ES2960818A1 - Compuestos 2-(Pirrolidin-1-il)tiazoles, su proceso de fabricación y su uso como agentes antibióticos - Google Patents

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Gil Jose Miguel Sansano
Hernandez Maria De Gracia Retamosa
Garcia Francisco Foubelo
Mingüens Eduardo Garcia
Navarro Juan Francisco Ortuno
H Ali Döndas
Samet Poyraz
Döndas Naciye Yaktubay
Mahmut Ülger
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Abstract

La presente invención preconiza unos compuestos que contienen un esqueleto carbonado de 2-(pirrolidin-1-il)tiazoles con una estructura descrita en la fórmula general (5). {IMAGEN-01} En la que R1 = H, metilo, etilo; R2 = bencilo, (3-indolil)metilo; R3 = 3-indolilo, arilo, fenilo; R4 = alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo, CO2Me, SO2Ph; R5 = CO2Me, SO2Ph, NO2, COMe, etc., R4- R5 = -CO-NR-CO- (siendo este R = alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo), R6 = -CO-arilo, -CO-fenilo, -CO-heteroarilo, -CO-3-cumarilo [2H-cromen-2-ona)-3-ilo] y R7 = arilo, fenilo, heteroarilo, 3-cumarilo [también denominado 2H-cromen-2-ona)-3-ilo]. También es objeto de la presente invención las formulaciones de los productos de fórmula general (5) farmacéuticamente aceptables para ser usados como especies activas frente a diferentes tipos de microorganismos, preferentemente en la prevención y/o tratamiento de infecciones tales como la tuberculosis; así como el procedimiento de fabricación de dicho compuesto.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos 2-(Pirrolidin-1-il)tiazoles, su proceso de fabricación y su uso como agentes antibióticos
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se refiere a compuestos con estructuras como la descrita en la fórmula general (5) y a sus derivados, farmacéuticamente aceptables, donde R1 = H, metilo, etilo; R2 = bencilo, (3-indolil)metilo; R3 = 3-indolilo, arilo, fenilo; R4 = alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo, CO2Me, SO2PI-1; R5 = CO2Me, SO2PI-1, NO2, COMe, etc., R4-R5 = -CO-NR-CO- (siendo este R = alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo), R6 = -CO-arilo, -CO-fenilo, -CO-heteroarilo, -CO-3-cumarilo y R7 = arilo, fenilo, heteroarilo, 3-cumarilo. Dichos compuestos pueden ser usados como especies activas frente a diferentes tipos de bacterias resistentes, preferentemente en aquellas que producen la tuberculosis y otras bacterias resistentes a antibióticos.
De igual modo, la presente invención detalla las etapas necesarias (Esquemas 1, 2 y 3) para transformar el correspondiente iminoéster de partida en las pirrolidinas polisustituídas, las cuales son tratadas con isotiocianato de benzoílo y, finalmente, el producto resultante es sometido a una reacción con una alfa-bromocetona generándose los definitivos compuestos de fórmula general (5).
De este modo, la presente invención, debido a su amplio campo de aplicación, es susceptible de ser recogida tanto en el campo de la química farmacéutica como en el de la medicina de forma general.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
En las últimas décadas ha disminuido progresivamente el número de nuevos antibióticos que se han ido comercializando. Esta evolución negativa de la disponibilidad de alternativas terapéuticas coincide con un incremento progresivo y generalizado de las resistencias a los antibióticos por parte de los microorganismos. La necesidad de nuevos antibióticos es algo demandado por la sociedad y es una de las líneas de acción preferente por parte de la Organización Mundial de la Salud. En esta redacción de patente se presenta una familia nueva de antibióticos alternativa que puede ser interesante de cara al futuro.
La estructura de 2-(pirrolidin-1-il)tiazol, y su respectivo ácido carboxílico, se han sintetizado realizándose pruebas biológicas con resultados no demasiado relevantes. Inicialmente, la estructura de W-benzoilaminocarbotioil-pirrolidina (precursora de las moléculas o compuestos objeto de esta invención) se publicó en 2004 utilizando un acrilato de mentilo quiral en la elaboración de la pirrolidina de partida(Hetemcycl. Commun.2004,10,167-173).
La actividad biológica de estos compuestos intermedios se evaluó como antibióticos y antifúngicos obteniéndose resultados de inhibición bastante bajos(Turk. J. Chem.2006,30,573-583), así como la de sus correspondientes complejos metálicos de níquel(II), paladio(II), cobre(II)(Polyhedron2009,28,2847-2854,Beilstein J. Org. Chem.2021,17,2812-2821) y de platino (II)(Inorg. Chim. Acta2019,498,119154). Además, ciertas propiedades antitumorales fueron observadas cuando estas moléculas intermedias incorporaban cadenas laterales derivadas del indol(Monats. Chem.2018,149,2253-2263). Esta unidad benzoilaminocarbotioilo se unió a estructuras heterocíclicas de pirrolidino[3,4-b]pirrolidina, las cuales también exhibieron actividad antibacteriana de débil a moderada(Synthesis2019,51,1565-1577).
Otras aplicaciones de estas moléculas precursoras consistieron en la preparación de tiohidantoínas bicíclicas(Heterocycles,2011,83,2091-2114;Monatsh. Chem.2017,148,2173-2182)
En un primer intento, nada más realizar la síntesis de los 2-(pirrolidin-1-il)tiazoles se observó baja actividad antibiótica(Tetrahedron2017,73,6718-6727).
Por todo lo anterior, el solicitante de la presente patente detecta la necesidad de buscar sustituyentes apropiados en este tipo de esqueletos que incrementen notablemente el poder antibiótico frente a bacterias resistentes a antibióticos convencionales.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En esta memoria la expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere, por ejemplo, a un éster, un ácido carboxílico o una sal de un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptables.
La presente invención hace referencia, en un primer aspecto, a una serie de moléculas o compuestos con una fórmula general (5), así como a una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende uno de estos compuestos de fórmula general (5). También es objeto de la presente invención, los compuestos de formula general (5) para su uso como agente antibiótico y para su uso en la prevención y/o tratamiento de tuberculosis.
El esqueleto de estas estructuras (5) está integrado por un anillo de pirrolidina, también unido a una unidad 1,3-tiazol a través de la posición dos de este último, donde los sustituyentes pueden ser de naturaleza alquílica, arílica, alílica, propargílica, bencílica, etc. Dichas características confieren a la molécula una actividad preventiva o curativa mayor, una menor degradación en el medio biológico, lo que implica un mayor efecto terapéutico, así como una mayor especificidad hacia las bacterias resistentes a antibióticos.
En la anterior estructura (5) se representa de forma general los ácidos o los ésteres (R1 = H, alquilo, respectivamente), siendo R2 un sustituyente alquílico, alílico o metilenheterocíclicos, etc. R3, R4 y R5 poseen naturaleza alquílica, arílica, heterocíclica, alílica, propargílica, bencílica, etc., mientras que R6 y R7 pueden ser sustituyentes aromáticos, heteroaromáticos, alifáticos, arenocarbonilo, heteroarenocarbonilo, etc.
Del grupo de moléculas anteriormente descritas, y a modo de ejemplo, los derivados representados por los sustituyentes R1= metilo, etilo; R2= (3-indolil)metilo, R3= 3-indolilo, 4-chlorofenilo; R4-R5 = -CO-NR-CO-, R6 = -CO-4-metoxifenilo, -CO-3-cumarilo [2H-cromen-2-ona)-3-ilo], presentan una gran actividad antibiótica midiendoin vitroel índice IC50 de diferentes bacterias resistentes y, especialmente, frente a las bacterias causantes de la tuberculosis en humanos (Tabla 1).
Debemos destacar que el radical -CO-3-cumarilo, también es denominado 3-cumarilo, y también es posible referirse a él como (2H-cromen-2-ona)-3-ilo.
La síntesis de las moléculas de la presente invención (5) consta de tres sencillos pasos realizados bajo condiciones suaves.
El primer producto intermedio, es decir la pirrolidina o derivado de la pirrolidina (3), se obtiene por reacción de iminoésteres y alquenos electrofílicos mediante una reacción 1,3-dipolar generandoin situiluros de azometino a temperatura ambiente.
En segundo lugar, se realiza una reacción de condensación de las mencionadas pirrolidinas con isotiocianato de benzoílo generándose benzoiltiourea-pirrolidinas (4).
El último paso que conduce a la estructura final de tiazol-pirrolidina (5) consiste en la adición de halocetonas a las tioureas sintetizadas en el segundo paso de reacción.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Tal y como se ha comentado anteriormente, el primer paso de la síntesis consiste en la adición 1,3-dipolar entre el iminoéster (1) y el alqueno electrofílico (2) en presencia de acetato de plata en cantidades subestequiométricas y trietilamina, en tolueno, y a temperatura ambiente (Esquema 1A) o en un reflujo de tolueno cuando R4-R5 = -CO-NR-CO- (siendo este R = alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo) (Esquema 1B).
El segundo paso de reacción de condensación de las pirrolidinas consiste en una sustitución sobre el átomo de nitrógeno utilizando isotiocianto de benzoílo en acetonitrilo a reflujo durante seis horas o 24 h-36 h [en este último caso cuando R4-R5 = -CO-NR-CO- (siendo este R = alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo)] dando lugar al correspondiente derivado de tiourea (4) (Esquema 2A y 2B).
El último paso del proceso sintético involucra a las moléculas intermedias (4) y alfabromocetonas (halocetonas). Durante 24-48 horas a reflujo de metanol o acetona, se completa la adición de sustitución nucleofílica por parte del átomo de azufre seguida de la eliminación del grupo benzoílo y posterior condensación intramolecular. Los tiazoles (5) objeto de esta patente, se obtuvieron con buenos rendimientos y se purificaron por recristalización o mediante cromatografía de columna (Esquema 3).
La presente invención se refiere, por tanto, a los tiazoles con un anillo de pirrolidina como sustituyente y sus derivados de ácido, su síntesis y sus aplicaciones como formulaciones farmacéuticamente aceptables dada su actividadin vitrofrente a diferentes tipos de bacterias resistentes a antibióticos convencionales.
Los compuestos conocidos (3 y 4) se prepararon según el procedimiento descrito en la bibliografía[Inorgánica Chimica Acta2019,498,119154 yMonatshefte Für Chemie - Chemical Monthly2017,148,2173-2182].
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación del com puesto general (3) [R1 = H, metilo, etilo ; R2 = bencilo, (3-indo lil)m etilo ; R3 = 3-indolilo , arilo, fen ilo ; R4 = alquilo, c ic loa lqu ilo , fenilo, arilo, CO2Me, SO2Ph; R5 = CO2Me, SO2Ph, NO2, COMe, etc., R4-R5 = -CO-NR-CO- (siendo este R = alquilo, c ic loa lqu ilo , fen ilo , arilo)].
Método A: Se preparó una disolución de Et3N (1,7 mmol), Ag2Ü (0,25 mmol) e imina (1) (1 mmol) en tolueno (15 ml). A continuación se añadió gota a gota la solución de dipolarófilo (1 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y el producto crudo se trató con NaCl saturado y NH4Cl, se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ4. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc-Hexano, 1:2,5).
Método B: Las correspondientes maleimidas (1 mmol) en tolueno (10 mL) se añadieron a una solución agitada de la aldimina (1) (1 mmol) en tolueno (15 mL). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 36-48 h. Después, el sólido precipitado se filtró y se cristalizó en Et2O.
Ejemplo 2: Preparación del com puesto (4) [R1 = H, metilo, etilo ; R2 = bencilo, (3-indo lil)m etilo ; R3 = 3-indolilo , arilo, fen ilo ; R4 = alquilo, c ic loa lqu ilo , fenilo, arilo, CO2Me, SO2Ph; R5 = CO2Me, SO2Ph, NO2, COMe, etc., R4-R5 = -CO-NR-CO- (siendo este R = alquilo, c ic loa lqu ilo , fenilo, arilo)]
Se añadió una solución de isotiocianato de benzoílo (1,2 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a la solución de la pirrolidina (3) (1 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 o 24-36 horas. Después de completarse la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla cristalizó en el medio de reacción por evaporación lenta. El sólido amarillo precipitado se filtró y purificó lavando tres veces con Et2O.
Ejemplo 3: Preparación de los com puestos (5) [R1 = H, metilo, etilo ; R2 = bencilo, (3-indo lil)m etilo ; R3 = 3-indolilo , arilo, fen ilo ; R4 = alquilo, c ic loa lqu ilo , fenilo, arilo, CO2Me, SO2Ph; R5 = CO2Me, SO2Ph, NO2, COMe, etc., R4-R5 = -CO-NR-CO- (siendo este R = alquilo, c ic loa lqu ilo , fenilo, arilo), R6 = -CO-arilo, -CO-fenilo, -CO-heteroarilo, -CO-3cum arilo [2H-cromen-2-ona)-3-ilo] y R7 = arilo, fen ilo , heteroarilo, 3-cum arilo]
La solución de a-bromocetona (1,4 mmol) en acetona o metanol (5 ml) se añadió a la solución de W-benzoilaminocarbotiol (1 mmol) en acetona o metanol (25 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 36-48 h. Una vez completada la reacción mediante seguimiento por TLC, el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se extrajo dos veces con NaCl/EtOAc y se secó sobre MgSO4. La purificación de la mezcla se realizó mediante cromatografía en columna (Hexano/EtOAc, 2,5:1 v/v)
Ejemplo 4: Estudios de eficaciain vitrode los com puestos (5)
La actividad citotóxica de las moléculas que describen la presente invención se probó utilizando diferentes líneas de microorganismos para establecer su eficacia antimicrobiana. El ensayo de actividadin vitrose realizó como se detalla a continuación:
Ensayo antibacteriano: la actividad antibacteriana de los compuestos mencionados frente a cepas bacterianas estándar(Staphylococcus aureus[ATCC 25925],Bacillus subtilis[ATCC 6633],Aeromonas hydrophila[ATCC 95080],Escherichia coli[ATCC 25923] yAcinetobacter baumannii[ATCC 02026]) se determinó con un ensayo de microtitulación de resazurina (REMA). Estas cepas estándar se obtuvieron del Instituto Refik Saydam Hifzissihha (Ankara, Turquía). Para obtener una concentración inicial de 1000 ^g/ml, los nuevos compuestos sintetizados se disolvieron en DMSO para preparar soluciones madre, y luego, se usaron filtros de membrana de 0.22 ^m para la esterilización de los compuestos. Se prepararon diluciones seriadas al doble de los compuestos y ampicilina (medicamento de referencia estándar) y las concentraciones de las sustancias que se analizaron se ajustaron a 500-0,24 ^g/mL. Todas las determinaciones de actividad antibacteriana se repitieron por duplicado.
Ensayo antitubercu losis: Para determinar los valores de concentración inhibitoria mínima (MIC) de nuevos compuestos sintetizados contra la cepa estándar H37Rv de M. tuberculosis, se utilizó el método REMA. La cepa estándar H37Rv fue proporcionada por la Agencia Nacional de Salud Pública Refik Saydam, el Laboratorio Nacional de Referencia de Tuberculosis (Ankara). La rifampicina (RIF) (Sigma R3501) y la isoniazida (INH) (Sigma I3377) se utilizaron como fármacos de referencia. Para obtener una concentración inicial de 1000 ^g/mL, las soluciones madre de los compuestos se disolvieron en DMSO. En una placa de microtitulación de 96 pocillos, se preparó una serie de diluciones dobles de los compuestos y fármacos de referencia en 100 ^l de medio 7H9-S. Se agregaron 100 ^L de la solución de trabajo de la cepa estándar H37Rv en los pocillos de las placas de microtitulación y luego se obtuvieron rangos de concentración final de los compuestos de 250-0,12 ^g/mL. En cada determinación de actividad anti-TB se incluyó en cada placa un control de esterilidad (sin solución de trabajo H37Rv) y un control de crecimiento (sin antibióticos). Los efectos de DMSO se controlaron mediante suplemento de caldo de cultivo inoculado en las mismas soluciones. Algunos de los resultados más significativos e importantes de estos análisis antibacterianos de los productos (5) se detallan en la Tabla 1. La estructura exacta de dichas moléculas queda establecida sin ambigüedad en la Tabla 2.
Tabla 1: Valores de CIM (pg/mL) de los compuestos sintetizados (5) frente a cepas anti(mico)bacterianas.
Tabla 2: Sustituyentes de los compuestos (5) ensayados en la Tabla 1
Atendiendo a los resultados de bioactividad, es destacable la presencia del grupo CH2-3-indolilo en la posición R2. La modulación de esta actividad puede conseguirse aún más alternando otros sustituyentes en todas las posiciones restantes. Así, la bioactividad es mayor al modificar los sustituyentes en R3 = 4-Cl-C6H4- y R6 = 3-cumarilo-CO-.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos 2-(Pirrolidin-1-il)tiazoles de fórmula general (5)
    en la que: R1 = H, metilo, etilo; R2 = bencilo, (3-indolil)metilo; R3 = 3-indolilo, arilo, fenilo; R4 = alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo, CO2Me, SO2Ph; R5 = CO2Me, SO2Ph, NO2, COMe, R4-R5 = -CO-NR-CO- (siendo este R = alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo); R6 = -CO-arilo, -CO-fenilo, -CO-heteroarilo, -CO-3-cumarilo R7 = arilo, fenilo, heteroarilo, -CO-3-cumarilo.
  2. 2. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que el derivado farmacéuticamente aceptable es un éster, un ácido carboxílico o una sal de un ácido carboxílico.
  3. 3. Una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (5) definido en la reivindicación 1.
  4. 4. Compuestos de formula (5) definidos en la reivindicación 1 para uso como agente antibiótico.
  5. 5. Compuestos de formula (5) definidos en la reivindicación 1 para uso en la prevención y/o tratamiento de tuberculosis.
  6. 6. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (5), conforme los compuestos descritos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende: - reacción de iminoésteres y alquenos electrofílicos mediante una reacción 1,3-dipolar generandoin situiluros de azometino a temperatura ambiente y obteniéndose pirrolidinas (3),
    reacción de condensación de las pirrolidinas (3) con isotiocianato de benzoílo generándose benzoiltiourea-pirrolidinas (4),
    adición de halocetonas a las benzoiltiourea-pirrolidinas (4), obteniéndose un compuesto 2-(Pirrolidin-1-il)tiazoles de fórmula (5).
  7. 7. Procedimiento, según reivindicación 6a, caracterizado por que la reacción de iminoésteres y alquenos electrofílicos mediante una reacción 1,3-dipolar se realiza en presencia de acetato de plata en cantidades subestequiométricas y trietilamina, en tolueno, y a temperatura ambiente.
  8. 8. Procedimiento, según reivindicación 6a, caracterizado por que la reacción de iminoésteres y alquenos electrofílicos mediante una reacción 1,3-dipolar se realiza en un reflujo de tolueno cuando R4-R5 = -CO-NR-CO- (siendo este R = alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo).
  9. 9. Procedimiento, según reivindicación 6a, caracterizado por que la reacción de condensación de las pirrolidinas (3) con isotiocianato de benzoílo se realiza en acetonitrilo a reflujo durante, al menos, seis horas.
  10. 10. Procedimiento, según reivindicación 6a, caracterizado por que la reacción de condensación de las pirrolidinas (3) con isotiocianato de benzoílo se realiza en acetonitrilo a reflujo durante un tiempo de entre 24 h y 36 h, cuando R4-R5 = -CO-NR-CO- (siendo este R = alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo].
  11. 11. Procedimiento, según reivindicación 6a, caracterizado por que la adición de halocetonas a las benzoiltiourea-pirrolidinas (4) se realiza en presencia de un reflujo de acetona durante un tiempo de entre 24 h y 48 h.
  12. 12. Procedimiento, según reivindicación 6a, caracterizado por que la adición de halocetonas a las benzoiltiourea-pirrolidinas (4) se realiza en presencia de un reflujo de metanol durante un tiempo de entre 24 h y 48 h, cuando R4-R5 = -CO-NR-CO- (siendo este R = alquilo, cicloalquilo, fenilo, arilo].
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