ES2991981T3 - Inhibidor de la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5 de feniltriazol - Google Patents

Inhibidor de la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5 de feniltriazol Download PDF

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Abstract

En la presente invención se describe un inhibidor de la interacción proteína-proteína MLL1-WDR5 de feniltriazol (I) y un método de preparación para el mismo; pruebas farmacodinámicas han demostrado que el compuesto de la presente invención tiene una fuerte actividad inhibidora de la interacción proteína-proteína MLL1-WDR5. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5 de feniltriazol
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica, y más particularmente a inhibidores de la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5 de feniltriazol, y a la preparación y a usos médicos de los mismos.
Antecedentes de la invención
La metilación de histonas desempeña un papel clave en muchos procesos biológicos y es el foco de estudio en el campo de la regulación epigenética. La translocación y reordenación del gen de la metiltransferasa MLL1 para la histona H3K4 puede conducir a una leucemia de linaje mixto (MLL1, leucemia mieloide aguda y leucemia linfoide aguda). La reordenación del gen MLL1 se encuentra en aproximadamente el 10% de los pacientes con leucemia. Después de la ordenación, el gen MLL1 se fusiona con otros genes chaperonas para formar genes de fusión, y se expresa la proteína de fusión carcinógena MLL. La proteína de fusión puede interactuar con factores de elongación relacionados con la ARN polimerasa II (Pol II) para formar el complejo de súper elongación (SEC, por sus siglas en inglés). El complejo puede conducir a una expresión anómala del gen Hox regulado por MLL1 a través de Pol II, lo que provoca una serie de consecuencias graves para inducir la aparición de leucemia MLL.
La translocación cromosómica del gen MLL1 es monoalélica y existe una MLL1 de tipo natural. Cuando se inactiva el alelo MLL1 de tipo natural, la proteína de fusión MLL por sí sola no conducirá a la leucemia, y la actividad enzimática de la MLL1 de tipo natural es necesaria para que la proteína de fusión MLL1 induzca la leucemia. Por lo tanto, la inhibición específica de la actividad enzimática de la MLL1 de tipo natural puede lograr el efecto de tratar la leucemia.
La actividad catalítica sobre la metilación de H3K4 por MLL1 sola es muy débil y solo puede dar como resultado la monometilación; la actividad catalítica enzimática mejora en gran medida con la formación del complejo catalítico central de MLL1, especialmente la actividad catalítica sobre H3K4me2. La porción del motivo WIN del extremo C de MLL es capaz de unirse a WDR5, RbBP5, Ash2L y DPY30 para formar complejos. MLL1 interactúa con WDR5 directamente a través de la porción del motivo WIN del extremo C, para mediar en la interacción entre el dominio catalítico de MLL1SET y otros complejos proteicos. Cuando se inactiva WDR5, el nivel de H3K4me2/3 disminuye y la expresión del gen Hox se regula negativamente.
Por lo tanto, el uso de inhibidores de moléculas pequeñas para interferir con la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5 es un método eficaz para inhibir la actividad enzimática de MLL1 y regular negativamente la expresión del gen Hox y Meis-1 para bloquear la progresión de la leucemia.
Sumario de la invención
Esta invención divulga un compuesto de molécula pequeña que puede regular la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5, que, a través de la interferencia de la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5, inhibe la actividad catalítica enzimática de MLL1, regula negativamente el nivel de metilación de H3K4 y los niveles de expresión génica de los genes Hox y Meis-1 para inducir la apoptosis de las células leucémicas. Por lo tanto, el compuesto se puede usar para tratar la leucemia. La estructura del compuesto de la invención es la siguiente:
en donde X es hidrógeno, metilo, metoxi o halógeno;
Y es -CH<2>-, -O-, -S-, -CO-, -CH<2>O-, -NR<5>-, -CONR<6>- o -NR<7>CO-, en donde R<5>, R<6>y R<7>son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, fenilo o fenilo sustituido, en donde el sustituyente es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, amino, hidroxilo, mercapto, carboxilo, ciano, trifluorometilo o imidazolilo;
m es 0-6;
R<1>es hidrógeno, amino, hidroxilo, mercapto, carboxilo, ciano, -CONH<2>, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fenilo, fenilo sustituido, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno u oxígeno sustituido o sin sustituir, -NR<8>COR<9>, -CONR<10>R<11>o -NR<10>R<11>, en donde R8 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, fenilo o fenilo sustituido, R<9>es amino, hidroxilo, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fenilo o fenilo sustituido y un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno u oxígeno sustituido o sin sustituir, R<10>y R<11>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, fenilo o fenilo sustituido y un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno u oxígeno sustituido o sin sustituir, o R<10>y R<11>están conectados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno u oxígeno, en donde el sustituyente es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, amino, hidroxilo, mercapto, carboxilo, ciano, trifluorometilo o imidazolilo;
R<2>es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, trifluorometilo, nitro o ciano para disustitución o trisustitución;
R<3>es amino, metilamino, aminometilo, hidroxilo, hidroximetilo, mercapto o -CONH<2>;
R<4>es N-metilpiperazina, 1,2-dimetilpiperazina o N-metilhomopiperazina.
Preferentemente, X es hidrógeno, flúor, cloro o metilo.
Preferentemente, Y es -NR<5>-, CONR6- o -NR<7>CO-; y R<5>, R6 y R<7>son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o isopropilo.
Más preferentemente, Y es -NR<5>-, -CONR6- o -NR<7>CO-; R<5>, R6 y R<7>son cada uno independientemente fenilo sustituido, en donde el sustituyente es metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, metoxi, ciano, halógeno, trifluorometilo o imidazolilo.
El anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno u oxígeno sustituido o sin sustituir mencionado anteriormente es preferentemente aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, piperidina, hexametilenimina, lactama, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolina, 1,4-oxazepano, hexahidropiridazina, imidazolina, pirazolidina, piperazina, en donde el sustituyente es halógeno, metilo, etilo, fenilo, hidroxilo, amino, hidroximetilo o aminometilo.
Preferentemente, R<1>es -NR<8>COR<9>, -CONR<10>R<11>o -NR<10>R<11>, en donde R<8>, R<9>, R<10>y R<11>son alquilo C<1>-C<4>.
Preferentemente, R2 es un sustituyente para trisustitución y es flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo o ciano.
La invención también comprende sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto (I), todos los cuales tienen la misma eficacia farmacológica que el compuesto (I).
La invención divulga una composición farmacéutica, que comprende el compuesto (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, así como uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por MLL1 a través de la inhibición de la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5, en donde las enfermedades, tales como leucemia de tipo fusión del gen MLL, se pueden tratar a través de la inhibición de la actividad enzimática de MLL1.
La dosificación del compuesto de la invención usada clínicamente es de 0,01-1000 mg/día, que puede desviarse de este intervalo dependiendo de la gravedad de la enfermedad o de las formas farmacéuticas.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede contener suficientes grupos funcionales básicos para formar sales. Las sales representativas incluyen sales de ácidos inorgánicos farmacéuticos, tales como clorhidrato, bromhidrato y sulfato; sales de ácidos orgánicos farmacéuticos, tales como acetato, trifluoroacetato, lactato, succinato, fumarato, maleato, citrato, benzoato, mesilato, p-benzoato y p-toluenosulfonato.
Además, la invención divulga un método de preparación de los compuestos relacionados con la fórmula (I), que incluye las siguientes etapas:
donde Ri, R2, R3, R4, X, Y y n son los mismos que se han definido anteriormente; en donde el intermedio la se puede obtener a través de la siguiente ruta de síntesis,
A continuación se enumeran algunas de las pruebas farmacodinámicas sobre el compuesto de la invención y los resultados de las pruebas: La actividad enzimática de MLL1 se determina por la interacción proteína-proteína de MLL1 y WDR5; la actividad enzimática de MLL1 afecta al nivel de metilación de H3K4. El nivel de metilación de H3K4 aumenta de forma anómala en la leucemia de tipo fusión de MLL, y los niveles de expresión de los genes Hox y Meis-1 cadena abajo se regulan positivamente de forma anómala. Cuando se inhibe la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5, la actividad catalítica de MLL1 disminuye, el nivel de metilación de H3K4 disminuye, los niveles de expresión de los genes Hox y Meis-1 se regulan negativamente, inhibiendo la proliferación de células leucémicas.
Se informó que el compuesto de bifenilo DDO-2084 es un inhibidor de moléculas pequeñas que puede inhibir la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5, reducir la actividad catalítica de la enzima MLL1 y regular negativamente la expresión de los genes Hox y Meis-1 (Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489.). En la invención, DDO-2084 se usa como compuesto de control positivo.
Tabla 1 Actividad inhibidora de los compuestos de la invención contra la interacción proteína-proteína de MLL1-______________________________ WDR5 y actividades biológicas relacionadas______________________________ N.° del Actividad inhibidora de la PPI ¿Inhibe el nivel de ¿Regula negativamente la compuesto de de MLL1-WDR5 (nM) metilación de H3K4? expresión de los genesHoxyMeis-ejemploa____________________________________________________________________ 1?_______________
1 <80 Sí Sí
2 <50 Sí Sí
3 <10 Sí Sí
4 <10 Sí Sí
5 <10 Sí Sí
6 <10 Sí Sí
7 <10 Sí Sí
8 <10 Sí Sí
9 <50 Sí Sí
10 <10 Sí Sí
12 <80 Sí Sí
13 <80 Sí Sí
14 <10 Sí Sí
15 <10 Sí Sí
16 <10 Sí Sí
17 <50 Sí Sí
18 <50 Sí Sí
19 <50 Sí Sí
21 <80 Sí Sí
22 <10 Sí Sí
23 <50 Sí Sí
24 <50 Sí Sí
25 <50 Sí Sí
(continuación)
N.° del Actividad inhibidora de la PPI ¿Inhibe el nivel de ¿Regula negativamente la compuesto de de MLL1-WDR5 (nM) metilación de H3K4? expresión de los genesHoxyMeis-e¡emploa1?
DDO-2084b 88,7 ± 4,9 Sí Sí
a Véanse ejemplos específicos para conocer la estructura de los compuestos;
b Estructura de DDO-2084:
Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de la invención tienen una actividad inhibidora relativamente fuerte contra la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5.
Además, se llevaron a cabo experimentos de RT-PCR a nivel celular con algunos de los compuestos de la invención, con los resultados enumerados en la Tabla 1 que demuestran si algunos de los compuestos de la invención inhiben la expresión de los genes Hox y Meis-1 cadena abajo. Los resultados muestran que todos los compuestos de la invención con actividad inhibidora contra la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5 pueden inhibir la expresión de los genes Hox y Meis-1 cadena abajo. Los resultados de inhibición a nivel celular de algunos de los compuestos sobre la expresión de los genes Hox y Meis-1 cadena abajo se representan en la figura 1. Como se muestra en la figura 1, la actividad inhibidora del compuesto del Ejemplo 7 de la invención a razón de 2,5 pM alcanzó el mismo nivel que el del control positivo DDO-2084 a razón de 5 pM sobre la expresión de los genes Hoxa9 y Meis-1, y el Ejemplo 7 a razón de 5 pM fue superior a DDO-2084 a razón de 5 pM.
Además, se llevaron a cabo experimentos de transferencia de Western a nivel celular con algunos de los compuestos de la invención, con los resultados enumerados en la Tabla 1 que demuestran si algunos de los compuestos de la invención inhiben el nivel de metilación de H3K4. Los resultados mostraron que todos los compuestos de la invención con actividad inhibidora contra la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5 regulaban negativamente el nivel de metilación de H3K4. La inhibición de la actividad catalítica de MLL1 a nivel celular por algunos de los compuestos se representa gráficamente en la figura 2. Como se muestra en la figura 2, el Ejemplo 7 puede inhibir la actividad catalítica de MLL1 de una manera dependiente de la dosis para reducir el nivel de expresión de H3K4me1/2/3, y se puede observar que la eficacia del Ejemplo 7 fue mejor que la de DDO-2084 a la misma concentración de 10 pM.
Además, un artículo publicado (Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489, al que se hace referencia como artículo 1 a continuación) informó sobre una serie de inhibidores de bifenilo de la interacción proteína-proteína de MLL1-WDR5, y estos compuestos tienen una estructura de:
Los compuestos de la invención se diferencian de estos compuestos al cambiar la forma en que se unen los dos anillos de benceno, y la posición 5 está unida por un grupo triazol en su lugar. Con tal cambio, los compuestos de la invención han aumentado significativamente su solubilidad en agua, han reducido su toxicidad y han conservado su actividad inhibidora original de MLL1-WDR5. Se eligen algunos de los compuestos de bifenilo del artículo 1 y algunos de los compuestos de bifenilo no informados para ensayar la solubilidad y la toxicidad usando los mismos métodos de prueba que en la invención simultáneamente, y los resultados son los siguientes:
Tabla 2 Comparación de la actividad diana y la solubilidad de algunos de los compuestos de la invención y algunos ____________________________________de los compuestos del artículo 1____________________________________ Número y estructura Actividad Solubilidad Estructura de algunos Actividad Solubilidad del Compuesto de inhibidora de (pH = 7,4) compuestos del artículo (Eur. inhibidora de (pH = 7,4) eemplo de la PP1 de /ml J. Med. Chem. 2016, 124, PP1 de /m l
Como se puede observar a partir de la comparación de los datos de los compuestos de la Tabla 2, siendo los otros grupos iguales, el reemplazo del anillo de benceno por triazol en la invención mantuvo la actividad diana y mejoró significativamente la solubilidad en agua.
Además, también se llevaron a cabo experimentos de toxicidad subaguda para evaluar la seguridad de algunos de los compuestos de la invención en ratones. Algunos de los compuestos de triazol de la invención (Ejemplos 4, 6, 7, 16 y 22) y los compuestos DDO-2113 y DDO-2117 del artículo 1 se administraron por inyección intraperitoneal a razón de 80 mg/kg a ratones balb/c hembra, 6 ratones por grupo, durante 10 días consecutivos para observar la supervivencia de los ratones y los cambios en el peso corporal promedio. Como se muestra en la figura 3, no hubo ninguna muerte después de la dosificación durante 10 días para ninguno de los compuestos de la invención (Ejemplos 4, 6, 7, 16 y 22), y hubo un ligero aumento de peso corporal, mientras que después de la dosificación con los compuestos DDO-2113 y DDO-2117 del artículo (Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489), todos los ratones murieron después de la dosificación durante 5 días con DDO-2113 a razón de 80 mg/kg, y los que recibieron DOO-2117 tuvieron una aparente pérdida de peso corporal. Para la comparación de la supervivencia posterior a la dosificación y los cambios de peso corporal promedio, no hubo ninguna muerte sino un ligero aumento de peso corporal en su lugar después de la dosificación durante 10 días con los compuestos de feniltriazol de la invención, mientras que hubo muertes y pérdida de peso corporal después de la dosificación con compuestos de la serie bifenilo de DDO-2113 y DDO-2117, lo que indica la buena seguridad de los compuestos de feniltriazol de la invención.
Específicamente, DDO-2113 y DDO-2117 son compuestos informados en el artículo 1 con las siguientes estructuras:
Además, se llevaron a cabo experimentos sobre la actividad antiproliferativa contra células leucémicas con algunos de los compuestos de la invención. La Tabla 3 muestra los resultados de la evaluación de la actividad antiproliferativa de algunos de los compuestos de la invención contra células de leucemia aguda, en donde MV4-11 es una célula de leucemia monocítica aguda humana, Molm-13 es una célula de leucemia mieloide aguda humana y K562 es una célula de leucemia mieloide crónica humana. La Tabla 3 indica que los compuestos de la invención son eficaces para inhibir la proliferación de diversas células leucémicas.
Tabla 3 Actividad antiproliferativa de algunos de los compuestos de la invención contra células leucémicas N.° del compuesto de e¡emploa GI50/UM (MV-411) GI50/UM (Molm-13) GI50/UM (K562)
1 8,9 ± 0,3 11,8 ± 0,9 ND
3 44,6 ± 1,3 22,8 ± 5,5 >100 4 10,5 ± 2,0 NDb 34,4 ± 0,9 5 15,1 ± 1,2 13,0 ± 0,6 27,5 ± 2,8 6 10,9 ± 0,2 8,2 ± 0,6 10,4 ± 0,7 7 8,0 ± 1,2 9,9 ± 1,9 12,9 ± 0,4 8 17,8 ± 3,6 11,9 ± 1,5 34,1 ± 1,2 9 27,4 ± 2,1 NDb 35,8 ± 2,7 10 13,5 ± 1,2 13,5 ± 1,2 13,5 ± 1,2 11 13,5 ± 1,5 13,5 ± 1,5 13,5 ± 1,5 12 23,2 ± 3,2<NDb NDb>13 10,1 ± 1,3 9,2 ± 1,4 10,5 ± 2,0 14 9,5 ± 1,0 11,0 ± 2,0 14,1 ± 1,3 15 14,3 ± 1,7 18,5 ± 1,9 12,9 ± 0,2 16 15,1 ± 0,9<NDb>15,0 ± 0,8 17 10,4 ± 1,1 7,3 ± 0,8 21,3 ± 2,4 18 11,2 ± 1,3 15,4 ± 2,2<NDb>19 13,7 ± 1,4 16,8 ± 2,0 13,5 ± 1,2 20 8,6 ± 0,6 10,1 ± 1,3 10,5 ± 2,0 21 12,7 ± 0,8 7,7 ± 0,9 10,5 ± 0,8 22 9,5 ± 0,4 11,2 ± 0,8 10,9 ± 0,7 23 NDb 17,9 ± 1,6 27,7 ± 0,3 24 11,3 ± 0,7 12,9 ± 0,9 13,5 ± 2,2 25 10,9 ± 0,9 8,5 ± 0,7 11,3 ± 0,7 DDO-2084 17,7 ± 2,3 NDb 50,5 ± 5,5 a Véanse los ejemplos específicos para la estructura del compuesto ; b ND indica no detectado;
Los compuestos de feniltriazol de la invención tienen una fuerte actividad inhibidora contra la interacción proteínaproteína de MLL1-WDR5, pueden reducir la actividad catalítica de MLL1 a nivel celular, regular negativamente la expresión de los genes Hox y Meis-1 e inducir la apoptosis de las células leucémicas. Además, los compuestos de feniltriazol de la invención presentan buena solubilidad en agua y seguridad farmacéutica, y se pueden usar para tratar la leucemia.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra la regulación negativa de la expresión de los genes Hoxa9 y Meis-1 en las células mediante el Ejemplo 7, como se ensayó mediante el experimento de RT-PCR;
la figura 2 muestra los efectos del Ejemplo 7 sobre la actividad catalítica de la enzima MLL1 en las células, como se ensayó mediante el experimento de transferencia de Western;
la figura 3 es la comparación de toxicidad de algunos compuestos de la invención y algunos compuestos del artículo 1.
Descripción detallada de la invención
Ejemplo 1
1-(3-(5-Amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (1)
Preparación de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitroanilina (IIb):
El compuesto 4-fluoro-3-nitroanilina (II) (6 g, 38,4 mmol) se disolvió en 50 ml de acetonitrilo, al mismo se le añadieron N-metilpiperazina (5,8 g, 6,3 ml, 57,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (9,5 ml, 57,6 mmol) y, a continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El producto en bruto obtenido después del secado por centrifugación se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un sólido de color rojo-pardo (8,9 g, 97,8 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,06 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,69 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,70 (t,J =4,4 Hz, 4H), 2,27 (s a, 4H), 2,09 (s, 3H). m/z (EI-MS): 259,1 [M Na]+.
Preparación de 1-(4-azido-2-nitrofenil)-4-metilpiperazina (Ia):
El compuesto 4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitroanilina (IIb) (4,0 g, 17,0 mmol) se disolvió en 100 ml de 2 M/HCl y se enfrió a 0 °C, al que se le añadieron gota a gota 10 ml de una solución acuosa de nitrito de sodio (1,76 g, 25,5 mmol), con agitación a 0 °C durante 30 min. A continuación, a la mezcla resultante se le añadieron gota a gota 10 ml de una solución acuosa de azida de sodio (2,2 g, 34,0 mmol), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a continuación a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se precipitó usando 2 M/NaOH a pH = 9-10, se filtró por succión y se secó al horno para obtener un sólido de color rojo-pardo (4,0 g, 91,3 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe)57,48 (d,J =2,2 Hz, 1H), 7,34-7,20 (m, 2H), 2,85 (t,J =4,7 Hz, 4H), 2,31 (t,J =4,8 Hz, 4H), 2,11 (s, 3H). m/z (EI-MS): 261,1 [M-Hl.
Preparación de 1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitrofenil)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxilato de metilo (Ib):
El compuesto 1-(4-azido-2-nitrofenil)-4-metilpiperazina (Ia) (1,0 g, 3,8 mmol) se disolvió en 50 ml de metanol, al que se le añadieron propiolato de metilo (0,96 g, 11,4 mmol), yoduro cuproso (0,07 g, 0,38 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,76 mmol), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h, se filtró, se concentró y se suspendió con acetato de etilo para obtener un sólido de color rojo-pardo (0,8 g, 61,5 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe)59,45 (s, 1H), 8,36 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 8,11-8,01 (m, 1H), 7,42 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,99 (t,J= 5,4 Hz, 4H), 2,35 (t,J= 5,2 Hz, 4H), 2,13 (s, 3H). m/z (EI-MS): 369,2 [M Na]+.
Preparación de 1-(3-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (Ic):
El compuesto 1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (Ib) (3,8 g, 12,0 mmol) se disolvió en 50 ml de metanol, al mismo se le añadió una cantidad catalítica de Pd/C y se introdujo hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h y se concentró por filtración con succión para obtener un sólido de color rosa (3,0 g, 78,9%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,28 (s, 1H), 7,28 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 1,9 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,87 (t,J =4,5 Hz, 4H), 2,53 (s a, 4H), 2,26 (s, 3H). m/z (ESI-MS): 317,1763 [M H]+.
Preparación de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (1):
El compuesto 1-(3-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (Ic) (1,7 g, 5,3 mmol) se disolvió en 100 ml de diclorometano anhidro, al mismo se le añadió piridina (0,43 ml, 5,3 mmol) y, a continuación, al mismo se le añadieron gota a gota 20 ml de una solución de cloruro de 2-cloro-3-metil-4-fluoro-5-nitrobenzoílo (1,6 g, 6.4 mmol) en diclorometano en un baño de hielo-agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se filtró por succión y se secó al horno para obtener un sólido de color amarillo claro. El sólido de color amarillo claro (2,6 g, 4,9 mmol) se disolvió en acetato de etilo y al mismo se le añadió cloruro estannoso (5,5 g, 24.4 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y a continuación se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que no apareció más sustancia similar a un gel de color blanco. La mezcla se filtró por succión y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo hasta que no hubo absorción ultravioleta. El filtrado se extrajo con acetato de etilo hasta que no hubo absorción ultravioleta. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener un producto en bruto que a continuación se suspendió con acetato de etilo y se filtró por succión para obtener un sólido de color blanquecino 1 (2,3 g, 93,9 %). 1H R<m>N (300 MHz, DMSO-cfe)59,52-9,45 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 7,73 (dd,J= 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,46 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,00-2,90 (m, 4H), 2,51 (s a, 4H), 2,28 (d,J =2,6 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H). (EI-MS): 502,9 [M H]+.
Ejemplo 2
Preparación de ácido 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2):
El compuesto 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (1) (2,3 g, 4,6 mmol) se disolvió en THF, al que se le añadió una solución de hidróxido de litio (1 M, 15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, se secó por centrifugación para eliminar el THF y a continuación se acidificó con ácido clorhídrico 2 M para obtener un sólido de color blanco (1,7 g, 80,4 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,52-9,45 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 7,73 (dd,J= 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,46 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,92 (d,J =9,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,00-2,90 (m, 4H), 2,50 (s a, 4H), 2,28 (d,J =2,6 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H). (EI-MS): 488,9 [M H]+.
Ejemplo 3
Preparación de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N,N-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (3):
El compuesto ácido 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol4-carboxílico (2) (0,18 g, 0,36 mmol) se disolvió en 10 ml de DMF, al que se le añadieron BOP (0,32 g, 0,72 mmol), trimetilamina (0,10 ml, 0,72 mmol) y clorhidrato de dimetilamino (58,7 mg, 0,72 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio para eliminar la DMF. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para eliminar el disolvente orgánico y obtener un producto en bruto que a continuación se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 50:1) para obtener un sólido de color blanquecino, con un rendimiento del 78,4 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,59 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,63 (d,J =2,5 Hz, 1H), 7,71 (dd,J= 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,42 (d,J =8,6 Hz, 1H), 6,83 (d,J =9,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,11 (s a, 10H), 3,02 (s, 3H), 2,70-2,69 (m, 4H), 2,24 (d,J= 2,5 Hz, 3H). (EI-MS): 515,9 [M H]+.
Ejemplo 4
Preparación de 5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4-(morfolin-4-carbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)benzamida (4):
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 3, en donde el clorhidrato de dimetilamino se reemplazó por morfolina. Se obtuvo un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 67,5 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,61 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,64 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,73 (dd,J= 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,68 (s, 6H), 3,12 (s a, 8H), 2,69 (s, 3H), 2,26 (d,J= 2,6 Hz, 3H). (EI-MS): 558,9 [M H]+.
Ejemplo 5
Preparación de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (5):
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 3, en donde el clorhidrato de dimetilamino se reemplazó por 4-aminotetrahidropirano. Se obtuvo un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 82,9 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,52 (s, 1H), 9,26-9,24 (m, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,71 (d,J =8,7 Hz, 1H), 7,42 (d,J =9,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,9-3,86 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,71 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,71 (s, 4H). (EI-MS): 572,0 [M H]+.
Ejemplo 6
Preparación de 1-(3-(5-amino-2-doro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (6):
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 3, en donde el clorhidrato de dimetilamino se reemplazó por 4-amino-1-metilpiperidina. Se obtuvo un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 49,9 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,48 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,65 (d,J =2,6 Hz, 1H), 8,52 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,70 (dd,J =8,5; 2,7 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,78 (s, 1H), 2,92 (t,J= 4,6 Hz, 4H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,26 (d,J =2,7 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07-1,86 (m, 4H), 1,75-1,66 (m, 4H). (EI-MS): 585,0 [M H]+.
Ejemplo 7
Preparación de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(3-morfolinopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (7):
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 3, en donde el clorhidrato de dimetilamino se reemplazó por N-(3-aminopropil)morfolina. Se obtuvo un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 94,2 %.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,51 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,85 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,71 (dd,J= 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,62 (t,J =4,6 Hz, 4H), 2,98-2,97 (m, 4H), 2,63 (s, 4H), 2,54 (s, 2H), 2,46-2,36 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (d,J= 2,6 Hz, 3H), 1,74-1,70 (m, 2H). (EI-MS): 615,1 [M H]+.
Ejemplo 8
Preparación de 5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)benzamida (8):
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 3, en donde el clorhidrato de dimetilamino se reemplazó por N-metilpiperazina. Se obtuvo un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 94,2 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,51 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,85 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,71 (dd,J= 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,62 (t,J= 4,6 Hz, 4H), 2,98-2,97 (m, 4H), 2,63 (s, 4H), 2,54 (s, 2H), 2,46-2,36 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (d,J =2,6 Hz, 3H), 1,74-1,70 (m, 2H). (EI-MS): 571,0 [M H]+.
Ejemplo 9
Preparación de 1-(3-(5-amino-2-doro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (9):
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 3, en donde el clorhidrato de dimetilamino se reemplazó por N-(2-aminoetil)morfolina. Se obtuvo un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 72,5 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,51 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,66 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,56 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 7,71 (dd,J= 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,43 (d,J =8,7 Hz, 1H), 6,89 (d,J =9,2 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,58 (t,J =4,6 Hz, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,96 (t,J =4,8 Hz, 4H), 2,59 (s, 4H), 2,54 (s, 2H), 2,44 (s, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (d,J= 2,6 Hz, 3H). (EI-MS): 601,0 [M H]+.
Ejemplo 10
Preparación de 1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(3-aminopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (10):
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 3, en donde el clorhidrato de dimetilamino se reemplazó por 1,3-propilendiamina. Se obtuvo un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 64,5 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,85 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,45 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,36 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,84 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d,J =5,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,25-3,19 (m, 6H), 2,98 (t,J =4,9 Hz, 4H), 2,67-2,58 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 2H), 1,14 (s, 2H). (EI-MS): 545,0 [M H]+.
Ejemplo 11
5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metil-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)benzamida (11)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, en donde el propiolato de metilo se reemplazó por trimetilsililacetileno. Se obtuvo un sólido de color blanquecino a través de tres etapas de reacción. El rendimiento de las tres etapas es del 23,8 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,76-8,68 (m, 2H), 8,49 (d,J =2,1 Hz, 1H), 8,18 (d,J =7,5 Hz, 1H), 7,27 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (d,J =7,5 Hz, 1H), 6,75 (d,J =5,7 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,20 (t,J =5,1 Hz, 4H), 2,98 (t,J =5,0 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). (EI-MS): 444,9 [M H]+.
Ejemplo 12
(1-(3-(5-Amino-2-doro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)carbamato de tere-butilo (12)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, en donde el propiolato de metilo se reemplazó por etinilcarbamato de tere-butilo. Se obtuvo un sólido de color blanquecino a través de tres etapas de reacción. El rendimiento de las tres etapas es del 20,1 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,70 (s, 1H), 8,59 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,25 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,80 (dd,J= 19,7, 6,6 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,20 (t,J= 5,1 Hz, 4H), 2,98 (t,J =5,1 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). (EI-MS): 560,0 [M H]+.
Ejemplo 13
5-Amino-N-(5-(4-amino-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzamida (13)
El compuesto (1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)carbamato de tere-butilo (12) (1,0 g, 2,2 mmol) se disolvió en 20 ml de diclorometano, al que se le añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se ajustó a pH = 8-9 con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para obtener un sólido de color gris, con un rendimiento del 87,3 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,70 (s, 1H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,25 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d,J =7,5 Hz, 1H), 6,70 (d,J =5,7 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,20 (t,J= 5,3 Hz, 4H), 2,98 (t,J= 5,2 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). (EI-MS): 459,9 [M H]+.
Ejemplo 14
N-(1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazolopiridin-4-il)-1-metilpiperidin-4-carboxamida (14)
El compuesto 5-amino-N-(5-(4-amino-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzamida (13) (0,2 g, 0,34 mmol) se disolvió en 5 ml de DMF, al que se le añadieron BOP (0,30 g, 0,68 mmol), trietilamina (0,09 ml, 0,68 mmol) y ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (97,3 mg, 0,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, a continuación se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio para eliminar la DMF. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se secó por centrifugación para eliminar el disolvente orgánico, obteniéndose así un producto en bruto, que a continuación se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un sólido de color blanquecino, con un rendimiento del 73,9 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,72-8,64 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,25 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d,J =7,5 Hz, 1H), 6,69 (d,J =5,7 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,20 (t,J =5,3 Hz, 4H), 3,05-2,95 (m, 6H), 2,60 (s, 3H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,39-2,37 (m, 6H), 2,14-2,09 (m, 2H), 2,05 1,98 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 2H). (EI-MS): 485,1 [M H]+.
Ejemplo 15
N-(1-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazolopiridin-4-il)piperidin-4-carboxamida (15)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 14, en donde el ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico se reemplazó por ácido 4-piperidin-carboxílico. Se obtuvo un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 88,7 %.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,70 (s, 1H), 8,55 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,26 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd,J= 23,8, 6,6 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,27-3,17 (m, 6H), 2,98 (t,J =5,0 Hz, 4H), 2,82-2,65 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,22 (s, 1H). (EI-MS): 571,1 [M H]+.
Ejemplo 16
5-Amino-N-(5-(4-(4-aminobutirilamino)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzamida (16)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 14, en donde el ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico se reemplazó ácido por ácido Y-aminobutírico. Se obtuvo un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 88,7 %.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,70 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,25 (dd,J =7,5; 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd,J =21,4; 6,6 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,20 (t,J= 5,1 Hz, 4H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,98 (t,J= 5,1 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (t,J= 8,2 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,19 (s, 2H). (EI-MS): 545,0 [M H]+.
Ejemplo 17
5-Amino-2-cloro-4-fluoro-N-(5-(4-(3-hidroxipropionilamino)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2 -(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3-metilbenzamida
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 14, en donde el ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico se reemplazó por ácido 3-hidroxipropiónico. Se obtuvo un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 84,9 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,70 (s, 1H), 8,57 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,25 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd,J =21,8; 6,6 Hz, 2H), 4,36 (t,J =5,0 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,83-3,79 (m, 2H), 3,20 (t,J= 5,1 Hz, 4H), 2,98 (t,J =5,0 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,39-2,35 (m, 5H). (EI-MS): 532,1 [M H]+.
Ejemplo 18
5-Amino-2-cloro-N-(5-(4-(4-(dimetilaminometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-fluoro-3-metilbenzamida (18)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, en donde el propiolato de metilo se reemplazó por N,N-dimetil-4-(prop-2-in-1-il)benzamida. Se obtuvo un sólido de color blanquecino mediante tres etapas de reacción. El rendimiento de las tres etapas fue del 34,4%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,70 (s, 1H), 8,49-8,44 (m, 2H), 7,74 7,68 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,26 (dd,J =7,4; 1,9 Hz, 1H), 6,75 (d,J =5,9 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,88 (d,J =1,2 Hz, 2H), 3,20 (t,J= 5,1 Hz, 4H), 3,0-2,95 (m, 10H), 2,60 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). (EI-MS): 606,1 [M H]+.
Ejemplo 19
5-Amino-2-cloro-N-(5-(4-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-fluoro-3-metilbenzamida (19)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, en donde el propiolato de metilo se reemplazó por N,N-dimetil-but-3-in-1-amina. Se obtuvo un sólido de color blanquecino mediante tres etapas de reacción. El rendimiento de las tres etapas fue del 31,6%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,70 (s, 1H), 8,48 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,26 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,74 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,20 (t,J= 5,1 Hz, 4H), 2,98 (t,J= 5,0 Hz, 4H), 2,71-2,61 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,40-2,39 (m, 9H). (EI-MS): 516,0 [M H]+.
Ejemplo 20
5-Amino-2-cloro-N-(3-(4-etoxi-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-fluoro-3-metilbenzamida (20)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, en donde la 4-fluoro-3-nitroanilina se reemplazó por 2,4-difluoro-3-nitroanilina y el propiolato de metilo por etiletinil éter. Se obtuvo un sólido de color blanquecino mediante cinco etapas de reacción. El rendimiento de las cinco etapas fue del 12,8 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,70 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,30 (dd,J= 7,5, 5,7 Hz, 1H), 6,74 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 6,59 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 4,76-4,72 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,20 (t,J =5,1 Hz, 4H), 2,98 (t,J =5,0 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,56 (t,J =8,0 Hz, 3H). (EI-MS): 507,1 [M H]+.
Ejemplo 21
N-(3-(4-((2-Amino-2-oxoetil)amino)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-doro-4-fluoro-5-hidroxi-3-metilbenzamida (21)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1, en donde la 4-fluoro-3-nitroanilina se reemplazó por 2,4-difluoro-3-nitroanilina, el propiolato de metilo por 2-(etinilamino)acetamida y el cloruro de 2-cloro-3-metil-4-fluoro-5-nitrobenzoílo por cloruro de 2-cloro-3-metil-4-fluoro-5-hidroxibenzoílo. Se obtuvo un sólido de color blanco mediante cinco etapas de reacción. El rendimiento de las cinco etapas fue del 9,7 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe)58,70 (s, 1H), 8,07 (d,J =10,4 Hz, 2H), 7,34-7,24 (m, 2H), 6,59 (d,J =7,5 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,20 (t,J= 5,1 Hz, 4H), 2,98 (t,J= 5,0 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). (EI-MS): 536,2 [M H]+.
Ejemplo 22
1- (3-(5-Amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (22)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 3, en donde la 4-fluoro-3-nitroanilina se reemplazó por 2- fluoro-4-metil-3-nitroanilina y el clorhidrato de dimetilamino por N-(2-aminoetil)morfolina. Se obtuvo un sólido de color blanquecino. El rendimiento de las seis etapas de reacción fue del 8,8 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe)58,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,74 (t,J= 4,7 Hz, 4H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,20 (t,J= 5,1 Hz, 4H), 2,98 (t,J =5,1 Hz, 4H), 2,61-2,59 (m, 5H), 2,51 (t,J =4,7 Hz, 4H), 2,40-2,39 (m, 6H). (EI-MS): 615,1 [M H]+.
Ejemplo 23
N-(3-(4-(3-Aminopropionilamino)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-cloro-4-fluoro-5-hidroxi-3-metilbenzamida (23)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 14, en donde la 4-fluoro-3-nitroanilina se reemplazó por 2-fluoro-4-metil-3-nitroanilina, el cloruro de 2-cloro-3-metil-4-fluoro-5-nitrobenzoílo por cloruro de 2-cloro-3-metil-4-fluoro-5-hidroxibenzoílo y el ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico por p-alanina. Se obtuvo un sólido de color blanco mediante seis etapas de reacción. El rendimiento de las seis etapas fue del 7,2 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,70 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,19 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,20 (t,J =5,1 Hz, 4H), 3,01-2,93 (m, 4H), 2,93-2,91 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,44-2,42 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,24 (s, 2H). (EI-MS): 615,1 [M H]+.
Ejemplo 24
1-(3-(5-Amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)-N-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (24)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 3, en donde la N-metilpiperazina se reemplazó por N-metilhomopiperazina y el clorhidrato de dimetilamino por N-(2-aminoetil)morfolina. Se obtuvo un sólido de color blanquecino. El rendimiento de las seis etapas de reacción fue del 7,3 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe)58,79 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,31 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,83 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,70 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,74 (t,J= 4,7 Hz, 4H), 3,60 (t,J= 4,8 Hz, 2H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,46-3,44 (m, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,61 2,58 (m, 4H), 2,52-2,50 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,64-1,60 (m, 2H). (EI-MS): 615,1 [M H]+.
Ejemplo 25
1-3-(5-Amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoilamino)-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-N-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (25)
Este ejemplo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 3, en donde la N-metilpiperazina se reemplazó por 1,2-dimetilpiperazina y el clorhidrato de dimetilamino por N-(2-aminoetil)morfolina. Se obtuvo un sólido de color blanquecino. El rendimiento de las seis etapas de reacción fue del 7,3 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe)58,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,81 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,70 (d,J =5,7 Hz, 1H), 4,18-4,04 (m, 7H), 3,66-3,53 (m, 2H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,20-3,07 (m, 4H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,73 2,58 (m, 2H), 2,51-2,37 (m, 7H), 2,34-2,20 (m, 3H), 1,16 (d,J= 6,8 Hz, 3H). (EI-MS): 615,1 [M H]+.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde X es hidrógeno, metilo, metoxi o halógeno; Y es -CH<2>-, -O-, -S-, -CO-, -CH<2>O-, -NR<5>-, -CONR<6>- o -NR<7>CO-, en donde R<5>, R<6>y R<7>son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, fenilo o fenilo sustituido, en donde el sustituyente es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, amino, hidroxilo, mercapto, carboxilo, ciano, trifluorometilo o imidazolilo; m es 0-6; R<1>es hidrógeno, amino, hidroxilo, mercapto, carboxilo, ciano, -CONH<2>, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fenilo, fenilo sustituido, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno u oxígeno sustituido o sin sustituir, -NR<8>COR<9>, -CONR<10>R<11>o -NR<10>R<11>, en donde R<8>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, fenilo o fenilo sustituido, R<9>es amino, hidroxilo, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, fenilo o fenilo sustituido, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno u oxígeno sustituido o sin sustituir, R<10>y R<11>son independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, fenilo o fenilo sustituido, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno u oxígeno sustituido o sin sustituir, o R<10>y R<11>están conectados para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno u oxígeno, en donde el sustituyente es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, amino, hidroxilo, mercapto, carboxilo, ciano, trifluorometilo o imidazolilo; R<2>es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, trifluorometilo, nitro o ciano para disustitución o trisustitución; R<3>es amino, metilamino, aminometilo, hidroxilo, hidroximetilo, mercapto o -CONH<2>; R<4>es N-metilpiperazina, 1,2-dimetilpiperazina o N-metilhomopiperazina.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es hidrógeno, flúor, cloro o metilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -NR<5>-, -CONR<6>- o -NR<7>CO-; R<5>, R<6>y R<7>son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o isopropilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -NR<5>-, -CONR<6>- o -NR<7>CO-; R<5>, R<6>y R<7>son cada uno independientemente fenilo sustituido, en donde el sustituyente es metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, metoxi, ciano, halógeno, trifluorometilo o imidazolilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno u oxígeno sustituido o sin sustituir es aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, piperidina, hexametilenimina, lactama, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolina, 1,4-oxazepano, hexahidropiridazina, imidazolina, pirazolidina, piperazina, en donde el sustituyente es metilo, etilo, fenilo, hidroxilo, amino, hidroximetilo o aminometilo, y el sustituyente es halógeno, alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, amino, hidroxilo, mercapto, carboxilo, ciano o trifluorometilo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>es -NR<8>COR<9>, -CONR<10>R<11>o -NR<10>R<11>, en donde R<8>, R<9>, R<10>y R<11>son alquilo C<1>-C<4>.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un sustituyente para trisustitución y es flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo o ciano.
  8. 8. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es:
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento para el tratamiento de leucemia aguda.
  11. 11. El compuesto para su uso de la reivindicación 10, en donde la leucemia aguda es leucemia aguda con reordenación del gen MLL 1.
  12. 12. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de leucemia aguda que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
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