ES2963300T3 - Técnicas para verificar el estado de analizadores de CL/EM - Google Patents

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Abstract

La presente divulgación se refiere a un método automatizado para monitorear el estado de un analizador que incluye un espectrómetro de masas (MS) con una fuente de ionización por electropulverización (ESI) acoplada a una corriente de cromatografía líquida (LC), comprendiendo el método: monitorear una corriente de ionización por electropulverización de la fuente ESI e identificar una condición de múltiples condiciones del analizador en función de la corriente de ionización monitoreada de la fuente ESI, siendo una de las condiciones la presencia de un volumen muerto en una corriente de cromatografía líquida del analizador aguas abajo de una columna LC del Corriente LC. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Técnicas para verificar el estado de analizadores de CL/EM
Campo técnico
Esta divulgación se refiere a procedimientos automatizados para monitorizar un estado de un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización (ESI) de un analizador automatizado.
Antecedentes
L<os>analizadores automatizados (por ejemplo, analizadoresin vitro)están muy extendidos en los entornos hospitalarios y de laboratorio actuales. Estos dispositivos tienden a ser cada vez más complejos debido a las funcionalidades añadidas y al rendimiento incrementado y a la necesidad de realizar tareas analíticas de manera automatizada. Como consecuencia, se pueden producir errores y fallos de funcionamiento en multitud de componentes, lo que podría dar lugar a una productividad disminuida del analizador<o>a resultados de medición menos fiables. En algunos ejemplos, es posible que se requiera personal de servicio externo para detectar y corregir un error, lo que puede tardar muchas horas<o>incluso días durante los que un analizador<o>parte de él podría no estar disponible.
L<os>documentos EP 3425 369 A l y US 2003/155497 A l divulgan sistemas de diagnóstico clínico que incluyen módulos de separación por cromatografía de líquidos (CL) conectados a espectrómetros de masas que tienen capacidades de monitorización.
Sumario
La presente invención se define en las reivindicaciones.
En un aspecto general, la presente invención se refiere a un procedimiento automatizado para monitorizar un estado de un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización (ESI) acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (CL). El procedimiento incluye monitorizar una corriente de ionización por electropulverización de la fuente de ESI e identificar una condición de múltiples condiciones del analizador en base a la corriente de ionización monitorizada de la fuente de ESI. Una de las condiciones es la presencia de un volumen muerto en una corriente de cromatografía de líquidos del analizador corriente abajo de una columna de CL de la corriente de CL.
En un segundo aspecto general, la presente invención se refiere a un sistema informático que está conectado a un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (CL),<o>que es un controlador de un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (<c>L), estando configurado el sistema informático y el analizador para llevar a cabo las etapas de la técnica del primer aspecto general.
La técnica de los primer y segundo aspectos generales puede tener efectos técnicos ventajosos. En primer lugar, la técnica de monitorización del primer aspecto general de la presente divulgación puede permitir identificar volúmenes muertos corriente abajo de una columna de CL de la corriente de CL (también denominado "volumen muerto poscolumna" en la presente divulgación). L<os>volúmenes muertos poscolumna son errores que pueden ser difíciles de detectar cuando se consideran otros parámetros de la corriente de CL. Por ejemplo, como se muestra en la FIG. 3b, monitorizar la presión de la corriente de CL podría no ser útil, ya que los volúmenes muertos poscolumna podrían tener poco<o>ningún efecto en la curva de presión. Además, como se puede observar en la FIG. 3a, los rasgos característicos cromatográficos (por ejemplo, un tiempo de retención, una anchura de pico<o>una altura de pico) cambian debido al volumen muerto poscolumna. Sin embargo, cambios similares en los rasgos característicos cromatográficos también se pueden provocar por otras condiciones diferentes a la presencia de un volumen muerto poscolumna. Por ejemplo, el envejecimiento de la columna puede provocar cambios en los rasgos característicos cromatográficos, como se muestra en la FIG. 3a. Por lo tanto, la técnica de la presente divulgación que tiene en cuenta una corriente de ionización por electropulverización de la fuente de ESI (también denominada corriente de ESI en la presente divulgación) permite una identificación más precisa de una condición del analizador.
En segundo lugar, la identificación exacta de un volumen muerto poscolumna puede ser útil para que cualquier operación de verificación<o>mantenimiento resulte más eficaz. En lugar de pasar por una gran cantidad de fuentes de error, un operario<u>otra persona de servicio puede verificar<o>actuar rápidamente en la condición determinada. Además, la identificación exacta de un volumen muerto poscolumna puede permitir que personal menos experimentado realice operaciones de verificación<o>mantenimiento. Como resultado de esto, en algunas situaciones se puede reducir el tiempo de inactividad del analizador (<o>de un módulo del mismo). Por ejemplo, en algunos ejemplos, es posible que no sea necesario traer personal de servicio externo.
En tercer lugar, las técnicas de monltorlzaclón de la presente divulgación se pueden emplear para distinguir entre diferentes condiciones del analizador y desencadenar respuestas particulares. De esta manera, la técnica de detección y/o monitorización puede facilitar el empleo de recursos (por ejemplo, tiempo del operario<o>personal de servicio externo) más eficazmente al permitir una asignación más precisa de estos recursos gracias a un conocimiento mejorado del estado del analizador.
En cuarto lugar, en algunos ejemplos, las técnicas de monitorización se pueden integrar perfectamente en los flujos de trabajo de los analizadores existentes. Por ejemplo, la técnica de monitorización se puede llevar a cabo como parte de un flujo de trabajo de inicialización del analizador. Podría ser necesario añadir un dispositivo de detección de la corriente de ESI a la fuente de ESI para monitorizar la corriente de ESI. Sin embargo, esto podría no tener ninguna influencia sobre el desempeño (por ejemplo, rendimiento) del analizador y se puede hacer usando componentes bien conocidos y relativamente económicos en algunos ejemplos.
Se usan varios términos que tienen un significado particular en la presente divulgación.
L<os>analizadores de la presente divulgación pueden tener diferentes configuraciones de acuerdo con la necesidad y/o de acuerdo con un flujo de trabajo deseado. Se pueden obtener configuraciones adicionales acoplando una pluralidad de aparatos y/o módulos conjuntamente. Un "módulo" es una celda de trabajo, típicamente de tamaño más pequeño que el analizador entero, que tiene una función especializada. Esta función puede ser analítica, pero también puede ser preanalítica<o>posanalítica<o>puede ser una función auxiliar de cualquiera de la función preanalítica, función analítica<o>función posanalítica. En particular, un módulo se puede configurar para que coopere con uno<o>más de otros módulos para llevar a cabo tareas especializadas de un flujo de trabajo de procesamiento de muestras, por ejemplo, realizando una<o>más etapas preanalíticas y/o analíticas y/o posanalíticas.
En particular, los analizadores pueden comprender uno<o>más dispositivos analíticos, diseñados para ejecutar flujos de trabajo respectivos que se optimizan para determinados tipos de análisis.
El analizador puede incluir aparatos analíticos para uno<o>más de bioquímica clínica, inmunoquímica, coagulación, hematología, etc.
Por tanto, el analizador puede comprender un aparato analítico<o>una combinación de cualquiera de dichos aparatos analíticos con los respectivos flujos de trabajo, donde los módulos preanalíticos y/o posanalíticos se pueden acoplar a aparatos analíticos individuales<o>compartirse por una pluralidad de aparatos analíticos. Como alternativa, las funciones preanalíticas y/o posanalíticas se pueden realizar por unidades integradas en un aparato analítico. El analizador puede comprender unidades funcionales tales como unidades de manipulación de líquidos para pipeteo y/o bombeo y/o mezcla de muestras y/o reactivos y/o líquidos del sistema, y también unidades funcionales para clasificación, almacenamiento, transporte, identificación, separación, detección.
El término "muestra" se refiere a un material biológico sospechoso de contener uno<o>más analitos de interés y donde<su>detección, cualitativa y/o cuantitativa, se puede asociar a una condición particular (por ejemplo, una afección clínica).
La muestra se puede derivar de cualquier fuente biológica, tal como un líquido fisiológico, incluyendo sangre, saliva, líquido del cristalino ocular, líquido cefalorraquídeo, sudor, orina, leche, líquido ascítico, mucosa, líquido sinovial, líquido peritoneal, líquido amniótico, tejido, células<o>similares. La muestra se puede pretratar antes del<uso>, tal como preparar plasma a partir de sangre, diluir líquidos viscosos, lisis<o>similares; los procedimientos de tratamiento pueden implicar filtración, centrifugación, destilación, concentración, inactivación de componentes interferentes y la adición de reactivos. Una muestra se puede usar directamente como se obtiene de la fuente en algunos casos<o>tras un flujo de trabajo de pretratamiento y/o preparación de la muestra para modificar el carácter de la muestra, por ejemplo, después de añadir un estándar interno, después de diluirse con otra solución<o>después de haberse mezclado con reactivos, por ejemplo, para permitir llevar a cabo una<o>más pruebas de diagnósticoin vitro,<o>para enriquecer (extraer/separar/concentrar) analitos de interés y/o para retirar componentes de la matriz que potencialmente interfieren en la detección del/de los analito(s) de interés.
El término "muestra" se usa tendencialmente para indicar una muestra antes de la preparación de la muestra<o>bien una muestra después de la preparación de la muestra<o>ambas. Por ejemplo, el término "muestra" se puede referir a una muestra antes de la inyección en una corriente de CL y a una muestra después de la inyección en la corriente de CL en una fase móvil.
L<os>ejemplos de analitos de interés son vitamina D, drogas, fármacos, hormonas y metabolitos en general. Sin embargo, la lista no es exhaustiva.
En particular, el analizador puede comprender una estación de preparación de muestras para la preparación automatizada de muestras. Una "estación de preparación de muestras" es un módulo preanalítico acoplado a uno<o>más aparatos analíticos<o>una unidad en un aparato analítico diseñado para ejecutar una serie de etapas de procesamiento de muestras destinadas a retirar<o>al menos reducir los componentes de la matriz interferentes en una muestra y/o enriquecer analitos de interés en una muestra. Dichas etapas de procesamiento pueden incluir una cualquiera<o>más de las siguientes operaciones de procesamiento llevadas a cabo en una muestra<o>una pluralidad de muestras, secuencialmente, en paralelo<o>de manera escalonada: pipeteo (aspiración y/o distribución) de líquidos, bombeo de líquidos, mezcla con reactivos, incubación a determinada temperatura, calentamiento<o>enfriamiento, centrifugación, separación, filtración, tamizado, secado, lavado, resuspensión, división en alícuotas, transferencia, almacenamiento...).
Una muestra se puede proporcionar, por ejemplo, en recipientes de muestra tales como tubos de muestra, incluyendo tubos principales y tubos secundarios,<o>placas de múltiples pocilios,<o>cualquier otro soporte para portar muestras. L<os>reactivos se pueden disponer, por ejemplo, en forma de recipientes<o>cartuchos que contengan reactivos individuales<o>un grupo de reactivos, y colocar en receptáculos<o>posiciones apropiados dentro de un compartimento de almacenamiento<o>transportador. Se pueden proporcionar otros tipos de reactivos<o>líquidos de sistema en recipientes a granel<o>por medio de un suministro de línea.
A menos que se especifique de forma diferente en el contexto respectivo, el término "aproximadamente" en relación con los valores de los parámetros significa incluir una desviación de /-10 % respecto al valor especificado en la presente divulgación.
Descripción de los dibujos
LaFIG. 1es un diagrama de flujo de la técnica de monitorización de la presente divulgación.
LaFIG. 2ilustra series temporales de ejemplo de la corriente de ionización por electropulverización de la fuente de ESI que se pueden monitorizar de acuerdo con la presente divulgación.
LaFIG.3ay laFIG. 3bmuestran series temporales de ejemplo de un cromatograma(FIG. 3a)y una presión en una corriente de CL(FIG. 3b).
LaFIG. 4es una representación esquemática de un dispositivo de medición de corriente de una fuente de ESI. LaFIG. 5ay laFIG. 5bilustran un sistema de ejemplo que incluye múltiples corrientes de CL(FIG. 5a)acopladas a una fuente de ESI con una disposición ortogonal de un nebulizador y un capilar de muestreo(FIG. 5b).
LaFIG. 6es un diagrama de flujo de una técnica de monitorización de ejemplo que incluye la evaluación de una corriente de ESI y diferentes parámetros monitorizados adicionales.
LaFIG. 7es una tabla que resume cómo se pueden relacionar los cambios en diferentes parámetros monitorizados con diferentes condiciones del analizador y respuestas en un ejemplo de acuerdo con la presente divulgación.Descripción detallada
En primer lugar, se dará una visión general de las técnicas de monitorización de la presente divulgación en relación con laFIG. 1a laFIG. 4. Posteriormente, se analizarán aspectos de los analizadores y, en particular, las fuentes de ESI en las que se pueden usar las técnicas de monitorización de la presente divulgación en relación con laFIG. 5aa laFIG. 5b. Se analizarán aspectos adicionales y ejemplos concretos de las técnicas de monitorización de la presente divulgación en relación con laFIG. 6y laFIG. 7.
Visión general
LaFIG. 1es un diagrama de flujo de la técnica de monitorización de la presente divulgación.
El procedimiento automatizado de monitorización de un estado de un analizador incluye monitorizar 101 una corriente de ionización por electropulverización de la fuente de ESI e identificar 107 una condición de múltiples condiciones del analizador en base a la corriente de ionización monitorizada de la fuente de ESI. Una de las condiciones es la presencia de un volumen muerto en una corriente de cromatografía de líquidos del analizador corriente abajo de una columna de CL de la corriente de CL.
Estas etapas se analizarán con más detalle en las secciones posteriores.
La etapa de monitorizar la corriente de ESI puede incluir el<uso>de cualquier sensor adecuado para generar una serie temporal de valores de corriente de E<s>I. Por ejemplo, se puede conectar un dispositivo de medición de corriente a la fuente de ESI para medir una corriente de<e>S<i>de la fuente de ESI.
En algunos ejemplos, la corriente de ESI se muestrea con una frecuencia mínima de muestreo de más de 1 H<z>(por ejemplo, más de 5 H<z o>más de 10 H<z>). Una tasa de muestreo con esta frecuencia mínima de muestreo puede garantizar que determinados cambios se reflejen en la serie temporal que permita identificar las múltiples condiciones.
LaFIG. 4es una representación esquemática de un dispositivo de medición de corriente de una fuente de ESI. La fuente de ESI incluye dos electrodos 2, 5 para aplicar un alto voltaje (por ejemplo, por medio de una fuente de alto voltaje 1 acoplada al primer electrodo 2) de modo que la fuente de ESI pueda producir iones para<su>entrada en un espectrómetro de masas (se analizarán otros detalles con respecto a las posibles configuraciones de la fuente de ESI a continuación en relación con laFIG. 5b).
En el ejemplo de laFIG. 4, el primer electrodo 2 se incluye en una fuente de ESI que puede nebulizar una fase móvil que se transporta hasta la fuente de ESI desde una columna de CL. El segundo electrodo 5 se dispone contiguo a un dispositivo de muestreo 5a (por ejemplo, un capilar de muestreo) que se configura para recoger los iones producidos en la fuente de ESI (por ejemplo, como una contraplaca como se representa en laFIG. 4).
Ahora, durante el funcionamiento de la fuente de ESI, fluye una corriente entre los electrodos 2, 5 dado que la muestra nebulizada se ioniza continuamente (dependiendo del signo del voltaje aplicado, se producen iones cargados negativa<o>positivamente y la corriente de ESI fluye en un sentido<o>en un sentido opuesto). Esta corriente de ESI se puede detectar por un dispositivo de medición de corriente 3 de la fuente de ESI. En el ejemplo de laFIG.
4, el dispositivo de medición de corriente se acopla a un elemento resistivo 4 insertado en un conductor que acopla el segundo electrodo 5 y una segunda fuente de voltaje 6a. Por ejemplo, dos terminales del dispositivo de medición de corriente se conectan eléctricamente a dos terminales respectivos del elemento resistivo 4 (por ejemplo, para detectar una caída de voltaje en el elemento resistivo 4 indicativa de la corriente de ESI).
En el ejemplo de laFIG. 4, el dispositivo de medición de corriente 3 incluye un circuito de fijación de voltaje y circuitos para procesar una señal detectada (por ejemplo, un amplificador y un filtro de paso bajo para preprocesar la señal y un circuito convertidor analógico-digital ("<a>D<c>") para convertir la señal en digital).
La configuración de laFIG. 4es solo ejemplar. En otros ejemplos, la corriente de ESI se puede detectar de diferentes maneras y con diferentes dispositivos. Por ejemplo, un dispositivo de medición de corriente se puede acoplar a diferentes partes de una fuente de ESI. Además, se puede medir cualquier parámetro indicativo de la corriente de ESI (por ejemplo, como se muestra en laFIG. 4, una caída de voltaje en un elemento resistivo). En este sentido, la corriente de ESI se puede detectar directa<o>indirectamente.
Además, la expresión "corriente de ionización monitorizada" usada en la presente divulgación no significa que la monitorización implique cuantificar un valor de corriente (por ejemplo, en la unidad Amperio). Si bien esto podría suceder en algunos ejemplos, en otros ejemplos se puede detectar un parámetro indicativo de la corriente de ESI (por ejemplo, un voltaje proporcional a la corriente de ESI). Solo se requiere que el parámetro monitorizado lleve información con respecto a la corriente de ESI. En los pases siguientes, la corriente de ionización monitorizada de la fuente de ESI se mide como una serie temporal de valores de corriente con fines ilustrativos.
En algunos ejemplos, la serie temporal que lleva información con respecto a la ESI se puede someter a una<o>más etapas de procesamiento de señales. Por ejemplo, se puede suavizar una única serie temporal de presiones del sistema<o>se pueden retirar valores anómalos. Además<o>de forma alternativa, se pueden promediar múltiples series temporales (por ejemplo, cada una abarcando al menos parte de un único procedimiento de inyección). A continuación, las series temporales promediadas se pueden procesar adicionalmente. Todavía en otros ejemplos, se pueden retirar una<o>más porciones de la serie temporal.
La serie temporal de la corriente de ionización monitorizada puede abarcar una parte particular de un procedimiento de inyección de una muestra en una columna de CL y/o un gradiente de CL que tiene una característica de presión particular tras el procedimiento de inyección de la muestra. En algunos casos, la serie temporal de la corriente de ionización monitorizada puede abarcar sustancialmente todo el gradiente de CL (por ejemplo, más de un 90 % de la duración de un gradiente de CL). En otros ejemplos, la corriente de ionización monitorizada puede abarcar una porción particular del gradiente de CL y/o el procedimiento de inyección (por ejemplo, un periodo que cubre un 20 %<o>menos<o>un 10 %<o>menos de la duración del gradiente de CL).
LaFIG. 2ilustra series temporales 20 de ejemplo de la corriente de ionización por electropulverización de la fuente de ESI que se pueden monitorizar de acuerdo con la presente divulgación. Como se puede observar, una primera serie temporal 21 que se monitoriza durante el funcionamiento normal y una segunda serie temporal 22 que se registra cuando está presente un volumen muerto corriente abajo de una columna de CL tienen características visiblemente diferentes. Estas diferencias se pueden usar para identificar la presencia de un volumen muerto corriente abajo de la columna de CL.
En algunos ejemplos, la identificación de la presencia de un volumen muerto corriente abajo de la columna de CL incluye evaluar un cambio en la serie temporal en comparación con una serie temporal previamente monitorizada<o>en comparación con una serie temporal de referencia. Además<o>de forma alternativa, la identificación de la presencia de un volumen muerto corriente abajo de la columna de CL incluye evaluar un rasgo característico global<o>local de la serie temporal.
Evaluar un cambio en la serie temporal en comparación con una serie temporal previamente monitorizada<o>en comparación con una serie temporal de referencia puede incluir determinar uno<o>más de una disminución en una corriente de ESI, un incremento en la corriente de ESI, una fluctuación en la corriente de ESI, un desplazamiento de perfil en una serie temporal de la corriente de ESI (es decir, el perfil de la serie temporal permanece sustancialmente sin cambios pero se desplaza en el tiempo con respecto a un punto de referencia en el tiempo) y un cambio de perfil de una serie temporal de la corriente de ESI (por ejemplo, la serie temporal comienza<o>se detiene para mostrar un comportamiento oscilante<o>muestra un cambio diferente en el perfil de la serie temporal). La determinación puede ser una evaluación binaria<o>cualitativa de un cambio en la serie temporal (por ejemplo, "ha disminuido")<o>una cuantitativa ("ha disminuido en XXX").
La evaluación de un rasgo característico global<o>local de la serie temporal puede incluir una<o>más de una magnitud de una caída<o>aumento de la señal, una velocidad de una caída<o>aumento de la señal, un valor de la señal en un punto particular, un mínimo<o>máximo local<o>global,<o>un rasgo característico espectral (por ejemplo, un contenido de energía en una banda de frecuencia particular).
En algunos ejemplos, identificar la presencia de un volumen muerto en una corriente de cromatografía de líquidos en base a la corriente de ionización monitorizada de la fuente de ESI incluye evaluar un desplazamiento de perfil en una serie temporal de la corriente de ionización monitorizada de la fuente de ESI. En este caso, la presencia de un volumen muerto en una corriente de cromatografía de líquidos se puede identificar si el desplazamiento temporal en una serie temporal de la corriente de ionización monitorizada de la fuente de ESI (en comparación con una serie temporal de referencia) está por encima de un determinado umbral de desplazamiento temporal predeterminado (por ejemplo, más de 5 segundos<o>más de 10 segundos). Como se muestra en laFIG. 2, un desplazamiento temporal en la serie temporal de la corriente de ionización monitorizada puede ser una característica adecuada para identificar un volumen muerto corriente abajo de una columna de<c>L. Como se puede observar, la primera serie temporal 21 y la segunda serie temporal 22 tienen una conformación<o>perfil relativamente similar pero están desplazadas en el tiempo en una determinada cantidad. Sin embargo, aunque un desplazamiento temporal de la serie temporal puede ser una característica particular adecuada para identificar un volumen muerto corriente abajo de una columna de CL, en otros ejemplos se pueden usar otras características de la corriente de ESI de forma alternativa<o>adicional.
En algunos ejemplos, identificar la presencia de un volumen muerto en una corriente de cromatografía de líquidos del analizador corriente abajo de una columna de CL de la corriente de CL incluye determinar si una forma de onda de la corriente de ionización por electropulverización tiene un desplazamiento de fase en comparación con una forma de onda de referencia.
Se puede determinar un desplazamiento de perfil de una serie temporal (<o>cualquier otro cambio en una serie temporal analizado en el presente documento) comparando la serie temporal monitorizada con una serie temporal de referencia. Una serie temporal de referencia puede ser estática (por ejemplo, una serie temporal registrada después de una configuración del analizador<o>una operación de mantenimiento)<o>se puede actualizar dinámicamente durante el funcionamiento del analizador (por ejemplo, la serie temporal de referencia puede ser una serie temporal monitorizada en un punto en el tiempo anterior a una serie temporal actual durante el funcionamiento del analizador).
En otros ejemplos, evaluar una corriente de ESI (<o>cualquier otro parámetro monitorizado analizado en la presente divulgación) puede incluir comparar valores de medición únicos para el parámetro respectivo (por ejemplo, un valor de medición en un punto de referencia particular en el tiempo). Por ejemplo, se puede evaluar si la corriente de ESI<u>otro parámetro disminuye, se incrementa<o>permanece constante en un punto de referencia particular en el tiempo.
En las técnicas de monitorización de la presente divulgación se pueden monitorizar otros parámetros adicionales además de la corriente de ESI. Esto se analizará a continuación.
Otros parámetros monitorizados
En algunos ejemplos, las técnicas de monitorización de la presente divulgación comprenden además monitorizar uno<o>más parámetros adicionales que incluyen una presión en una corriente de cromatografía de líquidos (CL) del analizador: la identificación de una condición del analizador se basa además en la presión monitorizada en la corriente de CL para distinguir las múltiples condiciones.
Por ejemplo, las técnicas de monitorización de la presente divulgación comprenden además monitorizar uno<o>más parámetros adicionales que incluyen uno<o>más rasgos característicos cromatográficos de un cromatograma de una corriente de cromatografía de líquidos (CL) del analizador. En estas situaciones, la identificación de una condición se basa además en los rasgos característicos cromatográficos monitorizados para distinguir las múltiples condiciones.
El rasgo característico cromatográfico se puede seleccionar de la lista que consiste en un parámetro de anchura de pico (por ejemplo, una anchura de pico FWHM<o>una anchura de pico 1/e), un parámetro de tiempo de retención, un parámetro de altura de pico, un parámetro de área de pico y un parámetro de simetría de pico,
En el proceso de identificación de una condición del analizador, se pueden procesar los otros parámetros de la misma manera que la corriente de ESI analizada anteriormente, Por ejemplo, se pueden evaluar los cambios relativos como se analiza anteriormente,
En algunos ejemplos, se monitoriza una serie temporal para múltiples (por ejemplo, cada uno de) parámetros adicionales, La identificación de la condición puede incluir evaluar un cambio en la serie temporal en comparación con una serie temporal previamente monitorizada<o>en comparación con una serie temporal de referencia, Además<o>de forma alternativa, la identificación de la condición puede incluir evaluar un rasgo característico global<o>local de la serie temporal,
L<os>parámetros monitorizados adicionales se pueden medir en un estándar interno<u>otra muestra con composición conocida, Sin embargo, en otros ejemplos, los parámetros monitorizados adicionales también se pueden medir en una muestra con composición desconocida (por ejemplo, una muestra de un paciente),
En un ejemplo, la identificación de la condición se basa al menos en la corriente de ESI monitorizada, una presión monitorizada y dos<o>más rasgos característicos cromatográficos (por ejemplo, un tiempo de retención, una altura de pico y una anchura de pico), A continuación se analizará un ejemplo concreto de un conjunto de parámetros en relación con laFIG. 7,
LaFIG. 3amuestra dos series temporales de ejemplo de un cromatograma, Una primera serie temporal 31a es un cromatograma (por ejemplo, de una sustancia de un estándar interno) cuando el analizador funciona normalmente (dentro de las especificaciones). Una segunda serie temporal 31 b es un cromatograma (por ejemplo, de la misma sustancia que la primera serie temporal 31a de un estándar interno) cuando está presente un volumen muerto corriente abajo de la columna de CL. Se puede observar que diferentes rasgos característicos cromatográficos (por ejemplo, altura de pico y anchura de pico) son diferentes entre la primera y segunda serie temporal 31a, 3 lb cuando está presente un volumen muerto poscolumna, Por lo tanto, se pueden usar rasgos característicos cromatográficos además de la corriente de ESI para identificar un volumen muerto poscolumna, Sin embargo, como se analiza anteriormente, el cambio entre la primera y la segunda serie temporal 31a, 31b también puede tener otras causas, por lo que podría no ser suficiente por<sí>solo para identificar inequívocamente un volumen muerto poscolumna,
LaFIG. 3bmuestra dos series temporales de presión de ejemplo durante un procedimiento de inyección y un gradiente de CL, Se toma una primera serie temporal 32a cuando el analizador funciona normalmente (dentro de las especificaciones). Se toma una segunda serie temporal 32b cuando está presente un volumen muerto corriente abajo de la columna de CL, Como también se analiza anteriormente, las series temporales de presión permanecen sustancialmente sin cambios cuando está presente un volumen muerto poscolumna, Sin embargo, la serie temporal de presión se puede usar para identificar otras condiciones del analizador, como se analizará a continuación,
Equipo del analizador
En las secciones siguientes, se analizarán aspectos adicionales de los analizadores que incluyen un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (CL) en los que se pueden emplear las técnicas de monitorización de la presente divulgación, en relación con laFIG. 5ay laFIG. 5b,
LaFIG. 5ay laFIG. 5bilustran un sistema de ejemplo que incluye múltiples corrientes de CL(FIG. 5a)acopladas a una fuente de ESI con una disposición ortogonal de un nebulizador y un capilar de muestreo(FIG. 5b),
En el ejemplo de laFIG. 5a, cada corriente de CL incluye una bomba de carga 7a, 7b, un conjunto de inyección 8a, 8b que incluye una válvula rotativa y una columna de C<l>9a, 9b, Las múltiples corrientes de CL se conectan a una válvula de selección de corriente 12 que puede conectar cada una de las corrientes a la fuente de ESI (y al espectrómetro de masas) como se representa en laFIG. 5b,
En funcionamiento, la bomba de carga 7a, 7b proporciona una fase móvil (por ejemplo, una mezcla de líquidos acuoso y uno orgánico) al conjunto de inyección respectivo 8a, 8b, El conjunto de inyección 8a, 8b incluye un puerto de inyección 10 para inyectar una muestra en la corriente de CL y un bucle de muestra 11 para recibir la muestra inyectada, L<os>componentes de la corriente de CL se pueden conectar mediante capilares<u>otros conectores de fluido,
Ahora, como se representa en laFIG. 5a, se pueden producir diferentes volúmenes muertos en la vía de fluido de las corrientes de CL. Por ejemplo, laFIG. 5ailustra una posible posición corriente arriba de la columna de CL 9a donde se puede producir un volumen muerto precolumna 14 y una posible posición de un volumen muerto poscolumna 13 corriente abajo de la columna de CL 7a (la posición puede cambiar con el tiempo durante el funcionamiento de la columna de CL).
La técnica de monitorización de la presente divulgación se puede usar para detectar una condición (por ejemplo, un volumen muerto poscolumna) en cada una de las múltiples corrientes de CL de un analizador que tiene múltiples corrientes en algunos ejemplos.
LaFIG. 5amuestra solo un ejemplo de una configuración de corrientes de CL de un analizador en el que se pueden emplear las técnicas de monitorización de la presente invención. En algunos ejemplos, el analizador tiene corrientes de CL adicionales. Además, los conjuntos de inyección 8a, 8b se pueden disponer de forma diferente a como se muestra en laFIG. 5a.
La vía de fluido del analizador continúa corriente abajo de la válvula de selección de corriente mediante un capilar 16 que conecta la válvula de selección de corriente 12 y una fuente de ESI 45 como se muestra en laFIG. 5b.
LaFIG. 5brepresenta una fuente de ESI 45 con una disposición ortogonal de un nebulizador y un capilar de muestreo. En este ejemplo, el flujo de CL que sale de una de las columnas de CL se guía a través de una sonda de ESI 17 que incluye una aguja pulverizadora 18. De esta manera, el flujo de CL se nebuliza en un volumen corriente abajo de la aguja pulverizadora 18 donde tiene lugar la ionización y la sustancia ionizada se transforma en una fase gaseosa (como también se analiza anteriormente). Se proporciona un dispositivo de muestreo 19 (por ejemplo, un capilar de muestreo) para recoger los iones en la fase gaseosa 43. En el ejemplo de laFIG. 5b, la sonda de ESI 17 y el dispositivo de muestreo 19 se disponen ortogonalmente. En otros ejemplos, una sonda de ESI y un dispositivo de muestreo se pueden disponer coaxialmente.
La fuente de ESI 45 incluye además un conjunto 42 para proporcionar una cortina de gas (por ejemplo, N2) que reduce la entrada de iones de fondo (por ejemplo, grupos de disolvente) en el EM. El conjunto puede tener una placa de cortina 41 y un conjunto de orificio 42 para proporcionar la cortina de gas.
Como se analiza anteriormente, se aplica un alto voltaje, por ejemplo, entre la aguja pulverizadora 18 y la placa de cortina 41. La corriente de ESI que fluye entre estos elementos se puede monitorizar (por ejemplo, mediante los dispositivos analizados anteriormente) y usar en el procedimiento de identificación de un estado del analizador. La corriente de ESI de otras fuentes de<e>S<i>también se puede monitorizar con el equipo apropiado.
Condiciones y respuestas
En las secciones posteriores se analizarán diferentes condiciones adicionales del analizador que se pueden identificar (además de la presencia de un volumen muerto poscolumna) usando las técnicas de la presente divulgación.
En general, las condiciones pueden incluir uno<o>más de un envejecimiento de un componente particular del analizador<o>un error<o>defecto de un componente particular del analizador. L<os>componentes se pueden seleccionar de la lista que incluye una columna de CL, un calentador de columna de CL, una válvula incluida en una vía de flujo de una corriente de CL<o>una de<sus>partes (por ejemplo, un bucle de muestra) y una fuente de ESI<o>una de<sus>partes (por ejemplo, una fuente de iones<o>una aguja pulverizadora). En otros ejemplos, los componentes pueden ser uno de los componentes descritos en relación con laFIG. 5a<o>laFIG. 5b.
Por ejemplo, las múltiples condiciones pueden incluir una<o>más de la presencia de un volumen muerto precolumna, un error de válvula, un envejecimiento de la aguja pulverizadora, un defecto de la columna, un envejecimiento de la columna, un defecto del calentador de la columna y una condición de pulverización inestable.
El error se puede provocar por una contaminación de un componente del analizador (por ejemplo, los componentes descritos en relación con laFIG. 5a<o>laFIG. 5b). Por ejemplo, la condición puede estar relacionada con una contaminación de fuente de iones<o>una contaminación de una aguja pulverizadora de una fuente de ESI. En otros ejemplos, la condición puede ser una obstrucción<o>una fuga en una vía de fluido de una corriente de CL. En algunos ejemplos, la condición puede incluir una obstrucción<o>fuga en una parte particular de la vía de una corriente de CL. A continuación se analizarán otras condiciones de ejemplo que se pueden identificar usando las técnicas de monitorización de la presente divulgación.
Las técnicas de monitorización de la presente divulgación incluyen desencadenar una<o>más respuestas seleccionadas de múltiples respuestas dependiendo de la condición determinada del analizador. En general, la respuesta desencadenada puede incluir informar a un operario<o>a una tercera persona con respecto a la condición identificada. Además<o>de forma alternativa, la respuesta desencadenada puede incluir desencadenar medidas para abordar un error<o>defecto.
Por ejemplo, las múltiples respuestas Incluyen una respuesta que Incluye registrar la condición determinada del analizador (por ejemplo, en un registro del analizador<o>en un registro central de un laboratorio<u>otra unidad en la que se emplee el analizador). Además<o>de forma alternativa, las respuestas pueden incluir establecer un indicador que indique que se ha identificado una condición particular de las múltiples condiciones.
Además<o>de forma alternativa, las múltiples respuestas incluyen generar un mensaje de error. Por ejemplo, se puede mostrar un mensaje de error en una interfaz gráfica de usuario del analizador. Además<o>de forma alternativa, se puede enviar un mensaje de error a un sitio remoto (por ejemplo, un sitio de un proveedor de servicios externo).
Además<o>de forma alternativa, las múltiples respuestas incluyen una respuesta que incluye iniciar<o>programar una operación de mantenimiento automático.
Además<o>de forma alternativa, las múltiples respuestas incluyen pedir a un operario que realice una operación de verificación<o>mantenimiento predeterminada. Por ejemplo, la respuesta puede incluir pedir al operario que confirme que se ha producido un error particular. En otros ejemplos, la respuesta puede incluir pedir a un operario que resuelva un error particular del analizador. En algunos ejemplos, un operario<o>un tercero recibe instrucciones con respecto a cómo realizar una operación de verificación<o>mantenimiento respectiva (por ejemplo, en forma de una lista de verificación y/o un tutorial).
Además<o>de forma alternativa, las múltiples respuestas incluyen programar una operación de mantenimiento preventivo. Por ejemplo, se puede evaluar la condición identificada (<o>una tendencia en la condición identificada) para determinar un punto en el tiempo en el que podría haber un error más importante en el analizador. En base a esta información, las técnicas de la presente divulgación pueden incluir programar una operación de mantenimiento correspondiente (por ejemplo, informando a un proveedor de servicios externo) antes del punto en el tiempo determinado.
La operación de verificación<o>mantenimiento puede incluir limpiar, reconfigurar<o>reemplazar un componente del analizador (por ejemplo, los componentes analizados anteriormente<o>descritos en relación con laFIG. 5a<o>laFIG.
5b). Por ejemplo, la operación de verificación<o>mantenimiento puede ser una de reconectar un capilar de la fuente de ESI, reemplazar una columna de una corriente de CL del analizador, limpiar una fuente de iones de la fuente de ESI y limpiar<o>reemplazar un capilar de la fuente de ESI<o>limpiar<o>reemplazar una aguja pulverizadora de una fuente de ESI.
Como se analiza anteriormente, determinar una condición del analizador puede incluir identificar un error del analizador, opcionalmente un error de múltiples errores predeterminados.
En algunos ejemplos, se identifica un error de múltiples errores potenciales en base a determinar si la corriente de ionización por electropulverización de la fuente de ESI y, opcionalmente, uno<o>más parámetros medidos adicionales del analizador están dentro<o>fuera de un intervalo de aceptación.
Por ejemplo, el error puede ser un error en un capilar que da lugar a una aguja pulverizadora de la fuente de ESI (por ejemplo, un error puede incluir una fuga en el capilar). Además y de forma alternativa, un error puede ser una pulverización inestable de una aguja pulverizadora de la fuente de ESI. Además y de forma alternativa, un error puede ser un error que se provoca por un envejecimiento de la columna de una columna de CL. Además y de forma alternativa, un error puede ser un error que se provoca por un envejecimiento de un pulverizador ESI de la fuente de ESI.
La evaluación de la corriente de ionización por electropulverización y, opcionalmente, de uno<o>más parámetros medidos adicionales del analizador puede implicar cualquier técnica numérica adecuada para identificar las múltiples condiciones del analizador.
En algunos ejemplos, determinar una condición del analizador en base a la corriente de ionización por electropulverización y, opcionalmente, uno<o>más parámetros medidos adicionales del analizador incluye usar un clasificador que identifique una de múltiples clases correspondientes a las múltiples condiciones. El clasificador puede ser un clasificador entrenado mediante un algoritmo de aprendizaje automático (por ejemplo, una red neuronal artificial).
En algunos ejemplos, la técnica de monitorización de la presente divulgación puede incluir predecir un desarrollo de la corriente de ionización por electropulverización y, opcionalmente, uno<o>más parámetros medidos adicionales a lo largo del tiempo en base a la corriente de ionización por electropulverización monitorizada y, opcionalmente, a uno<o>más parámetros medidos adicionales. El procedimiento puede comprender además desencadenar una respuesta en base al desarrollo previsto de la corriente de ionización por electropulverización y, opcionalmente, uno<o>más parámetros medidos adicionales. Por ejemplo, una predicción de la corriente de ESI puede proporcionar que la corriente de ESI se incremente (por ejemplo, con una tasa particular constante<o>no constante). La técnica de monitorización de la presente divulgación puede comparar un parámetro monitorizado en un determinado punto en el tiempo con un valor previsto para el parámetro respectivo como parte de la identificación de la condición del analizador.
LaFIG. 6es un diagrama de flujo de una técnica de monitorización de ejemplo que incluye la evaluación de una corriente de ESI y diferentes parámetros monitorizados adicionales.
En una primera etapa, se inicia una inyección de muestra 71. Se monitorizan la corriente de ESI y múltiples rasgos característicos cromatográficos 72. En base a los parámetros monitorizados, incluyendo la corriente de ESI y múltiples rasgos característicos cromatográficos, se identifica una condición del analizador 73. En el ejemplo de laFIG. 6existen seis clases de condiciones que se pueden identificar:
Una primera clase se refiere a una condición en la que el analizador funciona normalmente (es decir, dentro de las especificaciones). Si la evaluación de la corriente de ESI y de múltiples rasgos característicos cromatográficos proporciona que el analizador funciona normalmente, una respuesta desencadenada puede ser registrar este resultado.
Una segunda clase se refiere a una condición en la que existe una fuga en un capilar conectado a una aguja de ESI. Si la evaluación de la corriente de ESI y de múltiples rasgos característicos cromatográficos proporciona esa segunda clase, una respuesta desencadenada puede ser desencadenar que un operario reconecte los capilares de la corriente de CL (por ejemplo, mostrando la información correspondiente en una pantalla gráfica de usuario y/o enviando un mensaje que incluya la información correspondiente).
Una tercera clase se refiere a la presencia de un volumen muerto poscolumna como se analiza anteriormente. Si la evaluación de la corriente de ESI y de múltiples rasgos característicos cromatográficos proporciona esa tercera clase, una respuesta desencadenada puede ser desencadenar que un operario verifique los capilares en busca de volúmenes muertos (por ejemplo, mostrando la información correspondiente en una pantalla gráfica de usuario y/o enviando un mensaje que incluya la información correspondiente).
Una cuarta clase se refiere a una condición de envejecimiento de la columna de una columna de CL. Si la evaluación de la corriente de ESI y de múltiples rasgos característicos cromatográficos proporciona esa cuarta clase, una respuesta desencadenada puede ser desencadenar que un operario reemplace la columna de CL respectiva (por ejemplo, mostrando la información correspondiente en una pantalla gráfica de usuario y/o enviando un mensaje que incluya la información correspondiente).
Una quinta clase se refiere a una condición de pulverización inestable de una fuente de ESI. Si la evaluación de la corriente de ESI y de múltiples rasgos característicos cromatográficos proporciona esa quinta clase, una respuesta desencadenada puede ser desencadenar que un operario limpie una fuente de iones de la fuente de<e>S<i>(por ejemplo, mostrando la información correspondiente en una pantalla gráfica de usuario y/o enviando un mensaje que incluya la información correspondiente).
Una sexta clase se refiere a un acontecimiento de una descarga en una fuente de ESI. Si la evaluación de la corriente de ESI y de múltiples rasgos característicos cromatográficos proporciona esa sexta clase, una respuesta desencadenada puede ser llamar a un servicio externo para que lleve a cabo una operación de mantenimiento. Una séptima clase se refiere al envejecimiento de una aguja pulverizadora en una fuente de ESI. Si la evaluación de la corriente de ESI y de múltiples rasgos característicos cromatográficos proporciona esa séptima clase, una respuesta desencadenada puede ser desencadenar que un operario limpie<o>reemplace la aguja pulverizadora (por ejemplo, mostrando la información correspondiente en una pantalla gráfica de usuario y/o enviando un mensaje que incluya la información correspondiente).
En otros ejemplos, una técnica de monitorización de la presente divulgación puede incluir identificar solo un subconjunto de las clases representadas en laFIG. 6(por ejemplo, solo clases de 0 a 3).
Además<o>de forma alternativa, en lugar de desencadenar que un operario realice una operación de verificación<o>mantenimiento particular, una respuesta también puede incluir desencadenar una operación de verificación<o>mantenimiento automatizada (por ejemplo, una limpieza de una fuente de iones<o>de una aguja pulverizadora de una fuente de ESI).
Tabla lógica de condiciones de ejemplo
LaFIG.7es una tabla que resume cómo se pueden relacionar los cambios en diferentes parámetros monitorizados con diferentes condiciones del analizador y respuestas en un ejemplo de acuerdo con la presente divulgación. En la tabla de laFIG. 7se enumeran dieciocho clases de errores diferentes con respuestas de ejemplo. En el ejemplo de la FIG. 7, el procedimiento de identificación incluye determinar si un parámetro particular disminuye (<v>), se incrementa O, fluctúa<u>oscila (~), permanece constante (-)<o>experimenta un desplazamiento de perfil (A), En cada caso, el cambio solo se puede registrar si está por encima de un valor umbral predeterminado ("disminuye en al menos<x>"). En algunos ejemplos se pueden detectar dos<o>más de los comportamientos mencionados anteriormente en combinación (por ejemplo, un parámetro puede disminuir y oscilar al mismo tiempo), Como se puede observar, el ejemplo de laFIG. 7usa una métrica relativa (como se analiza anteriormente) para comparar un parámetro monitorizado<o>una serie temporal con una medición anterior del mismo parámetro<o>la misma serie temporal,
En el ejemplo de laFIG. 7se monitorizan siete parámetros diferentes: la corriente de ESI ("xii"), una presión de corriente de CL ("X2p"), cuatro rasgos característicos cromatográficos que incluyen un parámetro de anchura de pico ("<xs>A"), un parámetro de área de pico ("<x>4A"), un parámetro de tiempo de retención ("<xs>RT") y un parámetro de altura de pico ("<x>6H"). L<os>parámetros cromatográficos se determinan en base a un estándar interno del que se conocen los parámetros esperados. En otros ejemplos, solo se puede usar un subconjunto de estos parámetros en el procedimiento de identificación,
Ahora, laFIG. 7especifica una lógica de decisión para identificar una condición del analizador, Como se puede observar en las columnas respectivas, cada una especificando una condición, se evalúa el comportamiento de cada parámetro monitorizado, En base al comportamiento detectado, se identifica una condición. Por ejemplo, si la corriente de ESI y el área del pico son constantes, la presión es constante<o>se incrementa, el área del pico se incrementa, la altura del pico disminuye y el tiempo de retención se incrementa<o>disminuye, se identifica una condición de envejecimiento de la columna. Se puede desencadenar una respuesta respectiva que incluya establecer un indicador, desencadenar la operación de mantenimiento de cambiar la columna de CL respectiva y desarrollar una muestra de control de calidad,
Como se puede observar, en el ejemplo de laFIG. 7se definen reglas explícitas para identificar una condición particular en base a los comportamientos de los parámetros monitorizados, En otros ejemplos, no se definen dichas reglas explícitas. Por ejemplo, un clasificador de aprendizaje automático puede recibir los parámetros monitorizados (<o>uno<o>más rasgos característicos extraídos de series temporales de los parámetros monitorizados) e identificar una condición correspondiente,
Volviendo a laFIG. 7, la tabla enumera dieciocho condiciones que se pueden identificar en base al conjunto de parámetros analizado anteriormente, Estas condiciones se analizarán brevemente en las secciones posteriores.
Se puede identificar un defecto en la columna de CL si la corriente de ESI permanece constante, la presión monitorizada permanece constante<o>se está incrementando, el área de pico monitorizada se está incrementando, el área de pico monitorizada permanece constante, el tiempo de retención monitorizado se incrementa<o>disminuye, la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar un volumen muerto precolumna si el perfil de corriente de ESI se desplaza, el perfil de presión monitorizado se desplaza, el área de pico monitorizada y el área de pico monitorizada permanecen constantes, el tiempo de retención monitorizado se incrementa, la altura de pico monitorizada permanece constante<o>disminuye,
Se puede identificar un volumen muerto poscolumna si el perfil de corriente de ESI se desplaza, la presión monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada se incrementa, el área de pico monitorizada y el tiempo de retención monitorizado permanecen constantes, la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar un error de composición del eluyente si el perfil de corriente de ESI se desplaza, la presión monitorizada disminuye<o>se incrementa y los perfiles se desplazan, el área de pico monitorizada se incrementa, el área de pico monitorizada permanece constante<o>disminuye, el tiempo de retención monitorizado disminuye<o>se incrementa y la altura de pico monitorizada disminuye<o>permanece constante,
Se puede identificar una fuga corriente arriba de una columna de CL ("fuga precolumna") si la corriente de ESI disminuye, la presión monitorizada permanece constante<o>muestra un desplazamiento de perfil, el área de pico monitorizada se incrementa, el área de pico monitorizada disminuye<o>permanece constante, el tiempo de retención monitorizado disminuye<o>se incrementa y la altura de pico monitorizada disminuye<o>permanece constante,
Además<o>de forma alternativa, se puede identificar una fuga corriente arriba de una columna de CL ("fuga precolumna") si la corriente de ESI disminuye, la presión monitorizada se incrementa, el área de pico monitorizada se incrementa, el área de pico monitorizada permanece constante, el tiempo de retención monitorizado se incrementa y la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar una fuga corriente abajo de una columna de CL ("fuga poscolumna") si la corriente de ESI disminuye, la presión monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada disminuye, el tiempo de retención monitorizado permanece constante y la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar una obstrucción de la vía de fluido si la corriente de ESI disminuye y la presión monitorizada se incrementa.
Se puede identificar un error de válvula (por ejemplo, en una bomba de carga del analizador) si la corriente de ESI muestra un desplazamiento de perfil, la presión monitorizada disminuye y oscila, el área de pico monitorizada se incrementa, el área de pico monitorizada permanece constante, el tiempo de retención monitorizado disminuye<o>se incrementa y la altura de pico monitorizada disminuye,
Además<o>de forma alternativa, se puede identificar un error de válvula (por ejemplo, en una bomba de carga del analizador) si la corriente de ESI disminuye, la presión monitorizada disminuye, el área de pico monitorizada se incrementa, el área de pico monitorizada permanece constante, el tiempo de retención monitorizado disminuye<o>se incrementa y la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar la presencia de aire en la corriente de CL si la corriente de ESI disminuye y oscila, la presión monitorizada permanece disminuye y oscila, el área de pico monitorizada se incrementa, el área de pico monitorizada permanece constante, el tiempo de retención monitorizado se incrementa y la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar un error del calentador de columna de CL si la corriente de ESI permanece constante, la presión monitorizada permanece se incrementa, el área de pico monitorizada se incrementa, el área de pico monitorizada permanece constante, el tiempo de retención monitorizado se incrementa y la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar una condición de pulverización ESI inestable si la corriente de ESI oscila, la presión monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada disminuye, el tiempo de retención monitorizado permanece constante y la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar una condición de pulverización ESI inestable si la corriente de ESI oscila, la presión monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada disminuye, el tiempo de retención monitorizado permanece constante y la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar un envejecimiento de una aguja de ESI si la corriente de ESI oscila y disminuye, la presión monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada disminuye, el tiempo de retención monitorizado permanece constante y la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar una condición de contaminación de la fuente si la presión monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada disminuye, el tiempo de retención monitorizado permanece constante y la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar una condición de desplazamiento de masa si la corriente de ESI y la presión monitorizada permanecen constantes, el área de pico monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada disminuye, el tiempo de retención monitorizado permanece constante y la altura de pico monitorizada disminuye,
Se puede identificar un error del controlador de flujo si la corriente de ESI disminuye y la presión monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada permanece constante, el área de pico monitorizada disminuye, el tiempo de retención monitorizado permanece constante y la altura de pico monitorizada disminuye,
Como se puede observar, las técnicas de la presente divulgación pueden incluir determinar si la corriente de ESI y uno<o>más parámetros monitorizados adicionales presentan uno de dos<o>más comportamientos cualitativos (por ejemplo, se incrementan, disminuyen, permanecen constantes, oscilan<o>muestran un desplazamiento de perfil,<o>una combinación de dos<o>más de estos comportamientos) e identificar una condición en base al comportamiento determinado,
Cada una de las condiciones analizadas en relación con la FIG. 7<o>dos<o>más de las condiciones en combinación (y la forma particular de identificarlas en base a los parámetros monitorizados) se pueden incluir en las múltiples condiciones además del volumen muerto poscolumna en ejemplos de la presente divulgación, Además, como se analizará a continuación, también se pueden usar dos<o>más de las condiciones en combinación (y la forma particular de identificarlas en base a los parámetros monitorizados) en un procedimiento para monitorizar un estado de un analizador que no incluye un volumen muerto en una corriente de cromatografía de líquidos del analizador corriente abajo de una columna de CL de la corriente de CL como una de las condiciones identificadas en algunos ejemplos,
LaFIG. 7también define respuestas particulares que se pueden desencadenar cuando se detectan las condiciones respectivas. Las respuestas se han explicado en detalle anteriormente y no se repetirán por motivos de brevedad.
Técnica alternativa de identificación de condiciones
En las secciones precedentes, se han analizado técnicas de acuerdo con la presente divulgación en las que una de las condiciones identificadas es la presencia de un volumen muerto en una corriente de cromatografía de líquidos del analizador corriente abajo de una columna de CL de la corriente de CL. Sin embargo, la presente divulgación también cubre otros ejemplos donde se detectan otras condiciones de un componente del analizador distintas de un volumen muerto poscolumna (y posiblemente un volumen muerto poscolumna no sea una de las condiciones detectadas).
En general, un procedimiento automatizado para monitorizar un estado de un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización puede incluir monitorizar una corriente de ionización por electropulverización de la fuente de ESI e identificar una condición de un componente del analizador en base a la corriente de ionización monitorizada de la fuente de ESI.
El procedimiento puede usar cualquiera de las técnicas analizadas anteriormente y a continuación en el contexto de una técnica de monitorización que necesariamente incluye que una de las condiciones identificadas sea un volumen muerto poscolumna, siempre que el aspecto particular no sea específico para la detección del volumen muerto poscolumna.
Por ejemplo, las condiciones pueden incluir uno<o>más de un envejecimiento de un componente particular del analizador<o>un error<o>defecto de un componente particular del analizador. En algunos ejemplos, las múltiples condiciones pueden incluir una<o>más de la presencia de un volumen muerto precolumna, un error de válvula, un envejecimiento de la aguja de pulverización, un defecto de la columna, un envejecimiento de la columna, una pulverización inestable, una obstrucción, una fuga y una contaminación de fuente de iones. En otros ejemplos, las condiciones pueden incluir una de las condiciones analizadas en relación con laFIG. 7anteriormente.
En algunos ejemplos, el procedimiento automatizado puede incluir monitorizar uno<o>más parámetros adicionales que incluyen una presión en una corriente de cromatografía de líquidos (CL) del analizador (por ejemplo, uno<o>más rasgos característicos cromatográficos de un cromatograma de una corriente de cromatografía de líquidos (CL) del analizador y/o una presión en una corriente de cromatografía de líquidos (CL) del analizador), basándose además la identificación de una condición en los parámetros adicionales monitorizados para distinguir las múltiples condiciones.
Implementación por ordenador
La presente divulgación también se refiere a un sistema informático que se configura para llevar a cabo las técnicas de un estado de un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (CL).
En algunos ejemplos, el sistema informático puede ser un controlador del analizador (<o>parte del mismo). Sin embargo, en otros ejemplos, el sistema informático solo se puede conectar al analizador a través de una red y no puede ser parte del controlador del analizador. Por ejemplo, el sistema informático puede ser un sistema de gestión de hospital<o>laboratorio<o>un sistema informático de un vendedor<o>proveedor de servicios de los analizadores.
Simplemente se requiere que el sistema informático obtenga la serie temporal de presiones del sistema de un conjunto de inyección de la corriente de cromatografía de líquidos. Esto puede significar que el sistema informático reciba esta información a través de una red. Sin embargo, en otros ejemplos, como se analiza anteriormente, el sistema informático también controla funciones del analizador (por ejemplo, medir presiones<o>desencadenar respuestas), lo que significa que es el controlador del analizador.
L<os>sistemas informáticos de la presente divulgación no se limitan a una configuración particular de programa informático<o>equipo. Siempre que una configuración de programa informático<o>equipo pueda llevar a cabo las etapas de las técnicas para monitorizar un estado de un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (CL) de acuerdo con la presente divulgación, el sistema informático puede tener esta configuración de programa informático<o>equipo.
La presente divulgación también se refiere a un medio legible por ordenador que tenga instrucciones almacenadas en el mismo que, cuando se lleven a cabo por un sistema informático, soliciten al sistema informático que lleve a cabo las etapas de las técnicas para monitorizar un estado de un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (CL) de acuerdo con la presente divulgación.
Se divulga y propone además un programa informático que incluye instrucciones ejecutables por ordenador para realizar el procedimiento de acuerdo con la presente divulgación en uno<o>más de los modos de realización incluidos en el presente documento cuando el programa se ejecuta en un ordenador<o>red de ordenadores. Específicamente, el programa informático se puede almacenar en un soporte de datos legible por ordenador. Por tanto, específicamente, una, más de una<o>incluso todas las etapas de procedimiento, como se divulga en el presente documento, se pueden realizar usando un ordenador<o>una red de ordenadores, preferentemente usando un programa informático.
Se divulga y propone además un producto de programa informático que tiene un código de programa para realizar el procedimiento de acuerdo con la presente divulgación en uno<o>más de los modos de realización incluidos en el presente documento cuando el programa se ejecuta en un ordenador<o>red de ordenadores. Específicamente, el código de programa se puede almacenar en un soporte de datos legible por ordenador.
Se divulga y propone además un soporte de datos que tiene una estructura de datos almacenada en el mismo, que, después de cargarse en un ordenador<o>red de ordenadores, tal como en una memoria de trabajo<o>memoria principal del ordenador<o>red de ordenadores, puede ejecutar el procedimiento de acuerdo con uno<o>más de los modos de realización divulgados en el presente documento.
Se divulga y propone además un producto de programa informático con un código de programa almacenado en un soporte legible por máquina para realizar el procedimiento de acuerdo con uno<o>más de los modos de realización divulgados en el presente documento, cuando el programa se ejecuta en un ordenador<o>red de ordenadores. Como se usa en el presente documento, un producto de programa informático se refiere al programa como un producto comercializable. El producto puede existir, en general, en un formato arbitrario, tal como en un formato impreso,<o>en un soporte de datos legible por ordenador. Específicamente, el producto de programa informático se puede distribuir sobre una red de datos.
Se divulga y propone además una señal de datos modulada que contiene instrucciones legibles por un sistema informático<o>red de ordenadores para realizar el procedimiento de acuerdo con uno<o>más de los modos de realización divulgados en el presente documento.
En referencia a los aspectos implementados por ordenador de la presente divulgación, una<o>más de las etapas de procedimiento<o>incluso todas las etapas de procedimiento del procedimiento de acuerdo con uno<o>más de los modos de realización divulgados en el presente documento se pueden realizar usando un ordenador<o>una red de ordenadores. Por tanto, en general, se puede realizar cualquiera de las etapas de procedimiento, incluyendo la provisión y/o manipulación de datos usando un ordenador<o>red de ordenadores. En general, estas etapas de procedimiento pueden incluir cualquiera de las etapas de procedimiento, típicamente excepto por las etapas de procedimiento que requieran un trabajo manual, tales como proporcionar las muestras y/o determinados aspectos de realización de mediciones.
Se divulga y propone además un ordenador<o>red de ordenadores que comprende al menos un procesador, en el que el procesador está adaptado para realizar el procedimiento de acuerdo con uno de los modos de realización descritos en esta descripción.
Se divulga y propone además una estructura de datos cargable por ordenador que está adaptada para realizar el procedimiento de acuerdo con uno de los modos de realización descritos en esta descripción mientras la estructura de datos se ejecuta en un ordenador.
Se divulga y propone además un medio de almacenamiento, en el que una estructura de datos está almacenada en el medio de almacenamiento y en el que la estructura de datos está adaptada para realizar el procedimiento de acuerdo con uno de los modos de realización descritos en esta descripción después de haberse cargado en un almacenamiento principal y/o de trabajo de un ordenador<o>de una red de ordenadores.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento automatizado para monitorizar un estado de un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización (ESI) (45) acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (CL), comprendiendo el procedimiento:
monitorizar (101) una corriente de ionización por electropulverización de la fuente de ESI (45); y caracterizado por: identificar (107) una condición de múltiples condiciones del analizador en base a la corriente de ionización monitorizada de la fuente de ESI (45),
en el que una de las condiciones es la presencia de un volumen muerto (13) en una corriente de cromatografía de líquidos del analizador corriente abajo de una columna de CL (9a; 9b) de la corriente de CL.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además monitorizar uno<o>más parámetros adicionales que incluyen una presión en una corriente de cromatografía de líquidos (CL) del analizador, en el que la identificación de una condición se basa además en los parámetros adicionales monitorizados para distinguir las múltiples condiciones.
3. El procedimiento de la reivindicación 1<o>la reivindicación 2, que comprende además monitorizar uno<o>más parámetros adicionales que incluyen uno<o>más rasgos característicos cromatográficos de un cromatograma de una corriente de cromatografía de líquidos (CL) del analizador, en el que la identificación de una condición se basa además en los parámetros adicionales monitorizados para distinguir las múltiples condiciones.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el rasgo característico cromatográfico se selecciona de la lista que consiste en un parámetro de anchura de pico, un parámetro de tiempo de retención, un parámetro de altura de pico, un parámetro de área de pico y un parámetro de simetría de pico.
5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las condiciones incluyen uno<o>más de un envejecimiento de un componente particular del analizador<o>un error<o>defecto de un componente particular del analizador.
6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que las múltiples condiciones incluyen además una<o>más de:
la presencia de un volumen muerto precolumna (15);
un error de válvula;
un envejecimiento de la aguja de pulverización;
un defecto de la columna;
un envejecimiento de la columna;
una pulverización inestable;
una obstrucción;
una fuga;
una contaminación de fuente de iones.
7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la identificación de una condición de múltiples condiciones incluye determinar uno<o>más de una disminución de un parámetro monitorizado, un incremento de un parámetro monitorizado, una fluctuación de un parámetro monitorizado, un desplazamiento de perfil en una serie temporal (21; 22; 31a; 31b; 32a; 32b) del parámetro monitorizado y un cambio de perfil de una serie temporal (21; 22; 31a; 31b; 32a; 32b) del parámetro monitorizado.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que identificar la presencia de un volumen muerto (13) en una corriente de cromatografía de líquidos en base a la corriente de ionización monitorizada de la fuente de ESI (45) incluye evaluar un desplazamiento de perfil en una serie temporal de la corriente de ionización monitorizada de la fuente de ESI (45).
9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el que los parámetros medidos adicionales se miden en un estándar interno.
10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 9, que comprende además: desencadenar una<o>más respuestas seleccionadas (74) de múltiples respuestas dependiendo de la condición determinada del analizador.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que las múltiples respuestas incluyen una<o>más de: registrar el estado determinado del analizador;
iniciar<o>programar una operación de mantenimiento automático;
generar un mensaje de error;
pedir a un operario que realice una operación de mantenimiento predeterminada;
informar a un proveedor de servicios; y
programar una operación de mantenimiento preventivo.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la operación de mantenimiento es una de reconectar un capilar de la fuente de ESI (45), reemplazar una columna de CL (9a; 9b) de una corriente de CL del analizador, limpiar una fuente de iones de la fuente de ESI (45) y limpiar<o>reemplazar un capilar de la fuente de ESI (45).
13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que incluye además predecir un desarrollo de la corriente de ionización por electropulverización y, opcionalmente, uno<o>más parámetros medidos adicionales a lo largo del tiempo en base a la corriente de ionización por electropulverización monitorizada y, opcionalmente, a uno<o>más parámetros medidos adicionales, y desencadenar una respuesta en base al desarrollo previsto de la corriente de ionización por electropulverización y, opcionalmente, uno<o>más parámetros medidos adicionales.
14. Un sistema informático que está conectado a un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (CL),<o>que es un controlador de un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (CL), estando configurado el sistema informático y el analizador para llevar a cabo las etapas de uno cualquiera de los procedimientos de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Un medio legible por ordenador que tiene instrucciones almacenadas en el mismo que, cuando se ejecutan mediante un sistema informático que está conectado a un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (CL),<o>que es un controlador de un analizador que incluye un espectrómetro de masas (EM) con una fuente de ionización por electropulverización acoplado a una corriente de cromatografía de líquidos (CL), solicitan al sistema informático y al analizador que lleven a cabo las etapas de uno cualquiera de los procedimientos de las reivindicaciones 1 a 13.
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