CN107073295A - 用于治疗肌骨病的方法、化合物和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗患有肌骨病,肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱的受试对象的方法、化合物和组合物，其中所述的肌骨病、肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱包括遗传性肌病,神经肌肉病,肌肉萎缩症,肌肉萎缩,药源性肌病，或者导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱或状况，所述的方法、化合物和组合物包括杂环非肽类化合物的用途，其中所述的非肽类化合物起到Mas激动剂和/或血管紧张素1‑7的模仿物的作用。
Description
相关申请
本申请要求2014年7月17日提交的美国临时申请No.62/026,006和2014年9月19日提交的美国临时申请No.62/053,035的权益。这两份申请的全部内容以引用方式全文并入本文。
本申请还涉及2014年3月15日提交的PCT申请PCT/US14/30071，所述的申请的全部内容以引用方式全文并入本文。
技术领域
本发明涉及通过使用非肽类化合物来治疗肌骨病或紊乱、以及相关状况(包括肌肉萎缩症,肌肉萎缩,肌肉功能障碍和肌肉损伤)方法、化合物和组合物，其中所述的非肽类化合物起到Mas受体激动剂的作用和/或模仿七肽血管紧张素(1-7)。
背景技术
2014年3月15日提交的PCT申请PCT/US14/30071(其全部内容以引用方式全部并入本文)提供了能够调节肾素-血管紧张素系统(在本文中还称为“RAS”)的Mas受体、并且能够部分或完全模仿内源Mas受体七肽配体Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro(称为血管紧张素1-7(在本文中还称为“A(1-7)”))的体外和体内活性的新型杂芳基非肽类化合物。本发明描述了这些化合物用于治疗导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱和状况(在本文中还称为肌骨病，以及肌肉功能障碍和肌肉萎缩疾病)的用途。
肌体中的肌肉组织的首要功能是提供力量的来源。肌肉可以分成3种类型：骨骼肌，心肌和平滑肌。骨骼肌为能够产生力的肌肉组织，并且将力转移至骨骼能够呼吸、运动和保持姿势。心肌为心脏的肌肉。平滑肌为动脉和肠壁的肌肉组织。本发明的方法和组合物主要适用于骨骼肌，并且根据A(1-7)在心功能障碍(心肌)的临床前模型中的公开的效力，本发明的方法和组合物还可以另外积极地影响平滑肌。“骨骼肌”和“多种骨骼肌”定义为与骨、肌腱和关键相互作用的肌肉。
多种肌骨病已经显示会导致肌肉力量下降。这些包括但不限于遗传性或隐性肌病(例如肌肉萎缩症)，肌肉萎缩疾病(例如可以由潜在疾病导致的萎靡不振，所述的潜在疾病例如为获得性免疫缺陷疾病[AIDS],类风湿性关节炎,癌症,肺慢性阻塞性疾病[COPD]和肝硬化之类的疾病)，肌肉萎缩或衰减的状况(例如可以由老化导致的肌肉减少症)，持久性废用(例如瘫痪、昏迷、长期卧床和ICU留住时间)，手术导致的虚弱(例如关节置换术)，药源性肌病和横纹肌溶解。这些疾病和状况的肌肉病理部分或全部地由免疫、炎症和纤维化应答介导的。能够阻断这些应答和/或刺激损伤组织再生的试剂能够减缓或逆转这些紊乱中的疾病进程。
七肽A(1-7)已经显示会积极地影响在遭受衰减的肌肉力量的疾病的患者中占优势的多种疾病状态。A(1-7)已经显示会阻断心脏纤维化和重塑，从而得到大量的减少的心肌间质纤维化和心肌肥大[Iwata et al.,2005；Grobe et al.,2007]。最近的研究推断对骨骼肌的这些作用，并且在肌肉萎缩症(在本文中还称为“MD”)、A(1-7)减少的纤维化、氧化应激和改善的肌肉力量的量度(在Dmdmdx小鼠中与TGF-β信号传递的抑制有关)的Dmdmdx和Sgcd-/-小鼠模型中显示[et al.,2014；Sabharwal et al.,2012]。最终，A(1-7)已经显示会促进组织再生，并通过干细胞激活而修复[Jarajapu et al.,2013；Durik etal.,2012]。
在与肌肉萎缩或萎靡不振有关的多种状况中可见升高的血管紧张素II(AngII)水平，并且凭经验显示AngII为萎缩因子[Sukhanov et al.,2011；Brink et al.,2001]。在通过微型泵长期输注AngII的小鼠中，已经显示使用A(1-7)的共处理会阻断AngII的萎缩作用[Cisternas et al.,2015]。在该研究中，在组织学上，A(1-7)共处理会防止腓肠肌纤维直径减小(单独输注AngII可见)。此外，与单独输注AngII相比，使用AngII/A(1-7)共处理会增加关于重量检验的性能[Deacon 2013]。此外，在内毒素诱导的脓毒病的小鼠模型中，在单次注射脂多糖(LPS)后，与输注媒介物的、注射LPS的小鼠相比，输注A(1-7)的、注射LPS的小鼠显示骨骼肌萎缩相似地减少(通过肌纤维直径、重量检验和分开的强直性特异性力测量)[Morales et al.,2015]。
虽然在这些临床前模型中的这些明显的作用，但是由于A(1-7)肽和相关的肽类类似物的高成本和有限的传递方法(其通常局限于肠胃外给予途径，例如皮下、肌肉内和静脉内)，所以它们的治疗潜力是有限的。因此，需要小分子非肽类化合物，其起到有效的Mas激动剂的作用，和/或可以用于治疗肌骨病(包括肌肉萎缩和肌肉功能障碍疾病)的A(1-7)模仿物。
发明概述
本发明的一个方面提供了使用非肽类Mas激动剂和/或A(1-7)的非肽类模仿物来治疗肌骨病的方法、化合物和组合物，其中所述的肌骨病包括肌肉功能障碍和肌肉萎缩疾病或紊乱，以及导致肌肉力量下降的相关状况。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗肌骨病的方法、化合物和组合物，其中所述的肌骨病包括肌肉功能障碍和肌肉萎缩疾病或紊乱，包括遗传性肌病,神经肌肉病,肌肉萎缩,药源性肌病，或者导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱或状况，其中所述的方法包括：向有需要的受试对象给予有效量的非肽类化合物，其起到Mas激动剂和/或七肽A(1-7)的模仿物的作用。
根据本发明，所提供的方法、化合物和组合物涉及PCT申请PCT/US14/30071中提供的化合物和组合物的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患有肌骨病,肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱(包括遗传性肌病,神经肌肉病,肌肉萎缩症,肌肉萎缩,药源性肌病，或者导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱或状况)的受试对象的方法，该方法包括向有需要的受试对象给予有效量的具有通式1的化合物，包括其盐：
其中：
环A为5元或6元杂芳基或杂环基环，其包含2个不相邻的氮或氧原子的组合，或者3个或4个氮或氧原子的组合；
环B为5元或6元杂芳基环，其包含至少1个氮原子；
环C为可任选地取代的芳基环；
A1,A2,A3,A4独立地选自＝N–,–C(＝O)–,–C(Ra)＝,＝C(Rb)–,–C(Rc)(Rd)–N(Re)–,–C(Rc)(Rd)–O–或–[C(Rc)(Rd)]n–，并且n为1或2；
X1–X2为(R6)C–N,N–C(R6),N–N,N-O,O-N,N-S或S-N；
X3为(R7)C＝C(R8),O,S或N(R9)；
Z为O,NH或者与R5结合的键；
Ra和Rb独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是Ra和Rb还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Rc和Rd独立地选自氢,烷基,芳基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Re为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；
R1,R3,R4,R6,R7和R8独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,氯代,溴代,碘代,氰基,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R2为烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,烷氧基,三氟代甲氧基,全氟代烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R5为烷基,芳基,杂芳基,羟基烷基,羧基烷基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；以及
R9为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基。
在第二个实施方案中，所提供的方法包括向有需要的受试对象给予药物组合物，其包含有效量的上文定义的具有通式1的化合物，以及药物可接受的载体。
在优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗患有肌骨病,肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱(包括遗传性肌病,神经肌肉病,肌肉萎缩症,肌肉萎缩,药源性肌病，或者导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱或状况)的受试对象的方法，该方法包括向有需要的受试对象给予有效量的具有通式4a的化合物，包括其盐：
其中：
Z为O或NH；
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R15为烷基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,三氟甲基或五氟乙基；以及
R16为氢,羟基,甲氧基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氨基,烷基氨基或二烷基氨基。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗患有肌骨病,肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱(包括遗传性肌病,神经肌肉病,肌肉萎缩症,肌肉萎缩,药源性肌病，或者导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱或状况)的受试对象的方法，该方法包括向有需要的受试对象给予有效量的具有通式4a的化合物，包括其盐：
其中：
Z为O或NH；
R10,R11和R12为氢；
R15为烷基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,三氟甲基或五氟乙基；以及
R16为氢,羟基,甲氧基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氨基,烷基氨基或二烷基氨基。
在示例性的实施方案中，所提供的用于治疗患有肌骨病,肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱(包括遗传性肌病,神经肌肉病,肌肉萎缩症,肌肉萎缩,药源性肌病，或者导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱或状况)的受试对象的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的具有式7的化合物，包括其盐：
在各个实施方案中，所提供的化合物的量通常为有效减轻至少一种与肌肉萎缩疾病有关的症状、或者延缓或预防疾病的至少一个症状发作的量。
在各个实施方案中，所提供的化合物或其药物可接受的盐可以以适用于口服、肠胃外或局部给予的组合物的形式提供，其中所述的组合物包含所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
在一个实施方案中，肌肉萎缩疾病优选为与关节或骨骼畸形有关的遗传性肌病或神经肌肉病，其选自：肌肉萎缩症,肌肉萎缩,伴X延髓肌肉萎缩症,Duchenne肌肉萎缩症,Becker肌肉萎缩症,肢带型进行性肌肉萎缩症,面肩肱型肌肉萎缩症,先天性肌肉萎缩症,眼咽型肌肉萎缩症,远端型肌肉萎缩症,肌强直性营养不良和Emery-Dreifuss肌肉萎缩症。
在某些实施方案中，肌肉萎缩疾病为遗传性肌病，其选自：肌肉萎缩症,Duchenne肌肉萎缩症,Becker肌肉萎缩症,肢带型进行性肌肉萎缩症,面肩肱型肌肉萎缩症,先天性肌肉萎缩症,眼咽型肌肉萎缩症,远端型肌肉萎缩症,肌强直性营养不良和Emery-Dreifuss肌肉萎缩症。
附图简述
图1：倒置握力测试：在8周踏车试验(12-15m/min，每周3次)和处理后，在握力的倒置握力测试上记录小鼠的悬挂时间。评价6个不同的皮下传递的处理组(n＝6/组)—野生型(WT)C57BL/10SnJ对照小鼠，加上5组Dmdmdx(C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J)小鼠：媒介物(生理盐水/Tween 20),A(1-7)0.5mg/kg/天,以及3个剂量的化合物7(0.5,1.0和2.0mg/kg/天)。使用2.0mg/kg/天的化合物7处理Dmdmdx小鼠显示在倒置握力测试上，与媒介物处理的Dmdmdx小鼠相比，悬挂次数明显增加(*＝P≤0.05；**＝P≤0.01,t-检验)。
图2：关于重量测试的性能和划格法握力得分的计算[Deacon,2013]允许在9周踏车试验(12-15m/min，每周3次)和处理后记录前爪握力的量度。评价6个不同的皮下传递的处理组(n＝6/组)—野生型(WT)C57BL/10SnJ对照小鼠，加上5组Dmdmdx(C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J)小鼠：媒介物(生理盐水/Tween 20),A(1-7)0.5mg/kg/天,以及3个剂量的化合物7(0.5,1.0和2.0mg/kg/天)。使用0.5,1.0和2.0mg/kg/天的化合物7处理Dmdmdx小鼠显示与媒介物处理的Dmdmdx小鼠相比，显著的重量测试得分(**＝P≤0.01；***＝P≤0.001,t-检验)。
图3：评价6个不同的皮下传递的处理组(n＝6/组)—野生型(WT)C57BL/10SnJ对照小鼠，加上5组Dmdmdx(C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J)小鼠：媒介物(生理盐水/Tween 20),A(1-7)0.5mg/kg/天,以及3个剂量的化合物7(0.5,1.0和2.0mg/kg/天)。在尸检时，在9周踏车试验(12-15m/min，每周3次)和处理后由股骨收集骨髓，培养8天，并记录间叶干细胞(MSC)计数。使用0.5,1.0和2.0mg/kg/天的化合物7和0.5mg/kg A(1-7)处理Dmdmdx小鼠显示与媒介物处理的Dmdmdx小鼠相比，显著升高的骨髓MSC计数(*＝P≤0.05；**＝P≤0.01；***＝P≤0.001,t-检验)。
图4：组织学评价：评价6个不同的皮下传递的处理组(n＝6/组)—野生型(WT)C57BL/10SnJ对照小鼠，加上5组Dmdmdx(C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J)小鼠：媒介物(生理盐水/Tween 20),A(1-7)0.5mg/kg/天,以及3个剂量的化合物7(0.5,1.0和2.0mg/kg/天)。在尸检时，在9周踏车试验(12-15m/min，每周3次)和处理后收集横隔，在福尔马林中固定2天，石蜡包埋，切片并H&E染色。与WT小鼠以及化合物7和A(1-7)处理的小鼠相比时，生理盐水处理的小鼠具有明显的肌肉萎缩、纤维化和炎症迹象。
图5：组织学评价：通过针对退化的和再生的纤维以及炎症来分析H&E染色的横隔切片，其是如图4所述制备的。对于各动物(n＝6/处理组)而言，在横隔切片上取得5个随机的40x视野，并分析。(A)与开放空间共同定位的减弱的纤维计数为退化的纤维。与生理盐水处理的Dmdmdx小鼠比较时，化合物7能够减少退化纤维。跨越所述的剂量的化合物7类似于A(1-7)处理的Dmdmdx小鼠。(B)每个视野再生纤维的数量计数为出现嗜碱性染色的健康纤维。与生理盐水的处理相比，化合物7处理的动物具有数量显著增多的再生纤维，并且类似于A(1-7)的处理。(C)炎症定量为10个或更多的炎性细胞的位置。与生理盐水的处理相比时，化合物7处理的动物具有数量显著增多的再生纤维，并且类似于A(1-7)的处理(*＝P≤0.05；**＝P≤0.01；***＝P≤0.001,t-检验)。
发明详述
定义
除非另作说明，本文使用的所有技术和科学术语均具有本领域任一普通技术人员通常理解的相同的含义。在本文中的术语具有多种定义的情况下，除非另作说明，否则以本部分为准。
如本文所用，命名法(烷基、烷氧基、羰基等)以化学领域那些技术人员通常理解的含义使用。如本说明书所用，烷基基团可以包括含有至多大约20个碳、或者1至16个碳的直链、支化的和环状的烷基自由基，并且是直链或支化的。本文中示例性的烷基基团包括但不限于甲基,乙基,丙基,异丙基,异丁基,正丁基,仲丁基,叔丁基,异戊基,新戊基,叔戊基和异己基。如本文所用，低级烷基是指具有大约1或大约2个碳至至多大约6个碳的碳链。合适的烷基基团可以是饱和的或非饱和的。此外，烷基还可以被取代基在一个或多个碳上一次或多次取代，其中所述的取代基选自：C1-C15烷基,烯丙基,丙二烯基,烯基,C3-C7杂环,芳基,卤代,羟基,氨基,氰基,氧代,硫代,烷氧基,甲酸基,羧基,羧基氨基,磷酰基,膦酸酯,膦酰胺基,磺酰基,烷基磺酸酯,芳基磺酸酯和磺酰胺。此外，烷基基团可以包含至多10个杂原子，在某些实施方案中，包含1,2,3,4,5,6,7,8或9个杂原子取代基。合适的杂原子包括氮、氧、硫和磷。
如本文所用，“环烷基”是指单环或多环的环系统，在某些实施方案中，为3至10个碳原子，在其他的实施方案中，为3至6个碳原子。环烷基基团的环系统可以由一个环、两个或多个环组成，这些环可以以稠合的、桥接的或螺旋连接的方式连接在一起。
如本文所用，“芳基”是指包含3至16个碳原子的芳香族单环或多环基团。如本说明书所用，芳基基团为芳基自由基，其可以包含至多10个杂原子，在某些实施方案中，包含1,2,3或4个杂原子。芳基基团还可以被芳基自己团或低级烷基基团可任选地取代一次或多次，在某些实施方案中，取代1至3或4次。合适的芳基基团包括例如苯基,萘基,甲苯基,咪唑基,吡啶基,吡咯甲酰基,噻吩基,嘧啶基,噻唑基和呋喃基基团。
如本说明书所用，环定义为具有至多20个原子，其可以包含一个或多个氮、氧、硫或磷原子，前提条件是所述的环具有选自以下的一个或多个取代基：氢,烷基,烯丙基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氯代,碘代,溴代,氟代,羟基,烷氧基,芳氧基,羧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰基氨基,羧基氨基,氰基,氧代,硫代,烷基硫代,芳基硫代,酰基硫代,烷基磺酸酯,芳基磺酸酯,磷酰基,膦酸酯,膦酰胺基和磺酰基，并且另一个前提条件是所述的环还可以包含一个或多个稠环，包括碳环,杂环,芳基或杂芳基环。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的支化的或非支化的烃。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的支化的或非支化的烃。
术语“羧基”是指-CO2H基团。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“烷氧基”是指式R-O-所示的基团，其中R为如本文定义的“烷基”。
术语“碳环”是指非芳香族的稳定的3-至8-元碳环，其可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。
术语“氨基”包括伯氨基、仲氨基或叔氨基基团。
术语“氰基”是指基团-CN。
如本文所用，烯基和炔基碳链如果未指定，则包含2至20个碳，或者2至16个碳，并且是直链的或支化的。在某些实施方案中，2至20个碳的烯基碳链包含1至8个双键，并且在某些实施方案中，包含2至16个碳的烯基碳链包含1至5个双键。在某些实施方案中，2至20个碳的炔基碳链包含1至8个三键，并且在某些实施方案中，2至16个碳的炔基碳链包含1至5个三键。
如本文所用，“杂芳基”是指单环或多环的芳香族的环系统，在某些实施方案中，为大约4至大约15元的环系统，其中在实施方案中，在所述的环系统中的一个或多个(1至4)原子为杂原子，即，除了碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基基团可以可任选地与苯环稠合。杂芳基基团包括但不限于呋喃基,咪唑基,吡咯烷基,嘧啶碱基,三唑基,四唑基,噻吩基,吡啶基,吡咯基,N-甲基吡咯基,喹啉基和异喹啉基。
如本文所用，“杂环基”是指单环或多环的非芳香族环系统，在一个实施方案中，为3至10元的环系统，在另一个实施方案中，为4至7元的环系统，在另一个实施方案中，为5至6元的环系统，其中在某些实施方案中，在所述的环系统中的一个或多个(1至3)原子为杂原子，即，除了碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。在其中杂原子(多个)为氮的实施方案中，氮可任选地被烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳烷基,杂芳烷基,环烷基,杂环基,环烷基烷基,杂环基烷基,酰基,胍基取代，或者氮可以季铵化，从而形成其中取代基选自上文所述的铵基基团。
如本文所用，“芳烷基”是指其中烷基的一个氢原子被芳基基团替代的烷基基团。
如本文所用，“卤代”、“卤素”或“卤化物”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基基团。此类基团包括但不限于氯代甲基和三氟甲基。
如本文所用，“芳氧基”是指RO-，其中R为芳基，包括低级芳基，例如苯基。
如本文所用，“酰基”是指-COR基团，包括例如烷基羰基,环烷基羰基,芳基羰基或杂芳基羰基，所有这些基团均可以可任选地被取代。
如本文所用，“受试对象”是指动物，通常为哺乳动物，包括人类，例如患者。
如本文所用，除非另外指示，用于任何保护基团、氨基酸和其他化合物的简写均根据它们的常规用法、公认的简写或Biochemical Nomenclature上的the IUPAC-IUBCommission(参见(1972)Biochem.11:942-944)。
如本文所用，化合物的药物可接受的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、乙缩醛、缩酮、原酸酯、半乙缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或其前药。此类衍生物可以由本领域那些技术人员使用用于衍生作用的已知的方法而容易地制备。所生产的化合物可以给予动物或人类而不会产生大量的毒性作用，并且所生产的化合物可以是药物活性的或前药。药物可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N,N'-二苄基亚乙基二胺,氯普鲁卡因,胆碱,氨,二乙醇胺和其他的羟基烷基胺,亚乙基二胺,N-甲基葡糖胺,普鲁卡因,N-苄基苯乙胺,1-对-氯代苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑,二乙胺和其他的烷胺,哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡,钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；和其他金属盐，例如但不限于磷酸二氢钠和磷酸二钠；还包括但不限于矿物酸的盐，例如但不限于氢氯化物和硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于醋酸盐,乳酸盐,苹果酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,抗坏血酸盐,琥珀酸盐,丁酸盐,戊酸盐和延胡索酸盐。药物可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳烷基,杂芳烷基,环烷基和杂环基酯，包括但不限于羧酸,磷酸,次膦酸,磺酸,亚硫酸和亚硼酸。药物可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳烷基,杂芳烷基,环烷基或杂环基。药物可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳烷基,杂芳烷基,环烷基或杂环基。药物可接受的溶剂化物和水合物为化合物与一个或多个溶剂或水分子、或者1至大约100个、或者1至大约10个、或者1至大约2,3或4个溶剂或水分子形成的复合物。
化合物、组合物和治疗方法
PCT申请PCT/US14/30071提供了新型的非肽类化合物和组合物(包括其合成)，该化合物和组合物能够调节肾素-血管紧张素系统(RAS)的Mas受体，和/或能够部分或全部模仿内源Mas受体配体A(1-7)的体外和体内活性。本发明描述了用于治疗导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱和状况(在本文中还称为肌肉萎缩疾病)的化合物和组合物的用途。
本发明提供了用于治疗肌骨病的方法、化合物和组合物，其中所述的肌骨病包括肌肉功能障碍和肌肉萎缩疾病或紊乱，包括遗传性肌病,神经肌肉病,肌肉萎缩,药源性肌病，或者导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱或状况，其中所述的方法包括：向有需要的患者给予有效量的非肽类化合物，其起到Mas激动剂和/或七肽A(1-7)的模仿物的作用。在PCT申请PCT/US14/30071提供的化合物和组合物在Duchenne肌肉萎缩症(DMD)的啮齿动物模型的肌肉组织中能够增加肌肉力量，降低炎症并刺激再生。因此，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物和组合物还可以用于治疗肌肉功能障碍和与(不限于)肌肉萎缩症(例如Duchenne肌肉萎缩症,Becker肌肉萎缩症和肢带型进行性肌肉萎缩症),先天性肌病,炎性肌病,线粒体肌病(例如Kearns–Sayre综合征),包涵体肌炎(例如发性包涵体肌病和遗传性包涵体肌病),代谢性肌病,神经肌肉病(例如Parkinson病,侧索硬化),心肌病,心肌梗死,心绞痛,药源性肌病和横纹肌溶解,肌肉萎缩(例如失用性肌肉萎缩,肌肉减少症和萎靡不振),脓毒病,蛇咬伤和肌肉质量或肌耐力，并降低肌肉疲劳。
因此，本发明的一个方面提供了使用非肽类Mas激动剂和/或A(1-7)的非肽类模仿物治疗肌肉萎缩疾病或紊乱、以及相关状况的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患有肌骨病,肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱(包括遗传性肌病,神经肌肉病,肌肉萎缩症,肌肉萎缩,药源性肌病，或者导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱或状况)的受试对象的方法，该方法包括向有需要的受试对象给予有效量的具有通式1的化合物，包括其盐：
其中：
环A为5元或6元杂芳基或杂环基环，其包含2个不相邻的氮或氧原子的组合，或者3个或4个氮或氧原子的组合；
环B为5元或6元杂芳基环，其包含至少1个氮原子；
环C为可任选地取代的芳基环；
A1,A2,A3,A4独立地选自＝N–,–C(＝O)–,–C(Ra)＝,＝C(Rb)–,–C(Rc)(Rd)–N(Re)–,–C(Rc)(Rd)–O–或–[C(Rc)(Rd)]n–，并且n为1或2；
X1–X2为(R6)C–N,N–C(R6),N–N,N-O,O-N,N-S或S-N；
X3为(R7)C＝C(R8),O,S或N(R9)；
Z为O,NH或者与R5结合的键；
Ra和Rb独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是Ra和Rb还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Rc和Rd独立地选自氢,烷基,芳基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Re为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；
R1,R3,R4,R6,R7和R8独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,氯代,溴代,碘代,氰基,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R2为烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,烷氧基,三氟代甲氧基,全氟代烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R5为烷基,芳基,杂芳基,羟基烷基,羧基烷基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；以及
R9为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基。
在一些优选的实施方案中，R2为三氟甲氧基。
在其他优选的实施方案中，Z为O或NH。
在示例性的实施方案中，环A包括但不限于选自以下的环：
其中：
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基或杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
Rf,Rg,Rh和Ri独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,氯代,溴代,碘代,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基。
在其他的示例性实施方案中，环B包括但不限于选自以下的5元或6元杂芳基环：
其中基团R6,R7,R8和R9如通式1所定义。
在一些示例性的实施方案中，与本发明提供的方法和组合物相关给予的化合物具有选自以下的通式：
其中基团R1,R2,R3,R4R5,R6,R7,R8,R9,A1,A2,A3,A4和Z如通式1所定义。
在另一个示例性的实施方案中，化合物具有选自以下的通式：
其中：
R1,R2,R3,R4R5,R6,R7,R8,R9,Ra,Rb,Rc,Rd和Z如通式1所定义。
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基或杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
Rf,Rg,Rh和Ri独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,氯代,溴代,碘代,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基。
在其他示例性实施方案中，与本发明提供的方法和组合物相关给予的化合物具有选自以下的通式：
其中：
R1,R2,R3,R4R5,R6,R7,R8,R9,Ra,Rb,Rc,Rd和Z如通式1所定义。
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基或杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
Rf,Rg,Rh和Ri独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,氯代,溴代,碘代,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基。
在一些优选的实施方案中，与本发明提供的方法相关给予的化合物具有通式2a,b或3a,b：
其中：
R1,R2,R3,R4R5,R6,R7,R8,R9,Ra,Rb,Rc,Rd和Z如通式1所定义。
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基或杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
Rf,Rg,Rh和Ri独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,氯代,溴代,碘代,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基。
在其他优选的实施方案中，与本发明提供的方法和组合物相关给予的化合物具有通式4a,b,5a,b或6a,b：
其中：
R1,R2,R3,R4R5,R6,R7,R8,R9,Ra,Rb,Rc,Rd和Z如通式1所定义。
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；和
R15为烷基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,三氟甲基或五氟乙基；以及
R16为氢,羟基,甲氧基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氨基,烷基氨基或二烷基氨基。
在一些示例性的实施方案中，R10,R11和R12为氢，而R14为甲基。
在其他示例性的实施方案中，R15为三氟甲基，而R16为乙基。
与本发明提供的方法和组合物相关给予的化合物的优选实施方案具有通式4a：
其中：
Z为O或NH；
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R15为烷基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,三氟甲基或五氟乙基；以及
R16为氢,羟基,甲氧基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氨基,烷基氨基或二烷基氨基。
在一些示例性的实施方案中，R10,R11和R12为氢。
在示例性的实施方案中，R15为三氟甲基，而R16为乙基。
与本发明提供的方法相关给予的化合物的示例性实施方案通过化合物7,8,9,10和11提供：
本发明公开的所提供的方法的代表性示例性实施方案包括给予用于治疗肌肉萎缩症和相关肌肉萎缩疾病的化合物7：
本发明进一步提供了用于治疗肌肉萎缩疾病的药物组合物，其包含PCT申请PCT/US14/30071中提供的化合物或药物可接受的盐，以及PCT申请PCT/US14/30071中所述的药物可接受的载体。所提供的方法和组合物用于口服、肠胃外或局部给予。
在一个实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物和组合物可以用于治疗肌肉萎缩症。
肌肉萎缩症为遗传性或基因疾病家族。在横纹肌蛋白中主要的基因的遗传缺陷通过肌肉完整性的缺失以及骨骼或控制物理运动的随意肌的退化而导致无力，通常为进行性无力。一些肌肉萎缩症还影响心脏和不随意肌。
一些类型的肌肉萎缩症与寿命减少有关，其中死亡原因通常与控制呼吸的肌肉失调有关。即使使用改进的机械呼吸辅助设备，但是患有Duchenne肌肉萎缩症的个体通常在40岁之前死于呼吸衰竭。许多类型的肌肉萎缩症还可以降低心肌的效力，其中临床进展可以导致心力衰竭。如果所述的疾病影响在消化道中发现的肌肉，则这可以引起吞咽困难，其可以导致营养不良。肌肉萎缩症的症状和病理学可以影响所有年龄的个体，其中一些个体在婴儿期或儿童区形成临床表现，而其他的特定的状况直至中年或之后才可能出现。儿童肌肉萎缩症的最普通的形式是Duchenne肌肉萎缩症。成人肌肉萎缩症的最普通的形式为肌强制性营养不良。
可以通过PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物和组合物治疗的肌肉萎缩症包括但不限于Duchenne肌肉萎缩症,Becker肌肉萎缩症,肌强直性肌肉萎缩症肌肉萎缩症(也称为Steinert疾病),肢带型进行性肌肉萎缩症,肌聚糖病,肌强直性营养不良,Emery-Dreifuss肌肉萎缩症,先天性肌肉萎缩症(例如Merosin缺陷型先天性肌肉萎缩症,Bethlem肌病,Ullrich先天性肌肉萎缩症),面肩胛肱骨肌肉萎缩症,脊髓性肌萎缩症,脊柱强直肌萎缩症,远端型肌肉萎缩症和眼咽型肌肉萎缩症。
在优选的实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物和组合物可以用于治疗抗肌萎缩蛋白病。抗肌萎缩蛋白病是隐性伴X遗传肌肉萎缩症。这些疾病是功能性肌萎缩蛋白缺陷或丧失的遗传突变的结果。抗肌萎缩蛋白病为肌肉萎缩症家族，包括Duchenne肌肉萎缩症和Becker肌肉萎缩症。
在优选的实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物和组合物可以用于治疗Duchenne肌肉萎缩症。
Duchenne肌肉萎缩症是儿童最普通的且毁灭性的遗传疾病之一，每3500名活的男性初生儿大约有1名初生儿患病[Wilton and Fletcher 2011]。Duchenne肌肉萎缩症是严重的进行性疾病，其通常在2至6岁出现，到11岁导致丧失移动能力，15岁时丧失上臂的使用，并导致心脏和呼吸衰竭，从而在20岁之前死亡。当儿童开始走路时，迹象和症状通常开始最初的显露，并且可以包括：频繁的摔倒，由躺位或座位起来困难，跑跳困难，蹒跚步态，腓肠肌大以及无学习能力。Duchenne肌肉萎缩症的根本原因在于功能性抗肌萎缩蛋白的丧失，所述的蛋白质在连接肌细胞骨架和细胞外基质中具有结构作用，并且在细胞信号传递和调节响应于氧化应激的肌肉应答中起重要作用[Brenman et al.,1995]。肌萎缩蛋白的缺乏阻止肌肉忍受由收缩引起的构型变化的能力[Petrof et al.,1993]。产生的肌肉退化和炎症应答产生了其中脂肪细胞和成纤维细胞增殖并损害肌肉前体细胞的再生能力的细胞环境[Klinger et al.,2012]。在Duchenne肌肉萎缩症中，肌细胞的持续破坏创建了以下混乱的环境：其损害了干细胞形成再生的损伤组织的能力。在卫星细胞池被耗尽后，骨骼肌被纤维化替代，导致进行性肌无力[Liu et al.,2007]。目前的Duchenne肌肉萎缩症的临床管理包括辅助通气、糖皮质激素应用、支持运动并防止挛缩的矫形外科装置的使用、物理疗法、膳食改变以及校正手术；但是，这些治疗均不能停止或逆转疾病的进展[NINDS,2013]。在优选的实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物和组合物可以用于治疗Becker肌肉萎缩症。在Becker肌肉萎缩症中，伴X的遗传突变产生部分功能的肌萎缩蛋白，其标志为腿和骨盆的肌肉中肌肉力量缓慢地进行性地丧失，以及可能的心肺功能的影响。
在优选的实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物和组合物可以用于治疗肢带型进行性肌肉萎缩症。肢带型进行性肌肉萎缩症为肌肉萎缩症家族，其在进展期疾病中主要影响臀部和肩膀的随意肌，并且可能产生心肺功能的影响。可以通过PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物和组合物进行治疗的肢带型进行性肌肉萎缩症可以为但不限于Bethlem肌病,Calpainopathy,结蛋白肌病,远端型肌病,肌原纤维肌病,肌聚糖病,ZASP相关的肌病,以及肢带型进行性肌肉萎缩症1A-H,2A-O和2Q。
在优选的实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物和组合物可以用于治疗远端型肌病。远端型肌病为常染色体隐性遗传性紊乱，其中沿着dysferlin基因的突变导致功能性dysferlin蛋白缺陷。远端型肌病在临床上呈现为Myoshi肌病((Miyoshi肌肉萎缩症-1)主要标志为远端(例如手、前臂、足和calve)肌无力)和肢带型进行性肌肉萎缩症((肢带型进行性肌肉萎缩症2B)标志为近端(例如臀部肌肉和肩带)肌无力)。
在优选的实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物和组合物可以用于治疗肌强直性肌肉萎缩症肌肉萎缩症。有两种类型的肌强直性肌肉萎缩症肌肉萎缩症：肌强直性肌肉萎缩症肌肉萎缩症1型(还称为Steinert疾病)和肌强直性肌肉萎缩症肌肉萎缩症2型(还称为近端肌强直性肌肉萎缩症肌病)。肌强直性肌肉萎缩症肌肉萎缩症1型是CTG三核苷酸重复序列DMPK基因的扩张的结果。肌强直性肌肉萎缩症肌肉萎缩症2型是CCTG四核苷酸重复序列ZNF9基因的扩张的结果。肌强直性肌肉萎缩症肌肉萎缩症导致受试对象肌强直和肌无力、以及无力。根据本实施方案治疗肌强直性营养不良的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
在优选的实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物可以用于治疗先天性肌肉萎缩症。先天性肌肉萎缩症是在2岁之前呈现症状的肌肉萎缩症。根据本实施方案用于治疗先天性肌肉萎缩症的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
在优选的实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物可以用于治疗面肩胛肱骨肌肉萎缩症。面肩胛肱骨肌肉萎缩症最初导致面部、肩胛、上臂和肩旁的随意肌物理，并且在进展的疾病中会影响其他的肌肉。疾病发作通常开始于十几岁的儿童或年轻人。根据本实施方案用于治疗面肩胛肱骨肌肉萎缩症的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
在优选的实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物可以用于治疗眼咽型肌肉萎缩症。眼咽型肌肉萎缩症的发作最初开始于眼睑和喉咙，从而导致吞咽困难。症状的发作通常在40至60岁的患者中。根据本实施方案用于治疗眼咽型肌肉萎缩症的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
在优选的实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物可以用于与神经肌肉病有关的肌无力。可以通过PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物来治疗的神经肌肉病包括但不限于Parkinson病,侧索硬化(ALS),Huntington病,重症肌无力,中央核性肌病(例如伴X的肌管性肌病),自身免疫性神经退行性疾病(例如GuillainBarre综合征,慢性炎性脱髓鞘性多神经病,Lambert-Eaton肌无力症候群),Creutzfeldt-Jakob疾病以及中风。根据本实施方案用于治疗与神经肌肉病有关的肌无力的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
在某些实施方案中，本发明的方法用于在接受治疗的受试对象中治疗或预防药品诱导的肌病，其中所述的治疗可以导致横纹肌溶解。横纹肌溶解可以由遗传性疾病、外伤性损伤、病患(例如脓毒病,癫痫,脱水,电解质失衡)引起的，并且可以是药品诱导的。可以导致肌肉溶解(可以通过PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物来治疗)的药品包括HMG-CoA还原酶抑制剂或“他汀类药物”(例如阿托伐他汀,罗苏伐他汀,洛伐他丁,辛伐他汀,普伐他汀,匹伐他汀,西立伐他汀或氟伐他汀),降脂剂或“纤维酸类”(例如吉非罗齐,苯扎贝特,非诺贝特和环丙贝特),违禁药品(例如海洛因,古柯碱,安非他明,美沙酮,D-麦角酸二乙胺(LSD)),选择性5羟色胺再吸收抑制剂(例如舍曲林,西酞普兰,依他普仑,帕罗西汀,氟西汀,三氟戊肟胺),多激酶抑制剂(例如伊马替尼,达沙替尼,尼罗替尼,索拉非尼,舒尼替尼和拉帕替尼)以及抗组织胺药。根据本实施方案，用于治疗或预防接受治疗(其可以导致横纹肌溶解)的受试对象的药品诱导的肌病的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
在一个实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物可以用于治疗肌肉萎缩。肌肉萎缩是用于描述一种状况的常规术语，其中所述的状况标志为由多种疾病、紊乱、其他状况或事件导致的无力的或丧失的肌肉组织。可以通过PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物治疗的肌肉萎缩可以是以下(但不限于)引起的长期不动的结果：严重烧伤后的恢复,大关节置换术,神经性疼痛,周围神经病变,坏死性血管炎,零重力环境(例如宇航员和航天员),延期住院,退行性疾病(例如侧索硬化)和器官移植以及脊髓损伤,长期血液透析和中风。根据本实施方案，用于治疗肌肉萎缩的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
在优选的实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物可以用于治疗失用性肌肉萎缩。失用性肌肉萎缩为由长期不活动而导致的无力或丧失的肌肉组织作为标志的一种状况。可以通过PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物来治疗的失用性肌肉萎缩可以是以下(但不限于)引起的长期不动的结果：严重烧伤后的恢复,大关节置换术,神经性疼痛,周围神经病变,坏死性血管炎,零重力环境(例如宇航员和航天员),延期住院,厌食和器官移植以及脊髓损伤,长期血液透析和中风。根据本实施方案，用于治疗失用性肌肉萎缩的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
在一个实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物可以用于治疗年龄相关的肌肉萎缩。年龄相关的肌肉萎缩为以下标志的状况：随着受试对象变老，无力的或丧失的肌肉组织，以及肌肉组织被纤维组织替代。根据本实施方案，用于治疗年龄相关的肌肉萎缩的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
在一个实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物可以用于治疗肌肉减少症。肌肉减少症为以下标志的状况：随着受试对象变老，无力的或丧失的肌肉组织，以及肌肉组织被纤维组织替代。根据本实施方案，用于治疗肌肉减少症的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
在一个实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物可以用于治疗萎靡不振的肌无力。萎靡不振是由于慢性疾病而导致的肌肉和脂肪组织的显著丧失。可以通过PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物来治疗的萎靡不振的肌无力部分可以是以下(但不限于)引起的结果：癌症,多发性硬化,肺结核,获得性免疫缺损综合征,人类免疫缺陷病毒,营养不良,Parkinson病,肺气肿,心力衰竭,运动神经元病,囊肿性纤维化,痴呆,肌肉减少症,肺慢性阻塞性疾病,肾脏疾病和肾衰竭。根据本实施方案，用于治疗萎靡不振的肌无力的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
在一个实施方案中，PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物可以用于治疗由病毒感染(例如HIV，Epstein-Barr病毒)、细菌感染(例如分支杆菌和立克次体)、小儿麻痹症后期综合症和寄生虫感染(例如锥虫和血吸虫)引起的肌无力。根据本实施方案的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物。
需要本发明的方法和治疗的受试对象主要为患有肌无力的哺乳动物，包括人类，但是它们还可以是健康个体，从而增加运动能力和肌肉组织(例如健美运动)，并且对于体力劳动者而言是预防性的。如本文所用，术语动词性的“治疗”或名词性的“治疗”是指其中疾病或紊乱的一种或多种症状被减轻或者以其他方式有利地改变的任何方式。治疗还涵盖本发明所述的组合物的任何药物用途，例如治疗本发明所提供的疾病的用途。
本发明的方法包括向受试对象给予有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物、或者其药物可接受的盐，从而在治疗的受试对象中治疗功能失调，减少疲劳并增加受影响的肌肉的力量。化合物或组合物的“有效量”为足以执行特定的陈述目的的量。
经鉴定作为用于治疗的候选物(包含PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或组合物)的主题可以由本领域的任一技术人员实施。肌肉功能障碍状况和紊乱的症状包括但不限于频繁的摔倒，肌无力，进行性肌无力，蹒跚步态，脊柱侧凸，跑跳困难，难以提起物体，肌强直，睑下垂，腓肠肌大，muscle hypertrophy,muscle hypotrophy，呼吸困难，不能行走，无学习能力，平衡能力差，由躺位或座位起来困难，使用Gower操纵装置站立，以及耐力下降。在接受治疗(包含有效量的PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或其药物可接受的盐)的哺乳动物中肌肉功能障碍状况和紊乱的诊断包括但不限于病历,家庭史,药历,危险因素,身体检查,血液检验,肌电图学,肌活组织检查,患者或父母的遗传检验,或者本领域任一技术人员认为合适的任何其他的证明。
本发明的方法(使用PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或其药物可接受的盐作为单独治疗或与其他干预组合)的治疗效力可以通过以下(但不限于)来评价：肌肉力量,肺功能,身体检查,关节活动度,血液检验(例如血液肌酸激酶水平),肌电图学,前臂缺血检验,组织病理学(例如肌活组织检查),VO2最大值的指示或估计,功能结果查询或本领域任一技术人员认为合适的任何其他的评价技术。肌肉力量或功能的测量可以通过以下(但不限于)来确定：dynamometic measures,楼梯测试,由座到站的重复测试,6分钟行走测试,10分钟定时的走或跑,以及心脏功能。“Dyanometric measure”和“dyanometricmeasures”可以包括但不限于髋部,踝关节,膝盖和屈肘的力量,伸膝和握力。“心脏功能”测量可以包括但不限于左心室射血分数,左心室收缩和舒张容量和延迟钆增强(LGE)(其是通过MRI和超声心动图测量的，但是不限于这些方法)。“肺功能”测量可以包括但不限于呼气流速峰值,呼气压,1秒钟内用力呼气量,和最大吸气量。
PCT申请PCT/US14/30071中所述的化合物或其药物可接受的盐可以用于治疗或预防肌肉功能障碍，或改善肌肉功能，并结合多种干预，例如但不限于手术技术,行为治疗,物理治疗,锻炼,糖皮质激素,免疫调节剂,抗炎剂,抗雌性激素剂,氨基酸补充剂,蛋白质补充剂,草药补充剂,维生素,矿物质和复合维生素。
在以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例仅是示意性的，并且它们无意于限定权利要去书中所述的本发明的范围。
实施例
实施例1
在10周内皮下注射每日给予非肽类小分子Mas激动剂(“Mas激动剂”)化合物7并伴有血管紧张素(1-7)(一种文献中显示能够改善mdx小鼠的结果的肽)的作用。
测试系统：
物种：DMD突变体：雄性Dmdmdx
对照：C57BL/10ScSnJ；10周龄；N＝6只/组
测量参数：倒置握力测试；前爪握力测试；骨髓MSC定量；肌肉组织学检验项目：(1)Tween中的化合物7，处于生理盐水水(0.5,1或2mg/kg/天)；(2)A(1-7)，处于生理盐水中(0.5mg/kg/天)。
小鼠：伴X的肌萎缩蛋白基因(Dmd)在肌细胞中高度表达。Dmdmdx小鼠类似于人类Duchenne肌肉萎缩症(DMD)患者，不会产生肌萎缩蛋白。Dmdmdx突变体小鼠具有弹性较低而导致更容易被身长活动损伤的肌肉。
材料：所使用的Mas激动剂为非肽类小分子丁基((2-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)氨基甲酸酯(化合物7)，其如同未决专利申请PCT/US14/30071中公开的方法合成。A(1-7)购自BACHEM。
方法：使10周龄的雄性Dmdmdx小鼠以12-15m/min锻炼30min，每周3次，持续10周。Dmdmdx小鼠中肌萎缩蛋白的缺乏产生了极大不同于人类肌萎缩蛋白缺陷型的表现型[DeLuca et al.,2003]。在踏车锻炼中，表现出更类似于Duchenne的肌无力，展现出进行性肌无力的短暂特征模式[De Luca et al.,2003]。在本研究中，在处理过程中采用10周的锻炼。其中具有6个不同的处理组—野生型加上5组Dmdmdx小鼠：媒介物，化合物70.5mg/kg/天，化合物71mg/kg/天，化合物72.0mg/kg/天，以及0.5mg/kg/天血管紧张素(1-7)。
倒置握力测试：进行倒置握力测试以测试小鼠的肌肉力量。
倒置握力测试的基本目的是测定当小鼠倒置时抓住铁丝网的时间量。小鼠的悬挂时间可以用于评估相对彼此的力量。在倒置握力消耗测试中，在测试开始之前，使小鼠在发挥行为的房间适应至少1小时。开始时，将小鼠放置在铁丝网盒子的中心，如果它移动至角落，则重新放置。将所述的盒子温和且快速地倒置。如果小鼠掉落，则使小鼠休息至少30秒，然后在相同的铁丝网上再次测试。在这种情况下进行3次尝试，不考虑小鼠在第2次尝试中是否移动。在3次尝试中，将3次尝试中的最佳尝试用于评分。
前爪握力测试：还实施用于评估肌肉力量的第二测试，握力的重物测试。以递升的顺序在长椅上将重物排成一行。总计有6个重物，每个重物都具有数量增多的金属链条，其附着在20g至83g的金属网球上。
待测试的第一只小鼠通过尾巴提起，并在重物正上方保持5秒钟。然后将小鼠缓慢降低，直至其用其前爪抓起重物。(小鼠具有抓东西的固有倾向)。将小鼠升起，使得其将重物提起而离开长椅。小鼠必须保持重物离开长椅达3秒钟为成功。在第一只小鼠被测试后，对3只鼠笼中的第二只和第三只小鼠重复所述的测试。一旦所有3只小鼠均成功地提起重物，则再次抓起第一只小鼠并使用下一个更重的重物再次进行测试。
每只小鼠均进行3次提起各个重物达3秒钟的尝试。在第二次尝试时，将小鼠在重物上方保持10秒钟，然后降低至抓住重物。进行如此操作以激发小鼠。在第三次尝试时，通过鼠尾将小鼠保持15秒钟，然后将其降低以提起重物。
如果在所有的3次尝试中，小鼠均未成功地将特定的重物提起达3秒钟，则将低于目前重物的重量记录为小鼠提起的最终的成功的重量。秒数(0、1或2)记录为小鼠可以提起的最高的重量的秒数。
以下公式用于计算得分：小鼠可以提起3秒的链条数量x 3+小鼠提起更高重量的秒数。
尸体解剖：在9周观察期结束时(19周龄)，对所有的动物实施安乐死，并收集组织样品和骨髓(下文)。收集的组织为横隔膜，腓肠肌，比目鱼肌，胫骨前肌，跖肌和心脏。得自左腿的腓肠肌，比目鱼肌，胫骨前肌，跖肌以及横隔膜和心脏在福尔马林中该固定，并存放于70％EtOH中以用于苏木精和伊红(H&E)染色。
横膈膜的组织学评价：将横膈膜包埋在石蜡中，切片并通过H&E(苏木精和伊红)染色。评估参数，包括(1)通过嗜碱性纤维定义的再生纤维的数量；(2)再生纤维的数量和炎性位点(10个或更多的炎性细胞的簇)的数量。每个横膈膜评价5个随机的40x视野。
骨髓收获：使用21-计量注射器通过使用包含2％胎牛血清(FBS)的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS),pH 7.4进行冲洗，由小鼠的股骨收获骨髓。将冲洗得到的洗脱液离心，并将小球以5x 107有核细胞/ml再次悬浮于包含2％FBS和5％正常大鼠血清的PBS中。
间质干细胞(MSC)计数：培养骨髓细胞，以通过CFU-F测试来评估MSC的数量。将5x105个细胞在2mL体积的Mesencult培养基(Stem Cell Technologies,Vancouver,BC,Canada)中稀释，并放置于24孔板的各个孔中。然后在空气中在5％CO2的潮湿气氛中在37℃下温育培养物。在第8天，在相差显微镜下列举所形成的祖细胞集落的数量。
结果：在本研究中，新型口服可生物利用的小分子非肽类Mas激动剂化合物7通过倒置握力测试和握力的重物测试而增加肌肉力量(图1和2)。在握力的重物测试中，Mas激动剂优于A(1-7)。
横膈膜的组织学评价表明在Dmdmdx小鼠中，在使用化合物7或A(1-7)处理后，退行性纤维的数量减少(在mdx突变的小鼠中增加)(参见图4的显微照片和图5的图)。
此外，与下文骨髓结果一致，使用Mas激动剂进行处理会增加Dmdmdx小鼠的横膈膜的再生纤维的数量(图5)。嗜碱性纤维往往在炎症的簇或区域中。最后，使用Mas激动剂处理Dmdmdx小鼠使得炎性位点的数量减少(通过横膈膜的组织学评价可见)。
间质干细胞(MSC)群的骨髓分析表明这些细胞在经处理的动物中现在增多，因此，表明Mas激动剂通过干细胞分化和活化而再生肌肉的潜力(图3)。此外，将MSC注射至肌肉萎缩症的动物模型中的研究显示它们的结果有所改善[Liu et al.,2007]。这些细胞具有再生和抗炎性成分。
尽管本发明已经公开了多个方面和实施方案，但是其他的方面和实施方案对于本领域的那些技术人员而言是显而易见的。本发明公开的多个方面和实施方案是为了说明，并且无意于限定由所附的权利要去书指明的真实范围和精神。本领域的那些技术人员仅在常规试验的情况下，将意识到或者能够弄清本发明所述的方法和组合物的特定实施方案的许多等价物。此类等价物将涵盖在所附的权利要求书范围内。
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本文引用的所有参考文献(包括但不限于专利、专利申请和非专利文献)均以引用方式全文并入本文。
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Claims (18)
1.一种用于治疗患有肌骨病,肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱的受试对象的方法，其中所述的肌骨病、肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱包括遗传性肌病,神经肌肉病,肌肉萎缩症,肌肉萎缩,药源性肌病，或者导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱或状况，所述的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的具有通式1的化合物，包括其盐：
其中：
环A为5元或6元杂芳基或杂环基环，其包含2个不相邻的氮或氧原子的组合，或者3个或4个氮或氧原子的组合；
环B为5元或6元杂芳基环，其包含至少1个氮原子；
环C为可任选地取代的芳基环；
A1,A2,A3,A4独立地选自＝N–,–C(＝O)–,–C(Ra)＝,＝C(Rb)–,–C(Rc)(Rd)–N(Re)–,–C(Rc)(Rd)–O–或–[C(Rc)(Rd)]n–，并且n为1或2；
X1–X2为(R6)C–N,N–C(R6),N–N,N-O,O-N,N-S或S-N；
X3为(R7)C＝C(R8),O,S或N(R9)；
Z为O,NH或者与R5结合的键；
Ra和Rb独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是Ra和Rb还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Rc和Rd独立地选自氢,烷基,芳基或杂芳基，前提条件是Rc和Rd还可以连接，从而形成至多6个原子的环；
Re为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；
R1,R3,R4,R6,R7和R8独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,氯代,溴代,碘代,氰基,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R2为烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,烷氧基,三氟代甲氧基,全氟代烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；
R5为烷基,芳基,杂芳基,羟基烷基,羧基烷基,烷氧基烷基或芳氧基烷基；以及
R9为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基。
2.权利要求1所述的方法，其中环A选自：
其中：
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基或杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
Rf,Rg,Rh和Ri独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,氯代,溴代,碘代,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基。
3.权利要求1所述的方法，其中环B选自：
其中基团R6,R7,R8和R9如通式1所定义。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物选自：
其中：
R1,R2,R3,R4R5,R6,R7,R8,R9,Ra,Rb,Rc,Rd和Z如通式1所定义。
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R13为氢,烷基,芳基或杂芳基；
R14为氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,烷氧基酰基,氨基酰基,二烷基氨基酰基或二烷基氨基酰基；以及
Rf,Rg,Rh和Ri独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,氟代,氯代,溴代,碘代,羟基,氨基,烷基氨基,烷氧基,芳氧基,烷氧基烷基或芳氧基烷基。
5.权利要求1所述的方法，其中R2为三氟甲氧基。
6.权利要求1所述的方法，其中Z为O或NH。
7.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有通式4a：
其中：
Z为O或NH；
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R15为烷基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,三氟甲基或五氟乙基；以及
R16为氢,羟基,甲氧基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氨基,烷基氨基或二烷基氨基。
8.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有通式4a：
其中：
Z为O或NH
R10,R11和R12为氢；
R15为烷基,芳基,杂芳基,芳基甲基,杂芳基甲基,三氟甲基或五氟乙基；
以及
R16为氢,羟基,甲氧基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氨基,烷基氨基或二烷基氨基。
9.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有通式4a：
其中：
Z为O或NH；
R10和R11独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基,甲酸基,酰基,酰基氨基或羧基，前提条件是R10和R11还可以连接，从而形成碳环,杂环,芳基或杂芳基环；
R12为氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤代,羟基,羟基烷基,烷氧基烷基,烷氧基,芳氧基或酰基氨基；
R15为三氟甲基，而R16为乙基。
10.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有通式7：
11.权利要求1所述的方法，其中所述的所提供的化合物的量有效地减轻与肌肉萎缩疾病有关的至少一种症状，或者延缓或预防所述的疾病的至少一种症状的发作。
12.权利要求1所述的方法，其中所述的肌骨病,肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱为与关节或骨骼畸形有关的遗传性肌病或神经肌肉病，其选自：肌肉萎缩症,肌肉萎缩,伴X延髓肌肉萎缩症,Duchenne肌肉萎缩症,Becker肌肉萎缩症,肢带型进行性肌肉萎缩症,面肩肱型肌肉萎缩症,先天性肌肉萎缩症,眼咽型肌肉萎缩症,远端型肌肉萎缩症,肌强直性营养不良和Emery-Dreifuss肌肉萎缩症。
13.权利要求1所述的方法，其中所述的肌肉萎缩疾病为肌肉萎缩症。
14.权利要求1所述的方法，其中所述的肌肉萎缩疾病为Duchenne肌肉萎缩症。
15.权利要求1所述的方法，其中所述的肌肉萎缩疾病为肢带型进行性肌肉萎缩症。
16.权利要求1所述的方法，其中所述的肌肉萎缩疾病为药源性肌病。
17.权利要求1所述的方法，其中所述的所提供的化合物或其药物可接受的盐以组合物的形式提供，其中所述的组合物包含所述的化合物或其药物可接受的盐、以及药物可接受的载体，其适用于口服、肠胃外或局部给。
18.一种用于治疗患有肌骨病,肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱的受试对象的方法，其中所述的肌骨病、肌肉功能障碍或肌肉萎缩疾病或紊乱包括遗传性肌病,神经肌肉病,肌肉萎缩症,肌肉萎缩,药源性肌病，或者导致肌肉力量下降的病患、疾病、紊乱或状况，所述的方法包括向有需要的受试对象给予有效量的非肽类化合物，该非肽类化合物起到Mas激动剂或所述的七肽血管紧张素1-7的模仿物的作用。
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