ES2961765T3 - Polimorfo del inhibidor selectivo de HDAC6 y su aplicación - Google Patents

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ES2961765T3 ES19829797T ES19829797T ES2961765T3 ES 2961765 T3 ES2961765 T3 ES 2961765T3 ES 19829797 T ES19829797 T ES 19829797T ES 19829797 T ES19829797 T ES 19829797T ES 2961765 T3 ES2961765 T3 ES 2961765T3
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Changqing Wei
Yao Xiao
Lili Fan
Wenyuan Qian
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Abstract

En la presente invención se divulga un polimorfo A de un compuesto representado por la fórmula (I) y una aplicación del mismo en la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades asociadas a HDAC6. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Polimorfo del inhibidor selectivo de HDAC6 y su aplicación
La presente descripción reclama el siguiente derecho de prioridad:
El documento CN 201810726102 X, con fecha de presentación: 4 de julio de 2018.
Campo técnico
La presente descripción se refiere a un polimorfo A de un compuesto representado por la fórmula (I) y a su uso en la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades asociadas con HDAC6.
Antecedentes
Los expertos de la OMS predicen que la población mundial alcanzará los 8 mil millones en 2020, la incidencia del cáncer alcanzará los 20 millones y las muertes llegarán a los 12 millones. El cáncer se convertirá en la principal causa de muerte para los seres humanos en el nuevo siglo y se convertirá en la amenaza más grave para la supervivencia humana. En el proceso de industrialización, China se ha convertido en el segundo país del mundo más propenso al cáncer después de Estados Unidos, y la incidencia y mortalidad del cáncer en China han mostrado una importante tendencia ascendente. El cáncer urbano es la primera causa de muerte y el cáncer rural es la segunda causa de muerte. Con el rápido aumento de la morbilidad y mortalidad por cáncer en China, los gastos médicos nacionales anuales por cáncer han superado los 150 mil millones de RMB.
Los inhibidores de HDAC se usan ampliamente en una variedad de cánceres y se pueden combinar con una variedad de fármacos para mejorar el efecto terapéutico de estos. La HDAC es una diana antitumoral totalmente confirmada. La histona deacetilasa (HDAC) y la histona acetil transferasa (HAT) regulan conjuntamente la transcripción de genes en el núcleo. En las células cancerígenas, la sobreexpresión de HDAC da lugar a una mejora de la desacetilación, aumentando así la atracción entre el ADN y las histonas, lo que hace que los nucleosomas estén muy cerca, lo que no favorece la expresión de genes supresores de tumores. Los inhibidores (HDACi) pueden regular la expresión de la apoptosis celular y de las proteínas relacionadas con la diferenciación al aumentar la acetilación de histonas para inducir la apoptosis y la diferenciación celular, convirtiéndose en una nueva clase de fármacos antitumorales. No sólo eso, la HDAC también participa en la regulación de muchas enfermedades metabólicas, como el Alzheimer, el Parkinson y otras enfermedades. Los inhibidores HDACi han mostrado buenos efectos en ensayos con animales y seres humanos.
Entre los 18 subtipos de deacetilasas, la HDAC6 es el único subtipo de deacetilasa en el citoplasma, mientras que las otras 17 HDAC están presentes en el núcleo. La HDAC6 no cataliza directamente a las histonas, sino que usa tubulina y proteína de choque térmico (Hsp90) como sustratos para regular el tráfico, la adhesión y la motilidad de las células (es decir, sin regulación genética). Por lo tanto, se cree que tendrá menos efectos sobre las funciones fisiológicas relacionadas con los genes y, por tanto, tendrá menos efectos secundarios. Los resultados de los ensayos clínicos actuales han confirmado que los inhibidores selectivos de HDAC6 son seguros y eficaces (POC). El estudio clínico del primer inhibidor selectivo de HDAC6, ACY-1215 (Acetylon), demostró que los inhibidores selectivos de HDAC6 tienen mayor seguridad y, por tanto, mejores perspectivas comerciales.
El documento EP3569592 analiza derivados del ácido fenil hidroxámico que se pueden usar como inhibidores selectivos de HDAC6 y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con HDAC6. El documento WO 2012/068109 analiza derivados del ácido pirimidina hidroxámico que se pueden usar como inhibidores selectivos de HDAC6 y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con HDAC6. El documento WO 2015/100363 analiza derivados del ácido fenil hidroxámico y del ácido tiofeno hidroxámico que se pueden usar como inhibidores selectivos de HDAC6 y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con HDAC6. El documento WO 2015/007870 analiza derivados del ácido fenil hidroxámico que se pueden usar en el tratamiento, prevención e inhibición de enfermedades parasitarias.
Contenido de la presente invención
La presente descripción proporciona un polimorfo A de un compuesto de fórmula (I), en donde su patrón de difracción de rayos X en polvo tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 11,53 ± 0,2°, 18,46 ± 0,2° y 23,60 ± 0,2°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X en polvo del polimorfo A mencionado anteriormente tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 11,53 ± 0,2°, 13,21 ± 0,2°, 16,33 ± 0,2°, 17,42 ± 0,2 °, 18,46 ± 0,2°, 21,43 ± 0,2°, 22,57 ± 0,2° y 23,60 ± 0,2°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X en polvo del polimorfo A mencionado anteriormente tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 8,898°, 11,118°, 11,528°, 12,652°, 13,206°, 13,761°. 16,325°, 17,415°, 18,067°, 18,464°, 19,289°, 20,697°, 21,427°, 22,572°, 23,226°, 23,599°, 25,674°, 26,619°, 27,611°, 29,090°, 29,879°, 31,852°, 33,878°, 35,252° y 36,122°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón XRPD del polimorfo A mencionado anteriormente es como se muestra en la Figura 1.
En algunas realizaciones de la presente descripción, los datos del análisis del patrón XRPD del polimorfo A mencionado anteriormente se muestran en la Tabla 1:
Tabla 1. Datos del análisis del patrón XRPD del polimorfo A
En algunas realizaciones de la presente descripción, la curva del calorímetro diferencial de barrido del polimorfo A mencionado anteriormente tiene un pico endotérmico con un inicio a 135,55 °C.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de DSC del polimorfo A mencionado anteriormente es como se muestra en la Figura 2.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la curva de análisis termogravimétrico del polimorfo A mencionado anteriormente muestra una pérdida de peso del 0,2115 % a 135,40 °C ± 3 °C.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón TGA del polimorfo A mencionado anteriormente es como se muestra en la Figura 3.
La presente descripción también proporciona el polimorfo A mencionado anteriormente para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con HDAC6.
Efectos técnicos
El polimorfo A del compuesto de fórmula (I) en la presente descripción es estable, se ve menos afectado por la luz, el calor y la humedad, tiene buena eficacia in vivo y tiene una amplia perspectiva para la preparación de fármacos. Definición y descripción
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases usados en la presente memoria tienen los siguientes significados. Una frase o término específico no se debe considerar incierto o poco claro a menos que esté específicamente definido, sino que se debe entender en su sentido habitual. Cuando un nombre comercial aparece en la presente memoria, se pretende hacer referencia al producto correspondiente o a un ingrediente activo de este. Los compuestos intermedios de la presente descripción se pueden preparar mediante diversos métodos sintéticos bien conocidos por un experto en la técnica, incluidas las realizaciones específicas enumeradas a continuación, las realizaciones formadas por la combinación con otros métodos de síntesis química y realizaciones alternativas equivalentes bien conocidas por una persona experta en la técnica, en donde las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a, los ejemplos de la presente descripción.
Las reacciones químicas descritas en las realizaciones específicas de la presente descripción se completan en un disolvente adecuado, en donde el disolvente debe ser adecuado para los cambios químicos de la presente descripción y los reactivos y materiales requeridos por estos. Para obtener los compuestos de la presente descripción, a veces un experto en la técnica necesita modificar o seleccionar etapas de síntesis o esquemas de reacción en función de las realizaciones existentes.
La presente descripción se describirá específicamente a continuación mediante ejemplos que no pretenden limitar de ninguna manera la presente descripción.
Todos los disolventes usados en la presente descripción están disponibles comercialmente y se pueden usar sin purificación adicional.
Los disolventes usados en la presente descripción están disponibles comercialmente. La presente descripción usa las siguientes abreviaturas: EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; TFA representa ácido trifluoroacético; TsOH representa ácido p-toluenosulfónico; pf representa el punto de fusión; EtSO3H representa ácido etanosulfónico; MeSO3H representa ácido metanosulfónico; THF representa tetrahidrofurano; EtOAc representa acetato de etilo. El método del difractómetro de rayos X en polvo (XRPD) en la presente descripción
Modelo de instrumento: Difractómetro de rayos X avanzado Bruker D8
Método de ensayo: se usan aproximadamente de 10 a 20 mg de la muestra para la detección de XRPD.
Los parámetros detallados de XRPD son los siguientes:
Tubo de luz: Cu, ka, (A = 1,54056Á).
Voltaje del tubo de luz: 40 kV, corriente del tubo de luz: 40 mA
Rendija de divergencia: 0,60 mm
Rendija del detector: 10,50 mm
Rendija anti-dispersión: 7,10 mm
Intervalo de escaneo: 4-40 grados
Ancho del paso: 0,02 grados
Longitud del paso: 0,12 segundos
Velocidad de rotación del disco de muestra: 15 rpm
El método del calorímetro diferencial de barrido (DSC) en la presente descripción
Modelo de instrumento: calorímetro de barrido diferencial TA Q2000
Método de ensayo: La muestra (aproximadamente 1 mg) se colocó en un recipiente de aluminio DSC para su análisis. La muestra se calentó de 30 °C (temperatura ambiente) a 300 °C (o 350 °C) a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min bajo la condición de 50 ml/min de N2.
El método del analizador termogravimétrico (TGA) en la presente descripción
Modelo de instrumento: analizador gravimétrico térmico TA Q5000IR
Método de ensayo: La muestra se colocó (de 2 mg a 5 mg) en un recipiente de platino TGA para su análisis. La muestra se calentó desde temperatura ambiente hasta 350 °C o hasta un 20 % de pérdida de peso a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min bajo la condición de 25 ml/min de N2.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un patrón XRPD de radiación Cu-Ka del polimorfo A del compuesto de fórmula (I);
La Figura 2 es un patrón de DSC del polimorfo A del compuesto de fórmula (I);
La Figura 3 es un patrón TGA del polimorfo A del compuesto de fórmula (I).
Descripción detallada de la realización preferida.
Con el fin de comprender mejor el contenido de la presente descripción, se usan los siguientes ejemplos específicos para una descripción adicional, pero las realizaciones específicas no limitan el contenido de la presente descripción.
Ejemplo 1: Preparación de un compuesto de fórmula (I)
Etapa 1:
Bajo protección con N2, se añadieron sucesivamente el compuesto 1 (1,712 kg, 8,90 mol, 1,0 equivalente) y tolueno (17 l) en un hervidor de reacción y se ajustó la temperatura en el hervidor a -70 °C con un baño de etanol con hielo seco. Se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio 2,5 M (3,92 l, 9,79 mol, 1,1 equivalentes) en n-heptano al hervidor de reacción con una bomba peristáltica, y se controló la velocidad de goteo de modo que la temperatura en el hervidor no fuera superior a -70 °C. Una vez completada la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó continuamente a esta temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución preparada de compuesto 2 (1,785 kg, 8,90 mol, 1,0 equivalente) en tolueno (1,8 l) al sistema mencionado anteriormente con una bomba peristáltica y se controló la velocidad de adición de modo que la temperatura en el hervidor no fuera superior a -50 °C. Luego se eliminó el baño de hielo seco y etanol para elevar el sistema de reacción de 15 °C a 20 °C, y la solución de reacción se agitó continuamente durante 14 horas. Una vez completada la reacción monitorizada por HPLC, se añadieron sucesivamente solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 l) y agua (10 l), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 l x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El aceite marrón-negro resultante se filtró con gel de sílice (n-heptano: acetato de etilo estaban en una proporción de 5:1) y el filtrado se concentró a presión reducida hasta sequedad para obtener el compuesto 3. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,26-8,35 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,13 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 3,94 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 2,36-2,55 (m, 2H), 1,80<1,93 (m, 2H); valor calculado de ESI>M<s C15H13C>F<NO [M H]+ 278, valor medido 278.>
Etapa 2:
Se añadieron sucesivamente el compuesto 3 (0,6 kg, 2,16 mol, 1,0 equivalente), acetato de paladio (0,022 kg, 0,098 mol, 0,05 equivalentes), trietilamina (0,6 l, 4,32 mol, 2,0 equivalentes), 1,3-bisdifenilfosfinopropano (0,089 kg, 0,216 mol, 0,1 equivalentes) y metanol (6 l) a un hervidor de reacción de autoclave de 10 l, y la mezcla resultante se reemplazó tres veces con argón, se introdujo con 2 MPa de monóxido de carbono gaseoso, se calentó de 100 °C a 105 °C y se agitó durante 24 horas. La reacción se llevó a cabo cuatro veces en paralelo. Las soluciones de reacción se combinaron y luego se procesaron posteriormente. La solución de reacción combinada se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. Luego se añadieron sucesivamente acetato de etilo (10 l) y agua (5 l), y la mezcla resultante se agitó y se dejó reposar para separar la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 l x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. Luego, el producto resultante se filtró con gel de sílice (diclorometano: acetato de etilo estaban en una proporción de 5:1) y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para obtener 2,15 kg de producto bruto. El sólido se disolvió en acetato de etilo (21 l) y se añadió carbón activado (430 g) y se mantuvo a reflujo durante 12 horas. El producto resultante se filtró a través de Celite mientras estaba caliente y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo caliente (2 l x 2). El filtrado combinado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para obtener el compuesto 4. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 5: 8,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 2H), 6,90-7,05 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,43-2,70 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H); valor calculado de ESI MS C17H16FNO3 [M H]+ 302, valor medido 302.
Etapa 3:
Bajo purga de nitrógeno, a un matraz de tres bocas de 5 l con una solución de compuesto 4 (0,2 kg, 0,664 mol, 1,0 equivalente) y de compuesto 5 (0,134 kg, 0,664 mol, 1,0 equivalente) en tetrahidrofurano (2 l) se añadió gota a gota solución de tolueno de trimetilaluminio 2 M (0,66 l, 1,32 mol, 2,0 equivalentes) a temperatura ambiente, y la velocidad de goteo se controló de manera que la temperatura interna no fuera superior de 50°C. Una vez completada la adición gota a gota, el sistema se calentó y se agitó a 70 °C durante 20 minutos. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. La pasta viscosa marrón-negra resultante se inactivó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M a 0 °C bajo purga de nitrógeno, hasta que se convirtió en un sólido marrón amarillento. La reacción y el proceso de extinción se llevaron a cabo en paralelo diez veces y luego se combinaron. Al sólido de color marrón amarillento obtenido anteriormente se le añadió una solución mezcla de diclorometano y metanol (una proporción en volumen de 10:1, 20 litros) y se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M con agitación constante hasta que la suspensión se convirtió en una gelatina de gel. En este momento, se añadió sulfato de sodio anhidro (5 kg) al sistema y se agitó continuamente. La mezcla sólido-líquido mencionada anteriormente se filtró a través de Celite y el filtrado se recogió, se agitó repetidamente con una solución mezcla de diclorometano y metanol (una proporción en volumen de 10:1,5 l x 4) y se filtró, y el filtrado combinado se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-heptano: acetato de etilo: diclorometano en una proporción de 3:1:1) para obtener el compuesto 6.1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,59 (s, 1H), 8,38 (brs, 1H), 8,15 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 8,70-8,90 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 4H), 6,94-7,05 (m, 2H), 4,71 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 4,07 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,45-2,65 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H); valor calculado de ESI Ms C25H23FN2O4 [M H]+ 435, valor medido 435.
Etapa 4:
En un recipiente de reacción de 50 l, se añadió a una solución de compuesto 6 (2,1 kg, 4,83 moles, 1,0 equivalente) en diclorometano (4 l) y metanol (20 l) una solución acuosa de hidroxilamina al 50 % (8 l) a 0 °C. Cuando la temperatura interna fue de 0°C, se comenzó a añadir gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (3 l) y la temperatura interna se mantuvo a esta temperatura. Una vez completada la adición gota a gota, la solución de reacción se elevó lentamente de 6 °C a 13 °C y se agitó continuamente durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mayor parte del disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Se añadió agua helada para enfriar la temperatura interna a 0 °C y se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a un intervalo de 7 a 8 con agitación constante. El sólido blanco precipitado se filtró y se lavó con agua (2 l x 3). El sólido resultante se dispersó en acetato de etilo (21 l) y agua (10,5 l) y el pH se ajustó a 2-3 con ácido clorhídrico concentrado con agitación constante. En este momento, el sólido blanco se disolvió en la fase orgánica y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 l x 2) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para obtener el compuesto de fórmula (I). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 11,15 (brs, 1 H), 10,22 (brs, 1 H), 9,35 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,01 -8,07 (m, 1 H), 7,94-8,00 (m, 1 H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,49-7,56 (m, 2 H), 7,34 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H), 4,51 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 3,98 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 2,62 (t,J= 7,2 Hz, 2 H), 1,89 (qd, J=7,2, 5,1 Hz, 2 H); valor calculado de ESI MS C24H22FN3O4 [M H]+ 436, valor medido 436.
Ejemplo 2:Preparación del polimorfo A del compuesto de fórmula (I)
El compuesto de fórmula (I) (0,21 kg) se agitó con EtOAc (2,1 l) y agua (1 l), y se añadió ácido clorhídrico concentrado (8 ml) para disolver el sólido en la fase orgánica. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (0,5 l, el pH de la salmuera era de aproximadamente 6 después del lavado), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para obtener un sólido blanco con aspecto espumoso. Al sólido se le añadió acetato de etilo precalentado (2,1 l) para mantener la temperatura interna a 45 °C y se empezó a añadir gota a gota n-heptano (0,588 l). Una vez completada la adición gota a gota, la temperatura interna se enfrió lentamente de 6 °C a 13 °C y la mezcla se agitó continuamente durante 12 horas. La mezcla resultante se filtró y se recogió la torta de filtración para obtener el primer producto de recristalización. El proceso se llevó a cabo 10 veces en paralelo y se obtuvo en total 1,5 kg de producto sólido blanco.
El primer producto de recristalización (0,25 kg) se agitó con EtOAc (2,5 l) y agua (1,25 l) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 80 ml) para disolver el sólido en la fase orgánica. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (0,6 l x 2) y salmuera (0,6 l, el pH de la salmuera era de aproximadamente 6 después del lavado), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para obtener un sólido blanco de aspecto espumoso. Al sólido se le añadió acetato de etilo precalentado (2,5 l) para mantener la temperatura interna a 45 °C y se empezó a añadir gota a gota n-heptano (0,7 l). Una vez completada la adición gota a gota, la temperatura interna se enfrió lentamente de 6 °C a 13 °C y la mezcla se agitó continuamente durante 12 horas. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se recogió para obtener el segundo producto de recristalización. El proceso se llevó a cabo 6 veces en paralelo y se obtuvo un total de 1,05 kg de producto (sólido blanco).
El segundo producto recristalizado (1,05 kg) se agitó con EtOAc (0,7 l) y agua (1,4 l) a 5 °C durante 24 horas. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con agua (105 ml x 2), se drenó y luego se secó en una estufa de secado al vacío con pentóxido de fósforo en la capa inferior a 30 °C durante 24 horas para obtener un sólido blanco. El estado polimorfo de este se detectó mediante XRPD y luego se obtuvo el polimorfo A del compuesto de fórmula (I).
Ejemplo 3:Ensayo de estabilidad de sólidos del polimorfo A del compuesto de fórmula (I)
De acuerdo con las "Directrices para los ensayos de estabilidad de ingredientes y preparaciones farmacéuticas activas" (Farmacopea China, 2015, Parte IV, Capítulo General 9001), se investigó la estabilidad del polimorfo A del compuesto de fórmula (I) en condiciones de alta temperatura (60 °C, abierto), alta humedad (temperatura ambiente/humedad relativa del 92,5 %, abierto), alta temperatura y alta humedad (40 °C, HR del 75 %; 60 °C, HR del 75 %) y luz intensa (iluminación total de 1,2 x 106 Lux^hr/ultravioleta cercano 200 w hr/m 2, sellado).
Se pesaron 15 mg del polimorfo A del compuesto de fórmula (I), se colocaron en el fondo de una botella de muestra de vidrio y se extendieron en una capa delgada. La muestra colocada a alta temperatura y alta humedad se selló con papel de aluminio y se perforaron algunos pequeños agujeros en el papel de aluminio para garantizar que la muestra pueda entrar en total contacto con el aire ambiente. Las muestras colocadas en condiciones de luz intensa se sellaron con tapones de rosca. Se tomaron muestras de las muestras colocadas en diferentes condiciones y se analizaron (XRPD) el día 5 y el día 10. Los resultados del ensayo se compararon con los resultados del ensayo inicial el día 0. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 2 a continuación:
Tabla 2. Resultados del ensayo de estabilidad sólida del polimorfo A del compuesto de fórmula (I)
Conclusión: El polimorfo A del compuesto de fórmula (I) tiene buena estabilidad en condiciones de alta temperatura, alta humedad, alta temperatura y alta humedad y luz intensa.
Ejemplo experimental 1:Estudio farmacodinámico in vivo del polimorfo A del compuesto de fórmula (I) en el modelo de xenoinjerto MM.1S (CDX)
Materiales experimentales:
Ratones SCID CB-17, hembras, de 6 a 8 semanas de edad, con un peso de aproximadamente 17 a 20 gramos. Los ratones se mantuvieron en un ambiente especial libre de patógenos y en una única jaula ventilada (4 ratones por jaula). Todas las jaulas, lecho y agua se desinfectaron antes de su uso. Todos los animales tuvieron libre acceso a alimento de laboratorio comercial certificado estándar. Para el estudio se usaron un total de 64 ratones adquiridos en Beijing Vital River Co., Ltd. Se inocularon 0,2 ml de 5 x 106 células de MM.1S por vía subcutánea en la parte posterior derecha de cada ratón para el crecimiento del tumor. El experimento se realizó cuando el volumen promedio del tumor alcanzó entre 100 y 150 milímetros cúbicos.
Método experimental:
Se realizaron experimentos selectivos in vivo en ratones SCID CB-17 a los que se les implantó por vía subcutánea un xenoinjerto de células de mieloma múltiple humano MM.1S (CDX). El polimorfo A del compuesto de fórmula (I) se formuló con una solución mezcla de 5% de dimetilsulfóxido y 95% de hidroxipropil-p-ciclodextrina al 10% en una formulación para administrarse por vía oral durante 5 días y suspenderse durante 2 días. Se administró ixazomib una vez el primer y cuarto día de cada semana, respectivamente. El volumen del tumor se midió con un calibre bidimensional dos veces por semana, y el volumen se midió en milímetros cúbicos y se calculó mediante la siguiente fórmula: V = 0,5 a * b2, en la que a y b eran el diámetro largo y el diámetro corto del tumor, respectivamente. La eficacia antitumoral se determinó dividiendo el volumen promedio de aumento de tumor de los animales tratados con el compuesto entre el volumen promedio de aumento de tumor de los animales no tratados.
Resultados experimentales: véase la Tabla 3.
Tabla 3. Resultados del estudio de eficacia in vivo
Conclusión del experimento:
El grupo de administración combinada del polimorfo A del compuesto de fórmula (I) (75 mg/kg) e ixazomib (4 mg/kg) tiene una eficacia de administración combinada muy buena en comparación con el grupo en blanco, grupo de un solo uso del polimorfo A del compuesto de fórmula (I) (75 mg/kg) y grupo de un solo uso de ixazomib (4 mg/kg), y los ratones muestran buena tolerancia.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un polimorfo A de un compuesto de fórmula (I), en donde su patrón de difracción de rayos X en polvo tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 11,53 ± 0,2°, 18,46 ± 0,2° y 23,60 ± 0,2°;
  2. 2. El polimorfo A como se define en la reivindicación 1, en donde su patrón de difracción de rayos X en polvo tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 11,53 ± 0,2°, 13,21 ± 0,2°, 16,33 ± 0,2°, 17,42 ± 0,2°, 18,46 ± 0,2°, 21,43 ± 0,2°, 22,57 ± 0,2° y 23,60 ± 0,2°.
  3. 3. El polimorfo A como se define en la reivindicación 2, en donde su patrón de difracción de rayos X en polvo tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 8,898°, 11,118°, 11,528°, 12,652°, 13,206°, 13,761°, 16,325°, 17,415. °, 18,067°, 18,464°, 19,289°, 20,697°, 21,427°, 22,572°, 23,226°, 23,599°, 25,674°, 26,619°, 27,611°, 29,090°, 29,879°, 31,852°, 33,878°, 35,252° y 36,122°.
  4. 4. El polimorfo A como se define en la reivindicación 3, en donde su patrón XRPD es como se muestra en la Figura 1.
  5. 5. El polimorfo A como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde su curva de calorímetro diferencial de barrido tiene un pico endotérmico con un inicio a 135,55 °C.
  6. 6. El polimorfo A como se define en la reivindicación 5, en donde su patrón de DSC es como se muestra en la Figura 2.
  7. 7. El polimorfo A como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde su curva de análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 0,2115 % a 135,40 °C ± 3 °C.
  8. 8. El polimorfo A como se define en la reivindicación 7, en donde su patrón TGA es como se muestra en la Figura 3.
  9. 9. El polimorfo A como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con HDAC6.
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