２でパージし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で２．５時間撹拌した。粗混合物を濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（８９ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｄ：７－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（０．２１ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及びＴＥＳ（１３６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＮ２下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮し、２５％ＮＨ３水溶液でクエンチした。粗混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（８９ｍｇ、粗）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｅ：（７－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（２５７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、７－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（８９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有する水中４５～７５％ＭｅＣＮ）によって精製して、標題化合物（２５ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０ＦＮＯ３，３７５．２；ｍ／ｚ実測値，３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，５Ｈ）。
実施例３７１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（６－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000576
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－クロロ－６－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン（中間体６０）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ２，４２２．２；ｍ／ｚ実測値，４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000577
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－クロロ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン（中間体５９）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２，３６８．２；ｍ／ｚ実測値，３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４４（ｍ，７Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（６－イソプロピル－５－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000578
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。Ｋ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０、６４７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び２，６－ジクロロ－３－メチルピリジン（３００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＮ２を更に５分間スパージし、９０℃にて２時間撹拌した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６００ｍｇ、収率９０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２，３４８．２；ｍ／ｚ実測値，３４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ），４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２４２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物にＮ２を更に５分間スパージし、次いで９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２，３５４．２；ｍ／ｚ実測値，３５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－イソプロピル－５－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０重量％）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に取り込んだ。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（２８０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｄ：７－（６－イソプロピル－５－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－イソプロピル－５－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して標題化合物（１１０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｅ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（６－イソプロピル－５－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．４０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．６５０ｍｍｏｌ）を、７－（６－イソプロピル－５－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１１０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５８ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４１ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３を含有する水中４６～７６％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（３９ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ２，３７０．３；ｍ／ｚ実測値，３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３７４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（６－イソプロポキシ－４－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000579
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－ブロモ－６－イソプロポキシ－４－メチルピリジン（中間体６４）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で、標題化合物を調製したＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ３，３８６．３；ｍ／ｚ実測値，３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３６－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，９Ｈ）。
実施例３７５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－メトキシ－６－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000580
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－クロロ－４－メトキシ－６－メチルピリジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で、標題化合物を調製したＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３５８．２；ｍ／ｚ実測値，３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．６８－６．５４（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３７６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（２－イソプロポキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000581
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－ブロモ－２－イソプロポキシ－３－メチルピリジン（中間体６３）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で、標題化合物を調製したＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ３，３８６．３；ｍ／ｚ実測値，３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例３７７：（７－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピラジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000582
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピラジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ２，３７１．３；ｍ／ｚ実測値，３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３７８：（７－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000583
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロピリミジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ２，３７１．３；ｍ／ｚ実測値，３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３７９：（７－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000584
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２，３５９．３；ｍ／ｚ実測値，３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６－５．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８０：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000585
工程Ａにおいてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１－フェニル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体７）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体８）を用いて、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いて、実施例９７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３７９．２；ｍ／ｚ実測値，３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４２－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．６９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８１：（７－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000586
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾールを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２，３５９．３；ｍ／ｚ実測値，３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７－７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８２：（７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000587
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－エチニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（９４８ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－ホルミル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８１８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の０℃溶液に少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、収率９１％）を白色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２，２４９．２；ｍ／ｚ実測値，１９３．８［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ピリジン（０．３２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のピバルアルデヒド（３４５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１６７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－クロロスクシンイミド（３２１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル７－エチニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６８０ｍｇ、収率６１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３，３４８．２；ｍ／ｚ実測値，２９３．４［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）イソオキサゾール。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して標題化合物（７００ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ，２４８．２；ｍ／ｚ実測値，２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（１．２ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、２．００ｍｍｏｌ）を、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）イソオキサゾール（７００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（２５１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ中の３５～６５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物（３９ｍｇ、収率６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ３，３６０．２；ｍ／ｚ実測値，３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．２８－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）。
実施例３８３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000588
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７１（ｍ，７Ｈ），２．８４－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000589
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体４４）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．２８（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６７（ｍ，７Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８７－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000590
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに６－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体４７）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２，３９５．３；ｍ／ｚ実測値，３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．９３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例３８６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000591
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに６－ブロモ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体４９）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２，４３５．２；ｍ／ｚ実測値，４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），２．８５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000592
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに６－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体４６）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２，４３５．２；ｍ／ｚ実測値，４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．５１（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例３８８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000593
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５８－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000594
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに７－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９０：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000595
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000596
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに２－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３２－１．９７（ｍ，８Ｈ），１．７５－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000597
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７２（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000598
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－クロロピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン（中間体６１）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000599
工程Ａにおいて、４－ブロモ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］オクタ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体９）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］ノナ－６－エン－２－カルボキシレート（中間体１０）を用いて、実施例１０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３５３．２；ｍ／ｚ実測値，３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１３－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．６４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７０（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９５：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000600
（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン（実施例３８８）の合成から副生成物として標題化合物を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ２，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000601
（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン（実施例３９１）の合成から副生成物として標題化合物を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ２，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４６（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．５６（ｍ，７Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．１５（ｍ，５Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，５Ｈ）。
実施例３９７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000602
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、ジエチル３－メチルベンジルホスホネートの代わりにジエチル４－メチルベンジルホスホネートを用いて、実施例１７４と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２，３４１．２；ｍ／ｚ実測値，３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１８（ｍ，７Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－０．８４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９８：（７－（２－フルオロ－３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000603
工程Ａにおいて（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに（２－フルオロ－３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体６６）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０ＦＮＯ２，３５９．２；ｍ／ｚ実測値，３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，７Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９９：（７－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000604
工程Ａにおいて（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに（４－フルオロ－３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体６７）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０ＦＮＯ２，３５９．２；ｍ／ｚ実測値，３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，７Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．８４（ｍ，２Ｈ）。
実施例４００：（７－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000605
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体４）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（ブロモメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（中間体７０）を用いて、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを用いて、実施例２３７と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３６７．２；ｍ／ｚ実測値，３６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２５－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－０．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000606
工程Ａにおいて（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体６８）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．３７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000607
工程Ａにおいて（３－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりに（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体６９）を用いて、実施例１５９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２，３８１．２；ｍ／ｚ実測値，３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000608
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－（ヨードメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（中間体７１）を用いて、１－ブロモ－３－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼンの代わりに６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを用いて、実施例１５３と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ２，３８２．２；ｍ／ｚ実測値，３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５－７．８９（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１４－０．９６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ｐ－トリルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000609
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりにｐ－クレゾールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３，３４３．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，７Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０５：（７－（３，４－ジメチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000610
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに３，４－ジメチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０６：（７－（２，３－ジメチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000611
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに２，３－ジメチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－５－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000612
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに３－メトキシ－５－メチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ４，３７３．２；ｍ／ｚ実測値，３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．３４－６．２９（ｍ，２Ｈ），６．２７－６．２４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，７Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000613
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに３－メトキシ－４－メチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ４，３７３．２；ｍ／ｚ実測値，３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．３４（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－２－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000614
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに３－メトキシ－２－メチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ４，３７３．２；ｍ／ｚ実測値，３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．４８（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１０：（７－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000615
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに２－クロロ－５－メチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ３，３７７．２；ｍ／ｚ実測値，３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，７Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１１：（７－（３－クロロ－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000616
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに３－クロロ－４－メチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ３，３７７．２；ｍ／ｚ実測値，３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，７Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１２：（７－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000617
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに４－クロロ－２－メチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ３，３７７．２；ｍ／ｚ実測値，３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１３：（７－（３－クロロ－２－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000618
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに３－クロロ－２－メチルフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ３，３７７．２；ｍ／ｚ実測値，３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．６９（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１４：（７－（４－クロロ－３－メトキシフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000619
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに４－クロロ－３－メトキシフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ４，３９３．２；ｍ／ｚ実測値，３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１５：（７－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000620
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに４－シクロプロピル－３－フルオロフェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３０ＦＮＯ３，３８７．２；ｍ／ｚ実測値，３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000621
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，４１１．２；ｍ／ｚ実測値，４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000622
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９８．２；ｍ／ｚ実測値，３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000623
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９８．２；ｍ／ｚ実測値，３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－メチル－７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000624
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－７－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。Ｎ２下のオーブンで乾燥させたフラスコで、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に取り込み、－７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（０．４０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を－７８℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放置して温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＲＰ ＨＰＬＣ（２０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含む水中の５～９５％ＡＣＮ）による精製により、標題化合物（９９ｍｇ、収率４８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３，２５５．２；ｍ／ｚ実測値，２００．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。Ｎ２下で、ＮａＨ（３１ｍｇ、鉱油中６０％、０．７８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）に取り込み、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－７－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２９μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、密閉管中９０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～２５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、標題化合物（４２ｍｇ、収率６７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４００．２；ｍ／ｚ実測値，３４５．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：７－メチル－７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に取り込んだ。これに、２，６－ジメチルピリジン（６．９μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１１μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ２流下、室温で濃縮し、精製せずに次の工程に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ，３００．１；ｍ／ｚ実測値，３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－メチル－７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。７－メチル－７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸酸（４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでＰＴＦＥフィルタを通して濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣ（２０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含む水中５～９５％ＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（１１ｍｇ、収率９３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２０：（７－エチル－７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000625
工程Ａにおいてメチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドを用いて、実施例４１９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４２６．２；ｍ／ｚ実測値，４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３１（ｍ，５Ｈ），０．８４－０．７６（ｍ，３Ｈ）。
実施例４２１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000626
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９８．２；ｍ／ｚ実測値，３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４２２：（７－（（５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000627
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－クロロ－５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３，３９４．２；ｍ／ｚ実測値，３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２３：（７－（（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000628
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３，３８０．２；ｍ／ｚ実測値，３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２４：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000629
工程Ａにおいて３－イソプロピルフェノールの代わりに６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オールを用いて、実施例２４１と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３，３９８．２；ｍ／ｚ実測値，３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２５：（７－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000630
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ３，３８６．３；ｍ／ｚ実測値，３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
実施例４２６：（７－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000631
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５－シクロプロピル－２－フルオロピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３７０．２；ｍ／ｚ実測値，３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４２７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000632
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４１４．２；ｍ／ｚ実測値，４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｔ，Ｊ＝８．９，２．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４２８：（７－（（５，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000633
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６－クロロ－２，３－ジメチルピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３５８．２；ｍ／ｚ実測値，３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４２９：（７－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000634
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－クロロ－３，６－ジメチルピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３５８．２；ｍ／ｚ実測値，３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３０：（７－（（３，５－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000635
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（３，５－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（３１１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ），２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジン（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）（ＢＩＮＡＰ）（２７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＫ（１６９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ））のトルエン（５ｍＬ）溶液にＮ２下で加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１１０℃にて２時間反応させた。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率２８％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３４６．２；ｍ／ｚ実測値，３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：７－（（３，５－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（３，５－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２５％ＮＨ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：（７－（（３，５－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。ＨＡＴＵ（３０９ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を、７－（（３，５－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（６４ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水中の３８～６８％ＭｅＣＮ）によって精製して、標題化合物（５５ｍｇ、収率３７％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３５８．２；ｍ／ｚ実測値，３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３１：（７－（（３－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000636
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－クロロ－３－フルオロ－６－ピコリンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３，３６２．２；ｍ／ｚ実測値，３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３２：（７－（（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000637
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，３－ジフルオロ－５－メチルピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３，３６２．２；ｍ／ｚ実測値，３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３３：（７－（（５－エチル－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000638
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５－エチル－２，３－ジフルオロピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３，３７６．２；ｍ／ｚ実測値，３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３４：（７－（（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000639
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに３，６－ジクロロ－２－メチルピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３，３７８．２；ｍ／ｚ実測値，３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３５：（７－（（３－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000640
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，３－ジクロロ－６－メチルピリジンを用いて、実施例３０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３，３７８．２；ｍ／ｚ実測値，３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３６：（７－（（３－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000641
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，３－ジクロロ－５－メチルピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３，３７８．２；ｍ／ｚ実測値，３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３７：（７－（（５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノネオ。
Figure 2023542512000642
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，５－ジクロロ－３－メチルピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３，３７８．２；ｍ／ｚ実測値，３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．００（ｍ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３８：（７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000643
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン（中間体７６）を用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３，３９４．２；ｍ／ｚ実測値，３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３９：（７－（（６－（ジフルオロメチル）－５－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000644
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ＣｓＦ（９４０ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（３５８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液にＮ２下で加えた。反応混合物を１２０℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、収率２４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３，４４６．１；ｍ／ｚ実測値，３９３．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（ジフルオロメチル）－５－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｚｎ（０．６７ｍＬ、トルエン中１Ｍ、０．６７０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間スパージし、次いで、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃にて４時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３，３９６．２；ｍ／ｚ実測値，３４１．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：７－（（６－（ジフルオロメチル）－５－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（ジフルオロメチル）－５－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、標題化合物（１１０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ，２９６．２；ｍ／ｚ実測値，２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（７－（（６－（ジフルオロメチル）－５－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．２４ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．４０３ｍｍｏｌ）を、７－（（６－（ジフルオロメチル）－５－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１１０ｍｇ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（７０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む水中５３～８３％ＡＣＮ）により精製して、標題化合物（４４ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３，４０８．２；ｍ／ｚ実測値，４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４０：（７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000645
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。水素化ナトリウム（１９８ｍｇ、鉱油中６０％、４．９５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２３９ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の０℃溶液に少しずつ加えた。得られた混合物を室温まで徐々に温めながら３０分間撹拌し、次いで２－ブロモ－６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン（中間体７７、２４０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物の混合物（３００ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２５ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３及びＣ１９Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３，４４６．１及び４０２．２；ｍ／ｚ実測値，３９０．９及び３４６．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－（（３－（ジフルオロメチル））－６－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（１６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの混合物（２８０ｍｇ）、並びにＣｓ２ＣＯ３（６１２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物に更に５分間Ａｒをスパージし、９０℃にて１時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物の混合物（２３０ｍｇ）が得られた。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－（（３－（ジフルオロメチル））－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－（（３－（ジフルオロメチル））－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ）の混合物並びに湿潤Ｐｄ／Ｃ（９７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に取り込んだ。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した後、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物の混合物（１８０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｄ：７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン及び７－（（３－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル７－（（３－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ）の混合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して標題化合物の混合物（１８０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｅ：（７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．５０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．４２０ｍｍｏｌ）を、７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン及び７－（（３－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１８０ｍｇ）の混合物、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（５７ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）並びにＴＥＡ（０．６０ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ中の４５～７５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３，４０８．２；ｍ／ｚ実測値，４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．８，１Ｈ），６．７１－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．００（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４１：（７－（（３－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000646
実施例４４０、工程Ｅから標題化合物を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３，４０８．２；ｍ／ｚ実測値，４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１５－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．２１－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．２１－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000647
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－クロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４３：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000648
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－クロロ－６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４４：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（６＊Ｓ，７＊Ｓ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000649
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ＬｉＨＭＤＳ（９．２ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、９．２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の－７８℃溶液にＮ２下で滴下して加えた。１時間撹拌した後、ヨードメタン（０．５２ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．０ｇ、収率４７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－６－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ＮａＢＨ４（３００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－７－オキソ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の０℃溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（９００ｍｇ、収率８９％）を無色油状物として得た。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（４００ｍｇ、鉱油中６０％、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃にて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（３９０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（８００ｍｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４１４．２；ｍ／ｚ実測値，３５９．１［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（６＊Ｒ，７＊Ｒ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（６＊Ｓ，７＊Ｓ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを、ＳＦＣ（固定相：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ）；移動相：２５％ＥｔＯＨ、０．１％ＮＨ３／ＣＯ２水溶液を含む）で分離し、標題化合物を得た：
ｔｅｒｔ－ブチル（６＊Ｒ，７＊Ｒ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（６＊Ｓ，７＊Ｓ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｅ：（６＊Ｓ，７＊Ｓ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６＊Ｓ，７＊Ｓ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮して標題化合物（２３０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ，３１４．２；ｍ／ｚ実測値，３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（６＊Ｓ，７＊Ｓ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．６４ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、１．１０ｍｍｏｌ）を、（６＊Ｓ，７＊Ｓ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（２３０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（７０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ中の３５～６５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物（１０２ｍｇ、収率４４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４２６．２；ｍ／ｚ実測値，４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．２４（ｍ，５Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，３Ｈ）。
実施例４４５：（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（６＊Ｒ，７＊Ｒ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000650
実施例４４４、工程Ｅ及びＦに従って、ｔｅｒｔ－ブチル（６＊Ｒ，７＊Ｒ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（実施例４４４、工程Ｄ）から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４２６．２；ｍ／ｚ実測値，４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．１９（ｍ，５Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，３Ｈ）。
実施例４４６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000651
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－クロロ－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000652
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－クロロ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000653
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000654
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－クロロ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５０：（７－（（５－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000655
工程Ａにおいて３－ブロモ－６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）ピリジンの代わりに３－ブロモ－６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例４３９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４２６．２；ｍ／ｚ実測値，４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１４（ｍ，３Ｈ）。
実施例４５１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000656
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６－クロロ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５２：（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシシクロブチル）（７－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000657
Ｎ２下のオーブンで乾燥したフラスコで、３－（７－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル）シクロブタン－１－オン（実施例４５３からの中間体、１９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２４ｍＬ）に取り込み、－７８℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミド（２４μＬ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで放置して温めた。反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＲＰ ＨＰＬＣ（２０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含む水中の５～９５％ＡＣＮ）による精製により、標題化合物（３．１ｍｇ、収率１５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４２６．２；ｍ／ｚ実測値，４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５３：（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（７－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000658
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（実施例４５１からの中間体）を用いて、実施例３１９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ３，４４８．２；ｍ／ｚ実測値，４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，４Ｈ）。
実施例４５４：（７－（（５－エチル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000659
工程Ａにおいて２－ブロモ－６－クロロ－３－（ジフルオロメチル）ピリジンの代わりに３－ブロモ－６－クロロ－２－メトキシピリジンを用いて、工程Ｂにおいてカリウムトリフルオロ（ビニル）ボレートの代わりに４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、実施例４４０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ４，３８８．２；ｍ／ｚ実測値，３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５５：（７－（（５－シクロプロピル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000660
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ＮａＨ（１．８ｇ、鉱油中６０％、４５．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の０℃溶液にＮ２下で加えた。反応混合物を徐々に室温まで温めながら３０分間撹拌した。３－ブロモ－６－クロロ－２－メトキシピリジン（２．０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で滴下して加え、反応物を５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６２０ｍｇ、収率１６％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ４，４２６．１；ｍ／ｚ実測値，３７１．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－シクロプロピル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４８ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に更に５分間Ａｒをスパージし、９０℃にて２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ、収率５１％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ４，３８８．２；ｍ／ｚ実測値，３３３．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：７－（（５－シクロプロピル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－シクロプロピル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、標題化合物（１１０ｍｇ）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，２８８．２；ｍ／ｚ実測値，２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（７－（（５－シクロプロピル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．２５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．４２０ｍｍｏｌ）を、７－（（５－シクロプロピル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１１０ｍｇ、粗製）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３メチルシクロブタンカルボン酸（５３ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４５ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の０℃溶液に加えた。得られた混合物を室温まで徐々に温めながら１時間撹拌した後、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む水中５０～８０％ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。生成物をＳＦＣ（固定相：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）；移動相：３０％ＩＰＡ、０．１％ＮＨ３／ＣＯ２を含む）に供して、標題化合物（１６ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ４，４００．２；ｍ／ｚ実測値，４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．９０－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．８４－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－メトキシ－５－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000661
工程Ｂにおいてシクロプロピルボロン酸の代わりに２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナンを用いて、実施例４５５と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ４，３７４．２；ｍ／ｚ実測値，３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５７：（７－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000662
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，３－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ３，４１６．２；ｍ／ｚ実測値，４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000663
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ＮａＨ（２７８ｍｇ、鉱油中６０％、６．９５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．１２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃溶液に少しずつ加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで２，６－ジクロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（８００ｍｇ、収率６９％）を白色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３，４２０．１；ｍ／ｚ実測値，３６５．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート。ＭｅＯＮａ（５１３ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を８０℃にて１２時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４１６．２；ｍ／ｚ実測値，３６１．４［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：７－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して標題化合物（１８０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２，３１６．１；ｍ／ｚ実測値，３１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．３７ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．６３０ｍｍｏｌ）を、７－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１８０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（１０９ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５８ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ中５５～８５％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物（１２９ｍｇ、７２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４２８．２；ｍ／ｚ実測値，４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５－７．８８（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５９：（７－（（６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000664
実施例４５８と同様の方法で標題化合物を、工程ＢにおいてＭｅＯＮａの代わりにＥｔＯＮａを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４，４４２．２；ｍ／ｚ実測値，４４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６０：（７－（（５－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000665
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，５－ジクロロ－４－メトキシピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４，３９４．２；ｍ／ｚ実測値，３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６１：（７－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000666
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに３，６－ジクロロ－２－メトキシプリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４，３９４．２；ｍ／ｚ実測値，３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．１５－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例４６２：（７－（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000667
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４，３９４．２；ｍ／ｚ実測値，３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６３：（７－（（５－クロロ－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000668
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，５－ジクロロ－３－メトキシピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４，３９４．２；ｍ／ｚ実測値，３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６４：（７－（（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000669
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２，３－ジクロロ－４－メトキシピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４，３９４．２；ｍ／ｚ実測値，３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６－７．８８（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４９（ｍ，１Ｈ），５．１８－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６５：（７－（（４，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000670
工程Ａにおいて２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジンの代わりに６－ブロモ－２，４－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体８０）を用いて、実施例４３０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４２６．２；ｍ／ｚ実測値，４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４２－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６６：（７－（（３，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000671
工程Ａにおいて２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジンの代わりに６－ブロモ－３，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体８１）を用いて、実施例４３０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４２６．２；ｍ／ｚ実測値，４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000672
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３，３９９．２；ｍ／ｚ実測値，４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６－８．７０（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６８：（７－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000673
工程Ａにおいて２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジンの代わりに２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンを用いて、実施例４３０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，３７０．２；ｍ／ｚ実測値，３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000674
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体７８）を用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，３８３．２；ｍ／ｚ実測値，３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７０：（７－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000675
工程Ａにおいて２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジンの代わりに６－クロロ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体８２）を用いて、実施例４３０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．２７（ｍ，２Ｈ），５．２３－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，７Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７１：（７－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000676
工程Ａにおいて２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジンの代わりに６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体５４）を用いて、実施例４３０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６０（ｍ，８Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，７Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例４７２：（７－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000677
工程Ａにおいて２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジンの代わりに６－クロロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体５３）を用いて、実施例４３０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７３：（７－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000678
工程Ａにおいて２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジンの代わりに６－クロロ－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体８３）を用いて、実施例４３０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３，３９７．２；ｍ／ｚ実測値，３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．２１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，５Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１４（ｍ，８Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７４：（７－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000679
工程Ａにおいて２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジンの代わりに６－クロロ－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体８４）を用いて、実施例４３０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３，４０１．２；ｍ／ｚ実測値，４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．８３（ｍ，８Ｈ），１．６８－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７５：（７－（（１－エチル－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン。
Figure 2023542512000680
工程Ａにおいて２－ブロモ－３，５－ジメチルピリジンの代わりに６－ブロモ－１－エチル－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体８５）を用いて、実施例４３０と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３，４１５．２；ｍ／ｚ実測値，４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例４７６：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000681
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体７９）を用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３，４５１．２；ｍ／ｚ実測値，４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７７：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン。
Figure 2023542512000682
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを用いて、６－クロロ－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ３，３８４．２；ｍ／ｚ実測値，３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５－７．７９（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７８：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン。
Figure 2023542512000683
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－５－メトキシフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート。（３－ブロモ－５－メトキシフェニル）ボロン酸（６５７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサノール（２６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（７１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液（５ｍＬ）をＮ２下、室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＭＤＳ（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下で１０分間撹拌した。最後に、ＩＰＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ヨード－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物をＮ２下、７０℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でトリチュレートし、ＤＣＭで抽出した。加え合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ中の７０～１００％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２８ＢｒＮＯ３，４０９．１；ｍ／ｚ実測値，３５３．９［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－５－メトキシフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（５０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に取り込んだ。混合物にＡｒを５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に更に５分間Ａｒをスパージし、９０℃にて１時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（９０ｍｇ、収率７５％）を白色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ３，３４５．２；ｍ／ｚ実測値，２９０．４［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：２－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して標題化合物（１００ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ，２４５．２；ｍ／ｚ実測値，２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．１７ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、０．５７０ｍｍｏｌ）を、２－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（３６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３９ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ中の４０～７０％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物（３２ｍｇ、収率３２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３，３５７．２；ｍ／ｚ実測値，３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．６３－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．５３（ｍ，２Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例４７９：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン。
Figure 2023542512000684
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２－ヨード－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６７６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を９０℃にて１６時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４００ｍｇ、収率８３％）を白色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＦ３ＮＯ３，４６３．１；ｍ／ｚ実測値，４０７．８［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１６２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３５７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物をＡｒで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物にＡｒを更に５分間スパージし、９０℃にて１６時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（ＳｉＯ２、エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３３０ｍｇ、収率８７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，３９９．２；ｍ／ｚ実測値，３４４．０［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｃ：２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン。ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して標題化合物（３３０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ，２９９．１；ｍ／ｚ実測値，３００．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン。Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．７０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、１．２０ｍｍｏｌ）を、２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３３０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸（２０８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ中の６０～９０％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、標題化合物（１５１ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，４１１．２；ｍ／ｚ実測値，４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８１（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例４８０：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン。
Figure 2023542512000685
工程Ａにおいて２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノールを用いて、実施例４７９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３ＮＯ３，４１１．２；ｍ／ｚ実測値，４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８１：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン。
Figure 2023542512000686
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル２－ヨード－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを用いて、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに３－ブロモ－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例４７９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８２：（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン。
Figure 2023542512000687
工程Ａにおいてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートを用いて、実施例３０９と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３，４１２．２；ｍ／ｚ実測値，４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２０（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
生物学的データ
ＭＧＬのインビトロ活性を測定するために使用されるアッセイは、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３（Ａ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ－ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ｗｉｌｓｏｎ ＳＪ，Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ ＴＷ，Ｂａｒｂｉｅｒ ＡＪ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３Ｊｕｌ １５；３１８（２）：２７０－５．）。このアッセイは、ＨｅＬａ細胞から内因的に発現したＭＧＬを試験化合物と組み合わせ、［グリセロール－１，３－３Ｈ］－オレイルグリセロールを添加し、１時間インキュベートした後、活性炭フィルタを通過した、切断された［１，３－３Ｈ］－グリセロールの量を測定することからなる。カーボンフィルタを通過する、切断されたトリチウム標識したグリセロールの量は、特定のウェル／試験条件でのＭＧＬ酵素の活性に比例する。
このアッセイの標準条件では、３００ｎＭ［グリセロール－１，３－３Ｈ］－オレオイルグリセロールをＨｅＬａ細胞由来のヒトＭＧＬ及び試験化合物と１時間混合し、その後、反応物を活性炭で濾過し、通過画分中のトリチウムを測定する。スクリーニングモードにおける試験化合物濃度は１０ｕＭであり、ＩＣ５０アッセイにおける化合物の最高濃度は経験的に決定される。ＭＧＬは、ＨｅＬａ細胞／細胞ホモジネートの主要なヒドロラーゼである。
Figure 2023542512000688
Figure 2023542512000689
Figure 2023542512000690
Figure 2023542512000691
Figure 2023542512000692
Figure 2023542512000693
Figure 2023542512000694
Figure 2023542512000695
Figure 2023542512000696
Figure 2023542512000697
Figure 2023542512000698
Figure 2023542512000699
Figure 2023542512000700
Figure 2023542512000701
Figure 2023542512000702
Figure 2023542512000703
Figure 2023542512000704
Figure 2023542512000705
Figure 2023542512000706
Figure 2023542512000707
 ＮＴは未試験を意味する。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023542512000708
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Figure 2023542512000709
     は、
    Figure 2023542512000710
     であり、
    式中、ｍ、ｎ、ｏ、及びｐは、それぞれ独立して、１又は２であり、
    Figure 2023542512000711
     は、１、２及び３個のＲ２メンバーで任意選択的に置換され、
    各Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、又はＯＣ１～４アルキルであり、
    Ｌは、結合、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＯであり、
    Ｒ３は、
    （ａ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ピロリジニル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＯＣ３～６シクロアルキル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換されたフェニル、
    （ｂ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルキル若しくはＣ１～４ハロアルキルで置換されたＣ３～６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換された６員ヘテロアリール、
    （ｃ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及びフェニルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換された５員ヘテロアリール、
    （ｄ）ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーでそれぞれ任意選択的に置換された縮合５－６ヘテロアリール若しくは縮合６－６ヘテロアリール、又は
    （ｅ）２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、若しくは６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニルである］
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  2. 式（Ｉ－１）、若しくは式（Ｉ－２）、若しくは式（ＩＡ）、若しくは式（ＩＢ）、若しくは式（ＩＣ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Figure 2023542512000712
     が、
    Figure 2023542512000713
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Figure 2023542512000714
     が、
    Figure 2023542512000715
     であるか、又は
    Figure 2023542512000716
     が、
    Figure 2023542512000717
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Figure 2023542512000718
     が、
    Figure 2023542512000719
     であるか、又は
    Figure 2023542512000720
     であるか、又は
    Figure 2023542512000721
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、Ｈであるか、又はＯＨであるか、又はＯＣＨ３であるか、又はＣＨ３であるか、又はＣＨ２ＣＨ３であるか、又はＦである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＦであり、
    Figure 2023542512000722
     が、
    Figure 2023542512000723
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  9. Ｌが、結合であるか、又はＣＨ２であるか、又はＣＨ（ＣＨ３）であるか、又はＣＦ２であるか、又はＯである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、
    ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジン－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換されたフェニル；又は
    Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、Ｏ－シクロプロピル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、ピロリジン－１－イル、及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルから独立して選択される１個若しくは２個のメンバーで置換されたフェニル；又は
    フェニル、ｏ－トリル、ｍ－トリル、ｐ－トリル、２－エチルフェニル、３－エチルフェニル、４－エチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、４－イソプロピルフェニル、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル、３－（ジフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメチル）フェニル、２－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル、４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－（ジフルオロメトキシ）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）フェニル、２－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、２－シクロプロピルフェニル、３－シクロプロピルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、３－シクロブチルフェニル、４－シクロプロポキシフェニル、３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル、４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル、３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル、若しくは３－（ピロリジン－１－イル）フェニル；又は
    ２，４－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、３，５－ジメチルフェニル、３，４－ジメチルフェニル、２，３－ジメチルフェニル、３－エチル－５－メチルフェニル、３－フルオロ－４－メチルフェニル、２－フルオロ－４－メチルフェニル、４－フルオロ－３－メチルフェニル、３－フルオロ－２－メチルフェニル、２－フルオロ－６－メチルフェニル、３－フルオロ－５－メチルフェニル、２－フルオロ－５－メチルフェニル、５－フルオロ－２－メチルフェニル、２－フルオロ－３－メチルフェニル、４－フルオロ－２－メチルフェニル、３－フルオロ－５－イソプロピルフェニル、４－クロロ－２－メチルフェニル、４－クロロ－３－メチルフェニル、２－クロロ－５－メチルフェニル、３－クロロ－４－メチルフェニル、３－クロロ－２－メチルフェニル、４－クロロ－３－エチルフェニル、３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル、３－（ジフルオロメチル）－４－メチルフェニル、４－（ジフルオロメチル）－３－メチルフェニル、２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、２－メチル－６－（トリフルオロメチル）フェニル、５－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル、２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－エチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、２－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－イソプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－５－メトキシフェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－エトキシ－５－フルオロフェニル、３－クロロ－５－メトキシフェニル、４－クロロ－３－メトキシフェニル、２－クロロ－３－メトキシフェニル、２－メトキシ－３－メチルフェニル、３－メトキシ－５－メチルフェニル、３－メトキシ－２－メチルフェニル、４－メトキシ－３－メチルフェニル、３－メトキシ－４－メチルフェニル、５－メトキシ－２－メチルフェニル、３－エチル－５－メトキシフェニル、３－エチル－２－メトキシフェニル、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メトキシフェニル、２－（ジフルオロメチル）－４－メトキシフェニル、４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェニル、４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル、３－エトキシ－４－メチルフェニル、３－エトキシ－２－メチルフェニル、３－イソプロポキシ－２－メチルフェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－５－メチルフェニル、５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル、３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル、２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－エチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－（ジメチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－（ジメチルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル、３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル、５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル、３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル、３－シクロプロピル－２－メチルフェニル、３－シクロプロピル－５－メチルフェニル、４－シクロプロピル－３－メチルフェニル、２－シクロプロピル－３－メチルフェニル、３－シクロプロピル－４－メチルフェニル、４－シクロプロピル－２－メチルフェニル、３－シクロプロピル－５－メトキシフェニル、３－シクロプロピル－４－メトキシフェニル、４－シクロプロピル－３－メトキシフェニル、３－シクロプロポキシ－２－メチルフェニル、３－フルオロ－５－メトキシ－４－メチルフェニル、２，５－ジフルオロ－３－メトキシフェニル、若しくは２，３－ジフルオロ－５－メトキシフェニル；又は
    Figure 2023542512000724
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、
    Ｃ（ＣＨ３）３で置換されたピラジン－２－イル；ＣＦ３若しくはＣ（ＣＨ３）３で置換されたピリミジン－２－イル；又はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、及びＣＨ３若しくはＣＦ３で置換されたシクロプロピルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換されたピリジン；又は
    ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル、６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－４－イル、５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル、１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル、６－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル、３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル、３－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル、５－エチル－３－フルオロピリジン－２－イル、５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル、３－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル、３－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル、５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル、５－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル、５－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル、３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル、５－クロロ－３－メトキシピリジン－２－イル、３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル、３，５－ジメチルピリジン－２－イル、３，６－ジメチルピリジン－２－イル、５，６－ジメチルピリジン－２－イル、６－イソプロピル－５－メチルピリジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－２－イル、５－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル、６－（ジフルオロメチル）－５－エチルピリジン－２－イル、３－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル、３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、４，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、３，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－メトキシ－５－メチルピリジン－２－イル、５－エチル－６－メトキシピリジン－２－イル、５－シクロプロピル－６－メトキシピリジン－２－イル、４－メトキシ－６－メチルピリジン－２－イル、６－イソプロポキシ－５－メチルピリジン－２－イル、６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－イソプロポキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、６－イソプロポキシ－４－メチルピリジン－２－イル、２－イソプロポキシ－３－メチルピリジン－４－イル、５－シクロプロピルピリジン－２－イル、６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル、５－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－２－イル、６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピラジン－２－イル、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２－イル、又は５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル；又は
    Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、及びフェニルから独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーでそれぞれ任意選択的に置換されるか、又はＣ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個若しくは２個のメンバーでそれぞれ任意選択的に置換された、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、又はチアジアゾリル；又は
    Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーでそれぞれ任意選択的に置換されたピラゾリル、イミダゾリル、又はイソオキサゾリル、又は
    Figure 2023542512000725
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、
    ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーでそれぞれ任意選択的に置換されるか、又はＦ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、及びＣＨ２ＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のメンバーでそれぞれ任意選択的に置換された、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル；又は
    １－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－イソプロピル－２Ｈ－インダゾール－６－イル、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル、７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、１，３－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、１，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル、ジフルオロ（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル３－ｂ］ピリジン－６－イル、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１－エチル－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル、又は１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、
    ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２若しくは３個のメンバーで任意選択的に置換された縮合６－６ヘテロアリール；又は
    ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、及びＯＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個若しくは２個のメンバーでそれぞれ任意選択的に置換された、キノリニル若しくはイソキノリニル；又は
    Figure 2023542512000726
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル、又は４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３が、
    Figure 2023542512000727
     であり、
    Ａが、
    Figure 2023542512000728
     であり、
    任意選択的に、Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
  16. Ｌが、結合であり、
    Ａが、
    Figure 2023542512000729
     であり、
    任意選択的に、Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
  17. Ｌが、結合であり、
    Ｒ３が、
    Figure 2023542512000730
     であり、
    任意選択的に、Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｒ２が、Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
  19. （６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（４－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノンメタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメチル）－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（２，４－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－クロロ－３－エチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （６－（３－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （７－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｒ）－６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｓ）－６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（３－シクロプロピル－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（イソキノリン－７－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（イソキノリン－６－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（３－イソプロピルフェニル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｒ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｓ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｒ）－６－（４－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｓ）－６－（４－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｒ）－６－（３－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｓ）－６－（３－シクロプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－シクロブチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｒ）－６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｓ）－６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｒ）－６－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｓ）－６－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－エチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－エチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（２，６－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （７－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（３－（ジメチルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（６－メトキシピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（３－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－エチル－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（３－（ジメチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（キノリン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－フルオロ－５－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシシクロブチル）メタノン；
    （７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（３－エトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（３，４－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ｐ－トリル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ｍ－トリル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ｏ－トリル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－シクロプロピル－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－シクロプロピル－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－シクロプロピル－４－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－シクロプロピル－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－エチル－２－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－エチル－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－エチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－エチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－ヒドロキシ－７－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノン；
    （２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（３－シクロプロピル－２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（２，３－ジメチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（２－エチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－（ジフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－ベンジル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピリジン－２－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピリジン－３－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－イソプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （２－ベンジル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（４－メチルベンジル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－イソプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－イソプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（３，４－ジメチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（キノリン－２－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（４－シクロプロピル－３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（２－シクロプロピル－３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（３－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（４－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（３－エチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（３－フルオロ－２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（３－フルオロ－４－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（２－フルオロ－４－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（３－（ジフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－ベンジル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－ベンジル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ｏ－トリルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－イソプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－イソプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（ｐ－トリルオキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン；
    （６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－イソプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－シクロプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（３－シクロプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（２－イソプロピルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－イソプロピルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－ベンジル－６－メトキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（２－シクロプロピルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（４－シクロプロポキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（４－フルオロ－２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（２－（ジフルオロメチル）－４－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－イソプロポキシ－５－メチルピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（（５－（ジフルオロメトキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－イソプロポキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（（４－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （６－（（７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（２－イソプロピル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｒ）－１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｓ）－１－（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（＊Ｓ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン；
    （６－（ジフルオロ（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（６＊Ｒ）－６－（３－イソプロピルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（６－（３－イソプロピルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｓ）－６－（２，４－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（＊Ｒ）－６－（２，４－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－２－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（６－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （ｒａｃ）－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（６－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｒ）－６－（（＊Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（（＊Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（（＊Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （７－フルオロ－７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－フルオロ－７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－メトキシ－７－フェニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－メトキシ－７－（ｏ－トリル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（３，５－ジメチルフェニル）－７－メトキシ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１＊Ｓ，４ｒ，７＊Ｓ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１＊Ｒ，４ｒ，７＊Ｒ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１＊Ｓ，４ｓ，７＊Ｒ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１＊Ｒ，４ｓ，７＊Ｓ）－７－（３，５－ジメチルフェニル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－エトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－エトキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－イソプロポキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（５－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（３－シクロプロポキシ－２－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－エトキシ－５－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（２，３－ジフルオロ－５－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（２，５－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（６－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（６－イソプロピル－５－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（６－イソプロポキシ－４－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－メトキシ－６－メチルピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（２－イソプロポキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピラジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（４－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（２－フルオロ－３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（ｐ－トリルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（３，４－ジメチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（２，３－ジメチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－５－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－２－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（２－クロロ－５－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－クロロ－４－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（３－クロロ－２－メチルフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－クロロ－３－メトキシフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－メチル－７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－エチル－７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（（５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（（５，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（３，５－ジメチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（３－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（５－エチル－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（３－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（３－クロロ－５－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（５－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（６－（ジフルオロメチル）－５－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（５－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（３－（ジフルオロメチル）－６－エチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（６＊Ｓ，７＊Ｓ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（６＊Ｒ，７＊Ｒ）－６－メチル－７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（（５－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシシクロブチル）（７－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－３－ヒドロキシシクロブチル）（７－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（（５－エチル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（５－シクロプロピル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－メトキシ－５－メチルピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（６－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（（６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（５－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（５－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（５－クロロ－３－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（４，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（３，６－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （７－（（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （７－（（１－エチル－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン；及び
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（２－（（６－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン；
    並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から選択される化合物。
  20. （（＊Ｓ）－６－（３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（（＊Ｓ）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メタノン；
    （７－（３，５－ジメチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    （（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）（７－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）メタノン；及び
    （（＊Ｓ）－６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）（（１ｓ，３＊Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）メタノン；
    並びにその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から選択される化合物。
  21. （Ａ）請求項１、２、１９、若しくは２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体と、（Ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  22. ＭＧＬ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは状態を有する診断されたか、又はそれに罹患している対象における、それを治療するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１、２、１９、及び２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法。
  23. 前記疾患、障害、又は状態が、疼痛、精神医学的状態、神経学的状態、がん、又は眼の状態である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記疾患、障害、又は状態が、うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安性うつ病、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、双極性障害、又は炎症性疼痛である、請求項２２に記載の方法。
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