ES2959692T3

ES2959692T3 - Cerdulatinib y venetoclax para tratar linfoma no Hodgkin

Info

Publication number: ES2959692T3
Application number: ES16819235T
Authority: ES
Inventors: Gregory Coffey; Jiajia Feng; Andrew Steele
Original assignee: Alexion Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Alexion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-12-04
Filing date: 2016-12-02
Publication date: 2024-02-27
Anticipated expiration: 2036-12-02
Also published as: JP6944936B2; CN108367006A; US11446300B2; US20210000827A1; CN108367006B; CA2950640A1; US10736895B2; US20180353506A1; JP2018535996A; EP3383396B1; EP3383396A2; WO2017096303A2; AU2016363005A1; WO2017096303A3

Abstract

En el presente documento se describen métodos y usos de cerdulatinib para tratar enfermedades o afecciones, incluidos cánceres hematológicos, y combinaciones de cerdulatinib para tratar dichas enfermedades o afecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Cerdulatinib y venetoclax para tratar linfoma no Hodgkin

Campo

La presente divulgación se refiere a cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un linfoma no Hodgkin en un paciente que lo necesita.

Antecedentes

Los tumores de los tejidos hematopoyético y linfoide o neoplasias malignas hematopoyéticas y linfoides son tumores que afectan a la sangre, la médula ósea, la linfa y el sistema linfático. Como todos esos elementos están íntimamente conectados a través del sistema circulatorio y el sistema inmunológico, una enfermedad que afecta a uno afectará, a menudo, también a los demás, lo que hace que la mieloproliferación y la linfoproliferación (y, por lo tanto, las leucemias y los linfomas) sean problemas estrechamente relacionados y a menudo solapantes.

Las neoplasias malignas hematológicas pueden derivar de cualquiera de los dos linajes principales de células de la sangre: líneas celulares mieloides y linfoides. La línea celular mieloide produce normalmente granulocitos, eritrocitos, trombocitos, macrófagos y mastocitos; la línea celular linfoide produce células B, T, NK y plasmáticas. Los linfomas, las leucemias linfocíticas y el mieloma son de origen linfoide, mientras que la leucemia mielógena aguda y crónica, los síndromes mielodisplásicos y las enfermedades mieloproliferativas son de origen mieloide.

Los linfomas de células B son tipos de linfoma que afectan a las células B. Los linfomas son cánceres de la sangre en los ganglios linfáticos. Los linfomas de células B incluyen tanto los linfomas de Hodgkin como la mayoría de los linfomas no Hodgkin.

El linfoma folicular (FL, por sus siglas en inglés) es un tipo de cáncer de la sangre. Es el más común de los linfomas no Hodgkin indolentes (de crecimiento lento) y la segunda forma más común de linfoma no Hodgkin en general. Se define como un linfoma de células B del centro folicular (centrocitos y centroblastos), que tiene un patrón al menos parcialmente folicular.

La leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL, por sus siglas en inglés), también conocida como leucemia linfoide crónica (CLL, por sus siglas en inglés), es el tipo más común de leucemia (un tipo de cáncer de los glóbulos blancos) en adultos. La CLL afecta a los linfocitos de células B, que se originan en la médula ósea, se desarrollan en los ganglios linfáticos y normalmente combaten las infecciones mediante la producción de anticuerpos. La CLL es una etapa del linfoma linfocítico pequeño (SLL, por sus siglas en inglés), un tipo de linfoma de células B, que se presenta principalmente en los ganglios linfáticos. CLL y SLL se consideran la misma enfermedad subyacente, solo que con apariencias diferentes.

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL o DLBL, por sus siglas en inglés) es un cáncer de células B, un tipo de glóbulo blanco responsable de producir anticuerpos. El linfoma difuso de células B grandes abarca un conjunto de enfermedades biológica y clínicamente diversas, muchas de las cuales no pueden separarse entre sí mediante criterios bien definidos y ampliamente aceptados.

La señalización mediada por el receptor de células B (BCR, por sus siglas en inglés) es necesaria para la patogénesis de la leucemia linfocítica crónica (CLL) y los fármacos que fijan como objetivo quinasas dentro del complejo de señalización BCR están revolucionando el tratamiento de esta enfermedad.

Algunos agentes quimioterapéuticos empleados en la terapia de la CLL incluyen ibrutinib (Imbruvica®), que fija como objetivo BTK, e idelalisib (Zydelig®), que fija como objetivo PI3K5. Sin embargo, estos compuestos suprimen la enfermedad y típicamente no son curativos. Además, los pacientes con CLL pueden desarrollar resistencia a estos agentes quimioterapéuticos, ya sea mediante mutaciones en BTK o proteínas de señalización aguas abajo, u otros mecanismos. Un mecanismo de resistencia adicional a la quimioterapia en la CLL puede ser a través de la señalización JAK/STAT mediada por IL-4, que puede proteger contra agentes citotóxicos. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevas terapias para las neoplasias malignas hematológicas.

Se ha descubierto ahora que cerdulatinib es eficaz en el tratamiento de cánceres hematológicos recidivantes y/o refractarios tales como CLL y linfoma no Hodgkin ("NHL", por sus siglas en inglés) de células B indolentes. Cuando cerdulatinib se utiliza de forma preclínica en combinación con otro agente quimioterapéutico, tal como un inhibidor de BCL-2 o un inhibidor de BTK, la eficacia es aún mayor. Estas combinaciones, como lo demuestran los datos experimentales, exhiben resultados sinérgicos.

Blunt et al, Blood, 126 (23), 1716, (2015) describe estudios del inhibidor de Syk/Jak cerdulatinib (PRT062070) y su actividad preclínica en la leucemia linfocítica crónica al antagonizar el receptor de células B y la señalización del microentorno.

Patel et al, Blood 124 (21), 3103, (2014) describe un estudio de Fase I, abierto, de escalada multidosis del inhibidor dual de Syk/Jak PRT062070 (cerdulatinib) en pacientes con neoplasias malignas de células B recidivantes/refractarias. Sumario

En esta memoria se proporciona una composición que comprende cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un linfoma no Hodgkin (NHL) en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicha composición. Cerdulatinib y venetoclax pueden estar presentes en una relación molar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5 en dicha composición.

También se proporciona en esta memoria cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un linfoma no Hodgkin (NHL) en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicho cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad eficaz de dicho venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cerdulatinib y venetoclax se pueden administrar de forma simultánea o secuencial. Dicho uso puede comprender la administración de cerdulatinib y venetoclax en una relación molar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5.

El linfoma no Hodgkin (NHL) puede seleccionarse de linfoma folicular (FL), linfoma folicular transformado (tFL, por sus siglas en inglés), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés), linfoma de células del manto (MCL, por sus siglas en inglés), linfoma de zona marginal, tejido linfoide asociado a mucosas (MALT, por sus siglas en inglés) y macroglobulinemia de Waldenstrom (WM, por sus siglas en inglés). El linfoma no Hodgkin (NHL) puede ser DLBCL.

El paciente puede tener un linfoma no Hodgkin (NHL) agresivo. El NHL agresivo puede seleccionarse de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular grado 3B (Fl3b, por sus siglas en inglés); linfoma de células del manto (MCL) y linfoma no Hodgkin transformado (NHL).

El paciente puede tener una forma de linfoma no Hodgkin (NHL) resistente a los fármacos y/o recidivante. El paciente puede tener una mutación relacionada con una recaída y/o una resistencia a otro fármaco para tratar un cáncer hematológico. El paciente puede tener resistencia a un agente quimioterapéutico.

Es posible que al paciente se le haya administrado previamente un fármaco seleccionado de un agente alquilante, un anticuerpo anti-CD20, un inhibidor de BCL-2, un inhibidor de BTK, un inhibidor de P13K5, un fármaco a base de platino, un antimetabolito, una antraciclina, un inhibidor de la vía BCR y otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar un cáncer hematológico. Es posible que al paciente se le haya administrado previamente un fármaco seleccionado de venetoclax, rituximab, ibrutinib, idelalisib y fludarabina.

El paciente puede expresar una proteína Bcl-2. El paciente puede expresar una proteína Bim.

La cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable puede ser de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 120 mg administrados diariamente. La cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg administrados dos veces al día. La cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 45 mg administrados diariamente.

La cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg administrados dos veces al día. La cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de aproximadamente 45 mg administrados dos veces al día. La cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg administrados dos veces al día. La cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de aproximadamente 30 mg administrados dos veces al día. La cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de aproximadamente 35 mg administrados dos veces al día.

Breve descripción de los dibujos

LaFigura 1proporciona un gráfico de barras que representa la inhibición de la incorporación de Edu mediante análisis FACS en una diversidad de líneas celulares DLBCL a 2 |uM de cerdulatinib a las 72 horas.

LaFigura 2proporciona un gráfico de barras que representa la inhibición de la escisión de caspasa 3 mediante análisis FACS en una diversidad de líneas celulares DLBCL a 2 pM de cerdulatinib a las 72 horas.

LaFigura 3muestra los resultados de los efectos de ibrutinib y cerdulatinib en células TMD8 transfectadas con WT BTK. 250 nM de ibrutinib o cerdulatinib se añadieron al cultivo y se contó el número de células vivas diariamente durante 7 días. Los resultados mostrados son la media ± error estándar ("SE") de 4 experimentos replicados. Círculo en blanco = dimetilsulfóxido ("DMSO"); círculo en negro = ibrutinib ("IBR"); triángulo = cerdulatinib ("Cerd").

LaFigura 4muestra los efectos de ibrutinib y cerdulatinib en células TMD8 transfectadas con BTK<C481S>.250 nM de ibrutinib o cerdulatinib se añadieron al cultivo y se contó el número de células vivas diariamente durante 7 días. Los resultados mostrados son la media ± SE de 4 experimentos replicados. Círculo en blanco = dimetilsulfóxido ("DMSO"); círculo en negro = ibrutinib ("IBR"); triángulo = cerdulatinib ("Cerd").

LaFigura 5muestra que las células de CLL con IGHV no mutado ("UM") (N=33) son más sensibles a cerdulatinib que las CLL con IGHV mutado ("M") (N=27). Los datos se analizaron con el test T de Student. Se trazan la media SE de CI<50>. P = 0,0395.

LaFigura 6muestra la sensibilidad a cerdulatinib de células de CLL con diferentes anomalías citogenéticas. Se indican los números de caso para cada uno de los subgrupos. Los datos se analizaron con el test ANOVA, media SE de CI<50>.*, P < 0,05. ;;LaFigura 7muestra que las células de CLL se incubaron con IL-4 (10 ng/ml) y CD40L (300 ng/ml) durante 6 horas y luego se trataron con cerdulatinib y/o ABT-199 como se indica durante 24 horas más. La viabilidad se evaluó utilizando tinción(A)PI/Anexina V mediante citometría de flujo. Se muestra un gráfico representativo o(B)se resume (n = 9) que muestra el % de control (células negativas para PI/Anexina V). ;(C)Las interacciones sinérgicas entre cerdulatinib y ABT-199 se evaluaron como se indica. Los puntos debajo de la línea diagonal representan interacciones sinérgicas, los puntos encima de la línea son aditivos. ;Descripción detallada ;;Células B malignas reciben señales de supervivencia que se originan en el propio tumor, así como en células no tumorales que residen en el microentorno. El receptor de antígeno de células B (BCR) y los receptores de citoquinas contribuyen en la supervivencia. ;;Subconjuntos de linfomas de células B demuestran una dependencia de la señalización de BCR y/o de la citoquina JAK/STAT para la supervivencia. SYK se encuentra aguas arriba de BTK, PI3K5 y PLCy2 en la vía de señalización de BCR, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico potencial. El apoyo adicional a la supervivencia parece estar mediado por las vías JAK/STAT inducidas por citoquinas, que pueden activarse mediante bucles de señalización autocrinos del tumor, o por citoquinas proinflamatorias que se originan a partir de leucocitos infiltrantes no tumorales presentes en el microentorno del tumor. ;;Se observan concentraciones séricas elevadas de varias citoquinas en la CLL y el linfoma no Hodgkin ("NHL"), y predicen una progresión más agresiva de la enfermedad. La fuente de estas citoquinas puede derivarse del propio tumor en forma de estimulación autocrina, o de leucocitos no tumorales que han generado una respuesta inmune ineficaz dentro del microentorno del tumor. Experimentalmente, se ha demostrado que IL4 fomenta la supervivencia de las células B de CLL en cultivo y las protege de la muerte mediante el tratamiento con fludarabina y clorambucilo. El mecanismo subyacente a este apoyo a la supervivencia parece ser la regulación positiva inducida por citoquinas de miembros de la familia BCL2. ;;La importancia de la señalización mediada por el receptor de células B (BCR) en la patogénesis de la leucemia linfocítica crónica (CLL) se ha vuelto aún más evidente en los últimos años, y los fármacos que fijan como objetivo quinasas dentro del complejo de señalización BCR están revolucionando el tratamiento de esta enfermedad. Agentes aprobados recientemente para la CLL recidivante/refractaria incluyen ibrutinib (inhibidor de BTK) e idelalisib (inhibidor de PI3K5). Hasta la fecha, estos compuestos no han demostrado ser curativos, lo que puede estar mediado en parte por señales del microentorno del tumor. Es importante destacar que una proporción de pacientes está desarrollando resistencia a estos nuevos agentes, ya sea a través de mutaciones en BTK o PLCy para ibrutinib o debido a mecanismos aún desconocidos. La tirosina quinasa del bazo (SYK, por sus siglas en inglés) pertenece a la familia SYK/ZAP70 de quinasas no receptoras y desempeña un papel central en la transmisión de señales de activación aguas abajo de los receptores BCR, quimioquinas e integrinas dentro de las células B, y sigue siendo un objetivo intrigante para el tratamiento de determinadas neoplasias malignas de células B y enfermedades autoinmunes. ;Las células de CLL dependen de señales de diversas células que constituyen el microentorno. Utilizando el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes, se identificó una firma genética de IL-4, que se enriqueció en el tejido de los ganglios linfáticos en comparación con sangre y médula ósea compatibles. Las señales de IL-4 en los linfocitos se derivan predominantemente a través del receptor de IL-4 tipo 1 (IL-4R) a través de las proteínas tirosina quinasas JAK1 y JAK3 de Janus, lo que da como resultado la fosforilación de STAT6 (pSTAT6). ;;Las composiciones descritas en esta memoria abordan las deficiencias en los protocolos de tratamiento actuales para pacientes que tienen determinadas mutaciones o son resistentes a las terapias actuales. Las composiciones también proporcionan tratamientos sinérgicos para pacientes que no han recibido tratamiento previo, tengan o no las mutaciones. ;;Composiciones ;;Las composiciones descritas en esta memoria comprenden cerdulatinib. Cerdulatinib es una molécula pequeña, inhibidora reversible y competitiva con ATP de los miembros de la familia SYK y JAK que ha demostrado una actividad potente y amplia en modelos preclínicos de cáncer de células B y enfermedades autoinmunes. Cerdulatinib, descrito en la patente de EE.UU. 8.138.339, tiene el nombre químico de 4-(ciclopropilamino)-2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidina-5-carboxamida y tiene la fórmula de: ;; ;;; Tal como se utiliza en esta memoria, a cerdulatinib también se le puede aludir como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ;;Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal por adición de ácidos o bases cuyos contraiones no sean tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales. En el campo farmacéutico se conocen bien una gran cantidad de sales farmacéuticamente aceptables. Si en estas composiciones se utilizan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta divulgación, esas sales se derivan preferiblemente de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Entre dichas sales ácidas se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato , tosilato, undecanoato, hidrohaluros(p. ej.,hidrocloruros e hidrobromuros), sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, malonatos, salicilatos, metilen-bis-bhidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, etanosulfonatos, ciclohexilsulfamatos, quinatos, y similares. Sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las derivadas de bases de metales alcalinos o alcalinotérreos o bases orgánicas convencionales, tales como trietilamina, piridina, piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera. ;;Además, los grupos de carácter básico que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. ;;Los "profármacos" de cerdulatinib (u otros compuestos descritos en esta memoria) son aquellos compuestos que sufren fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente divulgación. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente divulgación mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente divulgación cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos son frecuentemente, pero no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el fármaco activo. Los profármacos se obtienen típicamente enmascarando un grupo funcional en el fármaco que se cree que es en parte necesario para la actividad con un progrupo (definido más adelante) para formar un pro-resto que sufre una transformación, tal como escisión, en las condiciones de uso especificadas para liberar el grupo funcional y, por lo tanto, el fármaco activo. La escisión del pro resto puede ocurrir espontáneamente, tal como por medio de una reacción de hidrólisis, o puede ser catalizada o inducida por otro agente, tal como por una enzima, por la luz, por un ácido o una base, o por un cambio o exposición a un parámetro físico o medioambiental tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las células a las que se administra el profármaco o las condiciones ácidas del estómago, o puede suministrarse de forma exógena. ;"Progrupo" se refiere a un tipo de grupo protector que, cuando se utiliza para enmascarar un grupo funcional dentro de un fármaco activo para formar un pro-resto, convierte el fármaco en un profármaco. Los progrupos están típicamente unidos al grupo funcional del fármaco mediante enlaces que se pueden escindir en condiciones de uso específicas. Por lo tanto, un progrupo es la porción de un pro-resto que se escinde para liberar el grupo funcional en las condiciones de uso especificadas. Como ejemplo específico, un pro-resto amida de fórmula -NH-C(O)CH<3>comprende el progrupo -C(O)CH<3>. ;;Es bien conocida en la técnica una amplia variedad de progrupos, así como los pro-restos resultantes, adecuados para enmascarar grupos funcionales en los compuestos descritos en esta memoria para producir profármacos. Por ejemplo, un grupo funcional amino puede enmascararse como un pro-resto amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo amino. Ésteres y grupos acilo son conocidos en la técnica por modificar las características de solubilidad o hidrólisis para uso como formulaciones de liberación sostenida o de profármaco. Otros ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus respectivos pro restos serán evidentes para los expertos en la técnica. ;;Se contempla que cerdulatinib puede ser útil para pacientes muy pre-tratados y/o cánceres hematológicos recidivantes/refractarios, incluyendo, pero no limitados a CLL, FL, NHL y DLBCL. También se ha demostrado que cerdulatinib induce la apoptosis en células primarias de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) in vitro. Se ha demostrado que cerdulatinib induce apoptosis en la LLC primaria, con actividad preferencial en casos de mal pronóstico, tal como IGHV no mutado, CD49d alto, ZAP-70 o expresión de IgM de superficie. ;;Algunos agentes quimioterapéuticos provocan resistencia a los medicamentos en un paciente que padece una diversidad de cánceres hematológicos, por ejemplo, debido a BCR o señalización mediada por citoquinas, señalización mediada por IL-4 y/o vías de activación de BCR, que protegen del cáncer hematológico. Cerdulatinib puede superar estos mecanismos protectores, que conducen a la resistencia a los fármacos. ;;En esta memoria se proporciona una composición que comprende cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un linfoma no Hodgkin (NHL) en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicha composición. ;;La composición comprende cerdulatinib y venetoclax (ABT-199). ;;La composición es para uso en el tratamiento de un linfoma no Hodgkin (NHL) en un paciente que lo necesite. El linfoma no Hodgkin (NHL) puede seleccionarse de linfoma folicular (FL), linfoma folicular transformado (tFL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y/o linfoma de células del manto (MCL). ;;La composición puede utilizarse para tratar un linfoma no Hodgkin (NHL), que se selecciona de linfoma folicular (FL), linfoma folicular transformado (tFL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de zona marginal, tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) o macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). ;La composición comprende cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. ;;ABT-199 (venetoclax) es un inhibidor de BCL2 y se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. 8.722.657 y la patente de EE.UU. 8.580.794. Venetoclax tiene un nombre químico de 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida y tiene la fórmula de: ;; ;;; Tal como se utiliza en esta memoria, a venetoclax también se le puede aludir como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (como se define arriba). ;;Cerdulatinib y venetoclax pueden proporcionar un efecto sinérgico en la apoptosis. ;La composición puede comprender cerdulatinib y venetoclax en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 300:1 a aproximadamente 3:1. La composición puede comprender cerdulatinib y/o venetoclax en cantidades subterapéuticas. Cerdulatinib se puede administrar en una dosis terapéutica y la cantidad de venetoclax puede ser una cantidad que se reduzca entre aproximadamente un 10 % y aproximadamente un 65 % de la dosis terapéutica del agente, dosis que se describe en esta memoria. Cerdulatinib se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz como se define en esta memoria y la cantidad de venetoclax puede ser una cantidad que se reduzca entre aproximadamente un 10 % y aproximadamente un 50 % de la dosis terapéutica de venetoclax. ;;La composición puede incluir cerdulatinib y venetoclax en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9. La composición puede incluir cerdulatinib y venetoclax en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. La composición puede incluir cerdulatinib y venetoclax en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5. La composición puede incluir cerdulatinib y venetoclax en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 1:1. La composición puede incluir cerdulatinib y venetoclax en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:9, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 9:1. ;;El venetoclax se puede administrar a aproximadamente 400 mg al día. El venetoclax se puede administrar a 20 mg al día durante los primeros 7 días que el sujeto esté tomando venetoclax. ;;Ibrutinib (Imbruvica®) es inhibidor de BTK y se describe, por ejemplo, en el documento US 7.514.444. Ibrutinib tiene un nombre químico de 1-[(3fi)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-a]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona y tiene la fórmula de: ;; ;;; Las cantidades de los compuestos descritos en esta memoria que se han de administrar se pueden determinar mediante procedimientos estándares teniendo en cuenta factores tales como la CI<50>del compuesto, la semivida biológica del compuesto, la edad, el tamaño y el peso del sujeto, y la indicación que se esté tratando. La importancia de estos y otros factores es bien conocida por los expertos en la técnica. Generalmente, una dosis estará entre aproximadamente 0,01 y 50 mg/kg, o 0,1 y 20 mg/kg del sujeto que se esté tratando. Se pueden utilizar dosis múltiples. ;La cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib puede ser una cantidad que exhiba menos del 15 % de reducción en la apoptosis in vitro en presencia de IL-4 y/o CD40L, en donde IL-4 y/o CD40L están presentes en cualquier cantidad que se espera que esté presente en los sitios del tejido de los ganglios linfáticos. El agente quimioterapéutico se puede administrar en una cantidad que dé como resultado una reducción de la apoptosis in vitro en al menos un 15 % en presencia de IL-4 y/o CD40L, en donde IL-4 y/o CD40L están presentes en cualquier cantidad que se espera que esté presente en los sitios del tejido de los ganglios linfáticos. ;;La cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib administrada al paciente que lo necesita puede ser de al menos aproximadamente 10 mg por día. La cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib puede ser de al menos aproximadamente 10, 20, 30, 40 o 50 mg por dosis. La cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib puede ser de al menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 mg al día. ;;La cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib puede ser de al menos 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg o 65 mg al día. La cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib puede ser de al menos aproximadamente 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg o 35 mg y administrarse dos veces al día. ;;La cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib puede no ser de más de aproximadamente 500, 400, 300, 200, 150, 120 o 100 mg al día. La cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib puede no ser de más de aproximadamente 300, 200, 150, 120, 100, 90, 80, 70, 60, 55 o 50 mg por dosis. ;;La cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib puede no ser de más de aproximadamente 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg o 75 mg al día. La cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib puede no ser de más de aproximadamente 45 mg, 40 mg, 35 mg o 30 mg y administrarse dos veces al día. ;Cerdulatinib se puede administrar en dosis de aproximadamente 10 mg a 200 mg, de aproximadamente 25 mg a 150 mg, de aproximadamente 50 a 120 mg o de aproximadamente 80 a 100 mg al día. ;La cantidad terapéuticamente eficaz de cerdulatinib puede ser de 25 mg a 120 mg al día. La cantidad eficaz de cerdulatinib puede ser de 25 mg a 50 mg dos veces al día. ;Cerdulatinib se puede administrar en dosis de aproximadamente 10 mg a 150 mg, de aproximadamente 25 mg a 120 mg, de aproximadamente 30 a 80 mg o de aproximadamente 40 a 50 mg una o dos veces al día. Cerdulatinib se puede administrar una, dos, tres o cuatro veces al día. ;Cerdulatinib se puede administrar de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 80 mg una vez al día. Cerdulatinib se puede administrar de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg dos veces al día. ;Se pueden administrar 45 mg de cerdulatinib dos veces al día. Se pueden administrar 35 mg de cerdulatinib dos veces al día. ;La cantidad eficaz de cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg administrados dos veces al día. ;La cantidad eficaz de cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg administrados dos veces al día. ;La cantidad eficaz de cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 45 mg al día. ;30 mg de cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse dos veces al día. En el presente contexto, la expresión "terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" como se describe en esta memoria indica que un compuesto o material o cantidad del compuesto o material cuando se administra es suficiente o eficaz para prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad, trastorno o afección médica que se esté tratando, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se esté tratando. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad, trastorno o afección y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar. La dosis se puede administrar convenientemente, p. ej., en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida. ;La expresión "dosis terapéutica" se refiere a una cantidad del compuesto o material que puede ser necesaria para producir un efecto deseado. ;Tal como se utiliza en esta memoria, "dosis diaria" se refiere a una cantidad total de una sustancia terapéutica que se debe tomar en un plazo de 24 horas. ;Preparaciones farmacéuticas ;Las composiciones descritas a lo largo de esta memoria se pueden administrar en una diversidad de preparaciones farmacéuticas. Formas de dosificación adecuadas dependen, en parte, del uso o de la vía de administración, por ejemplo, oral, transdérmica, transmucosa, por inhalación o mediante inyección (parenteral). Formas de dosificación de este tipo deberían permitir que el compuesto llegue a las células diana. Otros factores son bien conocidos en la técnica e incluyen consideraciones tales como toxicidad y formas de dosificación que retardan que el compuesto o la composición ejerza sus efectos. Técnicas y formulaciones se pueden encontrar, generalmente, en The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott, Williams y Wilkins, Philadelphia, PA, 2005. ;Al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable está comprendido en las composiciones proporcionadas en esta memoria. Los soportes o excipientes pueden elegirse para facilitar la administración del compuesto. Ejemplos de soportes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, tales como lactosa, glucosa o sacarosa, o tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y disolventes fisiológicamente compatibles. Ejemplos de disolventes fisiológicamente compatibles incluyen soluciones estériles de agua para inyección (WFI, por sus siglas en inglés), solución salina y dextrosa. ;La expresión "soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un soporte o excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológica ni de otro modo indeseable, e incluye un soporte o excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. Un "soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, incluye tanto uno como más de uno de dichos soportes o excipientes. ;El término "administrar" se refiere a administración oral, administración como un supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta,p. e j,una bomba mini-osmótica, a un sujeto. La administración se realiza por cualquier vía, incluyendo la parenteral y la transmucosal (p. ej., bucal, sublingual, palatina, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, p. ej., intravenosa, intramuscular, intra-arteriola, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de suministro incluyen, pero no se limitan al uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos,etc.;;Los compuestos se pueden administrar por diferentes vías que incluyen intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, transmucosal, rectal, transdérmica o por inhalación. Los compuestos pueden administrarse mediante administración oral. Para la administración oral, por ejemplo, los compuestos se pueden formular en formas de dosificación oral convencionales tales como cápsulas, comprimidos y preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires y gotas concentradas. ;;Para inhalantes, los compuestos de la divulgación se pueden formular como polvo seco o una solución, suspensión o aerosol adecuado. Polvos y soluciones se pueden formular con aditivos adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, los polvos pueden incluir una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y las soluciones pueden comprender propilenglicol, agua esterilizada, etanol, cloruro de sodio y otros aditivos, tales como sales ácidas, alcalinas y tampón. Soluciones o suspensiones de este tipo se pueden administrar mediante inhalación mediante pulverización, bomba, atomizador o nebulizador y similares. Los compuestos de la divulgación también se pueden utilizar en combinación con otras terapias inhaladas, por ejemplo corticosteroides, tales como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetonida de triamcinolona, budesonida y furoato de mometasona; beta agonistas, tales como albuterol, salmeterol y formoterol; agentes anticolinérgicos, tales como bromuro de ipratropio o tiotropio; vasodilatadores, tales como treprostinal e iloprost; enzimas tales como ADNasa; proteínas terapéuticas; anticuerpos de inmunoglobulina; un oligonucleótido, tal como ADN o ARN de cadena sencilla o de doble cadena, ARNip; antibióticos tales como tobramicina; antagonistas de receptores muscarínicos; antagonistas de leucotrienos; antagonistas de citoquinas; inhibidores de proteasa; cromolín sódico; nedocril sódico; y cromoglicato de sodio. ;;Preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener, por ejemplo, combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Excipientes adecuados son, en particular, cargas, tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (CMC) y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. ;;Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos adecuados. Para ello se pueden utilizar soluciones de azúcar concentradas que, opcionalmente, pueden contener, por ejemplo, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG) y/o dióxido de titanio, soluciones de barniz y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos. ;;Preparados farmacéuticos que se pueden utilizar por vía oral incluyen cápsulas duras de gelatina ("gelcaps"), así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles (PEGs) líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. ;;Alternativamente, se puede utilizar la inyección (administración parenteral), p. ej., intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y/o subcutánea. Para inyección, los compuestos de la divulgación se formulan en soluciones líquidas estériles, tales como tampones o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank o solución de Ringer. Además, los compuestos pueden formularse en forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes de su uso. También se pueden producir formas liofilizadas. ;;La administración también puede ser por medios transmucosos, tópicos, transdérmicos o por inhalación. Para la administración transmucosal, tópica o transdérmica, en la formulación se utilizan penetrantes apropiados para la barrera que se ha de atravesar. Penetrantes de este tipo son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, sales biliares y derivados del ácido fusídico. Además, se pueden utilizar detergentes para facilitar la permeación. La administración transmucosa, por ejemplo, puede realizarse a través de aerosoles nasales o supositorios (rectales o vaginales). ;;Composiciones tópicas se pueden formular como aceites, cremas, lociones, ungüentos y similares mediante la elección de soportes apropiados conocidos en la técnica. Soportes adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina blanca (parafina blanda blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor que C<12>). Los soportes pueden ser aquellos en los que el ingrediente activo es soluble. También se pueden incluir, si se desea, emulsionantes, estabilizadores, humectantes y antioxidantes, así como agentes que imparten color o fragancia. Las cremas para aplicación tópica se formulan a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas autoemulsionante y agua, mezcla a la que se añade el ingrediente activo disuelto en una pequeña cantidad de disolvente (p. ej., un aceite). Adicionalmente, la administración por medios transdérmicos puede comprender un parche o apósito transdérmico tal como un vendaje impregnado con un ingrediente activo y, opcionalmente, uno o más soportes o diluyentes conocidos en la técnica. Para ser administrado en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación. ;;Los compuestos de la divulgación también se pueden utilizar en combinación con otras terapias para tratar la misma enfermedad. Un uso combinado de este tipo incluye la administración de los compuestos y una o más terapias diferentes en momentos diferentes, o la co-administración de los compuestos y una o más de otras terapias. La dosis puede modificarse para uno o más de los compuestos de la divulgación u otros agentes terapéuticos utilizados en combinación, p. ej., reducción de la cantidad dosificada con respecto a un compuesto o terapia utilizado solo, mediante métodos bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica. ;;Se entiende que el uso en combinación incluye el uso con otras terapias, fármacos, procedimientos médicos, etc., en que la otra terapia o procedimiento puede administrarse en diferentes momentos (p. ej., dentro de un corto tiempo, tal como dentro de horas (p. ej., 1,2, 3, 4-24 horas), o dentro de un tiempo más largo (p. ej., 1-2 días, 2-4 días, 4-7 días, 1 -4 semanas)) que los compuestos de la presente divulgación, o al mismo tiempo que los compuestos de la divulgación. El uso en combinación también incluye el uso con una terapia o procedimiento médico que se administra una vez o con poca frecuencia, tal como cirugía, junto con un compuesto de la divulgación administrado dentro de un tiempo corto o más largo antes o después de la otra terapia o procedimiento. Los compuestos de la divulgación y uno o más agentes terapéuticos farmacológicos diferentes pueden administrarse mediante una vía de administración diferente o mediante la misma vía de administración. El uso en combinación para cualquier vía de administración incluye el suministro de compuestos de la divulgación y uno o más agentes terapéuticos farmacológicos administrados por la misma vía de administración juntos en cualquier formulación, incluidas formulaciones en las que los dos compuestos están enlazados químicamente de tal manera que mantienen su actividad terapéutica cuando se administran. La otra terapia farmacológica se puede co-administrar con uno o más compuestos de la divulgación. El uso en combinación mediante co-administración incluye la administración de co-formulaciones o formulaciones de compuestos unidos químicamente, o la administración de dos o más compuestos en formulaciones separadas con un corto intervalo de tiempo entre sí (p. ej., dentro de una hora, 2 horas, 3 horas, hasta 24 horas), administrados por la misma o diferentes vías. La co-administración de formulaciones separadas incluye la co-administración mediante suministro a través de un dispositivo, por ejemplo el mismo dispositivo inhalador, la misma jeringa, etc., o la administración desde dispositivos separados con un corto período de tiempo entre sí. Las co-formulaciones de compuestos de la divulgación y una o más terapias farmacológicas adicionales administradas por la misma vía incluyen la preparación de los materiales juntos de manera que puedan administrarse mediante un dispositivo, incluyendo los compuestos separados combinados en una formulación, o compuestos que se modifican. de tal manera que estén unidos químicamente y aún así mantengan su actividad biológica. Compuestos unidos químicamente de este tipo pueden tener un enlace que se mantiene sustancialmentein vivo,o el enlace puede rompersein vivo,separando los dos componentes activos. ;Usos ;;En esta memoria se proporciona una composición que comprende cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un linfoma no Hodgkin (NHL) en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicha composición. También se proporciona cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un linfoma no Hodgkin (NHL) en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicho cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad eficaz de dicho venetoclax o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ;;El paciente padece un linfoma no Hodgkin (NHL). El paciente puede padecer linfoma folicular (FL, por sus siglas en inglés), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) u otro FL transformado. ;;"Paciente" se refiere a animales humanos y no humanos, especialmente mamíferos. Ejemplos de pacientes incluyen, pero no se limitan a seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. ;;Los términos "tratar", "tratando", "tratamiento" y variaciones gramaticales de los mismos tal como se utilizan en esta memoria, incluyen retrasar, aliviar, mitigar o reducir parcial o completamente la intensidad de uno o más síntomas acompañantes de un trastorno o afección y/o aliviar, mitigar o impedir una o más causas de un trastorno o afección. Los tratamientos como se describen en esta memoria se pueden aplicar de forma preventiva, profiláctica, paliativa o curativa. ;;Los términos "prevenir", "previniendo", "prevención" y variaciones gramaticales de los mismos. tal como se utilizan en esta memoria, se refieren a retrasar o excluir, parcial o completamente, la aparición o recurrencia de un trastorno o afección y/o uno o más de sus síntomas asociados o impedir que un sujeto adquiera o vuelva a adquirir un trastorno o afección o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir o requerir un trastorno o afección o uno o más de sus síntomas acompañantes. ;;Las composiciones descritas en esta memoria se utilizan típicamente en terapia para sujetos humanos. Sin embargo, también pueden utilizarse para tratar a otros sujetos animales. En este contexto, el término "sujeto", la expresión "sujeto animal" y similares se refieren a vertebrados humanos y no humanos, p. ej., mamíferos, tales como primates no humanos, animales deportivos y comerciales, p. ej., equinos, bovinos, porcinos, ovinos, roedores y mascotas, p. ej., caninos y felinos. ;;El paciente puede sufrir linfoma folicular (FL) o FL transformado. ;;El paciente puede sufrir una neoplasia maligna avanzada. ;;El paciente puede haber recaído o no haber respondido a una quimioterapia previa. Es posible que el paciente haya fracasado al menos en dos terapias anteriores. Es posible que el paciente haya fracasado al menos en una terapia anterior. ;;El paciente puede tener linfoma folicular (FL), linfoma folicular transformado (tFL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y/o linfoma de células del manto (Mc L). ;;El linfoma no Hodgkin (NHL) puede ser linfoma folicular (FL), linfoma folicular transformado (tFL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y/o linfoma de células del manto (MCL). ;;La composición puede utilizarse en el tratamiento de un cáncer hematológico seleccionado de linfoma folicular (FL), linfoma folicular transformado (tFL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de zona marginal, tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). ;El paciente tiene un cáncer hematológico que es un linfoma no Hodgkin (NHL). El cáncer hematológico puede ser un NHL agresivo (tal como DLBCL, FL3B, MCL o NHL transformado). El cáncer hematológico puede transformarse en linfoma no Hodgkin (NHL). El cáncer hematológico puede ser NHL indolente. ;;El cáncer hematológico puede ser linfoma folicular (FL). El FL puede ser de grado 1, grado 2, grado 3A (FL3a) o grado 3B (FL3b). El cáncer hematológico puede ser FL3b. El cáncer hematológico puede ser un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). El cáncer hematológico puede ser un linfoma de células del manto (MCL). ;;El paciente puede exhibir resistencia a los fármacos y/o una recaída de un cáncer hematológico por un cierto número de razones. Por ejemplo, el paciente puede tener una mutación relacionada con una recaída y/o una resistencia a otro fármaco para tratar un cáncer hematológico. Por ejemplo, el paciente puede comprender una mutación del17p, una mutación TP 53, una mutación ATM, una mutación STAT, una mutación STAT 6, una mutación C481S STAT6, una mutación asociada con la vía NOTCH, una mutación asociada con la vía Cadherina, o una combinación de las mismas. ;;El paciente puede tener una mutación relacionada con una recaída y/o una resistencia a otro fármaco para tratar un cáncer hematológico y la cantidad eficaz de cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 120 mg administrados diariamente. ;;El paciente puede tener una mutación relacionada con una recaída y/o una resistencia a otro fármaco para tratar un cáncer hematológico. El paciente puede comprender una mutación del17p, una mutación TP 53, una mutación ATM, una mutación STAT, una mutación STAT 6, una mutación C481S BTK, una mutación asociada con la vía NOTCH o una mutación asociada con la vía Cadherina, o una combinación de las mismas. A veces, el paciente no tiene una mutación en cada una de P53, BTK y EP300. El paciente puede tener una mutación S86A en STAT. ;;El paciente puede comprender una mutación del17p, una mutación TP53, una mutación ATM, una mutación STAT, una mutación STAT 6, una mutación C481S BTK, una mutación asociada con la vía NOTCH, una mutación asociada con la vía Cadherina, o una combinación de las mismas. A veces, el paciente no tiene una mutación en todas de P53, BTK y EP300. ;;El paciente puede comprender una mutación del17p, una mutación del11q, una mutación P 53, una mutación ATM, una mutación STAT, una mutación STAT 6, una mutación C481S STAT6, una mutación asociada con la vía NOTCH, una mutación asociada con la vía Cadherina, o una combinación de las mismas. El paciente puede comprender una mutación del17p, una mutación del 11q, una mutación TP 53, una mutación ATM, una mutación STAT, una mutación STAT 6, una mutación C481S BTK, una mutación asociada con la vía NOTCH, una mutación asociada con la vía Cadherina, o una combinación de las mismas. ;El paciente puede tener una mutación MYD88, una mutación CARD11 o una mutación A20. El paciente puede tener anomalías genéticas de alto riesgo, incluidas del11q, trisomía 12 y del17p. El paciente puede tener una mutación del17p. El paciente puede tener una mutación del11q. ;;El paciente puede tener una mutación CD79B, una mutación MYD88, una mutación CARD11 o una mutación A20. El paciente puede tener una mutación CD79B. A veces, el paciente no tiene una deleción IKB. ;;El paciente puede tener una mutación PLCy2. Se contempla que, dado que cerdulatinib es un inhibidor dual de SYK (que está situado aguas arriba de la fosfolipasa Cy2 ("PLCy2") y JAK, es útil para tratar pacientes con una mutación en PLCy2. ;;El paciente puede tener una mutación BTK. El paciente puede tener una mutación PLCy2. A veces, el paciente no tiene una deleción IKB. A veces, el paciente no tiene una deleción de IkB-alfa, IkB-beta, IkB-épsilon o IkB-gamma. ;El paciente puede tener un mal pronóstico tal como IGHV no mutado, CD49d alto, ZAP-70 o expresión de IgM en la superficie. ;;El paciente puede tener resistencia a un fármaco que no es cerdulatinib. Ejemplos no limitantes de estos fármacos son un anticuerpo anti-CD20, un inhibidor de BCL-2, un inhibidor de BTK, un inhibidor de P13K5, rituximab, un fármaco a base de platino, un antimetabolito, ibrutinib, idelalisib, fludararbina (fosfato de fludarabina, Fludara®), una antraciclina, un inhibidor de la vía BCR, venetoclax u otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar un cáncer hematológico. Otros ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, disruptores citoesqueléticos, epotiolonas, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, análogos de nucleótidos y análogos de precursores, antibióticos, agentes a base de platino, retinoides, alcaloides de vinca, o una combinación de los mismos. El paciente puede tener resistencia a un agente quimioterapéutico. ;;El paciente puede tener resistencia a un anticuerpo anti-CD20, un inhibidor de BCL-2, un inhibidor de BTK, un inhibidor de P13K5, un fármaco a base de platino, un antimetabolito, una antraciclina, un inhibidor de la vía BCR u otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar un cáncer hematológico. El paciente puede tener resistencia a un fármaco seleccionado del grupo que consiste en ibrutinib, idelalisib, fludararbina (fosfato de fludarabina, FLUDARA®) o ABT-199 (venetoclax). El paciente puede tener resistencia a ibrutinib. ;;Es posible que al paciente se le haya administrado previamente un fármaco para tratar un cáncer hematológico. Ejemplos no limitantes del fármaco incluyen un agente alquilante, un anticuerpo anti-CD20, un inhibidor de BCL-2, un inhibidor de BTK, un inhibidor de P13K5, rituximab, un fármaco a base de platino, un antimetabolito, ibrutinib, idelalisib, fludararbina (fosfato de fludarabina, FLUDARA®), antraciclinas, un inhibidor de la vía BCR, venetoclax y otros agentes utilizados para tratar un cáncer hematológico. Otros ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos incluyen disruptores citoesqueléticos, epotiolonas, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, análogos de nucleótidos y análogos de precursores, antibióticos a base de platino, retinoides, alcaloides de vinca, o una combinación de los mismos. ;;Al paciente se le ha podido administrar un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en un agente alquilante, un anticuerpo anti-CD20, un inhibidor de BCL-2, un inhibidor de BTK, un inhibidor de P13K5, un fármaco a base de platino, un antimetabolito, una antraciclina, un inhibidor de la vía BCR y otros agentes utilizados para tratar un cáncer hematológico. El fármaco puede ser rituximab, ibrutinib, idelalisib, fludararbina (fosfato de fludarabina, Fludara®) o ABT-199 (venetoclax). El fármaco puede ser R-CHOP (Rituximab; ciclofosfamida; hidrocloruro de doxorrubicina; (vincristina); prednisona). El fármaco puede ser R-CVP (Rituximab; ciclofosfamida; vincristina; prednisona). El fármaco puede ser bevacizumab. El fármaco puede ser una combinación de fludarabina y rituximab, una combinación de bendamustina y rituximab, o una combinación de bevacizumab y rituximab. ;;Al paciente se le ha podido administrar previamente un fármaco seleccionado de venetoclax, rituximab, ibrutinib, idelalisib y fludarabina. ;;El paciente puede tener 60 años o más y puede haber recaído después de una terapia contra el cáncer de primera línea. El paciente puede tener 18 años o más y puede haber recaído o ser refractario después de una terapia contra el cáncer de segunda línea. El paciente puede tener 60 años o más y puede ser refractario primario a una terapia contra el cáncer de primera línea. El paciente puede tener 70 años o más y no haber sido tratado previamente. El paciente puede tener 70 años o más y no ser elegible y/o es poco probable que se beneficie de la terapia contra el cáncer. ;;El paciente puede expresar una proteína Bcl-2. El paciente puede expresar una proteína Bim. ;;El paciente puede tener una mutación CD79B, una mutación PLCy2 o no tener una deleción IKB. ;;El paciente puede tener una célula cancerosa que tiene una regulación negativa del gen kBa, en donde la célula no tiene una mutación inactivante en ambos alelos del gen kBa, no tiene una desregulación de la vía de señal del receptor CD40 y no tiene una desregulación de la vía de señalización del receptor de tipo toll. A veces, la célula no tiene activación de CD40. A veces, la célula no tiene una proteína kBa inactiva. A veces, la célula tiene una desregulación de la vía de señal del receptor de células B o de la vía de señal del receptor de citoquinas. A veces, la célula tiene una actividad incrementada de CARD11 o MYD88, o una actividad disminuida de A20. ;;Es posible determinar si un paciente con linfoma de células B es adecuado para una terapia que comprende cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, midiendo, en una célula cancerosa del paciente, la actividad o expresión de la proteína kBa o la actividad de la vía de señalización del receptor CD40 o la vía del receptor de tipo toll, y determinar que el paciente no es adecuado para la terapia si la proteína kBa está inactiva, si la vía de señalización del receptor CD40 está desregulada, o si la vía de señalización del receptor de tipo toll está desregulada. ;A veces, el linfoma de células B es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). La célula cancerosa puede ser un linfocito B. A veces, la desregulación de la vía de señalización del receptor CD40 comprende la activación de CD40. ;El linfoma de células B en un paciente que tiene una célula cancerosa que tiene una regulación negativa del gen kBa se puede tratar administrando al paciente una cantidad eficaz de cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de NF-<k>B. La célula puede tener una señalización desregulada del receptor CD40 o una señalización desregulada del receptor de tipo toll. La desregulación de la vía de señalización del receptor CD40 puede comprender la activación de CD40. ;;Como se ha comentado antes, en esta memoria se proporciona una composición que comprende cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un linfoma no Hodgkin (NHL) en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicha composición. También se proporciona cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un linfoma no Hodgkin (NHL) en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicho cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad eficaz de dicho venetoclax o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se administra al paciente una cantidad eficaz de cerdulatinib y una cantidad eficaz de venetoclax. Cerdulatinib y venetoclax se pueden administrar de forma simultánea o secuencial. El paciente puede tener un cáncer hematológico refractario o recidivante. El cáncer hematológico recidivante o refractario puede ser linfoma folicular (FL), linfoma folicular transformado (tFL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) o linfoma de células del manto (MCL). ;;Se puede usar una composición que comprende cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, y al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de un cáncer hematológico que puede ser un cáncer hematológico refractario o recidivante que puede ser linfoma folicular (FL), linfoma folicular transformado (tFL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) o linfoma de células del manto (MCL). ;Cerdulatinib y venetoclax se pueden administrar en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 300:1 a aproximadamente 3:1. Cerdulatinib y venetoclax se pueden administrar en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9. Cerdulatinib y venetoclax se pueden administrar en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. Cerdulatinib y venetoclax se pueden administrar en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5. Cerdulatinib y venetoclax se pueden administrar en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 1:1. Cerdulatinib y venetoclax se pueden administrar en cantidades subterapéuticas. Cerdulatinib y venetoclax se pueden administrar en una relación molar de cerdulatinib a venetoclax de aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:9, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 9:1. ;;Venetoclax se puede administrar a entre aproximadamente 0,01 y 50 mg/kg, o 0,1 y 20 mg/kg del sujeto que se esté tratando. Venetoclax se puede administrar a aproximadamente 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg o aproximadamente 450 mg una vez al día. Venetoclax se puede administrar en menos de aproximadamente 600 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 50 mg al día. ;Venetoclax se puede administrar a aproximadamente 400 mg al día. Venetoclax se puede administrar a 20 mg al día durante los primeros 7 días que el sujeto esté tomando venetoclax. ;;Cerdulatinib e ibrutinib (Imbruvica®) se pueden administrar en una relación molar de cerdulatinib a ibrutinib de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5. Cerdulatinib e ibrutinib se pueden administrar en cantidades subterapéuticas. Cerdulatinib e ibrutinib se pueden administrar de forma simultánea o secuencial. Cerdulatinib e ibrutinib se pueden administrar en una relación molar de cerdulatinib a ibrutinib de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9. Cerdulatinib e ibrutinib se pueden administrar en una relación molar de cerdulatinib a ibrutinib de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. Cerdulatinib e ibrutinib se pueden administrar en una relación molar de cerdulatinib a ibrutinib de aproximadamente 1:1. Cerdulatinib e ibrutinib se pueden administrar en una relación molar de cerdulatinib a ibrutinib de aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:9, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 9:1. ;;Se puede administrar una cantidad eficaz de una composición como se describe en esta memoria a un sujeto que lo necesite en combinación con una o más de otras terapias o procedimientos médicos eficaces para tratar el cáncer. Otras terapias o procedimientos médicos incluyen terapia anticancerígena adecuada (p. ej., terapia con fármacos, terapia con vacunas, terapia génica, terapia fotodinámica) o procedimiento médico (p. ej., cirugía, tratamiento con radiación, calentamiento por hipertermia, trasplante de médula ósea o células madre). La una o más terapias anticancerígenas o procedimientos médicos adecuados se pueden seleccionar de tratamiento con un agente quimioterapéutico (p. ej., fármaco quimioterapéutico), tratamiento con radiación (p. ej., rayos X, rayos gamma, o electrones, protones, neutrones o haz de partículas alfa), calentamiento por hipertermia (p. ej., microondas, ultrasonido, ablación por radiofrecuencia), terapia con vacunas (p. ej., vacuna contra el carcinoma hepatocelular del gen AFP, vacuna con vector adenoviral AFP, AG-858, vacuna alogénica contra el cáncer de mama con secreción de GM-CSF, vacunas peptídicas de células dendríticas), terapia génica (p. ej., vector Ad5CMV-p53, adenovector que codifica MDA7, adenovirus 5-factor de necrosis tumoral alfa), terapia fotodinámica (p. ej., ácido aminolevulínico, motexatina lutecio), cirugía o trasplante de médula ósea y células madre. ;;Kits ;;Se describen kits que incluyen uno cualquiera de los compuestos o combinaciones aquí descritos, o una sal, un solvato, un tautómero, un isómero o un análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos, o una composición farmacéutica de los mismos. Un compuesto o composición puede envasarse, p. ej., en un vial, botella, matraz, que puede envasarse además, p. ej., dentro de una caja, sobre o bolsa; el compuesto o la composición está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. o una agencia reguladora similar para su administración a un mamífero, p. ej., un ser humano; el compuesto o la composición está aprobado para la administración a un mamífero, p. ej., un ser humano, para una enfermedad o afección mediada por proteína quinasa; los kits descritos en esta memoria pueden incluir instrucciones escritas de uso y/u otra indicación de que el compuesto o la composición es adecuado o está aprobado para su administración a un mamífero, p. ej., un ser humano, para una enfermedad o una afección mediada por proteína quinasa; y el compuesto o la composición puede envasarse en forma de dosis unitaria o de dosis única, p. ej., píldoras, cápsulas o similares de dosis única. ;;Ejemplos;;Ejemplo de Referencia 1: Cerdulatinib es ampliamente activo contra 15 Líneas Celulares DLBCL a 2 pM. ;;Materiales y Métodos: Ensayos de Viabilidad de Líneas Celulares DLBCL ;;Se examinaron líneas celulares adquiridas de ATCC utilizando el ensayo CellTiter Glo (Promega) en placas de 384 pocillos utilizando una curva de respuesta a la concentración de diez puntos para generar CÍ<50>s. Cada uno de los valores de CI<50>es un promedio de al menos cuatro experimentos repetidos. Se realizaron análisis posteriores utilizando un kit de detección de escisión de caspasa 3 basado en FACS (BD Biosciences) y la incorporación de Edu. ;Cerdulatinib demostró una amplia actividad antitumoral en líneas celulares DLBCL, en comparación con agentes más fijados como objetivo. La Tabla 1 que figura más adelante resume los valores de CI<50>de cerdulatinib en comparación con otros inhibidores de quinasa relevantes: PRT06318 (inhibidor de Syk, que se describe en la patente de EE.UU. ;6.432.963); InSolution<™>inhibidor de JAK I (CAS 457081-03-7; "Pan-Jak" en la Tabla 3); CP-690550 (inhibidor de Jak3); Idelalisib (inhibidor de PI3K5); IPI-145 (inhibidor de PI3K5 e inhibidor y); y doxorrubicina ("Doxo", antraciclina). Estos inhibidores están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con métodos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica. ;;Tabla 1;; ; ;;; En un panel de 15 líneas celulares que representan los subtipos ABC y GCB, 9 sufrieron apoptosis y 2 adicionales sufrieron una detención del ciclo celular. Se observaron efectos cooperativos de la inhibición de SYK y JAK en 4 de las líneas celulares, mientras que 3 líneas celulares fueron sensibles a SYK pero no a la inhibición de JAK, y 1 línea celular fue sensible a JAK pero no a la inhibición de SYK. Tres de las 15 líneas celulares (DB, TOLEDO y RCK8) fueron resistentes a cerdulatinib. ;;La Tabla 1 también muestra que la línea celular LY10 (OCI-LY10), que contiene una mutación CD79, es sensible a cerdulatinib. La Tabla 1 demuestra, además, que RCK8, una línea celular que carece de expresión de IkB-alfa, puede provocar resistencia a cerdulatinib. En base a estas observaciones, se contempla que cerdulatinib puede ser útil en el tratamiento de un paciente que porta una mutación CD79, pero no en un paciente que porta una deleción en un miembro de la familia IKB. ;;LaFigura 1y laFigura 2representan gráficos de barras que muestran el porcentaje de inhibición de la incorporación de Edu y el porcentaje de inducción de la escisión de caspasa 3 mediante análisis FACS, respectivamente. ;;Los datos anteriores demuestran que cerdulatinib es ampliamente activo contra líneas celulares DLBCL a 2 pM y actúa predominantemente induciendo la apoptosis. ;;Se contempla que cerdulatinib es útil para el tratamiento de leucemias y linfomas de células B, tales como DLBCL. ;Ejemplo de Referencia 2: Efecto de cerdulatinib en células de CLL humana primaria Cerdulatinib en 24 muestras de CLL primaria ;;Aislamiento y cultivo de células CLL: Células CLL (de sangre entera del paciente) se purificaron utilizando el kit de cóctel de enriquecimiento de células B humanas (Stemcell Technologies, Vancouver, BC, Canadá) y se tiñeron con anti-CD5/CD19 para verificar la pureza, que fue mayor que 95 % en todos los casos. Se cultivaron células de CLL aisladas en RPMI-1640 con suero bovino fetal al 15 % (Gibco, Grand Island, NY, EE.UU.), penicilina (100 UI) y estreptomicina (100 pg/mL), a una densidad de 1x10<7>células/mL en presencia o ausencia de 2,5 mg/mL de CpG, 100 ng/mL de CD40L, 10 ng/mL de IL-4. La estimulación anti-IgM se realizó con anti-IgM unido a placa (10 pg/mL). Las células de CLL se estimularon con 10 ng/mL de IL-6 (R&D Systems, Minneapolis, MN) para detectar la fosforilación de JAK1/JAK2 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA) y STAT3 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA, EE.UU.). ;Ensayo de viabilidad celular y determinación de CI<50>: Células CD5<+>/CD19<+>aisladas de pacientes con CLL se incubaron con o sin concentraciones crecientes de cerdulatinib (10<1>-10<5>nM) durante 72 horas y se midió la viabilidad celular mediante tinción con 2 pg/mL de yoduro de propidio (PI) (Molecular Probe), como se describió anteriormente. Un FACS LSR2 (BD Biosciences) contó diez mil eventos en una selección de células vivas y los datos se normalizaron con el control del vehículo correspondiente para cada una de las muestras (100 %). Luego se generó CI<50>utilizando el programa GraphPad Prism 6 (San Diego, CA, EE.UU.). ;;Condiciones de co-cultivo: la línea celular HS-5 del estroma de médula ósea humana se obtuvo de ATCC y el Dr. Jan A. Burger (M.D. Anderson) proporcionó amablemente NK-Tert (NKTert), ensayos de co-cultivo de células CLL y de células del estromal se describieron anteriormente (p. ej., Cheng et al., Leukemia. 2014;28(3):649-657). Brevemente, se sembraron células del estroma a una concentración de 5x10<4>células/por pocillo en placas de 24 pocillos y se incubaron durante 24 horas para permitir que las células se adhirieran. Luego se añadieron células CLL al cultivo en una relación de 100: 1 (5 x10<6>células/mL) en capas confluentes de células del estroma en medio RPMI. Las células de CLL se recogieron mediante pipeteo suave, dejando intacta la capa de células del estroma adherentes. ;;Muestras de CLL primaria con cerdulatinib diluido en serie y viabilidad celular medida después de 72 horas con citometría de flujo PI/7AAD. ;;Se trataron veinticuatro muestras primarias de CLL con cerdulatinib, un inhibidor dual de SYK/JAK en presencia o ausencia de IL-4/CD40L y se evaluó la apoptosis utilizando tinción con yoduro de propidio/anexina V y escisión de PARP. El efecto de cerdulatinib sobre la señalización inducida por el receptor de células B y el receptor de citoquinas se evaluó mediante inmunotransferencia y citometría de flujo. ;;Se trataron células de CLL de 24 pacientes con cerdulatinib durante 24, 48 y 72 horas y se evaluó la viabilidad mediante tinción con yoduro de propidio y anexina V. Cerdulatinib indujo la apoptosis de manera dependiente de la concentración y el tiempo. ;;El IGHV no mutado y la alta expresión de CD49d se asocian con una enfermedad progresiva y un peor pronóstico en la CLL. Es importante destacar que para uso terapéutico, cerdulatinib indujo una apoptosis significativamente mayor en U-CLL en comparación con M-CLL y en células de CLL con alta expresión de CD49d o ZAP70 (> 30 %) en comparación con células de CLL con baja expresión de CD49d o ZAP70 (< 30 %). ;;Se descubrió que el tratamiento de las células de CLL con cerdulatinib induce la escisión/activación de la proteína caspasa 3 pro-apoptótica y también aumenta los niveles del sub-fragmento PARP de 85 kDa, un marcador de la apoptosis. La apoptosis inducida por cerdulatinib se inhibió mediante el tratamiento conjunto con el inhibidor de caspasa ZVAD, lo que indica que la apoptosis inducida por cerdulatinib de las células de CLL se produce mediante un mecanismo dependiente de caspasa. Además, los niveles de la proteína pro-apoptótica NOXA aumentaron después de 24 horas de tratamiento con cerdulatinib en presencia de ZVAD, mientras que la proteína antiapoptótica MCL1 disminuyó. ;;La ligadura del BCR en los ganglios linfáticos mejora la supervivencia de la CLL y la resistencia a la quimioterapia. El pretratamiento con cerdulatinib fue capaz de inhibir las vías de señalización inducidas tanto por anti-IgM soluble como por anti-IgM inmovilizada. IL-4 envía señales a través de la vía JAK/STAT-6 en las células de CLL y se ha demostrado que es importante en la mediación de la protección contra la quimioterapia. El tratamiento de células de CLL con cerdulatinib anuló la fosforilación de STAT6 inducida por IL-4. Además, cerdulatinib inhibió la IL-4 y aumentó la expresión de IgM de superficie después de 24 horas en presencia de ZVAD. ;;En pacientes, los sitios del tejido de los ganglios linfáticos proporcionan diversas señales que protegen a las células de CLL de la apoptosis. Por lo tanto, los autores de la invención han utilizado IL-4 y CD40L para imitar el entorno de los ganglios linfáticos in vitro. El tratamiento con IL-4/CD40L después de 24 horas aumentó la viabilidad de las células de CLL en comparación con las células no tratadas. ;;Este ejemplo demuestra que el tratamiento de células de CLL humanas primarias con cerdulatinib indujo la apoptosis dependiente de caspasa, con potencia incrementada en muestras de CLL como marcadores de mal pronóstico; cerdulatinib superó la señalización mediada por BCR e IL-4 en concentraciones alcanzables en pacientes (~2,2 pM); y cerdulatinib indujo la apoptosis en presencia o ausencia de soporte de IL-4/CD40L. ;;Cerdulatinib en 60 muestras de CLL ;;En 60 muestras de CLL analizadas de acuerdo con los métodos arriba descritos, la CI<50>en 60 CLL osciló entre 0,37 y 10,02 pM. La CI<50>promedio de cerdulatinib para la cohorte fue de 2,57 pM, lo que es clínicamente alcanzable. ;También se estudió si el exterminio celular por cerdulatinib difiere entre los subgrupos de CLL estratificados por factores de pronóstico conocidos. Se encontró que células de CLL con IGHV no mutado (N = 33) frente a IGHV mutado (N = 27) tienen CI<so>s más bajas y, por lo tanto, eran más sensibles a cerdulatinib (P = 0,0395) (datos analizados con el test de Student) (Figura 5). Células de CLL con anomalías genéticas de alto riesgo (incluidas del (11q), trisomía 12 y del (17p)) también fueron más sensibles a cerdulatinib que aquellas con del (13q) o que carecían por completo de estas anomalías genéticas específicas (Figura6). Por lo tanto, las células de CLL son sensibles a cerdulatinib, especialmente en casos con mal pronóstico por IGHV y citogenética. ;;También se contempla que cerdulatinib también será útil en casos de mal pronóstico como se evidencia, por ejemplo, por Zap70. ;;Ejemplo de Referencia 3: Resultados Clínicos y Correlativos de un Estudio de Fase I de Cerdulatinib ;;Se llevó a cabo el primer estudio en seres humanos de cerdulatinib en pacientes con CLL/SLL recidivante/refractario o linfoma no Hodgkin (NHL) de células B. Se realizó un estudio de escalada de dosis 3+3 con ciclos de 28 días; las dosis estudiadas oscilaron entre 15 mg y 65 mg una vez al día y hasta 45 mg dos veces al día. Los pacientes recibieron una dosis única el día 1 para una evaluación PK (farmacocinética) de 72 horas. La dosificación continua se inició el día 4. Se administró la dosis a 43 pacientes con CLL/SLL o NHL de células B. La mediana de edad fue de 67 años (intervalo 23-85) y la mediana de terapias previas (tx) fue de 3 (intervalo 1-8). ;;Se controlaron la farmacocinética ("PK"), la farmacodinamia ("PD") y la seguridad. La respuesta se evaluó mediante criterios estándares. El nivel de inhibición de SYK y JAK se determinó utilizando una diversidad de ensayos de sangre entera que miden la señalización a través de receptores para el antígeno de células B, IL2, IL4, IL6 y GM-CSF. También se estaban midiendo los marcadores séricos de carga tumoral, incluidos CCL3, CCL4 y otros marcadores de inflamación (p2M y PCR). ;;Se observó que la PK era adecuada para una dosificación una vez al día con una semivida de 12-16 horas y una relación pico-valle de 2:1. El día 28 del ciclo 1 se produjo una inhibición saturante de SYK y JAK en linfocitos circulantes (80-90 % de inhibición) y marcadores de inflamación séricos (p. ej., (32M, CRP, CCL4; 50-90 % de inhibición) a concentraciones plasmáticas de aproximadamente 0,6 a 1 pM, alcanzado a la C<mín>de la dosis de 40 mg. Con la dosis de 65 mg, estos parámetros se inhibieron entre un 80 %-90 % el día 1 del ciclo 1, lo que indica un efecto más inmediato en comparación con dosis más bajas. Con la dosis de 65 mg, las concentraciones de C<mín>y C<máx>en estado estacionario fueron aproximadamente 1 y 2 pM, respectivamente, suficientes para inducir la apoptosis en la mayoría de las líneas celulares de linfoma de células B testadas. ;;En general, cerdulatinib ha sido bien tolerado. Diez pacientes en total han permanecido tomando cerdulatinib durante más de 200 días, incluidos 2 que han estado tomando cerdulatinib durante un año o más. ;;La Tabla 2 resume los datos de la farmacocinética en estado estacionario después de la dosificación oral, en que n = 28. ;;Tabla 2. PK en Estado Estacionario Después de la Dosificación Oral;; ;;; En que n = 20, en un grupo de dosis de 45 mg BID, se observó lo siguiente: C<mín>= 1,27 ± 0,6 pM; C<máx>= 2,16 ± 0,5 pM; C<prom>= 1,4 ± 0,7 pM; AUC_tau = 33,3 ± 15,9 pM*h; T<1/2>- 27,5 ± 22,5 h.

Se observó una inhibición completa de la señalización de BCR en sangre entera de un paciente con FL después de una dosis única de 65 mg de cerdulatinib.

La Tabla 3 resume los datos PK/PD, en que n = 43.

Tabla 3. PK/PD de Grupos de Dosis

En la revisión de las dosis de 40-100 mg QD (una vez al día), las concentraciones promedio de C<mín>y C<máx>en estado estacionario (SS) se estabilizaron en 0,77 ± 0,41 y 1,63 ± 0,56 pM, respectivamente, y se encontró la concentración promedio de C<prom>en estado estacionario (SS) para ser 1,07 ± 0,44 pM, el % de inhibición de BCR (C<mín->C<máx>) fue del 92 - 100 % y el % de inhibición de 11,4 (C<mín->C<máx>) fue del 63 - 78 %. La dosificación QD de 40-100 mg dio como resultado una inhibición del 50 al 100 % (C<mín>a C<máx>en estado estacionario) de la señalización de SYK y JAK en sangre periférica, y una inhibición significativa de los marcadores séricos de inflamación.

En base a estos resultados, se contempla que una dosis diaria de 10 mg a aproximadamente 75 mg de cerdulatinib es útil para el tratamiento de cánceres hematológicos en pacientes que lo necesitan.

El grado de inhibición de la señalización de SYK y JAK, así como la inhibición de los marcadores séricos de inflamación, se correlacionaron significativamente con la respuesta tumoral. Si bien la PK es adecuada para dosificación QD con un t<1/2>de 12-16 horas y una relación pico-valle de 2:1, se contempla que la baja solubilidad dependiente del pH limitó la disolución, y el modelo fisiológico sugirió que la dosificación BID aumentaría la exposición general.

Esto se logró con la dosis de 45 mg dos veces al día, donde se observó una inhibición completa de SYK y JAK en la C<mín>en SS en ensayos de sangre periférica, lo que coincide con una duplicación aproximada de la exposición. Con la dosis de 45 mg BID, C<min>en SS se incrementó a aproximadamente 1,5 pM, una concentración suficiente para inducir la apoptosis en modelos de tumores preclínicos que utilizan tanto células primarias como líneas celulares. La evaluación posterior de dosis BID de 45 mg en pacientes demostró valores más altos de C<mín>, C<máx>y AUC para todos los pacientes tratados con este nivel de dosis y los marcadores de PD indicaron una inhibición completa de ambas vías.

Los eventos adversos emergentes del tratamiento ("AEs") de grado > 3 que se consideraron relacionados con el estudio y que ocurrieron en 2 o más pacientes fueron: fatiga (n = 5), anemia y neutropenia (n = 3 cada uno) y dolor abdominal, disminución del recuento de neutrófilos y neumonía (n = 2 cada uno). La exposición general más alta se logró con la dosis BID de 45 mg, en la que se produjeron 2 toxicidades limitantes de la dosis ("DLTs"): pancreatitis de grado 3 y fatiga de grado 3.

Según el perfil PK/AE, parecía haber grados más altos de eventos adversos con C<mín>en SS de 1,25-1,5 pM o mayor. El modelo PK indicó que una dosis de 35 mg BID produciría una C<mín>en SS de 1,02 pM, una C<máx>en SS de 1.3 pM, C<prom>en SS de 1,2<m>M, 100 - 100 % de inhibición de BCR (C<mín->C<máx>) y 90 - 95 % de inhibición de II,4 (C<mín->C<máx>), que se prevé que sea tolerable, eficaz y proporcione una actividad antitumoral consistente.

Se observaron respuestas tumorales consistentes en pacientes con CLL y FL recidivantes/refractarios con Cmin en SS de 0,7 mM.

Se observaron respuestas parciales en 5 pacientes con CLL, FL y FL transformado (Grado 3B) tratados previamente con dosis que oscilaban entre 30-65 mg QD. Se observaron dos respuestas parciales en el grupo de dosis de 45 mg BID, una en un paciente con FL y otro con CLL. Las respuestas ocurrieron típicamente después de 2 ciclos de tratamiento. Múltiples pacientes han demostrado reducciones ganglionares y han mantenido el beneficio clínico durante más de un año.

Conclusiones

Cerdulatinib ha sido bien tolerado en sujetos con neoplasias linfoides. Cerdulatinib demostró un perfil PK favorable y una buena tolerabilidad a niveles elevados de inhibición de SYK y JAK. Los datos PK respaldaron la dosificación una vez al día, manteniendo una inhibición sustancial en la C<mín>. La inhibición selectiva y dependiente de la dosis de la señalización SYK/JAK con inhibición máxima fue superior al 80 por ciento; no se detectó inhibición de JAK2 o PKC. La vía de señalización BCR se inhibió entre un 90 %-100 % en C<mín>/C<máx>de estado estacionario, la señalización JAK/STAT se inhibió entre un 60 %-80 % C<mín>/C<máx>Los datos PK indicaron una meseta de exposición de 40 mg a 100 mg por vía oral una vez al día, lo que da como resultado una exposición sub-micromolar (aproximadamente 0,7<m>M) de C<mín>en estado estacionario. Se contempla que la solubilidad puede ser la razón. La dosificación BID supera esta meseta en la exposición y ha potenciado los efectos de la PD.

Cerdulatinib redujo significativamente múltiples proteínas séricas en la sangre que son marcadores de inflamación, tales como p2M, CRP, TNFR y CCL3/4. Se observaron correlaciones significativas entre la respuesta tumoral y la inhibición de los marcadores séricos de inflamación (p. ej., p2M y CCL4).

Cerdulatinib tiene una actividad prometedora en pacientes muy pre-tratados. Estos datos demostraron evidencia de actividad clínica en este estudio de pacientes con neoplasias malignas de células B recidivantes/refractarias. Hasta la fecha, se han observado respuestas parciales, incluso en pacientes con CLL, FL y DLBCL. Se observaron reducciones de los tumores en múltiples pacientes, incluyendo aquellos cuya enfermedad progresó con (o que no podían tolerar) otros inhibidores de la vía BCR. Se observó evidencia de linfocitosis como se observa con otros inhibidores de la vía BCR. Los resultados también mostraron que cerdulatinib fue bien tolerado en estos pacientes fuertemente pre-tratados.

Estos resultados, incluyendo las respuestas parciales, proporcionan evidencia adicional de que cerdulatinib es activo y bien tolerado en pacientes con cánceres hematológicos recidivantes o refractarios.

Ejemplo de Referencia 4: Se descubrió que cerdulatinib bloquea la proliferación de células de CLL primarias sensibles y resistentes a ibrutinib y líneas celulares transfectadas BTKC481S.

Ibrutinib se adquirió de Selleckchem (Houston, TX, EE.UU.).

Aislamiento y cultivo de células: Células de CLL se purificaron utilizando el kit de cóctel de enriquecimiento de células B humanas (Stemcell Technologies, Vancouver, BC, Canadá) y se tiñeron con anti-CD5/CD19 (clon HIB 19 y UCHT2, respectivamente, eBioscience, San Diego, CA) para verificar la pureza, que fue mayor que 95 % en todos los casos. Se cultivaron células de CLL aisladas en RPMI-1640 con suero bovino fetal al 15 % (Gibco, Grand Island, NY), penicilina (100 UI) y estreptomicina (100 Mg/mL), a una densidad de 1x10<7>células/L en presencia o ausencia de 2,5 mg/mL de CpG (ODN2006, CpG-ODN estimulante tipo B, específico para seres humanos, adquirido de Invivogen (San Diego, CA)), 100 ng/mL de CD40L (Enzo Life Sciences, Plymouth Meeting, PA), 10 ng/mL de IL-4 CD40L (Enzo Life Sciences, Plymouth Meeting, PA). La estimulación anti-IgM se realizó con anti-IgM unido a placa (10 Mg/mL).

Ensayos de proliferación celular: Se añadió bromodesoxiuridina (BrdU) en el cultivo de 8 días con estimulación combinada (2,5 Mg/mL de CpG, 100 ng/mL de CD40L, 10 ng/mL de IL-4 y 10 Mg/mL de anti-IgM unido a placa). El porcentaje de células BrdU se analizó mediante citometría de flujo utilizando el kit BrdU Flow (BD Biosciences) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Generación de construcciones mutantes BTK C481S y T316A: el clon de ADNc de tipo salvaje (WT) de BTK en el vector de expresión pCMV6 se adquirió de ORIGENE (Rockville, MD, EE.UU.). Los vectores mutantes BTK<C481S>y BTK<T316A>se generaron utilizando el kit de mutagénesis dirigida al sitio QuikChange II (Agilent Technologies, Cedar Creek, TX, EE.UU.) siguiendo las instrucciones del fabricante. La identidad de las construcciones mutantes se confirmó mediante secuenciación de Sanger.

Transfección celular, recuento celular y ensayo de viabilidad: Células TMD8 se transfectaron con construcciones de mutantes WT BTK o BTK<C481S>utilizando el kit V, Programa U-13 en Amaxa Nucleofector, de acuerdo con los protocolos del fabricante (Amaxa, Colonia, Alemania). Después de la transfección, las células se cultivaron conjuntamente con células NKTert en una placa de 24 pocillos durante 24 h para su recuperación. Luego se añadieron ibrutinib, cerdulatinib y vehículo (DMSO) a las células TMD8 transfectadas y se determinó la viabilidad celular con el kit de recuento y viabilidad Muse<™>utilizando el analizador de células Muse (Millipore, Hayward, CA, EE.UU.).

Citometría de flujo: la tinción celular para el análisis FACS se realizó con una cantidad optimizada de mAbs conjugados con fluorocromo como se describió anteriormente (p. ej., Cheng et al., Leukemia. 2014;28(3):649-657). Brevemente, después de lavar dos veces con tampón de lavado (IxPBS, BSA al 0,5 %, NaN3 al 0,1%), 1 x 106 células se suspendieron en 100 pL de tampón de lavado y se tiñeron con mAbs conjugados con fluorocromo y se incubaron durante 20 min a temperatura ambiente. Las células se lavaron dos veces en tampón Perm/Wash antes de escanearlas con un citómetro de flujo. Para el análisis de fosfoflujo intracelular, células de CLL recién aisladas se fijaron inmediatamente con paraformaldehído al 2-4 % y se almacenaron a -80 °C. Las células crioconservadas se descongelaron a temperatura ambiente y se permearon con metanol al 50 % en hielo durante 4 h. 1 x106 células se suspendieron en 100 pL de tampón de lavado y se tiñeron con mAbs conjugados con fluorocromo y se incubaron durante 20 min a temperatura ambiente. Luego se realizó la citometría de flujo con el citómetro de flujo LSR2 (BD Biosciences) y los datos se analizaron utilizando el software FlowJo (FLOWJO LLC, Ashland, OR, EE.UU.).

Las células primarias aisladas antes de la terapia con ibrutinib de pacientes que respondieron a ibrutinib se trataron con 250 nM de ibrutinib o cerdulatinib bajo la condición de estimulación combinada. La incorporación de BrdU se midió el día 8. Estas células respondieron igualmente bien a cualquiera de los fármacos a esta concentración. También se realizaron experimentos similares con células aisladas de tres pacientes con recaída de ibrutinib. Estas muestras portan mutaciones BTK que confieren resistencia a ibrutinib. Dos de los pacientes tenían la mutación conocida BTK<C481S>y otro paciente tenía BTKT<316A>. El número de células vivas se contó diariamente durante 7 días. Cuando estas células mutadas se testaron frente a ibrutinib y cerdulatinib, permaneció un número significativo de células de CLL BrdU<+>después del tratamiento con ibrutinib, mientras que cerdulatinib bloqueó casi por completo la aparición de poblaciones de células BrdU<+>en los tres casos. Estos experimentos demuestran que cerdulatinib no solo bloquea la proliferación celular en células de CLL sensibles a ibrutinib, sino también en células resistentes a ibrutinib. Para testar si cerdulatinib suprime directamente el crecimiento de células resistentes a ibrutinib se construyeron, clonaron y luego transfectaron vectores de expresión tanto BTK<C481S>como BTK de tipo salvaje (WT), y luego se transfectaron en la línea celular de linfoma sensible a ibrutinib TMD8. Se evaluó el crecimiento celular después de la exposición a ibrutinib o cerdulatinib.

Se observó que el crecimiento de células TMD8 transfectadas con WT BTK fue inhibido de manera similar tanto por ibrutinib como por cerdulatinib a 250 nM (Figura 3). Sin embargo, las células transfectadas con BTK<C481S>fueron menos sensibles a ibrutinib, como se esperaba (Figura 4). Mientras tanto, cerdulatinib bloqueó eficazmente el crecimiento de estas células, similar al bloqueo observado en las células WT BTK.

Ejemplo de Referencia 5: Estudios de casos para pacientes con linfoma folicular

ESTUDIO DE CASO1 (Paciente 1): La paciente era una mujer caucásica de 71 años con linfoma 3B folicular transformado (MYCBCL2BCL6 positivo por IHC). El tumor era CD20+, CD10-, BCL2 (fuerte), cMYC (50 %) y Ki67 (80 %).

Las terapias previas del paciente incluyeron: R-CHOP (Rituximab; Ciclofosfamida; Hidrocloruro de doxorrubicina; Oncovin; Prednisona) (noviembre de 2013 - febrero de 2014). El paciente recayó en febrero de 2015. Comenzó con cerdulatinib 65 mg por vía oral una vez al día ("VO QD") en marzo de 2015.

Se observó lo siguiente: La C<mín>-C<máx>en estado estacionario fue de 0,73-1,74 pM; el % de inhibición de la señalización de BCR fue del 100 %; el % de inhibición de la señalización de IL2, IL4, IL6 fue del 60-100 %; y el % de inhibición de GM-CSF fue ~20 %. El paciente mostró una respuesta parcial a cerdulatinib (69 %) después de 2 ciclos.

El paciente 1 progresó en agosto de 2015. El paciente 1 recayó después de 5 ciclos de terapia.

ESTUDIO DE CASO 2(Paciente 2): La paciente era una mujer caucásica de 71 años con linfoma folicular.

Las terapias previas del paciente incluyeron: Clorambucilo (1998; CR), Fludarabina/Rituxan (1999-2000; CR) y Avastin/Rituxan (marzo de 2011-enero de 2012). El paciente 2 progresó en septiembre de 2014. El paciente 2 comenzó con cerdulatinib 45 mg VO QD en octubre de 2014 y la dosis se redujo a 30 mg debido a la fatiga.

Se observó lo siguiente: La C<mín>-C<máx>en estado estacionario fue de 0,25-0,63 pM. % de inhibición de la señalización de BCR; 90 % para pSYK Y525/525, 0 % para pERK Y204; % de inhibición de la señalización de IL2, IL4, IL6 fue del 60-100 %; el % de inhibición de GM-CSF fue 0 %; respuesta parcial a cerdulatinib (56 %) después de 2 ciclos y reducción ganglionar del 76 % después de un año de terapia.

El paciente 2 continúa tomando el fármaco.

ESTUDIO DE CASO 3(Paciente 3): La paciente era un hombre caucásico de 79 años con linfoma folicular. El tumor del paciente porta una mutación S86A en STAT.

Las terapias previas del paciente: R-CVP (Rituximab; Ciclofosfamida; Vincristina; Prednisolona) (2006-2007), R-mantenimiento (2006-2008), BR (Bendamustina; Rituximab) (5/2013-9/2013), Ibrutinib (10/2013-4/2014), R-CHOP (12/2013-4/2014). El paciente 3 recayó en mayo de 2014. El paciente 3 recibió 15 mg de cerdulatinib por vía oral dos veces al día ("VO BID") en junio de 2014. Se observó enfermedad estable en el paciente 3 durante 6 meses con cerdulatinib (reducción ganglionar del 20 %).

Estos estudios de casos demuestran que cerdulatinib ha sido bien tolerado hasta la fecha y tiene una actividad prometedora en pacientes con linfoma folicular que reciben tratamiento previo intensivo. Se han observado respuestas en otros linfomas no Hodgkin (NHL).

Ejemplo 6: Sinergia observada con la combinación de cerdulatinib y ABT-199 (venetoclax)

La actividad antitumoral sinérgica en líneas celulares DLBCL se determinó utilizando el ensayo Cell Titer Glo. Brevemente, se sembraron 5.000 células en placas de 96 pocillos en medio de cultivo de tejidos completo. Se aplicaron cedulatinib y venetoclax a las células en 6 intervalos de concentraciones diferentes (10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 pM), ya sea como agentes únicos o después de una combinación de cerdulatinib con venetoclax en relaciones 1:1, 1:2, 1:9, 2:1 y 9:1. Las células se incubaron con o sin fármaco durante 72 horas en una incubadora de cultivo de tejidos a 37 °C antes de la evaluación mediante CellTiter Glo según el protocolo del fabricante (Promega). La sinergia se evaluó calculando una puntuación de índice de combinación, como se describe en otro lugar (Jacquement et al, Molecular Cancer 2012) después de la determinación de la CI<50>utilizando el software Prism. Los compuestos están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con métodos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica.

Líneas celulares DLBCL

Como se muestra en la Tabla 4 que figura a continuación (la CI<50>mostrada en pM), ABT-199 y cerdulatinib demostraron un efecto sinérgico en líneas celulares DLBCL. Las líneas celulares DLBCL se adquirieron de ATCC. Se considera que una sinergia fuerte está en un intervalo de 0, 1 a 0,3 (entre paréntesis); moderado se considera en un intervalo de 0,3-0,6; se considera que una ligera sinergia está en el intervalo de 0,6 a 0,8; se considera que un efecto aditivo está en un intervalo de 0,8-1,2; y se considera que un antagonismo ligero está en un intervalo de > 1,2.

TABLA 4

En una línea celular SU-DHL4, cerdulatinib exhibió un valor de CI<50>de 1,49 pM, mientras que ABT-199 exhibió un valor de CI<50>de 1,63 pM. Por el contrario, una relación 1:1 de cerdulatinib a ABT-199 exhibió un valor de CI<50>de 0,57 pM. De manera similar, en una línea celular U2932, cerdulatinib exhibió un valor de CI<50>de 3,73 pM, mientras que ABT-199 exhibió un valor de CI<50>de 0,49 pM. Por el contrario, una relación 1:1 de cerdulatinib a ABT-199 exhibió un valor de CI<50>de 0,18 pM.

Células de CLL primaria

Células de CLL se trataron con IL-4/CD40L durante 6 horas y luego se incubaron con ABT-199 o cerdulatinib solos o en combinación durante 24 horas más. ABT-199 redujo significativamente la viabilidad de las células de CLL en ausencia de IL-4/CD40L en comparación con cerdulatinib o el control del vehículo. El tratamiento con IL-4\CD40L protegió las células CLL contra la apoptosis inducida por ABT-199; sin embargo, el tratamiento con cerdulatinib redujo la viabilidad celular a niveles similares independientemente del tratamiento con o sin IL-4\CD40L, como se muestra en una muestra representativa(Figura 7A) y se resume (n = 9)(Figura 7B). Además, células de CLL tratadas con una combinación de los dos fármacos redujeron la viabilidad de las células de CLL en mayor medida que con cualquiera de los fármacos solos.

Utilizando el método de análisis fraccionado de 2 fármacos descrito anteriormente para la CLL, se evaluó la interacción sinérgica entre cerdulatinib y ABT-199. Los valores por encima de la línea diagonal representan interacción aditiva y los que están por debajo de la línea son sinérgicos. En presencia de IL4/CD40L, se observó una relación sinérgica en la mayoría de las muestras (n = 8/9)(Figura 7C).

Cerdulatinib en combinación con ABT-199 tuvo sinergia para producir mayores niveles de muerte de células de CLL en presencia del apoyo del microentorno de CD40L e IL-4.

Los datos proporcionados en esta memoria demuestran, además, el efecto sinérgico provocado por ABT-199 y cerdulatinib. Los datos también indican que cerdulatinib en combinación con inhibidores de Bcl-2/Bcl-XL puede ser útil.

Ejemplo de Referencia 7: Sinergia observada con la combinación de cerdulatinib e ibrutinib

La actividad antitumoral sinérgica en líneas celulares DLBCL se determinó utilizando el ensayo Cell Titer Glo. Brevemente, se sembraron 5.000 células en placas de 96 pocillos en medio de cultivo de tejidos completo. Se aplicaron cedulatinib e ibrutinib a las células en 6 intervalos de concentraciones diferentes (10, 3, 1,0,3, 0,1, 0,03 pM), ya sea como agentes únicos o después de una combinación de cerdulatinib con ibrutinib en relaciones 1:1, 1:2, 1:9, 2:1 y 9:1. Las células se incubaron con o sin fármaco durante 72 horas en una incubadora de cultivo de tejidos a 37 °C antes de la evaluación mediante CellTiter Glo según el protocolo del fabricante (Promega). La sinergia se evaluó calculando una puntuación de índice de combinación, como se describe en otro lugar (Jacquement et al, Molecular Cancer 2012) después de la determinación de la CI<50>utilizando el software Prism. Los compuestos están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con métodos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica.

Como se muestra en la Tabla 5 que figura a continuación, ibrutinib y cerdulatinib mostraron resultados de un efecto sinérgico. Se considera que una sinergia fuerte está en un intervalo de 0,1-0,3 (entre paréntesis); se considera moderada si está en un intervalo de 0,3-0,6: se considera que una ligera sinergia está en un intervalo de 0,6-0,8; se considera que un efecto aditivo está en un intervalo de 0,8-1,2; y se considera que un antagonismo ligero está en un intervalo de > 1,2.

TABLA 5

En una línea celular OCI-Ly18, cerdulatinib exhibió un valor de CI<50>de 1,33 pM, mientras que ibrutinib exhibió un valor de CI<50>de 1,24 pM. Por el contrario, una relación 1:1 de cerdulatinib a Ibrutinib exhibió un valor de CI<50>de 0,5 pM. De manera similar, en una línea celular U2932, cerdulatinib exhibió un valor de CI<50>de 3,73 pM, mientras que ABT-199 exhibió un valor de CI<50>de 0,49 pM. Por el contrario, una relación 1:1 de cerdulatinib a ABT-199 exhibió un valor de CI<50>de 0,18 pM.

De manera similar, en una línea celular VAL, cerdulatinib exhibió un valor de CI<50>de 1,33 pM, mientras que ibrutinib exhibió un valor de CI<50>de 4,56 pM. Por el contrario, una relación 2:1 de cerdulatinib a ibrutinib exhibió un valor de CI<50>de 0,98 pM.

Ejemplo de Referencia 8: La Pérdida de kBa Genética o Mediada por CD40L se Asocia con Resistencia en Líneas Celulares DLBCL al Inhibidor Dual SYK/JAK Cerdulatinib

La desregulación de NF<k>B se observa en una diversidad de neoplasias malignas de células B, lo que da como resultado señales proliferativas y de supervivencia que contribuyen a la progresión del tumor. En condiciones normales de reposo, NF<k>B se regula negativamente principalmente a través de su asociación física con miembros de la familia I<k>B (inhibidor de NFxB), inhibiendo el transporte nuclear o el acceso al ADN. En células B, el NF<k>B se activa a través de diversos estímulos externos (p. ej., ligadura del receptor del antígeno de las células B, receptores tipo toll, receptores de citoquinas, CD40), conduciendo a la fosforilación dependiente del complejo IKK de miembros de I<k>B, fijando como objetivo las proteínas reguladoras negativas para la ubiquitinación y degradación. Estas señales externas son proporcionadas por el propio tumor de manera autocrina o por el microentorno del tumor. En algunos casos, sin embargo, la necesidad de estímulos externos se ve afectada o completamente eludida por mutaciones en reguladores críticos de NFxB, como se ha descrito en el contexto de la activación de mutaciones en CD79A/B, MYD88 y CARD11, así como la inactivación de reguladores negativos, tales como miembros de la familia A20 e I<k>B.

Cerdulatinib mantuvo actividad antitumoral en líneas celulares DLBCL que portaban mutaciones en CARD11, MYD88 y A20. Sin embargo, mientras que los subconjuntos de líneas celulares DLBCL exhiben diversos grados de dependencia de la señalización SYK y JAK para la supervivencia, en una selección de 15 líneas celulares DLBCL, 3 eran completamente resistentes a cerdulatinib. La secuenciación de próxima generación reveló una inactivación bialélica del gen kBa en una de las líneas celulares resistentes a cerdulatinib, RCK8. Un alelo porta una mutación de cambio de marco en el exón 1, dando como resultado la generación de un codón de parada, y el segundo alelo es una mutación sin sentido en el exón 3 en Gln154, que también conduce a un codón de parada. La línea celular carecía de expresión de kBa a nivel de proteína. Por lo tanto, los autores de la invención procedieron a explorar la posibilidad de que la pérdida de kBa fuera responsable de la resistencia a cerdulatinib.

De acuerdo con la pérdida de kBa en RCK8, la línea celular presentó una actividad basal de NF<k>B potenciada. La re-expresión de kBa de tipo salvaje condujo a una rápida supresión de NFxB y, en última instancia, a la detención del ciclo celular y a la muerte celular, lo que indica que la línea celular dependía de la pérdida de este gen para sobrevivir. Asociado con la supresión de NF<k>B hubo una disminución de pAKT S473 y pERK Y202 celular, pero no de pSTAT3 Y705. Luego intentaron reducir kBa en líneas celulares sensibles a cerdulatinib utilizando ARNip para determinar si se podía generar resistencia a la inhibición de SYK/JAK. Sin embargo, ninguna de las líneas celulares DLBCL testadas (n = 4) pudo tolerar la reducción del gen kBa, lo que sugiere que una mutación adicional en RCK8 permite la supervivencia en condiciones de pérdida homocigótica de kBa. La ligadura de CD40 conduce a una regulación negativa transitoria de kBa a nivel de proteína. Por lo tanto, los autores de la invención caracterizaron esto en múltiples líneas celulares DLBCL y descubrieron que kBa se suprimió al máximo en el espacio de 30-60 minutos después de la estimulación con CD40, volviendo a los niveles previos al tratamiento entre 2-4 horas. Sin embargo, el impacto en la activación de NF<k>B fue mucho más prolongado y de 7 líneas celulares sensibles a cerdulatinib testadas, 5 se volvieron resistentes mediante co-cultivo con CD40L. Asociada con esta resistencia no solo estaba la inducción de NF<k>B, sino también de pERK Y204, pAKT S473 y pSTAT3 Y705. Curiosamente, mientras que cerdulatinib no inhibió la activación de NF<k>B inducida por CD40L, los otros eventos de señalización sí lo fueron, a pesar de la generación de resistencia.

En resumen, se demostró que la pérdida de kBa se asocia con una actividad potenciada de NF<k>B basal y supervivencia en la línea celular DLBCL resistente a cerdulatinib, RCK8. Son evidentes niveles elevados de la subunidad pNF<k>B (p65) basal, y la reintroducción de la expresión de IKB-alfa conduce a una disminución de pNFxB y a la muerte celular. Regulación negativa de IKB-alfa inducida por CD40L asociada con un aumento de<p>NF<k>B (p65) y resistencia a credulatinib en varias líneas celulares de DLBCL.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un linfoma no Hodgkin (NHL) en un paciente que lo necesite,

en donde dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicha composición.

2. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cerdulatinib y venetoclax están presentes en una relación molar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5 en dicha composición.

3. Cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un linfoma no Hodgkin (NHL) en un paciente que lo necesita,

en donde dicho uso comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de dicho cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad eficaz de dicho venetoclax o sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

opcionalmente en donde cerdulatinib y venetoclax se administran de forma concurrente o secuencial.

4. Cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho uso comprende administrar cerdulatinib y venetoclax en una relación molar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5.

5. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2; o cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en donde el linfoma no Hodgkin (NHL) se selecciona de linfoma folicular (FL), linfoma folicular transformado (tFL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de zona marginal, tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y macroglobulinemia de Waldenstrom (Wm );

opcionalmente en donde el linfoma no Hodgkin (NHL) es DLBCL.

6. Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2; o cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en donde el paciente tiene linfoma no Hodgkin (NHL) agresivo; opcionalmente, en donde el NHL agresivo se selecciona de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular grado 3B (FL3b); linfoma de células del manto (MCL) y linfoma no Hodgkin transformado (tNHL).

7. Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 5 o 6; o cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde el paciente tiene una forma resistente a los fármacos y/o recidivante del linfoma no Hodgkin (NHL).

8. Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 5 a 7; o cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde el paciente tiene una mutación ligada a una recaída y/o una resistencia a otro fármaco para tratar un cáncer hematológico.

9. Una composición para uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8; o cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde el paciente tiene resistencia a un agente quimioterapéutico.

10. Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 5 a 9; o cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en donde al paciente se le administró previamente un fármaco seleccionado de un agente alquilante, un anti-CD20 anticuerpo, un inhibidor de BCL-2, un inhibidor de BTK, un inhibidor de P13K5, un fármaco a base de platino, un antimetabolito, una antraciclina, un inhibidor de la vía BCR y otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar un cáncer hematológico;

opcionalmente en donde al paciente se le administró previamente un fármaco seleccionado de venetoclax, rituximab, ibrutinib, idelalisib y fludarabina.

11. Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 5 a 10; o cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde el paciente expresa una proteína Bcl-2.

12. Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 5 a 10; o cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde el paciente expresa una proteína Bim.

13. Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 5 a 12; o cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, en donde la cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 120 mg administrados diariamente;

opcionalmente en donde (i) la cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg administrados dos veces al día; o (ii) la cantidad eficaz de cerdulatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 45 mg administrados diariamente.

14. Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 5 a 12; o cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, en donde la cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg administrados dos veces al día;

opcionalmente, en donde la cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 45 mg administrados dos veces al día.

15. Una composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 5 a 12; o cerdulatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, en donde la cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg administrados dos veces al día;

opcionalmente en donde (i) la cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 30 mg administrados dos veces al día; o (ii) la cantidad eficaz de cerdulatinib o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 35 mg administrados dos veces al día.