ES2959612T3 - Métodos para el tratamiento de trastornos cardiovasculares - Google Patents

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Abstract

La presente invención describe compuestos según la Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato o la sal de un solvato del mismo, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos de tratamiento que usan los mismos, para uso en la profilaxis y /o tratamiento de trastornos cardiovasculares y/o dislipidemia, mediante la administración del compuesto según la Fórmula (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para el tratamiento de trastornos cardiovasculares
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a un compuesto para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares y/o dislipidemia. En particular, el compuesto de la invención inhibe JAK, una familia de tirosina quinasa. Más particularmente, el compuesto inhibe JAK1. La presente divulgación también proporciona métodos para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares y/o dislipidemia mediante la administración del compuesto de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El colesterol es una molécula lipídica que es biosintetizada por células animales o absorbida de alimentos como las yemas de huevo, la carne, las aves, el pescado y los productos lácteos. Es un componente esencial de las membranas celulares y es necesario para la integridad y fluidez de las células. En particular, el colesterol es un precursor para la biosíntesis de hormonas esteroides, ácidos biliares y vitamina D.
[0003] El colesterol se transporta a través del torrente sanguíneo en forma de lipoproteínas, que están formadas por lípidos en el interior y proteínas en el exterior. Estas lipoproteínas se dividen en cinco lipoproteínas principales: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL).
[0004] Entre esas lipoproteínas, el LDL a menudo se denomina colesterol "malo", ya que un nivel alto de LDL provoca una acumulación de depósitos de colesterol en las arterias. Por otro lado, el HDL se considera colesterol "bueno", porque transporta el colesterol desde todas las partes del cuerpo de regreso al hígado, que a su vez elimina el exceso de colesterol del cuerpo, por lo que el HDL tiene propiedades antiaterogénicas.
[0005] El colesterol alto en sangre o hipercolesterolemia es una condición caracterizada por un exceso de colesterol en sangre. Aunque esta afección generalmente no presenta signos ni síntomas, las personas con colesterol alto en sangre tienen una mayor probabilidad de desarrollar trastornos cardiovasculares (trastorno cardiovascular). Hay directrices disponibles sobre los niveles de colesterol que recomiendan niveles de [colesterol total] entre 150 y 199 mg/dL (3,88-5,15 mmol/L), niveles de [LDL] por debajo de 130 mg/dL (<3,36 mmol/L) y [HDL] por encima de 40 mg/dL (>1,04 mmol/L) (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011).
[0006] Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), los trastornos cardiovasculares son la principal causa de muerte a nivel mundial, con una estimación de 17,5 millones de muertes en 2012.
[0007] Un tipo particular de trastorno cardiovascular es la aterosclerosis, que es una afección en la que se acumula una placa compuesta de colesterol, grasa, calcio y otros componentes sanguíneos dentro de las arterias, en particular en las arterias coronarias. Con el tiempo, esta placa crece y se endurece, lo que limita la circulación sanguínea y el suministro de oxígeno al corazón, lo que eventualmente provoca angina o ataque cardíaco, que puede ser fatal.
[0008] Por lo tanto, reducir los niveles de [LDL] y aumentar los niveles de [HDL] sería beneficioso para reducir el trastorno cardiovascular (Barter, 2011; Chapman, 2006).
[0009] En pacientes con artritis reumatoide (AR), se ha observado que el nivel [de colesterol total] es más bajo. Por lo tanto, se podría esperar que los niveles bajos de colesterol hicieran que los pacientes con AR estuvieran menos sujetos a sufrir trastornos cardiovasculares. Sin embargo, contra todas las expectativas, se descubrió que estos mismos pacientes que tenían una alta carga inflamatoria tenían un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. Este mayor riesgo de sufrir trastornos cardiovasculares con niveles bajos de [LDL] y colesterol se ha denominado la "paradoja de los lípidos RA" (Robertson et al., 2013). En particular, se ha observado que no sólo los pacientes con AR sufren niveles bajos de lípidos, sino que además la proporción de [LDL] es mayor en comparación con la [HDL] (Kumar y Armstrong, 2008).
[0010] Con las numerosas terapias que se están desarrollando para tratar la AR, se han realizado muchos estudios clínicos y se ha investigado la relación entre la inflamación y el perfil de lípidos, pero aún no está clara. En particular, tras el tratamiento de la inflamación, se observó que los niveles de lípidos volvían a la normalidad, aunque con una mayor proporción de [LDL] que de [HDL] (Navarro-Millán et al., 2013), por lo que potencialmente aumentaba nuevamente el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares.
[0011] La asociación entre niveles de PCR moderadamente elevados y un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares está bien establecida (Nilsson, 2005). Además, se ha argumentado que el aumento del colesterol en sangre en pacientes con inflamación después del tratamiento está asociado con la resolución de la inflamación y la reducción de la PCR. Por esta razón, la p Cr se ha convertido en un marcador interesante y potencialmente útil desde el punto de vista clínico del aumento del riesgo cardiovascular (Nilsson, 2005; Ridker et al., 2002). También se han emitido directrices sobre los niveles de PCR asociados al aumento de trastornos cardiovasculares que establecen niveles normales de PCR en <0,5 mg/dL (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011). De manera similar e independiente, se ha identificado que el [LDL] elevado es un predictor de enfermedad cardiovascular (Song et al., 2015). Por lo tanto, sería particularmente beneficioso si la terapia antiinflamatoria no sólo aumentara los niveles de colesterol anormalmente bajos en los pacientes, sino que dicha terapia lo hiciera con un aumento preferencial de [HDL], en relación con [LDL] y [colesterol total].
[0012] Además de la PCR, en los últimos años se han identificado biomarcadores adicionales que pueden desempeñar un papel en los trastornos cardiovasculares, particularmente la aterogénesis (Chait et al., 2005). Dichos biomarcadores incluyen amiloide A sérico (SAA), fosfolipasa A2 secretora (sPLA2), apolipoproteína A-I (ApoA-1) o paraoxonasa 1 (PON1).
[0013] El SAA es transportado por lipoproteínas, en particular HDL, y sus niveles aumentan notablemente durante los episodios inflamatorios agudos, pero también en afecciones asociadas con mayores riesgos cardiovasculares, como obesidad, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico y AR. Los niveles altos de SAA pueden contribuir a la estimulación de la adhesión de monocitos y la quimiotaxis en las células de la pared arterial, y al aumento del suministro de colesterol a las paredes celulares de las arterias, lo que sugiere que el SAA es un mediador de la aterosclerosis y un marcador de trastornos cardiovasculares (Chait et al., 2005).
[0014] sPLA2 está presente en las paredes arteriales e hidroliza los fosfolípidos tanto en LDL como en HDL; pero también convierte el LDL en partículas asociadas con un mayor riesgo de trastornos cardiovasculares (Chait et al., 2005).
[0015] ApoA-I es el componente principal de HDL, por lo tanto, niveles bajos de ApoA-I se correlacionan con niveles bajos de HDL y, por lo tanto, mayores riesgos cardiovasculares (Chait et al., 2005).
[0016] PON1 pertenece a la familia de las paraoxonasas, que protegen a las células del daño causado por las toxinas organofosforadas, y es sintetizada por el hígado, desde donde es transportada al plasma por las HDL. A su vez, la PON 1 asociada a HDL inhibe la peroxidación lipídica, lo que puede prevenir la aterosclerosis (Chait et al., 2005).
[0017] Para combatir la AR, se han desarrollado inhibidores de las Janus quinasas (JAK). Las JAK son tirosina quinasas citoplasmáticas que transducen la señalización de citocinas desde receptores de membrana a factores de transcripción STAt . Se han descrito cuatro miembros de la familia JAK, JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Tras la unión de la citocina a su receptor, los miembros de la familia JAK se autofosforilan y/o transfosforilan entre sí, seguido de la fosforilación de STAT que luego migran al núcleo para modular la transcripción. La transducción de señales intracelulares JAK-STAT sirve para los interferones, la mayoría de las interleucinas, así como para una variedad de citocinas y factores endocrinos como EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF y PRL (Vainchenker W. et al. (2008)).
[0018] La combinación de modelos genéticos y la investigación de inhibidores de JAK de moléculas pequeñas reveló el potencial terapéutico de la inhibición de varios JAK.
[0019] JAK1 es un objetivo en el área de las enfermedades inmunoinflamatorias. JAK1 se heterodimeriza con las otras JAK para transducir la señalización proinflamatoria impulsada por citoquinas. Por lo tanto, la inhibición de JAK1 es de interés para enfermedades inmunoinflamatorias con citocinas asociadas a patologías que utilizan la señalización de JAK1, como iL-6, IL-4, IL-9, IL-15, IL-21 o IFNgamma, así como en cuanto a otras enfermedades impulsadas por la transducción de señales mediada por JAK. El compuesto según la Fórmula I, ácido ciclopropanocarboxílico {5-[4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida (Compuesto 1), se describe en el documento WO2010/149769 (Menet y Smits, 2010) y tiene la estructura química que se muestra a continuación:
[0020] El compuesto 1 es un inhibidor de JAK, más particularmente un inhibidor de JAK1, y es útil en el tratamiento de afecciones inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, alergia, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con hipersecreción de IL6 o interferones.
[0021] Sin embargo, aunque los inhibidores de JAK son moléculas útiles y efectivas en el tratamiento de la AR o las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), un inconveniente del uso de estos compuestos que se ha informado es la hipercolesterolemia (O'Shea et al., 2013; O'Shea y Plenge, 2012).
[0022] L. van Rompaey et al, (DOI: 10.4049/jimmunol. 1201348) divulga la caracterización preclínica de GLPG0634, un inhibidor selectivo de JAK1, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Compuesto 1 en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
[0023] Gras et al, (Drugs of the Future, vol. 39, no. 8, agosto de 2014, páginas 547-551) divulga Filgotinib (compuesto 1).
[0024] Charles-Schoeman et al, (Arthritis & Rheumatology, vol. 67, no. 3, marzo de 2015, páginas 616-625) divulga el perfil lipídico anormal en pacientes con artritis reumatoide.
[0025] La identificación y desarrollo de nuevos agentes para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y/o dislipidemia sería muy deseable, tanto para pacientes que padecen trastornos inflamatorios, por ejemplo pacientes con AR, como para pacientes no inflamados por igual. En particular, existe una necesidad de terapias antiinflamatorias que no sólo restablezcan los niveles anormales del perfil lipídico en pacientes a los valores normales recomendados como se definen en el presente documento, sino que lo hagan con un aumento preferencial de [HDL], en relación con [LDL]. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0026] La presente invención proporciona el compuesto de la invención según la Fórmula I (Compuesto 1) para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis y/o dislipidemia. En particular, el compuesto de la invención puede actuar como inhibidor de JAK, y más particularmente de JAK1.
[0027] Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto según la Fórmula I (Compuesto 1) para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis y/o dislipidemia.
[0028] La presente invención también proporciona métodos para la producción de estas composiciones farmacéuticas de la invención y la presente divulgación proporciona métodos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos cardiovasculares mediante la administración de las composiciones farmacéuticas de la invención.
[0029] Cuando el Compuesto 1 se administró por vía oral a seres humanos, se observó un cambio inesperado en el perfil lipídico.
[0030] Sin estar limitados por la teoría, los inventores creen que este efecto podría estar asociado con el perfil de selectividad de quinasa particular del Compuesto 1, en particular hacia JAK1, ya que otros inhibidores de JAK que se han probado no muestran el mismo efecto.
[0031] Por ejemplo, en los ensayos clínicos controlados de tofacitinib, un inhibidor de JAK, se observaron elevaciones relacionadas con la dosis en los parámetros lipídicos, incluidos [colesterol total], [LDL] y [HDL]. En particular, los siguientes cambios en los parámetros lipídicos durante los primeros 3 meses de exposición en los ensayos clínicos controlados fueron los siguientes: la [LDL] media aumentó en un 15 % en el grupo de 5 mg dos veces al día y en un 19 % en el grupo de 10 mg dos veces al día; El [HDL] medio aumentó en un 10 % en el grupo de 5 mg dos veces al día y en un 12 % en el grupo de 10 mg dos veces al día, mientras que los índices medios [LDL]/[HDL] se mantuvieron esencialmente sin cambios en los pacientes (Solicitud de la FDA N° (NDA) 203214, revisión resumida 203214Orig1s000), elevando así los niveles iniciales de lípidos, pero con una relación [HDL] vs [LDL] desfavorable.
[0032] Por el contrario, mientras que el Compuesto 1 elevó los niveles bajos [de colesterol total], se observó un aumento desproporcionado inesperado en sangre de [HDL] frente a [LDL]. En particular, se observaron niveles de [HDL] del 5 al 23 % en comparación con los niveles iniciales. Además, este aumento de [HDL] fue sustancialmente mayor que los aumentos correspondientes en los niveles de [LDL]. En particular, se observaron aumentos entre 1,1 y 4 veces mayores en [HDL] que en [LDL].
[0033] Además, se ha acuñado que el ratio [colesterol total]/[HDL], también conocido como 'índice aterogénico', tiene una gran capacidad predictiva de riesgos cardiovasculares (Millán et al., 2009). Así, por ejemplo, en los hombres una relación [colesterol total]/[HDL] de 1,68-4,21 dio lugar a un aumento del riesgo cardiovascular del 11-16 %, una relación [colesterol total]/[HDL] de 4,22-5,53 dio lugar a un un aumento del riesgo cardiovascular del 19-29%, y una relación [colesterol total]/[HDL] de 5,54-18,1 dio como resultado un aumento del riesgo cardiovascular del 26-33 % (Nam et al., 2006).
[0034] Normalmente, en un estudio de tratamiento reciente con tofacitinib, un inhibidor de JAK, durante 6 semanas a una dosis de 10 mg dos veces al día en pacientes con AR, el índice aterogénico se mantuvo sin cambios antes y después del tratamiento en aproximadamente 3,5 (Charles-Schoeman et al., 2015), por lo que dejando al paciente con un mayor riesgo cardiovascular antes y después del tratamiento. Por el contrario, tras la administración del Compuesto 1 en dosis que oscilaban entre 50 mg y 200 mg (una o dos veces al día) durante un período de al menos 4 semanas se produjo una caída del índice aterogénico, reduciendo así el riesgo cardiovascular inicial.
[0035] Además, este efecto se mantuvo durante al menos 12 semanas y al menos 24 semanas y se observó en un rango de dosis de 50 a 200 mg administrados dos veces al día (b.i.d) o una vez al día (q.d.).
[0036] Además, este efecto se observó tanto en voluntarios sanos como en pacientes que padecían enfermedades inflamatorias (por ejemplo, AR y enfermedad de Crohn).
[0037] Por lo tanto, el Compuesto 1 sería particularmente ventajoso para prevenir y/o tratar trastornos cardiovasculares, y el objeto de la presente invención es el Compuesto 1 para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis y/o dislipidemia.
[0038] Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, el compuesto de la invención que tiene una Fórmula (I):
se proporciona para su uso es la profilaxis y/o el tratamiento de la aterosclerosis y/o la dislipidemia.
[0039] En un aspecto particular, se proporciona el compuesto de la invención para uso en la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno cardiovascular crónico que es la aterosclerosis.
[0040] En un aspecto particular, se proporciona el compuesto de la invención para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la dislipidemia crónica. En un aspecto más particular, el trastorno cardiovascular es la hipolipidemia.
[0041] En un aspecto particular, se proporciona el compuesto de la invención para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis en pacientes que no padecen AR según se mide mediante el método de puntuación DAS28(PCR) (Wells et al., 2008), en el que el DAS28 (PCR) es inferior a 2,6.
[0042] En otro aspecto particular, se proporciona el compuesto de la invención para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis en pacientes con AR, en donde el tratamiento se extiende por más de 4 semanas.
[0043] En otro aspecto más se proporciona el compuesto de la divulgación para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares en pacientes con EII. En un aspecto particular, se proporciona el compuesto de la divulgación para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares en pacientes con colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn. En un aspecto más particular, se proporciona el compuesto de la divulgación para uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares en pacientes con enfermedad de Crohn.
[0044] La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico adecuado para su uso en la profilaxis y/o tratamiento del trastorno cardiovascular que es la aterosclerosis.
[0045] La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico adecuado para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de la dislipidemia. En un aspecto más particular, el trastorno cardiovascular es la hipolipidemia.
[0046] En un aspecto particular adicional, la composición farmacéutica puede comprender adicionalmente otros ingredientes terapéuticamente activos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención. En un aspecto más particular, el ingrediente terapéuticamente activo adicional es un agente para el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
[0047] En un aspecto particular adicional, la composición farmacéutica puede comprender adicionalmente otros ingredientes terapéuticamente activos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención. En un aspecto más particular, el ingrediente terapéuticamente activo adicional es un agente para el tratamiento de la dislipidemia.
[0048] Además, los compuestos de la invención, útiles en las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento aquí descritos, son farmacéuticamente aceptables tal como se preparan y usan.
[0049] En un aspecto adicional, esta divulgación proporciona un método para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares y/o dislipidemia en un mamífero que lo necesita, en particular humanos, método que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o compuestos de la invención tal como se describe en el presente documento.
[0050] En otro aspecto adicional, esta divulgación proporciona un método para disminuir el riesgo de riesgo cardiovascular en un mamífero, en particular humanos, método que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición o compuestos farmacéuticos de la invención como se describe en el presente documento.
[0051] Aún en un aspecto adicional, esta divulgación proporciona un método para aumentar los niveles sanguíneos de [HDL] en un mamífero que lo necesita, en particular humanos, método que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o los compuestos de la invención como se describe en el presente documento. En un aspecto particular, el [HDL] en comparación con el nivel anterior al tratamiento aumenta en al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 % y/o al menos un 23 %.
[0052] Aún en un aspecto adicional, esta divulgación proporciona un método para disminuir el índice aterogénico en un mamífero que lo necesita, en particular humanos, método que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o los compuestos de la invención como se describe en el presente documento. En un aspecto particular, el índice aterogénico en comparación con el nivel anterior al tratamiento disminuye en al menos 0,2, al menos 0,3 y/o al menos 0,35.
[0053] En aspectos adicionales, esta invención describe métodos para sintetizar los compuestos de la invención, con protocolos y rutas de síntesis representativos que se describen más adelante en el presente documento.
[0054] Otros objetos y ventajas resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la siguiente descripción detallada.
[0055] Se apreciará que los compuestos de la invención pueden metabolizarse para producir metabolitos biológicamente activos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0056]
Figura 1. Muestra el cambio porcentual medio en [colesterol total], [HDL] y [LDL] frente al valor inicial en el Estudio 3 en voluntarios sanos japoneses y caucásicos después de 10 días de tratamiento con el Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] a 200 mg/día.
Figura 2. Muestra el cambio porcentual medio en [colesterol total], [HDL] y [LDL] frente al valor inicial en el Estudio 4 en pacientes AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 4 semanas de tratamiento con diferentes dosis (30 mg, 75 mg, 150 mg y 300 mg) una vez al día. Figura 3. Muestra el cambio porcentual medio en [colesterol total], [HDL] y [LDL] frente al valor inicial en el Estudio 1 en pacientes AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 12 semanas de tratamiento con diferentes dosis de 25 mg dos veces al día, 50 mg dos veces al día, 50 mg una vez al día 100 mg dos veces al día, 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día versus placebo. Figura 4. Muestra el cambio porcentual medio respecto al valor inicial en el nivel de [LDL] en el Estudio 1 en pacientes con AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 12 semanas de tratamiento con dosis variables de 25 mg dos veces al día (2x25 mg, asterisco), 50 mg dos veces al día (2x50 mg, círculos rellenos), 50 mg una vez al día (50 mg, cuadrados rellenos), 100 mg dos veces al día (2x100 mg, cruces hacia arriba), 100 mg una vez al día (100 mg, triángulos rellenos), 200 mg una vez al día (200 mg, cruces inclinadas), frente a placebo (diamantes rellenos).
Figura 5. Muestra el cambio porcentual medio respecto al valor inicial en el nivel de [HDL] en el Estudio 1 en pacientes con AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 12 semanas de tratamiento con dosis variables de 25 mg dos veces al día (2x25 mg, asterisco), 50 mg dos veces al día (2x50 mg, círculos rellenos), 50 mg una vez al día (50 mg, cuadrados rellenos), 100 mg dos veces al día (2x100 mg, cruces hacia arriba), 100 mg una vez al día (100 mg, triángulos rellenos), 200 mg una vez al día (200 mg, cruces inclinadas), frente a placebo (diamantes rellenos).
Figura 6. Muestra el cambio porcentual medio respecto al valor inicial en el índice aterogénico en el Estudio 1 en pacientes con AR a la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 12 semanas de tratamiento con dosis variables 25 mg dos veces al día (2x25 mg, asterisco), 50 mg dos veces al día (2x50 mg, círculos rellenos), 50 mg una vez al día (50 mg, cuadrados rellenos), 100 mg dos veces al día (2x100 mg, cruces hacia arriba), 100 mg una vez al día (100 mg, triángulos rellenos), 200 mg q.d. (200 mg, cruces inclinadas), frente a placebo (diamantes rellenos).
Figura 7. Muestra el cambio porcentual en [colesterol total], [HDL] y [LDL] frente al valor inicial en el Estudio 2 en pacientes con AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 12 semanas de tratamiento con diferentes dosis de 50 mg una vez al día, 100 mg una vez al día y 200 mg una vez al día frente a placebo. La Figura 7A muestra la variación % media y la Figura 7B muestra la variación % mediana.
Figura 8. Muestra el cambio porcentual frente al valor inicial en el nivel de [LDL] en el Estudio 2 en pacientes con AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 12 semanas de tratamiento con dosis variables de 50 mg una vez al día (50 mg, cuadrados rellenos), 100 mg una vez al día (100 mg, triángulos rellenos), 200 mg una vez al día (200 mg, cruces), frente a placebo (diamantes rellenos). La Figura 8A muestra la variación % media, la Figura 8B muestra la variación % mediana.
Figura 9. Muestra el cambio porcentual medio frente al valor inicial en el nivel de [HDL] en el Estudio 2 en pacientes con AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 12 semanas de tratamiento con dosis variables de 50 mg una vez al día (50 mg cada día)., cuadrados rellenos), 100 mg una vez al día (100 mg, triángulos rellenos), 200 mg una vez al día (200 mg, cruces), frente a placebo (diamantes rellenos). La Figura 9A muestra la variación % media, la Figura 9B muestra la variación % mediana Figura 10. Muestra el cambio porcentual medio frente al valor inicial en el índice aterogénico en el Estudio 2 en pacientes con AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 12 semanas de tratamiento con dosis variables de 50 mg una vez al día (50 mg, llenos). cuadrados), 100 mg una vez al día (100 mg, triángulos rellenos), 200 mg una vez al día (200 mg, cruces), frente a placebo (diamantes rellenos).
Figura 11. Muestra el cambio porcentual medio en [colesterol total], [HDL] y [LDL] frente al valor inicial en comparación con placebo en el Estudio 1 en pacientes con AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 24 semanas de tratamiento En la semana 12, los sujetos que recibieron placebo y que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones dolorosas (TJC68) fueron realeatorizados automáticamente para recibir el Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea en dosis de 100 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día que no lograron al menos una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que recibieron 25 mg dos veces al día que no lograron una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 50 mg dos veces al día. La Figura 11A muestra el cambio porcentual medio para los grupos que continuaron con dosis variables de 25 mg dos veces al día (2x25 mg respectivamente, asterisco), 50 mg dos veces al día (2x50 mg, círculos rellenos), 50 mg una vez al día (50 mg respectivamente, diamantes rellenos), 100 mg dos veces al día (2x100 mg, cruces hacia arriba), 100 mg una vez al día (100 mg, triángulos rellenos), 200 mg una vez al día (200 mg, cruces inclinadas), frente a placebo (Placebo respectivamente, cuadrados rellenos). La Figura 11B muestra el cambio porcentual medio para los grupos cambiados de placebo a 100 mg una vez al día (triángulos rellenos), de placebo a 50 mg dos veces al día (círculos rellenos), de 50 mg una vez al día a 100 mg una vez al día (diamantes rellenos), de 25 mg dos veces al día a 50 mg dos veces al día (2x25 mg a 2x50 mg, cuadrados rellenos).
Figura 12. Muestra el cambio porcentual medio frente al valor inicial en el nivel de [LDL] en el Estudio 1 en pacientes con AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 24 semanas de tratamiento. En la semana 12, los sujetos que recibieron placebo que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) fueron realeatorizados automáticamente para recibir el Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea en 100 mg dosis una vez al día o 50 mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día que no lograron al menos una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que recibieron 25 mg dos veces al día que no lograron una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 50 mg dos veces al día. La Figura 12A muestra el % de cambio medio para los grupos continuos en dosis variables 25 mg dos veces al día (2x25 mg respectivamente, asterisco), 50 mg dos veces al día (2x50 mg, círculos rellenos), 50 mg una vez al día (50 mg respectivamente, diamantes rellenos), 100 mg dos veces al día (2x100 mg, cruces hacia arriba), 100 mg una vez al día (100 mg, triángulos rellenos), 200 mg una vez al día (200 mg, cruces inclinadas), frente a placebo (placebo respectivamente, cuadrados rellenos). La Figura 12B muestra el cambio porcentual medio para los grupos cambiados de placebo a 100 mg una vez al día (triángulos rellenos), de placebo a 50 mg una vez al día (círculos rellenos), de 50 mg una vez al día a 100 mg una vez al día (diamantes rellenos), de 25 mg dos veces al día a 50 mg dos veces al día (2x25 mg a 2x50mg, cuadrados rellenos).
Figura 13. Muestra el cambio porcentual medio frente al valor inicial en el nivel de [HDL] en el Estudio 1 en pacientes con AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 24 semanas de tratamiento. En la semana 12, los sujetos que recibieron placebo que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) fueron realeatorizados automáticamente para recibir el Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea en 100 mg dosis una vez al día o 50 mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día que no lograron al menos una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que recibieron 25 mg dos veces al día que no lograron una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 50 mg dos veces al día. La Figura 13A muestra el % de cambio medio para los grupos continuos en dosis variables 25 mg dos veces al día (2x25 mg respectivamente, asterisco), 50 mg dos veces al día (2x50 mg, círculos rellenos), 50 mg una vez al día (50 mg respectivamente, diamantes rellenos), 100 mg dos veces al día (2x100 mg, cruces hacia arriba), 100 mg una vez al día (100 mg, triángulos rellenos), 200 mg una vez al día (200 mg, cruces inclinadas), frente a placebo (placebo respectivamente, cuadrados rellenos). La Figura 13B muestra el % de cambio medio para los grupos cambiados de placebo a 100 mg una vez al día (triángulos rellenos), de placebo a 50 mg una vez al día (círculos rellenos), de 50 mg una vez al día a 100 mg una vez al día (diamantes rellenos), de 25 mg dos veces al día a 50 mg dos veces al día (2x25 mg a 2x50mg, cuadrados rellenos).
Figura 14. Muestra el cambio porcentual medio frente al valor inicial en el índice aterogénico en el Estudio 1 en pacientes con AR tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] después de 24 semanas. En la semana 12, los sujetos con placebo que no lograr al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) se realeatorizaron automáticamente para recibir el Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea a 100 mg q.d. o 50 dosis de mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día que no lograron al menos una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que recibieron 25 mg dos veces al día que no lograron una mejora del 20 % en SJC66 y A TJC68 se les asignó 50 mg dos veces al día. La Figura 14A muestra el % de cambio medio para los grupos continuos en dosis variables: 25 mg dos veces al día (2x25 mg respectivamente, asterisco), 50 mg dos veces al día (2x50 mg, círculos rellenos), 50 mg una vez al día (50 mg respectivamente, diamantes rellenos), 100 mg dos veces al día (2x100 mg, cruces hacia arriba), 100 mg una vez al día (100 mg, triángulos rellenos), 200 mg una vez al día (200 mg, cruces inclinadas), frente a placebo (placebo respectivamente, cuadrados rellenos). La Figura 14B muestra el % de cambio medio para los grupos cambiados de placebo a 100 mg una vez al día (triángulos rellenos), de placebo a 50 mg una vez al día (círculos rellenos), de 50 mg una vez al día a 100 mg una vez al día (diamantes rellenos), de 25 mg dos veces al día a 50 mg dos veces al día (2x25 mg a 2x50mg, cuadrados rellenos).
Figura 15. Muestra el cambio porcentual medio en [colesterol total], [HDL] y [LDL] frente al valor inicial en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] en el momento de 24 semanas para cada dosis en el Estudio 2. En la Semana 12, todos los sujetos que recibieron placebo y los sujetos que recibieron la dosis de 50 mg que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) fueron asignados a 100 mg q.d. de forma ciega y continuaron el tratamiento hasta la Semana 24. Los sujetos de los otros grupos mantuvieron su tratamiento aleatorio hasta la Semana 24. La Figura 15A muestra la variación % media y la Figura 15B muestra la variación % mediana en los siguientes grupos: a) cambio de placebo a 100 mg una vez al día en la semana 12, b) los que no respondieron cambiaron de 50 mg una vez al día a 100 mg una vez al día en la semana 12, c) continuaron con 50 mg una vez al día, d) continuaron con 100 mg una vez al día, y e) continuaron con 200 mg una vez al día.
Figura 16. Muestra la cambio porcentual frente al valor inicial en el nivel de [LDL] en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] en los puntos temporales de 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 semanas para cada dosis en el Estudio 2. En la Semana 12, todos los sujetos que recibieron placebo y los sujetos que recibieron la dosis de 50 mg que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones dolorosas (TJC68) fueron asignados a 100 mg. q.d. de forma ciega y continuaron el tratamiento hasta la semana 24. Los sujetos de los otros grupos mantuvieron su tratamiento aleatorio hasta la semana 24. La Figura 16A muestra la variación porcentual media y la Figura 16B muestra la variación porcentual media en los siguientes grupos: a) cambio de placebo a 100 mg una vez al día en la semana 12 (diamantes rellenos), b) los que no respondieron cambiaron de 50 mg una vez al día a 100 mg una vez al día en la semana 12 (cruces inclinadas), c) continuaron con 50 mg una vez al día (triángulos rellenos), d) continuaron con 100 mg q.d. (asteriscos), ye) continuó 200 mg q.d. (círculos rellenos).
Figura 17. Muestra el cambio porcentual medio frente al valor inicial en el nivel de [HDL] en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] en los puntos 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20). y puntos de tiempo de 24 semanas para cada dosis en el Estudio 2. En la Semana 12, todos los sujetos que recibieron placebo y los sujetos que recibieron la dosis de 50 mg que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones dolorosas (TJC68) fueron asignados a 100 mg una vez al día de forma ciega y continuaron el tratamiento hasta la semana 24. Los sujetos de los otros grupos mantuvieron su tratamiento aleatorio hasta la semana 24. La Figura 17A muestra la variación % media y la Figura 17B muestra la variación % mediana en lo siguiente grupos: a) placebo que cambió a 100 mg una vez al día en la semana 12 (diamantes rellenos), b) quienes no respondieron cambiaron de 50 mg una vez al día a 100 mg una vez al día en la semana 12 (cruces inclinadas), c) continuaron con 50 mg una vez al día (triángulos rellenos), d) continuó con 100 mg una vez al día (asteriscos), y e) continuó con 200 mg una vez al día (círculos rellenos).
Figura 18. Muestra el cambio porcentual medio frente al valor inicial en el índice aterogénico en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] en los días 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24). puntos de tiempo semanales para cada dosis en el Estudio 2. En la Semana 12, todos los sujetos que recibieron placebo y los sujetos que recibieron la dosis de 50 mg que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones dolorosas (TJC68) fueron asignados a 100 mg una vez al día de forma ciega y continuaron el tratamiento hasta la semana 24. La Figura 18 muestra la variación porcentual media en los siguientes grupos: a) cambio de placebo a 100 mg una vez al día en la semana 12 (diamantes rellenos), b) cambio de los que no respondieron de 50 mg una vez al día a 100 mg una vez al día en la semana 12 (cruces inclinadas), c) continuó 50 mg una vez al día (triángulos rellenos), d) continuó 100 mg una vez al día (100 mg, asteriscos), y e) 200 mg una vez al día (círculos rellenos). Figura 19. Muestra la disminución del nivel de PCR sérica en mg/L en la población de pacientes en los puntos temporales de 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 semanas para cada dosis en el Estudio 1. En la Semana 12, los sujetos que recibieron placebo y que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones dolorosas (TJC68) se volvieron a aleatorizar automáticamente para recibir el Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea en dosis de 100 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día que no lograron al menos una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que recibieron 25 mg dos veces al día que no lograron una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 50 mg una vez al día. Sujetos que cambiaron de tratamiento en la semana 12 fueron tratados como si lo hubieran interrumpido en la semana 12 a efectos de análisis estadístico, mientras que los sujetos de los otros grupos mantuvieron su tratamiento aleatorizado hasta la semana 24. En consecuencia, los datos informados desde la semana 16 a la semana 24 solo se refieren a los datos de los sujetos que continuaron con el mismo curso de tratamiento desde la semana 0 hasta la semana 24. La Figura 19A muestra los siguientes grupos: a) placebo (diamantes rellenos), b) 50 mg q.d. (cuadrados rellenos), c) 100 mg q.d. (cuadrados rellenos) triángulos) y d) 200 mg q.d. (cruces inclinadas). La Figura 19B muestra los siguientes grupos: a) placebo (diamantes rellenos), b) 25 mg dos veces al día (asteriscos), c) 50 mg dos veces al día (círculos rellenos) y d) 100 mg dos veces al día (cruces). Los resultados que se muestran en las figuras se calculan utilizando LastObservation-Carried-Forward (LOCF), que maneja los datos faltantes asignando el valor registrado en la última visita del paciente a todas las visitas perdidas posteriores.
Figura 20. Muestra la distribución de pacientes a lo largo del Estudio 1 durante las 24 semanas. De la semana 0 a 12, los pacientes fueron aleatorizados y distribuidos en los siguientes grupos: a) placebo, b) 50 mg una vez al día, c) 100 mg una vez al día, d) 200 mg una vez al día, e) 25 mg dos veces al día, f) 50 mg dos veces al día y 100 mg dos veces al día. En la semana 12, los sujetos que recibieron placebo y que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones dolorosas (TJC68) fueron realeatorizados automáticamente para recibir el Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea en dosis de 100 mg una vez al día o de 50 mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día que no lograron al menos una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que recibieron 25 mg dos veces al día que no lograron una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 50 mg una vez al día. Sujetos que cambiaron el tratamiento en la semana 12 fueron tratados como si lo hubieran interrumpido en la semana 12 con fines de análisis estadístico, mientras que los sujetos de los otros grupos mantuvieron su tratamiento aleatorio hasta la semana 24.
Figura 21. Muestra la distribución de pacientes a lo largo del Estudio 2 durante las 24 semanas. Desde la semana 0 a 12, los pacientes fueron aleatorizados y distribuidos en los siguientes grupos: a) placebo, b) 50 mg una vez al día, c) 100 mg una vez al día y d) 200 mg una vez al día. En la semana 12, todos los sujetos recibieron placebo y los sujetos con la dosis de 50 mg que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones dolorosas (TJC68) fueron asignados a 100 mg una vez al día de forma ciega y continuaron el tratamiento hasta la semana 24. Los sujetos en la otra dosis Los grupos mantuvieron su tratamiento aleatorio hasta la semana 24.
Figura 22. Muestra la distribución de pacientes a lo largo del Estudio 5 durante 10 semanas. De la semana 0 a 10, los pacientes fueron aleatorizados y distribuidos en los siguientes grupos: a) placebo y b) 200 mg una vez al día.
Figura 23. Muestra el cambio frente al valor inicial (CFB) en el nivel de [LDL] en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] en los puntos temporales de 2, 4, 6 y 10 semanas en Estudio 5. La Figura 23A muestra el % de variación promedio y la Figura 23B muestra la variación promedio en mmol/L en los siguientes grupos: a) placebo (cuadrados rellenos) y b) 200 mg q.d. (cruces inclinadas).
Figura 24. Muestra el cambio frente al valor inicial (CFB) en el nivel de [HDL] en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] en los puntos temporales de 2, 4, 6 y 10 semanas en Estudio 5. La Figura 24A muestra el % de variación promedio y la Figura 24B muestra la variación media en mmol/L en los siguientes grupos: a) placebo (diamantes rellenos) y b) 200 mg q.d. (cruces inclinadas).
Figura 25. Muestra el cambio respecto al valor inicial en el índice aterogénico en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] en los puntos temporales de 2, 4, 6 y 10 semanas en el Estudio 5. Figura 25A muestra la variación media en %, y la Figura 25B muestra la variación media en mmol/L en los siguientes grupos: a) placebo (diamantes rellenos), y b) 200 mg q.d. (cruces inclinadas). Figura 26. Muestra el cambio respecto al valor inicial en el nivel de [colesterol total] en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] en los puntos temporales de 2, 4, 6 y 10 semanas en el Estudio 5 La Figura 26A muestra la variación media en % y la Figura 26B muestra la variación media en mmol/l en los siguientes grupos: a) placebo (diamantes rellenos) y b) 200 mg q.d. (cruces inclinadas).
Figura 27. Muestra la distribución de pacientes a lo largo del Estudio 5 durante 20 semanas. De la semana 0 a la 10, los pacientes fueron aleatorizados y distribuidos en los siguientes grupos: a) placebo y b) 200 mg una vez al día. En la semana 10, los pacientes se clasifican en respondedores y no respondedores. Desde la semana 10 hasta la semana 20, a) los que responden inicialmente al placebo se mantienen con placebo, yb) los que no responden al placebo inicial reciben un régimen de dosis de 100 mg una vez al día. En el grupo inicial de 200 mg una vez al día, los que responden se asignan al azar entre c) placebo, d) 100 mg una vez al día, e) 200 mg una vez al día hasta la semana 20, mientras que los que no responden se asignan al azar entre f) placebo y g) 200 mg una vez al día. dosis hasta la semana 20.
Figura 28. Muestra el cambio respecto al valor inicial (CFB) en el nivel de [LDL] en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] durante 20 semanas en el Estudio 5. Figura 28A muestra la variación media en mmol/L, y la Figura 28B muestra la variación % media en los siguientes grupos: a) placebo continuo (diamantes rellenos), b) cambio de placebo a 100 mg una vez al día en la semana 10 (cruces inclinadas), c) 200 mg cambiando a placebo en la semana 10 (cuadrado relleno), d) 200 mg cambiando a 100 mg en la semana 10 (triángulos rellenos), e) y continuación de 200 mg una vez al día (asterisco).
Figura 29. Muestra el cambio frente al valor inicial (CFB) en el nivel de [HDL] en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] durante 20 semanas en el Estudio 5. La Figura 29A muestra la variación media en mmol/L, y la Figura 29B muestra el % de variación promedio en los siguientes grupos: a) placebo continuo (diamantes rellenos), b) cambio de placebo a 100 mg una vez al día en la semana 10 (cruces inclinadas), c) cambio de 200 mg a placebo en semana 10 (cuadrado relleno), d) 200 mg cambiando a 100 mg en la semana 10 (triángulos rellenos), e) y continuación de 200 mg una vez al día (asterisco).
Figura 30. Muestra el cambio respecto al valor inicial en el índice aterogénico en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] durante 20 semanas en el Estudio 5. La Figura 30A muestra la variación media en mmol/l, y La Figura 30B muestra la variación porcentual media en los siguientes grupos: a) placebo continuo (diamantes rellenos), b) cambio de placebo a 100 mg una vez al día en la semana 10 (cruces inclinadas), c) cambio de 200 mg a placebo en la semana 10 (cuadrado relleno), d) 200 mg cambiando a 100 mg en la semana 10 (triángulos rellenos), e) y continuación de 200 mg una vez al día (asterisco).
Figura 31. Muestra el cambio respecto al valor inicial en el nivel de [colesterol total] en la población de pacientes tras la administración del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] durante 20 semanas en el Estudio 5. La Figura 31A muestra la variación media en mmol/ L, y la Figura 31B muestra el % de variación promedio en los siguientes grupos: a) placebo continuo (diamantes rellenos), b) cambio de placebo a 100 mg una vez al día en la semana 10 (cruces inclinadas), c) cambio de 200 mg a placebo en la semana 10 (cuadrado relleno), d) 200 mg cambiando a 100 mg en la semana 10 (triángulos rellenos), e) y continuación de 200 mg una vez al día (asterisco).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
[0057] Se pretende que los siguientes términos tengan los significados que se presentan a continuación y sean útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención.
[0058] Al describir la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para usar dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que, cuando se describe en el presente documento, cualquiera de los restos definidos a continuación puede sustituirse con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichos restos sustituidos dentro de su alcance como se establece a continuación. A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" se definirá como se establece a continuación. Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se usan en el presente documento.
[0059] Los artículos 'un' y 'una' pueden usarse aquí para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.
[0060] 'Farmacéuticamente aceptable' significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países distintos de los Estados Unidos, o que esté incluido en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente, en humanos.
[0061] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. En particular, tales sales no tóxicas pueden ser sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formado con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales incluyen además, sólo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico aceptable de un grupo funcional ácido. Tales cationes están ejemplificados por cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares.
[0062] "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la invención.
[0063] 'Solvato' se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un solvente, generalmente mediante una reacción de solvólisis. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, EtOH, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina y se pueden solvatar o hidratar. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, e incluyen además tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. 'Solvato' abarca tanto los solvatos en fase de solución como los aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
[0064] 'Sujeto' incluye a los humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en el presente documento.
[0065] "Cantidad eficaz" significa la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar.
[0066] 'Prevenir' o 'prevención' se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que puede estar expuesto a un agente causante de la enfermedad, o predispuestos a la enfermedad antes de su aparición.
[0067] El término "profilaxis" está relacionado con "prevención" y se refiere a una medida o procedimiento cuyo propósito es prevenir, más que tratar o curar una enfermedad. Ejemplos no limitantes de medidas profilácticas pueden incluir la administración de vacunas; la administración de heparina de bajo peso molecular a pacientes hospitalarios con riesgo de trombosis debido, por ejemplo, a la inmovilización; la administración de un agente antipalúdico como la cloroquina, antes de una visita a una región geográfica donde la malaria es endémica o el riesgo de contraer malaria es alto; y la administración de un agente modulador de lípidos a un paciente con riesgo de desarrollar trastornos cardiovasculares medido, por ejemplo, por el índice aterogénico, o [LDL], [HDL] y/o [colesterol total] para restaurar el nivel normal de lípidos en sangre en dicho paciente.
[0068] "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una forma de realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener la enfermedad o reducir la manifestación, extensión o gravedad de al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra forma de realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En otra forma de realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En una forma de realización adicional, "tratar" o "tratamiento" se refiere a ralentizar la progresión de la enfermedad.
[0069] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "crónico" en una afección crónica se refiere a una afección o enfermedad que es persistente y/o duradera en los efectos que produce y/o aparece con el tiempo. En particular, el término se refiere a una condición o enfermedad que persiste durante un período de más de 4 semanas, o al menos 8 semanas, o al menos 12 semanas, o al menos 16 semanas, o al menos 20 semanas, o al menos 24 semanas.
[0070] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "enfermedad cardiovascular" o "trastorno cardiovascular" se refiere a enfermedades que afectan al corazón, a los vasos sanguíneos o a ambos. En particular, la enfermedad cardiovascular incluye arritmia (auricular o ventricular o ambas); aterosclerosis y sus secuelas; angina de pecho; alteraciones del ritmo cardíaco; isquemia miocardica; infarto de miocardio; aneurisma cardíaco o vascular; vasculitis, accidente cerebrovascular; arteriopatía obstructiva periférica de una extremidad, un órgano o un tejido; lesión por reperfusión después de isquemia del cerebro, corazón, riñón u otro órgano o tejido; shock endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, valvulopatía cardíaca, insuficiencia cardíaca, presión arterial anormal; choque; vasoconstricción (incluida la asociada con migrañas); anomalía vascular, insuficiencia limitada a un solo órgano o tejido. Más particularmente, el término se refiere a aterosclerosis.
[0071] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "[colesterol total]" se refiere a la concentración de lipoproteínas en el suero sanguíneo. En particular, las pautas para [el colesterol total] están ampliamente disponibles y se recomiendan valores normales entre 150 y 199 mg/dL (o 3,88 y 5,15 mmol/L) (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011).
[0072] Tal como se utiliza en el presente documento, el término '[LDL]' se refiere a la concentración de lipoproteínas de baja densidad en el suero sanguíneo. En particular, las pautas para [LDL] están ampliamente disponibles y se recomiendan valores normales de <130 mg/dL (o 3,36 mmol/L) (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011).
[0073] Tal como se utiliza en el presente documento, el término '[HDL]' se refiere a la concentración de lipoproteínas de alta densidad en el suero sanguíneo. En particular, las pautas para [HDL] están ampliamente disponibles y se recomiendan valores normales de >40 mg/dL (o >1,04 mmol/L) (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011).
[0074] Tal como se usa en el presente documento, el término "dislipidemia" se refiere a una cantidad anormal de lípidos en la sangre, en donde el término lípido incluye triglicéridos, [LDL], [HDL] y/o [colesterol total]. Esto puede ser un exceso de lípidos, es decir, hiperlipidemia, o un déficit de lípidos, es decir, hipolipidemia.
[0075] Tal como se utiliza en este documento, el término "hipolipidemia" se define como una afección en la que un individuo presenta un [colesterol total] < 120 mg/dl (o < 3,1 mmol/l) o [LDL] < 50 mg/dl (o < 1,3 mmol/L) (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011).
[0076] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "perfil lipídico anormal" se refiere a un perfil en el que [colesterol total], [LDL] y/o [HDL] está fuera de los valores recomendados como se especifica anteriormente. En un aspecto particular, el perfil lipídico anormal se caracteriza por aa [colesterol total] por debajo de 120 mg/dL (o por debajo de 3,1 mmol/L) [LDL] por debajo de 50 mg/dL (o por debajo de 1,3 mmol/L). En otro aspecto particular, el perfil lipídico anormal se caracteriza por un [HDL] inferior a 40 mg/dL (o inferior a 1,04 mmol/L).
[0077] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "índice aterogénico" se refiere a
¡colesterol total1
[HDL]
[0078] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "PCR" se refiere a la proteína C reactiva en el suero sanguíneo y es un marcador de inflamación. En particular, las pautas para la PCR están ampliamente disponibles y se recomiendan valores normales de <0,5 mg/dL (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 2011).
[0079] El hallazgo inesperado de colesterol bajo o colesterol [LDL] bajo en un paciente que no toma un fármaco hipolipemiante debe impulsar una evaluación diagnóstica, que incluya mediciones de AST, ALT y hormona estimulante de la tiroides; una evaluación negativa sugiere una posible causa primaria.
[0080] 'Compuesto(s) de la invención' y expresiones equivalentes pretenden abarcar compuestos de Fórmula (e) como se describe en el presente documento, cuya expresión incluye las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, hidratos, y los solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables cuando el contexto lo permita. De manera similar, la referencia a intermediarios, ya sea que se reivindiquen o no, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita.
[0081] Tal como se utiliza en el presente documento, el término 'DAS28(PCR)' se refiere a una puntuación clínica que oscila entre 2,0 y 10,0 para medir el estado de la enfermedad en un momento determinado y, por lo tanto, seguir el progreso y la mejora de la artritis reumatoide en un paciente, e incluye un recuento de 28 articulaciones sensibles e inflamadas, medición de PCR a partir de análisis de sangre y una evaluación de salud general en una escala visual analógica. Un valor de DAS28 (PCR) inferior a 2,6 es indicativo de remisión, un DAS28 (PCR) entre 2,6 y 3,2 es indicativo de baja actividad de la enfermedad, entre 3,2 y 5,1 es indicativo de actividad moderada de la enfermedad, mientras que un DAS28 (PCR) superior a 5,1 está relacionado a una alta actividad de la enfermedad. (Wells y otros, 2008)
[0082] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "individuo afectado por AR clínica" se refiere a un individuo que padece AR, y en particular se refiere a un individuo que muestra una puntuación DAS28 (PCR) superior a 2,6.
[0083] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "individuo clínico sin AR" se refiere a un individuo que no padece AR, y en particular se refiere a un individuo que muestra una puntuación DAS28 (PCR) inferior a 2,6.
[0084] Tal como se utiliza en el presente documento, la "Puntuación de Mayo" es un método de puntuación clínica para determinar la gravedad de las enfermedades inflamatorias del intestino (EII) tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Se compone de cuatro categorías (sangrado, frecuencia de las deposiciones, evaluación del médico y apariencia endoscópica), cada una de las cuales se califica de 0 a 3; luego, las cuatro puntuaciones se suman para dar una puntuación total que oscila de 0 a 12.
[0085] El "Índice de actividad de la enfermedad de Crohn" o "CDAI" es un método de puntuación clínica utilizado para determinar la gravedad de la enfermedad de Crohn, que se compone de una serie de elementos que luego se multiplican por un factor de ponderación para dar una puntuación final. Se incluyen: número de deposiciones líquidas o muy blandas, dolor abdominal, bienestar general, manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn, uso de Lomotil/Imodium/opiáceos para la diarrea, masa abdominal, hematocrito ( %) y peso corporal (Freeman, 2008).
[0086] El "índice de actividad de la enfermedad de la colitis ulcerosa" o "UC DAI" es un método de puntuación clínica que se utiliza para determinar la gravedad de la colitis ulcerosa. El índice evalúa cuatro variables, que incluyen la frecuencia de las deposiciones, la gravedad del sangrado, la apariencia de la mucosa del colon y la evaluación general por parte del médico de la actividad de la enfermedad. Cada variable se califica de 0 a 3, de modo que la puntuación total del índice oscila de 0 a 12; 0-2: remisión; 3-6: leve; 7-10: moderado; >10: CU grave (Tursi et al., 2010).
[0087] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "paciente sin tratamiento previo con TNF" se refiere a un paciente no expuesto previamente a un tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-TNF o sujetos expuestos previamente a una terapia anti-TNF (por ejemplo, y sin limitación, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab y/o certolizumab pegol) a una dosis registrada para el tratamiento de la EC que haya sido discontinuada al menos 8 semanas antes de ingresar al estudio.
[0088] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "paciente experimentado con TNF" se refiere a un paciente que está recibiendo en el momento de ingresar al estudio o ha recibido tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo, y sin limitación, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab y/o certolizumab pegol) y ya no responde a dicho tratamiento.
[0089] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "producto farmacéutico anri-TNF" se refiere a una clase de fármacos que se utilizan para tratar afecciones inflamatorias, en particular artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica, artritis juvenil, enfermedad inflamatoria intestinal (de Crohn y colitis ulcerosa), espondilitis anquilosante y psoriasis. El TNF es una sustancia química producida por el sistema inmunológico que causa inflamación en el cuerpo. En personas sanas, el exceso de TNF en la sangre se bloquea de forma natural, pero en aquellas condiciones inflamatorias, los niveles más altos de TNF en la sangre provocan más inflamación y síntomas persistentes. Ejemplos particulares de productos farmacéuticos anti-TNF incluyen infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab y certolizumab pegol.
[0090] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "corticosteroide" o "glucocorticoide" se refiere a agentes farmacéuticos que actúan regulando negativamente la transcripción de genes proinflamatorios (por ejemplo, NF-xB) implicados en la producción de citoquinas. Ejemplos particulares de corticosteroides incluyen hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona o budesonida.
[0091] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "variante isotópica" se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, una 'variante isotópica' de un compuesto puede contener uno o más isótopos no radiactivos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H o D), carbono-13 (13C), nitro (15N) o similares. Se entenderá que, en un compuesto en el que se realiza dicha sustitución isotópica, los siguientes átomos, cuando estén presentes, pueden variar, de modo que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y colocación de dichos átomos se puede determinar dentro de los conocimientos de la técnica. Asimismo, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos, en el caso, por ejemplo, de que los compuestos resultantes puedan usarse para estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección. Además, se pueden preparar compuestos que estén sustituidos con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, y serían útiles en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.
LA INVENCIÓN
[0092] La presente invención proporciona el compuesto de la invención para uso en la profilaxis y/o tratamiento de aterosclerosis y/o dislipidemia. En particular, el compuesto de la invención puede actuar como inhibidor de JAK, y más particularmente de JAK1.
[0093] Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis y/o dislipidemia.
[0094] La presente invención también proporciona métodos para la producción de estas composiciones farmacéuticas de la invención y la presente divulgación proporciona métodos para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares y/o dislipidemia mediante la administración de las composiciones farmacéuticas de la invención.
[0095] Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, se proporciona el compuesto de la invención para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis y/o dislipidemia, en el que dicho compuesto de la invención es según la Fórmula (I):
[0096] En una forma de realización, el compuesto de la invención es un metabolito del compuesto según la Fórmula I, siendo dicho metabolito según la Fórmula II:
[0097] En una forma de realización, un compuesto de la invención no es una variante isotópica.
[0098] En un aspecto, un compuesto de la invención según cualquiera de las formas de realización aquí descritas está presente como base libre.
[0099] En un aspecto, un compuesto de la invención según cualquiera de las formas de realización aquí descritas es una sal farmacéuticamente aceptable.
[0100] En un aspecto, un compuesto de la invención según cualquiera de las formas de realización aquí descritas es un solvato del compuesto.
[0101] En un aspecto, un compuesto de la invención según cualquiera de las formas de realización aquí descritas es un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto. En una forma de realización particular, el solvato de una sal farmacéuticamente aceptable es un aducto [Compuesto según la Fórmula I:HCl:3H2O].
[0102] Se apreciará que los compuestos de la invención pueden metabolizarse para producir metabolitos biológicamente activos.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
[0103] Cuando se emplea como producto farmacéutico, un compuesto de la invención normalmente se administra en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo de la invención según la Fórmula I. Generalmente, un compuesto de la invención se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad de compuesto de la invención realmente administrada normalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real de la invención administrado, la edad, el peso. y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0104] Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar mediante una variedad de vías que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intraarticular, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración prevista, un compuesto de la invención se formula preferiblemente como composiciones inyectables u orales o como ungüentos, lociones o parches, todos ellos para administración transdérmica.
[0105] Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar una dosificación precisa. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente, vehículo o medicamento farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y medidas previamente de las composiciones líquidas o píldoras, tabletas, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto de la invención según la Fórmula I suele ser un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 % en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y ayudas a los procesos útiles para formar la forma de dosificación deseada.
[0106] Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dosificación, colorantes, saborizantes y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de la invención de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa, un agente desintegrante como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como aromatizante de menta o naranja.
[0107] Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como antes, el compuesto activo de la invención según la Fórmula I en tales composiciones es típicamente un componente menor, siendo a menudo de aproximadamente 0,05 a 10 % en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y similares.
[0108] Las composiciones transdérmicas se formulan normalmente como un ungüento o crema tópica que contiene el ingrediente activo, generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15% en peso. Cuando se formula como un ungüento, los ingredientes activos normalmente se combinarán con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Dichas formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica o la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas estas formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos están incluidos dentro del alcance de esta invención.
[0109] Un compuesto de la invención también puede administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Por consiguiente, la administración transdérmica se puede realizar usando un parche del tipo reservorio o de membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.
[0110] Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectables o administrables tópicamente son meramente representativos. Otros materiales así como técnicas de procesamiento y similares se exponen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
[0111] Un compuesto de la invención también se puede administrar en formas de liberación sostenida o desde sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Puede encontrarse una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharmaceutical Sciences.
[0112] Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que pueden prepararse de acuerdo con esta invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación 1 - Tabletas
[0113] Un compuesto de la invención según la Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Se puede añadir una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se puede formar en comprimidos de 300 mg (100 mg de compuesto activo de la invención según la Fórmula I por comprimido) en una prensa para comprimidos.
Formulación 2 - Cápsulas
[0114] Un compuesto de la invención según la Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla se puede introducir en cápsulas de 200 mg (100 mg de compuesto activo de la invención según la Fórmula I por cápsula).
Formulación 3 - Líquido
[0115] Se puede mezclar un compuesto de la invención según la Fórmula I (100 mg) con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg) y la mezcla resultante se puede mezclar, pasar a través de un tamiz de malla estadounidense número 10 y luego mezclado con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el sabor y el color se pueden diluir con agua y agregar agitando. A continuación se puede añadir suficiente agua agitando. A continuación, se puede agregar suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación 4 - Tabletas
[0116] Un compuesto de la invención según la Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Se puede añadir una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se puede formar en comprimidos de 300 a 600 mg (100 a 200 mg de compuesto activo de la invención según la Fórmula I) en una prensa de comprimidos.
Formulación 5 - Inyección
[0117] Un compuesto de la invención según la Fórmula I se puede disolver o suspender en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación 6 - Tópica
[0118] Se pueden fundir alcohol estearílico (250 g) y una vaselina blanca (250 g) a aproximadamente 75°C y luego se puede mezclar una mezcla de un compuesto de la invención según la fórmula I (100 g), metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g).), se pueden añadir lauril sulfato de sodio (10 g) y propilenglicol (120 g) disueltos en agua (aproximadamente 370 g) y la mezcla resultante se puede revolver hasta que cuaje.
[0119] En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis y/o dislipidemia. En una forma de realización particular, el trastorno cardiovascular es aterosclerosis. En otra forma de realización particular, la dislipidemia es hipolipidemia.
[0120] En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis y/o dislipidemia. En una forma de realización particular, el trastorno cardiovascular es aterosclerosis. En otra forma de realización particular, la dislipidemia es hipolipidemia.
[0121] En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero aquejado de trastornos cardiovasculares y/o dislipidemia, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o uno o más de los composiciones farmacéuticas aquí descritas para el tratamiento o profilaxis de dicha afección. En una forma de realización particular, el trastorno cardiovascular es aterosclerosis. En otra forma de realización particular, la dislipidemia es hipolipidemia.
[0122] En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de pacientes que presentan un perfil lipídico anormal. En una forma de realización particular, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [colesterol total] por debajo de 120 mg/dl o 3,1 mmol/l. En otra forma de realización particular, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [LDL] por debajo de 50 mg/dL (o por debajo de 1,3 mmol/L). En otra forma de realización particular más, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [HDL] por debajo de 40 mg/dl (o por debajo de 1,04 mmol/l). En una forma de realización más particular, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [LDL] por debajo de 50 mg/dL (o por debajo de 1,3 mmol/L) y [HDL] por debajo de 40 mg/dL (o por debajo de 1,04 mmol/L).
[0123] En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de pacientes que presentan un perfil lipídico anormal. En una forma de realización particular, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [colesterol total] por debajo de 120 mg/dl o 3,1 mmol/l. En otra forma de realización particular, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [LDL] por debajo de 50 mg/dL (o por debajo de 1,3 mmol/L). En otra forma de realización particular más, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [HDL] por debajo de 40 mg/dl (o por debajo de 1,04 mmol/l). En una forma de realización más particular, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [LDL] por debajo de 50 mg/dL (o por debajo de 1,3 mmol/L) y [HDL] por debajo de 40 mg/dL (o por debajo de 1,04 mmol/L).
[0124] En un método adicional de aspectos del tratamiento, esta divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de pacientes que presentan un perfil lipídico anormal, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. para el tratamiento o profilaxis de dicha afección. En una forma de realización particular, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [colesterol total] por debajo de 120 mg/dl o 3,1 mmol/l. En otra forma de realización particular, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [LDL] por debajo de 50 mg/dL (o por debajo de 1,3 mmol/L). En otra forma de realización particular más, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [HDL] por debajo de 40 mg/dl (o por debajo de 1,04 mmol/l). En una forma de realización más particular, el perfil lipídico anormal se caracteriza por [LDL] por debajo de 50 mg/dL (o por debajo de 1,3 mmol/L) y [HDL] por debajo de 40 mg/dL (o por debajo de 1,04 mmol/L).
[0125] En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis y/o dislipidemia en un paciente clínico que no padece AR. En una forma de realización particular, la afección que no padece AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización más particular, la afección que no padece AR se mide mediante el DAS28 (PCR), en el que la puntuación DAS28 (PCR) es inferior a 2,6. En una forma de realización más particular, la afección que no padece AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que la puntuación DAS28 (PCR) es inferior a 2,6 y la PCR es superior a 3 mg/l.
[0126] En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis y/o dislipidemia en un paciente clínico que no padece AR. paciente. En una forma de realización particular, la afección que no padece AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización más particular, la afección que no padece AR se mide mediante el DAS28 (PCR), en el que la puntuación DAS28 (PCR) es inferior a 2,6. En una forma de realización más particular, la afección que no padece AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que la puntuación DAS28 (PCR) es inferior a 2,6 y la p Cr es superior a 3 mg/l.
[0127] En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de aterosclerosis y/o dislipidemia en un paciente clínico que no padece AR, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o uno o más de las composiciones farmacéuticas aquí descritas para el tratamiento o profilaxis de dicha afección. En una forma de realización particular, la afección que no padece AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización más particular, la afección que no padece AR se mide mediante el DAS28 (PCR), en el que la puntuación DAS28 (PCR) es inferior a 2,6. En una forma de realización más particular, la afección que no padece A<r>se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que la puntuación DAS28 (PCR) es inferior a 2,6 y la PCR es superior a 3 mg/l.
[0128] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en un paciente clínico que padece AR, en donde el compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención se administra al menos una vez a la semana durante un período superior a 4 semanas, o al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos 20, al menos 24, al menos 28, al menos 32 o al menos 36 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención se administran durante un período de al menos 12, al menos 24 o al menos 36 semanas. En una forma de realización más particular, la condición clínica del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización particular, la condición clínica del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que dicha puntuación DAS28 (PCR) es superior a 3,2.
[0129] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en un paciente clínico afectado por AR. en donde el compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención se administra al menos una vez a la semana durante un período de más de 4 semanas, o al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos 20, al menos 24, al menos 28, al menos 32 o al menos 36 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención se administran durante un período de al menos 12, al menos 24 o al menos 36 semanas. En una forma de realización más particular, la condición clínica del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización particular, la condición clínica del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que dicha puntuación DAS28 (PCR) es superior a 3,2.
[0130] En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en un paciente clínico afectado por AR, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o uno o más de los composiciones farmacéuticas aquí descritas para el tratamiento o profilaxis de dicha afección. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención se administra al menos una vez a la semana durante un período superior a 4 semanas, o al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos 20, al menos 24, al menos 28, al menos 32 o al menos 36 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención se administran durante un período de al menos 12, al menos 24 o al menos 36 semanas. En una forma de realización más particular, la condición clínica del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización particular, la condición clínica del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que dicha puntuación DAS28 (PCR) es superior a 3,2.
[0131] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en un paciente clínico afectado por AR que previamente ha tenido una respuesta insuficiente. a metotrexato, en donde el compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se administra al menos una vez a la semana durante un período mayor de 4 semanas, o al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos 20, al menos 24, al menos 28, al menos 32 o al menos 36 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se administran durante un período de al menos 12, al menos 24 o al menos 36 semanas. En una forma de realización más particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que dicha puntuación DAS28 (PCR) es superior a 3,2.
[0132] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención, para uso en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en un paciente clínico afectado por AR que ha tenido previamente una respuesta insuficiente al metotrexato, en donde el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se administran al menos una vez a la semana durante un período de más de 4 semanas, o al menos 8, al menos 10, al menos al menos 12, al menos 16, al menos 20, al menos 24, al menos 28, al menos 32 o al menos 36 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se administran durante un período de al menos 12, al menos 24 o al menos 36 semanas. En una forma de realización más particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que dicha puntuación DAS28 (PCR) es superior a 3,2.
[0133] En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en un paciente clínico afectado por AR que ha tenido previamente una respuesta insuficiente al metotrexato, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz del compuesto. de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas aquí descritas para el tratamiento o profilaxis de dicha afección. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se administra al menos una vez a la semana durante un período superior a 4 semanas, o al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos 20, al menos 24, al menos 28, al menos 32 o al menos 36 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se administra durante un período de al menos 12, al menos 24 o al menos 36 semanas. En una forma de realización más particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que dicha puntuación DAS28 (PCR) es superior a 3,2.
[0134] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en un paciente clínico que padece A r , cuyo paciente es tratado concomitantemente con metotrexato., en donde el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se administran al menos una vez a la semana durante un período superior a 4 semanas, o al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos al menos 20, al menos 24, al menos 28, al menos 32 o al menos 36 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se administran durante un período de al menos 12, al menos 24 o al menos 36 semanas. En una forma de realización más particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que dicha puntuación DAS28 (PCR) es superior a 3,2. En una forma de realización más particular, el paciente recibe concomitantemente entre 7,5-25 mg una vez por semana de metotrexato. En una forma de realización más particular, el paciente recibe concomitantemente entre 10-25 mg una vez por semana de metotrexato.
[0135] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención, para uso en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en un paciente clínico afectado por AR que el paciente es tratado concomitantemente con metotrexato, en donde el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se administra al menos una vez a la semana durante un período de más de 4 semanas, o al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos 20, al menos 24, al menos 28, al menos 32 o al menos 36 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se administran durante un período de al menos 12, al menos 24 o al menos 36 semanas. En una forma de realización más particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que dicha puntuación DAS28 (PCR) es superior a 3,2. En una forma de realización más particular, el paciente recibe concomitantemente entre 7,5-25 mg una vez por semana de metotrexato. En una forma de realización más particular, el paciente recibe concomitantemente entre 10-25 mg una vez por semana de metotrexato.
[0136] En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en un paciente clínico afectado por AR, cuyo paciente es tratado concomitantemente con metotrexato, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto del invención o una o más de las composiciones farmacéuticas aquí descritas para el tratamiento o profilaxis de dicha afección. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención se administra al menos una vez a la semana durante un período superior a 4 semanas, o al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos 20, al menos 24, al menos 28, al menos 32 o al menos 36 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se administran durante un período de al menos 12, al menos 24 o al menos 36 semanas. En una forma de realización más particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR). En una forma de realización particular, el estado clínico del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), en la que dicha puntuación DAS28 (PCR) es superior a 3,2. En una forma de realización más particular, el paciente recibe concomitantemente entre 7,5-25 mg una vez por semana de metotrexato. En una forma de realización más particular, el paciente recibe concomitantemente entre 10-25 mg una vez por semana de metotrexato.
[0137] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 veces por semana. En una forma de realización particular, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable se administra 1,2 o 3 veces por semana.
[0138] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 veces por semana, durante un período superior a 4 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra 1, 2 o 3 veces por semana, durante un período superior a 4 semanas.
[0139] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 veces por semana, durante un período de al menos 12 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable se administra 1, 2 o 3 veces por semana, durante un período de al menos 12 semanas.
[0140] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 veces por semana, durante un período de al menos 24 semanas. En una forma de realización particular, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable se administra 1, 2 o 3 veces por semana, durante un período de al menos 24 semanas.
[0141] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares en pacientes con EII. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares en pacientes con colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn. En una forma de realización más particular, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares en pacientes con enfermedad de Crohn.
[0142] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de 25 a 400 mg por día. En una forma de realización particular, el compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra en una dosis de 100-250 mg por día.
[0143] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de 200 mg una vez al día.
[0144] En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares crónicos en donde dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de 100 mg dos veces al día.
[0145] En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un método para el tratamiento de la profilaxis y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares y/o dislipidemia que comprende las etapas de:
- medir los niveles de DAS28 (PCR) de un individuo mediante la forma de realización de un recuento de 28 articulaciones sensibles e inflamadas, la medición de la PCR a partir de análisis de sangre y una evaluación de la salud general en una escala visual analógica (Fransen et al., 2003),
- comparar dicho nivel de DAS28 (PCR) con el índice de puntuación de la enfermedad en el que una puntuación inferior a 2,6 es indicativa de remisión, una puntuación entre 2,6 y 3,2 es indicativa de actividad baja de la enfermedad, una puntuación entre 3,2 y 5,1 es indicativa de actividad moderada de la enfermedad, y una puntuación superior a 5,1 está relacionada con una alta actividad de la enfermedad,
- determinar una dosis del compuesto según la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprendida entre 25 y 400 mg para administración a dicho individuo.
[0146] En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un método para aumentar los niveles de [HDL] en la sangre de un paciente que lo necesita, método que comprende administrar una cantidad suficiente para aumentar dichos niveles de [HDL] del Compuesto 1. En una forma de realización particular, la [HDL] en comparación con el nivel anterior al tratamiento aumenta en al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 % y/o un 23 %.
[0147] En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un método para disminuir el índice aterogénico en un paciente que lo necesita, método que comprende administrar una cantidad suficiente para disminuir dicho índice aterogénico del Compuesto 1. En una forma de realización particular, el índice aterogénico en comparación con antes de el nivel de tratamiento se reduce en al menos 0,2, en al menos 0,3 y/o al menos 0,35.
[0148] Los niveles de dosis de inyección varían desde aproximadamente 0,1 mg/kg/h hasta al menos 10 mg/kg/h, todo durante desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 120 h y especialmente de 24 a 96 h. También se puede administrar un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para alcanzar niveles adecuados en estado estacionario. No se espera que la dosis total máxima exceda aproximadamente 1 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
[0149] Para la profilaxis y/o tratamiento de afecciones a largo plazo, tales como afecciones crónicas, el régimen de tratamiento normalmente se extiende a lo largo de muchos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral según la conveniencia y tolerancia del paciente. Con dosificación oral, de una a cuatro (1-4) dosis regulares al día, especialmente de una a tres (1-3) dosis regulares al día, generalmente de una a dos (1-2) dosis regulares al día y, más típicamente, de una (1) dosis regular. dosis diaria son regímenes representativos. Alternativamente, para fármacos con efecto duradero, con dosificación oral, una vez cada dos semanas, una vez por semana y una vez al día son regímenes representativos. En particular, el régimen de dosificación puede ser cada 1 a 14 días, más particularmente 1 a 10 días, incluso más particularmente 1 a 7 días, y más particularmente 1 a 3 días.
[0150] Utilizando estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 25 a aproximadamente 400 mg de un compuesto de la invención, proporcionando cada una dosis particulares de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg y especialmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg.
[0151] Las dosis transdérmicas generalmente se seleccionan para proporcionar niveles en sangre similares o más bajos que los que se logran usando dosis inyectables.
[0152] Cuando se usa para prevenir la aparición de una afección, un compuesto de la invención se administrará a un paciente con riesgo de desarrollar la afección, normalmente siguiendo el consejo y la supervisión de un médico, en los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los pacientes en riesgo de desarrollar una afección particular generalmente incluyen aquellos que tienen antecedentes familiares de la afección o aquellos que han sido identificados mediante pruebas genéticas o exámenes de detección como particularmente susceptibles de desarrollar la afección.
[0153] Un compuesto de la invención se puede administrar como único agente activo o se puede administrar en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo otros compuestos de la invención que demuestren la misma o similar actividad terapéutica y que se determine que son seguros y eficaces para dicha administración combinada. En una forma de realización específica, la coadministración de dos (o más) agentes permite utilizar dosis significativamente más bajas de cada uno, reduciendo así los efectos secundarios observados.
[0154] En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico.
[0155] En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno cardiovascular. En una forma de realización particular, el trastorno cardiovascular es aterosclerosis. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos cardiovasculares se selecciona entre estatinas hipolipemiantes (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) (por ejemplo, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y/o o Simvastatina); antihipertensivos (por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril y/o zofenopril), antagonistas de los receptores de angiotensina II (candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, Olmesartán, Telmisartán, Valsartán), bloqueadores de los canales de calcio (Amlodipino, Barnidipino, Cilnidipino, Felodipino, Isradipino, Lacidipino, Lercanidipino, Levamlodipino, Nicardipino, Nifedipino, Nimodipino, Nisoldipino, Nitrendipino, Verapamilo y/o Diltiazem), diuréticos tiazídicos (Epitizida, Hidroclorotiazida, Clortiazida, Bendroflumetiazida, Clortalidona, Indapamida y/o Metolazona), betabloqueantes (Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Carvedilol, Celiprolol, Esmolol, Labetalol, Metoprolol, Nadolol, Nebivolol, Oxprenolol, Pindolol, Propranolol y/o o timolol), alfabloqueantes (doxazosina, fentolamina, indoramina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina y/o talazolina), inhibidor de renina (Aliskiren); y/o antiplaquetarios (Aspirina en dosis bajas o Clopidogrel).
[0156] En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad que implica inflamación, agentes particulares incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunorreguladores, por ejemplo, azatioprina, corticosteroides (por ejemplo, prednisolona o dexametasona), ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato, mofetilo, muromonab-CD3 (OKT3, por ejemplo, Orthocolone®), ATG, aspirina, paracetamol, ibuprofeno, naproxeno y piroxicam.
[0157] En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), agentes particulares incluyen, entre otros, analgésicos, fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), esteroides, FAME sintéticos (por ejemplo, pero sin limitación, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, auranofina, aurotiomalato de sodio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, tofacitinib, baricitinib, fostamatinib y ciclosporina) y FAME biológicos (por ejemplo, pero sin limitación infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab y abatacept).
[0158] En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), los agentes particulares incluyen, entre otros: glucocorticoides (por ejemplo, prednisona, budesonida) enfermedad sintética, agentes inmunomoduladores modificadores (por ejemplo, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina y ciclosporina) y agentes inmunomoduladores modificadores de enfermedades biológicas (infliximab, adalimumab, rituximab y abatacept).
[0159] En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis del LES, agentes particulares incluyen, entre otros: anticuerpos monoclonales humanos (belimumab (Benlysta)), antirreumáticos modificadores de la enfermedad. medicamentos (FAME) como antipalúdicos(p. ej.plaquenil, hidroxicloroquina), inmunosupresores(p. ej.metotrexato y azatioprina), ciclofosfamida y ácido micofenólico, fármacos inmunosupresores y analgésicos, como fármacos antiinflamatorios no esteroideos, opiáceos(p. ej.dextropropoxifeno y co-codamol), opioides (por ejemplo, hidrocodona, oxicodona, MS Contin o metadona) y el parche transdérmico duragésico de fentanilo.
[0160] En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la psoriasis, agentes particulares incluyen pero no se limitan a: tratamientos tópicos tales como soluciones de baño, humectantes, cremas medicadas y ungüentos que contienen alquitrán de hulla, ditranol (antralina), corticosteroides como desoximetasona (Topicort™), fluocinonida, análogos de la vitamina D3 (por ejemplo, calcipotriol), aceite de argán y retinoides (etretinato, acitrerina, tazaroteno), tratamientos sistémicos como metotrexato, ciclosporina, retinoides, tioguanina, hidroxiurea, sulfasalazina, micofenolato de mofetilo, azatioprina, tacrolimus, ésteres de ácido fumárico o productos biológicos como Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™, Raptiva™ y ustekinumab (un bloqueador de IL-12 e IL-23). Además, un compuesto de la invención se puede administrar en combinación con otras terapias que incluyen, entre otras, fototerapia o fotoquimioterapia (por ejemplo, fototerapia con psoraleno y ultravioleta A (PUVA)).
[0161] Por coadministración se incluye cualquier medio de administrar dos o más agentes terapéuticos al paciente como parte del mismo régimen de tratamiento, como resultará evidente para el experto. Aunque los dos o más agentes pueden administrarse simultáneamente en una única formulación, es decir, como una única composición farmacéutica, esto no es esencial. Los agentes pueden administrarse en diferentes formulaciones y en diferentes momentos.
PROCEDIMIENTOS QUÍMICOS SINTÉTICOS
General
[0162] El compuesto de la invención se puede preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero un experto en la técnica puede determinar dichas condiciones mediante procedimientos de optimización de rutina.
[0163] Además, como resultará evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica (Wuts y Greene, 2012).
[0164] Los siguientes métodos se presentan con detalles sobre la preparación de un compuesto de la invención como se define anteriormente en el presente documento y los ejemplos comparativos. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica puede preparar un compuesto de la invención a partir de reactivos y materiales de partida conocidos o disponibles comercialmente.
[0165] Todos los reactivos eran de calidad comercial y se utilizaron tal como se recibieron sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario. Se utilizaron disolventes anhidros disponibles comercialmente para las reacciones realizadas en atmósfera inerte. En todos los demás casos se utilizaron disolventes de grado reactivo, a menos que se especifique lo contrario. La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice 60 (35-70 pm). La cromatografía en capa fina se llevó a cabo utilizando placas de gel de sílice F-254 prerrevestidas (espesor 0,25 mm). Los espectros de<r>M<n>1H se registraron en un espectrómetro de RMN Bruker DPX 400 (400 MHz) o en un espectrómetro de RMN Bruker Advance 300 (300 MHz). Los desplazamientos químicos (8) para los espectros de RMN 1H se informan en partes por millón (ppm) en relación con el tetrametilsilano (80,00) o el pico de disolvente residual apropiado, es decir, CHCh (87,27) como referencia interna. Las multiplicidades se dan como singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuarteto (q), quintillizo (quin), multiplete (m) y amplio (br). Los espectros de MS por electropulverización se obtuvieron en un espectrómetro LC/MS de plataforma Waters o en un UPLC Waters Acquity H-Class acoplado a un espectrómetro Waters Mass detector 3100. Columnas utilizadas: Waters Acquity UPLC BEH C l8 1,7 pm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 2,1 mm ID x 30 mm L o Waters Xterra MS 5 pm C18, 100 x 4,6 mm. Los métodos utilizan gradientes de MeCN/H2O (el H2O contiene 0,1 % de TFA o 0,1 % de NH3) o gradientes de MeOH/H2O (el H2O contiene 0,05% de TFA). El calentamiento por microondas se realizó con un iniciador Biotage.
Tabla I. Lista de abreviaturas utilizadas en la sección experimental:
PREPARACION SINTETICA DEL COMPUESTO DE LA INVENCION
Ejemplo 1. Preparación del Compuesto 1
1.1. Ruta 1
1.1.1.4-[4-(4,4,5,5-Tetrametíl-[1,3,2]dioxaborolan-2-H)-bencH]-tíomorfolma-1,1-dióxido.
[0166]
[0167] Se disuelven 4-2-(4-bromometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (1 eq) y DIPEA (2 eq) en DCM/MeOH (5:1). v:v) bajo N2 y se añade en porciones 1,1 -dióxido de tiomorfolina (2 eq). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Pasado este tiempo, la reacción se completa. El disolvente se evapora. El compuesto se extrae con EtOAc y agua, se lava con salmuera y se seca sobre MgSO4 anhidro. Las capas orgánicas se filtran y se evaporan. El compuesto final se aísla sin purificación adicional.
1.1.2. (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,-a]piridin-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
[0168]
1.1.2.1. Paso i): 1-(6-bromo-piridin-2-il)-3-carboetoxi-tiourea
[0169] A una solución de 2-amino-6-bromopiridina (1) (253,8 g, 1,467 mol) en DCM (2,5 l) enfriada a 5°C se le añade isotiocianato de etoxicarbonilo (173,0 ml, 1,467 mol) gota a gota durante 15 min. A continuación, se deja que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente. (20 °C) y se agitó durante 16 h. La evaporaciónal vacíoda un sólido que puede recogerse mediante filtración, lavarse minuciosamente con gasolina (3 x 600 ml) y secarse al aire para obtener el producto deseado. La tiourea se puede utilizar como tal para el siguiente paso sin ninguna purificación.
[0170] 1H (400 MHz, CDCla) 8 12,03 (1H, br s), 8,81 (1H, d), 8,15 (1H, br s), 7,60 (1H, t), 7,32 (1H, dd), 4,31 (2H, q), 1,35 (3H,t).
1.1.2.2. Paso ii): -Bromo-[1,2,4]triazolo[1,-a]piridin-2-ilamina
[0171] A una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (101,8 g, 1,465 mol) en EtOH/MeOH (1:1, 900 ml) se le añade N,N-diisopropiletilamina (145,3 ml, 0,879 mol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. (20 °C) durante 1 h. A continuación, se añade 1-(6-bromopiridin-2-il)-3-carboetoxi-tiourea (2) (89,0 g, 0,293 mol) y la mezcla se calienta lentamente a reflujo (Nota: se requiere un depurador de lejía para apagar el H2S desprendido). Después de 3 h a reflujo, la mezcla se deja enfriar y se filtra para recoger el sólido precipitado. Se recoge más producto mediante evaporaciónal vacíodel filtrado, adición de H2O (250 ml) y filtración. Los sólidos combinados se lavan sucesivamente con H2O (250 ml), EtOH/MeOH (1:1, 250 ml) y Et2O (250 ml) y luego se secan alvacíopara proporcionar el derivado de triazolopiridina (3) como un sólido. El compuesto se puede utilizar como tal para el siguiente paso sin ninguna purificación.
[0172] 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,43-7,34 (2H, m, 2 x aromático-H), 7,24 (1H, dd, J 6,8 y 1,8 Hz, aromático-H), 6,30 (2H, br, NH2) ; m/z 213/215 (1:1, M+H+, 100%).
1.1.2.3. Pasoiii): (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,-a]piridin-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
[0173] A una solución de la 2-amino-triazolopiridina obtenida en el paso anterior (7,10 g, 33,3 mmol) en MeCN seco (150 ml) a 5°C se le añade Et3N (11,6 ml, 83,3 mmol) seguido de cloruro de ciclopropanocarbonilo (83,3 mmol).). A continuación, se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita hasta que se consume todo el material de partida. Si es necesario, se añaden más Et3N (4,64 ml, 33,3 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (33,3 mmol) para asegurar que la reacción se complete. Después de la evaporación del disolventeal vacío,el residuo resultante se trata con una solución de amoníaco metanólico 7 N (50 ml) y se agita a temperatura ambiente. (durante 1 h-16 h) para hidrolizar cualquier producto bis-acilado. El aislamiento del producto se realiza eliminando los volátilesal vacíoseguido de trituración con Et2O (50 ml). Los sólidos se recogen mediante filtración, se lavan con H2O (2 x 50 ml), acetona (50 ml) y Et2O (50 ml), luego se secanal vacíopara dar el compuesto deseado.
1.1.3.
[0174]
[0175] Se añade dióxido de 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-tiomorfolina-1,1 (1,1 eq.) a una solución. de (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico en 1,4-dioxano/agua (4:1). Se añaden a la solución K2CO3 (2 eq.) y PdChdppf (0,03 eq.). A continuación, la mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 90°C durante 16 h bajo N2. Se añade agua y la solución se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre MgSO4 anhidro y se evaporanal vacío.El compuesto final se obtiene después de la purificación mediante cromatografía ultrarrápida.
[0176] Alternativamente, una vez completada la reacción, se añade un eliminador de paladio tal como 1,2-bis(difenilfosfino)etano, se deja enfriar la mezcla de reacción y se realiza una filtración. La torta de filtración se vuelve a suspender en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetona), el sólido se separa mediante filtración, se lava con más acetona y se seca. El sólido resultante se resuspende en agua, se añade HCl acuoso y, después de agitar a temperatura ambiente, la solución resultante se filtra sobre celite (Celpure P300). Al filtrado se le añade entonces NaOH acuoso, la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente, el sólido se separa por filtración, se lava con agua y se seca por succión. Finalmente, la torta se resolubiliza en una mezcla de THF/H2O, se trata con un eliminador de paladio (por ejemplo, SMOPEX 234) a 50°C, la suspensión se filtra, los disolventes orgánicos se eliminan por evaporación y la suspensión resultante se lava con agua. y metanol, secado y tamizado, para obtener el compuesto deseado como base libre.
1.2. Ruta 2
1.2.1. Paso 1: [5-(4-hidroximetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
[0177]
[0178] Se añade ácido 4-(mdroximetil)fenilborómco (1,1 eq.) a una solución de ácido ciclopropanocarboxílico (5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilo)-amida en 1,4-dioxano/agua (4:1). Se añaden a la solución K2CO3 (2 eq.) y PdChdppf (0,03 eq.). A continuación, la mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 90°C durante 16 h en una atmósfera de N2. Se añade agua y la solución se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre MgSO4 anhidro y se evaporanal vacío.La mezcla resultante se utiliza sin purificación adicional.
1.2.2. Paso 2: [5-(4-bromometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,-a]piridin-2-il]-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
[0179]
[0180] A una solución de [5-(4-hidroximetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (1,0 eq) en cloroformo se le añade lentamente fósforo. tribromuro (1,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h, se inactiva con hielo y agua (20 ml) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo blanco resultante se tritura en diclorometano/éter dietílico 2:1 para dar el producto deseado.
1.2.3. Paso 3:
[0181]
[0182] La [5-(4-bromometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (1 eq) y DIPEA (2 eq) se disuelven en DCM/MeOH (5:1 v:v) en atmósfera de N2 y 1,1 -dióxido de tiomorfolina (1,1 eq) se añade gota a gota. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Pasado este tiempo, la reacción se completa. El disolvente se evapora. El compuesto se disuelve en DCM, se lava con agua y se seca sobre MgSO4 anhidro. Las capas orgánicas se filtran y se evaporan. El compuesto final se aísla mediante cromatografía en columna usando EtOAc para proporcionar el producto deseado.
1.3. Preparación del aducto [compuesto 1:HCl:3H2O].
[0183] La identificación y preparación de la sal y los solvatos del Compuesto 1 se describen en la solicitud PCT PCT/EP2015/052242.
1.3.1. Protocolo 1
[0184] Al Compuesto 1 (44 kg, 1,0 eq) en atmósfera inerte, se le añade agua (15 vol. rel, 1000 L) y la mezcla se agita a 50°C. 3,5 eq. HCl acuoso (5 vol. rel) se añade durante 10-15 min, a una temperatura máxima de 55°C. Una vez completada la adición, se continúa la agitación a 50°C durante 15 min y luego se enfría la reacción a 15°C y se agita a esa temperatura durante al menos 12 h pero no más de 24 h.
[0185] El sólido resultante se separa mediante filtración y la torta se lava con agua (2,0 vol. rel) y la torta se seca bajo nitrógeno durante al menos 4 h para proporcionar el producto deseado.
1.3.2. Protocolo 2
[0186] Al Compuesto 1 (45 g, 106 mmol, 1 eq.) en atmósfera inerte se le añade DCM (675 ml) y metanol (225 mL). La suspensión resultante se calienta a 35°C con agitación y se agrega sal trisódica de trimercaptotriazina al 15 % en agua (22,5 g, 14 mmol, 0,13 eq), y la solución resultante se agita durante 5 h, después de lo cual la solución se filtra sobre papel de 0,45 mm bajo presión de nitrógeno.
[0187] Al filtrado se le añade agua (50 ml) y la mezcla bifásica resultante se agita a 35°C durante 15 minutos, después de cuyo periodo se separan las fases y la capa orgánica se deja enfriar hasta 20°C y se lava dos veces más con 50 mL de agua.
[0188] La capa orgánica se enfría a 15-20°C, luego se añade HCl al 10% en metanol (42,4 g, 116 mmol, 1,10 eq.) durante 30 min, provocando la precipitación de un sólido. La suspensión se agita adicionalmente a 20°C durante 3 h, luego el precipitado se aísla mediante filtración, la torta se lava con metanol (2 x 50 ml) para producir el compuesto deseado, que se seca al vacío a 45°C durante 3 h. A continuación, se resuspende la torta en agua (220 ml) y se agita durante 6 h a 50°C, y luego se enfría a 15-20°C. El sólido resultante se separa por filtración y la torta se lava con agua (2 x 30 ml) y se seca a 45°C durante 3 h para proporcionar el producto deseado.
1.3.3. Protocolo 3
1.3.3.1. Paso 1: Compuesto I.HCl.MeOH
[0189] Al Compuesto 1 (100 g, 235 mmol, 1 eq.) suspendido en DCM (1,5 L), se le añade MeOH (0,5 L) y la solución resultante se calienta a 35°C. Se añade trimercaptotriazina trisódica al 85 % (8,7 g, 3 mmol, 0,13 eq.) en agua (42 ml) y la mezcla resultante se agita a 35°C durante al menos 5 h. A continuación, se filtra la solución sobre un filtro de papel de 0,45 |jm bajo presión de nitrógeno.
[0190] A la solución resultante se le añade agua (150 g), se agita a 35°C durante 15 a 30 min y se separa la mezcla bifásica. La capa orgánica se lava nuevamente dos veces con agua (2 x 150 g).
[0191] Finalmente, se añade una solución de HCl en MeOH (10 % p/p) (141 g), y la suspensión se agita a 20°C durante 3 h, y el sólido resultante se separa por filtración, la torta se lava con MeOH (2 x 118 g), se secó al vacío durante 3 h a 45°C, para proporcionar el Compuesto 1.HCl.MeOH.
1.3.3.2. Paso 2: Compuesto I.HCI.3 H2O
[0192] A ácido fórmico (200 g, 1,6 eq.) en agua (36 g, 0,4 eq.) se le añade el Compuesto 1.HCl.MeOH (100 g, 1 eq.) obtenido en el Paso 1 anterior. La mezcla resultante se calienta a 55°C con agitación y la solución se filtra a través de un cartucho de filtro de 0,45 mm. Se añade ácido fórmico acuoso al 85 % (200 g) y la mezcla se enfría a 28-32°C con agitación suave.
[0193] A continuación, se añade agua (100 g), seguido del Compuesto 1.HCl.3H2O (1 g), provocando la precipitación del Compuesto 1.HCM.5HCO2H.
[0194] Con agitación a 28-32°C, se añade agua (2 L) en porciones en 8 porciones de 100 ml, 1 porción de 200 ml y 2 porciones de 500 ml.
[0195] A continuación, se filtra la suspensión resultante, se lava la torta con agua (2 x 100 ml) y se seca a 30-35°C para producir el Compuesto 1.HCl.3H2O.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
[0196] El compuesto de la invención según la Fórmula I se ha perfilado ampliamente y los datos se divulgan en el documento WO 2010/149769 (Menet y Smits, 2010). La síntesis de la sal y las formulaciones adecuadas se han descrito en PCT/EP2015/052239 y en PCT/EP2015/052242.
[0197] De manera similar, el compuesto de la invención según la Fórmula I se ha perfilado ampliamente y los datos se divulgan en el documento WO 2013/189771 (Van't Klooster et al., 2013).
Ejemplo 2. Entorno clínico
2.1. Estudio 1: Pacientes con AR con respuesta inadecuada al metotrexato
2.1.1. Diseño del estudio
[0198] Estudio complementario doble ciego, controlado con placebo en sujetos con AR activa de moderada a grave que tienen una respuesta inadecuada al metotrexato (MTX) (oral o parenteral).
[0199] 595 sujetos asignados al azar a uno de 6 regímenes de dosis del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) (3 niveles de dosis administrados una o dos veces al día) o placebo además de la dosis estable de MTX de cada sujeto.
2.1.2. Duración del estudio
[0200] Duración del tratamiento: 24 semanas.
2.1.3. Tratamiento
[0201] El Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) se dosifica durante doce semanas una vez al día (q.d.) (50 mg, 100 mg o 200 mg) o dos veces al día (b.i.d.) (25 mg, 50 mg o 100 mg); o placebo.
[0202] En la Semana 12, los sujetos que reciben placebo y que no han logrado una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) se vuelven a aleatorizar automáticamente para recibir el Compuesto 1.
[0203] (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea en dosis de 100 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que toman 50 mg una vez al día y no han logrado una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 serán asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que toman 25 mg una vez al día que no han logrado una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 serán asignados a 50 mg una vez al día. Los sujetos que el cambio de tratamiento en la semana 12 se maneja como si se hubieran interrumpido en la semana 12 con fines de análisis estadístico, mientras que los sujetos de los otros grupos mantendrán su tratamiento aleatorio hasta la semana 24.
2.1.4. Participantes
2.1.4.1. Principales criterios de inclusión:
[0204]
• sujetos masculinos o femeninos que tengan >18 años de edad, el día de la firma del consentimiento informado, • diagnóstico de AR al menos 6 meses antes de la evaluación y cumplimiento de los criterios ACR/EULAR de 2010 de AR y clase funcional ACR I-III (Aletaha et al., 2010),
• >6 articulaciones inflamadas (de un recuento de 66 articulaciones) y >8 articulaciones sensibles (de un recuento de 68 articulaciones) en la selección y al inicio,
• detección de proteína C reactiva sérica (PCR) >0,7 x límite superior del rango normal de laboratorio (ULN), • con MTX durante >6 meses y con una dosis estable (15 a 25 mg/semana) de MTX durante al menos 4 semanas antes de la selección y continuaron con su régimen actual durante la duración del estudio. Se recomiendan dosis estables de MTX tan bajas como 10 mg/semana permitido cuando hay evidencia documentada de intolerancia o problemas de seguridad en dosis más altas.
2.1.4.2. Principales criterios de exclusión:
[0205]
• terapia actual con cualquier medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) distinto del MTX, incluido oro oral o inyectable, sulfasalazina, antipalúdicos, azatioprina o D-penicilamina dentro de las 4 semanas anteriores al inicio, ciclosporina dentro de las 8 semanas anteriores al inicio, y leflunomida dentro de los 3 meses anteriores al inicio o un mínimo de 4 semanas antes del inicio si después de 11 días de tratamiento estándar con colestiramina,
• tratamiento actual o previo de la AR con un FAME biológico, con excepción de los FAME biológicos administrados en un único estudio clínico realizado más de 6 meses antes de la selección (12 meses para rituximab u otros medicamentos que agotan las células B), donde el FAME biológico fue efectivo, y si se suspende, esto no debe deberse a falta de eficacia,
• tratamiento previo en cualquier momento con un agente citotóxico, distinto del MTX, antes de la detección.
2.2. Estudio 2: monoterapia en pacientes con AR con el compuesto 1
2.2.1. Propósito del estudio
[0206] Estudio de búsqueda de dosis de fase IIb, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) administrado durante 24 semanas como monoterapia a sujetos con artritis reumatoide activa de moderada a grave que tienen una respuesta inadecuada al metotrexato solo.
2.2.2. Diseño del estudio
[0207] Estudio de monoterapia, doble ciego, controlado con placebo en sujetos con AR activa de moderada a grave que tienen una respuesta inadecuada al metotrexato (MTX) (oral o parenteral).
[0208] 280 sujetos asignados al azar a una de 3 dosis del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) o a placebo, administrado una vez al día (q.d.).
2.2.3. Duración del estudio
[0209] Duración del tratamiento: 24 semanas.
2.2.4. Tratamiento
[0210] Doce semanas de tratamiento con el Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) a 50 mg, 100 mg o 200 mg una vez al día; o placebo. En la semana 12, todos los sujetos que reciben placebo y los sujetos que reciben la dosis de 50 mg que no han logrado una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones dolorosas (TJC68) serán asignados a 100 mg una vez al día de forma ciega y continuar el tratamiento hasta la semana 24. Los sujetos de los otros grupos mantendrán su tratamiento aleatorio hasta la semana 24.
2.2.5. Participantes
2.2.5.1. Principales criterios de inclusión:
[0211]
• sujetos masculinos o femeninos que tengan >18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado, • diagnóstico de AR desde al menos 6 meses antes de la evaluación y cumplimiento de los criterios ACR/EULAR de 2010 de clase funcional I-III AR y ACR,
• >6 articulaciones inflamadas (de un recuento de 66 articulaciones) y >8 articulaciones sensibles (de un recuento de 68 articulaciones) en la selección y al inicio,
• Detección de proteína C reactiva (PCR) sérica > 0,73 límite superior del rango normal de laboratorio (referencia) (ULN),
• respuesta inadecuada en términos de falta de eficacia o toxicidad al MTX,
• eliminado del MTX durante un período de al menos 4 semanas antes o durante el período de selección.
2.2.5.2. Principales criterios de exclusión:
[0212]
• fármaco antirreumático modificador (FAME), incluido oro oral o inyectable, sulfasalazina, azatioprina o penicilamina D dentro de las 4 semanas anteriores al inicio, ciclosporina dentro de las 8 semanas anteriores al inicio y leflunomida dentro de los 3 meses antes del inicio o un mínimo de 4 semanas antes del inicio si después de 11 días calendario de colestiramina estándar terapia, con la excepción de los antipalúdicos, que deben estar en una dosis estable durante al menos 12 semanas antes del inicio,
• tratamiento actual o previo de la AR con un FAME biológico, con excepción de los FAME biológicos: administrados en un único entorno de estudio clínico, y; más de 6 meses antes de la selección (12 meses para rituximab u otro medicamento de células B) agentes agotadores), y; donde el FARME biológico fue efectivo, y si se suspende, esto no debe deberse a la falta de eficacia,
• tratamiento previo en cualquier momento con un agente citotóxico, distinto del MTX, antes de la detección.
2.3. Estudio 3: Voluntarios sanos
2.3.1. Propósito del estudio
[0213] Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para la evaluación de la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de múltiples dosis orales del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) en sujetos sanos japoneses y caucásicos.
2.3.2. Diseño del estudio
[0214] Estudio de diseño secuencial, unicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
2.3.3. Duración del estudio
[0215] Aproximadamente 6 semanas
2.3.4. Tratamiento
[0216] El compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) se administra durante 10 días en forma de comprimido recubierto con película oral (25 y 100 mg y placebos correspondientes). Los placebos se proporcionan en forma de tableta correspondiente.
[0217] El fármaco del estudio se ingiere con 240 ml de agua después de un desayuno estandarizado los días 2 a 9. En los días PK (día 1 y día 10), el fármaco del estudio se administra en ayunas (los sujetos recibirán el almuerzo 4 horas después de la dosificación los días 1 y 10).
2.3.5. Participantes
2.3.5.1. Contingente del panel
[0218] Los sujetos se inscriben de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión a continuación y se dividen en tres paneles:
[0219] Panel 1: 8 sujetos japoneses reciben una vez al día una dosis oral de 50 mg del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) o un placebo equivalente. (6 activos, 2 placebo) en dos comprimidos de 25 mg o un placebo equivalente durante 10 días.
[0220] Panel 2: 8 sujetos japoneses reciben una vez al día una dosis oral de 100 mg del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) o un placebo equivalente (6 activos, 2 placebo) como una tableta de 100 mg o un placebo equivalente para 10 días.
[0221] Panel 3: 10 sujetos japoneses (6 activos, 4 placebo) y 10 sujetos caucásicos (6 activos, 4 placebo) recibirán una vez al día una dosis oral de 200 mg del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) o placebo equivalente en dos comprimidos de 100 mg o placebo equivalente durante 10 días. Por razones prácticas, estos sujetos pueden dividirse en grupos separados, consistiendo cada grupo en un número igual de sujetos tratados con Compuesto 1 japonés y caucásico (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) y sujetos placebo japoneses y caucásicos.
2.3.5.2. Principales criterios de exclusión:
[0222]
• fármaco antirreumático modificador (FAME), incluido oro oral o inyectable, sulfasalazina, azatioprina o penicilamina D dentro de las 4 semanas anteriores al inicio, ciclosporina dentro de las 8 semanas anteriores al inicio y leflunomida dentro de los 3 meses antes del inicio o un mínimo de 4 semanas antes del inicio si después de 11 días calendario de colestiramina estándar terapia, con la excepción de los antipalúdicos, que deben estar en una dosis estable durante al menos 12 semanas antes del inicio,
• tratamiento actual o previo de la AR con un FAME biológico, con excepción de los FAME biológicos:
administrados en un único entorno de estudio clínico, y; más de 6 meses antes de la selección (12 meses para rituximab u otro medicamento de agentes agotadores de células B), y; donde el FARME biológico fue efectivo, y si se suspende, esto no debe deberse a la falta de eficacia,
• tratamiento previo en cualquier momento con un agente citotóxico, distinto del MTX, antes de la detección.
2.3.6. Puntos finales
[0223] Farmacocinética (concentraciones plasmáticas, Cmax, tmax, C24h, AUC, Ae, CLR, t1/2,A,z, relación de exposición del metabolito sobre la exposición original (R) y relación de acumulación (Rac)). Parámetros de dosis normalizada (Cmax/dosis, C24h/dosis AUC/dosis, Ae/dosis).
[0224] Farmacodinamia (solo para el Panel 3): (JAK/STAT, ensayo de sangre total, fosforilación de IL-6/STAT1, fosforilación de IL-6/STAT3 o determinación de fosforilación de GM-CSF/STAT5).
2.4. Estudio 4 - Estudio de 4 semanas en pacientes con AR con respuesta inadecuada al metotrexato Propósito del estudio
[0225] Estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) para comparar cuatro regímenes de dosis versus placebo, en combinación con metotrexato, administrado durante 4 semanas en el tratamiento de sujetos con artritis reumatoide activa que tienen una respuesta inadecuada al metotrexato solo.
2.4.2. Diseño del estudio
[0226] Estudio complementario, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en sujetos con AR activa que tienen una respuesta inadecuada a la monoterapia con MTX, en combinación con metotrexato, administrado durante 4 semanas en el tratamiento de sujetos con artritis reumatoide activa que tienen una respuesta inadecuada al metotrexato solo.
[0227] 90 sujetos asignados al azar a uno de 4 regímenes de dosis del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) o placebo, además de su dosis estable de MTX. Por lo tanto, cada una de las 4 dosis diferentes del Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) y los grupos de placebo tiene 18 sujetos.
2.4.3. Duración del estudio
[0228] Duración del tratamiento: 4 semanas.
2.4.4. Tratamiento
[0229] Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) en cápsulas administradas por vía oral en dosis de 30 mg, 75 mg, 150 mg o 300 mg por día durante 4 semanas.
[0230] Cápsulas de placebo administradas por vía oral diariamente durante 4 semanas.
2.4.5. Participantes
2.4.5.I. Principales criterios de inclusión:
[0231]
Sujetos masculinos o femeninos que tengan entre 18 y 70 años de edad, el día de la firma del consentimiento informado,
Cumplir con los criterios revisados de 1987 de la Asociación Americana de Reumatismo (ARA) para la clasificación de la AR,
Tiene >5 articulaciones inflamadas (de un recuento de 66 articulaciones) y > 5 articulaciones sensibles (de un recuento de 68 articulaciones) y una PCR sérica >1,0 mg/dL,
Haber recibido MTX durante > 12 semanas y estar tomando una dosis estable (7,5 mg/semana a 25 mg/semana [extremos incluidos]) de MTX durante al menos 4 semanas antes de la selección y esté dispuesto a continuar con este régimen durante la duración del estudio,
Si toma esteroides orales, estos deben ser en una dosis <10 mg/día de prednisona o equivalente de prednisona y estable durante al menos cuatro semanas antes de la evaluación,
Si toma medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), estos deben estar en una dosis estable durante al menos dos semanas antes de la detección,
Los resultados de las siguientes pruebas de laboratorio realizadas en el laboratorio central en el momento de la selección deben estar dentro de los límites especificados a continuación:
a. Hemoglobina >8,5 g/dL (Sistema Internacional de Unidades [SI]: >85 g/L);
b. Glóbulos blancos >3,0 x 103 células/mm3 (SI: >3,0 x 109 células/L);
c. Neutrófilos >1,5 x 103 células/mm3 (SI: >1,5 x 109 células/L);
d. Plaquetas >100 x 103 células/mm3 (SI: >100 x 109 células/L);
e. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) séricas <1,5 x límite superior de laboratorio rango normal (ULN); y
f. Nivel de bilirrubina total <1,25 x ULN;
g. Lipasa y amilasa dentro del rango normal.
2.4.5.2. Principales criterios de exclusión:
[0232]
•Terapia actual con cualquier fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) distinto del MTX, incluidos oro, sulfasalazina, hidroxicloroquina, azatioprina o penicilamina D orales o inyectables dentro de las cuatro semanas anteriores a la selección, ciclosporina dentro de las ocho semanas anteriores a la selección y leflunomida dentro de los tres meses anteriores a la selección.
• Tratamiento actual o previo de la AR con un agente biológico, con excepción de los biológicos administrados en un solo entorno del estudio clínico más de seis meses antes de la selección (12 meses para rituximab u otros agentes depletores de células B),
• Tratamiento previo en cualquier momento con algún agente citotóxico, distinto de MTX, antes del cribado. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a clorambucilo, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada u otros agentes alquilantes,
• Uso previo del fármaco del estudio, Compuesto 1,
• Recibir una inyección de corticosteroides intraarticular o parenteral dentro de las cuatro semanas previas a la evaluación.
2.5.Estudio 5: Estudio de la enfermedad de Crohn con monoterapia del Compuesto 1
2.5.1.Propósito del estudio:
[0233] Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controladora con placebo para investigar la eficacia y seguridad del compuesto 1 en sujetos con enfermedad de Crohn activa con evidencia de ulceración de las mucosas.
2.5.2.Diseño del estudio
[0234] Este es un estudio de fase 2 multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para investigar la eficacia y seguridad del Compuesto 1 administrado una vez al día para el tratamiento de la EC activa con evidencia de ulceración de la mucosa. También se caracterizarán la farmacocinética (incluido un subestudio farmacocinético) y la farmacodinamia del compuesto 1 y el metabolito en la EC.
[0235] Un total de 180 sujetos elegibles serán asignados al azar para recibir el Compuesto 1 o placebo además de su tratamiento de base estable (p. ej., corticosteroides, aminosalicilatos o antibióticos relacionados con la EC). El estudio constará de 2 partes, con una duración total del tratamiento de 20 semanas. La aleatorización en la Parte 1 se estratificará según la exposición/respuesta previa al anti-TNF del sujeto, el nivel de PCR en el momento de la selección y el uso de corticosteroides orales en la visita el día -1.
[0236] Después de las primeras 10 semanas de tratamiento en la Parte 1, los pacientes serán nuevamente aleatorizados para la Parte 2 como se muestra en el diagrama a continuación y se estratificarán según la respuesta clínica del sujeto, la exposición/respuesta previa a anti-TNF y el uso de corticosteroides orales en visita día -1.
2.5.3.Duración del estudio
[0237] Máximo de 27 semanas: hasta 28 días para la selección, hasta 20 semanas para el tratamiento y 2 semanas para el seguimiento (ventana de visita de 5 días, si corresponde).
2.5.4.Tratamiento
[0238] En la Tabla II a continuación se muestra un diagrama del diseño del estudio:
Tabla II. Diseño del estudio
2.5.5. Participantes
2.5.5.I. Principales criterios de inclusión:
[0239] Los sujetos deben tener todas las siguientes condiciones para ser elegibles para la admisión en el estudio: 1. Sujetos masculinos o femeninos con edades comprendidas entre 18 y 75 años, el día de la firma del consentimiento informado.
2. Historia documentada de EC ileal, colónica o ileocolónica (al menos 3 meses antes de la selección) según lo evaluado por colonoscopia y respaldado por evaluación histológica.
3. Puntuación del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) durante el cribado > 220 a < 450.
4. Evidencia de inflamación activa en el momento de la selección, demostrada mediante confirmación endoscópica de la enfermedad activa (basado en lectura central) con evidencia de ulceración correspondiente a una puntuación de 1 en al menos 1 de los 5 segmentos ileocólicos en la subpuntuación de Presencia de Úlceras de la Puntuación de Endoscopia Simplificada para EC (SES CD) y una puntuación total de al menos 7.
5. Tratamiento con esteroides orales (< 30 mg equivalente de prednisolona/día o dosis de budesonida < 9 mg/día) está permitido, si está en una dosis estable desde al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. 6. Sujetos no expuestos previamente al tratamiento anti-TNF (p. ej., sin tratamiento previo con TNF) o sujetos previamente expuestos a la terapia anti-TNF (infliximab, adalimumab o certolizumab pegol) a una dosis registrada para el tratamiento de la EC que se ha suspendido al menos 8 semanas antes del inicio. Sujetos considerados por el médico tratante como primario o no respondedores secundarios o intolerantes al tratamiento anti-TNF o respondedores al tratamiento anti-TNF, cuando el tratamiento también se puede incluir.
7. Los sujetos pueden continuar con el tratamiento simultáneo con los siguientes agentes:
a. Mesalazina y olsalazina si la dosis es estable durante al menos 4 semanas antes de la selección (se aplicará la misma dosis durante todo el estudio). Se permite la exposición previa a la sulfasalazina, pero debe suspenderse en al menos 4 semanas antes de la selección en sujetos masculinos.
b. Antibióticos relacionados con la enfermedad de Crohn si se administran dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la selección y no se interrumpen en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
c. Probióticos en dosis estable durante 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Se permite la exposición previa a inmunomoduladores (p. ej., tiopurinas y metotrexato), pero debe suspenderse (y el sujeto debe aceptarla) al menos 25 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. También se permite participar a los sujetos cuyos inmunomoduladores (p. ej., tiopurinas y metotrexato) se hayan suspendido antes de la selección. En estos casos se debe proporcionar evidencia documentada de los motivos de la interrupción.
9. Los resultados de las siguientes pruebas de laboratorio durante la detección deberán ser los que se especifican a continuación:
a) Hemoglobina > 9 g/dL (Sistema Internacional de Unidades [SI]: > 90g/L)
b) Glóbulos blancos (Wb C) > 3,0 x 109 células/L
c) Neutrófilos >2 ,0 x 109 células/L
d) Linfocitos > 0,5 x 109 células/L
e) Plaquetas >100x 109 células/L
f) Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) séricas < 1,5 x ULN
g) Nivel de bilirrubina total < 1,5 x ULN
h) Fosfatasa alcalina <1,5 x ULN
i) Lipasa < 1,5 x ULN y amilasa < 1,5 x ULN
j) Aclaramiento de creatinina > 60 ml/min. El aclaramiento de creatinina se calculará mediante la fórmula de Cockroft-Gault.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa, a menos que sean quirúrgicamente estériles hayan tenido una histerectomía o hayan sido posmenopáusicas durante al menos 1 año (12 meses consecutivos sin menstruación); en caso de duda, se puede realizar una determinación de la hormona folículo estimulante (FSH) en suero con niveles de FSH > 35 mUI/mL confirmando el estado de menopausia.
11. Sujetos que deseen utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces antes de la primera dosis del fármaco del estudio, durante el estudio y durante al menos 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
a) Si el sujeto es una mujer sexualmente activa en edad fértil, ella y su pareja masculina deben utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos eficaces como se enumeran en la sección 10.4.8.1.2 del protocolo. Los sujetos femeninos que deseen utilizar anticonceptivos no hormonales deben haberlo hecho durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
b) Los hombres no vasectomizados con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a usar un condón además de que su pareja femenina utilice otro método anticonceptivo según lo enumerado en la sección 10.4.8.1.3 del protocolo.
12. Capaz y dispuesto a dar consentimiento informado voluntario por escrito y cumplir con todas las inclusiones y ningún criterio de exclusión antes de ser inscrito en el estudio. Los sujetos deben firmar el formulario de consentimiento informado antes de cualesquiera procedimientos relacionados con el estudio y aceptar el cronograma de evaluaciones (incluidas 2 colonoscopias).
13. Se considera que gozan de buena salud, excepto su CD, según lo determine el investigador con base en los resultados de historial médico, perfil de laboratorio, examen físico, radiografía de tórax y electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones realizado durante la detección.
2.5.5.2. Principales criterios de exclusión:
[0240] Los sujetos que presenten cualquiera de las siguientes condiciones en el momento de la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio:
1. Diagnóstico de colitis indeterminada, colitis ulcerosa (CU) o hallazgos clínicos sugestivos de CU.
2. Estoma, bolsa gástrica o ileanal, proctocolectomía o colectomía total, estenosis sintomática o estenosis obstructivas, absceso o sospecha de absceso, antecedentes de perforación intestinal.
3. Sujeto que se haya sometido a resecciones intestinales quirúrgicas en los últimos 6 meses o esté planeando alguna resección en cualquier momento mientras esté inscrito en el estudio.
4. Sujeto que padece síndrome del intestino corto.
5. Sujeto que recibe alimentación por sonda, dietas con fórmula definida o alimentación parenteral total.
6. Sujetos con prueba de heces positiva para la toxina de Clostridium difficile (C. difficile) o prueba positiva para cultivo de heces de patógenos entéricos, huevos o parásitos durante el período de selección.
7. El sujeto ha recibido medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) dentro de los 14 días anteriores a la selección o durante el período de selección.
8. El sujeto ha recibido un enema o supositorio terapéutico, distinto del requerido para la colonoscopia, dentro de los 7 días anteriores a la selección o durante el período de selección.
9. El sujeto ha recibido corticosteroides intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la selección o durante el período de selección.
10. Si se utilizan esteroides no sistémicos para otras afecciones además de la EC, los sujetos pueden incluirse a discreción del investigador después de discutirlo con el monitor médico.
11. Tratamiento con ciclosporina, micofenolato de mofetilo, tacrolimus o interferón dentro de las 10 semanas previas a la selección o durante el período de selección.
12. Cualquier tratamiento previo con agentes que agotan los linfocitos (como CamPath®[Alemtuzumab]). También sujetos que hayan recibido previamente aféresis de linfocitos o aféresis selectiva de granulocitos de monocitos (p. ej., Cellsobra®) dentro de los 12 meses anteriores a la selección o durante el período de selección.
13. Sujetos que hayan recibido previamente trasplantes de microbiota fecal o trasplante de células madre.
14. Sujetos que hayan recibido tratamiento previo con agentes químicos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o durante el período de selección.
15. Sujetos que hayan recibido previamente tratamiento con medicamentos biológicos en investigación, incluidos anticuerpos monoclonales murinos, quiméricos o humanizados o un bloqueador del receptor de quimiocinas en menos de 5 semividas antes del inicio. Está prohibido el tratamiento previo con un inhibidor de la janus quinasa.
16. Hipersensibilidad conocida a los ingredientes del fármaco del estudio o una reacción alérgica significativa a cualquier fármaco según lo determine el investigador, como anafilaxia que requiere hospitalización.
17. Sujeto con antecedentes de displasia del tracto gastrointestinal (grado alto o bajo, plano o elevado, incluida displasia discreta similar a un adenoma o displasia indefinida) o que tenga la displasia descrita anteriormente en cualquier biopsia realizada durante la colonoscopia de detección.
18. Malignidad gastrointestinal (GI) concurrente o antecedentes de cáncer en otro lugar (que no sean carcinoma de células basales o carcinoma in situ del cuello uterino tratado con éxito más de 5 años antes de la administración inicial del fármaco del estudio).
19. Historia de enfermedad linfoproliferativa; o signos y síntomas que sugieren una posible enfermedad linfoproliferativa, incluida linfadenopatía o esplenomegalia.
20. Serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2 o hepatitis B o C, o cualquier historial de VIH o hepatitis por cualquier causa con excepción de la hepatitis A.
21. Infección activa conocida de cualquier tipo (excluidas las infecciones por hongos de lechos ungueales), o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antiinfecciosos parenterales (intramusculares o intravenosos) (antibióticos, antivirales, antifúngicos o agentes antiparasitarios) dentro de las 4 semanas posteriores a la visita de selección o la finalización de los antiinfecciosos orales. dentro de las 2 semanas posteriores a la visita de selección (excepto los antibióticos relacionados con la enfermedad de Crohn). Sujetos inmunocomprometidos que en opinión del investigador tienen un riesgo inaceptable de participar en el estudio.
22. Historia previa de infección sintomática por herpes zóster o herpes simple dentro de las 12 semanas anteriores a la selección o tiene antecedentes de infección por herpes zoster diseminada/complicada (afectación multidermatomal, afectación del SNC por zóster oftálmico o neuralgia posherpética).
23. Historia de infección invasiva (p. ej., listeriosis, histoplasmosis).
24. Pérdida de sangre significativa (> 500 ml) o transfusión de cualquier producto sanguíneo dentro de las 4 semanas anteriores a la selección.
25. Actualmente en algún tratamiento para infecciones crónicas (como pneumocystis, CMV, herpes simple, herpes zoster o micobacterias atípicas).
26. Historial de infección por tuberculosis (TB) activa o latente según lo determinado por:
a. resultado positivo de la prueba diagnóstica de tuberculosis (definida como una prueba QuantiFERON TB Gold positiva) O
b. una radiografía de tórax (tanto posterior-anterior como lateral), tomada dentro de los 3 meses anteriores a la selección o en la selección y leída por un radiólogo calificado, con evidencia de tuberculosis activa actual o tuberculosis antigua inactiva.
27. Administración de una vacuna viva dentro de los 90 días o una vacuna atenuada dentro de los 30 días anteriores a la administración inicial del fármaco del estudio.
28. Historia dentro del año anterior o evidencia actual de abuso de drogas o alcohol según la opinión del investigador. 29. Actualmente embarazada o amamantando o no dispuesta a mantener métodos anticonceptivos durante al menos 12 semanas después de la última administración del fármaco del estudio.
30. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que, según el criterio médico del investigador, comprometan la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, dar consentimiento informado, cumplir con los requisitos del protocolo del estudio (que probablemente afecte el regreso del sujeto para las visitas según lo programado) o la capacidad para completar el estudio.
31. Si corresponde a la legislación nacional o local: antecedentes de haber sido admitido en una institución bajo orden administrativa o judicial.
32. Cualquier enfermedad, discapacidad o anomalía clínicamente significativa concurrente (incluidas pruebas de laboratorio) que pueda afectar la interpretación de los datos de seguridad o eficacia clínica o impedir que el sujeto complete de forma segura las evaluaciones requeridas por el protocolo a juicio del investigador.
Ejemplo 3. Ensayosin vivo
[0241] Los siguientes ensayos se realizaron en Eurofins Global Central Laboratory, Bergschot 71, 4817 PA Breda, Países Bajos, y en Quest Diagnostics, Clinical Trials, Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, Reino Unido. Los ensayos para el Estudio 5 se realizaron en BARC Europe, 3B, Industrie Park, Zwijnaarde, B-9052 Gante, Bélgica.
3.1. Determinación de colesterol (colesterol total+[HDL]+[LDL]
[0242] Las determinaciones del nivel de colesterol están ampliamente disponibles y los siguientes métodos se proporcionan como protocolos generales no exclusivos.
3.1.1. Determinación de colesterol
[0243] La determinación del colesterol total está disponible en Quest Diagnostics, Clinical Trials, Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW33JB, Reino Unido. Bajo el catálogo n.° 82465.
[0244] Este método se basa en la determinación de A4 colestenona después de la escisión enzimática del éster de colesterol por la colesterol esterasa, la conversión del colesterol por la colesterol oxidasa y la posterior medición mediante la reacción de Trinder del peróxido de hidrógeno formado (Allain et al., 1974).
[0245] Los ésteres de colesterol se escinden por la acción de la colesterol esterasa para producir colesterol libre y ácidos grasos. Luego, la colesterol oxidasa cataliza la oxidación del colesterol a colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. En presencia de peroxidasa, el peróxido de hidrógeno formado efectúa el acoplamiento oxidativo del fenol y la 4-aminofenazona para formar un tinte rojo de quinona-imina. La intensidad del color del tinte formado es directamente proporcional a la concentración de colesterol. Se determina midiendo el aumento de la absorbancia.
tsterasa ae colesterol
Esteres de Colesterol h zO colesterol ácidos grasos nores
Colesterol 02 Oxidasa de Colesterol A4- colestenona
Peroxidasa
2 H 202 F e n o l*- 4-am inofénazona tinción de quinona ¡mina 4 H20
3.1.1.1. Ensayo
[0246] La determinación del colesterol en muestras de suero y plasma humanos se realizó en un sistema Roche/Hitachi Cobas c 701/702 que calcula automáticamente la concentración de analito de cada muestra.
[0247] Las muestras que contienen precipitados se centrifugan antes de realizar el ensayo.
[0248] Los parámetros de la máquina Cobas c 701/702 se enumeran en la Tabla III a continuación.
Tabla III. Parámetros de la prueba Cobas c 701/702 para la determinación del colesterol
[0249] Como se revela en los respectivos protocolos de estudio para el Estudio 1 o 2, en la semana 12, dependiendo del resultado de su tratamiento, los sujetos pueden continuar con su curso de tratamiento inicial o reasignarse a otro grupo de tratamiento de forma aleatoria y ciega hasta la semana 24. Por lo tanto, el número de sujetos (N) para el período de 12 semanas o 24 semanas se proporciona para reflejar esta redistribución en la semana 12.
[0250] Es decir, en el Estudio 1, en la Semana 12, los sujetos que recibieron placebo y que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones dolorosas (TJC68) fueron realeatorizados automáticamente para recibir el Compuesto 1 (dosificado como a [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea en dosis de 100 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día que no lograron al menos una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que recibieron 25 mg una vez al día que no lograron una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 50 mg una vez al día
[0251] En el Estudio 2, en la Semana 12, todos los sujetos que recibieron placebo y los sujetos que recibieron la dosis de 50 mg que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) fueron asignados a 100 mg una vez al día en de forma ciega y continuaron el tratamiento hasta la semana 24. Los sujetos de los otros grupos mantuvieron su tratamiento aleatorio hasta la semana 24.
3.1.1.2. Resultados
3.1.1.2.1 Estudio 1
[0252]
Tabla IV. [colesterol tota l] CFB medio (mmol/L): resultados de 12 semanas
T a b la V . M e d ia n a d e r e s u lta d o s d e C F B (m m o l/L ) -12 s e m a n a s
Tabla VI. [colesterol to ta l] CFB medio (mmol/L): resultados de 24 semanas
T a b la V II. [c o le s te ro l to ta l ] C F B m e d io (m m o l/L ) : r e s u lta d o s d e 24 s e m a n a s
3.1.1.2.2 Estudio 2
[0253]
Tabla VIII. [colesterol to ta l] CFB medio (mmol/L) -Resultados de 12 semanas
Tabla X. CFB media mmol/L - resultados de 24 semanas
T l XI. l r l l FB m i mm lL: r l 24 m n
3.1.1.2.3 Estudio 3
[0254]
Tabla XII. [colesterol tota l] niveles (mmol/L) medidos en el Estudio 3 (dosificados a 200 mg una vez al día)
3.1.1.2.4. Estudio 4
[0255]
T l XIII. l r l l niv l mm lL m i n l E i 4
3.1.12.5. Estudio 5
[0256]
Tabl XIV. l r l l FB m i mm lL -R l 1 manas
Ta l XV. l r l l FB m i mm lL -R l 1 m nas
T l XVI. l r l l FB m i mm lL: r l 2 m n
T l X V II. l r l l F B m i m m l L : r l 2 m n
3.1.2. Determinación de LDL
3.1.2.1. Principio del ensayo
[0257] La determinación de LDL está disponible en Quest Diagnostics, Clinical Trials, Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW33JB, Reino Unido. Bajo el catálogo n.° 83721.
[0258] La determinación del colesterol [LDL] se realiza mediante un método automatizado aprovechando la solubilización micelar selectiva del colesterol [LDL] mediante un detergente no iónico y la interacción de un compuesto de azúcar y lipoproteínas (VLDL y quilomicrones).
[0259] Cuando se incluye un detergente en el método enzimático para la determinación del colesterol (colesterol esterasa, reacción de acoplamiento de colesterol oxidasa), las reactividades relativas del colesterol en las fracciones de lipoproteínas aumentan en este orden: [HDL] < quilomicrones < VLDL < [LDL], en el La presencia de Mg2+, un compuesto de azúcar, reduce notablemente la reacción enzimática de la medición del colesterol en VLDL y quilomicrones. La combinación de un compuesto de azúcar con detergente permite la determinación selectiva del colesterol [LDL] en suero (Friedewald et al., 1972; Rifai et al., 1992).
[0260] Ensayo colorimétrico enzimático homogéneo.
[0261] Los ésteres de colesterol se descomponen cuantitativamente en colesterol libre y ácidos grasos mediante la colesterol esterasa.
[0262] En presencia de oxígeno, el colesterol es oxidado por la colesterol oxidasa a A 4-colestenona y peróxido de hidrógeno.
En presencia de peroxidasa, el peróxido de hidrógeno generado reacciona con 4-aminoantipirina y N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-3,5-dimetoxianilina (HSDA) de sodio para formar un tinte azul púrpura.
[0263] La intensidad del color de este tinte es directamente proporcional a la concentración de colesterol y se mide fotométricamente.
3.I.2.2. Ensayo
[0264] La determinación de muestras de suero y plasma humanos [LDL] se realizó en un sistema Roche/Hitachi Cobas c 701/702 que calculan automáticamente la concentración de analito de cada muestra. Las muestras que contienen precipitados se centrifugan antes de realizar el ensayo.
[0265] Los parámetros de la máquina se enumeran en la Tabla XVIII a continuación.
T l XVIII. P r m r r 7 17 2 r l rmin i n LDL
[0266] Como se revela en los respectivos protocolos de estudio para el Estudio 1 o 2, en la semana 12, dependiendo del resultado de su tratamiento, los sujetos pueden continuar con su curso de tratamiento inicial o reasignarse a otro grupo de tratamiento de forma aleatoria y ciega hasta la semana 24. Por lo tanto, el número de sujetos (N) para el período de 12 semanas o 24 semanas se proporciona para reflejar esta redistribución en la semana 12.
[0267] Es decir, en el Estudio 1, en la Semana 12, los sujetos que recibieron placebo y que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) fueron realeatorizados automáticamente para recibir el Compuesto 1 (dosificado como a [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea en dosis de 100 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día que no lograron al menos una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que recibieron 25 mg una vez al día que no lograron una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 50 mg una vez al día
[0268] En el Estudio 2, en la Semana 12, todos los sujetos que recibieron placebo y los sujetos que recibieron la dosis de 50 mg que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones dolorosas (TJC68) fueron asignados a 100 mg una vez al día en de forma ciega y continuaron el tratamiento hasta la semana 24. Los sujetos de los otros grupos mantuvieron su tratamiento aleatorio hasta la semana 24.
3.I.2.3. Resultados
3.1.2.3.1 Estudio 1
[0269]
Tabla XIX. [colesterol tota l] CFB medio (mmol/L) (Figura 4) -Resultados de 12 semanas
T a b la X X . [c o le s te ro l to ta l] C F B m e d io (m m o l/L ) : r e s u lta d o s d e 12 s e m a n a s
Tabla XXI. [colesterol tota l] CFB medio (mmol/L - resultados de 24 semanas)
T a b la X X II. [c o le s te ro l to ta l] C F B m e d io (m m o l/L ) : r e s u lta d o s d e 24 s e m a n a s
3.1.2.3.2 Estudio 2
[0270]
Tabla XXIII. [LDL] CFB medio (mmol/L): resultados de 12 semanas
T l X X IV . L D L F B m i m m l L : r l 12 m n
T l XXV. LDL FB m i mm lL: r l 24 m n
T l XXVI. LDL FB m i mm lL: r l 24 m n
3.1.2.3.3 Estudio 3
[0271]
T l XXVII. LDL niv l mm lL m i n l E i ifi 2 m n v z l í
3.1.2.3.4 Estudio 4
[0272]
T l XXVIII. LDL niv l mm lL m i n l E i 4
3.1.2.3.5 Estudio 5
[0273]
Ta l XXIX. LDL FB m i mm lL -R l 1 m nas
T l XXX. LDL FB m i mm lL: r l 1 m n s
T l XXXI. LDL FB m i mm lL: r l 2 m n
T l XXXII. LDL FB m i mm lL -R l 1 m n R l 2 m n
3.1.3. [HDL] Determinación
3.1.3.1. Principio de ensayo
[0274] La determinación de [HDL] está disponible en Quest Diagnostics, Clinical Trials, Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW33JB, Reino Unido. Bajo el catálogo n.° 83718.
[0275] Este ensayo se basa en una prueba colorimétrica enzimática homogénea. En presencia de iones de magnesio, el sulfato de dextrano forma selectivamente complejos solubles en agua con LDL, VLDL y quilomicrones que son resistentes a las enzimas modificadas con PEG.
[0276] La concentración de colesterol del colesterol [HDL] se determina enzimáticamente mediante la colesterol esterasa y la colesterol oxidasa acopladas con PEG a los grupos amino (aprox. 40 %).
[0277] Los ésteres de colesterol se descomponen cuantitativamente en colesterol libre y ácidos grasos mediante la colesterol esterasa.
Esterasa de colesterol PEG
Ésteres de colesterol HDL HpO -------------------------------------- - Colesterol HDL ácidos grasos libres
[0278] En presencia de oxígeno, el colesterol es oxidado por la colesterol oxidasa a A 4-colestenona y peróxido de hidrógeno.
[0279] En presencia de peroxidasa, el peróxido de hidrógeno generado reacciona con 4-amino-antipirina y N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-3,5-dimetoxianilina de sodio (HSDA) para formar un tinte azul púrpura. La intensidad del color de este tinte es directamente proporcional a la concentración de colesterol y se mide fotométricamente.
2 H?0? 4-aminoantipiridina Peroxidasa Tinción morado azul 5 H20 N(2-b¡droxi-3sulfopropil)-3,5-dimetoxianil¡na de sodio
+ H20 H - *■ (Abs Max = 585 nm)
3.I.3.2. Ensayo
[0280] La determinación de muestras de suero y plasma humanos [HDL] se realizó en un sistema Roche/Hitachi Cobas c 701/702 que calcula automáticamente la concentración de analito de cada muestra. Las muestras que contienen precipitados se centrifugan antes de realizar el ensayo.
[0281] Los parámetros de la máquina se enumeran en la Tabla XXXIII a continuación.
T l XXXIII. P r m r r 7 17 2 r rmin i n
[0282] Como se revela en los respectivos protocolos de estudio para el Estudio 1 o 2, en la semana 12, dependiendo del resultado de su tratamiento, los sujetos pueden continuar con su curso de tratamiento inicial o reasignarse a otro grupo de tratamiento de forma aleatoria y ciega hasta la semana 24. Por lo tanto, el número de sujetos (N) para el período de 12 o 24 semanas se proporciona para reflejar esta redistribución en la semana 12. Es decir, en el Estudio 1, en la Semana 12, los sujetos que recibieron placebo y que no alcanzaron el Se observó una mejora de al menos el 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) fueron aleatorizados automáticamente para recibir el Compuesto 1 (dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea en dosis de 100 mg una vez al día o de 50 mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día que no lograron al menos una mejora del 20%en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que recibieron 25 mg una vez al día que no lograron una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 50 mg una vez al día [0283] En el Estudio 2, en la Semana 12, todos los sujetos que recibieron placebo y los sujetos que recibieron la dosis de 50 mg que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) fueron asignados a 100 mg una vez al día en de forma ciega y continuaron el tratamiento hasta la semana 24. Los sujetos de los otros grupos mantuvieron su tratamiento aleatorio hasta la semana 24.
3.I.3.3. Resultados
3.1.3.3.1 Estudio 1
[0284]
Tabla XXXI. [HDL] CFB medio (mmol/L): resultados de 20 semanas
Tabla XXXV. [HDL] CFB medio (mmol/L): resultados de 20 semanas
T a b la X X X V I. [H D L ] C F B m e d io (m m o l/L ) : r e s u lta d o s d e 24 s e m a n a s
Tabla XXXVII. [HDL] CFB medio (mmol/L): resultados de 24 semanas
3.1.3.3.2 Estudio 2
[0285]
T l XXXVIII. HDL FB m i mm lL
T l XXXIX. HDL FB m i mm lL
T l XL. HDL FB m i mm lL: r l 24 m n
T l XLI. HDL FB m i mm lL: r l 24 m n
3.1.3.3.3 Estudio 3
[0286]
3.1.3.3.4 Estudio 4
[0287]
T l XLIII HDL niv l mm lL m i n l E i 4
3.1.3.3.5 Estudio 5
[0288]
Ta l XLIV. HDL FB m i mm lL -R l 1 m nas
T l XLV. HDL FB m i mm lL -R l 1 m nas
T l X L V I. H D L F B m i m m l L : r l 2 m n
T l XLVII. HDL FB m i mm l L : r l 2 m n
3.1.4. [Colesterol total] - [HDL] - [LDL]cambio porcentual vs línea de base
[0289] Además de la determinación de los valores absolutos de [colesterol total], [HDL] y [LDL], se calculan los cambios porcentuales.
3.1.4.1. Estudio 1
[0290] Los cambios porcentuales medios de CFB con el Compuesto 1 dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] se informan a continuación. Los cambios porcentuales medios de CFB después de 12 semanas se presentan en la Figura 3.
[0291] Como se revela en los respectivos protocolos de estudio para el Estudio 1 o 2, en la semana 12, dependiendo del resultado de su tratamiento, los sujetos pueden continuar con su curso de tratamiento inicial o reasignarse a otro grupo de tratamiento de forma aleatoria y ciega hasta la semana 24. Por lo tanto, el número de sujetos (N) para el período de 12 semanas o 24 semanas se proporciona para reflejar esta redistribución en la semana 12.
[0292] Es decir, en el Estudio 1, en la Semana 12, los sujetos que recibieron placebo y que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) fueron realeatorizados automáticamente para recibir el Compuesto 1 (dosificado como a [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea en dosis de 100 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día que no lograron al menos una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que recibieron 25 mg una vez al día que no lograron una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 50 mg una vez al día.
[0293] En el Estudio 2, en la Semana 12, todos los sujetos que recibieron placebo y los sujetos que recibieron la dosis de 50 mg que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) fueron asignados a 100 mg una vez al día en de forma ciega y continuaron el tratamiento hasta la semana 24. Los sujetos de los otros grupos mantuvieron su tratamiento aleatorio hasta la semana 24.
T l XLVIII. l r l l P r n m i FB Fi r -R l 12 m n
T l XLIX. HDL P r n m i FB Fi r -R l 12 m n
T l L. LDL P r n m i FB Fi r -R l 12 m n
T l L I. P r n m i F B - r l 24 m n
T l LII. HDL P r n m i FB - r l 24 m n
T l LIII. LDL P r n m i FB - r l 24 m n
3.1.4.1.1 Estudio 2
[0294]
T l LIV. l r l l P r n m i FB -R l 12 m n
T l LV. l r l l P r n m i FB -R l 12 m n
T l L V I. P r n m i F B -R l 12 m n
T l LVII. P r n m i FB - r l 12 m n
T l LVIII. P r n m i FB - r l 12 m n
T l LIX. P r n m i FB - r l 12 m n
T l LX. P r n m i FB - r l 24 m n
T l L X I P r n m i F B - r l 24 m n
T l LXII P r n m i FB - r l 24 m n
T l LXIII P r n m i FB - r l 24 m n
T l LXIV. P r n m i FB - r l 24 m n
T l L X V P r n m i F B - r l 24 m n
3.14.2. Estudio 3
[0295] El porcentaje cambia al final del tratamiento (es decir, 10 días) con el Compuesto 1 dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] se calculan frente al valor inicial y se informan en la Tabla LXVI a continuación.
Tabla LXVI V ri i n r n l m i r l v l r ini i l l 1 í Fi ura 1)
3.1.4.2.1 Estudio 4
[0296] El porcentaje cambia al final del tratamiento (es decir, 4 semanas) con el Compuesto 1 dosificado como [Compuesto 1:HCl:3H2O] se calculan frente al valor inicial y se informan en la siguiente tabla.
Tabla LXVII. % de variación media res ecto al valor inicial des ués de 4 semanas (Figura 2)
3.1.4.22 Estudio 5
[0297]
Tabl LXVIII. l r l l FB m i -R l 1 m nas
Se Placeb<200 mg una vez al>día (N = 130
0 - -2 5,369 4,148 4 1,370 3,803 6 0,000 7,187
10 4,710 7,456
Tabla LXX CFB media % - resultados de 10 semanas
Tabla LXXI CFB medio % - resultados de 10 semanas
Tabla LXXII Media CFB % -Resultados de 10 semanas
Tabla LXXIII CFB medio % -Resultados de 10 semanas
T l L X X IV F B m i - r l 2 m n
Tabla LXXV CFB medio % - resultados de 20 semanas
Tabla LXXVI CFB media % - resultados de 20 semanas
T l L X X V II F B m i - r l 2 m n
Tabla LXXVIII CFB media % - resultados de 20 semanas
Tabla LXXIX CFB medio % -Resultados de 10 semanas
3.1.5. Índice aterogénico
3.1.5.1. Principio
[0298] Se ha identificado que el índice aterogénico es un buen predictor de riesgos de trastornos cardiovasculares y es calculado de la siguiente manera:
\colesterol total]
[HDL]
[0299] Como se revela en los respectivos protocolos de estudio para el Estudio 1 o 2, en la semana 12, dependiendo del resultado de su tratamiento, los sujetos pueden continuar con su curso de tratamiento inicial o reasignarse a otro grupo de tratamiento de forma aleatoria y ciega hasta la semana 24. Por lo tanto, el número de sujetos (N) para el período de 12 semanas o 24 semanas se proporciona para reflejar esta redistribución en la semana 12.
[0300] Es decir, en el Estudio 1, en la Semana 12, los sujetos que recibieron placebo y que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones sensibles (TJC68) fueron realeatorizados automáticamente para recibir el Compuesto 1 (dosificado como a [Compuesto 1:HCl:3H2O]) ya sea en dosis de 100 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día de forma ciega; los sujetos que recibieron 50 mg una vez al día que no lograron al menos una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 100 mg una vez al día y los sujetos que recibieron 25 mg una vez al día que no lograron una mejora del 20 % en SJC66 y TJC68 fueron asignados a 50 mg una vez al día
[0301] En el Estudio 2, en la Semana 12, todos los sujetos que recibieron placebo y los sujetos que recibieron la dosis de 50 mg que no lograron al menos una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones inflamadas (SJC66) y el recuento de articulaciones dolorosas (TJC68) fueron asignados a 100 mg una vez al día en de forma ciega y continuaron el tratamiento hasta la semana 24. Los sujetos de los otros grupos mantuvieron su tratamiento aleatorio hasta la semana 24.
3.1.. 2. Resultados
3.1.. 2.1 Estudio 1
[0302] Después de 12 semanas de tratamiento, una variación del índice aterogénico de 0,2 veces menor en comparación con el valor inicial previo al tratamiento para la dosis de 100 mg/b.i.d., y se obtuvo una disminución de 0,35 veces para la dosis de 200 mg q.d., reduciendo así el riesgo cardiovascular.
T l LXXX. Ín i r ni M i FB mm l L Fi r
Tabla LXXXI Índice atero énico CFB medio mmol/L Fi ura 6 -Resultados de 12 semanas
T l LXXXII Ín i r ni P r n m i FB - R l 12 m n
T l L X X X II I Ín i r n i M i F B m m l L - R l 24 m n
T l L X X X IV Ín i r n i F B m i m m l L - R l 24 m n
T l L X X X V . Ín i r n i P r n m i F B - R l 24 m n
3.1..2.2 Estudio 2
[0303] La variación del índice aterogénico en comparación con el pretratamiento se presenta en la Tabla LXXXVI y la Tabla LXXXVII abajo.
Tabla LXXXVI. Índice atero énico CFB medio mmol/L - Resultados de 12 semanas
Tabla LXXXVIII. Índice atero énico CFB medio mmol/L - Resultados de 12 semanas
T l LXXXIX. Ín i r ni P r n m i FB - R l 12 manas
Tabla XC. Índice atero énico CFB medio mmol/L - Resultados de 24 semanas
T l X I. Ín i r ni P r n m i FB - R l 24 m n
T l X II . Ín i r n i F B m i m m lL - R l 24 m n
T l X III. Ín i r ni P r n m i FB - r l 24 m n
3.1..2.3 Estudio
[0304]
Tabla XCIV. Índice atero énico CFB medio mmol/L - Resultados de 10 semanas
Tabla XCV. Índice atero énico CFB medio mmol/L - Resultados de 10 semanas
T l X V II . Ín i r n i F B m i m m l L - R l 2 m n
Tabla XCVIII. Índice atero énico CFB medio mmol/L - Resultados de 20 semanas
T l X IX. Ín i r ni P r n m i FB - R l 2 m n
3.2. Puntuación de actividad de la enfermedad 28 (DAS28)
[0305] El (DAS28(PCR)) es un sistema desarrollado y validado por la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) para medir el progreso y la mejora de la artritis reumatoide y ha sido ampliamente validado (Wells et al., 2008). La puntuación DAS28 (PCR) incluye un recuento de 28 articulaciones sensibles e inflamadas, medición de PCR a partir de análisis de sangre y una evaluación de la salud general en una escala visual analógica (Fransen et al., 2003).
[0306] Los valores de DAS28 (PCR) oscilan entre 2,0 y 10,0 y, más concretamente, reflejan el siguiente estado:
• Remisión: DAS28(PCR) <2,6
• Baja actividad de la enfermedad: 2,6 < DAS28(PCR) < 3,2
• Actividad moderada de la enfermedad: 3,2 < DAS28 (PCR) < 5,1
• Alta actividad de la enfermedad: DAS28(PCR) >5,1
[0307] En la práctica, la medición DAS28 (PCR) implica la evaluación de 28 articulaciones diferentes, incluidas en la medición (articulaciones interfalángicas proximales (10 articulaciones), articulaciones metacarpofalángicas (10), muñecas (2), codos (2), hombros (2) y rodillas (2)). Al observar estas articulaciones, se cuenta tanto el número de articulaciones con sensibilidad al tacto como la hinchazón.
[0308] En segundo lugar, se mide el nivel de proteína C reactiva (PCR).
[0309] Finalmente, el paciente realiza una evaluación subjetiva de la actividad de la enfermedad durante los 7 días anteriores en una escala entre 0 y 100, donde 0 es "sin actividad" y 100 es "la mayor actividad posible".
[0310] A continuación, la puntuación DAS28 (PCR) se calcula de la siguiente manera:
[0311] En primer lugar, se le pide al paciente que haga una marca vertical en una escala analógica visual (EVA) de 100 mm correspondiente a su salud general o actividad global de la enfermedad. Utilizando una pantalla táctil electrónica, la marca se mide desde el lado izquierdo en mm para obtener el valor VAS, que se utiliza en la siguiente fórmula.
[0312] En segundo lugar, se realiza al paciente un examen de la articulación inflamada y sensible. Se registran las articulaciones inflamadas y sensibles. De este examen se obtiene la cantidad total de articulaciones inflamadas (SJC) y la cantidad total de articulaciones sensibles (TJC), que se utilizan en la siguiente fórmula.
[0313] En tercer lugar, se miden los niveles de proteína C reactiva (PCR) (en mg/dL).
[0314] Finalmente, los valores obtenidos anteriormente (VAS, JTC28, SJC28 y PCR) se calculan en la siguiente fórmula para obtener la puntuación DAS28 (PCR).
DAS28(CRP) = 0.56 * / f jC 28 0.28/SJC28 0.25 ln(CRP 1) 0.014 * VAS [0315] El número de sujetos (N) proporcionados en cada grupo corresponde al número de pacientes que inician el estudio en cada grupo, y los datos de DAS28 (PCR) que se informan a continuación corresponden a los pacientes que respondieron y que continuaron durante las 24 semanas completas de su tratamiento inicial.
3.2.1.1. Resultados
3.2.1.1.1 Estudio 1
[0316] La variación de DAS28 (PCR) después de 12 semanas de tratamiento se presenta en la Tabla C a continuación.
T a b la C . V a r ia c ió n d e l D A S 28 d e l e s tu d io 1: re s u lta d o s a la s 12 s e m a n a s
Tabla CI. Estudio 1 - Puntuaciones DAS28(PCR) - Resultados de 24 semanas
3.2.1.1.1 Estudio 2
[0317] La variación de DAS28 (PCR) después de 12 semanas y 24 semanas de tratamiento se presenta en la Tabla CII y a continuación.
Tabla CII. Estudio 2 variación de DAS28 durante 12 semanas
Tabla CIII. Estudio 2 variación de DAS28 durante 24 semanas
3.3. Análisis de PCR
3.3.1.1. Principio del ensayo
[0318] La determinación de [PCR] está disponible en Quest Diagnostics, Clinical Trials, Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW33JB, Reino Unido, bajo el catálogo n.° 86140.
[0319] La determinación de la PCR se realiza mediante un ensayo inmunoturbidimétrico para la determinación cuantitativa in vitro de la PCR en suero y plasma humanos en sistemas Roche/Hitachi cobas c, en los que la PCR humana se aglutina con partículas de látex recubiertas con anticuerpos monoclonales anti-PCR. Los agregados se determinan turbidimétricamente (Eda et al., 1998; Price et al., 1987).
3.3.I.2. ensayo
[0320] La determinación de muestras de suero y plasma humanos [PCR] se realizó en un sistema Roche/Hitachi Cobas c 301 c 501/502 que calcula automáticamente la concentración de analito de cada muestra. Las muestras que contienen precipitados se centrifugan antes de realizar el ensayo.
[0321] Los parámetros de la máquina se enumeran en la Tabla CIV y la Tabla CV a continuación. Los resultados utilizando cualquiera de los LOCF se muestran a continuación. Se muestra el valor p corregido por Hommel para las comparaciones por pares de cada grupo con placebo.
[0322] El número de sujetos (N) proporcionados en cada grupo corresponde al número de pacientes que comienzan el estudio en cada grupo, y los datos ACR que se informan a continuación corresponden a los pacientes que respondieron que continuaron durante las 24 semanas completas en su curso de tratamiento inicial.
Tabla CIV. Parámetros de prueba Cobas c 311 para determinación
Tabla CV. Parámetros de prueba Cobas c 501/502 para determinación PCR
3.3.1.1. Resultados
3.3.1.1.1 Estudio 1
[0323] La variación de la PCR después del tratamiento se presenta en la Tabla CVI a continuación.
Tabla CVI. Estudio 1: Variación de la PCR
______
Tabla I. Estudio 1 - Valores de PCR - Resultados a las 24 semanas
3.3.1.1.2 Estudio 2
[0324] La variación de la PCR después del tratamiento se presenta en la siguiente tabla.
Tabla II. Estudio 2 - Valores de PCR
3.3.2. Biomarcadores asociados a dislipidemia
3.3.2.I. Proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP)
[0325] La concentración de CETP en plasma se determinó utilizando un kit ELISA disponible comercialmente de Alpco (26-G Keewaydin Drive, Salem, NH 03079 EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Número de catálogo 47-CETH-E01, número de lote utilizado: 812RCL.
[0326] La actividad de CETP endógena en plasma se determinó mediante un método fluorescente utilizando liposomas donantes enriquecidos con ésteres de colesterilo marcados con nitrobenzoxadiazol (NBD-CE) de Roar Biomedical (Roar Biomedical, Inc., Audubon Biomedical Center, 3960 Broadway, Nueva York, NY 10032 EE. UU.). En resumen, los medios de incubación contenían 4 pl de liposomas del donante y l0 pl de plasma en un volumen final de 200 pl de PBS. Las incubaciones se realizaron durante 3 h a 37 °C en un lector de fluorescencia de microplacas. La transferencia mediada por CETP de ésteres de colesterilo marcados con nitrobenzoxadiazol de donantes autoapagados a lipoproteínas plasmáticas endógenas aceptoras se controló mediante el aumento de la intensidad de la fluorescencia (excitación, 465 nm; emisión, 535 nm). Las cantidades de NBD-CE transferidas (en pmol) se calcularon utilizando una curva estándar, que representaba la intensidad de fluorescencia y la concentración de NBD-CE dispersadas en propan-2-ol. Los resultados se expresaron como la tasa de transferencia inicial de NBD-CE después de la deducción de los valores en blanco. La actividad CETP se calculó como pmol de transferencia de éster de colesterilo/pl de plasma/h. Número de catálogo RB-CETP, número de lote utilizado l0l17067.
Tabla 111. Estudio 4 Variación del nivel CETP
3.3.2.2. Proproteína convertasa subtilisinlkexina tipo 9 (PCSK9)
[0327] La concentración de PCSK9 en plasma se determinó utilizando un kit ELISA disponible comercialmente de R&D Systems (614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413, EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Número de catálogo DPC900, número de lote utilizado: 321050.
Tabla IV. Estudio 4: variación del nivel de PCSK9
3.3.2.3. Apolipoproteínas (ApoA-I, ApoB, ApoC-II y ApoC-III)
[0328] ApoAl y ApoB se midieron en el autoanalizador Selectra (Sopachem BV, 44-RI Straat 33, 4051 AP Ochten, Países Bajos). Todos los ensayos estaban disponibles comercialmente en DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Alte Strasse 9, 65558 Holzheim, Alemania.
[0329] Las concentraciones plasmáticas de ApoC-II y ApoC-III se determinan utilizando kits ELISA disponibles comercialmente de Abnova (9.° piso, N°.108, Jhouzih St., distrito de Neihu. Ciudad de Taipei, 114, Taiwán) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. apoC2: número de catálogo KA0464, número de lote utilizado: 08871403. apoC3: número de catálogo KA0465, número de lote utilizado: 02961525.
Tabla VI. Estudio 4: variación del nivel de A oB
Tabla VIII. Estudio 4: variación del nivel de A oC-III
3.3.2.4. Colesterol plasmático, colesterol [HDL] y triglicéridos
[0330] Los triglicéridos, el colesterol [HDL] y el colesterol plasmático se midieron en el autoanalizador Selectra (Sopachem BV, 44-RI Straat 33, 4051 AP Ochten, Países Bajos). Todos los ensayos estaban disponibles comercialmente en DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Alte Strasse 9, 65558 Holzheim, Alemania.
[0331] El colesterol libre en plasma se analiza utilizando un ensayo disponible comercialmente de Instruchemie (Zwet 26, 9932 Ab Delfzijl, Países Bajos).
T l IX. E i 4: v ri i n l niv l ri li ri
Tabla X. Estudio 4 - Variación del nivel de colesterol total
Tabla XI. Estudio 4: variación del nivel de HDL
3.3.2.5. Amiloide A sérico plasmático (SAA)
[0332] La concentración de SAA en plasma se determinó utilizando un kit Novex ELISA disponible comercialmente de Life technologies (Bleiswijk, Países Bajos) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Número de catálogo KHA0011, número de lote utilizado: 1433688A.
Tabla XII. Estudio 4: variación del nivel de SAA
3.3.2.6. Lecitina-colesterol aciltransferasa plasmática (LCAT)
[0333] La actividad LCAT se determinó utilizando un ensayo disponible comercialmente de Roar Biomedical. En breve; los medios de incubación contenían 0,5 pl de reactivo de sustrato y 4 pl de plasma en un volumen final de 100 ml de tampón de ensayo. Las incubaciones se realizaron durante 1 h a 37°C en una placa de microtitulación. A continuación, se agregaron 200 pl de reactivo READ a los pocillos y, después de mezclar, se transfirieron 200 pl a una microplaca compatible con fluorescencia negra. La placa se leyó con excitación de 340 nm, emisión de 390 nm y 450 nm. La actividad LCAT se expresó como una relación de la emisión a 390 nm y 450 nm. Estas dos longitudes de onda representan el sustrato LCAt hidrolizado y no hidrolizado. Un aumento en la proporción indica una mayor actividad LCAT. Número de catálogo RB-LCAT, número de lote usado 13581392.
Tabla XIII. Estudio 4: variación del nivel de LCAT
3.3.2.7. Lipoproteína A (Lp(a))
[0334] La lipoproteína A (Lp(a)) se midió en el autoanalizador Selectra (Sopachem BV, 44-RI Straat 33, 4051 AP Ochten, Países Bajos). Todos los ensayos estaban disponibles comercialmente en DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Alte Strasse 9, 65558 Holzheim, Alemania.
T l X IV E i 4 : v r i i n l n iv l L A
3.3.2.8. Ensayo de paraoxonasa (PON)
[0335] Las paraoxanasas están involucradas, en particular PONI tiene un papel en la prevención de la aterosclerosis.
[0336] El ensayo PON se realiza según el protocolo publicado por Mackness et al. (Mackness et al., 2003).
Tabla XV. Estudio 4 - Variación del nivel PON1
3.4. Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) %
[0337] El índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) es un cálculo numérico derivado de la suma de productos de una lista de 8 elementos (consulte la Tabla XVI a continuación) y se multiplica por factores de ponderación para cada elemento para definir la gravedad de la "actividad de la enfermedad" en pacientes con Enfermedad de Crohn (EC)[1]. Esencialmente, el CDAI representa una estimación numérica de la interpretación que hace un médico de los síntomas del paciente. Los valores del índice de 150 e inferiores se asocian con una enfermedad inactiva o inactiva (es decir, "remisión"). Los valores superiores a 150 son indicativos de enfermedad activa y superiores a 450, enfermedad extremadamente grave. %
[0338] En el presente estudio, la remisión clínica se define como una puntuación CDAI de < 150 puntos y una respuesta clínica se define como una disminución de la puntuación CDAI de al menos menos 100 puntos.
T l XVI. m n n l l DAI
3.5. Puntuaciones endoscópicas para la enfermedad de Crohn
[0339] Para la evaluación de la gravedad de la enfermedad, el Índice de Gravedad de la Enfermedad de Crohn (CDEIS) y se puede utilizar la Puntuación Endoscópica Simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD). Estas son puntuaciones validadas para la medición de los resultados endoscópicos. (Sipponen et al, 2010)
3.5.1. CDEIS
[0340] Para la clasificación de los resultados endoscópicos, el intestino se divide en cinco segmentos: íleon terminal, colon derecho, transverso, izquierdo y recto. Se puntúa el íleon en toda su extensión examinada. El segmento de colon derecho incluía el ciego, la válvula ileocecal y el colon ascendente hasta el ángulo hepático. El segmento intestinal entre los ángulos hepático y esplénico era el colon transverso. El colon izquierdo incluía tanto el colon descendente como el sigmoide. El recto era el segmento distal a la unión rectosigmoidea. Para el CDEIS, como se definió originalmente, en cada segmento se registra la presencia de úlceras superficiales mucosas, la presencia de úlceras profundas, la extensión de la superficie afectada por la enfermedad, la extensión de la superficie ulcerada y la presencia de estenosis ulceradas o no ulceradas.7 El CDEIS La puntuación puede oscilar entre 0 y 44; una puntuación más alta indica una enfermedad más grave. Un CDEIS inferior a 3 se clasifica como inactivo, de 3 a 9 es levemente activo, de 9 a 12 es moderadamente activo y >12 es una enfermedad gravemente activa.
3.5.2. SES-CD
[0341] Para el SES-CD, cuatro variables endoscópicas en los cinco segmentos se puntúan de 0 a 3: la variable "presencia y tamaño de úlceras" se puntúa 0 cuando no hay úlceras presentes, las úlceras pequeñas (diámetro 0,1-0,5 cm) se puntúan 1, úlceras de tamaño mediano (diámetro 0,5-2 cm) 2 y úlceras grandes (>2 cm) 3. La variable "extensión de la superficie ulcerada" se puntúa 0 cuando no había úlceras presentes, 1 cuando la extensión era <10 %, 2 cuando la extensión es 10 %-30 %, y 3 cuando es >30 %. La extensión variable de la superficie afectada se puntúa 0 si no hay ninguna, 1 cuando <50 %, 2 cuando 50 %-75 % y 3 cuando >75 %. La presencia y el tipo de estrechamientos se puntúan con 0 cuando no hay ningún estrechamiento presente, un estrechamiento transitable se puntúa con 1, varios estrechamientos pasables se puntúan con 2 y un estrechamiento no transitable se puntúa con 3. SES-CD entre 0 y 2 sugiere enfermedad inactiva, 3 -6 es una enfermedad levemente activa, 7-15 es una enfermedad moderadamente activa y >16 es una enfermedad gravemente activa.
T l X V II. E i - 1 m n P n i n E - D L F
Tabla XVIII. Estudio de 5 a 10 semanas de res uestas derivadas de SES-CD LOCF
Tabla XIX. Estudio de 5 a 10 semanas de respuestas derivadas de SES-CD (LOCF) mediante terapia r vi n TNF
Tabla XX. Estudio de 5 a 10 semanas de respuestas derivadas de SES-CD (LOCF) mediante la detección del nivel de PCR
Tabla XXI. Estudio de 5 a 10 semanas de respuestas derivadas de SES-CD (LOCF) según el uso inicial de corticosteroides
OBSERVACIONES FINALES
[0342] Los expertos en la técnica apreciarán que las descripciones anteriores son de naturaleza ejemplar y explicativa y pretenden ilustrar la invención y sus formas de realización preferidas. A través de experimentación rutinaria, un artesano reconocerá modificaciones y variaciones aparentes que pueden realizarse sin apartarse del espíritu de la invención. Se pretende que todas las modificaciones que entren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas se incluyan en las mismas. Por tanto, se pretende que la invención quede definida no por la descripción anterior, sino por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
[0343] Debe entenderse que factores tales como la capacidad diferencial de penetración celular de los diversos compuestos pueden contribuir a discrepancias entre la actividad de los compuestos en los ensayos bioquímicos y celularesin vitro.
[0344] Al menos algunos de los nombres químicos del compuesto de la invención, tal como se dan y se exponen en esta solicitud, pueden haberse generado de forma automatizada mediante el uso de un programa de software de denominación química disponible comercialmente y no se han verificado de forma independiente. Los programas representativos que realizan esta función incluyen la herramienta de nombres Lexichem vendida por Open Eye Software, Inc. y la herramienta Autonom Software vendida por MDL, Inc. En el caso de que el nombre químico indicado y la estructura representada difieren, prevalecerá la estructura representada.
REFERENCIAS
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Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto según la Fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o la sal de un solvato del mismo para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis y/o dislipidemia.
  2. 2. La sal farmacéuticamente aceptable de un solvato para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha sal de un solvato es un aducto [Compuesto según Fórmula I:HCl:3H2O].
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 1, en profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis.
  4. 4. Una composición farmacéutica para uso en la profilaxis y/o tratamiento de aterosclerosis y/o dislipidemia, que comprende el compuesto según la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 1o 3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso según la reivindicación 4 en un individuo que presenta un perfil lipídico anormal.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso según la reivindicación 1o 3, o composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso según la reivindicación 4, en el que el nivel anormal de lípidos se caracteriza por [LDL] por debajo de 50 mg/dL (o por debajo de 1,3 mmol/L) y [HDL] por debajo de 40 mg/dL (o por debajo de 1,04 mmol/L).
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 1 o 3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso según la reivindicación 4 en un paciente clínico que no padece AR.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 1 o 3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso según la reivindicación 4 en un paciente clínico no afectado por AR, en el que la afección que no padece AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR).
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 1 o 3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso según la reivindicación 4 en un paciente clínico no afectado por AR, en el que la afección que no padece AR se mide mediante la puntuación DAS28(PCR), en el que la puntuación DAS28(PCR) es inferior a 2,6.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 1 o 3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso según la reivindicación 4 en un paciente clínico no afectado por AR, en el que la afección que no padece AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR), y que tiene un nivel de PCR mayor a 3 mg/L.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 1 o 3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso según la reivindicación 4 en un paciente clínico afectado por AR, en el que el compuesto de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención es administrado al menos una vez por semana durante un período superior a 4 semanas.
  12. 12. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 1o 3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso según la reivindicación 4 en un paciente clínico afectado por AR, en el que la condición clínica del paciente afectado por AR se mide mediante la puntuación DAS28 (PCR).
  13. 13. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 12, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso según la reivindicación 12, en la que la puntuación DAS28(PCR) es mayor que 3,2.
  14. 14. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 5-13, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 4-13, en el que dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis de 100 mg dos veces al día.
  15. 15. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 5-13, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-13, en el que dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis de 200 mg una vez al día.
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