ES2967591T3 - Compuestos de 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina - Google Patents
Compuestos de 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I: en la que R es H o F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de compuestos de Fórmula I para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a los compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (EA), y a procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos
La presente invención está en el campo del tratamiento de la EA, la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y otras enfermedades y trastornos que implican neurodegeneración mediada por tau, conocidas colectivamente como tauopatías.
La EA es un trastorno neurodegenerativo devastador que afecta a millones de pacientes en todo el mundo. A la vista de los agentes actualmente aprobados en el mercado, que sólo aportan beneficios sintomáticos transitorios al paciente, existe una importante necesidad no cubierta en el tratamiento de la EA.
La oligomerización de la proteína tau asociada a microtúbulos en estructuras filamentosas como filamentos helicoidales pareados (PHF) y filamentos rectos o retorcidos, que dan lugar a ovillos neurofibrilares (NFT) e hilos neuropilares (NT), es una de las características patológicas definitorias de la EA y otras tauopatías. Se ha descubierto que el número de NFT en los cerebros de individuos con EA está estrechamente correlacionado con la gravedad de la enfermedad, lo que sugiere que tau tiene un papel clave en la disfunción neuronal y la neurodegeneración (Nelson et al., J Neuropathol Exp Neurol., 71(5), 362-381(2012)). Se ha demostrado que la patología tau se correlaciona con la duración de la enfermedad en la PSP en el sentido de que los casos con un curso más agresivo de la enfermedad tienen una mayor carga tau que los casos con una progresión más lenta. (Williams et al., Brain, 130, 1566-76 (2007)).
Estudios anteriores (Yuzwa et al., Nat Chem Biol, 4(8), 483-490 (2008)) apoyan el potencial terapéutico de los inhibidores de laO-GIcNAcasa(OGA) para limitar la hiperfosforilación de tau, y la agregación en tau patológica, para el tratamiento de la EA y trastornos neurodegenerativos relacionados mediados por tau. Más recientemente, el inhibidor de OGA Thiamet-G se ha relacionado con la ralentización de la pérdida de neuronas motoras en el modelo de ratón tau JNPL3 (Yuzwa et al., Nat Chem Biol, 8, 393-399 (2012)), y a una reducción de la patología tau y de las neuritas distróficas en el modelo de ratón tau Tg4510 (Graham et al., Neuropharmacology, 79, 307-313 (2014)). En consecuencia, los inhibidores de la OGA están reconocidos como un enfoque terapéutico viable para reducir la acumulación de formas hiperfosforiladas y patológicas de tau.
El documento WO 2016/030443 A1 divulga ciertos inhibidores de la glucosidasa útiles en el tratamiento de las tauopatías. WO 2017/144639 A1 yW O 2017/144633 A1 divulgan ciertos inhibidores de glicosidasas útiles en el tratamiento de tauopatías y EA.
Se desean inhibidores de OGA que sean penetrantes en el cerebro para proporcionar tratamientos para trastornos de neurodegeneración mediados por tau, como la enfermedad de Alzheimer y la PSP. La presente invención proporciona ciertos compuestos novedosos que son potentes inhibidores de la OGA. Además, la presente invención proporciona ciertos compuestos novedosos que son potentes inhibidores de la OGA con el potencial de ser suficientemente penetrantes en el cerebro para tratar eficazmente las tauopatías, como la EA y la p Sp
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
en la que R es F, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia, en particular para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para su uso en la prevención de la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer. Además, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la parálisis supranuclear progresiva. La invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos mediados por tau.
La invención proporciona además una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención proporciona además un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
El deterioro cognitivo leve se ha definido como una posible fase prodrómica de la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer basada en la presentación clínica y en la progresión de los pacientes que presentan deterioro cognitivo leve hacia la enfermedad de Alzheimer a lo largo del tiempo. La expresión "prevenir la progresión del deterioro cognitivo leve hacia la enfermedad de Alzheimer" incluye frenar, ralentizar, detener o invertir la progresión del deterioro cognitivo leve hacia la enfermedad de Alzheimer en un paciente.
Tal como se utilizan aquí, los términos "tratamiento" o "tratar" incluyen frenar, ralentizar, detener o invertir la progresión o gravedad de un síntoma o trastorno existente.
Tal como se utiliza aquí, el término "paciente" se refiere a un ser humano.
Como se usa aquí, el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad o dosis del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que, tras la administración de una dosis única o múltiple al paciente, proporciona el efecto deseado en el paciente bajo diagnóstico o tratamiento.
Un experto en la materia puede determinar una cantidad eficaz utilizando técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. A la hora de determinar la cantidad eficaz para un paciente, se tienen en cuenta una serie de factores, entre los que se incluyen: la especie de paciente; su tamaño, edad y estado general de salud; la enfermedad o trastorno específico implicado; el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad o trastorno; la respuesta del paciente individual; el compuesto concreto administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad del preparado administrado; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes. Los compuestos de la presente invención son eficaces a una dosis diaria comprendida entre 0,1 y 15 mg/kg de peso corporal.
Los compuestos de la presente invención se formulan como composiciones farmacéuticas administradas por cualquier vía que haga que el compuesto sea biodisponible. Preferiblemente, dichas composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y los procedimientos para prepararlas son bien conocidos en la técnica (Véase, por ejemplo, Remington: Ciencia y práctica de la farmacia, L.V. Allen, Editor, 22a edición, Pharmaceutical Press, 2012).
Los compuestos de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son particularmente útiles en los procedimientos de tratamiento, prefiriéndose ciertas configuraciones. La siguiente lista de compuestos de la presente invención describe tales configuraciones. Se entenderá que estas preferencias son aplicables tanto a los compuestos de la invención como a dichos compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento.
Los compuestos de la presente invención incluyen:
(-)-5-fluoro-6-[1-[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidyl]ethyl]-2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridine; and
(+)-5-fluoro-6-[1-[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidyl]ethyl]-2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridine;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los enantiómeros individuales pueden separarse o resolverse por un experto en la materia en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la invención, por procedimientos tales como técnicas de cristalización selectiva, cromatografía quiral (Véase, por ejemplo, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981y E.L. Eliel y S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994), o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Véase, por ejemplo, T A. Berger; "Supercritical Fluid Chromatography Primer", Agilent Technologies, julio de 2015).
Tal como se utiliza en el presente documento, el grupo metilo en la posición quiral 1 como se dibuja a continuación con un enlace ondulado :
indica que el compuesto es un solo enantiómero; sin embargo, la configuración absoluta, (R) o (S), en este centro quiral del compuesto no se ha determinado y el compuesto corresponde al enantiómero (-) o (+), como se indica en el nombre de cada uno de los Preparados y Ejemplos pertinentes que figuran a continuación. Además, se entiende que la designación (-) o (+) es un valor empírico que indica la dirección de rotación óptica exhibida por el enantiómero particular que puede variar dependiendo de ciertas variables, como la temperatura, el disolvente utilizado, la concentración y la longitud de onda de la luz utilizada al medir la rotación óptica.
Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención puede formarse, por ejemplo, por reacción de una base libre apropiada de un compuesto de la invención y un ácido farmacéuticamente aceptable apropiado en un disolvente adecuado en condiciones estándar bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Gould, PL., "Salt selection for basic drugs, "International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities" (Procedimientos de selección y optimización de sales para nuevas entidades químicas farmacéuticas), Organic Process Research and Development, 4. (Investigación y desarrollo de procedimientos orgánicos): 427-435 (2000); y Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 66. (2000): 1-19, (1977).
Los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos, pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos conocidos por un experto en la materia, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas, preparaciones y ejemplos siguientes. Los productos de cada etapa de los esquemas siguientes pueden recuperarse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, como extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración y cristalización. En los esquemas siguientes, todos los sustituyentes, salvo que se indique lo contrario, son como se han definido anteriormente. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para cualquier experto en la materia. Sin limitar el alcance de la invención, los siguientes esquemas, preparaciones y ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención. Además, un experto en la materia aprecia que los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados utilizando material de partida o intermedio con la correspondiente configuración estereoquímica deseada que puede ser preparada por un experto en la materia.
Algunas abreviaturas se definen como sigue: "ACN" significa acetonitrilo; "Ac" significa acetilo; "AcOH" significa ácido acético; "Ac2O" significa anhídrido acético; "dba" significa dibencilideneacetona; "DCM" significa cloruro de metileno o diclorometano; "DIPEA" significa diisopropiletilamina; "DMEA" significa dimetiletilamina; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "dppf" se refiere a difenilfosinoferroceno; "EDTA" se refiere a ácido etilendiaminotetraacético; "ES/MS" se refiere a espectrometría de masas por pulverización "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a etanol o alcohol etílico; "h" se refiere a hora u horas; "IPA" se refiere a isopropanol o alcohol isopropílico; "IPAm" se refiere a amina isopropílica; "LiHMDS" significa bis(trimetilsilil)amida de litio; KOtBu" significa terc-butilóxido de potasio; Me" significa metilo; MTBE" significametil-terc-butiléter; min" significa minuto o minutos; n-BuLi" significan-butilitio;OAc" significa acetato; RT" significa temperatura ambiente; SFC" significa cromatografía de fluidos supercríticos; "TEA" significa trietilamina; THF" significa tetrahidrofurano; TMA" significa trimetilamina; TMEDA" significa tetrametiletilendiamina; Tris" significa tris(hidroximetil)aminometano o 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol; "[a]D20" significa rotación óptica específica a 20 °C y 589 nm, siendo c la concentración en g/100 mL.
El esquema 1 representa varias síntesis de 2-(2,6-dicloro-3-piridM)etanol a partir de 2,6-didoro-3-iodopiridina. En la etapa A, puede realizarse una arilación de acoplamiento cruzado del malonato de dietilo mediante catálisis de metales de transición, como es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de 2,6-dicloro-3-yodopiridina puede calentarse a aproximadamente 80 °C con aproximadamente 1,5 a 2,5 equivalentes de dietil malonato y aproximadamente 3 equivalentes de una base adecuada, tal comoos2CO3, en un disolvente orgánico polar adecuado, tal como 1,4-dioxano, en presencia de aproximadamente 0,05-0,06 equivalentes de CuI y 0,1-0,15 equivalentes de ácido picolínico durante aproximadamente 4-8 h. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como procedimientos de extracción.05-0,06 equivalentes de CuI y 0,1-0,15 equivalentes de ácido picolínico durante aproximadamente 4-8 h. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como los procedimientos de extracción. Por ejemplo, la mezcla de reacción enfriada puede diluirse con una solución salina acuosa adecuada, como NH4Cl, y extraerse con un disolvente orgánico adecuado, como DCM, Et2O o EtOAc. Los extractos orgánicos combinados pueden lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse, y el filtrado concentrarse a presión reducida, para obtener 2-(2,6-dicloro-3-piridil)propanodioato de dietilo, el producto del Esquema 1, etapa A, suficiente para su uso adicional sin purificación adicional.
En el esquema 1, etapa B, la descarboxilación térmica hidrolítica está bien descrita en la técnica. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de 2-(2,6-dicloro-3-piridil)propanodioato de dietilo, el producto del Esquema 1, etapa A, puede calentarse a reflujo en un ácido mineral acuoso, como HCl. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la filtración. Por ejemplo, el precipitado resultante observado en la mezcla de reacción descarboxílica enfriada puede recogerse por filtración para obtener ácido 2-(2,6-dicloro-3-piridil)acético, el producto del Esquema 1, etapa B, suficiente para su uso adicional sin purificación adicional.
La reducción de la fracción ácida del ácido 2-arilacético en el Esquema 1, etapa C, es bien conocida en la técnica y puede llevarse a cabo bajo una amplia gama de condiciones reductoras. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de ácido 2-(2,6-dicloro-3-piridil)acético, el producto del Esquema 1, etapa B, puede disolverse en un disolvente orgánico polar, tal como t Hf o 1,4-dioxano, y tratarse con un agente reductor adecuado, tal como 1,2-2,2 equivalentes de complejo borano-THF a aproximadamente 0 °C. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la evaporación. Por ejemplo, la mezcla de borano-reacción puede enfriarse con un disolvente prótico polar adecuado, tal como MeOH, y la mezcla de reacción resultante puede concentrarse a presión reducida para obtener 2-(2,6-dicloro-3-piridil)etanol crudo, el producto del Esquema 1 etapa C, suficiente para su uso adicional sin purificación adicional.
Alternativamente, puede prepararse 2-(2,6-dicloro-3-piridil)etanol a partir de 2,6-dicloro-3-yodopiridina mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki, para obtener un intermediario 3-vinil-piridina, y una hidroboración posterior. Por ejemplo, en el Esquema 1, etapa D, aproximadamente 1 equivalente de 2,6-dicloro-3-yodopiridina puede calentarse bajo argón o nitrógeno a aproximadamente 90 °C durante 18-36 h en un disolvente orgánico polar adecuado, tal como EtOH, DMF, DMSO, o 1,4-dioxano, que contenga aproximadamente 1-1,1 equivalentes de viniltrifluoroborato de potasio, aproximadamente 0,1-0. 2 equivalentes de catalizador de metal de transición-ligando adecuado, tal como [1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio, tetraquis(trifosfino)ferroceno.2 equivalentes de un catalizador metal-ligando de transición adecuado, como dicloropaladio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno], tetraquis(trifenilfosfina) paladio o dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), y aproximadamente 0,2-0,3 equivalentes de una base adecuada, como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3 o K3PO4. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la extracción y la cromatografía en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico adecuado, como EtOAc o DCM, las fases pueden separarse, el extracto orgánico puede lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse, y el filtrado puede concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede someterse a cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla adecuada de disolventes orgánicos, como aproximadamente 1:0 a aproximadamente 0: 1 ciclohexano y EtOAc, para obtener, tras la evaporación del disolvente, el producto requerido 2,6-dicloro-3-vinilpiridina del Esquema 1, etapa D.
En el esquema 1, etapa E, la hidroboración subsiguiente de la fracción vinílica de la 2,6-dicloro-3-vinil-piridina, el producto del esquema 1, etapa D, está bien descrita en la técnica, y puede realizarse calentando una mezcla de aproximadamente 1 equivalente de 2,6-dicloro-3-vinil-piridina con aproximadamente 1,4 a 5 equivalentes de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano a aproximadamente 45 °C. La mezcla resultante puede tratarse con NaOH acuoso y H2O2.4 a 5 equivalentes de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano a unos 45 °C durante unas 2 h. La mezcla resultante puede tratarse con NaOH acuoso yH2O2. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la extracción y la cromatografía en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico adecuado, como EtOAc o DCM, las fases pueden separarse, el extracto orgánico puede lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobreMgSO4, filtrarse y el filtrado puede concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede someterse a cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla adecuada de disolventes orgánicos, tal como aproximadamente 1:0 a aproximadamente 1: 1 ciclohexano y EtOAc, para obtener, tras la evaporación del disolvente, el requerido 2-(2,6-dicloro-3-piridil)etanol.
Alternativamente, en el Esquema 1, etapa F, puede llevarse a cabo una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de 2-[(E)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 2,6-dicloro-3-iodopiridina de forma similar a la representada en el Esquema 1, etapa D, para obtener 2,6-dicloro-3-[(E)-2-etoxivinil]piridina. La O-dealquilación posterior con reducciónin situdel aldehído al alcohol puede realizarse como es bien conocido en la técnica para éteres de vinilo, como se muestra en el Esquema 1 , etapa G. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de 2,6-dicloro-3-[(E)-2-etoxivinil]piridina, el producto del Esquema 1, etapa F, en un disolvente orgánico polar, tal como acetona o 1,4-dioxano, puede tratarse con aproximadamente 4-6 equivalentes de un ácido mineral acuoso, tal como HCl, y la mezcla resultante puede calentarse a aproximadamente 60 °C durante 3-8 h. El aldehído resultante puede recuperarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tal como extracción. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico adecuado, como EtOAc, y enfriarse con una solución acuosa de una base mineral, comoNaHCO3. Las capas resultantes pueden separarse, la capa acuosa puede extraerse adicionalmente con EtOAc; los extractos orgánicos combinados pueden lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobreMgSO4, filtrarse y el filtrado puede concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede disolverse en una mezcla adecuada de disolventes orgánicos polares, como MeOH y THF, y tratarse con aproximadamente 1,3-1,8 equivalentes de un agente reductor de hidruro o borohidruro de aluminio adecuado, como hidruro de aluminio y litio oNaBH4. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la extracción y la cromatografía en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico adecuado, como EtOAc o DCM, las fases pueden separarse, el extracto orgánico puede lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse y el filtrado puede concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede someterse a cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla adecuada de disolventes orgánicos, como aproximadamente 1:0 a aproximadamente 2:3 de ciclohexano y EtOAc, para obtener, tras la eliminación del disolvente, 2-(2,6-dicloro-3-piridil)etanol, el producto del Esquema 1, etapa G.
El Esquema 2 representa la síntesis de la Fórmula Ia. En el Esquema 2, etapa A, el experto reconocerá que el tratamiento de aproximadamente 1 equivalente de 2-(2,6-dicloro-3-piridil)etanol con aproximadamente 1,5 equivalentes de una base fuerte, tal como t-butóxido de sodio en un disolvente adecuado tal como THF, 1,4-dioxano, o 2-metil-2-butanol con calentamiento a aproximadamente 60 °C puede producir la 6-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina deseada (cf. Ondachi, Pauline W; Comas, Daniel L., Journal of Organic Chemistry; 75(5) 170-16, 20l0), Ondachi, Pauline W; Comins, Daniel L. Journal of Organic Chemistry; 75(5), 1706-16, 2010.) El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la extracción. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con una mezcla adecuada de disolvente orgánico, como DCM o CHCh, y sal acuosa saturada, como NH4CL Las capas resultantes pueden separarse, la capa acuosa puede extraerse adicionalmente con el disolvente orgánico apropiado, y los extractos combinados pueden lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse, y el filtrado concentrarse a presión reducida, para obtener 6-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina, el producto del Esquema 2, etapa A, adecuado para uso adicional sin purificación adicional.
En el Esquema 2, etapa B, el desplazamiento del 2-cloruro con CN mediante catálisis de metales de transición es bien conocido en la bibliografía. Por ejemplo, una mezcla de aproximadamente 1 equivalente de 6-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina, aproximadamente 0,1 -0,5 equivalentes de trihidrato de ferrocianuro de potasio y aproximadamente 0,5 equivalentes de acetato de potasio en un disolvente orgánico adecuado, como 1,4-dioxano, THF, DMF o DMSO, que contenga aproximadamente 20% de agua y aproximadamente 0,025-0.05 equivalentes de una fuente de paladio adecuada, como alil(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)triflato de paladio(II) y unos 0,025-0,05 equivalentes de un ligando adecuado.05 equivalentes de un ligando adecuado, como 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo, pueden calentarse a unos 100 °C durante unas 12-24 h. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como extracción y cromatografía en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico adecuado, como EtOAc o DCM, y agua, las fases pueden separarse, el extracto orgánico puede lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse, y el filtrado puede concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede someterse a cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla adecuada de disolventes orgánicos, como aproximadamente 1:0 a aproximadamente 2:3 de ciclohexano y EtOAc, para obtener, tras la eliminación del disolvente, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo, el producto del Esquema 2, etapa B.
La conversión de la fracción ciano en la metilcetona correspondiente puede realizarse mediante tratamiento con un reactivo de Grignard u organolitio, como es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, en el Esquema 2, etapa C, aproximadamente 1 equivalente de 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina-6-carbonitrilo, disuelto en un disolvente orgánico adecuado, tal comoEt2O, THF o 1,4-dioxano, puede tratarse con aproximadamente 2 equivalentes de solución de bromuro de metilmagnesio enEt2Oa aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 1-4 h. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción y cromatografía en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico adecuado, como EtOAc o DCM, y agua, las fases pueden separarse, el extracto orgánico puede lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse, y el filtrado puede concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede someterse a cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla adecuada de disolventes orgánicos, como aproximadamente 1:0 a aproximadamente 2:3 de ciclohexano y EtOAc, para obtener, tras la eliminación del disolvente, 1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona, el producto del Esquema 2, etapa C.
Alternativamente, en el Esquema 2, etapa D, la 6-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina puede convertirse en 1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona bajo catálisis de metales de transición. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de 6-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina y aproximadamente 3 equivalentes de monoviniléter de etilenglicol pueden calentarse a aproximadamente 110-170 °C en un disolvente orgánico polar adecuado, tal como etilenglicol o DMSO, que contiene aproximadamente 0,05 equivalentes de un complejo metal de transición-ligando adecuado, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) o [1,3-bis(difenilfosfino)-(II)].05 equivalentes de un complejo metal de transición-ligando adecuado, como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) o dicloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)-propano]paladio(II), y unos 3-3,5 equivalentes de una amina no nucleófila adecuada, como TEA o DIPEA, durante unos 30-240 min. La mezcla resultante puede concentrarse a presión reducida y tratarse con un exceso de ácido mineral acuoso, como HCl, durante unos 5 min-2h. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la extracción. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con agua y extraerse con un disolvente orgánico apropiado, como DCM, CHCho EtOAc. Los extractos orgánicos combinados pueden lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse, y el filtrado puede concentrarse a presión reducida, para dar 1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona, el producto del Esquema 2, etapa D, adecuado para uso adicional sin purificación adicional.
El experto reconocerá que la reducción de la cetona puede llevarse a cabo en una amplia variedad de condiciones, como con hidruros o borohidruros de aluminio no estereoselectivos, o con agentes reductores enantioselectivos, como reducciones enzimáticas, para obtener carbinol racémico o enantioselectivo. Por ejemplo, en el Esquema 2, etapa E, el tratamiento de aproximadamente 1 equivalente de 1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona con un exceso de un agente reductor quiral enzimático enantioselectivo, tal como la enzima cetorreductasa P3-C12, y una mezcla de reciclado de cetorreductasa puede dar una mezcla enriquecida enantioméricamente de 1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanol. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la extracción y la cromatografía en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico adecuado, como EtOAc o DCM, y agua, las fases pueden separarse, el extracto orgánico puede lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse, y el filtrado puede concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede someterse a cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla adecuada de disolventes orgánicos, como aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 0 : 1 iso-hexano y Et2O, para obtener, tras la eliminación del disolvente, los enantiómeros separados de 1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanol, el producto del Esquema 2, etapa E. El experto reconocerá que la resolución de la mezcla de productos racémica o enriquecida enantioméricamente puede realizarse adicionalmente mediante separación por columna y/o cromatografía quiral.
En el Esquema 2, etapa F, la conversión del carbinol al cloruro de alquilo puede realizarse bajo una variedad de condiciones de cloración de tipo SN2bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de 1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanol disuelto en un disolvente orgánico adecuado, como DCM, y que contiene aproximadamente 2,5 equivalentes de una base amínica no nucleófila adecuada, como TEA o DIPEA, puede tratarse con aproximadamente 2 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo a aproximadamente 0 °C a RT durante aproximadamente 24 h a 7 días. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la extracción y la cromatografía en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico adecuado, como EtOAc o DCM, y NaHCO3 acuoso saturado, las fases pueden separarse, el extracto orgánico puede lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse, y el filtrado puede concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede someterse a cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de disolventes orgánicos adecuada, tal como aproximadamente 7:3 a aproximadamente 1:1 iso-hexano y Et2O, para obtener, tras la eliminación del disolvente, la mezcla racémica de 6-(1-cloroetil)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina, el producto del Esquema 2, etapa F. El experto en la materia reconocerá que la resolución de la mezcla racémica o enriquecida enantioméricamente del producto puede realizarse adicionalmente mediante separación por columna y cromatografía quiral, incluidos los procedimientos de SFC.
El esquema 2, etapa G, representa la preparación de la Fórmula Ia. El desplazamiento de cloruro de 6-(1 -cloroetil)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina con un nucleófilo de amina en condiciones básicas es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, una mezcla de aproximadamente 1 equivalente de 6-(1-cloroetil)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina y aproximadamente 2 equivalentes de una piperidina adecuadamente sustituidafp. ej., 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina) pueden calentarse térmicamente o calentarse/irradiarse en condiciones de microondas en un disolvente orgánico apropiado, tal como ACN, 1,4-dioxano, DMF o DMSO, a unos 100-130 °C durante unos 90-240 min. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la extracción y la cromatografía en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico adecuado, como EtOAc o DCM, yNH4Clacuoso saturado, las fases pueden separarse, el extracto orgánico puede lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse, y el filtrado puede concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede someterse a cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de disolventes orgánicos adecuada, tal como DCM y MeOH de aproximadamente 1:0 a aproximadamente 9:1, con purificación adicional mediante cromatografía quiral SFC sobre gel de sílice C-18, eluyendo con una mezcla adecuada de un disolvente alcohólico, tal como isopropanol, que contiene una amina no nucleófila, tal como DMEA o TEA, en CO2, por ejemplo, isopropanol de aproximadamente 1:9 a 1:4 que contiene aproximadamente 0,2% de DMEA en CO2 para obtener, tras la eliminación del disolvente, los enantiómeros separados de 6-[1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-piperidil]etil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina, el producto del Esquema 2, etapa G.
Alternativamente, como se aprecia bien en la técnica, la Fórmula Ia puede prepararse mediante técnicas de aminación reductora, como se muestra en el Esquema 2, etapa H. Por ejemplo, una mezcla de aproximadamente 1 equivalente de 1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona y aproximadamente 2 equivalentes de una piperidina adecuadamente sustituidafp.ej.,4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina) en un disolvente orgánico adecuado, como MeOH, EtOH, THF, 1,4-dioxano, DCM, dicloroetano ochci3, que contenga unos 2 equivalentes de un ácido de Lewis adecuado, como isopropóxido de titanio(IV), cloruro de cinc(II) o acetato de cinc(II). La mezcla de reacción puede agitarse entre RT y reflujo, y se añaden unos 3 equivalentes de un agente reductor adecuado, como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico. La mezcla de reacción puede calentarse hasta aproximadamente 40 °C a aproximadamente reflujo durante aproximadamente 12-24 h. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la extracción y la cromatografía quiral en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico adecuado, como EtOAc o DCM, yNH4ciacuoso saturado, las fases pueden separarse, el extracto orgánico puede lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobreMgSO4, filtrarse, y el filtrado puede concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede someterse a cromatografía quiral flash sobre gel de sílice C-18, eluyendo con una mezcla adecuada de aproximadamenteNH4HCO3 acuoso en ACN, con purificación adicional mediante cromatografía quiral SFC sobre gel de sílice C-18, eluyendo con una mezcla adecuada de un disolvente alcohólico, tal como isopropanol, que contenga una amina no nucleófila, tal como DMEA o TEA, encO2, por ejemplo, aproximadamente 1:9 a 1:4 isopropanol que contenga aproximadamente 0,2% de DMEA en CO2, para obtener, tras la eliminación del disolvente, los enantiómeros separados de 6-[1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-piperidol.2% de DMEA en CO2, para obtener, tras la eliminación del disolvente, los enantiómeros separados de 6-[1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-piperidil]etil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina, el producto del Esquema 2, etapa H. El experto reconocerá que cualquier material quiral puede separarse según sea necesario en cualquier etapa de la síntesis del Esquema 2 mediante cromatografía quiral, incluyendo SFC.
El esquema 3 representa la síntesis de la Fórmula Ib. En el esquema 3, etapa A, aproximadamente 1 equivalente de 1-(2-doro-5-fluoro-pirimidin-4-il)etanona (US 8629270) puede tratarse con aproximadamente 0,25-0,5 equivalentes de ácido trifluorometanosulfónico en trietilortoformato a<t>A durante aproximadamente 48-96 h. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como evaporación y cromatografía en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede concentrarse a presión reducida, y el residuo resultante puede someterse a cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de disolventes orgánicos adecuada, tal como aproximadamente 95:5 a aproximadamente 85:15 iso-hexano yEt2O, para obtener, tras la eliminación del disolvente, 2-cloro-4-(1,1-dietoxietil)-5-fluoro-pirimidina, el producto del Esquema 3, etapa A.
El desplazamiento nucleofílico de la fracción de cloruro en la 2-cloro-4-(1,1 -dietoxietil)-5-fluoro-pirimidina con desprotección posterior a la cetona en la posición 4 puede realizarse en 2 etapas secuencialmente, como está bien documentado en la técnica, sin aislamiento del producto de desplazamiento de cloruro. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de 3-butin-1-ol disuelto en un disolvente orgánico aprótico y polar, como THF o 1,4-dioxano, puede tratarse con aproximadamente 1 equivalente de una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral durante aproximadamente 30 min-2 h, y puede añadirse una solución de aproximadamente 0,95-1 equivalente de 2-cloro-4-(1,1-dietoxietil)-5-fluoro-pirimidina disuelta en un disolvente aprótico y polar similar. La mezcla resultante puede agitarse durante unos 60-180 min. El producto de reacción crudo resultante puede recuperarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como los procedimientos de extracción. Por ejemplo, la mezcla de reacción enfriada puede diluirse con una solución salina acuosa adecuada, como NH4Cl, y extraerse con un disolvente orgánico adecuado, como DCM,Et2Oo EtOAc. Los extractos orgánicos combinados pueden lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre MgSO4, filtrarse y concentrar el filtrado a presión reducida. El residuo resultante puede disolverse en un disolvente orgánico polar adecuado, como THF o 1,4-dioxano, y tratarse con un exceso de ácido mineral, como HCl, y agitarse durante unas 3-24 h. El producto de reacción resultante puede recuperarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la filtración. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede concentrarse a volumen parcial a presión reducida, el residuo resultante puede triturarse con un disolvente orgánico apolar adecuado, como hexanos o ciclohexano, y el precipitado resultante puede recogerse por filtración para obtener 1-(2-but-3-inoxi-5-fluoro-pirimidin-4-il)etanona, el producto del Esquema 3, etapa B.
En la bibliografía se ha descrito la ciclización intramolecular mediante una reacción de tipo hetero-Diels-Alder de demanda inversa de electrones con la subsiguiente cicloreversión de alquinos de pirimidina para obtener los tetrahidroazabenzofuranos correspondientes (véase R.E. Martin, et al., Eur. J. Org. Química. 2012, 47-52.) Como tal, en el Esquema 3, etapa C, una solución de 1-(2-but-3-inoxi-5-fluoro-pirimidin-4-il)etanona en un disolvente apropiado de alto punto de ebullición, tal como N-metilpirrolidinona o sulfolano, puede calentarse a unos 235 °C durante unos 30 min. El producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la cromatografía en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede someterse a cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de disolventes orgánicos adecuada, tal como aproximadamente 7:3 a aproximadamente 1:4 iso-hexano y MTBE, para obtener 1-(5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona, el producto del Esquema 3, etapa C, tras evaporación del disolvente.
El esquema 3, etapa D, puede llevarse a cabo en condiciones similares a las descritas en el esquema 2, etapa E. Además, la reducción asimétrica de la cetona al carbinol quiral correspondiente puede efectuarse utilizando una serie de catalizadores quirales, como es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de 1-(5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona y aproximadamente puede calentarse en un complejo 5:2 de HCO2H-TEAque contiene aproximadamente 0,05-0.1 equivalentes de un catalizador quiral a base de rutenio, por ejemplo,[N-[(1S,2S)-2-(am/no-KN-1,2-difeniletil]-4-met//bencenosu/fonam/dato-KN]cloro[(1,2,3,4,5,6-r|)-1-metil-4-(1-metiletil)benceno]-rutenio. La mezcla puede calentarse a unos 35 °C durante unas 2-4 h bajo nitrógeno, y el producto de reacción resultante puede aislarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, como la extracción y la cromatografía en columna. Por ejemplo, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico adecuado, como EtOAc o DCM, y NaHCO3 acuoso saturado, las fases pueden separarse, el extracto orgánico puede lavarse con NaCl acuoso saturado, secarse sobre Na2SO4, filtrarse, y el filtrado puede concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede someterse a cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla adecuada de disolventes orgánicos, como aproximadamente 1:1 hexano y EtOAc, para obtener, tras la eliminación del disolvente, los enantiómeros separados de 1-(5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanol, el producto del Esquema 3, etapa D.
En el Esquema 3, etapas E-F, los enantiómeros separados de la Fórmula Ib pueden prepararse de forma similar a las condiciones descritas en el Esquema 2, etapas F-G. Alternativamente, en el Esquema 3, etapa G, los enantiómeros separados de Fórmula Ib pueden prepararse a partir de 1-(5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona mediante aminación reductora de forma similar al Esquema 2, etapa H. Como en el Esquema 2, el experto reconocerá que los materiales quirales pueden separarse utilizando técnicas estándar según sea necesario en cualquier etapa de la síntesis en el Esquema 3.
Preparativos y ejemplos
Los siguientes Preparados y Ejemplos ilustran aún más la invención y representan síntesis típicas de compuestos de la invención. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles o pueden sintetizarse fácilmente por un experto en la materia. Debe entenderse que los Preparados y los Ejemplos se exponen a título ilustrativo y no limitativo, y que un experto en la materia puede realizar diversas modificaciones.
La LC-ES/MS se realiza en un sistema de cromatografía líquida AGILENT® HP1100. Las mediciones de espectrometría de masas por electrospray (adquiridas en modo positivo y/o negativo) se realizan en un espectrómetro de masas cuadrupolar con detector selectivo de masas conectado al HPLC HP1100. Condiciones LC-MS (pH bajo): columna: PHENOMENEX® GEMINI® NX C182,1 * 50 mm 3,0 pm; gradiente: 5-100% B en 3 min, luego 100% B durante 0,75 min temperatura de la columna: 50 °C /-10 °C; caudal: 1.2 mL/min; Disolvente A: agua desionizada con 0,1% de HCOOH; Disolvente B: ACN con 0,1% de ácido fórmico; longitud de onda 214 nm. Condiciones LC-MS alternativas (pH alto): columna: Columnas XTERRA® MS C182,1*50 mm, 3,5 pm; gradiente: 5% de disolvente A durante 0,25 min, gradiente de 5% a 100% de disolvente B en 3 min y 100% de disolvente B durante 0,5 min o de 10% a 100% de disolvente B en 3 min y al 100% de disolvente B durante 0,75 min; temperatura de la columna: 50 °C /-10 °C; caudal: 1.2 mL/min; Disolvente A: 10 mM NH4HCO3 pH 9; Disolvente B: ACN ; longitud de onda: 214 nm.
La cromatografía preparativa en fase inversa se realiza en un LC-ES/MS AGILENT® 1200 equipado con un espectrómetro de masas con detector selectivo de masas y un automuestreador/colector de fracciones LEAP® . Los procedimientos de pH alto se utilizan en una columna PHENOMENEX® GEMINI®-NX de 75 * 30 mm y 5 p de tamaño de partícula, con un protector de 10 * 20 mm. Caudal de 85 mL/min. El eluyente es bicarbonato amónico 10 mM (pH 10) en acetonitrilo, a menos que se indique lo contrario.
Los espectros de RMN se realizan en un espectrómetro de RMN Bruker AVIII HD 400 MHz, obtenidos como soluciones de CDCl3 o DMSO informadas en ppm, utilizando disolvente residual [CDCh, 7,26 ppm; (CD3)2SO, 2,05 ppm] como patrón de referencia. Cuando se indican las multiplicidades de los picos, pueden utilizarse las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br-s (singlete amplio), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento (J), cuando se indican, se expresan en hercios (Hz).
Preparación 1
2-(2,6-dicloro-3-piridil)propanedioato de dietilo
Esquema 1, etapa A : Una mezcla de malonato de dietilo (17,8 mL, 117 mmol), 2,6-dicloro-3-yodopiridina (21,8 g, 78,1 mmol), ácido picolínico (1,2 g, 10,1 mmol), CuI (0,8 g, 4,3 mmol) y Cs2CO3 (74.8 g, 229,6 mmol) en 1,4-dioxano (200 mL), bajo nitrógeno, se agita a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfría a RT y se añadeNH4Clacuoso saturado (150 mL). La mezcla resultante se extrae dos veces con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavan secuencialmente conNH4Clacuoso saturado y solución acuosa saturada de NaCl. Los extractos orgánicos se secan sobre MgSO4, se filtran y el filtrado se evapora a presión reducida para obtener el compuesto del título (29,4 g, 93% de rendimiento) como un aceite marrón, que es adecuado para su uso sin purificación adicional. ES/MS (25 *305 *Cl/37Cl)m/z:306/308 (M+H).
Preparación 2
ácido 2-(2,6-dicloro-3-piridil)acético
Esquema 1, etapa B : Una disolución de 2-(2,6-didoro-3-piridN)propanedioato de dietilo (1,2 g, 2,5 mmol) en una disolución acuosa 5 M de HCl (11 mL) se calienta a reflujo durante 24 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el precipitado blanco resultante se recoge por filtración para obtener el compuesto del título (362 mg, 64% de rendimiento) en forma de polvo blanco. ES/MS (35Cl/37Cl)m/z:206/208 (M+H).
Preparación 3
2,6-dicloro-3-[(E)-2-etoxivinil]piridina
Esquema 1, etapa F : A un matraz de fondo redondo de 1 cuello, con agitador y condensador de aire, bajo nitrógeno, se añade 2,6-dicloro-3-yodo-piridina (1,0 g, 3.8 mmol), 2-[(E)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,9 g, 4,8 mmol), Cs2CO3 (3,75 g, 11,5 mmol), 1,4-dioxano (19,2 mL) y agua (4,26 mL). Esta mezcla de reacción se purga 3 veces alternando entre vacío y nitrógeno, y se añade [1,1' bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) (0,2 g). La mezcla resultante se agita durante 3 h a 90 °C, la reacción se vierte sobreNH4Clacuoso saturado y la mezcla acuosa se extrae tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-100% de EtOAc en ciclohexano, para obtener el compuesto del título (748 mg, 89% de rendimiento), tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. 1HRMN (300 MHz, CDCla): 6 1,37 (m, 3H), 3,97 (m, 2H), 5,97 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,16 (m, 1H),7,60 (m, 1H).
Preparación 4
2,6-dicloro-3-vinil-piridina
Esquema 1, etapa D : A un matraz de fondo redondo se añaden 2,6-dicloro-3-yodo-piridina (6,3 g, 22,9 mmol), viniltrifluoroborato potásico (3,09 g, 23 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (327 mg, 0,46 mmol) y Na2CO3 (4,85 g, 45,7 mmol). Se evacua el matraz y se vuelve a llenar con nitrógeno tres veces. Se añade EtOH (75,1 mL) y el matraz se evacua de nuevo y se rellena con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calienta a 90 °C durante la noche, se diluye con EtOAc y agua, se separan las fases y la fase acuosa se extrae tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-100% EtOAc en ciclohexano, para obtener el compuesto del título (3,0 g, 69% de rendimiento), tras evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. 1HNMR (300 MHz, CDCla): 65,53 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,26 (m, 1H),7,82 (m, 1H).
Preparación 5
2-(2,6-dicloro-3-piridil)etanol
Esquema 1, etapa C : Se enfría en baño de hielo una disolución de ácido 2-(2,6-dicloro-3-piridil)acético (8,1 g, 37 mmol) en THF (100 mL). Se añade lentamente una disolución 1 M del complejo BH3-THF en THF (55,5 mL, 55,5 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 h, se calienta a RT y se agita durante 20 h más. Se añade MeOH (30 mL) con precaución, se agita la solución resultante durante 5 min y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en MeOH y se concentra de nuevo a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite marrón espeso (7,7 g, 98% de rendimiento), adecuado para su uso sin purificación adicional. ES/MS (35Cl/37Cl)m/z:192/194 (M+H).
Procedimiento alternativo para la preparación 5
Esquema 1, etapa G : A un matraz de fondo redondo de 1 cuello, con agitador y condensador de aire, bajo nitrógeno, se añade 2,6-dicloro-3-[(E)-2-etoxivinil]piridina (748 mg, 3,4 mmol) a acetona (17,1 mL) y se añade una disolución acuosa 2M de HCl (8,6 mL). La mezcla resultante se calienta a 60 °C con agitación durante 3,5 h. La mezcla resultante se enfría a RT, se diluye con EtOAc y se enfría con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla acuosa resultante se extrae tres veces con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en MeOH (8,6 mL) y THF (4,9 mL), y se añade NaBH4 (195 mg) por partes durante 5 min. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 40 min, se calma con agua, se extrae tres veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan sobre MgSO4, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-60% EtOAc en ciclohexano, para obtener el compuesto del título (315 mg, 47% de rendimiento), tras evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MSm/z:193 (M+H).
Procedimiento alternativo para la preparación 5
Esquema 1, etapa E : A un matraz se añadió 2,6-dicloro-3-vinil-piridina (3 g, 17,5 mmol) y THF (1,5 mL) a RT La mezcla se agita en un baño de agua helada y se añade gota a gota durante 2 min una disolución 0,5M de 9 borabiciclo[3.3.1]nonano en THF (49,1 mL). La mezcla de reacción se agita en un bloque calefactor a 45 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se agita en un baño de hielo y agua, y se añade NaOH acuoso 2N (26,3 mL) gota a gota durante 5 min, seguido de una solución acuosa al 35% de H2O2 (4,87 mL) durante 2 min, y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye en agua y se añade una solución 0,5M de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano en THF (49,1 mL) durante 2 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae tres veces con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavan con solución acuosa saturada de Na2S2O3-5 H2O, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con 0-50% EtOAc/ciclohexano, para obtener el compuesto del título (1,8 g, 55% de rendimiento) tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MSm/z:193 (M+H).
Preparación 6
6-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina
Esquema 2, etapa A: Una disolución de 2-(2,6-dicloro-3-piridil)etanol (10,8 g, 56,3 mmol) y terc-butóxido potásico (9,5 g, 84,5 mmol) en 2-metil-2-butanol (200 mL) se calienta a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a RT, se concentra a volumen parcial a presión reducida y la mezcla resultante se diluye conCHCl3 yNH4Clacuoso saturado. Las capas resultantes se separan, la fase acuosa se extrae adicionalmente dos veces con CH3C los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título como aceite marrón (8,7 g, 84% de rendimiento), que solidificó al reposar a RT, de pureza suficiente para su uso sin purificación adicional. ES/MS (35Cl/37Cl)m/z:156/158 (M+H).
Preparación 7
2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina-6-carbonitrilo
Esquema 2, etapa B : Aun matraz de fondo redondo se añade 6-cloro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (1,1 g, 7,2 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (126 mg, 0.3 mmol), alil(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)triflato de paladio(II) (208 mg, 0,3 mmol), KOAc (353 mg, 3,6 mmol) y trihidrato de ferrocianuro potásico (492 mg, 1,1 mmol). A la mezcla se le añade agua (2,2 mL) y 1,4-dioxano (7,2 mL) y se burbujea nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min a RT La mezcla de reacción se agita en un bloque calefactor a 100 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, se enfría con agua, se separan las fases y la fase acuosa se extrae tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan sobreMgSO4, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-40% EtOAc en ciclohexano, para obtener el compuesto del título (600 mg, 57% de rendimiento), tras evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MSm/z:147 (M+H).
Preparación 8
1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona
Esquema 2, etapa D : Una mezcla de 6-cloro-2,3-dimdrofuro[2,3-b]piridina (8,6 g, 47,4 mmol), monovinileter de etilenglicol (13 mL, 145 mmol), dicloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]paladio(N) (1,4 g, 2,4 mmol) y TEA (23 mL, 165 mmol) en etilenglicol (100 mL) se calienta a 160 °C durante 1 h. La mezcla resultante se enfría y se deja enfriar.4 g, 2,4 mmol) y TEA (23 mL, 165 mmol) en etilenglicol (100 mL) se calienta a 160 °C durante 1 h. La mezcla resultante se enfría y se concentra a presión reducida. Se añade una solución acuosa de HCl 5 N (50 mL) al residuo resultante, se agita la mezcla durante 10 min y se extrae tres veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se concentran a presión reducida y el residuo resultante se mezcla con EtOAc. La mezcla resultante se filtra y el filtrado se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobreMgSO4 y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de aceite marrón, que se solidifica lentamente al reposar a temperatura ambiente (7,0 g, 82% de rendimiento), adecuado para su uso sin purificación adicional. ES/MSm/z:164 (M+H).
Procedimiento alternativo para la preparación 8
Esquema 2, etapa C: A un matraz se añade 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina-6-carbonitrilo (349 mg, 2,4 mmol) en THF (4,7 mL). Se añade una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en Et2O (1,5 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agita durante 2 h. La mezcla se apaga con NH4Cl acuoso saturado y se agita durante 20 min. La mezcla se extrae tres veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCl acuoso saturado, se seca sobre MgSO4 y se filtra. La mezcla se extrae tres veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan sobre MgSO4, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-40% EtOAc en ciclohexano, para obtener el compuesto del título (339 mg, 87% de rendimiento), tras evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MSm/z:164 (M+H).
Preparación 9
(-)-1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-yl)etanol
Esquema 2, etapa E : A una solución de 1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona (1,8 g, 11,2 mmol) en agua (160 mL) e IPA (40 mL) se añade la enzima KRED P3-C12 (0,9 g) y k Re D recycle mix P (0,9 g). La reacción se agita a 35 °C durante 18 h y la mezcla resultante se extrae tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan secuencialmente con agua y NaCl acuoso saturado, se secan sobre MgSO4, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% Et2O:iso-hexano, para obtener el compuesto del título (1,35 g, 73% de rendimiento) tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MSm/z:166 (M+H). [a]o20 = -58,2° (c = 1, MeOH). Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "(-)" o "(-) enantiómero" para la Preparación 9 se refieren al enantiómero de la Preparación 9 que tiene una rotación óptica en sentido contrario a las agujas del reloj (o "(-)") a 20°C y 589 nm con la concentración "c" (g/100 mL) en metanol anotada.
Preparación 10
(+)-6-[1-cloroetil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina
(+ ) enantiómero
Esquema 2, etapa F : Se enfría en baño de hielo una disolución de (-)-1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanol (1,35 g, 8,2 mmol) y TEA (2,8 mL, 20 mmol) en DCM (35 mL) y se añade gota a gota sulfonilcloruro de metano (1,2 mL, 15 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 7 días y se calma conNaHCO3 acuoso saturado (20 mL). La mezcla se vierte a través de un cartucho separador de fases, lavando con DCM. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de Et2O:iso-hexano, para obtener el compuesto del título (1,2 g, 76% de rendimiento) tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MS (35Cl/37Cl)m/z:184/186 (M+H). [a]o20 = 88,2 ° (c = 1, DCM). Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "(+)" o "(+) enantiómero" para la Preparación 10 se refieren al enantiómero de la Preparación 10 que tiene una rotación óptica en el sentido de las agujas del reloj (o "(+)") a 20°C y 589 nm con la concentración "c" (g/100 mL) anotada en<d>C<m>.
Preparación 11
2-cloro-4-(1,1-dietoxietil)-5-fluoro-pirimidina
Esquema 3, etapa A: A una disolución de 1-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)etanona (46,4 g, 266 mmol) en ortoformato de trietilo (120 mL) se añade ácido trifluorometanosulfónico (1 mL). La reacción se agita durante 72 h y se concentraal vacío.El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5-15% EtzO/iso-hexano, para obtener el compuesto del título (53,9 g, 70% de rendimiento) tras evaporaciones con disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MS (35Cl/37Cl)m/z:249/251 (M+H).
Preparación 12
1-(2-but-3-inoxi-5-fluoro-pirimidin-4-il)etanona
Esquema 3, etapa B: A una disolución enfriada en baño de hielo de 3-butin-1-ol (17 mL, 218 mmol) en THF (400 mL) se añade en porciones una suspensión de NaH al 60% en aceite mineral (8,7 g, 218 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h y se añade gota a gota 2-cloro-4-(1,1-dietoxietil)-5-fluoro-pirimidina (53,9 g, 217 mmol) en THF (200 mL). La mezcla de color rojo oscuro se agita durante 90 minutos y se enfría conNH4Clacuoso saturado. La mezcla acuosa se extrae tres veces con EtOAc, los extractos combinados se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan sobre MgSO4, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en THF (400 mL) y se añade HCl 2 N acuoso (100 mL). La mezcla resultante se agita durante 3 h y se concentra a presión reducida. El precipitado resultante se recoge por filtración y se tritura con ciclohexano para obtener, tras filtración, el compuesto del título (39,6 g, 85% de rendimiento). ES/MSm/z:209 (M+H).
Preparación 13
1-(5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-yl)etanona
Esquema 3, etapa C: Se calienta a 235 °C durante 30 min una disolución de 1-(2-but-3-inoxi-5-fluoro-pirimidin-4-il)etanona (3,25 g, 14,8 mmol) en sulfolano (20 mL). La mezcla se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 40-80% MTBE:iso-hexano, para obtener un aceite amarillo tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 30-50% MTBE:iso-hexano, para obtener el compuesto del título como sólido amarillo (739 mg, 27% de rendimiento) tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MSm/z:182 (M+H).
Preparación 14
1-(5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-yl)etanol
Esquema 3, etapa D: Se enfria en baño de hielo una disolución de 1-(5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona (904 mg, 4,9 mmol) en THF (30 mL) y EtOH (5 mL). Se añade NaBH4 (194 mg, 5,1 mmol) y la mezcla se agita durante 1,5 h. La reacción se apaga añadiendo cuidadosamenteNH4Clacuoso saturado y se concentra a presión reducida. Se añaden secuencialmente agua y DCM al residuo resultante y la mezcla bifásica resultante se filtra a través de un cartucho separador de fases. El filtrado DCM separado se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título (845 mg, 94% de rendimiento). ES/MSm/z:184 (M+H).
Preparación 15
6-(1-cloroetil)-5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina
Esquema 3, etapa E: Se enfría en baño de hielo una disolución de 1 -(5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanol (845 mg, 4,6 mmol) y DIPEA (1,8 mL, 10 mmol) en DCM (20 mL) y se añade gota a gota sulfonilcloruro de metano (0,8 mL, 10 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. La mezcla se diluye con DCM y se enfría conNaHCO3 acuoso saturado (20 mL). La mezcla se vierte a través de un cartucho separador de fases, lavando con DCM. La fase DCM se recoge, se concentra a presión reducida y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% Et2O:iso-hexano, para obtener el compuesto del título (858 mg, 83% de rendimiento) tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MS (35Cl/37Cl)m/z:202.0/204 (M+H).
Preparación 16
(-)-1-(5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-yl)etanol
Esquema 3, etapa D: Combine 1-(5-fluoro-2,3-dirndrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona (3,419 g, 18.9 mmol) y[N-[(1S,2S)-2-(am/no-KN)-1,2-difeniletil]-4-met/lbencenosulfonam/dato-KN]cloro[(1,2,3,4,5,6-n)-1-metil-4-(1-metiletil)benceno]-rutenio (1.0 g, 1,6 mmol) en complejo HCOOH-TEA 5:2 (30 mL) y se purga con nitrógeno durante 5 min con agitación. Calentar la mezcla resultante a 35 °C durante 2 h bajo N2. Enfriar la mezcla de reacción y diluir con EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. Extraer la mezcla tres veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, filtrar y eliminar el disolvente del filtrado a presión reducida. Purificar el producto bruto mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, utilizando una mezcla de EtOAc al 50% en hexanos, para obtener el compuesto del título (3,0 g, 87% de rendimiento) tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MSm/z:184 (M+H). [a]o20 = -16,8 ° (c = 2, MeOH). Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "(-)" o "(-) enantiómero" para la Preparación 16 se refieren al enantiómero de la Preparación 16 que tiene una rotación óptica en sentido contrario a las agujas del reloj (o "(-)") a 20°C y 589 nm con la concentración "c" (g/100 mL) en metanol anotada.
Preparación 17
(+)-6-[1-cloroetil]-5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina
Esquema 3, etapa E: Una disolución de (-)-1-(5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanol (3,0 g, 16,3 mmol) en DMF (75 mL) se trata gota a gota con cloruro de benzoilo (2,9 mL, 25 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante 16 h bajo nitrógeno. La mezcla se diluye con EtOAc yNaHCO3acuoso saturado. Extraer la mezcla tres veces con EtOAc, secar los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, filtrar y eliminar el disolvente del filtrado a presión reducida. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, utilizando un gradiente de 5% a 100% de EtOAc en hexanos, para obtener el compuesto del título (3,1 g, 95% de rendimiento) tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MS (35Cl/37Cl)m/z:202.0/204 (M+H). [a]D20 = 68,2° (c = 0,2, DCM). Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "(-)" o "(-) enantiómero" para la Preparación 17 se refieren al enantiómero de la Preparación 17 que tiene una rotación óptica en el sentido de las agujas del reloj (o "(+)") a 20°C y 589 nm con la concentración "c" (g/100 mL) anotada en<d>C<m>.
Preparación 18
4-(acetam¡docarbamo¡l)p¡per¡dma-1-carbox¡latode terc-butilo
A un matraz se añadeácido1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico(15,0 g, 65,8 mmol) en THF (150,8 mL). La solución se agita en un baño de agua helada y se añade 1,1'-carbonildiimidazol (15,2 g, 92,1 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h y se añade la acetidrazida (6,5 g, 85,5 mmol) en una porción a 0 °C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se calienta a RT y se agita durante la noche, y se diluye con solución acuosa saturada de NaHCO3 (250 mL) y 2-metiltetrahidrofurano. La mezcla se transfiere a un embudo de decantación y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con 2-metiltetrahidrofurano y los extractos orgánicos combinados se lavan con solución acuosa saturada de NaCl y se secan sobre MgSO4. La capa acuosa se extrae dos veces con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavan con solución acuosa saturada de NaCl y se secan sobre MgSO4. Las dos soluciones orgánicas se combinan y se concentran a presión reducida para dar un residuo, que se combina con MTBE (300 mL). La mezcla se agita en un bloque calefactor a 50 °C durante 1 h, se agita toda la noche a RT, se filtra y la torta de filtración se lava con MTBE. El sólido filtrado se seca al vacío a 45 °C durante 3 h para obtener el compuesto del título (14,5 g, 48,5 mmol, 73,7% de rendimiento) como sólido blanco. ES/MSm/z:308 (M+Na).
Preparac¡ón 19
2-met¡l-5-(4-p¡per¡d¡l)-1,3,4-oxad¡azol
A un matraz se añade trifenilfosfina (16,4 g, 61,9 mmol) y DCM (177 mL). La disolución se agita a temperatura ambiente ei2 (16,0 g, 61,9 mmol) se añade en porciones; se añade TEA (10,9 mL, 77,4 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se agita en un baño de agua helada y se añade 4-(acetamidocarbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (9,3 g, 31,0 mmol). La mezcla de reacción se agita en un baño de hielo y agua durante 2 h, se añade solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se transfiere a un embudo de separación. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida para dar un residuo, que se disuelve en DCM (186 mL). A la solución se añade TFA (46,5 mL) y la mezcla de reacción se agita a RT durante la noche. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo resultante se combina con DCM y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. La capa acuosa se basifica a pH ~ 14 con solución acuosa de NaOH al 50% y se extrae 6 veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobreMgSO4y se concentran a presión reducida para dar un sólido, que se seca al vacío a 40 °C durante 2 h, para obtener el compuesto del título (4,3 g, 25,9 mmol, 83% de rendimiento) como sólido blanquecino. ES/MSm/z:168 (M+H).
Ejemplo 1
(-)-6-[1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidil]etil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina
Esquema 2, etapa G: Una mezcla de (+)-6-[1-cloroetil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (247 mg, 1,3 mmol), 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina (476 mg, 2,7 mmol) y K2CO3(195 mg, 1,4 mmol) en<a>C<n>(18 mL) se irradia a 120 °C durante 150 min en un microondas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se enfría con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc y la fase orgánica se seca sobre MgSO4. El filtrado se evapora a presión reducida y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% MeOH:DCM, para obtener un aceite amarillo (333 mg) tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. Este material se combina con material adicional producido por metodología similar a partir de series experimentales adicionales (total 540 mg tras cromatografía sobre gel de sílice) y se purifica mediante cromatografía quiral SFC (columna quiral AD-H 250 * 30 mm, 5 pm; temperatura de columna 35 °C; caudal 120 g/min), eluyendo con 18% IPA/0,2% DMEA en CO2).2% DMEA en CO2, para obtener el compuesto del título (383 mg) como aceite HPLC analítica: tR = 2,35 min, > 99% ee (columna quiral Amy1, 3,3 * 150 mm, caudal 1,5 mL/min, 18% IPA/ 0,2% IPAm en 82% CO2, temperatura de columna 35 °C, 287 nM). ES/MSm/z:315.0 (M+H). [a]o20 = -12,7° (c = 0,24, MeOH). Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "(-)" o "(-) enantiómero" del Ejemplo 1 se refieren al enantiómero del Ejemplo 1 que tiene una rotación óptica contraria a las agujas del reloj (o "(-)") a 20°C y 589 nm con la concentración "c" (g/100 mL) en metanol anotada.
Procedimiento alternativo para el ejemplo 1
Esquema 2, etapa H: A una disolución agitada de 1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona (100 mg, 0,6 mmol) y 2-metil-5-(4-piperidil)-1,3,4-oxadiazol (200 mg, 1,2 mmol) en CHCh (5,2 mL) se añade isopropóxido de titanio(IV) (363 pL, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 30 min. Se añade NaBH(OAc)3 (390 mg, 1,8 mmol) y la reacción se agita a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (5 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (2 mL) durante 20 min, la mezcla se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en fase inversa sobre gel de sílice C18 (XBridge C18, 5 pm 19 * 100 mm; 214 nm y 300 nm; MS-ESI 100-800), eluyendo con una mezcla de NH4HCO3 acuoso 10 mM, pH: ~ 9,0, en ACN (20% a 40% con un tiempo de gradiente de 4 min), velocidad de flujo: 25 mL/min) con purificación adicional por cromatografía quiral SCF (columna CHIRALPAK® AD-H, 250 * 30 mm, 5 pm; temperatura de columna 35 °C; caudal 120 mL/min) eluyendo con 18% IPA/0,2% DMEA en CO2, para obtener el compuesto del título (27 mg, 55% de rendimiento), tras evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. tR = 0,096 min, > 99% ee (columna quiral Amy1, 3,3 * 150 mm, caudal 1,5 mL/min, 18% IPA/ 0,2% IPAm en 82% CO2, temperatura de columna 35 °C, 287 nM). ES/MSm/z:315 (M+H).
Ejemplo 2
(-)-5-fluoro-6-[1-[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidil]etil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina
Esquema 3, etapa F: Calentar una mezcla de 6-(1-cloroetil)-5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (111 mg, 0,5 mmol), 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina (107 mg, 0,6 mmol) y K2CO3 (85 mg, 0,6 mmol) en a Cn (8 mL) a 80 °C durante 27 h. Enfriar la mezcla de reacción, diluir con DCM y apagar con agua. Vierta la mezcla bifásica resultante a través de un cartucho separador de fases. Evaporar el DCM a presión reducida y purificar el residuo mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente 50-100% de EtoAc/iso-hexano, para obtener un sólido blanco tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. Purificar adicionalmente por cromatografía quiral SFC (columna CHIRALPAK® AZ-3 150 * 3 mm, 3pm; temp. columna. 35 °C; caudal 1,5 mL/min), eluyendo con 40% MeOH/0,2% IPA en CO2, para obtener el compuesto del título en >99% ee (44 mg, 39% de rendimiento) tras la evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. HPLC analítica: tR = 3,7 min, > 99% ee (columna quiral AZ-3, 3,3 * 150 mm, caudal 1,5 mL/min, 40% MeOH/ 0,2% IPAm en 60% CO2, 35 °C de temperatura de columna, 220 nM). ES/MSm/z:333.0 (M+H). [a]o20 = -117,5° (c = 0,2, DCM).
Alternativamente, se calienta una mezcla de (+)-6-(1-cloroetil)-5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (500 mg, 2,5 mmol), 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina (829 mg, 5 mmol) y K2CO3 (1,0 g, 7,5 mmol) en ACN (25 mL).5 mmol) en ACN (25 mL) se calienta a 65 °C durante 72 h. La mezcla se enfría, se diluye con agua, se extrae tres veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4. A continuación, se filtran los extractos y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0,5% a 10% de MeOH en DCM, para obtener 586 mg del compuesto del título en 76,6% ee, tras evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía quiral SFC (CHIRALPAK® AD-H, 21 * 250 mm, 3|jm; temperatura de columna. 40 °C; caudal 80 mL/min), eluyendo con 15 % MeOH/0,2% IPAm) en 85 %CO2, para obtener el producto del título en 96,5% ee (457 mg, 55% de rendimiento), tras evaporación del disolvente de las fracciones cromatográficas deseadas. ES/MSm/z:333.0 (M+H). HPLC ana lítica = 2,08 min, >96,5% ee (CHIRALPAK® AD-H, 4,6 * 150 mm, caudal 5 mL/min; 15% MeOH/0,2% IPAm en CO2). [a]o20 = -109,9 ° (C=0,2, DCM). Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "(-) "o "(-) enantiómero" del Ejemplo 2 se refieren al enantiómero del Ejemplo 2 que tiene una rotación óptica en sentido contrario a las agujas del reloj (o "(-)") a 20°C y 589 nm con la concentración "c" (g/100 mL) en DCM anotada.
Ejemplo 3
(+)-6-[(1R)-1-[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidil]etil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina
El compuesto del título puede prepararse a partir de (-)-6-[1-cloroetil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina y 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina, o a partir de 1-(2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)etanona y 2-metil-5-(4-piperidil)-1,3,4-oxadiazol utilizando cromatografía quiral, de forma análoga a los procedimientos expuestos en el Ejemplo 1. [a]o20 = 19,3° (c = 0,20, MeOH)
Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "(+)" o "(+) enantiómero" para el Ejemplo 3 se refieren al enantiómero del Ejemplo 3 que tiene una rotación óptica en el sentido de las agujas del reloj (o "(+)") a 20°C y 589 nm con la concentración "c" (g/100 mL) en MeOH anotada.
Ejemplo 4
(+)-5-fluoro-6-[1 -[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidil]etil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina
El compuesto del título puede prepararse a partir de 6-(1-cloroetil)-5-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina y 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina utilizando cromatografía quiral de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo 2. tR = 2,0 min en las mismas condiciones analíticas de HPLC descritas en el Ejemplo 2. [a]o20 = 107,3° (c = 0,20, DCM)
Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "(+)" o "(+) enantiómero" para el Ejemplo 4 se refieren al enantiómero del Ejemplo 4 que tiene una rotación óptica en el sentido de las agujas del reloj (o "(+)") a 20°C y 589 nm con la concentración "c" (g/100 mL) en DCM anotada.
Ensayo in vitro de la enzima OGA humana
Generación de la enzima OGA
La secuencia de nucleótidos que codifica laO-GlcNAc-/3-N-aceMglucosaminidasahumana de longitud completa (NM_012215) se inserta en el vector pFastBac1 (Invitrogen) con una etiqueta N-terminal de poli-histidina (HIS). La generación de baculovirus se lleva a cabo según el protocolo del sistema de expresión de baculovirus Bac-to-Bac (Invitrogen). Las células Sf9 se infectan a 1,5 *106 células/mL utilizando 10 ml de virusPIpor litro de cultivo y se incuban a 28 °C durante 48 horas. Las células se centrifugan, se enjuagan con PBS y los pellets se almacenan a -80°C. La proteína OGA anterior (His-OGA) se purifica como sigue: se lisan 4 L de células en 200 mL de tampón que contiene 50 mM de Tris, pH 8,0, 300 mM de NaCl, 10% de glicerol, 10 mM de imidazol, 1 mM de ditiotreitol (DTT), 0,1% de Triton™ X-100, 4 comprimidos de inhibidores de proteasas (completos sin EDTA, Roche) durante 45 min a 4°C. A continuación, este lisado celular se centrifuga durante 40 min a 16500 rpm a 4°C, y el sobrenadante se incuba con 6 mL de resina Ni-NTA (ácido níquel-nitrilotriacético) durante 2 horas a 4°C.
A continuación, la resina se empaqueta en la columna y se lava con 50 mM Tris, pH 8,0, 300 mM NaCI, 10% glicerol, 10 mM imidazol, 0,1% Triton™ X-100, 1 mM DTT, seguido de 50 mM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCl, 10 mM imidazol, 10% glicerol, 1 mM DTT. Las proteínas se eluyen con 50 mM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCl, 300 mM imidazol, 10% glicerol, 1 mM DTT Las fracciones que contienen His-OGA se concentran en 6 ml y se cargan en Superdex75 (16/60). La proteína se eluye con 50 mM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCl, 10% glicerol, 2 mM DTT Se agrupan las fracciones que contienen His-OGA y se mide la concentración de proteínas con BCA (ensayo colorimétrico de Bradford).
Ensayo enzimático OGA
La enzima OGA cataliza la eliminación deO-GIcNAcde las proteínas nucleocitoplasmáticas. Para medir esta actividad se utilizó fluoresceína di-N-acetil-p-N-acetil-D-glucosaminida('FD-G/cNAc, Kim, Eun Ju; Kang, Dae Ook; Love, Dona C.; Hanover, John A. Carbohydrate Research (2006), 341(8), 971-982) a una concentración final de 6,7 pM (en un formato de ensayo de 384 pocillos). Este sustrato fluorogénico se vuelve fluorescente al ser escindido por la OGA, de modo que la actividad enzimática puede medirse por el aumento de fluorescencia detectado a 535 nm (excitación a 485 nm).
El tampón de ensayo se prepara para obtener una concentración final de 50 mM H2NaPO3-HNa2PO3, 0,01% de albúmina de suero bovino y 0,01% de Triton™ X-100 en agua, a pH 7. Los compuestos a ensayar se diluyen en dimetilsulfóxido puro (DMSO) utilizando curvas de respuesta de concentración de diez puntos. La concentración máxima de compuesto en la mezcla de reacción es de 30 o 1 pM. Los compuestos a la concentración adecuada se preincuban con la enzima OGA durante 30 minutos antes de iniciar la reacción mediante la adición de sustrato. La concentración final de enzima es de 3,24 nM o 0,5 nM, para la concentración máxima de compuesto de 30 o 1 pM, respectivamente. Se dejan las reacciones durante 60 minutos a temperatura ambiente. A continuación, sin detener la reacción, se lee la fluorescencia. Los valoresiC50 se calculan trazando los datos normalizados frente al logaritmo del compuesto y ajustando los datos mediante una ecuación logística de cuatro parámetros.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 4 se ensayaron esencialmente como se describió anteriormente y exhibieron los siguientes valores IC50 como se establece en la Tabla 1:
Tabla 1.
Estos resultados demuestran que los compuestos de los Ejemplos 1 a 4 inhiben la actividad de la enzima OGAin vitro.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula:en la que R es F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (-)-5-fluoro-6-[1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-piperidil]etil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 3. El compuesto según la reivindicación 2 que es: (-)-5-fluoro-6-[1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-piperidil]etil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina.
- 4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (+)-5-fluoro-6-[1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-piperidil]etil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 5. El compuesto según la reivindicación 4 que es: (+)-5-fluoro-6-[1-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidil]etil]-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina.
- 6. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en terapia.
- 7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
- 8. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en la prevención de la progresión del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer.
- 9. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de la parálisis supranuclear progresiva.
- 10. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
- 11. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
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