ES2988596T3 - Métodos, compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona métodos, compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas, disfunción muscular, enfermedades o trastornos que producen desgaste muscular, incluyendo miopatía hereditaria, enfermedad neuromuscular, distrofia muscular, atrofia muscular, miopatía inducida por fármacos y enfermedades, trastornos o afecciones relacionadas que causan una disminución de la fuerza muscular, que comprenden el uso de compuestos heterocíclicos no peptídicos que actúan como agonistas de Mas y/o imitadores de la angiotensina 1-7. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos, compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/026,006, presentada el 17 de julio de 2014, y de la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/053,035, presentada el 19 de septiembre de 2014.

Esta solicitud también está relacionada con la solicitud PCT PCT/US14/30071, presentada el 15 de marzo de 2014.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a métodos, compuestos y composiciones para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, la miopatía inducida por fármacos para tratar la atrofia muscular por desuso y la atrofia muscular relacionada con la edad, mediante el uso de compuestos no peptídicos que actúan como agonistas del receptor Mas y/o imitan a la angiotensina heptapeptídica (1-7).

Antecedentes de la invención

La solicitud PCT PCT/US14/30071, presentada el 15 de marzo de 2014, proporcionó nuevos compuestos heteroarílicos no peptídicos capaces de modular el receptor Mas del sistema renina-angiotensina (también denominado en la presente descripción "RAS"), y capaces de imitar, en parte o en su totalidad, las actividades in vitro e in vivo del ligando heptapéptido del receptor Mas endógeno Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro, conocido como Angiotensina 1-7, (también denominado en la presente descripción "A(1-7)"). La presente invención describe el uso de estos compuestos para el tratamiento de dolencias, enfermedades, trastornos y afecciones que provocan una disminución de la fuerza muscular (también denominadas en la presente descripción enfermedades musculoesqueléticas y disfunción muscular y enfermedades de desgaste muscular).

La función principal del tejido muscular en el cuerpo es proporcionar una fuente de energía. El músculo puede dividirse en tres tipos: músculo esquelético, músculo cardíaco y músculo liso. El músculo esquelético es tejido muscular capaz de generar fuerza y transferir esa fuerza al esqueleto lo que permite la respiración, el movimiento y el mantenimiento de la postura. El músculo cardíaco es el músculo del corazón. El músculo liso es tejido muscular de las paredes arteriales e intestinales. Los métodos y composiciones de la presente invención se aplican principalmente al músculo esquelético y, con la eficacia publicada de A (1-7) en modelos preclínicos de disfunción cardíaca, al músculo cardíaco, pero adicionalmente pueden afectar positivamente a los músculos lisos. "Músculo esquelético" y "músculos esqueléticos" se definen como músculos que interactúan con huesos, tendones y articulaciones.

Se ha demostrado que un gran número de enfermedades musculoesqueléticas conducen a una disminución de la fuerza muscular. Estas incluyen, pero no se limitan a, miopatías hereditarias o recesivas (tales como distrofias musculares), enfermedades de desgaste muscular (tales como caquexia que puede ser el resultado de dolencias subyacentes tales como enfermedades de inmunodeficiencia adquirida [SIDA], artritis reumatoide, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] y cirrosis), afecciones de atrofia o atenuación muscular (tales como sarcopenia que puede ser el resultado del envejecimiento), desuso prolongado (tal como parálisis, coma, reposo prolongado en cama y estadía en UCI), debilidad inducida por cirugía (tal como cirugía de reemplazo de articulaciones), miopatía inducida por fármacos y rabdomiólisis. La patología muscular de estas enfermedades y afecciones está mediada, en parte o en su totalidad, por una combinación de respuestas inmunitarias, inflamatorias y fibróticas. Los agentes capaces de bloquear estas respuestas y/o estimular la regeneración del tejido dañado serían capaces de retardar o revertir la progresión de la enfermedad en estos trastornos.

Se ha demostrado que el heptapéptido A (1-7) afecta positivamente a una serie de enfermedades prevalentes en pacientes que padecen enfermedades de fuerza muscular atenuada. Se ha demostrado que A (1-7) bloquea la fibrogénesis y la remodelación cardíaca, lo que da como resultado una reducción significativa de la fibrosis miocárdica intersticial y la hipertrofia de miocitos [Iwata y otros, 2005; Grobe y otros, 2007]. Estudios recientes extrapolaron estos efectos al músculo esquelético y demostraron que tanto en modelos de ratón Dmdmdx y Sgcd-/- de distrofia muscular (también denominada en la presente descripción "MD"), A (1-7) redujo la fibrosis, el estrés oxidativo y mejoró las medidas de fuerza muscular, lo que se relacionó en ratones Dmdmdx con la inhibición de la señalización de TGF-p [Acuña y otros, 2014; Sabharwal y otros, 2012]. Finalmente, se ha demostrado que A (1-7) facilita la regeneración y reparación de tejidos a través de la activación de células madre [Jarajapu y otros, 2013; Durik y otros, 2012].

Se observan niveles elevados de angiotensina II (AnglI) en una serie de afecciones que se asocian con atrofia muscular o caquexia y se ha demostrado experimentalmente que AnglI es un factor atrófico [Sukhanov y otros, 2011; Brink y otros, 2001]. En ratones infundidos crónicamente con AngII a través de una minibomba, se ha demostrado que el tratamiento conjunto con A (1-7) bloquea los efectos atróficos de AngII [Cisternas y otros, 2015]. En este estudio, histológicamente, el tratamiento conjunto con A (1-7) previno una disminución en el diámetro de la fibra del músculo gastrocnemio observada con la infusión de AnglI sola. Además, el rendimiento en la prueba con pesos [Deacon 2013] aumentó con el tratamiento conjunto de AngII/A (1-7) en comparación con la infusión de AngII sola. Adicionalmente, en un modelo de ratón de sepsis inducida porendotoxinas, después de una única inyección de lipopolisacárido (LPS), los ratones inyectados con LPS e infundidos con A (1-7) mostraron una disminución similar en el desgaste del músculo esquelético (medido por el diámetro de la fibra muscular, la prueba con pesos y la fuerza tetánica específica aislada) en comparación con ratones inyectados con LPS e infundidos con el vehículo [Morales y otros, 2015].

El documento WO2011/005674 describe compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiotensina. El documento US2002/045761 describe compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios relacionados con los músculos con un anillo de fenilo central que contiene al menos un átomo de nitrógeno.

A pesar de estos efectos notables en estos modelos preclínicos, el péptido A (1-7) y los análogos peptídicos relacionados están limitados en su potencial terapéutico debido a su alto costo de fabricación y métodos de suministro limitados, que típicamente se restringen a una vía de administración parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular e intravenosa). Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos no peptídicos de molécula pequeña que actúen como agonistas de Mas efectivos y/o como imitadores de A (1-7) que puedan usarse para el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas, incluidas las enfermedades de desgaste muscular y disfunción muscular. Breve resumen de la invención

Esta invención proporciona el compuesto según se define en la reivindicación 1 para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, la miopatía inducida por fármacos para tratar la atrofia muscular por desuso y la atrofia muscular relacionada con la edad mediante el uso de agonistas de Mas no peptídicos y/o imitadores no peptídicos de A (1-7).

Existen métodos, compuestos y composiciones para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, la miopatía inducida por fármacos para tratar la atrofia muscular por desuso y la atrofia muscular relacionada con la edad que comprenden: administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto no peptídico que actúa como un agonista de Mas y/o como un imitador del heptapéptido A (1-7).

La invención se refiere a un compuesto o sal del mismo para su uso en el tratamiento de la distrofia muscular que tiene la fórmula 7

El compuesto se proporciona en una cantidad efectiva para mejorar al menos un síntoma asociado con una distrofia muscular, o para posponer o prevenir la aparición de al menos un síntoma de distrofia muscular.

El compuesto proporcionado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en cada modalidad puede proporcionarse como una composición que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable adecuado para administración oral, parenteral o tópica.

Cualquiera de las referencias a métodos de tratamiento, en los párrafos subsecuentes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Prueba con rejilla invertida: Los tiempos de suspensión del ratón se registraron en una prueba de fuerza de agarre con rejilla invertida después de 8 semanas de ejercicio en cinta (12-15 m/min 3 veces por semana) y tratamiento. Se evaluaron seis grupos diferentes de tratamiento suministrado por vía subcutánea (n = 6/grupo) -ratones de control C57BL/10SnJ de tipo silvestre (WT) más cinco grupos de ratones Dmdmdx (c57BL/10ScSn-Dmdmdx/J): vehículo (solución salina/Tween 20), A (1-7) 0,5 mg/kg/día y Compuesto 7 en tres dosis (0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg/día). El tratamiento de ratones Dmdmdx con 2,0 mg/kg/día del Compuesto 7 mostraron un aumento significativo (* = P <0,05; ** = P <0,01, prueba t) en el tiempo de suspensión en comparación con ratones Dmdmdx tratados con vehículo en la prueba con rejilla invertida.

Figura 2: El desempeño en la prueba con pesos y el cálculo de la puntuación de agarre [Deacon, 2013] permitieron medir la fuerza de agarre de la pata delantera después de 9 semanas de ejercicio en cinta (12-15 m/min 3 veces por semana) y tratamiento. Se evaluaron seis grupos diferentes de tratamiento suministrado por vía subcutánea (n = 6/grupo) - ratones de control C57BL/10SnJ de tipo silvestre (WT) más cinco grupos de ratones Dmdmdx (C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J): vehículo (solución salina/Tween 20), A (1-7) 0,5 mg/kg/día y Compuesto 7 en tres dosis (0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg/día). El tratamiento de ratones Dmdmdx con 0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg/día del Compuesto 7 mostraron puntuaciones de prueba con pesos significativamente mejores (** = P <0,01; *** = P <0,001, prueba t) en comparación con Dmdmdx tratados con vehículo.

Figura 3: Se evaluaron seis grupos diferentes de tratamiento suministrado por vía subcutánea (n = 6/grupo) -ratones de control C57BL/10SnJ de tipo silvestre (WT) más cinco grupos de ratones Dmdmdx (C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J): vehículo (solución salina/Tween 20), A (1-7) 0,5 mg/kg/día y Compuesto 7 en tres dosis (0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg/día). En la necropsia, después de 9 semanas de ejercicio en cinta (12-15 m/min 3 veces por semana) y tratamiento, se extrajo médula ósea de ambos fémures, se cultivó durante 8 días y se registraron los recuentos de células madre mesenquimales (MSC). El tratamiento de ratones Dmdmdx con 0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg/día del Compuesto 7 y 0,5 mg/kg de A (1-7) mostraron recuentos de MSC de médula ósea significativamente mayores (* = P <0,05; ** = p <0,01; *** = P <0,001, prueba t) en comparación con Dmdmdx tratados con vehículo.

Figura 4: Evaluación histológica: Se evaluaron seis grupos diferentes de tratamiento suministrado por vía subcutánea (n = 6/grupo) - ratones de control C57BL/10SnJ de tipo silvestre (WT) más cinco grupos de ratones Dmdmdx (C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J): vehículo (solución salina/Tween 20), A (1-7) 0,5 mg/kg/día y Compuesto 7 en tres dosis (0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg/día). En la necropsia, después de 9 semanas de ejercicio en cinta (12-15 m/min 3 veces por semana) y tratamiento, se recolectaron los diafragmas, se fijaron durante 2 días en foramalina, se incrustaron en parafina, se seccionaron y se tiñeron con H&E. Los ratones tratados con solución salina presentaron signos significativos de atrofia muscular, fibrosis e inflamación en comparación con ratones WT y ratones tratados con Compuesto 7 y A (1-7).

Figura 5: Evaluación histológica: Se analizaron secciones de diafragma teñidas con H&E, preparadas como se describe en la figura 4, para detectar fibras en degeneración y regeneración, así como también inflamación. Para cada animal (n=6 por grupo de tratamiento) se tomaron 5 campos aleatorios de 40x a lo largo de la sección del diafragma y se analizaron. (A) Las fibras en degeneración se contaron como fibras muertas colocalizadas con un espacio abierto. El Compuesto 7 fue capaz de reducir las fibras en degeneración en comparación con ratones Dmdmdx tratados con solución salina. El Compuesto 7 en toda la dosificación fue similar a ratones Dmdmdx tratados con A (1-7). (B) El número de fibras en regeneración por campo se contabilizó como fibras sanas que aparecían con tinción basófila. Los animales tratados con el Compuesto 7 tuvieron un número significativamente mayor de fibras en regeneración en comparación con el tratamiento con solución salina, y similar al tratamiento con A (1-7). (C) La inflamación se cuantificó como los loci de 10 o más células inflamatorias. Los animales tratados con Compuesto 7 tuvieron un número significativamente mayor de fibras en regeneración en comparación con el tratamiento con solución salina, y similar al tratamiento con A (1-7) (* = P <0,05; ** = P <0,01; *** = P <0,001, prueba t).

Descripción detallada de la invención

Definiciones

A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente descripción tienen el mismo significado que el que se entiende comúnmente por alguien con experiencia en la técnica. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en la presente descripción, aquellas en esta sección prevalecerán a menos que se declare de cualquier otra manera.

Como se usa en la presente, la nomenclatura alquilo, alcoxi, carbonilo, etc. se usa como generalmente lo entienden los expertos en la técnica química. Como se usa en esta descripción, los grupos alquilo pueden incluir radicales alquilo de cadena lineal, ramificados y cíclicos que contienen hasta aproximadamente 20 carbonos, o 1 a 16 carbonos, y son lineales o ramificados. Los grupos alquilo ilustrativos en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo e isohexilo. Como se usa en la presente, alquilo inferior se refiere a cadenas de carbono que tienen de aproximadamente 1 o aproximadamente 2 carbonos hasta aproximadamente 6 carbonos. Los grupos alquilo adecuados pueden ser saturados o insaturados. Además, un alquilo también puede estar sustituido una o más veces en uno o más carbonos con sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-C15, alilo, alenilo, alquenilo, heterociclo C3-C7, arilo, halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, tio, alcoxi, formilo, carboxi, carboxamido, fosforilo, fosfonato, fosfonamido, sulfonilo, alquilsulfonato, arilsulfonato y sulfonamida. Adicionalmente, un grupo alquilo puede contener hasta 10 heteroátomos, en ciertas modalidades, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 sustituyentes de heteroátomos. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.

Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos mono o multicíclico, en ciertas modalidades de 3 a 10 átomos de carbono, en otras modalidades de 3 a 6 átomos de carbono. Los sistemas de anillos del grupo cicloalquilo pueden estar compuestos por un anillo o dos o más anillos que pueden estar unidos entre sí de forma fusionada, en puente o espiroconectada.

Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que contienen de 3 a 16 átomos de carbono. Como se usa en esta descripción, los grupos arilo son radicales arilo, que pueden contener hasta 10 heteroátomos, en ciertas modalidades, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. Un grupo arilo también puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, en ciertas modalidades, 1 a 3 o 4 veces con un grupo arilo o un grupo alquilo inferior y también puede estar fusionado a otros anillos arilo o cicloalquilo. Los grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, grupos fenilo, naftilo, tolilo, imidazolilo, piridilo, pirroilo, tienilo, pirimidilo, tiazolilo y furilo.

Como se usa en esta descripción, un anillo se define como que tiene hasta 20 átomos que pueden incluir uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, siempre y cuando el anillo pueda tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cloro, yodo, bromo, flúor, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforilo, fosfonato, fosfonamido y sulfonilo, y siempre y cuando el anillo también pueda contener uno o más anillos fusionados, incluidos anillos carbocíclicos, heterocíclicos, arilo o heteroarilo.

El término “alquenilo” se refiere a un hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono.

El término “alquinilo” se refiere a un hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono.

El término "carboxi" se refiere a un grupo -CO<2>H.

El término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo de la fórmula R-O- donde R es un "alquilo" como se define en la presente descripción.

El término "carbociclo" se refiere a un anillo de carbono estable no aromático de 3 a 8 miembros que puede estar saturado, monoinsaturado o poliinsaturado.

El término "amino" incluye grupos amino primarios, secundarios o terciarios.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN.

Como se usa en la presente, las cadenas de carbono de alquenilo y alquinilo, si no se especifica, contienen de 2 a 20 carbonos, o de 2 a 16 carbonos, y son lineales o ramificadas. Las cadenas de carbono de alquenilo de 2 a 20 carbonos, en ciertas modalidades, contienen 1 a 8 dobles enlaces, y las cadenas de carbono de alquenilo de 2 a 16 carbonos, en ciertas modalidades, contienen 1 a 5 dobles enlaces. Las cadenas de carbono de alquinilo de 2 a 20 carbonos, en ciertas modalidades, contienen 1 a 8 triples enlaces, y las cadenas de carbono de alquinilo de 2 a 16 carbonos, en ciertas modalidades, contienen 1 a 5 triples enlaces.

Como se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico, en ciertas modalidades, de aproximadamente 4 a aproximadamente 15 miembros donde uno o más, en una modalidad 1 a 4, de los átomos en el sistema de anillos es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto de carbono, que incluye, pero no se limita a, nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, quinolinilo e isoquinolinilo.

Como se usa en la presente, "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos no aromáticos monocíclico o multicíclico, en una modalidad de 3 a 10 miembros, en otra modalidad de 4 a 7 miembros, en una modalidad adicional de 5 a 6 miembros, donde uno o más, en ciertas modalidades, 1 a 3, de los átomos en el sistema de anillos es un heteroátomo, es decir, un elemento distinto de carbono, que incluye, pero no se limita a, nitrógeno, oxígeno o azufre. En modalidades donde el(los) heteroátomo(s) es(son) nitrógeno, el nitrógeno está opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, acilo, guanidino, o el nitrógeno puede estar cuaternizado para formar un grupo amonio donde los sustituyentes se seleccionan como se indicó anteriormente.

Como se usa en la presente, "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo, en el que uno de los átomos de hidrógeno del alquilo se reemplaza con un grupo arilo.

Como se usa en la presente, "halo", "halógeno" o "haluro" se refiere a F, Cl, Br o I.

Como se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan con halógeno. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, clorometilo y trifluorometilo.

Como se usa en la presente, "ariloxi" se refiere a RO-, en el que R es arilo, incluido arilo inferior, tal como fenilo.

Como se usa en la presente, "acilo" se refiere a un grupo -COR, que incluye, por ejemplo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo o heteroarilcarbonilos, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.

Como se usa en la presente "sujeto" es un animal, típicamente un mamífero, que incluye un ser humano, tal como un paciente.

Como se usa en la presente, las abreviaturas para cualquiera de los grupos protectores, aminoácidos y otros compuestos, son, a menos que se indique de cualquier otra manera, de acuerdo con su uso común, abreviaturas reconocidas, o la Comisión de Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB (ver, (1972) Biochem. 11:942-944).

Como se usa en la presente, los derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen sales, ésteres, éteres enólicos, ésteres enólicos, acetales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos. Tales derivados pueden ser preparados fácilmente por los expertos en esta técnica mediante el uso de métodos conocidos para tal derivatización. Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o seres humanos sin efectos tóxicos sustanciales y son farmacéuticamente activos o son profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de amina, tales como, pero no se limitan a, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metales alcalinos, tales como, pero no se limitan a, litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, pero no se limitan a, bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como, pero no se limitan a, zinc; y otras sales metálicas, tales como, pero no se limitan a, hidrogenofosfato de sodio y fosfato de sodio; y también incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales, tales como, pero no se limitan a, clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, pero no se limitan a, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo de grupos ácidos, incluidos, pero no se limitan a, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos y ácidos borónicos. Los éteres enólicos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de fórmula C=C(OR) donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los ésteres enólicos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de fórmula C=C(OC(O)R) donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de solvente o agua, o 1 a aproximadamente 100, o 1 a aproximadamente 10, o una a aproximadamente 2, 3 o 4, moléculas de solvente o agua.

Compuestos, composiciones y métodos de tratamiento

La solicitud PCT PCT/US14/30071 proporcionó nuevos compuestos y composiciones no peptídicos (incluida la síntesis de los mismos) capaces de modular el receptor Mas del sistema renina-angiotensina (RAS) y/o capaces de imitar, en parte o en su totalidad, las actividades in vitro e in vivo del ligando del receptor Mas endógeno A (1-7). La presente descripción describe el uso de compuestos y composiciones para el tratamiento de dolencias, enfermedades, trastornos y afecciones que provocan una disminución de la fuerza muscular (también denominadas en la presente descripción enfermedades de desgaste muscular).

Esta descripción proporciona métodos, compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas, incluidas disfunción muscular y enfermedades o trastornos de desgaste muscular, incluida miopatía hereditaria, enfermedad neuromuscular, atrofia muscular, miopatía inducida por fármacos o una dolencia, enfermedad, trastorno o afección que provoca una disminución de la fuerza muscular, que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto no peptídico que actúa como agonista de Mas y/o como imitador de A(1-7). Los compuestos y composiciones proporcionados en la solicitud PCT PCT/US14/30071, son capaces de aumentar la fuerza muscular, disminuir la inflamación y estimular la regeneración del tejido muscular de un modelo de roedor de distrofia muscular de Duchenne (DMD). Por lo tanto, los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071 también son útiles en el tratamiento de la disfunción muscular y el desgaste asociado con, pero no se limitan a, distrofias musculares (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker y distrofias musculares de cinturas), miopatías congénitas, miopatías inflamatorias, miopatías mitocondriales (por ejemplo, síndrome de Kearns-Sayre), miositis por cuerpos de inclusión (por ejemplo, miositis por cuerpos de inclusión esporádica y miopatía por cuerpos de inclusión hereditaria), miopatías metabólicas, enfermedad neuromuscular (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica), miocardiopatía, infarto de miocardio, angina, miopatía inducida por fármacos y rabdomiólisis, atrofia muscular (por ejemplo, atrofia muscular por desuso, sarcopenia y caquexia), sepsis, mordedura de serpiente e incontinencia. Adicionalmente, los métodos de la descripción pueden usarse para aumentar la fuerza muscular, la masa muscular o la resistencia muscular y disminuir la fatiga muscular en un sujeto.

Existen métodos para el tratamiento de enfermedades o trastornos de desgaste muscular y afecciones relacionadas mediante el uso de agonistas de Mas no peptídicos y/o imitadores no peptídicos de A (1-7).

Existe un método para el tratamiento de un sujeto con una enfermedad musculoesquelética, una disfunción muscular o una enfermedad o trastorno de desgaste muscular, incluidas miopatía hereditaria, enfermedad neuromuscular, distrofia muscular, atrofia muscular, miopatía inducida por fármacos, o una dolencia, enfermedad, trastorno o afección que provoca una disminución de la fuerza muscular, que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula general 1 incluidas las sales del mismo:

en donde:

el anillo A es un anillo heteroarilo o heterociclilo de cinco miembros o seis miembros que contiene una combinación de dos átomos de nitrógeno u oxígeno no adyacentes, o una combinación de tres o cuatro átomos de nitrógeno u oxígeno;

el anillo B es un anillo heteroarilo de cinco miembros o seis miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno;

el anillo C es un anillo arilo opcionalmente sustituido;

A<1>, A<2>, A<3>, A<4>se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en =N-, -C(=O)-, -C(R<a>)=, =C(R<b>)-, -C(R<c>)(R<d>)-N(R<e>)-, -C(R<c>)(R<d>)-O-, o -[C(R<c>)(R<d>)]<n>- donde n es 1 o 2;

X<1>-X<2>es (R<6>)C-N, N-C(R<6>), N-N, N-O, O-N, N-S o S-N;

X<3>es (R<7>)C=C(R<8>), O, S, o N(R<9>);

Z es O, NH o un enlace a R<5>;

R<a>y R<b>se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, siempre y cuando R<a>y R<b>también puedan unirse para formar un anillo de hasta 6 átomos;

R<c>y R<d>se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, siempre y cuando R<c>y R<d>también puedan unirse para formar un anillo de hasta 6 átomos;

R<e>es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo o dialquilaminoacilo; R<1>, R<3>, R<4>, R<6>, R<7>, y R<8>se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo o ariloxialquilo;

R<2>es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, alcoxi, trifluorometoxi, perfluoroalcoxi, ariloxi, alcoxialquilo o ariloxialquilo;

R<5>es alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo o ariloxialquilo; y

R<9>es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo o dialquilaminoacilo.

En algunas modalidades preferidas, R<2>es trifluorometoxi.

En otras modalidades preferidas, Z es O o NH.

En modalidades no reivindicadas, el anillo A puede incluir un anillo seleccionado de un grupo que consiste en:

en donde:

R10 y R11 pueden seleccionarse independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, siempre y cuando R10 y R11 también puedan unirse para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo;

R12 puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi o acilamido;

R13 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;

R14 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo o dialquilaminoacilo; y

Rf, Rg, Rh, y Ri, pueden seleccionarse independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo o ariloxialquilo.

En otras modalidades no reivindicadas, el anillo B incluye, pero no se limita a, un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionados de un grupo que consiste en:

en donde los grupos R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula general 1

En algunas modalidades no reivindicadas, los compuestos administrados en relación con los métodos y composiciones proporcionados en la presente descripción tienen la fórmula general seleccionada de un grupo que consiste en:

en donde los grupos R1, R2, R3, R4 R5, 4y Z s e definen com También existen compuestos quetienen lafórmula general seleccionada de un grupo que consiste en:

en donde:

R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd y Z se definen como en l R10 y R11 pueden seleccionarse independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, siempre y cuando R10 y R11 también puedan unirse para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo;

R12 puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi o acilamido;

R13 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;

R14 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo o dialquilaminoacilo; y

Rf, Rg, Rh, y Ri, pueden seleccionarse independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo o ariloxialquilo.

En modalidades adicionales no reivindicadas, los compuestos administrados en relación con los métodos y composiciones proporcionados en la presente descripción tienen la fórmula general seleccionada de un grupo que consiste en:

en donde:

R1, R2, R3, R4R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rdy Z s e definen como en la fórmula R10 y R11 pueden seleccionarse independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, siempre y cuando R10 y R11 también puedan unirse para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo;

R12 puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi o acilamido;

R13 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;

R14 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo o dialquilaminoacilo; y

Rf, Rg, Rh, y Ri, pueden seleccionarse independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo o ariloxialquilo.

En algunas modalidades no reivindicadas, los compuestos administrados en relación con los métodos proporcionados en la presente descripción tienen la fórmula general 2a, b o 3a, b:

en donde:

R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rdy Z se definen como en la fórmula R10 y R11 pueden seleccionarse independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, siempre y cuando R10 y R11 también puedan unirse para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo;

R12 puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi o acilamido;

R13 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;

R14 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo o dialquilaminoacilo; y

Rf, Rg, Rh, y Ri, pueden seleccionarse independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo o ariloxialquilo.

En otras modalidades no reivindicadas, los compuestos administrados en relación con los métodos y composiciones proporcionados en la presente descripción tienen la fórmula general 4a, b, 5a, b o 6a, b:

en donde:

R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rdy Z s e definen como en la fórmula general 1.

R10 y R11 pueden seleccionarse independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, siempre y cuando R10 y R11 también puedan unirse para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo;

R12 puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi o acilamido;

R14 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo o dialquilaminoacilo; y

R15 puede ser alquilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, trifluorometilo o pentafluoroetilo; y

R16 puede ser hidrógeno, hidroxi, metoxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, amino, alquilamino o dialquilamino.

En algunas modalidades no reivindicadas, R10, R11 y R12 pueden ser hidrógeno y R14 puede ser metilo.

En otras modalidades no reivindicadas, R15 puede ser trifluorometilo y R16 puede ser etilo.

Otras modalidades no reivindicadas de los compuestos administrados en relación con los métodos y composiciones proporcionados en la presente descripción tienen la fórmula general 4a:

en donde:

Z es O metía NH

R10 y R11 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, siempre y cuando R10y R11 también puedan unirse para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo; R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi o acilamido;

R15 es alquilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, trifluorometilo o pentafluoroetilo; y

R16 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, amino, alquilamino o dialquilamino.

En algunas modalidades ilustrativas, R10, R11 y R12 son hidrógeno.

En modalidades ilustrativas, R15 es trifluorometilo y R16 es etilo.

Los compuestos 7, 8, 9, 10 y 11 proporcionan modalidades ilustrativas de compuestos administrados en relación con los métodos proporcionados en la presente descripción:

La invención que consiste en el compuesto 7 se administra para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, la miopatía inducida por fármacos para tratar la atrofia muscular por desuso y la atrofia muscular relacionada con la edad:

La invención proporciona además una composición farmacéutica del compuesto 7 para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, la miopatía inducida por fármacos para tratar la atrofia muscular por desuso y la atrofia muscular relacionada con la edad o una sal farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable como se describe en la solicitud PCT PCT/US14/30071. Los métodos y composiciones proporcionados se emplean en administración oral, parenteral o tópica.

En una modalidad, el compuesto 7 y las composiciones descritas en la solicitud PCT PCT/US14/30071 pueden usarse para tratar distrofias musculares.

Las distrofias musculares son una familia de enfermedades hereditarias o genéticas. Los defectos genéticos en genes principalmente en las proteínas del músculo estriado provocan debilidad, generalmente progresiva, a través de una pérdida de integridad muscular y degeneración de los músculos esqueléticos o voluntarios que controlan el movimiento físico. Algunas distrofias musculares también afectan el corazón y los músculos involuntarios.

Algunos tipos de distrofia muscular se asocian con una reducción de la esperanza de vida, donde la causa de mortalidad frecuentemente está relacionada con una disfunción de los músculos que controlan la respiración. Incluso con una mejor asistencia respiratoria mecánica, las personas con distrofia muscular de Duchenne generalmente sufren insuficiencia respiratoria antes de los 40 años. Muchos tipos de distrofia musculartambién pueden reducir la eficiencia del músculo cardíaco, donde la progresión clínica puede llevar a insuficiencia cardíaca. Si la enfermedad afecta los músculos que se encuentran en el tracto digestivo, esto puede provocar dificultades para tragar, lo que puede conducir a desnutrición. Los síntomas y la patología de la distrofia muscular pueden afectar a individuos de todas las edades, donde algunas formas se manifiestan clínicamente durante la infancia o la niñez, mientras que otras afecciones específicas pueden no aparecer hasta la mediana edad o más tarde. La forma más común de distrofia muscular infantil es la distrofia muscular de Duchenne. La forma más común de distrofia muscular en adultos es la distrofia miotónica.

La distrofia muscular que puede tratarse con los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, incluidas pero no se limitan a, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular miotónica (también conocida como enfermedad de Steinert), distrofia muscular de cinturas, sarcoglicanopatías, distrofia miotónica, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular congénita (por ejemplo, distrofia muscular congénita por deficiencia de merosina, miopatía de Bethlem, distrofia muscular congénita de Ullrich), distrofia muscular fascioescapulohumeral, distrofia muscular espinal, distrofia muscular de columna rígida, distrofia muscular distal y distrofia muscular oculofaríngea. Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar distrofinopatías. Las distrofinopatías son una distrofia muscular genética recesiva ligada al cromosoma X. Estas enfermedades son consecuencia de una mutación genética en la deficiencia o pérdida de la proteína distrofina funcional. Las distrofinopatías son una familia de distrofias musculares que contienen tanto la distrofia muscular de Duchenne como la distrofia muscular de Becker.

En una modalidad preferida, el compuesto 7 y las composiciones descritas en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar las distrofias musculares de Duchenne.

La distrofia muscular de Duchenne es una de las enfermedades genéticas más comunes y devastadoras de la infancia, que afecta aproximadamente a 1 de cada 3500 nacidos vivos de sexo masculino [Wilton y Fletcher 2011]. La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad grave y progresiva que aparece frecuentemente entre los 2 y los 6 años y que provoca pérdida de la deambulación a los 11 años, pérdida del uso de la parte superior del brazo en la adolescencia e insuficiencia cardíaca y respiratoria que conduce a la muerte a principios de los 20 años. Los signos y síntomas típicamente aparecen por primera vez cuando el niño comienza a caminar y pueden incluir: caídas frecuentes, dificultad para levantarse de una posición acostada o sentada, problemas para correr y saltar, marcha de pato, músculos de la pantorrilla agrandados y problemas de aprendizaje. La distrofia muscular de Duchenne se debe a una pérdida de la proteína distrofina funcional, que tiene un papel estructural en la unión del citoesqueleto muscular a la matriz extracelular y desempeña un papel destacado en la señalización celular y la regulación de la respuesta muscular al estrés oxidativo [Brenman y otros, 1995]. La ausencia de distrofina impide la capacidad del músculo para tolerar cambios conformacionales inducidos por la contracción [Petrof y otros, 1993]. La degeneración muscular resultante y la respuesta inflamatoria producen un entorno celular en el que los adipocitos y los fibroblastos proliferan y perjudican la capacidad regenerativa de las células precursoras musculares [Klinger y otros, 2012]. En la distrofia muscular de Duchenne, la degradación persistente de las células musculares crea un entorno tan desordenado que perjudica la capacidad de las células madre para regenerar los tejidos dañados. Después del agotamiento del grupo de células satélite, el músculo esquelético es reemplazado por fibrosis, lo que conduce a una debilidad muscular progresiva [Liu y otros, 2007]. El tratamiento clínico actual de la distrofia muscular de Duchenne incluye ventilación asistida, administración de corticosteroides, uso de dispositivos ortopédicos para apoyar la locomoción y prevenir contracturas, fisioterapia, cambios en la dieta y cirugía correctiva; sin embargo, ninguno de estos tratamientos es capaz de detener o revertir la progresión de la enfermedad [NINDS, 2013]. Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar la distrofia muscular de Becker. En la distrofia muscular de Becker, una mutación genética ligada al cromosoma X produce una proteína distrofina parcialmente funcional caracterizada por una pérdida lenta y progresiva de la fuerza muscular en los músculos de las piernas y la pelvis, con posibles efectos cardiopulmonares.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar distrofias musculares de la cintura escapular. Las distrofias musculares de la cintura escapular son una familia de distrofias musculares que afectan principalmente los músculos voluntarios de las caderas y los hombros, con posibles efectos cardiopulmonares en la enfermedad avanzada. Las distrofias musculares de la cintura escapular que pueden tratarse con los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071 pueden ser, pero no se limitan a, miopatía de Bethlem, calpainopatía, miopatía por desmina, disferlinopatía, miopatía miofibrilar, sarcoglicanopatías, miopatía relacionada con ZASP y distrofia muscular de la cintura escapular 1A-H, 2A-O y 2ra.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar la disferlinopatía. La disferlinopatía es un trastorno genético autosómico recesivo donde una mutación a lo largo del gen de disferlina provoca una deficiencia en la proteína disferlina funcional. La disferlinopatía se presenta clínicamente como miopatía de Myoshi (distrofia muscular de Miyoshi-1) caracterizada principalmente por debilidad muscular distal (por ejemplo, manos, antebrazos, pies y pantorrillas) y distrofia muscular de la cintura escapular (distrofia muscular de la cintura escapular 2B) caracterizada por debilidad muscular proximal (por ejemplo, músculo de la cadera y cintura escapular).

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar la distrofia muscular miotónica. Hay dos tipos de distrofia muscular miotónica: la distrofia muscular miotónica tipo 1, también conocida como enfermedad de Steinert, y la distrofia muscular miotónica tipo 2, también conocida como miopatía miotónica proximal. La distrofia muscular miotónica tipo 1 es el resultado de una expansión en las repeticiones de trinucleótidos CTG del gen de DMPK. La distrofia muscular miotónica tipo 2 es el resultado de una expansión en las repeticiones de tetranucleótidos CCTG del gen de ZNF9. La distrofia muscular miotónica provoca miotonía, debilidad y desgaste muscular en los sujetos. Un método para tratar la distrofia miotónica de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar distrofias musculares congénitas. Las distrofias musculares congénitas son distrofias musculares que presentan síntomas antes de los 2 años. Un método para tratar distrofias musculares congénitas de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar la distrofia muscular fascioescapulohumeral. La distrofia muscular fascioescapulohumeral inicialmente provoca debilidad en los músculos voluntarios de la cara, los omóplatos, la parte superior de los brazos y los hombros, con efectos sobre otros músculos en la enfermedad avanzada. La enfermedad suele aparecer en adolescentes o adultos jóvenes. Un método para tratar la distrofia muscular fascioescapulohumeral de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar la distrofia muscular oculofaríngea. La distrofia muscular oculofaríngea comienza inicialmente en los párpados y la garganta, lo que provoca dificultad para tragar. Los síntomas suelen aparecer en los pacientes entre los 40 y 60 años de edad. Un método para tratar la distrofia muscular oculofaríngea de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar el desgaste muscular asociado con enfermedades neuromusculares. Las enfermedades neuromusculares que pueden tratarse con los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071 incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, miastenia gravis, miopatía centronuclear (por ejemplo, miopatía miotubular ligada al cromosoma X), enfermedades neurodegenerativas autoinmunitarias (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de miastenia de Lambert-Eaton), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y accidente cerebrovascular. Un método para tratar el desgaste muscular asociado con enfermedades neuromusculares de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Existen métodos usados para tratar o prevenir las miopatías inducidas por fármacos en sujetos que reciben tratamientos que pueden provocar rabdomiólisis. La rabdomiólisis puede ser provocada por enfermedades genéticas, lesiones traumáticas, enfermedades (por ejemplo, sepsis, convulsiones, deshidratación, desequilibrio electrolítico) e inducida por fármacos. Los fármacos que pueden provocar degradación muscular que puede tratarse con los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa o "estatinas" (por ejemplo, atorvastatina, rosuvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, pitavastatina, cerivastatina o fluvastatina), agentes reductores de lípidos o "fibratos" (por ejemplo, gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato y ciprofibrato), drogas ilícitas (por ejemplo, heroína, cocaína, anfetaminas, metadona, dietilamida del ácido D-lisérgico (LSD)), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (por ejemplo, sertralina, citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina), inhibidores de múltiples cinasas (por ejemplo, imatinib, dasatinib, nilotinib, sorafenib, sunitinib y lapatinib) y antihistamínicos. Un método para tratar o prevenir miopatías inducidas por fármacos en sujetos que reciben tratamientos que pueden provocar rabdomiólisis de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar la atrofia muscular. La atrofia muscular es un término general usado para describir una afección caracterizada por el desgaste o pérdida de tejido muscular como resultado de una variedad de enfermedades, trastornos, otras afecciones o eventos. Las atrofias musculares que pueden tratarse con los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071 pueden ser el resultado de, pero no se limitan a, una inmovilización prolongada que resulta de la recuperación de quemaduras graves, cirugía mayor de reemplazo de articulaciones, dolor neuropático, neuropatía periférica, vasculitis necrotizante, entorno de gravedad cero (por ejemplo, astronautas y cosmonautas), hospitalización prolongada, enfermedad degenerativa (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica) y trasplante de órganos, así como también lesión de la médula espinal, hemodiálisis crónica y accidente cerebrovascular. Un método para tratar la atrofia muscular de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar la atrofia muscular por desuso. La atrofia muscular por desuso es una afección caracterizada por el desgaste o pérdida de tejido muscular que resulta de largos períodos de inactividad. La atrofia muscular por desuso que puede tratarse con los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071 puede ser resultado de, pero no se limita a, inmovilización prolongada que resulta de la recuperación de quemaduras graves, cirugía mayor de reemplazo de articulaciones, dolor neuropático, entorno de gravedad cero (por ejemplo, astronautas y cosmonautas), hospitalización prolongada, anorexia y trasplante de órganos, así como también lesión de la médula espinal, hemodiálisis crónica y accidente cerebrovascular. Un método para tratar la atrofia muscular por desuso de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar la atrofia muscular relacionada con la edad. La atrofia muscular relacionada con la edad es una afección caracterizada por el desgaste o pérdida de tejido muscular y el reemplazo de tejido muscular con tejido fibroso a medida que el sujeto envejece. Un método para tratar la atrofia muscular relacionada con la edad de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar la sarcopenia. La sarcopenia es una afección caracterizada por el desgaste o pérdida de tejido muscular y el reemplazo de tejido muscular por tejido fibroso a medida que el sujeto envejece. Un método para tratar la sarcopenia de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar el desgaste muscular en la caquexia. La caquexia es la pérdida notable de tejido muscular y adiposo como resultado de una enfermedad crónica. El componente de desgaste muscular de la caquexia que puede tratarse con los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071 puede ser resultado de, pero no se limitan a, cáncer, esclerosis múltiple, tuberculosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, virus de inmunodeficiencia humana, desnutrición, enfermedad de Parkinson, enfisema, insuficiencia cardíaca, enfermedad de la neurona motora, fibrosis quística, demencia, sarcopenia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal e insuficiencia renal. Un método para tratar el desgaste muscular en la caquexia de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, pueden usarse para tratar el desgaste muscular que resulta de infecciones virales (por ejemplo, VIH, virus de Epstein-Barr), infecciones bacterianas (por ejemplo, micobacterias y rickettsias), síndrome pospolio e infecciones parasitarias (por ejemplo, tripanosomas y esquistosomas). Un método de acuerdo con esta modalidad comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto o composición descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071.

Los sujetos que necesitan los tratamientos de la presente invención son principalmente mamíferos, incluidos seres humanos, que padecen distrofia muscular de Duchenne, miopatía inducida por fármacos para tratar la atrofia muscular por desuso y atrofia muscular relacionada con la edad.

Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" significa cualquier manera en la que uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno se mejoran o se alteran de cualquier otra manera de forma beneficiosa. El tratamiento también abarca cualquier uso farmacéutico de las composiciones en la presente descripción, tal como el uso para tratar una enfermedad como se describe en la presente descripción.

La invención incluye la administración a un sujeto de una cantidad efectiva del compuesto de fórmula 7 o composiciones o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar la disfunción, reducir la fatiga y aumentar la fuerza en los músculos afectados en el sujeto tratado. Una "cantidad efectiva" de un compuesto o composición es una cantidad suficiente para llevar a cabo un propósito específicamente establecido.

Los sujetos identificados como candidatos para tratamientos que contienen los compuestos y composiciones descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071 pueden ser realizados por un experto en la técnica. Los síntomas de las afecciones y trastornos de disfunción muscular incluyen, pero no se limitan a, caídas frecuentes, desgaste muscular, desgaste muscular progresivo, marcha de pato, escoliosis, dificultad para correr y saltar, dificultad para levantar objetos, miotonía, párpados caídos, músculos de la pantorrilla grandes, hipertrofia muscular, hipotrofia muscular, dificultad respiratoria, incapacidad para caminar, problemas de aprendizaje, falta de equilibrio, dificultad para levantarse de una posición acostada o sentada, uso de la maniobra de Gower para ponerse de pie y resistencia reducida. El diagnóstico de afecciones y trastornos de disfunción muscular en mamíferos que reciben un tratamiento que contiene una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la solicitud PCT PCT/US14/30071, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante, pero no se limita a, historial del paciente, historial familiar, historial de medicación, factores de riesgo, examen físico, análisis de sangre, electromiografía, biopsia muscular, pruebas genéticas del paciente o padre(s), o cualquier otra evidencia que considere adecuada un experto en la técnica.

La eficacia terapéutica de la presente invención, mediante el uso de un compuesto descrito en la solicitud PCT PCT/US14/30071 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usado como terapia independiente o en combinación con otras intervenciones, puede evaluarse mediante, pero no se limita a, fuerza muscular, función pulmonar, examen físico, rango de movimiento, análisis de sangre (por ejemplo, niveles de creatina cinasa en sangre), electromiografía, prueba isquémica del antebrazo, histopatología (por ejemplo, biopsia muscular), medición directa o estimación del VO<2>máx, cuestionario de resultados funcionales o cualquier otra técnica de evaluación que un experto en la técnica considere adecuada. Las medidas de fuerza o función muscular pueden determinarse mediante, pero no se limitan a, medidas dinamométricas, prueba de escaleras, prueba de repetición de sentarse y pararse, prueba de caminata de 6 minutos, caminata o carrera cronometrada de 10 minutos y función cardíaca. "Medida dinamométrica" y "medidas dinamométricas" pueden incluir, pero no se limitan a, la fuerza de flexión de la cadera, el tobillo, la rodilla y el codo, la extensión de la rodilla y el agarre. Las medidas de "función cardíaca" pueden incluir, pero no se limitan a, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, los volúmenes sistólico y diastólico del ventrículo izquierdo y el realce tardío de gadolinio (LGE) medido mediante, pero no se limitan a, resonancia magnética y ecocardiografía. Las medidas de "función pulmonar" pueden incluir, pero no se limitan a, el régimen de flujo espiratorio máximo, las presiones espiratorias, el volumen espiratorio forzado en 1 segundo, la capacidad vital forzada y la inspiración máxima.

Los compuestos descritos en la solicitud PCT PCT/US14/30071, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para tratar o prevenir la disfunción muscular, o mejorar la función muscular, en combinación con intervenciones tales como, pero no se limitan a, técnicas quirúrgicas, terapias conductuales, fisioterapia, ejercicio, glucocorticoides, moduladores inmunitarios, agentes antiinflamatorios, agentes antiestrógenos, suplementos de aminoácidos, suplementos proteicos, suplementos herbales, vitaminas, minerales y multivitaminas.

La invención se describirá con más detalle en el siguiente ejemplo, que es solamente ilustrativo, y que no pretende limitar el alcance de la invención descrito en las reivindicaciones.

Ejemplo

Ejemplo 1. Efecto de la administración de un agonista de Mas de molécula pequeña no peptídico ("agonista de Mas"), Compuesto 7, una vez al día mediante inyección subcutánea durante 10 semanas en comparación con Angiotensina (1-7), un péptido que según la literatura mejora los resultados en ratones mdx.

Sistema de prueba:

Especies: Mutante de DMD: Dmdmdx macho

Controles: C57BL/10ScSnJ; 10 semanas de edad; N = 6/grupo

Parámetro medido: Prueba con rejilla invertida; Prueba de fuerza de las extremidades anteriores;

Cuantificación de MSC en médula ósea; Histología muscular

Artículos de prueba: (1) Compuesto 7 en Tween en solución salina (0,5, 1 o 2 mg/kg/día);

(2) A (1-7) en solución salina (0,5 mg/kg/día)

Ratones: El gen de la distrofina ligado al cromosoma X (Dmd) se expresa altamente en las células musculares. Los ratones Dmdmdx, al igual que los pacientes humanos con distrofia muscular de Duchenne (DMD), no producen la proteína distrofina. Los ratones mutantes para Dmdmdx tienen músculos menos elásticos y, como resultado, se lesionan más fácilmente mediante la activación por alargamiento.

Materiales: El agonista de Mas usado fue la molécula pequeña no peptídica ((2-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonil)carbamato de butilo (Compuesto 7), que se sintetizó como se describe en la solicitud de patente pendiente PCT/US14/30071. A (1-7) fue adquirido de Ba Ch EM.

Métodos: Los ratones Dmdmdx machos de 10 semanas de edad se ejercitaron a 12-15 m/min durante 30 minutos, 3 veces por semana durante 10 semanas. La ausencia de distrofina en ratones Dmdmdx producen un fenotipo muy diferente al de la deficiencia de distrofina en seres humanos [De Luca y otros, 2003]. Con el ejercicio en cinta se expresa una debilidad más similar a la de Duchenne que muestra un patrón temporal característico de debilidad progresiva [De Luca y otros, 2003]. En este estudio se usaron 10 semanas de ejercicio durante el tratamiento. Hubo seis grupos de tratamiento diferentes: tipo silvestre más cinco grupos de ratones Dmdmdx: Vehículo, Compuesto 70,5 mg/kg/día, Compuesto 71 mg/kg/día, Compuesto 72,0 mg/kg/día y 0,5 mg/kg/día de Angiotensina (1-7).

Prueba con rejilla invertida: Se realizó una prueba con rejilla invertida para evaluar la fuerza muscular de los ratones.

El objetivo básico de la prueba con rejilla invertida es determinar la cantidad de tiempo que los ratones podrían permanecer sujetos a la malla de alambre cuando está invertida. El tiempo que los ratones permanecen suspendidos puede usarse para medir su fuerza con relación a los demás. En la prueba de agotamiento con rejilla invertida, los ratones se aclimataron en la sala de comportamiento durante al menos una hora antes de comenzar la prueba. Para comenzar, se colocó un ratón en el centro de la caja de malla de alambre y se lo reposicionó si se movía hacia la esquina. La caja fue invertida suave pero rápidamente. Si el ratón se caía, se lo dejaba reposar durante al menos 30 segundos antes de volver a probarlo en la misma malla de alambre. En este caso se realizaron tres intentos, independientemente de si el ratón se movía en el 2do intento. De los tres intentos, el mejor de los tres fue considerado para puntuar.

Prueba de fuerza de agarre de las patas delanteras: También se realizó una segunda prueba para evaluar la fuerza muscular, la prueba de fuerza de agarre con pesos [Deacon, 2013]. Los pesos estaban alineados en el banco en orden ascendente. Había seis pesos en total, cada uno con un número creciente de eslabones metálicos unidos a una bola de malla de alambre que oscilaban desde 20 g hasta 83 g.

El primer ratón probado se levantó por su cola y se mantuvo durante 5 segundos justo por encima del peso. A continuación, el ratón se bajó lentamente hasta que agarró el peso con sus patas delanteras. (Los ratones tienen una tendencia inherente a agarrar cosas) El ratón se levantó para que pudiera levantar el peso del banco. El ratón necesitaba mantener el peso fuera del banco durante 3 segundos para tener éxito. Después de probar el primer ratón, se repitió la prueba con el segundo y el tercer ratón de la jaula de tres ratones. Una vez que los tres ratones lograron levantar un peso, se levantó nuevamente el primer ratón y se lo probó con el siguiente peso más alto.

Cada ratón tuvo 3 intentos para levantar cada peso durante 3 segundos. En el segundo intento, el ratón se mantuvo durante 10 segundos por encima del peso antes de bajarlo para agarrarlo. Esto se hizo para motivar al ratón. En el tercer intento, el ratón se sujetó por la cola durante 15 segundos antes de bajarlo para levantar el peso.

Si el ratón no logra levantar un peso determinado durante 3 segundos en los 3 intentos, entonces el peso menor que el peso actual se registra como el último peso levantado con éxito por el ratón. Se registró el número de segundos (0, 1 o 2) para el peso máximo que el ratón puede levantar.

Para calcular la puntuación se usó la siguiente fórmula: Número de eslabones que un ratón puede levantar durante 3 segundos x 3 número de segundos en los que el ratón levantó mayor peso

Necropsia: Al finalizar el período de observación de 9 semanas (19 semanas de edad), todos los animales se sacrificaron y se recolectaron muestras de tejido y médula ósea (abajo). Los tejidos recolectados fueron el diafragma, el músculo gastrocnemio, el músculo sóleo, el músculo tibial anterior, el músculo plantar y el corazón. El músculo gastrocnemio, el músculo sóleo, el músculo tibial anterior, el músculo plantar de la pierna izquierda, así como también el diafragma y el corazón, se fijaron en formalina y se almacenaron en EtOH al 70 % para la tinción con hematoxilina y eosina (H&E).

Evaluación histológica del diafragma: El diafragma se incrustó en parafina, se seccionó y se tiñó con H&E (hematoxilina y eosina). Los parámetros evaluados incluyen (1) el número de fibras en regeneración, definidas por fibras basófilas; (2) el número de fibras en degeneración y el número de loci inflamatorios (conglomerados de 10 o más células inflamatorias). Se evaluaron cinco campos aleatorios de 40x por diafragma.

Extracción de médula ósea: La médula ósea se extrajo de los fémures de ratones mediante enjuague con solución salina tamponada con fosfato (PBS), pH 7,4, que contenía suero bovino fetal (FBS) al 2 % con una aguja de calibre 21. El eluyente del enjuague se centrifugó y el sedimento se resuspendió a 5 * 107 células nucleadas/ml en PBS que contenía FBS al 2 % y suero de rata normal al 5 %.

Recuento de células madre mesenquimales (MSC): Las células de la médula ósea se cultivaron para evaluar la cantidad de MSC mediante un ensayo CFU-F. Se diluyeron 5 x 105 células en medio Mesencult (Stem Cell Technologies, Vancouver, BC, Canadá) en un volumen de 2 ml y se colocaron en cada pocillo de una placa de 24 pocillos. A continuación, los cultivos se incubaron a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO<2>en aire. Al día 8, se enumeró el número de colonias progenitoras formadas bajo microscopía de contraste de fases.

Resultados: En este estudio, el nuevo agonista de Mas no peptídico de molécula pequeña biodisponible por vía oral, Compuesto 7, aumentó la fuerza muscular tanto en la prueba con rejilla invertida como en la prueba de fuerza de agarre con pesos (Figuras 1 y 2). En la última prueba, el agonista de Mas fue superior a A (1-7).

La evaluación histológica del diafragma reveló una reducción en el número de fibras degenerativas (aumentadas en los ratones con la mutación mdx), en ratones Dmdmdx después del tratamiento con el Compuesto 7 o A (1-7) (ver la fotomicrografía, Figura 4, y el gráfico en la Figura 5).

Además, en consonancia con los resultados de la médula ósea más abajo, el tratamiento con agonistas de Mas aumentó la cantidad de fibras regenerativas en el diafragma de ratones Dmdmdx (Figura 5). Las fibras basófilas tendían a estar en grupos o áreas de inflamación. Finalmente, el tratamiento de ratones Dmdmdx con agonistas de Mas dió como resultado una disminución en el número de loci inflamatorios observados mediante la evaluación histológica del diafragma.

El análisis de la médula ósea de las poblaciones de células madre mesenquimales (MSC) reveló un aumento significativo de estas células en los animales tratados y, por lo tanto, apunta al potencial de los agonistas de Mas para regenerar el músculo a través de la diferenciación y activación de las células madre (Figura 3). Además, estudios que inyectaron MSC en modelos animales de distrofia muscular mostraron una mejora en sus resultados [Liu y otros, 2007]. Estas células tienen un componente tanto regenerativo como antiinflamatorio.

Referencias

Todas las referencias citadas en la presente descripción, incluidas, pero no se limitan a, patentes, solicitudes de patentes y bibliografía no relacionada con patentes, se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

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Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula 7, o una sal del mismo

   para su uso en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, atrofia muscular por desuso, miopatía inducida por fármacos y atrofia muscular relacionada con la edad. El compuesto o la sal del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. El compuesto o la sal del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que es parte de una composición que comprende el dicho compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable adecuado para administración oral, parenteral o tópica.