ES2985807T3 - Compuestos de tolano para favorecer la cicatrización de heridas - Google Patents

Compuestos de tolano para favorecer la cicatrización de heridas Download PDF

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Karen Mcguire
James Jamison
Jack Summers
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Biomendics LLC
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Abstract

Se describen métodos y compuestos para la cicatrización de heridas mediante la modulación de la autofagia. Una formulación para modular la autofagia comprende un primer compuesto modulador (FAM) seleccionado entre compuestos que tienen la estructura general (I) en la que: L representa un ligador seleccionado entre -C≡C-, (un tolano), -CH=CH- (un estilbeno, preferiblemente trans); o -CRa=CRb- un derivado de estilbeno; donde Ra y Rb son independientemente H o fenilo opcionalmente sustituido con -(R3)p o -(R4)q; R1 a R4 son sustituyentes independientes en cualquier posición disponible de los anillos de fenilo, preferiblemente en 3, 3', 4, 4' y/o 5, 5'; y m, n, p y q son independientemente 0, 1, 2 o 3 que representan el número de sustituyentes de los anillos, respectivamente, pero al menos uno de m o n debe ser >=1. Cada R1 a R2 se selecciona independientemente de los sustituyentes descritos en este documento, incluidos, entre otros, hidroxilo, alcoxi, halo, halometilo y glicósidos. La formulación también puede incluir un compuesto modulador de la autofagia auxiliar (AAM) como se describe en este documento. La formulación puede incluir un hidrogel formado por los propios compuestos o de otro modo y puede incluir sales y/o complejos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de tolano para favorecer la cicatrización de heridas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional con número de serie 62/144,539 presentada el 8 de abril de 2015.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere, en general, al campo de la biología celular y, más particularmente, a compuestos, formulaciones, y compuestos y formulaciones para utilización en métodos para modular la autofagia para tratar una herida o una enfermedad o afección relacionada con la piel. El nombre “autofagia”, también conocida como autofagocitosis, deriva de las palabras griegas que significan “comer” y “a uno mismo”. La autofagia se define generalmente como autodigestión.
La autofagia es principalmente una vía de recuperación o reciclaje lisosómica que utilizan habitualmente las células para realizar funciones homeostáticas degradando proteínas y orgánulos envejecidos y reabsorbiendo nucleótidos, aminoácidos y ácidos grasos libres para la síntesis de nuevas moléculas y la producción de ATP. La regulación de la autofagia puede estar aumentada en respuesta al estrés extra- o intracelular y a señales tales como la inanición, la carencia de factores de crecimiento, el estrés del RE y la infección por patógenos como un mecanismo de autoconservación a nivel celular. En algunas afecciones patológicas, puede ser deseable estimular el proceso de la autofagia, mientras que, en otras afecciones patológicas, tales como la cicatrización de heridas, puede ser deseable suprimir o ralentizar el proceso de la autofagia para reducir la destrucción de células. Por tanto, la modulación de la autofagia puede apelar a la potenciación/estimulación o a la supresión/ralentización del proceso de crecimiento celular y muerte celular.
La forma más habitual de autofagia implica (1) la formación de una membrana de aislamiento, que se prolonga y, en última instancia, los extremos (2) se fusionan para abarcar el contenido celular dentro de una vesícula de doble membrana conocida como autofagosoma. A continuación, el autofagosoma (3) se fusiona con un lisosoma que proporciona enzimas para (4) digerir el contenido del autofagosoma, cuyo contenido vuelve a estar disponible a continuación para la célula como materias primas o nutrientes básicos. La autofagia presenta algunas similitudes con la degradación paralela del proteasoma de proteínas marcadas con ubiquitina, pero difiere en que el autofagosoma no solo contiene proteínas, sino también citoplasma, mitocondrias, orgánulos y otras estructuras celulares. En este sentido, se la conoce como sistema de degradación masiva.
Dado que el proceso de la autofagia puede ser tanto beneficioso como perjudicial para la célula, en función de factores y condiciones externos, el proceso debe estar estrictamente regulado. Se han estudiado sistemas tanto de levaduras como de mamíferos, y utilizan hasta 36 proteínas. La Figura 1 ilustra el proceso en mamíferos.
El producto génico relacionado con la autofagia en levaduras (Atg8) tiene tres homólogos en mamíferos: (1) LC3, (2) proteína asociada al receptor GABAA (GABARAP) y (3) potenciador de la ATPasa asociada a Golgi (GATE-16). Entre ellos, LC3 es el estudiado más activamente y utilizado con frecuencia como marcador de la autofagia en mamíferos. Poco después de la traducción (proLC3), LCT3 es procesado en el extremo C por Atg4A o Atg4B para producir LC3-I. Tras la inducción o potenciación de la autofagia, LC3-I se conjuga al sustrato fosfatidiletanolamina (PE) a través de E1 (Atg7 de levadura) y E2 (Atg3 de levadura). El conjugado PE-LC3-I se denomina LC3-II. Esta conjugación se produce en el punto de formación del autofagosoma en el proceso y conduce a la conversión de LC3-I soluble en la LC3-II asociada a la vesícula autofágica. Esta conjugación de lípidos permite que LC3-II se utilice como marcador de la actividad de autofagia.
La progresión de las heridas es causada por muchos mecanismos, que incluyen la hipoperfusión tisular local, la inflamación prolongada, el daño por radicales libres, la apoptosis y la necrosis. Habitualmente, estos se dividen en tres etapas después de la lesión, que incluyen; (i) la fase de inflamación, (ii) la fase de proliferación celular y (iii) la fase de remodelación. Cada una de estas fases está vinculada a una huella dactilar biológica e histológicamente exclusiva, y la autofagia juega un papel especial en cada fase. Por ejemplo, durante la etapa de inflamación, la autofagia es inicialmente protectora del tejido, en el sentido de que intenta evitar que las células de los bordes de la herida mueran. En la etapa proliferativa, la cual implica la multiplicación celular y la migración de múltiples tipos de células para cerrar la herida, la autofagia ayuda a regular las integrinas p1 y otras proteínas de migración celular para formar una línea controlada de células en el borde anterior de la herida. En la remodelación, la dirección de estas células migratorias a menudo está controlada por la direccionalidad y deposición de colágeno, que es secretado como procolágeno por estos fibroblastos transformados. El colágeno, junto con otros componentes tales como fibronectina y lamina, ayuda a regenerar la membrana basal durante las etapas de proliferación y migración.
Durante el proceso de cicatrización de heridas, las fibrillas de colágeno proporcionan la topología, rigidez y organización estructural que permite la migración celular correcta. En heridas crónicas y quemaduras, este entorno está sometido a un abanico de factores, que incluyen un pH alterado, inflamación crónica y, a menudo, una pérdida en la membrana basal, que incluye los tractos de colágeno esenciales que son utilizados por las células migratorias de la herida (por ejemplo, queratinocitos, fibroblastos, miofibroblastos) para rellenar la herida y restablecer una capa de piel intacta para proteger el cuerpo de microbios invasores y factores ambientales (por ejemplo, regulación de la temperatura). Durante el proceso de cicatrización natural, las células de la piel secretan la forma soluble del colágeno, conocida como procolágeno, que puede formar estructuras de orden superior enzimáticamente o experimentar un proceso de autoensamblaje impulsado por la entropía (Prockop, D. y D. Hulmes (1994). El procolágeno es secretado desde la célula como una triple hélice, que puede autoensamblarse para formar fibrillas debido a su naturaleza de cristal líquido. Este proceso es muy dependiente del pH, la fuerza iónica, la temperatura y la concentración. A continuación, las fibrillas forman fibras de colágeno individuales, que se ensamblan aleatoriamente en redes y estructuras tridimensionales de orden superior.
Las patentes de EE. UU. 6,599,945 y 7,094,809 dan a conocer varios compuestos de hidroxitolano y su utilización en la inhibición de la formación de partículas infecciosas de virus del herpes o para el tratamiento de la gonorrea causada porNeisseria gonorrhoeae.El documento WO2009/126700 da a conocer la utilización de compuestos similares para el cuidado de la piel, tales como radiación UV, y utilizaciones cosméticas. Y las patentes de EE. UU. 8,716,355 (WO2011/0130468) y 8,680,142 (WO2011/0160301) dan a conocer hidroxitolanos similares para utilización como agentes antitumorales. Sin embargo, la posible utilidad de estos o cualesquiera otros hidroxitolanos como compuestos moduladores de la autofagia se desconocía hasta la elaboración de la presente invención. Las patentes de EE. UU. 6,008,260, 6,197,834 y 6,355,692 dan a conocer estilbenos hidroxilados y, específicamente, resveratrol. Ninguna de estas referencias da a conocer la utilización de dichos compuestos de tolano o estilbeno modificados como agentes moduladores de la autofagia. El documento WO 2009/126700 da a conocer tolanos hidroxilados y compuestos relacionados como productos cosméticos o terapéuticos para afecciones cutáneas.
Sería ventajoso que el proceso de la autofagia se pudiera modular, es decir, estimular o potenciar en algunas afecciones y ralentizar o suprimir en otras afecciones.
Compendio de la invención
La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. La presente divulgación se refiere a compuestos, formulaciones, y formulaciones para utilización en métodos para modular la autofagia, particularmente para la indicación o finalidad de fomentar la cicatrización de heridas en un paciente que tiene una herida o afección cutánea crónica. En un aspecto, la presente invención comprende un primer compuesto modulador de la autofagia que tiene la estructura (I):
en donde L es -C=C-;
R<1>y R<2>son independientemente sustituyentes en cualquier posición disponible de los anillos de fenilo;
m y n son, independientemente, 0, 1, 2 o 3, lo que representa el número de sustituyentes sobre los anillos, respectivamente, y al menos uno de m o n debe ser >1;
en donde cada R<1>y R<2>se selecciona independientemente de entre:
- R<5>, en donde R<5>se selecciona de entre metilo, -n-propilo, isopropilo, -n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre -OH, -SH, -halo, -NH2 o NO2;
- YR<6>, en donde Y es O, S o NH; y R<6>se selecciona de entre H o R<5>;
- ZR<5>, en donde Z es -N(C=O)- o -O(C=O)-;
- halo;
- NO2;
- SO3;
- azida; y
- glicósidos
- y sales de los mismos;
con la condición de que el primer compuesto modulador de la autofagia no sea 4,4'-(etino-1,2-diil)difenol (TOLECINE, también conocido como 4,4'-dihidroxitolano), y con la condición de que al menos un R1 o al menos un R2 sea metoxi, para utilización en un método para fomentar la cicatrización de heridas en un paciente que tiene una herida o una afección cutánea.
El primer compuesto modulador de la autofagia (PMA) para utilización en el método para fomentar la cicatrización de heridas en un paciente que tiene una herida o una afección cutánea comprende administrar al menos un primer compuesto modulador de la autofagia (PMA) que tiene la estructura (I) como se describe en la presente memoria. En la mayoría de las realizaciones para el fomento de la cicatrización de heridas, la modulación de la autofagia es el aumento direccional de la regulación de la actividad de autofagia. En determinadas realizaciones, el PMA para utilización se administra con un compuesto modulador de la autofagia auxiliar (MAA). El PMA y el MAA se pueden coadministrar o administrar uno antes del otro. Si se coadministran, se pueden formular en la misma forma farmacéutica o como dos posologías o medicamentos distintos. El MAA puede modular el efecto del PMA estimulando o aumentando su efecto o deprimiendo o inhibiendo su efecto, ya que muchos son compuestos horméticos.
Estos moduladores de la autofagia son de naturaleza cristalina líquida y actúan en combinaciones específicas para tratar una herida o una enfermedad o afección relacionada con la piel. La presente divulgación describe además la utilización de estos cristales líquidos para crear formulaciones bioactivas, tales como hidrogeles y alginatos, que también pueden servir como membranas bioactivas para fomentar la cicatrización en una herida o una afección relacionada con la piel. Por tanto, la presente divulgación también describe una formulación que contiene PMA y MAA. La formulación puede ser un hidrogel, tal como un alginato. La formulación puede incluir una sal catiónica de un PMA, o un complejo de un PMA y un MAA con un catión. En otras formulaciones, el PMA y/o el MAA se pueden formular con una ciclodextrina.
El PMA específico (que tiene la estructura (I)) es un tolano y puede tener cualquiera de un abanico de sustituyentes como se describen en la presente memoria. En algunas realizaciones, los sustituyentes son grupos hidroxilo o alcoxilo que aumentan la solubilidad y polaridad de la molécula. Cualquier PMA se puede administrar con cualquier MAA. Por ejemplo, el PMA puede ser un tolano y el MAA puede ser una vitamina, un glúcido ácido, un aminoácido o una quinolona.
En algunos aspectos, el PMA para utilización en el método fomenta la cicatrización de heridas en indicaciones específicas, tal como en donde la herida o afección cutánea es una o más seleccionada de entre: envejecimiento, enfermedades autoinmunitarias con inflamación, necrosis avascular, infección bacteriana, neuropatías diabéticas, endometriosis, infección fúngica, gota, alopecia, artritis infecciosa, inflamación, intestino inflamatorio, isquemia, enfermedad de Lyme, infección parasitaria, artritis psoriásica, psoriasis, seudogota, escorbuto, sepsis, enfermedades cutáneas, cicatrices quirúrgicas, adherencias quirúrgicas, procedimientos de transfección, colitis ulcerosa, úlceras, infección viral, verrugas, heridas quirúrgicas, incisiones, laceraciones, cortes y rasguños, heridas en el sitio del donante de trasplantes de piel, heridas traumáticas, heridas infecciosas, heridas isquémicas, quemaduras, heridas ampollosas, heridas asépticas, heridas contusas, heridas incisas, heridas laceradas, heridas no penetrantes, heridas abiertas, heridas penetrantes, heridas perforantes, heridas punzantes, heridas sépticas, heridas subcutáneas, úlceras crónicas, úlceras gástricas, úlceras cutáneas, úlcera péptica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera gotosa, úlcera isquémica hipertensiva, úlcera estásica, úlcera sublingual, úlcera submucosa, úlcera sintomática, úlcera trófica, úlcera tropical y úlcera venérea.
En algunas realizaciones del PMA para utilización en métodos, la herida que se debe cicatrizar es de naturaleza dermatológica, tal como cortes, abrasiones, úlceras de muchos tipos y grados, envejecimiento, inelasticidad cutánea, y similares. En otras realizaciones del PMA para utilización en métodos, la herida puede ser oftálmica u ótica; en otros métodos, la herida puede ser de naturaleza oral, tal como llagas cancerosas, infecciones virales por herpes, heridas por extracción dental, gingivitis, o similares.
En un segundo aspecto, se proporciona una formulación que comprende un primer compuesto modulador de la autofagia que tiene la estructura (I):
en donde L es -CEC-;
R<1>y R<2>son independientemente sustituyentes en cualquier posición disponible de los anillos de fenilo; m y n son, independientemente, 0, 1, 2 o 3, lo que representa el número de sustituyentes sobre los anillos, respectivamente, y al menos uno de m o n debe ser >1;
en donde cada R<1>y R<2>se selecciona independientemente de entre:
R<5>, en donde R<5>se selecciona de entre metilo, -n-propilo, isopropilo, -n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre -OH, -SH, -halo, -NH2 o NO2;
YR<6>, en donde Y es O, S o NH; y R<6>se selecciona de entre H o R<5>;
- ZR<5>, en donde Z es -N(C=O)- o -O(C=O)-;
- halo;
- NO2;
- NaSOa;
- azida; y
- glicósidos
- y sales de los mismos;
con la condición de que el primer compuesto modulador de la autofagia no sea 4,4'-(etino-1,2-diil)difenol (TOLECINE, también conocido como 4,4'-dihidroxitolano),
y con la condición de que al menos un R1 o al menos un R2 sea metoxi;
a) dispersado en un hidrogel,
b) combinado con una ciclodextrina en una relación de primer compuesto modulador de la autofagia:ciclodextrina de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, o
c) combinado en un complejo con ascorbato y un catión.
En un tercer aspecto, se proporciona un primer compuesto modulador de la autofagia que tiene la estructura (I):
en donde L es -CEC-;
R1 y R2 son independientemente sustituyentes en cualquier posición disponible de los anillos de fenilo; m y n son, independientemente, 0, 1, 2 o 3, lo que representa el número de sustituyentes sobre los anillos, respectivamente, y al menos uno de m o n debe ser >1;
en donde cada R1 y R2 se selecciona independientemente de entre:
- R<5>, en donde R<5>se selecciona de entre metilo, -n-propilo, isopropilo, -n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre -OH, -SH, -halo, -NH2 o NO2;
- YR<6>, en donde Y es O, S o NH; y R<6>se selecciona de entre H o R<5>;
- ZR<5>, en donde Z es -N(C=O)- o -O(C=O)-;
- halo;
- NO2;
- NaSOa;
- azida; y
- glicósidos;
y sales de los mismos;
con la condición de que el primer compuesto modulador de la autofagia no sea 4,4'-(etino-1,2-diil)difenol (TOLECINE, también conocido como 4,4'-dihidroxitolano), y con la condición de que al menos un R1 o al menos un R2 sea metoxi;
para utilización en el tratamiento de un paciente que tiene una afección que comprende una o más de: una herida, una necesidad de recrecimiento del cabello, infecciones bacterianas, inflamación, infección viral, enfermedad de Parkinson, Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, neuropatía, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca, cardiopatía, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, arterioesclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad de Crohn, intestino inflamatorio, colitis, amiloidosis, bursitis, dermatitis, angitis, enfermedades autoinmunitarias con inflamación, hemopatías, anemia aplásica, endometriosis, hepatitis, VIH, esclerosis múltiple, desprendimiento de retina, degeneración macular asociada a la edad, retinitis pigmentosa, y amaurosis congénita de Leber, enfermedades por depósitos lisosómicos, artritis, psoriasis, osteopenia, osteoporosis, cicatrices quirúrgicas, adherencias quirúrgicas, trastornos de la densidad ósea, tendinitis y colitis ulcerosa.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos, incorporados en la presente memoria y que forman parte de la memoria descriptiva, ilustran la presente invención en sus diversos aspectos y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la presente invención. En los dibujos, el grosor de las líneas, capas y regiones puede estar exagerado para mayor claridad.
La Figura 1 es una ilustración esquemática que muestra el papel de LC3 en la autofagia.
La Figura 2 es una ilustración esquemática que muestra enfermedades humanas relacionadas con la autofagia. La Figura 3 es un gráfico de barras de la tinción fluorescente de LC3-II como se describe en el Ejemplo 5. La Figura 4 es un gráfico de barras de una inmunoelectrotransferencia de LC3-II como se describe en el Ejemplo 6.
La Figura 5 es un gráfico de barras de la relación LC3-II/LC3-I como se describe en el Ejemplo 6.
La Figura 6 es un gráfico de la señalización de AKT como se describe en el Ejemplo 8.
La Figura 7 es un gráfico del factor de crecimiento de fibroblastos como se describe en el Ejemplo 9.
Los dibujos adjuntos, incorporados en la presente memoria y que forman parte de la memoria descriptiva, ilustran la presente invención en sus diversos aspectos y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la presente invención. En los dibujos, el grosor de las líneas, capas y regiones puede estar exagerado para mayor claridad.
Descripción detallada
Los intervalos numéricos, mediciones y parámetros utilizados para caracterizar la presente invención, por ejemplo, grados angulares, cantidades de ingredientes, pesos moleculares de los polímeros, condiciones de reacción (pH, temperaturas, niveles de carga, etc.), dimensiones físicas, etc., son necesariamente aproximaciones y, aunque se notifican con la mayor precisión posible, contienen inherentemente la imprecisión derivada de sus respectivas mediciones. Se entiende que todos los intervalos numéricos incluyen todos los posibles subintervalos incrementales dentro de los límites exteriores del intervalo. Por tanto, un intervalo de 30 a 90 unidades da a conocer, por ejemplo, 35 a 50 unidades, 45 a 85 unidades y 40 a 80 unidades, etc. A menos que se definan de otro modo, los porcentajes son peso/peso (p/p); aunque las formulaciones son generalmente peso/volumen (p/v), en gramos por 100 mL (lo que es equivalente a p/p con soluciones acuosas que tienen una densidad de 1,0), y el área de las heridas se expresa en cm2 como área/área (a/a).
En algunos aspectos, la presente invención comprende un primer compuesto modulador de la autofagia que tiene la estructura (I) para utilización en un método para fomentar la cicatrización de heridas en un paciente que tiene una herida o una afección cutánea, en donde, opcionalmente, el método comprende además coadministrar un compuesto modulador de la autofagia auxiliar (MAA). Los compuestos PMA y MAA se describen en más detalle en las secciones a continuación. Se pueden administrar de forma secuencial o simultánea. Si se administran de forma secuencial, el orden puede ser primero el PMA y a continuación el MAA, o primero el MAA y a continuación el PMA. Si se administran de forma simultánea, se pueden administrar en medicamentos individuales independientes o en un solo medicamento como una combinación de ingredientes. Los compuestos se pueden administrar desde una vez al día hasta 6 veces al día, en función de los excipientes de la formulación. Las vías de administración incluyen tópica, transdérmica, oral, nasal, oftálmica, ótica, intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal y vaginal.
La utilización de excipientes farmacéuticos en la preparación de medicamentos se comprende generalmente bien a partir de tratados farmacéuticos tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición (1990) y sus ediciones posteriores, como Remingtons: The Science and Practice of Pharmacy, 22.a edición (2012). Las formulaciones tópicas se pueden combinar con disolventes, emulsionantes, emolientes, disolventes, etc., en soluciones, suspensiones, cremas, pomadas e hidrogeles, entre otros.
En determinadas realizaciones, la presente invención implica una formulación que contiene el compuesto PMA para utilización y un compuesto MAA. Las cantidades relativas de PMA a MAA en una formulación, expresadas como relación molar, pueden variar de 500:1 a 1:500 (PMA:MAA) o, en determinadas realizaciones, de 200:1 a 1:200. En las formulaciones líquidas, el PMA puede comprender de 0,01 % a 40 % (p/v) de la formulación y el MAA puede comprender de 0,01 % a 99,9 % (p/v) de la formulación. En determinadas realizaciones, el PMA puede comprender de 0,1 % a 40 % (p/v) de la formulación y el MAA puede comprender de 0,1 % a 60 % (p/v) de la formulación. De manera óptima, la concentración de un PMA en la formulación es entre 0,5-15 % (p/v).
Definiciones químicas y biológicas
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Aunque en la puesta en práctica o los ensayos de la presente invención se pueden utilizar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos, en la presente memoria se describen los métodos y materiales preferidos.
Los términos siguientes utilizados en la presente solicitud tienen los significados atribuidos a continuación.
Un“primer modulador de la autofagia”, “compuesto PMA” o “PMA” significa un compuesto de fórmula I:
en donde L es -C=C-
R<1>y R<2>son independientemente sustituyentes en cualquier posición disponible de los anillos de fenilo;
m y n son, independientemente, 0, 1, 2 o 3, lo que representa el número de sustituyentes sobre los anillos, respectivamente, y al menos uno de m o n debe ser >1; en donde cada R<1>y R<2>se selecciona independientemente de entre:
- R<5>, en donde R<5>se selecciona de entre metilo, -n-propilo, isopropilo, -n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre -OH, -SH, -halo, -NH2 o NO2;
- YR<6>, en donde Y es O, S o NH; y R<6>se selecciona de entre H o R<5>;
- ZR5, en donde Z es -N(C=O)- o -O(C=O)-;
- halo;
- NO2;
- NaSOa;
- azida; y
- glicósidos
- y sales de los mismos;
con la condición de que el PMA no sea 4,4'-(etino-1,2-diil)difenol (TOLECINE, también conocido como 4,4'-dihidroxitolano), y con la condición de que al menos un R<1>o al menos un R<2>sea metoxi.
Un“modulador de la autofagia auxiliar”, “compuesto MAA” o “MAA” significa un compuesto como se describe en la presente memoria que también tiene un efecto modulador de la autofagia. El efecto puede ser estimulante o inhibidor, en función del compuesto. Sin pretender ceñirnos a ninguna teoría particular, los compuestos MAA pueden tener acción inhibidora compitiendo por una etapa limitante de la velocidad, tal como los mecanismos de absorción celular. En una sección posterior se describen compuestos MAA más específicos.
Modulación de la autofagiase refiere al aumento o la disminución de la regulación del proceso de autofagia en la célula. En función del estado de enfermedad o afección particular, puede ser deseable lograr una u otra dirección de regulación de la autofagia, como se describe más adelante. Y, en referencia a la exposición sobre hormesis, la dosis de cualquier compuesto PMA o MAA, combinación o complejo particular puede lograr el aumento de la regulación, la disminución de la regulación, o ambos.
Como se emplea en la presente memoria, el término “-alquilo (C1-C6)” se refiere a hidrocarburos saturados no cíclicos, de cadena lineal y ramificados, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos -alquilo (C1-C6) de cadena lineal representativos incluyen metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo. Los grupos -alquilo (C1-C6) de cadena ramificada representativos incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo y 1,2-dimetilpropilo, metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, y similares. En términos más generales, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono en la cadena. Por tanto, el término “-alquilo (C1-C4)” se refiere a hidrocarburos saturados no cíclicos, de cadena lineal y ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se emplea en la presente memoria, el término “-alquenilo (C2-C6)” se refiere a hidrocarburos no cíclicos, de cadena lineal y ramificados, que tienen de 2 a 6 átomos de carbono e incluyen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos -alquenilo (C2-C6) de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -vinilo, -alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, y similares.
Como se emplea en la presente memoria, el término “-alquinilo (C2-C6)” se refiere a hidrocarburos no cíclicos, de cadena lineal y ramificados, que tienen de 2 a 6 átomos de carbono e incluyen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos -alquinilo (C2-C6) de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1 -butinilo, -4-pentinilo, y similares.
Como se emplea en la presente memoria, “-alcoxi (C1-C10)” significa un hidrocarburo no cíclico, de cadena lineal o ramificado, que tiene uno o más grupos éter y de 1 a 10 átomos de carbono. Los alcoxis (C1-C10) de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -metoxi, -etoxi, -propoxi, -butiloxi, -pentiloxi, -hexiloxi, -heptiloxi, -metoximetilo, -2-metoxietilo, -5-metoxipentilo, -3-etoxibutilo, y similares.
Como se emplea en la presente memoria, “-alcoxi (C1-C6)” significa un hidrocarburo no cíclico, de cadena lineal o ramificado, que tiene uno o más grupos éter y de 1 a 6 átomos de carbono. Los alcoxis (C1-C5) de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -metoxi, -etoxi, -propoxi, -butiloxi, -pentiloxi, -hexiloxi, -metoximetilo, -2-metoxietilo, -5-metoxipentilo, -3-etoxibutilo, y similares.
Como se emplea en la presente memoria, el término “-cicloalquilo (C3-C12)” se refiere a un hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los cicloalquilos (C3-C12) representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, y similares.
Como se emplea en la presente memoria, el término “-cicloalquenilo (C4-C12)” se refiere a un hidrocarburo cíclico que tiene de 4 a 12 átomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los -cicloalquenilos (C3-C12) representativos incluyen -ciclobutenilo, -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, - ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo, -norbornenilo, y similares.
Como se emplea en la presente memoria, un “-arilo (de 7 a 12 miembros) bicíclico” significa un anillo carbocíclico aromático bicíclico que contiene de 7 a 12 átomos de carbono. Los grupos -arilo (de 7 a 12 miembros) bicíclico representativos incluyen -indenilo, -naftilo, y similares.
Como se emplea en la presente memoria, un “hidroxialquilo (C1-C6)” significa cualquiera de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente sustituido por uno o más grupos hidroxi. Los grupos hidroxialquilo (C1-C6) representativos incluyen grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi propilo e hidroxibutilo, y especialmente hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxibutilo., 4-hidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo y 1,3-dihidroxi prop-2-ilo.
Cualquiera de los grupos definidos anteriormente puede estar opcionalmente sustituido. Como se emplea en la presente memoria, el término“opcionalmente sustituido”se refiere a un grupo que no está sustituido o a uno que está sustituido. Los sustituyentes opcionales, cuando están presentes y no se indica de otro modo, incluyen 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente cada uno del grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), OH, halo, -C(halo)<3>, -CH(halo)2, -CH2(halo), NH2, -NH-alquilo (C1-C6), CN, SH, fenilo, bencilo, (=O), haloalquilo (C1-C6)-, hidroxialquilo (C1-C6)-. Por tanto, determinadas realizaciones sustituidas incluyen los nombrados a continuación.
Como se emplea en la presente memoria, un “dihidroxialquilo (C1-C6)” significa cualquiera de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente sustituido por dos grupos hidroxi. Los grupos dihidroxialquilo (C1-C6) representativos incluyen grupos dihidroxietilo, dihidroxipropilo y dihidroxibutilo, y especialmente 1.2- dihidroxietilo, 1,3-dihidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1,3-dihidroxibutilo, 1,4-dihidroxibutilo y 1.3- dihidroxiprop-2-ilo.
Como se emplean en la presente memoria, los términos “halo” y “halógeno” se refieren a fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se emplea en la presente memoria, “-CH2(halo)” significa un grupo metilo donde uno de los hidrógenos del grupo metilo ha sido sustituido con un halógeno. Los grupos -CH2(halo) representativos incluyen -CH2F, -CH2C -CH2Br y -CH2I.
Como se emplea en la presente memoria, “-CH(halo)2” significa un grupo metilo donde dos de los hidrógenos del grupo metilo han sido sustituidos con un halógeno. Los grupos -CH(halo)2 representativos incluyen -CHF2, -CHCh , -CHBr2, -CHBrCl, -CHCll y -CHI2.
Como se emplea en la presente memoria, “-C(halo)<3>” significa un grupo metilo donde cada uno de los hidrógenos del grupo metilo ha sido sustituido con un halógeno. Los grupos -C(halo)<3>representativos incluyen - CF<3>, -CCl<3>, -CBr<3>y -CI<3>.
Como se emplea en la presente memoria, “(halo)p-alquilo (C1-C6)-” significa una cadena de alquilo (C1-C6) sustituida con halo en p ubicaciones, donde p es 1,2 o 3. Los sustituyentes halo pueden estar sustituidos sobre el mismo carbono o uno diferente en el alquilo (C1-C6). Los grupos “(halo)p-alquilo (C1-C6)-” representativos incluyen, por ejemplo, -CH2CHF2, -CH2CH2CH2C -CHBr2, -CHBrCl, -CHCll, -CH2CHI2, -CH2CH2CHClCH2Br, y similares.
Como se emplea en la presente memoria,“azida”significa un sustituyente de fórmula -N=N=N.
Como se emplea en la presente memoria,“glicósido”significa un glúcido cíclico de 5 o 6 miembros conectado al compuesto de Fórmula I. El enlace es generalmente un enlace glicosídico desde un carbono anomérico del glúcido, y se puede formar mediante: (1) un átomo de oxígeno, formando de ese modo un “O-glicósido”, (2) un átomo de nitrógeno, formando de ese modo un “N-glicósido”, o (3) un átomo de azufre, formando de ese modo un “S-glicósido”. Los glicósidos pueden ser mono- o disacáridos que tienen una o dos estructuras de anillo. Los glicósidos representativos formados a partir de glúcidos de 6 miembros incluyen glucósidos, galactósidos, manósidos y altrósidos; y los glicósidos formados a partir de los glúcidos de 5 miembros incluyen ribósidos, arabinósidos, xilósidos y lixósidos. Los glúcidos pueden contener sustituyentes opcionales, pero muchas realizaciones contienen solo los sustituyentes -H y -OH naturales que definen a los respectivos glúcidos.
En la bibliografía existe superposición entre la utilización de los términos“herida”, “úlcera” y “llaga” y, además, los términos se utilizan a menudo de forma aleatoria. Por lo tanto, en el presente contexto, el término “heridas” abarca el término “úlcera”, “lesión”, “llaga” e “infarto”, y los términos se utilizan indistintamente a menos que se indique de otro modo. Las heridas se han clasificado mediante muchos criterios, que incluyen el tamaño o área (grande o pequeño), la profundidad o afectación de las capas, la causa, la dificultad de cicatrización, etc. Algunos clasifican las heridas mediante i) pequeña pérdida de tejido debido a incisiones quirúrgicas, abrasiones menores y mordeduras menores, o como ii) pérdida significativa de tejido, tal como en úlceras isquémicas, llagas por presión, fístulas, laceraciones, mordeduras graves, quemaduras térmicas y heridas en el sitio del donante (en tejidos blandos y duros) e infartos. Todos los tipos y clasificaciones de heridas están abarcados por la presente invención.
El término“piel”se utiliza en un sentido muy amplio, que abarca la capa epidérmica del tegumento y, en los casos donde la superficie de la piel está más o menos lesionada, también la capa dérmica situada debajo. Aparte del estrato córneo, la capa epidérmica de la piel es la capa exterior (epitelial), y la capa de tejido conjuntivo más profunda de la piel se denomina la“dermis”, que contiene los nervios y los órganos sensoriales terminales.
Un compuesto para utilización en un método que “fomenta la cicatrización de unaherida"da lugar a que laheridacicatrice más rápidamente, como resultado del tratamiento, de lo que cicatriza unaheridasimilar en ausencia del tratamiento. “Fomento de la cicatrización deheridas"también puede significar que el método regula la proliferación y/o crecimiento de, entre otros, queratinocitos, o que laheridacicatriza dejando menos cicatrices, menos contracción de laherida,menos deposición de colágeno y un área más superficial. En determinados casos, “fomento de la cicatrización deheridas"también puede significar que determinados métodos de cicatrización deheridastienen mejores tasas de éxito (por ejemplo, las tasas de prendimiento de injertos de piel) cuando se utilizan junto con el primer compuesto modulador de la autofagia que tiene la estructura (I) para la utilización de la presente invención.
El fenómeno dehormesisse asocia habitualmente a compuestos que inducen efectos biológicamente opuestos de una manera dependiente de la dosis, y está bien descrito en la bibliografía, por ejemplo: Calabrese EJ, Bachmann KA, Bailer AJ, Bolger PM, Borak J,et al.(2007), Biological stress response terminology: Integrating the concepts of adaptive response and preconditioning stress within a hormetic dose-response framework. Toxicol Appl Pharmacol. 222:122-128; Penniston KL, Tanumihardjo SA. The acute and chronic toxic effects of vitamin A. Am J Clin Nutr. 2006;83:191-201; y Cook R, Calabrese Ej . The importance of hormesis to public health. Cien saude Colet. 2007;12:955-963. Habitualmente, hay un efecto estimulante o beneficioso en dosis bajas y un efecto inhibidor o tóxico en dosis altas. La hormesis también se ha caracterizado como autoprotección, respuesta adaptativa y preacondicionamiento, entre otros; y por la forma de su curva de respuesta a la dosis, que incluye, por ejemplo, curva p, bifásica, acampanada, en forma de U o en forma de U invertida, bimodal, antagonismo funcional y respuesta dual, entre otras. Las sustancias horméticas (u “hormetinas”) conocidas incluyen: vitamina A, ácido ferúlico, chalcona, rapamicina, epigalocatequina-3-galato y muchas otras.
La hormesis también puede representar respuestas adaptativas donde se aplica un estrés moderado con el fin de proporcionar al organismo resistencia adaptativa cuando se enfrenta a un factor estresante importante. Los estreses ambientales, tales como el estrés metabólico oxidativo y el térmico, sirven como hormetinas utilizadas para inducir una respuesta específica o un cambio adaptativo (Mattson MP. Hormesis defined, Ageing Res Rev. 2008;7:1-7). Se ha demostrado que las hormetinas activan diversas vías de estrés y desintoxicación, que incluyen las proteínas de choque térmico, los antioxidantes, las proteínas chaperonas, el metabolismo, la homeostasis del calcio y los factores de crecimiento (Mattson MP, Cheng A. Neurohormetic phytochemicals: Lowdose toxins that induce adaptive neuronal stress responses. Trends Neurosc. 2006;29:632-639; y Mattson, 2008, mencionado anteriormente). Estos efectos de respuesta a la dosis se han analizado para un abanico de moléculas de señalización naturales, que incluyen óxido nítrico, adenosina, opioides, agentes adrenérgicos, prostaglandinas, estrógenos, andrógenos, 5-hidroxitriptamina y dopamina (Calabrese EJ, Bachmann KA, Bailer AJ, Bolger PM, Borak J,et al.(2007), Biological stress response terminology: Integrating the concepts of adaptive response and preconditioning stress within a hormetic dose-response framework. Toxicol Appl Pharmacol. 222:122-128 y Hayes DP. Nutritional hormesis. Eur J Clin Nutr. 2007;61:147-159). Muchos de estos horméticos son concentrados por bacterias, hongos, virus y plantas para protegerse a sí mismos de especies depredadoras. Sin embargo, cuando se utilizan en concentraciones inferiores, muchas de estas sustancias pueden tener efectos beneficiosos.
Unhidrogeles un sistema acuoso reticulado diluido que comprende agua y un agente gelificante, tal como un plástico polimérico o un polisacárido, que puede absorber y retener cantidades significativas de agua para formar estructuras de red tridimensionales. La estructura del hidrogel se crea mediante la interacción del agua con grupos o dominios hidrófilos presentes en la red polimérica tras la hidratación. Los hidrogeles se categorizan principalmente como débiles o fuertes en función de su comportamiento de flujo en estado estacionario.
Lagelificaciónse produce cuando la concentración de polímero aumenta y los polímeros dispersos comienzan a ramificar y formar reticulaciones. Una vez que se alcanza una concentración crítica, el sol se convierte en gel y se produce la transición sol-gel. Los geles se pueden considerar unidos químicamente o unidos físicamente. Los geles físicos se pueden subcategorizar como fuertes o débiles en función de la naturaleza de los enlaces, aproximándose los geles físicos fuertes a los geles químicos en cuanto a la permanencia de la unión. Los enlaces físicos fuertes incluyen: microcristales laminares, nódulos vítreos, o dobles y triples hélices; mientras que los geles físicos débiles incluyen: enlaces de hidrógeno, copolímeros de bloques, micelas y asociaciones iónicas.
Los hidrogeles, debido a su significativo contenido de agua, poseen un grado de flexibilidad similar al tejido natural y pueden presentar un comportamiento viscoelástico o elástico puro, y pegajosidad. Las propiedades de un hidrogel se pueden modificar controlando la polaridad, las propiedades superficiales, las propiedades mecánicas y el comportamiento de hinchamiento. Los geles pueden presentar cambios de volumen significativos en respuesta a pequeños cambios de pH, fuerza iónica, temperatura, campo eléctrico y luz. Los hidrogeles biodegradables, que contienen enlaces lábiles, son ventajosos en aplicaciones tales como la ingeniería de tejidos, la cicatrización de heridas y la administración de fármacos. Estos enlaces lábiles pueden estar presentes en la cadena principal del polímero o en las reticulaciones utilizadas para preparar el hidrogel. Los enlaces lábiles se pueden romper en condiciones fisiológicas enzimática o químicamente, en la mayoría de los casos mediante hidrólisis (Bajpai, A.K., Shukla, S.K., Bhanu, S. y Kankane, S. (2008). Responsive polymers in controlled drug delivery. Progress in Polymer Science. 33: 1088-1118).
Los polímeros iónicos que tienen grupos cargados negativamente a pH fisiológico se pueden reticular mediante la adición de cationes multivalentes; e incluso los cationes monovalentes (por ejemplo, K+, Na+, etc.) pueden proteger o salvaguardar de la repulsión de grupos cargados negativamente (por ejemplo, SO3~) para formar geles estables. Los ejemplos incluyen: hidrogeles de Na+alginater; quitosano-polilisina; quitosano-fosfato de glicerol (Syed KH Gulrez1 y Saphwan Al-Assaf. Progress in molecular and environmental bioengineering from analysis and modeling to technology applications, Capítulo 5: Hydrogels: Methods of preparation, characterization and applications. Editorial InTech. August, 01, 2011(34)) y quitosano-dextrano (Hennink, W.E y Nostrum, C.F. (2002). Novel crosslinking methods to design hydrogels. Advanced drug delivery reviews. 54: 13).
Elalginatoes un polisacárido aniónico de origen natural obtenido habitualmente de algas pardas, y se ha investigado y utilizado ampliamente para muchas aplicaciones biomédicas debido a su biocompatibilidad, baja toxicidad, coste relativamente bajo y capacidad de formar hidrogeles mediante adición de cationes divalentes, tales como Ca2+. Los hidrogeles de alginato se han utilizado en un abanico de aplicaciones, que incluyen la cicatrización de heridas y la administración de fármacos. Los apósitos de alginato mantienen un ambiente húmedo en la herida, minimizan la infección bacteriana en el sitio de la herida y facilitan la cicatrización de la herida. Las moléculas de fármaco se pueden liberar desde los geles de alginato de una manera controlada, en función del reticulante y los métodos de reticulación empleados. Además, los geles de alginato se pueden administrar por vía oral o inyectar, lo que los hace ampliamente útiles en el ámbito farmacéutico.
Los alginatos son polisacáridos constituidos por cantidades variables de ácido p-D-manurónico y su epímero C5, ácido a -L-gulurónico, unidos mediante enlaces 1-4-glicosídicos. La capacidad del alginato para conferir viscosidad en sol-geles es dependiente de su masa molecular (MM). Se ha encontrado que la masa molecular (MM) de los alginatos de algas varía de 48 a 186 kDa (38); mientras que algunos alginatos aislados deA. vinelandiipresentan MM en el intervalo de 80 a 4000 kDa (Galindo, E.; Peña, C.; Núñez, C.; Segura, D. y Espin, G. (2007). Molecular and bioengineering strategies to improve alginate and polyhydroxyalkanoate production by Azotobacter vinelandii. Microbial Cell Factories, 6, 1-1). Los monómeros de sacárido se distribuyen en bloques de residuos de manuronato (M) continuos, residuos guluronato (G) continuos o residuos alternos (MG) en función de la especie de origen Smidsrod, O. y Draget, K. (1996). Chemistry and physical properties of alginates. Carbohydrates European, 14, 6-12). Los bloques G de los alginatos participan en la reticulación intermolecular con cationes divalentes (por ejemplo, Ca2+) para formar hidrogeles. La composición (es decir, la relación M/G), secuencia, longitud de los bloques G y peso molecular son factores críticos que alteran las propiedades físicas (por ejemplo, el aumento de la longitud de los bloques G aumenta la unión iónica y la rigidez mecánica del gel) del alginato y los hidrogeles de alginato. Estas mismas propiedades controlan la estabilidad de los geles, junto con la velocidad de liberación de fármacos que contienen alginatos. Los alginatos con una relación M/G baja forman geles fuertes y quebradizos, mientras que los alginatos con una relación M/G alta forman geles más débiles y blandos, pero más elásticos. Por último, los alginatos bacterianos están acetilados hasta un grado variable en las posiciones O-2 y/u O-3 de los residuos de manuronato (Skjak-Braek, G.; Grasdalen, H. y Larsen, B. (1986). Monomer sequence and acetylation pattern in some bacterial alginates. Carbohydrates Research, 154, 239-250). La variabilidad en la masa molecular, la estructura de bloques de monómero y la acetilación influyen en las características fisicoquímicas y reológicas del polímero de gel.
La mayor parte de los alginatos utilizan el catión divalente calcio o iones monovalentes, tales como Na+ o K+, mientras que otros iones, tales como Mg2+, se han propuesto, pero para que se produzca el proceso de gelificación, la concentración de iones magnesio requerida es 5-10 veces superior a la del calcio (Topuz, F., Henke, A., Richtering, W. y Groll, J. (2012). Magnesium ions and alginate do form hydrogels: a rheological study. Soft Matter. 8:4877-4881). Los alginatos pueden tener solubilidad en agua reducida, tales como el ácido algínico o el alginato de calcio, donde el ion está protegido de la ionización, lo que da como resultado alginatos insolubles. Los alginatos hidrosolubles se pueden preparar simplemente creando sales que utilizan aniones monovalentes, tales como Na+ o K+, o un grupo no polar, tal como NH4 que generalmente es hidrosoluble.
Primeros moduladores de la autofagia (PMA)
Como se ha indicado, los primeros moduladores de la autofagia son compuestos de Fórmula I, que comprende dos anillos de fenilo unidos mediante un enlazador, L, y que tiene al menos un R1 o R2 fijado a un anillo de fenilo. En los compuestos para utilización de la presente invención, L es -C=C-, y estos compuestos PMA se conocen como“tolanos”, que son generalmente lineales de anillo de fenilo a anillo de fenilo.
En la estructura se muestran dos anillos de fenilo “primarios” y que contienen sustituyentes R1 y R2, de los cuales al menos uno debe estar presente (es decir, al menos uno de m o n es >1). Sobre cada anillo de fenilo puede haber de cero a cinco de cada sustituyente R1-2. En determinadas realizaciones, hay de uno a tres sustituyentes R1 y/o de uno a tres sustituyentes R2 sobre los anillos de fenilo primarios. En algunas realizaciones, la posición de R1 y/o R2 sobre los anillos de fenilo primarios está principalmente en las posicionesparaymeta,a saber, la posición 3, 4 o 5 sobre un anillo de fenilo y las posiciones 3', 4' y 5' sobre el otro anillo de fenilo, aunque también es posible tener sustituyentes en la posiciónorto(2, 2', 6 y 6'). Puede haber uno, dos o tres sustituyentes R1 sobre el primer anillo de fenilo y, en consecuencia, de cero a tres sustituyentes R2 sobre el segundo anillo de fenilo. Por el contrario, puede haber uno, dos o tres sustituyentes R2 sobre el segundo anillo de fenilo y, en consecuencia, de cero a tres sustituyentes R1 sobre el primer anillo de fenilo. Todas las permutaciones dentro de estas son posibles, por ejemplo: un R1 y un R2; dos R1 y dos R2; tres R1 y tres R2; un R1 y dos R2; un R1 y tres R2; dos R1 y un R2; dos R1 y dos R2; dos R1 y tres R2; tres R1 y un R2; o tres R1 y dos R2 Cada R12 se selecciona independientemente y, si están presentes dos o más, pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos y ejemplos comparativos de algunos primeros moduladores de la autofagia específicos se proporcionan en la Tabla A, siendo los tolanos análogos de los estilbenos, por lo que no son necesarias estructuras detalladas para cada compuesto individual.
Tabla A: Determinados compuestos PMA representativos
5-
l
C) c
C)
C), o
o
Muchos de los compuestos de estilbeno son moléculas de origen natural bien estudiadas, y algunos son fácilmente asequibles a nivel comercial. Otros se pueden sintetizar mediante métodos rutinarios, tales como los descritos por: Ali, M.A., Kondo, K. y Tsuda, Y. (1992). Synthesis and Nematocidal activity of Hydroxystilbenes. Chem. Pharm. Bull. 40(5):1130-1136; y Thakkar, K., Geahlen, R.L. y Cushman, M. (1993). Synthesis and Protein-tyrosine kinase inhibitory activity of polyhydroxylated stilbene analogues of piceatannol. J. Med. Chem. 36: 2950-2955). Los derivados de fenilestilbeno, es decir, aquellos en los que al menos un Ra o Rb es un anillo de fenilo, y muchos otros estilbenos se pueden sintetizar según los métodos mostrados en la tesis de Zhenlin Bai, Substituted Stilbenes and 1,2-Diaryl-1,2-diazidoethanes as Potential Anticancer Agents: Syntheses and Estrogenic/Antiestrogenic Properties in MCF-7-2a Cells, im Fachbereich Biologie, Chemie, Pharmazie der Freien Universitat, Berlín (2006). Los derivados de glucósidos se pueden obtener según los procedimientos descritos en el documento WO2007/020673 A1. Los tolanos se pueden sintetizar utilizando los procedimientos generales descritos en la patente de EE. UU. 6,599,945 B2 de Docherty y Tsai.
Cabe señalar que los compuestos PMA descritos anteriormente son generalmente polares y tienen determinados sustituyentes electronegativos (por ejemplo, -OH,-OCH<3>, -NO2, -halo, -O(C=O)R, etc.) en los respectivos extremos. Aunque esto no se considera esencial, puede ser deseable proporcionar un comportamiento similar al del cristal líquido para que las moléculas adopten una estructura liotrófica o parcialmente ordenada en estado de solución.
Los compuestos PMA también incluyen sales de los compuestos identificados anteriormente. Los compuestos PMA, especialmente los compuestos mono- o polihidroxilados, liberan fácilmente uno o más protones, en función del pH, para formar aniones. Dichos aniones se pueden combinar con cationes, tales como los cationes mono-, di- y trivalentes, para formar sales. Para los cationes monovalentes (M+), se une un solo PMA para formar sales de M+PMA~ De manera similar, para un catión divalente (M<2>+), se unen dos moléculas de PMA para formar sales de M<2>+(PMA~)2; y para un catión trivalente (M<3>+), se unen tres moléculas de PMA para formar sales de M<3>+(PMA~)<3>. Las sales son a menudo fácilmente solubles en medios acuosos, lo que puede facilitar las formulaciones. Los cationes para la formación de sales de PMA ilustrativos, pero no limitantes, incluyen: Na+ o K+, Mg<2>+, Mn<2>+, Zn<2>+, Ca<2>+, Cu+, Cu<2>+, Fe2+ y Fe<3>+.
Moduladores de la autofagia auxiliares (MAA) y formulaciones
En determinadas realizaciones, el PMA para utilización se utiliza en combinación con un modulador de la autofagia auxiliar (MAA). El MAA, cuando se utiliza, puede tomar cualquiera de diversas formas descritas en la presente memoria, que pertenecen a cualquiera de las clases siguientes: vitaminas, aminoácidos, glúcidos ácidos y derivados de quinina.
Vitaminas
Las vitaminas A, B, C, D, E y K pueden ser útiles como MAA. Por convenio, el término“vitamina”no incluye otros nutrientes esenciales, tales como minerales alimentarios, ácidos grasos esenciales o aminoácidos esenciales (que se necesitan en mayores cantidades que las vitaminas), ni la gran cantidad de otros nutrientes que fomentan la salud. Actualmente hay trece vitaminas reconocidas universalmente. Las vitaminas se clasifican por su actividad biológica y química, no por su estructura. Por tanto, cada “vitamina” se refiere a varios compuestos“vitámeros”que presentan la actividad biológica asociada a una vitamina particular. Dicho conjunto de sustancias químicas se agrupa bajo un título “descriptor genérico” de la vitamina en orden alfabético, tal como “vitamina A”, que incluye múltiples compuestos, como se describe a continuación. Los vitámeros, por definición, son convertibles en la forma activa de la vitamina en el cuerpo y, en ocasiones, también son interconvertibles entre sí. En determinadas realizaciones, las formas salinas de las vitaminas, generalmente sin cadenas laterales alifáticas largas, son excelentes MAA. En determinadas realizaciones, las vitaminas que contienen oxígeno son MAA adecuados.
La mayoría de las vitaminas también formarán sales que también están dentro del alcance de los MAA. Por ejemplo, las vitaminas pueden combinarse para formar sales con elementos catiónicos como sodio, potasio, magnesio, manganeso, calcio, cobre, zinc o hierro. Además, las vitaminas pueden formar una sal de dietanolamina, una sal de 2-amino-2-etil-1,3-propanodiol, una sal de trietanolamina, una sal de morfolina, una sal de piperazina, una sal de piperidina, una sal de arginina, una sal de lisina y una sal de histidina. Algunas vitaminas forman acetatos, palmitatos, oleatos, linoleatos, estearatos, lactatos, succinatos, maleatos, citratos, y similares.
Vitamina Ase refiere a un grupo de compuestos isoprenoides insaturados liposolubles que incluye, pero no se limita a, retinol, retinal, ácido retinoico, carotenoides, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, a -caroteno, P-caroteno, y-caroteno, p-criptoxantina, xantofila, critoxantina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 13-trans-retinoico, tretinoína, ATRA (ácido todo-trans-retinoico), lutina, 11-c/s-retinal, 11-c/s-retinol, 9-c/s-retinal, lecitina, ésteres de retinilo, 9-c/s-p-caroteno, palmitato de retinilo, acitretina, vitamina A2 (3,4-deshidroretinol), A3 (3-hidroxiretinol), y sales de los mismos. Todas las formas isoméricas y estereoquímicas de estos isoprenoides están abarcadas en la presente invención.
Vitamina Bincluye, pero no se limita a, los compuestos siguientes:
tiamina (B1); riboflavina (B2); niacina o niacinamida (formas de B3); ácido pantoténico, pantenol, pantotenol y pantotenato cálcico (formas de B5); piridoxina, 5'-fosfato de piridoxina, piridoxal, fosfato de piridoxal, 5'-fosfato de piridoxal, piridoxamina, 5'-fosfato de piridoxamina, ácido 4-piridóxico (formas de B6); biotina, vitamina H o coenzima R (Formas de B7); ácido fólico, folato, vitamina M, vitamina Bc, ácido pteroil-L-glutámico y pteroil-L-glutamato (formas de B9); y cobalamina, cianocobalamina, hidroxicobalamina, metilcobalamina, adenoxilcobalamina (formas de B12); y sales de los mismos.
Vitamina Cse refiere a ácido ascórbico, su anión ascorbato y sales de ascorbato, así como a palmitato de ascorbilo y sales del mismo (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, ascorbilpalmitato de magnesio, ascorbilpalmitato de manganeso, ascorbilpalmitato de calcio, ascorbilpalmitato de zinc, ascorbilpalmitato de hierro), ascorbato de bencilo y fosfato de 2-ascorbilo.
Vitamina Dse refiere a un grupo de moléculas secoesteroides liposolubles e incluye, pero no se limita a: calcidiol, calciferol (INN), ergocalciferol y lumisterol (formas de D1); ergocalciferol, fromergosterol y 25-hidroxivitamina D2 (formas de D2); colecalciferol, 7-deshidrocolesterol y 25-hidroxicolecalciferol (o 25-hidroxivitamina D3, abreviada 25(OH)D<3>, (formas de D3); 22-dihidroergocalciferol (D4); sitocalciferol, 7-deshidrositoesterol (D5); ácido 25-D-glucurónico, ácido 25-D-hexurónico, 25-hidroxivitamina D2, 25-p-D-glucurónido, y sales de los mismos.
Vitamina Ese refiere a un grupo de compuestos liposolubles que son tocoferoles o tocotrienoles, el más activo de los cuales es el a -tocoferol. Otros tocoferoles incluyen beta, gamma y delta. De forma similar, los tocotrienoles también existen en las formas alfa, beta, gamma y delta. Todas las formas isoméricas y estereoquímicas de estos tocoferoles y tocotrienoles, y de sus sales, están abarcadas en la presente invención. Por ejemplo, la vitamina E sintética es una mezcla de ocho formas isoméricas, normalmente denominadas “todo-rac” o “dl”. Los derivados de tocoferol y tocotrienol incluyen todos los estereoisómeros R y S de tocoferoles (RRR, RRS, RSR, SRR, RSS, SRS y SSS), y los dos estereoisómeros de tocotrienoles (por ejemplo, R o S-a-tocotrienoles). Otros ejemplos incluyen: moléculas de vitamina E conjugadas; ésteres de vitamina E, tocoferol o tocotrienol; acetato de alfa-tocoferilo; los ésteres de vitamina E (por ejemplo, succinato de alfa-tocoferilo) incluyen un grupo de compuestos formados esterificando una molécula de vitamina E con un ácido carboxílico; el d-a -tocoferol es a menudo una mezcla de dos o más enantiómeros de otros tocoferoles (P, y , 8, e, £, q ), o como tocotrienoles, n-propionato o linoleato, tales como acetato de vitamina E o acetato de alfa-tocoferilo. Las formas hidrosolubles de vitamina E incluyen: R-(+)-alfa-lipoato de magnesio, ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-trametilcroman-2-carboxílico (Trolox), o sales de vitamina E.
Vitamina Kse refiere a un grupo de compuestos que tienen un núcleo de 2-metil-1,4-naftoquinona y una cadena lateral en la posición 3. Los vitámeros Ki (filoquinona, fitomenadiona o fitonadiona) y K2 (menaquinonas) son de origen natural. De hecho, K2 no es uno, sino una serie de compuestos que tienen cadenas laterales isoprenoides de longitud variable; y la familia de las menaquinonas en ocasiones se denomina MK-n, donde n es el número de grupos isoprenoides, siendo n = 4 el más habitual. Además, se han preparado algunos análogos de vitamina K sintéticos, que incluyen K3 (menadiona) que no tiene cadena lateral, K4, K5 (clorhidrato de 2-metil-4-amino-1-naftol), vitamina K<6>(2-metil-1,4-naftalenodiamina) y K7. Muchos compuestos de vitamina K forman sales, y las sales divalentes son más útiles como MAA. Por ejemplo, las sales de un catión pueden tomar la forma M(Ki)2, donde M es un catión divalente, o M(Ki)<3>, donde M es un catión trivalente. En determinadas realizaciones, los MAA útiles incluyen dímeros de sales de vitamina K y un catión divalente, como Ca o Mg.
Vitamina P(aunque es un término algo anticuado) se refiere a un grupo de flavonoides que tienen la estructura general de un esqueleto de 15 carbonos que consiste en dos anillos de fenilo (A y B) y un anillo heterocíclico (C). Esta estructura de carbonos se puede abreviar como C6-C3-C6. Basándose en la naturaleza de los sustituyentes y la posición sobre el esqueleto, los flavonoides pertenecen a una de tres clases químicas: (1) flavonoides o bioflavonoides, basados en el núcleo de flavona (2-fenil-1,4-benzopirona); (2) isoflavonoides, basados en la estructura central de una 3-fenilcromen-4-ona (3-fenil-1,4-benzopirona); y (3) neoflavonoides, basados en una estructura central de 4-fenilcumarina (4-fenil-1,2-benzopirona).
Aminoácidos
Determinados aminoácidos y sus derivados también son útiles como MAA. Como es bien sabido, un aminoácido tiene la fórmula general
donde R es cualquiera de varias cadenas laterales bien conocidas. Hay 20 aminoácidos codificados mediante códigos genéricos y los humanos sintetizan 11 de ellos, siendo los otros 9 aminoácidos “esenciales”, que deben consumirse en la dieta. Los 20 son: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. Todas las formas isoméricas y estereoquímicas de estos aminoácidos, y las sales de estos aminoácidos, están abarcadas en la presente invención. En determinadas realizaciones, los aminoácidos útiles incluyen, pero no se limitan a: tirosina, fenilalanina, cisteína, serina, treonina y triptófano. Además, determinados derivados de aminoácidos son útiles, por ejemplo, licopeno y N-acetilcisteína (NAC).
Glúcidos ácidos
Los glúcidos ácidos incluyen mono- y disacáridos formados a partir de aldosas y cetosas de 4 a 6 miembros.
Generalmente son ácidos debido a la facilidad con la que se libera un protón desde los numerosos grupos hidroxilo. Los monosacáridos útiles incluyen, pero no se limitan a, eritrosa, eritrulosa, treosa, ribosa, ribulosa, arabinosa, xilosa, xilulosa, glucosa, dextrosa (o D-glucosa), manosa, galactosa, fructosa y sorbosa. Los disacáridos útiles incluyen, pero no se limitan a, maltosa, sacarosa, lactosa, celobiosa y trehalosa. Todas las formas isoméricas y estereoquímicas de estos glúcidos están abarcadas en la presente invención.
Derivados de quinona
Los derivados de quinona incluyen aquellos que tienen 1, 2 o tres anillos, lo que incluye, por lo tanto 1,4-benzoquinonas basadas en
1,4-naftoquinonas basadas en
9,10-antraquinonas basadas en
y 1,3 indandionas basadas en
Estos derivados de quinona pueden contener sustituyentes en cualquier posición distinta de las cetonas, seleccionándose generalmente los sustituyentes de entre hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, halo y amino. Son particularmente útiles desde 1-4 sustituyentes de hidroxilo. Por ejemplo, otros ejemplos de derivados de hidroxi-1,4-benzoquinona incluyen 2-hidroxi-1,4-benzoquinona, 2,3-dihidroxi-1,4-benzoquinona, 2,5-dihidroxi-1.4- benzoquinona, 2,6-dihidroxi-1,4-benzoquinona, 2,3,5-trihidroxi-1,4-benzoquinona y 2,3,5,6-tetrahidroxi-1.4- benzoquinona. Otros derivados de 1,4-benzoquinona incluyen: 2,6-dimetoxi-1,4-benzoquinona, 2,3,5,6-tetrametil-1,4-benzoquinona, ácido 1,4-benzoquinonatetracarboxílico, blatellaquinona, 2,5-dicloro-3,6-dihidroxibenzoquinona (ácido cloranílico) y 2-isopropil-5-metilbenzo-1,4-quinona (timoquinona).
Los ejemplos de mono-, di- y tetrahidroxi-1,4-naftoquinonas incluyen 2-hidroxi-1,4-naftoquinona (lawsona), 5-hidroxi-1,4-naftoquinona (juglona), 6-hidroxi-1,4-naftoquinona, 2,3-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 2,5-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 2,6-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 2,7-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 2,8-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 5,6-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 5,7-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 5,8- dihidroxi-1,4-naftoquinona (naftazarina), 6,7-dihidroxi-1,4-naftoquinona y 2,3,5,7-tetrahidroxinaftoquinona (espinocromo B). Otros derivados de 1,4-naftoquinona incluyen menadiona (en ocasiones denominada vitamina K3 o 2-metil-1,4-naftoquinona).
Los ejemplos de 9,10-antraquinolonas incluyen los derivados dihidroxi 1,2-dihidroxiantraquinona (alizarina), 1,3-dihidroxiantraquinona (purpuroxantina, xantopurpurina), 1,4-dihidroxiantraquinona (quinizarina), 1,5-dihidroxiantraquinona (antrarufina), 1,6-dihidroxiantraquinona, 1,7-dihidroxiantraquinona, 1,8-dihidroxiantraquinona (dantrón, crisazina), 2,3-dihidroxiantraquinona, 2,6-dihidroxiantraquinona y 2,7-dihidroxiantraquinona; los derivados trihidroxi 1,2,3-trihidroxiantraquinona (antragalol), 1,2,4-trihidroxiantraquinona (purpurina), 1,2,5-trihidroxiantraquinona (oxiantrarufina), 1,2,6-trihidroxiantraquinona (flavopurpurina), 1,2,7-trihidroxiantraquinona (isopurpurina, antrapurpurina), 1,2,8-trihidroxiantraquinona (oxicrisacina), 1,3,5-trihidroxiantraquinona, 1,3,6-trihidroxiantraquinona, 1,3,7-trihidroxiantraquinona, 1,3,8-trihidroxiantraquinona, 1,4,5-trihidroxiantraquinona, 1,4,6-trihidroxiantraquinona, 1,6,7-trihidroxiantraquinona y 2,3,6-trihidroxiantraquinona.
Se pueden formar complejos de sales de compuestos PMA y/o MAA como ya se ha descrito. Además, también se pueden formar complejos entre compuestos PMA y determinados compuestos MAA. Dichos complejos PMA MAA incluyen al menos aquellos con vitaminas, tales como ascorbatos y ascorbilpalmitatos; aquellos con aminoácidos, tales como arginatos, lisinatos, aspartatos, glutamatos; y aquellos con glúcidos ácidos, tales como glucósidos, ribósidos, galactósidos, manósidos, y similares. El Ejemplo 4 proporciona algunos ejemplos concretos tanto de sales como de complejos de compuestos PMA y MAA.
La naturaleza de los compuestos PMA como cristales líquidos puede facilitar y/o mediar su papel en la cicatrización de heridas. La naturaleza polar de los cristales líquidos les permite autoensamblarse para formar estructuras similares a las poliméricas; por tanto, son capaces de (i) generar sus propios hidrogeles y/o (ii) mediante la adición de estas moléculas a hidrogeles tradicionales, potenciar el estado de transición sol-gel para crear un conjunto exclusivo de hidrogeles de cristal líquido. Estos geles se pueden modificar para crear cualquier abanico de los tipos de geles mencionados anteriormente a partir de la formación de enlaces químicos fuertes o débiles, o para la creación de un gel biodegradable. Sin desear ceñirnos a ninguna teoría particular, se cree que estas moléculas de PMA son útiles en aplicaciones de cicatrización de heridas, en parte porque las propias moléculas pueden comportarse como las fibrillas de colágeno que ensamblan estructuras de orden superior para ayudar con el andamiaje y la migración celular durante la cicatrización de heridas. Además, la adición de estos hidrogeles de cristal líquido puede facilitar la alineación y orientación correcta del colágeno, reduciendo el riesgo de formación de cicatrices o queloides durante el proceso de cicatrización de heridas.
Además de las formulaciones de hidrogel, otra formulación útil de los compuestos PMA es con ciclodextrinas. Una fórmula de ciclodextrina general consiste en un PMA con una relación de PMA:ciclodextrina de 1:1; 1,5:1; 1,5:2; 1,5:3; 1:3; 1,5:4; 1:4; 1,5:5; 1:5; 1,5:6; 1:6; 1,5:7; 1:7; 1,5:8; 1:8; 1,5:9; 1:9; 1,5:10 o 1:10. Estas relaciones permitirán la disolución adecuada del PMA en ciclodextrina. Se puede añadir un MAA de 0,1 % a 99 % (p/v), por ejemplo, 0,1-10 %, 10-20 %, 20-30 %, 30-40 %, 50-60 %, 60-70 % y 80-90 % (p/v) o más.
Utilidad de los PMA y MAA en la modulación de la autofagia
En los últimos años, los científicos han estado estudiando los efectos de la regulación de las vías de autofagia como forma de tratar un abanico de enfermedades graves. De hecho, la desregulación de la autofagia se ha vinculado a enfermedades importantes, que incluyen cardiopatía, cáncer y diabetes (véase la Figura 2, tomada de Klionsky D.J. (2010). The Autophagy Connection. Developmental Cell. Jul 20; 19(1): 11-2). Este documento describe el vínculo entre las vías de autofagia y enfermedades humanas importantes. Aunque no se nombran “miopatías” individuales, la capacidad de regular esta vía es un vínculo importante para modular los desenlaces clínicos de las enfermedades. En función del estado de enfermedad, puede ser beneficioso aumentar la regulación o disminuir la regulación de los niveles celulares de autofagia.
En algunos estados de enfermedad, los orígenes patológicos están relacionados con la actividad autofágica suprimida o la activación de la autofagia, y sus vías de señalización relacionadas darán como resultado la supresión de la inflamación. Por tanto, las enfermedades o afecciones donde puede ser beneficioso aumentar la regulación de la autofagia incluyen: cicatrización de heridas, fomento del recrecimiento del cabello, infecciones bacterianas, inflamación, infección viral, enfermedad de Parkinson, Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, neuropatía, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca, cardiopatía, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, arterioesclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad de Crohn, intestino inflamatorio, colitis, diabetes, diabetes tipo I y II, amiloidosis, bursitis, dermatitis, angitis, enfermedades autoinmunitarias con inflamación, hemopatías, anemia aplásica, endometriosis, hepatitis, herpes, VIH, esclerosis múltiple, desprendimiento de retina, degeneración macular asociada a la edad, retinitis pigmentosa, y amaurosis congénita de Leber, enfermedades por depósitos lisosómicos, artritis, psoriasis, osteopenia, osteoporosis, cicatrices quirúrgicas, adherencias quirúrgicas, viaje espacial (trastorno de la densidad ósea), tendinitis y colitis ulcerosa.
En otros estados de enfermedad, los orígenes patológicos están relacionados con la sobreexpresión de la actividad autofágica y la activación de la autofagia y sus vías de señalización relacionadas. Por tanto, las enfermedades o afecciones donde es beneficioso disminuir la regulación de la autofagia incluyen: envejecimiento, cáncer, poliquistosis renal y hepática, nefropatía, hepatopatía, asma, retinopatía diabética, fibromialgia, espondilitis anquilosante, celiaquía, enfermedad de Grave, lupus, enfermedades metabólicas, nefritis, artritis reumatoide, osteólisis, lesión por isquemia-reperfusión (I/R), trasplante de órganos y tejidos, esclerodermia y sepsis.
En la cicatrización de heridas, el aumento de los niveles de autofagia ayuda a la protección de los tejidos, disminuye la inflamación y fomenta la síntesis de procolágeno, hialuronano y elastina. Como se muestra en la presente memoria, los compuestos PMA y MAA se han utilizado solos y en combinación para fomentar la cicatrización de heridas, el crecimiento del cabello y la reparación cutánea después del daño por exposición a radiación UV.
En las infecciones bacterianas, diversos tipos de bacterias tratan de interferir con la vía de la autofagia para impedir la absorción celular de las bacterias que conduce en última instancia a la degradación del autofagolisosoma de las bacterias. Dos patógenos cutáneos clínicamente importantes,Streptococcus sp.yStaphylococcus aureusinterfieren con la vía de la autofagia (véase, I. Nakagawa,et al.,Autophagy defends cells against invading group A Streptococcus, Science 306, 1037-1040 (2004); y Schnaith,et al.,Staphylococcus aureus subvert autophagy for induction of caspase-independent host cell death, J BiolChem 282, 2695-2706 (2007). Las infecciones cutáneas invasivas porStreptococcusdel grupo A están caracterizadas por el impedimento de la absorción celular de bacterias debido a la encapsulación y, si las bacterias son absorbidas por los queratinocitos, la mayor parte de los estreptococos mueren en unas horas (H. M. Schrager, J. G. Rheinwald y M. R. Wessels: Hyaluronic acid capsule and the role of streptococcal entry into keratinocytes in invasive skin infection, J Clin Invest 98, 1954-1958 (1996). Nakagawaet al.(citado anteriormente) demostraron que la autofagia es responsable de la actividad bactericida. Aunque algunas bacterias sobreviven, es probable que la reducción del número de estreptococos extracelulares tenga un efecto parcialmente protector. Como los estudios mecanicistas de la acción de la autofagia contraStreptococcusdel grupo A no se han realizado en queratinocitos, serán necesarios estudios adicionales para comprender la relevancia y eficacia de esta supuesta estrategia antibacteriana en la piel. S.aureusinduce la autofagia a través de su alfa-toxina (Schnaithet al.,arriba, y M. B. Mestre, C. M. Fader, C. Sola y M. I. Colombo: Alpha-hemolysin is required for the activation of the autophagic pathway in Staphylococcus aureus-infected cells, Autophagy 6, 110-125 (2010)). Las toxinas formadoras de poros provocan una caída en los niveles de nutrientes y energía que desencadena la autofagia como mecanismo de rescate para restablecer la homeostasis celular (N. Kloft,et al.:Pro-autophagic signal induction by bacteriaporeforming toxins, Med MicrobiolImmunol 199, 299-309 (2010)). Queda por determinar si la autofagia suprime o potencia la infección por S.aureusen la pielin vivo.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes incluyen compuestos PMA de ejemplo para utilización en la presente invención, junto con compuestos de ejemplo comparativo (EC).
Ejemplo 1: Síntesis de determinados PMA de la presente invención:Se prepararon los compuestos siguientes y se les asignaron números de identificación como se muestra en la Tabla B.
Tabla B: Compuestos de estilbeno de ejemplo comparativo y compuestos de tolano de ejemplo o ejemplo comparativo (EC) útiles en la presente invención. Los ejemplos comparativos están marcados (EC)
Los compuestos de estilbeno (serie BM2xxx) se sintetizaron/obtuvieron según los procedimientos descritos en Ali, Met al.,1992, y Thakkar, K.et al.,1993, indicados anteriormente. Los compuestos de tolano (serie BM3xxx) se sintetizaron según los procedimientos descritos en la patente de EE. UU. 6,599,945 B2 de Docherty y Tsai.
Ejemplo 2: Procedimientos de síntesis de 4-hidroxi-4'-metoxitolano simplificados
El procedimiento de síntesis de 4-hidroxi-4'-metoxitolan(4-((4'-metoxifenil)etinil)fenol) fue una reacción de tipo Heck modificada a partir de (Pavia, M. R.; Cohen, M. P.; Dilley, G. J.; Dubuc, G.R.; Durgin, T. L.; Forman, F. W.; Hediger, M. E.; Milot, G.; Powers, T. S.; Sucholeiki, I.; Zhou, S.; Hangauer, D. G. The design and synthesis of substituted biphenyl libraries. Bioorg. Med. Chem. 1996,4, 659-666. Jeffery, T. Heck-type reactions in water. Tetrahedron Lett, 1994,35, 3051-3054, Jeffery, T.; Galland, J. C.Tetraalkylammonium salts in heck-type reactions using an alkali metal hydrogen carbonate or an alkali metal acetate as the base. Tetrahedron Lett, 1994, 35, 4103-4106, y Schmidt-Radde, R. H.; Vollhardt, K.; Peter C. The total synthesis of angular [4] - and [5] phenylene J Am Chem Soc, 1992,114, 9713-9715). El producto resultante era un polvo amarillento, y se verificó utilizando RMN<1>H (CDCh, 300 MHz): 8 ppm: 7,44 (d, 4H, J = 8,7, Ar-H), 6,89 (d, 2H, J = 8,7, Ar-H), 6,82 (d, 2H, J = 8,7, Ar-H), 4,89 (s, 1H, OH), 3,85 (s, 3H, CH3O). El producto resultante era 98,2 % puro y se utilizó para todos los ensayos posteriores.
Ejemplo 3: Esquema del procedimiento de síntesis de 2,4,4'-trimetoxitolano:La síntesis fue una reacción de tipo Heck análoga a la del Ejemplo 2.
El producto resultante era un polvo blanquecino, que se verificó mediante RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 8 ppm: 7,47 (d, 2H, J = 6,4, Ar-H), 7,40 (s, 1H, Ar-H), 6,85 (d, 2H, J = 6,8, Ar-H), 6,47 (dd, 2H, J = 2,4, Ar-H), 3,89 (s, 3H, CH3O), 3,82 (s, 6H, 2CH3O), y se encontró que era 99,3%puro.
Ejemplo 4: Puntos de fusión de sales de PMA y complejos de sales de PMA y MAA:
Todas las sales se prepararon combinando cantidades suficientes de cada estilbeno, tolano o combinación con hidróxido de magnesio, óxido de zinc, ácido ascórbico o palmitato de ascorbilo para generar una solución salina. Cada solución se secó a continuación en viales de centelleo de 20 mL utilizando un evaporador rotatorio (Centrifan, Harvard Biosciences) ajustado hasta 40 °C y se evaporó con una mezcla de etanol y hielo para permitir una evaporación más lenta. Una vez evaporadas y completamente secas, las sales se trituraron para obtener un polvo fino, y sus puntos de fusión se utilizaron para confirmar la formación de la sal. Los puntos de fusión (Tabla C, abajo) se determinaron utilizando un aparato Meltemp II equipado con una sonda de temperatura y un termopar para proporcionar una lectura digital. Se calibró el aparato y se ensayaron compuestos con puntos de fusión conocidos para confirmar la calibración antes del análisis de los desconocidos.
Tabla C: Puntos de fusión. Los compuestos de ejemplo comparativo para utilización están marcados (EC)
Ejemplo 5: Tinción de LC3-II (cadena ligera 3 de la proteína asociada a microtúbulos 1) en fibroblastos dérmicos humanos:El método de tinción se modificó a partir de procedimientos descritos por: Furuta, S, (2000) Ras is involved in the negative control of autophagy through the class I PI3-kinase, Oncogene. 23: 3898-3904; Ge, J.N.et al.(2008) Effect of starvation-induced autophagy on cell cycle of tumor cells, Chínese Journal of Cancer 27:8 102-108; y Settembre, C.et al.(2011) TFEB Links autophagy to lysosomal biogenesis, Science 332:17 1429-1433. Se sembraron células HDFn (fibroblastos dérmicos neonatales humanos, ThermoFisher) a razón de 5000 células/pocillo en una placa de pocillos negros de fondo transparente (Coning, Corning, NY). A continuación, se trataron las células con medios solos, PMA, MAA o una combinación de los mismos durante 8 horas. Después del tiempo o tiempos de tratamiento, se fijaron las células con PFA (paraformaldehído) al 4 % (p/v) a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, se lavaron las células con PBS (solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4) y se bloquearon con BSA al 5 % (p/v) en PBS durante 1 hora. Se volvieron a lavar las células con PBS y se incubaron en anticuerpo primario para LC3-IIB (anticuerpo monoclonal de conejo, Thermo-Fisher) durante 3 horas. Se volvieron a enjuagar las células en PBS y se añadió el anticuerpo fluorescente secundario (Alexafluor 488 de conejo anticabra, ThermoFisher) durante 30 minutos. A continuación, se adquirieron imágenes de las placas utilizando el SpecraMax i3X (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) y se utilizó el programa informático SoftMax Pro 6.5.1 para determinar el número de células positivas para LC3-II. Los resultados se muestran en la Figura 3.
Ejemplo 6: Modulación de la autofagia y hormesis:Inmunoelectrotransferencia de LC3-II: se sembraron en placas fibroblastos dérmicos humanos a razón de una densidad de 1 x 106 células por matraz tratado de cultivo tisular T25. A continuación, se trataron las células con un PMA, MAA o una combinación durante 8 horas. A continuación, se tripsinizaron las células, se lavaron con 1 x PBS y se lisaron con tampón RIPA inhibidor de proteasas sobre hielo. Se sonicaron las células y se realizó un ensayo de proteínas BCA (Pierce Scientific) para determinar las concentraciones de proteína. A continuación, se normalizaron las concentraciones hasta 100 ug por muestra y se procesaron sobre un gel de poliacrilamida al 12 % (p/v) con colorante de carga y marcadores de peso molecular apropiados (todos los reactivos se adquirieron de National Diagnostics). A continuación, se transfirió el gel, se bloqueó y se añadió a la membrana un anticuerpo monoclonal primario contra MAPLC3-2 (Thermo-Fisher), y se dejó incubar durante la noche. Después del lavado apropiado, se añadió un anticuerpo secundario marcado con Eu (Molecular Devices) y se adquirieron imágenes de la membrana utilizando el Spectramax i3x equipado con el módulo Scan Later. Posteriormente, se reveló el gel y se volvió a analizar para detectar actina y confirmar la carga adecuada. Se utilizó el software SoftMax Pro 6.5.1 para determinar los cambios en la intensidad de banda promedio. Los resultados se muestran en las Figuras 4 y 5.
Ejemplo 7: Autofagia, cicatrización de heridas y la piel:En la piel está presentes niveles muy bajos de autofagia, que sirven para degradar agregados proteicos, orgánulos dañados y para lograr el color de la piel a través de una vía de señalización de FGF-PI3K-AKT-MTOR en los melanosomas (Belleudi,et al.,The receptor tyrosine kinase FGFR2b/KGFR controls early differentiation of human keratinocytes, PLoS One 2011; 6:e24194; PMID:21957444; http://dx.doi. org/10.1371/journal.pone.0024194; y Belleudi,et al.,Expression and signaling of the tyrosine kinase FGFR2b/KGFR regulates phagocytosis and melanosome uptake in human keratinocytes. FASEB J 2011; 25:170-81; PMID:20844240; http://dx.doi.org/10.1096/fj.10-162156). La inducción de la autofagia en queratinocitos humanos regula negativamente a p62, impidiendo la inflamación excesiva y la inducción de catelicidina (que se encuentra en los lisosomas de macrófagos y PMN). (Lee,et al.,Autophagy Negatively Regulates Keratinocyte Inflammatory Responses via Scaffolding Protein p62/SQSTM1. J Inmunol., publicado en internet el 15 de diciembre de 2010). En un modelo de quemadura de segundo grado profunda, se demostró que el inductor de la autofagia rapamicina potencia la formación de vesículas autofágicas, mejora los tiempos de reepitelización de las heridas y disminuye los niveles de IL-8, aldehído metano dicarboxílico (MDA, un indicador del estrés oxidativo) y mieloperoxidasa (un indicador de la producción de niveles de ácido hipocloroso (HClO), peróxido de hidrógeno (H<2>O<2>) y aniones cloruro (Ch)). (Xiaoet al.,(2013) Rapamycin reduces burn wound progression by enhancing autophagy in deep second-degree burn in rats. Wound Rep. Reg. 21: 852-859). Esto indica que la inducción de la autofagia en la piel crea un efecto antinflamatorio. La rapamicina es una sustancia química hormética conocida que, cuando se utiliza de una manera dependiente de la dosis, puede prevenir o tratar un abanico de enfermedades.
Las formulaciones descritas en la presente patente son sustancias horméticas que se ha demostrado que inducen la autofagia de una manera dependiente de la dosis para el tratamiento de un abanico de enfermedades y afecciones médicas, que incluye el aumento del cierre de heridas y la reepitelización, como se muestra a continuación.
Ejemplo 8: Proteína cinasa B (AKT):Se sembraron en placas células HDFn en matraces T-25 a razón de una densidad de 1 x 106 células por matraz y se permitió que se fijaran y proliferaran durante la noche. A continuación, se trataron las células durante 8 horas con medios de control, PMA, MAA o una combinación. Se retiraron las células utilizando tripsina, seguida de un neutralizador de tripsina, y se centrifugaron para recoger el sedimento celular. Se lavaron las células en 1 x PBS enfriado con hielo y a continuación se lisaron con tampón RIPA inhibidor de proteasas sobre hielo. Se centrifugaron las muestras, se dividieron en alícuotas y se congelaron hasta que pudieran ensayarse utilizando un ELISA. Se sonicaron las células y se diluyeron 1:5, como se recomienda en las instrucciones del kit. A continuación, se ensayaron las muestras utilizando un ELISA de AKT (Thermo-Fisher) y se determinaron las concentraciones utilizando una curva estándar de AKT.
Los resultados se muestran en la Figura 6.
Ejemplo 9: Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF):Se sembraron células HDFn en una placa tratada de cultivo tisular de 6 pocillos y se permitió que alcanzaran 70-80 % (células/área) de confluencia. A continuación, se utilizó un raspador de células para crear un “raspado” en el medio de la placa para simular lesión a la monocapa de células. A continuación, se lavaron las placas con medios para retirar cualquier residuo celular. A continuación, se trataron las células con medios de control, PMA, MAA o una combinación y, a continuación, se tomaron muestras a las 3, 8 y 24 horas. Se centrifugaron las muestras, se dividieron en alícuotas y se congelaron hasta que pudieran ensayarse utilizando un ELISA. Se utilizó el kit de ELISA de estreptavidina-HRP de FGF para determinar la concentración de FGF en cada muestra en comparación con una curva estándar conocida. Los resultados se muestran en la Figura 7.
Ejemplo 10: Evaluación in vivo de los LCB para la cicatrización de heridas:Se transfirieron veinte ratones macho Balbc/J de 5-6 semanas de edad (n.° de inventario 000651) al laboratorio de investigaciónin vivoJackson Labs de Sacramento, CA. Se les hicieron muescas en las orejas a los ratones para su identificación y se alojaron en jaulas de policarbonato individual y positivamente ventiladas con aire filtrado por HEPA. Se utilizó un lecho de mazorca de maíz Bed-o-cob y se cambiaron las jaulas cada dos semanas. La sala de animales está iluminada íntegramente con iluminación fluorescente artificial, con un ciclo de luz/oscuridad controlado de 12 h. Los intervalos normales de temperatura y humedad relativa en las salas de animales son 22 4 °C y 50 15 %, respectivamente. Las salas de animales se configuraron para que tuvieran 15 intercambios de aire por hora. Se proporcionó agua de grifo filtrada, acidificada hasta un pH de 2,8 a 3,1 y comida para roedores a voluntad. Después de una aclimatación de 5-7 días, se aleatorizaron los ratones por peso corporal a 2 cohortes de 10 ratones cada una. El día 0 del estudio, se anestesiaron los ratones y se realizaron dos heridas de escisión de espesor total ( ~6 mm) sobre el dorso (espalda) de los ratones. Una de las heridas se cubrió utilizando un apósito de poliuretano semioclusivo (Tegaderm™). Los apósitos cubrieron las heridas durante 5 días consecutivos (5) a partir del día de realización de las heridas (d0). Las dosis de 4-hidroxi-4'-metoxitolano se basaron en aquellas que fomentaron la cicatrización de las lesiones en ratones de estudios previos sobre el virus del herpes. Las mediciones de las heridas se realizaron los días 5, 7, 9 y 11. Se adquirieron imágenes digitales de las heridas de cada ratón. Los agentes de ensayo eran una pasta viscosa, y las heridas se rodearon con un collar pegado para eliminar la contaminación cruzada y el cierre de las heridas debido a la contracción. Por lo tanto, los cambios en el área de las heridas se deben a la reepitelización. Durante los cinco días, se cubren todas las heridas con glicerina (control) o glicerina y agente de ensayo. El día 5, se retiraron los agentes de ensayo y se midieron los cambios en el área de las heridas (como área/% de área) en un esfuerzo por calibrar la persistencia de los compuestos en el sitio de las heridas. Para el día 5, la glicerina produjo 26,1 % de cierre de heridas, mientras que el 4-hidroxi-4'-metoxitolano (2,5 %) produjo 92,8 % de cierre de heridas y el 4-hidroxi-4'-metoxitolano al 5 % produjo 91,4 % de cierre de heridas. Antes del análisis estadístico, se realizó un ensayo de normalidad y se calculó una puntuación Z para confirmar un área distribuida normalmente para cada herida en el día 1 para todos los ratones de todos los grupos, r2 = 0,989. Las estadísticas se calculan basándose en ANOVA unidireccionales que comparan los cambios en el área de las heridas en el día 5. Todos los ratones toleraron los tratamientos y todas las observaciones clínicas semanales notifican ratones vivos, alerta, receptivos e hidratados.
Tabla D: Reducción del tamaño de las heridas
Ejemplo 11: Muestras de piel escindida tratadas con un control o con 4-hidroxi-4'-metoxitolano al 5 % (p/v).La tinción con hematoxilina y eosina de células tratadas de control reveló una capa de queratinocitos de 1-2 células de espesor sobre una capa holgadamente organizada de miofibroblastos y tejido conjuntivo con algunas glándulas sebáceas profundas comenzando a formarse. La piel tratada con 4-hidroxi-4'-metoxitolano reveló amplia proliferación de queratinocitos con capas de células de 7-8 células de espesor. La dermis presentaba miofibroblastos regulares y proliferativos, y tejido conjuntivo circundando las glándulas sebáceas muy proliferativas y prevalentes que se prolongaban hasta la superficie para restablecer los folículos pilosos.
Ejemplo 12: Autofagia y recrecimiento del cabello en anexos cutáneos (alopecia):Se han detectado estructuras similares al autofagosoma mediante microscopía electrónica del cabello y las glándulas sebáceas. Aunque la relevancia fisiológica de la autofagia en los anexos cutáneos no se comprende bien en la actualidad, los datos actuales existentes sugieren que la inducción de la autofagia puede prevenir la caída del cabello a través de un proceso de rejuvenecimiento celular dependiente de Wnt1 donde las células dañadas experimentan muerte celular y las células madre del cabello son estimuladas para generar crecimiento del cabello (Castilho R.M.,et al.(2009) mTOR mediates Wnt-induced epidermal stem cell exhaustion and aging, Cell Stem Cell 5, 279-289; y Vishnyakova,et al.(2013) Possible Role of Autophagy Activation in Stimulation of Regeneration, Molecular Biology. 47(5): 692-700).
Ejemplo 13: Daño por radiación UV y antienvejecimiento:La piel es el último órgano del cuerpo humano y está en contacto con el ambiente. Como tal, está constantemente sometida a daños, tanto procedentes del exterior como del interior, que amenazan su equilibrio y alteran su aspecto. A menudo, este daño se manifiesta como niveles bajos de inflamación crónicos. Se sabe, por ejemplo, que la exposición excesiva a UV viene reflejada por diversas manifestaciones cutáneas, tales como eritemas actínicos, elastosis solar, o incluso la aparición prematura de los efectos del envejecimiento cutáneo: la piel se vuelve flácida, con arrugas profundas, áspera, seca, salpicada de manchas hipopigmentadas o hiperpigmentadas y vasos dilatados. Estas manifestaciones de la exposición a UV, que reflejan profundos cambios estructurales en el tejido cutáneo, son antiestéticas y feas, y muchas personas tienen tendencia a querer suavizarlas. El análisis por microscopía electrónica de transmisión(TEM) e inmunofluorescencia (IF) de fibroblastos dérmicos cultivados procedentes de mujeres de diferentes edades reveló un flujo autofágico alterado. Cuando se trataron fibroblastos dérmicos jóvenes con inhibidores de proteasas lisosómicas para imitar el estado de los fibroblastos dérmicos envejecidos, la actividad autofágica reducida alteró el contenido de procolágeno de tipo I, hialuronano y elastina de los fibroblastos y provocó una degradación de las fibrillas de colágeno. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inducción autofágica alterada conduce al deterioro de la integridad dérmica y a la fragilidad de la piel (Tashiro K,et al.(2014) Age-related disruption of autophagy in dermal fibroblasts modulates extracellular matrix components, Biochem Biophys Res Commun. 443(1): 167-172).
La autofagia garantiza que los orgánulos celulares dañados y los agregados proteicos se degraden correctamente y no se acumulen causando disfunción celular. También se observa actividad autofágica potenciada en respuesta a la restricción calórica (RC), que ha demostrado prolongar la esperanza de vida.
Ejemplo 14: Una solución de hidroxipropil-p-ciclodextrina al 40 % (p/v):La solución se prepara añadiendo 40,0 g de hidroxipropil-p-ciclodextrina a 70 mL de agua en un vaso de precipitados graduado estéril y mezclando minuciosamente. Una vez que la solución sea transparente QS, cantidad suficiente hasta 100 mL. Pesar 1,0 g del compuesto de cristal líquido (PMA) y transferir a un frasco de vidrio estéril. Añadir 1,5 mL de etanol al frasco y disolver completamente. Añadir lentamente 1 mL de ciclodextrina con agitación para garantizar que el fármaco permanezca en solución. Añadir 5 mL de agua con agitación para garantizar que el fármaco permanezca en solución. Sonicar si es necesario. La formulación debe ser una solución transparente. Filtrar utilizando un filtro de 0,2 um. Se congela la suspensión por debajo de -40 °C y se liofiliza. La torta liofilizada se puede reconstituir con agua estéril antes de utilizarla.
Ejemplo 15: Preparación de una formulación de PMA-ciclodextrina de cristal líquido inyectable:Se pesan 100 mg de un compuesto de 4,4'-dihidroxitolano y se colocan en un tubo de centelleo de 5 mL. Se añaden 1,5 mL de etanol absoluto al tubo y se agita hasta que el 4,4'-dihidroxitolano se disuelva completamente. Se pesan 5 gramos de hidroxipropil-p-ciclodextrina exenta de pirógenos (Sigma) en una balanza analítica y se colocan en una probeta graduada. Se añade agua, con agitación, hasta que el volumen alcance 90 ml. Se añade la solución etanólica de PMA anterior a la solución acuosa que contiene hidroxipropil-p-ciclodextrina con agitación. Se añade agua a la solución transparente hasta hacer el volumen total de 100 ml. Se filtra la solución de forma estéril a través de un filtro de 0,22 micrómetros. Se congela la suspensión por debajo de -40 °C y se liofiliza. La torta liofilizada se reconstituye con agua estéril para inyección antes de utilizarla.
Ejemplo 16: Preparación de solución de gotas:Se prepara la solución a partir de los ingredientes: 0,625 partes de PMA-ciclodextrina; 0,3 partes de sacarina sódica; 0,1 partes de ácido sórbico; 30,0 partes de etanol; 1,0 parte de saborizante; cantidad suficiente de agua destilada hasta 100,0 partes. Se disuelve el complejo de PMA-ciclodextrina y el saborizante en el etanol, y se disuelve el ácido sórbico y la sacarina en el agua destilada. Se mezclan uniformemente entre sí las dos soluciones y se filtra la solución mezclada hasta que esté exenta de materia suspendida: 1 ml del filtrado contiene PMA y es una unidad posológica oral con acción terapéutica eficaz.
Ejemplo 17: Preparación de fármaco micronizado y suspensiones de fármaco:Se muelen 16 gramos de PMA micronizado con un tamaño de molino de 10,16 cm (4 pulgadas) y gas nitrógeno comprimido/aire comprimido (punto de rocío >40 °C) como gas de molienda. Se alimenta manualmente el material en la tolva y se coloca encima de la bandeja de alimentación. El material es conducido hacia una cámara circular confinada por medio de un gas de molienda presurizado. El polvo queda suspendido en una corriente de alta velocidad en la cámara de molienda. Se mide la distribución del tamaño de partícula en un analizador del tamaño de partícula. A continuación, se ajustan las condiciones de molienda para proporcionar material con un tamaño de micrómetros aceptable.
Ejemplo 18: Un gel de complejo de modulador PMA o MAA-ciclodextrina:Se pesan 100 mg de un PMA y se colocan en un tubo de ensayo estéril. Se disuelve el PMA en 2-3 ml de etanol absoluto purificado. Se preparan 50 ml de una solución de hidroxipropil-p-ciclodextrina al 10-50 % (p/v) (también se pueden utilizar otros ciclodextranos basándose en la necesidad de absorción de agua, tales como a -ciclodextrinas, y-ciclodextrinas y determinadas p-ciclodextrinas modificadas) en un vaso de precipitados estéril de 150 ml y se calienta la solución hasta 70-80 °C, con agitación, sobre una placa caliente. Se añade lentamente la solución etanólica de PMA al vaso de precipitados con agitación. En esta etapa, se puede añadir el MAA desde 1-25 % (p/v). La adición del PMA iniciará la transición gel-sol y, si se desea, se puede añadir una molécula gelificante, tal como pectato de sodio disuelto en agua desionizada, para potenciar aún más la gelificación. Otros potenciadores del gel incluyen las sales de PMA o MAA de cationes monovalentes o divalentes que formen reticulaciones iónicas para potenciar la formación de gel.
La utilización de cationes se puede seleccionar basándose en el deseo de aumentar o disminuir la solubilidad en agua. Con el fin de potenciar el proceso de gelificación, se añade un PMA o su dímero de magnesio a copolímeros de alginato durante el mezclado y se ajusta la relación M/G para crear láminas biodegradables de PMA:Mg2+:alginato estables. El catión del PMA interactúa mediante la formación de enlaces de hidrógeno con el bolsillo creado por los copolímeros de alginato de forma G (véase la Figura 15). Todas las relaciones se pueden ajustar para optimizar la concentración y polimerización del PMA. Cuando sea necesario, además de Mg2+, se pueden añadir otros iones, tales como Ca2+, K+ o Zn2+, para potenciar aún más el proceso de gelificación.
Los copolímeros G, M o G/M de alginatos forman láminas de alginato de calcio mediante la adición de cationes divalentes, tales como calcio. Estas láminas se pueden crear en un ambiente estéril y son no irritantes, no sensibilizantes y biodegradables. Esto hace que las moléculas de PMA de cristal líquido sean ideales para fomentar la gelificación y polimerización del alginato, controlar la estructura de bloques del copolímero y alterar la acetilación para influir en las características fisicoquímicas y reológicas del polímero. Además de ajustar la masa molecular de los monómeros de alginato individuales, los PMA seleccionados también pueden alterar la viscosidad del gel.
Un abanico de moléculas de glúcidos poliméricos, cuando se combinan con moléculas de PMA y MAA de cristal líquido descritas en la presente solicitud, pueden crear hidrogeles, alginatos y sistemas de administración de fármacos exclusivos que se pueden utilizar para crear productos novedosos para el cuidado de heridas. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, quitosano, ácido hialurónico, pectina, heparina, alginato, sulfato de condroitina A, D y E, PEG (polietilenglicol), PLA (ácido poliláctico), polímeros de los mismos y polifosfaceno.
En determinados casos, se puede añadir un PMA o MAA adicional a cualquiera de las formulaciones anteriores para mejorar la solubilidad, ajustar el pH, equilibrar la concentración de cationes o aniones, mejorar la adherencia a la piel, aumentar o disminuir la solubilidad en agua, crear una gradiente de concentración, mejorar la transición gel-sol, aumentar o disminuir la conductividad eléctrica, aumentar o disminuir la capacitancia, ajustar la resistencia general o la impedancia.
Las formulaciones descritas en la presente patente son sustancias horméticas de cristal líquido que se ha demostrado que inducen la autofagia de una manera dependiente de la dosis para el tratamiento de un abanico de enfermedades y afecciones médicas, que incluye el aumento del cierre de heridas y la reepitelización.
Ejemplo 19: Un complejo de modulador PMA o MAA-alginato:Se disuelve un gramo de alginato de sodio en agua desionizada en un vaso de precipitados de 500 mL y a eso se añade, si se desea, un MAA seleccionado (1-25 % p/v) mientras se mezcla. Se añade a esta solución una cantidad terapéuticamente eficaz de un PMA que se había disuelto previamente en etanol hasta una concentración deseada de 1-50%(p/v) y, si es necesario, se añade una sal catiónica monovalente o divalente hasta que el gel haya alcanzado la consistencia deseada. Para las sales de PMA, la etapa anterior no es necesaria. La naturaleza de cristal líquido de las moléculas de PMA crea copolímeros de bloques exclusivos que se asocian mediante la formación de enlaces de hidrógeno, electrostáticos e iónicos. Esta solución se puede utilizar a continuación para recubrir algodón tejido u otras fibras para crear vendas de alginato. Esta misma solución también se puede utilizar para crear láminas, películas, perlas o geles biodegradables.
La descripción anterior de los diversos aspectos y realizaciones de la presente invención se ha presentado con fines ilustrativos y descriptivos. No pretende ser exhaustiva de todas las realizaciones ni limitar la presente invención a los aspectos específicos dados a conocer.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un primer compuesto modulador de la autofagia que tiene la estructura (I):
    en donde L es -C=C-; R<1>y R<2>son independientemente sustituyentes en cualquier posición disponible de los anillos de fenilo; m y n son, independientemente, 0, 1, 2 o 3, lo que representa el número de sustituyentes sobre los anillos, respectivamente, y al menos uno de m o n debe ser >1; en donde cada R<1>y R<2>se selecciona independientemente de entre: - R<5>, en donde R<5>se selecciona de entre metilo, -n-propilo, isopropilo, -n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre -OH, -SH, -halo, -NH2 o NO2; - YR<6>, en donde Y es O, S o NH; y R<6>se selecciona de entre H o R<5>; - ZR<5>, en donde Z es -N(C=O)- o -O(C=O)-; - halo; - NO2; - NaSOa; - azida; y - glicósidos - y sales de los mismos; con la condición de que el primer compuesto modulador de la autofagia no sea 4,4'-(etino-1,2-diil)difenol (TOLECINE, también conocido como 4,4'-dihidroxitolano), y con la condición de que al menos un R1 o al menos un R2 sea metoxi, para utilización en un método para fomentar la cicatrización de heridas en un paciente que tiene una herida o una afección cutánea.
  2. 2. El primer compuesto modulador de la autofagia para la utilización de la reivindicación 1, en donde el método comprende además coadministrar un compuesto modulador de la autofagia auxiliar, en donde el compuesto modulador de la autofagia auxiliar se selecciona del grupo que consiste en vitamina A, vitamina B, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K, tirosina, fenilalanina, cisteína, serina, treonina, triptófano, licopeno, N-acetilcisteína (NAC), eritrosa, eritrulosa, treosa, ribosa, ribulosa, arabinosa, xilosa, xilulosa, glucosa, dextrosa, manosa, galactosa, fructosa, sorbosa, maltosa, sacarosa, lactosa, celobiosa, trehalosa, 2-hidroxi-1,4-benzoquinona, 2,3-dihidroxi-1,4-benzoquinona, 2,5-dihidroxi-1,4-benzoquinona, 2,6-dihidroxi-1,4-benzoquinona, 2,3,5-trihidroxi-1,4-benzoquinona, 2,3,5,6-tetrahidroxi-1,4-benzoquinona, 2,6-dimetoxi-1,4-benzoquinona, 2,3,5,6-tetrametil-1,4-benzoquinona, ácido 1,4-benzoquinonatetracarboxílico, blatellaquinona, 2,5-dicloro-3,6-dihidroxibenzoquinona, 2-isopropil-5-metilbenzo-1,4-quinona, 2-hidroxi-1,4-naftoquinona, 5-hidroxi-1,4-naftoquinona, 6 -hidroxi-1,4-naftoquinona, 2,3-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 2,5-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 2,6-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 2,7-dihidroxi -1,4-naftoquinona, 2,8-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 5,6-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 5,7-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 5,8-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 6,7-dihidroxi-1,4-naftoquinona, 2,3,5,7-tetrahidroxinaftoquinona, menadiona, 1,2-dihidroxiantraquinona, 1,3-dihidroxiantraquinona, 1,4-dihidroxiantraquinona, 1,5 -dihidroxiantraquinona, 1,6-dihidroxiantraquinona, 1,7-dihidroxiantraquinona, 1,8-dihidroxiantraquinona, 2,3-dihidroxiantraquinona, 2,6-dihidroxiantraquinona, 2,7-dihidroxiantraquinona, 1,2,3-trihidroxiantraquinona, 1,2,4-trihidroxiantraquinona, 1,2,5-trihidroxiantraquinona, 1,2,6-trihidroxiantraquinona, 1,2,7-trihidroxiantraquinona, 1,2,8-trihidroxiantraquinona, 1,3,5-trihidroxiantraquinona, 1,3,6 -trihidroxiantraquinona, 1,3,7-trihidroxiantraquinona, 1,3,8-trihidroxiantraquinona, 1,4,5-trihidroxiantraquinona, 1,4,6-trihidroxiantraquinona, 1,6,7-trihidroxiantraquinona, 2,3,6-trihidroxiantraquinona; y una sal de los mismos; opcionalmente, en donde el compuesto modulador de autofagia auxiliar a) se administra al mismo tiempo que el primer compuesto modulador de la autofagia, o b) se administra antes de administrar el primer compuesto modulador de autofagia.
  3. 3. El primer compuesto modulador de la autofagia para la utilización de la reivindicación 1, en donde el primer compuesto modulador de la autofagia aumenta la regulación de la actividad de autofagia.
  4. 4. El primer compuesto regulador de la autofagia para la utilización de la reivindicación 1, en donde la herida o afección cutánea es una o más seleccionada de entre necrosis avascular, infección bacteriana, infección fúngica, alopecia, artritis infecciosa, inflamación, isquemia, enfermedad de Lyme, infección parasitaria, artritis psoriásica, psoriasis, seudogota, escorbuto, enfermedades cutáneas, cicatrices quirúrgicas, adherencias quirúrgicas, colitis ulcerosa, úlceras, infección viral, verrugas, heridas quirúrgicas, incisiones, laceraciones, cortes y rasguños, heridas en el sitio del donante de trasplantes de piel, heridas traumáticas, heridas infecciosas, heridas isquémicas, quemaduras, heridas ampollosas, heridas asépticas, heridas contusas, heridas incisas, heridas laceradas, heridas no penetrantes, heridas abiertas, heridas penetrantes, heridas perforantes, heridas punzantes, heridas sépticas, heridas subcutáneas, úlceras crónicas, úlceras gástricas, úlceras cutáneas, úlcera péptica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera gotosa, úlcera isquémica hipertensiva, úlcera estásica, úlcera sublingual, úlcera submucosa, úlcera sintomática, úlcera trófica, úlcera tropical y úlcera venérea.
  5. 5. El primer compuesto modulador de la autofagia para la utilización de la reivindicación 1, en donde la afección es un trastorno dermatológico seleccionado opcionalmente de entre hiperqueratosis, fotoenvejecimiento, psoriasis, erupciones cutáneas, quemaduras solares o procesos fotorreactivos.
  6. 6. El primer compuesto modulador de la autofagia para la utilización de la reivindicación 1, en donde la utilización viene especificada además por que el primer compuesto modulador de la autofagia para utilización: i) se utiliza por vía oral en forma de enjuague bucal o aerosol para proteger y acelerar la cicatrización de tejido oral lesionado seleccionado opcionalmente de entre llagas y quemaduras bucales, heridas posextracción, heridas endodónticas, especialmente en relación con el tratamiento de quistes y abscesos, úlceras y lesiones de origen bacteriano, viral o autoinmunológico, heridas mecánicas, químicas, térmicas, infecciosas y liquenoides; úlceras por herpes, estomatitis aftosa, gingivitis ulcerosa necrosante aguda o síndrome de la boca ardiente, ii) se utiliza en un preparado oftalmológico para tratar heridas, tales como las que resultan de úlceras corneales, queratotomía radial, trasplantes de córnea, epiqueratofaquia y otras heridas inducidas quirúrgicamente en el ojo, iii) se utiliza en una crema anorrectal y/o un supositorio para tratar afecciones tales como prurito y proctitis, fisuras anales y hemorroides, o iv) se utiliza para hidratar y proteger; curar piel seca y agrietada; curar piel muy seca debido a otras enfermedades (dermatitis venosa); proteger la piel del daño por luz ultravioleta o tratar afecciones seborreicas, para utilización en un método para fomentar la cicatrización de heridas en un paciente que tiene una herida o una afección cutánea.
  7. 7. Una formulación que comprende un primer compuesto modulador de la autofagia que tiene la estructura (I):
    en donde L es -C=C-; R1 y R2 son independientemente sustituyentes en cualquier posición disponible de los anillos de fenilo; m y n son, independientemente, 0, 1, 2 o 3, lo que representa el número de sustituyentes sobre los anillos, respectivamente, y al menos uno de m o n debe ser s1; en donde cada R1 y R2 se selecciona independientemente de entre: - R5, en donde R5 se selecciona de entre metilo, -n-propilo, isopropilo, -n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre -OH, -SH, -halo, -NH2 o NO2; - YR6, en donde Y es O, S o NH; y R6 se selecciona de entre H o R5; - ZR5, en donde Z es -N(C=O)- o -O(C=O)-; - halo; - NO2; - NaSOa; - azida; y - glicósidos - y sales de los mismos; con la condición de que el primer compuesto modulador de la autofagia no sea 4,4'-(etino-1,2-diil)difenol (TOLECINE, también conocido como 4,4'-dihidroxitolano), y con la condición de que al menos un R1 o al menos un R2 sea metoxi; a) dispersado en un hidrogel, b) combinado con una ciclodextrina en una relación de primer compuesto modulador de la autofagia:ciclodextrina de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, o c) combinado en un complejo con ascorbato y un catión.
  8. 8. Una formulación según la reivindicación 7, en donde el hidrogel es un hidrogel cristalino líquido formado en parte por el primer compuesto modulador de la autofagia, o el hidrogel es un alginato.
  9. 9. Un primer compuesto modulador de la autofagia que tiene la estructura (I):
    en donde L es -C=C-; R1 y R2 son independientemente sustituyentes en cualquier posición disponible de los anillos de fenilo; m y n son, independientemente, 0, 1, 2 o 3, lo que representa el número de sustituyentes sobre los anillos, respectivamente, y al menos uno de m o n debe ser s1; en donde cada R1 y R2 se selecciona independientemente de entre: - R5, en donde R5 se selecciona de entre metilo, -n-propilo, isopropilo, -n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre -OH, -SH, -halo, -NH2 o NO2; - YR6, en donde Y es O, S o NH; y R6 se selecciona de entre H o R5; - ZR5, en donde Z es -N(C=O)- o -O(C=O)-; - halo; - NO2; - NaSO3; - azida; y - glicósidos; y sales de los mismos; con la condición de que el primer compuesto modulador de la autofagia no sea 4,4'-(etino-1,2-diil)difenol (TOLECINE, también conocido como 4,4'-dihidroxitolano), y con la condición de que al menos un R1 o al menos un R2 sea metoxi; para utilización en el tratamiento de un paciente que tiene una afección que comprende una o más de: una herida, una necesidad de recrecimiento del cabello, infecciones bacterianas, inflamación, infección viral, enfermedad de Parkinson, Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, neuropatía, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca, cardiopatía, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, arterioesclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad de Crohn, intestino inflamatorio, colitis, amiloidosis, bursitis, dermatitis, angitis, enfermedades autoinmunitarias con inflamación, hemopatías, anemia aplásica, endometriosis, hepatitis, VIH, esclerosis múltiple, desprendimiento de retina, degeneración macular asociada a la edad, retinitis pigmentosa, y amaurosis congénita de Leber, enfermedades por depósitos lisosómicos, artritis, psoriasis, osteopenia, osteoporosis, cicatrices quirúrgicas, adherencias quirúrgicas, trastornos de la densidad ósea, tendinitis y colitis ulcerosa.
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