TW201605455A - Ｂｅｔ抑制劑與布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之組合 - Google Patents

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Abstract

本文揭示用於治療B細胞惡性病之方法、組成物、及套組，該治療包含投予BTK抑制劑(例如，依魯替尼(ibrutinib))及BET抑制劑之組合。本文亦揭示用於治療抗BTK B細胞惡性病、或MYC驅動B細胞惡性病之方法、組成物、及套組，該治療包含投予BTK抑制劑(例如，依魯替尼)及BET抑制劑之組合。本文進一步揭示評估具有B細胞惡性病之患者用於BTK抑制劑(例如，依魯替尼)及BET抑制劑之組合治療之方法，該評估基於該患者之MYC表現程度。

Description

BET抑制劑與布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之組合 [相關申請案之交互參照]
本申請案主張2014年7月25日提出之美國臨時申請案第62/029,346號之優先權，該申請案係以引用方式併入本文中。
布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)屬於非受體酪胺酸激酶之Tec家族中之一員，其係在除了T淋巴細胞及自然殺手細胞以外的所有造血細胞類型中表現的關鍵傳訊酶。在連接細胞表面B細胞受體(BCR)刺激至下游細胞內反應之B細胞傳訊途徑中，BTK扮演要角。
在某些實施例中，本文揭示治療有治療需要之個體中的B細胞惡性病之方法，其包含向個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在一些實施例中，相較於單獨投予BTK抑制劑或BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。在一些實施例中，該組合使B細胞惡性病對BTK抑制劑敏感。在一些實施例中，BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，BTK抑制劑係式(A)或式(A1)化合 物。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，B細胞惡性病係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些實施例中，B細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。在一些實施例中，B細胞惡性病係抗BTK抑制劑B細胞惡性病。在一些實施例中，依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。在一些實施例中，依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。在一些實施例中，依魯替尼係經口投予。在一些 實施例中，依魯替尼及BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。在一些實施例中，方法進一步包含投予第三治療劑。在一些實施例中，第三治療劑係選自化學治療劑或輻射治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
在某些實施例中，本文揭示治療抗BTK抑制劑B細胞惡性病之方法，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在一些實施例中，相較於單獨投予BTK抑制劑或BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。在一些實施例中，該組合使B細胞惡性病對BTK抑制劑敏感。在一些實施例中，BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，BTK抑制劑係式(A)或式(A1)化合物。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施 例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，B細胞惡性病係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些實施例中，B細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。在一些實施例中，依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。在一些實施例中，依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。在一些實施例中，依魯替尼係經口投予。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。在一些實施例中，方法進一步包含投予第三治療劑。在一些實施例中，第三治療劑係選自化學治療劑或輻射治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟 達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
在某些實施例中，本文揭示治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在一些實施例中，相較於單獨投予BTK抑制劑或BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。在一些實施例中，該組合使B細胞惡性病對BTK抑制劑敏感。在一些實施例中，BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，BTK抑制劑係式(A)或式(A1)化合物。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些實施例中，DLBCL係復發性或難治性DLBCL。在一些實施例中，依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。在一些實施例 中，依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。在一些實施例中，依魯替尼係經口投予。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。在一些實施例中，方法進一步包含投予第三治療劑。在一些實施例中，第三治療劑係選自化學治療劑或輻射治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
在某些實施例中，本文揭示治療與c-MYC提高表現有關之B細胞惡性病之方法，其包含：(a)測定個體之樣本中的c-MYC之表現程度；以及(b)若該個體具有提高表現程度之c-MYC，則向該個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在一些實施例中，c-MYC之提高程度相較於參考之表現程度係1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍、或更高。在一些實施例中，參考程度係不具有B細胞惡性病之個體中的c-MYC之表現程度。在一些實施例中，相較於單獨投予BTK抑制劑或BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。在一些實施例中，該組合使B細胞惡性病對BTK抑制劑敏感。在一些實施例中，BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑 制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，BTK抑制劑係式(A)或式(A1)化合物。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，B細胞惡性病係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險SLL、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些實施例中，B細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。在一些實施例中，樣本係血液樣本或血清樣本。在一些實施例 中，測定樣本中的c-MYC之表現程度包含量測樣本中編碼c-MYC之核酸的量。在一些實施例中，樣本包含一或多種腫瘤細胞。在一些實施例中，核酸係mRNA。在一些實施例中，方法進一步包含使用微陣列偵測核酸。在一些實施例中，方法進一步包含核酸之擴增。在一些實施例中，擴增係聚合酶鏈反應。在一些實施例中，依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。在一些實施例中，依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。在一些實施例中，依魯替尼係經口投予。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。在一些實施例中，方法進一步包含投予第三治療劑。在一些實施例中，第三治療劑係選自化學治療劑或輻射治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
在某些實施例中，本文揭示選擇具有B細胞惡性病之個體用於包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合療法的方法，該方法包含：(a)量測個體之樣本中的c-MYC之表現程度；(b)比較c-MYC之表現程度與參考程度；以及(c)若個體具有相較於參考程度提高程度之c-MYC，則將個體表徵為用於包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合療法的候選者。在一些實施例中，MYC之提高程度相較於參考程度之表現係1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85 倍、90倍、95倍、100倍、或更高。在一些實施例中，參考程度係不具有B細胞惡性病之個體中的c-MYC之表現程度。在一些實施例中，相較於單獨投予BTK抑制劑或BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。在一些實施例中，該組合使B細胞惡性病對BTK抑制劑敏感。在一些實施例中，BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，BTK抑制劑係式(A)或式(A1)化合物。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，B細胞惡性病係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險SLL、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細 胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些實施例中，B細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。在一些實施例中，樣本係血液樣本或血清樣本。在一些實施例中，測定樣本中的c-MYC之表現程度包含量測樣本中編碼c-MYC之核酸的量。在一些實施例中，樣本包含一或多種腫瘤細胞。在一些實施例中，核酸係mRNA。在一些實施例中，方法進一步包含使用微陣列偵測核酸。在一些實施例中，方法進一步包含核酸之擴增。在一些實施例中，擴增係聚合酶鏈反應。
在某些實施例中，本文揭示醫藥組合，其包含：(a)BTK抑制劑；(b)BET抑制劑；以及(c)醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，相較於單獨投予BTK抑制劑或BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。在一些實施例中，該組合使B細胞惡性病對BTK抑制劑敏感。在一些實施例中，BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，BTK抑制劑係式(A)或式(A1)化合物。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I- BET151。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，組合係呈組合劑型。在一些實施例中，組合係呈分開劑型。
在某些實施例中，本文揭示治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合用於治療有治療需要之個體中的B細胞惡性病之用途。在一些實施例中，相較於單獨投予BTK抑制劑或BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。在一些實施例中，該組合使B細胞惡性病對BTK抑制劑敏感。在一些實施例中，BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，BTK抑制劑係式(A)或式(A1)化合物。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，B細胞惡性病係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白 血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些實施例中，B細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。在一些實施例中，B細胞惡性病係抗BTK抑制劑B細胞惡性病。在一些實施例中，依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。在一些實施例中，依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。在一些實施例中，依魯替尼適合用於經口投予。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。在一些實施例中，組合進一步包含第三治療劑。在一些實施例中，第三治療劑係選自化學治療劑或輻射治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
在某些實施例中，本文揭示治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑 制劑之組合用於治療抗BTK抑制劑B細胞惡性病之用途，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在一些實施例中，相較於單獨投予BTK抑制劑或BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。在一些實施例中，該組合使B細胞惡性病對BTK抑制劑敏感。在一些實施例中，BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，BTK抑制劑係式(A)或式(A1)化合物。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，B細胞惡性病係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞 淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些實施例中，B細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。在一些實施例中，依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。在一些實施例中，依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。在一些實施例中，依魯替尼係適合用於經口投予。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。在一些實施例中，組合進一步包含第三治療劑。在一些實施例中，第三治療劑係選自化學治療劑或輻射治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
在某些實施例中，本文揭示治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之用途，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在一些實施例中，相較於單獨投予BTK抑制劑或BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。在一些實施例中，該組合使B細胞惡性病對BTK抑制劑敏感。在一些實施例中，BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、 GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，BTK抑制劑係式(A)或式(A1)化合物。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些實施例中，DLBCL係復發性或難治性DLBCL。在一些實施例中，依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。在一些實施例中，依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。在一些實施例中，依魯替尼係經口投予。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。在一些實施例中，方法進一步包含投予第三治療劑。在一些實施例中，第三治療劑係選自化學治療劑或輻射治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、 CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
在某些實施例中，本文揭示治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合用於治療與具有提高表現程度的c-MYC之個體中的c-MYC之提高表現有關的B細胞惡性病之用途。在一些實施例中，c-MYC之提高程度相較於參考之表現程度係1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍、或更高。在一些實施例中，參考程度係不具有B細胞惡性病之個體中的c-MYC之表現程度。在一些實施例中，相較於單獨投予BTK抑制劑或BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。在一些實施例中，該組合使B細胞惡性病對BTK抑制劑敏感。在一些實施例中，BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，BTK抑制劑係式(A)或式(A1)化合物。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，B細 胞惡性病係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險SLL、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些實施例中，B細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。在一些實施例中，樣本係血液樣本或血清樣本。在一些實施例中，測定樣本中的c-MYC之表現程度包含量測樣本中編碼c-MYC之核酸的量。在一些實施例中，樣本包含一或多種腫瘤細胞。在一些實施例中，核酸係mRNA。在一些實施例中，方法進一步包含使用微陣列偵測核酸。在一些實施例中，方法進一步包含核酸之擴增。在一些實施例中，擴增係聚合酶鏈反應。在一些實施例中，依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。在一些實施例中，依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。在一些實施例中，依魯替尼係經口投予。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。在一些實施例中，方法進一步包含投予第三治療劑。在一些實施例中，第三治療劑係選自化學治療劑或輻射治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星 (doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
本發明之各種態樣與附加申請專利範圍中之特徵一起闡述。藉由參考闡述利用本發明之原理之說明性實施例的下列【實施方式】及隨附圖式將更佳地了解本發明之特徵及優勢，在圖式中：圖1A至1F顯示細胞生長曲線，其說明BET抑制劑使ABC-DLBCL細胞系TMD8及LY10對依魯替尼敏感。
圖2說明依魯替尼與BET抑制劑之組合在不同細胞系中之交互反應性質。
圖3A顯示在BET抑制劑(iBET151)、依魯替尼、或二種藥物之組合存在下生長的TMD8細胞之細胞存活性分析的藥物劑量矩陣資料之協同分數。圖中之數字表明以相應化合物組合治療3天之細胞相對於媒劑對照處理細胞之生長抑制百分比。圖3B顯示相應等效線圖，其中對角線左側之點表示協同組合。
圖3C顯示在BET抑制劑(JQ1)、依魯替尼、或二種藥物之組合存在下生長的TMD8細胞之細胞存活性分析的藥物劑量矩陣資料之協同分數。圖中之數字表明以相應化合物組合治療3天之細胞相對於媒劑對照處理細胞之生長抑制百分比。圖3D顯示相應等效線圖，其中對角線左側之點表示協同組合。
圖3E顯示在BET抑制劑(OTX015)、依魯替尼、或二種藥物之組合存 在下生長的TMD8細胞之細胞存活性分析的藥物劑量矩陣資料之協同分數。圖中之數字表明以相應化合物組合治療3天之細胞相對於媒劑對照處理細胞之生長抑制百分比。圖3F顯示相應等效線圖，其中對角線左側之點表示協同組合。
圖4A至4E說明BET抑制劑JQ1之組合增強依魯替尼對A20腫瘤之生長抑制效應。顯示以媒劑(圖4B)、依魯替尼(圖4C)、JQ1(圖4D)、或依魯替尼及JQ1之組合(圖4E)治療之個別動物的腫瘤大小隨時間變化之圖。圖4A提供圖4B至4E中所顯示之相應個別資料之平均值及標準誤。
圖5說明BET抑制劑JQ1之組合增強A20模型中之NK細胞毒性。
特定用語
除非另外定義，否則本文中所使用的所有技術及科學用語具有所主張之標的物所屬領域中具有通常知識者所一般了解的相同意義。應理解，早先之一般描述及以下詳細描述僅為例示性及說明性的，並不限制所主張之任何標的物。在本申請案中，除非另外明確說明，否則使用單數包括復數。須注意，除非上下文另外明確規定，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指稱物。在本申請案中，除非另外說明，否則使用「或」意謂「及/或」。此外，使用用語「包括(including)」以及其他形式諸如「包括(include/includes/included)」不表示限制。
如本文中所使用，範圍及量可表示為「約」一具體值或範圍。約亦包括確切量。因此「約5μL」意謂「約5μL」且亦意謂「5μL」。一般而言，用語「約」包括可預期在實驗誤差範圍內之量。
本文中所使用之章節標題僅出於組織目的且不應被視為限制所描述之標的物。
「抗體」及「免疫球蛋白」(Ig)為具有相同結構特徵的醣蛋白。該等 用語係同義地使用。在一些情況下，免疫球蛋白之抗原特異性可為已知。
用語「抗體」以最廣含義使用且涵蓋完全組裝的抗體、可結合抗原的抗體片段(例如，Fab、F(ab')2、Fv、單鏈抗體、雙價抗體、抗體嵌合體、雜交抗體、雙特異性抗體、人化抗體、及其類似物)及包含前述的重組肽。
如本發明所使用之用語「單株抗體」及「mAb」係指自實質上均質之抗體群體獲得之抗體，即構成該群體之個別抗體除可以少量存在之可能天然發生的突變以外均相同。
「天然抗體」及「天然免疫球蛋白」通常為約150,000道耳頓的異四聚體醣蛋白，由兩條相同輕(L)鏈及兩條相同重(H)鏈組成。各輕鏈藉由一個共價雙硫鍵與重鏈連接，而在不同免疫球蛋白同型之重鏈之間，雙硫鍵的數目各不相同。各重鏈及輕鏈亦具有規律地間隔開之鏈內雙硫鍵。各重鏈在一端具有可變結構域(VH)，後接多個恆定結構域。各輕鏈在一端具有可變結構域(VL)且在其另一端具有恆定結構域；輕鏈之恆定結構域與重鏈之第一恆定結構域對準，且輕鏈可變結構域與重鏈之可變結構域對準。據信特定胺基酸殘基形成輕鏈與重鏈可變結構域之間的介面。
用語「可變」係指抗體之間可變結構域之某些部分的序列差異極大的事實。可變區賦予抗原結合特異性。然而，可變性並非均勻分布於整個抗體可變結構域中。在輕鏈及重鏈可變結構域兩者中，可變性集中於稱為互補決定區(CDR)或超變異區的三個區段中。可變結構域之較高度保守部分稱為框架(FR)區。天然重鏈及輕鏈之可變結構域各自包含由三個CDR連接之主要採取β-折疊片組態之四個FR區，該等CDR形成連接且在一些情況下形成β-折疊片結構之一部分的環。各鏈中之CDR藉由FR區保持緊密鄰近，且與來自另一鏈之CDR造成抗體抗原結合位點之形成(見Kabat et al.(1991)NIH PubL.No.91-3242,Vol.I,pages 647-669)。恆定結構域不直接涉及抗體與抗原之結合，但展現多種效應子功能，諸如Fc受體 (FcR)結合、使抗體參與抗體依賴性細胞毒性、啟始補體依賴性細胞毒性、及肥大細胞去顆粒。
本文中所使用之用語「超變異區」係指負責抗原結合之抗體胺基酸殘基。超變異區包含「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(即，輕鏈可變結構域之殘基24-34(L1)、50-56(L2)、及89-97(L3)及重鏈可變結構域之殘基31-35(H1)、50-65(H2)、及95-102(H3)；Kabat et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institute of Health,Bethesda,Md.)及/或「超變異環」之該等殘基(即，輕鏈可變結構域之殘基26-32(L1)、50-52(L2)、及91-96(L3)及重鏈可變結構域之(H1)、53-55(H2)、及96-101(13)；Clothia and Lesk,(1987)J.Mol.Biol.,196：901-917)。「框架」或「FR」殘基係該等除了如本文所認定之超變異區殘基以外的可變結構域殘基。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳為完整抗體之抗原結合區或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab、F(ab')2、及Fv片段；雙價抗體；線性抗體(Zapata et al.(1995)Protein Eng.10：1057-1062)；單鏈抗體分子；及由抗體片段形成之多特異性抗體。抗體之木瓜酶消化產生兩種相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，其各自具有單一抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，其名稱反映其易於結晶之能力。胃蛋白酶處理產生具有兩個抗原組合位點且仍能夠交聯抗原的F(ab')2片段。
「Fv」係含有完全抗原識別及結合位點的最小抗體片段。此區由一個重鏈可變結構域及一個輕鏈可變結構域以緊密非共價締合之二聚物組成。在此組態中，每一可變結構域之三個CDR交互作用以在VH-VL二聚體之表面上界定抗原結合位點。此六個CDR共同地賦予抗原結合特異性給抗體。然而，即使單一可變結構域(或僅包含三個對抗原有特異性之CDR的半個Fv)亦具有識別及結合抗原的能力，儘管其親和力比整個結合位點為 低。
Fab片段亦含有輕鏈之恆定結構域及重鏈之第一恆定結構域(CH1)。Fab片段及Fab'片段之不同處在於在重鏈CH1結構域之羧基末端添加幾個殘基，包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。本文中Fab'-SH特指其中恆定結構域之半胱胺酸殘基帶有游離硫醇基之Fab'。Fab'片段藉由還原F(ab')2片段之重鏈雙硫鍵產生。抗體片段之其他化學耦合亦為已知。
來自任何脊椎動物之抗體(免疫球蛋白)的「輕鏈」可根據其恆定結構域之胺基酸序列而被歸類為兩種完全不同類型(稱為kappa(κ)及lambda(λ))中的一種。
根據免疫球蛋白之重鏈的恆定結構域之胺基酸序列，可將免疫球蛋白歸類為不同類別。有五個主要人免疫球蛋白類別：IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM，且其中數個類別可進一步分成子類別(同型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及IgA2。對應於不同免疫球蛋白類別之重鏈恆定結構域分別稱為α、δ、ε、γ、及μ。不同免疫球蛋白類別之亞單元結構及三維組態係眾所週知。不同同型具有不同效應子功能。舉例而言，人IgG1及IgG3同型具有ADCC(抗體依賴性細胞介導性細胞毒性)活性。
布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)及BET概述
BTK係B細胞發育、活化、傳訊、及存活之關鍵調節因子(Kurosaki,Curr Op Imm,2000,276-281；Schaeffer and Schwartzberg,Curr Op Imm 2000,282-288)。其在許多其他造血細胞傳訊途徑中發揮作用，例如，巨噬細胞中之類鐸受體(TLR)及細胞激素受體介導的TNF-α產生、肥大細胞中之IgE受體(FcεRI)傳訊、B譜系淋巴樣細胞中之Fas/APO-1細胞凋亡傳訊抑制、及經膠原蛋白刺激之血小板聚集。參見例如C.A.Jeffries,et al.,(2003),Journal of Biological Chemistry 278：26258-26264；N.J.Horwood,et al.,(2003),The Journal of Experimental Medicine 197：1603-1611；Iwaki et al.(2005),Journal of Biological Chemistry 280(48)：40261-40270；Vassilev et al.(1999),Journal of Biological Chemistry 274(3)：1646-1656及Quek et al.(1998),Current Biology 8(20)：1137-1140。
依魯替尼(PCI-32765)係BTK之不可逆共價抑制劑，其抑制增生、誘導細胞凋亡、且已顯示抑制動物模型中之BTK。此外，臨床試驗已顯示對多種血液惡性病(例如慢性淋巴球性白血病(CLL)及瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))包括復發性/難治性血液惡性病之療效。事實上，約70%慢性淋巴球性白血病(CLL)患者已在臨床試驗中顯示客觀完全或部分反應且另外15至20%患者具有伴隨持續淋巴球增多症之部分反應。在26個月，以依魯替尼治療的患者中之預估無進展存活率係約75%。對於具有活化B細胞樣(ABC)亞型之DLBCL患者而言，整體反應率係41%且整體存活期係9.7個月。
MYC係參與許多細胞過程之轉錄因子，諸如細胞增生、細胞凋亡、分化、代謝及基因體穩定。在某些細胞環境下，MYC可誘導或抑制約15%之所有已知基因的表現。此外，一項研究顯示MYC尤其富集於活性基因之啟動子區域，其功能為放大存在的轉錄訊號。MYC基因包括三個成員：c-MYC、MYCN及MYCL。c-MYC到處表現於組織及器官中，而MYCN及MYCL主要表現於中樞神經系統及肺上皮。
在正常情況下，MYC保持低的基礎表現程度。然而，由於轉位或基因體擴增所致的MYC失調導致腫瘤轉形及腫瘤進展。事實上，高程度的MYC表現與許多癌症有關，包括非霍奇金氏淋巴瘤，諸如伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、及DLBCL。此外，提高表現程度的MYC通常與不良預後及侵襲性惡性病包括數種淋巴瘤有關。舉例而言，一項研究顯示提高表現的MYC存在於約80%的轉形大細胞淋巴瘤(即侵襲形式之大細胞淋巴瘤)中。此外，數個研究顯示，當MYC靜默時，腫瘤進展亦減少，因此使 MYC成為有吸引力的治療標靶。已知溴及額外末端(bromo and extra terminal,BET)蛋白家族之抑制劑下調MYC。
BET係轉錄調節因子，其為有效表現數種生長促進、抗細胞凋亡基因及細胞週期進展所需。BET家族包含BRD2、BRD3、BRD4及BRDT。在轉錄期間，BET蛋白經由N端溴結構域(BRD)被招募至染色質，其中此結構域識別組蛋白H3及H4中之乙醯化離胺酸殘基。BET之抑制劑干擾此BET-組蛋白交互作用，且隨後下調包括MYC的致癌基因之轉錄。
MYC及BTK係細胞過程及腫瘤進展之重要調節因子。有鑒於BET抑制與MYC下調之間的關係及MYC過度表現與癌症之間的關係，BET抑制劑可用於治療MYC相關疾病。此外，BET抑制劑與諸如依魯替尼的BTK抑制劑之組合可用於治療血液疾病。
在某些實施例中，本文揭示用於治療個體中的B細胞惡性病之方法及組成物，其包含向個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在一些實施例中，本文揭示用於治療個體中的B細胞惡性病之方法及組成物，其包含向個體投予治療有效量的包含依魯替尼及BET抑制劑之組合。
此外，在某些實施例中，本文揭示用於治療抗BTK抑制劑B細胞惡性病之方法及組成物，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在一些實施例中，本文揭示治療抗BTK抑制劑B細胞惡性病之方法及組成物，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含依魯替尼及BET抑制劑之組合。
在某些實施例中，本文亦揭示用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法及組成物，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在一些實施例中，本文揭示治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法及組成物，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含依魯替尼及BET抑制劑之組合。
在某些實施例中，本文揭示用於治療個體中的B細胞惡性病或抗TEC抑制劑B細胞惡性病之方法及組成物，其包含向個體投予治療有效量的包含TEC抑制劑及BET抑制劑之組合。在某些實施例中，本文揭示用於治療個體中的B細胞惡性病或抗ITK抑制劑B細胞惡性病之方法及組成物，其包含向個體投予治療有效量的包含ITK抑制劑及BET抑制劑之組合。
TEC家族激酶抑制劑
BTK係激酶之酪胺酸蛋白激酶(TEC)家族之成員。在一些實施例中，TEC家族包含BTK、ITK、TEC、RLK及BMX。在一些實施例中，共價TEC家族激酶抑制劑抑制BTK、ITK、TEC、RLK及BMX之激酶活性。在一些實施例中，共價TEC家族激酶抑制劑係BTK抑制劑。在一些實施例中，共價TEC家族激酶抑制劑係ITK抑制劑。在一些實施例中，共價TEC家族激酶抑制劑係TEC抑制劑。在一些實施例中，共價TEC家族激酶抑制劑係RLK抑制劑。在一些實施例中，共價TEC家族激酶抑制劑係BMK抑制劑。
包括依魯替尼之BTK抑制劑化合物及其醫藥上可接受之鹽
本文中所述之BTK抑制劑化合物(即依魯替尼)對BTK及在酪胺酸激酶之胺基酸序列位置中具有半胱胺酸殘基之激酶具有選擇性，該半胱胺酸殘基係與BTK中之半胱胺酸481之胺基酸序列位置同源。BTK抑制劑化合物可與BTK之Cys 481(例如，經由麥可反應)形成共價鍵。
在一些實施例中，BTK抑制劑係具有以下結構之式(A)化合物： 其中：A係N；R1係苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；R2及R3係獨立地H；R4係L3-X-L4-G，其中L3係可選的，且當存在係鍵、可選地經取代或未經取代的烷基、可選地經取代或未經取代的環烷基、可選地經取代或未經取代的烯基、可選地經取代或未經取代的炔基；X係可選的，且當存在係鍵、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(=O)2NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR10C(O)NR10-、雜芳基-、芳基-、-NR10C(=NR11)NR10-、-NR10C(=NR11)-、-C(=NR11)NR10-、-OC(=NR11)-、或-C(=NR11)O-；L4係可選的，且當存在係鍵、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、經取代或未經取代的雜環；或L3、X及L4一起形成含氮雜環；G係
其中 R6、R7及R8係獨立地選自H、鹵素、CN、OH、經取代或未經取代的烷基或經取代或未經取代的雜烷基或經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基；各R9係獨立地選自H、經取代或未經取代的低碳數烷基、及經取代或未經取代的低碳數環烷基；各R10係獨立地H、經取代或未經取代的低碳數烷基、或經取代或未經取代的低碳數環烷基；或兩個R10基可一起形成5員、6員、7員、或8員雜環；或R10及R11可一起形成5員、6員、7員、或8員雜環；或各R11係獨立地選自H或經取代或未經取代的烷基；或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，L3、X及L4一起形成含氮雜環。在一些實施例中，含氮雜環係哌啶基。在一些實施例中，G係
在一些實施例中，式(A)化合物係1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
在一些實施例中，BTK抑制劑係具有式(A1)結構之化合物： 其中A係獨立地選自N或CR5；R1係H、L2-(經取代或未經取代的烷基)、L2-(經取代或未經取代的環烷基)、L2-(經取代或未經取代的烯基)、L2-(經取代或未經取代的環烯基)、L2-(經取代或未經取代的雜環)、L2-(經取代或未經取代的雜芳基)、或L2-(經取代或未經取代的芳基)，其中L2係鍵、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(經取代或未經取代的C1-C6伸烷基)、或-(經取代或未經取代的C2-C6伸烯基)；R2及R3係獨立地選自H、低碳數烷基及經取代的低碳數烷基；R4係L3-X-L4-G，其中L3係可選的，且當存在係鍵、或選自伸烷基、雜伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、烷基伸芳基、烷基雜伸芳基、或烷基雜環伸烷基之可選的取代基；X係可選的，且若存在係鍵、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR10C(O)NR10-、雜伸芳基、伸芳基、-NR10C(=NR11)NR10-、-NR10C(=NR11)-、-C(=NR11)NR10-、-OC(=NR11)-、或-C(=NR11)O-；L4係可選的，且當存在係鍵、經取代或未經取代的伸烷基、經取代或未經取代的伸環烷基、經取代或未經取代的伸烯基、經取代或未經取代的伸炔基、經取代或未經取代的伸芳基、經取代或未經取代的伸雜芳基、經取代或未經取代的伸雜環；或L3、X及L4一起形成含氮雜環，或選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、或烷基雜環烷基之可選的取代基；G係 、或其中Rb係H、經取代或未經取代的烷基、 經取代或未經取代的環烷基；及任一者R7及R8係H；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷基胺基烷基、C1-C8羥基烷基胺基烷基、C1-C8烷氧基烷基胺基烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；R6及R8係H；R7係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷基胺基烷基、C1-C8羥基烷基胺基烷基、C1-C8烷氧基烷基胺基烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R7及R8一起形成鍵；R6係H、經取代或未經取代的C1-C4烷基、經取代或未經取代的C1-C4雜烷基、C1-C8烷基胺基烷基、C1-C8羥基烷基胺基烷基、C1-C8烷氧基烷 基胺基烷基、經取代或未經取代的C3-C6環烷基、經取代或未經取代的C1-C8烷基C3-C6環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的C2-C8雜環烷基、經取代或未經取代的雜芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(雜芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基醯胺、或C1-C4烷基(C2-C8雜環烷基)；或R5係H、鹵素、-L6-(經取代或未經取代的C1-C3烷基)、-L6-(經取代或未經取代的C2-C4烯基)、-L6-(經取代或未經取代的雜芳基)、或-L6-(經取代或未經取代的芳基)，其中L6係鍵、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、或-C(O)NH；R9係選自H、經取代或未經取代的低碳數烷基、及經取代或未經取代的低碳數環烷基；各R10係獨立地H、經取代或未經取代的低碳數烷基、或經取代或未經取代的低碳數環烷基；或兩個R10基可一起形成5員、6員、7員、或8員雜環；或R10及R11可一起形成5員、6員、7員、或8員雜環；或R11係選自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、雜芳基、或雜烷基；及其醫藥活性代謝物、醫藥上可接受之溶劑合物、醫藥上可接受之鹽、或醫藥上可接受之前藥。
在一些實施例中，A係獨立地選自N。在一些實施例中，R1係L2-(經取代或未經取代的雜芳基)、或L2-(經取代或未經取代的芳基)，其中L2係鍵、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(經取代或未經取代的C1-C6伸烷基)、或-(經取代或未經取代的C2-C6伸烯基)。在另一實施例中，R1係L2-(經取代或未經取代的芳基)且L2係鍵。在另一實施例中，R1係L2-(經取代的芳基)，其中L2係鍵且芳基係經L3-(經取代或未經取代的雜芳基)或L3-(經取代或未經取代的芳基)取代。在另一實施例中，L3係鍵、O、S、NHC(O)、C(O)NH。
在一些實施例中，L3、X及L4一起形成含氮雜環。在另一實施例中，L3、X及L4一起形成吡咯啶環或哌啶環。在又另一實施例中，L3、X及L4一起形成哌啶環。在一些實施例中，G係
在一些實施例中，G係
在一些實施例中，R6、R7及R8係H。
「依魯替尼」或「1-((R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮」或「1-{(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮」或「2-丙烯-1-酮,1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-」或依魯替尼或任何其他適合名稱係指具有以下結構之化合物：
廣泛多種醫藥上可接受之鹽係由依魯替尼形成且包括：- 藉由依魯替尼與有機酸反應形成之酸加成鹽，其包括脂族單及二羧酸、苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸、胺基酸等，且包括例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、及類似物；-藉由依魯替尼與無機酸反應形成之酸加成鹽，其包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸、及類似物。
關於依魯替尼之用語「醫藥上可接受之鹽」係指依魯替尼之鹽，其不對其所投予之哺乳動物造成顯著刺激且實質上不破壞化合物之生物活性及性質。
應理解，所謂醫藥上可接受之鹽包括溶劑加成形式(溶劑合物)。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，且係於產物形成或以諸如以下之醫藥上可接受之溶劑分離之過程期間形成：水、乙醇、甲醇、甲基三級丁基醚(MTBE)、二異丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二烷、庚烷、甲苯、茴香醚、乙腈、及類似物。在一態樣中，溶劑合物使用(但不限於)第3級溶劑形成。溶劑之類別係定義於例如International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH),「Impurities：Guidelines for Residual Solvents」,Q3C(R3),(November 2005)。當溶劑係水時，形成水合物，或當溶劑係醇時，形成醇化物。在一些實施例中，依魯替尼之溶劑合物、或其醫藥上可接受之鹽宜在本文中所述之製程期間製備或形成。在一些實施例中，依魯替尼之溶劑合物係無水。在一些實施例中，依魯替尼、或其醫藥上可接受之鹽以非溶劑化形式存在。在一些實施例中，依魯替尼、或其醫藥上可接受之鹽以非溶劑化形 式存在且係無水。
在又其他實施例中，依魯替尼、或其醫藥上可接受之鹽係以多種形式製備，包括但不限於非晶相、結晶形式、碾壓形式及奈米顆粒形式。在一些實施例中，依魯替尼、或其醫藥上可接受之鹽係非晶形。在一些實施例中，依魯替尼、或其醫藥上可接受之鹽係非晶形且無水。在一些實施例中，依魯替尼、或其醫藥上可接受之鹽係結晶。在一些實施例中，依魯替尼、或其醫藥上可接受之鹽係結晶且無水。
在一些實施例中，依魯替尼係如美國專利第7,514,444號中所概述製備。
在一些實施例中，Btk抑制劑係依魯替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(亦稱CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(北京大學)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、ACP-196(Acerta)、PRN1008(Principia)、CTP-730(Concert Pharmaceuticals)、GDC-0853(Genentech)、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。
在一些實施例中，BTK抑制劑係4-(三級丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(嗎啉-4-羰基)苯基)胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)苯基)苯甲醯胺(CGI-1746)；7-苯甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-側氧基哌嗪-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(GDC-0834)；6-環丙基-8-氟-2-(2-羥基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]磺醯基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁-2-基胺基)甲基]苯甲醯胺(BMS-509744、HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫基)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁-2-基)胺基)甲基)苯甲醯胺(HY11066)；或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，BTK抑制劑係： 或其醫藥上可接受之鹽。
ITK抑制劑
在一些實施例中，ITK抑制劑與ITK之半胱胺酸442共價結合。在一 些實施例中，ITK抑制劑係WO2002/0500071中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2005/070420中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2005/079791中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2007/076228中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2007/058832中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2004/016610中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2004/016611中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2004/016600中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2004/016615中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2005/026175中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2006/065946中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2007/027594中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2007/017455中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2008/025820中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2008/025821中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2008/025822中所述之ITK抑制劑化合物，該案以 全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2011/017219中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2011/090760中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2009/158571中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係WO2009/051822中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。在一些實施例中，ITK抑制劑係US 13/177657中所述之ITK抑制劑化合物，該案以全文引用之方式併入本說明書中。
在一些實施例中，ITK抑制劑具有選自以下之結構：
BET抑制劑
BET抑制劑係小分子化合物，其以BET蛋白家族之成員BRD2、BRD3、BRD4及BRDT為標靶。在一些實施例中，BET抑制劑係泛BET抑制劑，其以BRD2、BRD3、BRD4及/或BRDT為標靶。在一些實施例中，BET抑制劑係選擇性抑制劑，其以BRD2、BRD3、BRD4或BRDT為標靶。在一些實施例中，BET抑制劑包括但不限於CPI-0610(Constellation Pharmaceuticals)、DUAL946、GSK525762(I-BET762,GlaxoSmithKline)、I-BET151(GSK1210151)、JQ1、OTX015(OncoEthix SA)、PFI-1(PF-6405761,Pfizer)、RVX-208(Resverlogix)、RVX2135(Resverlogix)、TEN-010(Tensha Therapeutics,Inc)、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑非為 OTX015。DUAL946係BET/HDAC雙抑制劑，其包含I-BET295及SAHA之結構組合(參見Atkinson et al.,「The structure based design of dual HDAC/BET inhibitors as novel epigenetic probes,」Med Chem Comm 5：342-351(2014))。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。
血液惡性病
血液惡性病係影響血液、骨髓、及淋巴結之一群多樣化的癌症。在一些實施例中，血液惡性病係白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞惡性病、或B細胞惡性病。
在一些實施例中，血液惡性病係T細胞惡性病。在一些實施例中，T細胞惡性病包括周邊T細胞淋巴瘤非特異型(PTCL-NOS)、退行性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成年型T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母細胞性NK細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、鼻NK/T細胞淋巴瘤、或治療相關性T細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，血液惡性病係B細胞惡性病。在一些實施例中，B細胞惡性病包括急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤 (PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，血液惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，DLBCL係活化B細胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生發中心B細胞樣DLBCL(GBC-DLBCL)、雙重打擊(double hit)DLBCL(DH-DLBCL)、或三重打擊(triple hit)DLBCL(TH-DLBCL)。
在一些實施例中，血液惡性病係復發性或難治性血液惡性病。在一些實施例中，復發性或難治性血液惡性病係復發性或難治性T細胞惡性病。在一些實施例中，復發性或難治性細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。在一些實施例中，B細胞惡性病包括急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，復發性或難治性B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，血液惡性病係瀰漫性大B 細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，DLBCL係活化B細胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生發中心B細胞樣DLBCL(GBC-DLBCL)、雙重打擊(double hit)DLBCL(DH-DLBCL)、或三重打擊(triple hit)DLBCL(TH-DLBCL)。在一些實施例中，復發性或難治性血液惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施例中，血液惡性病係復發性血液惡性病。在一些實施例中，血液惡性病係難治性血液惡性病。在一些實施例中，難治性血液惡性病含有對BTK抑制劑之獲得性抗性。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，難治性血液惡性病係抗BTK血液惡性病。在一些實施例中，血液惡性病係抗BTK血液惡性病。
DLBCL
在某些實施例中，本文揭示治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在某些實施例中，本文亦揭示治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含依魯替尼及BET抑制劑之組合。
如本文中所使用，用語「瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)」係指具有瀰漫性生長模式及高-中增生指數之生發中心B淋巴球的癌。DLBCL代表大約30%之所有淋巴瘤且可存在數種形態變異型，包括中心母細胞性亞型、免疫母細胞性亞型、T細胞/組織細胞豐富亞型、退行性亞型及漿母細胞性亞型。基因測試顯示有不同的DLBCL亞型。此等亞型似乎對治療有不同的展望(預後)及反應。DLBCL可影響任何年齡群但主要發生於老年人(平均年齡為65歲左右)。
在某些實施例中，本文揭示治療活化B細胞樣亞型之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)之方法，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。ABC亞型彌漫性大B細胞淋巴 瘤(ABC-DLBCL)據信係源自在漿細胞分化期間停滯的後生發中心B細胞。ABC亞型DLBCL(ABC-DLBCL)佔約30%之總體DLBCL診斷。其被認為是最無法治癒的DLBCL分子亞型，因此，被診斷為ABC-DLBCL之患者相較於其他類型DLCBL之個體通常顯示顯著降低的存活率。ABC-DLBCL最常與使生發中心主要調節因子BCL6失調的染色體移位，以及與使編碼漿細胞分化所需的轉錄抑制子之PRDM1基因失活的突變有關。在一些實施例中，ABC-DLBCL含有在B細胞受體亞單元CD79A及CD79B之細胞質尾內的突變。
在一些實施例中，MYC之提高表現係見於DLBCL中。在一些實施例中，MYC之提高表現係見於ABC亞型DLBCL中。在一些實施例中，本文揭示治療MYC驅動DLBCL之方法，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在一些實施例中，本文揭示治療MYC驅動ABC-DLBCL之方法，其包含向有治療需要之個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。
診斷及治療方法 生物標誌
在某些實施例中，本文揭示治療與c-MYC提高表現有關之B細胞惡性病之方法，其包含：(a)測定個體之樣本中的c-MYC之表現程度；以及(b)若該個體具有提高表現程度之c-MYC，則向該個體投予治療有效量的包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合。在某些實施例中，本文亦揭示選擇具有B細胞惡性病之個體用於包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合療法的方法，該方法包含：(a)量測個體之樣本中的c-MYC之表現程度；(b)比較c-MYC之表現程度與參考程度；以及(c)若個體具有相較於參考程度提高程度之c-MYC，則將個體表徵為用於包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合療法的候選者。在一些實施例中，依魯替尼係與BET抑制劑組合使用。在一些實施例中，ITK抑制劑係與BET抑制劑組合使用。在一些實施例 中，TEC抑制劑係與BET抑制劑組合使用。
在一些實施例中，樣本中的c-MYC之表現程度係與參考細胞中的表現程度比較。在一些實施例中，參考細胞係非癌細胞。在一些實施例中，參考程度係不具有B細胞惡性病之個體中的c-MYC之表現程度。
在一些實施例中，MYC之提高程度相較於參考程度之表現係1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍、或更高。
在一些實施例中，MYC之表現程度係用於選擇以TEC抑制劑及BET抑制劑之組合治療之個體。在一些實施例中，若個體具有提高表現之MYC，則向個體投予治療有效組合的TEC抑制劑及BET抑制劑。在一些實施例中，若個體不具有提高表現之MYC，則不向個體投予治療有效組合的TEC抑制劑及BET抑制劑。在一些實施例中，TEC抑制劑係BTK、ITK、TEC、RLK或BMX之抑制劑。在一些實施例中，TEC抑制劑係ITK之抑制劑。在一些實施例中，TEC抑制劑為BTK之抑制劑。
在一些實施例中，MYC之表現程度係用於選擇以ITK抑制劑及BET抑制劑之組合治療之個體。在一些實施例中，若個體具有提高表現之MYC，則向個體投予治療有效組合的ITK抑制劑及BET抑制劑。在一些實施例中，若個體不具有提高表現之MYC，則不向個體投予治療有效組合的ITK抑制劑及BET抑制劑。在一些實施例中，ITK抑制劑係不可逆ITK抑制劑。在一些實施例中，ITK抑制劑係可逆ITK抑制劑。在一些實施例中，BET抑制劑係CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、或TEN-010。
在一些實施例中，MYC之表現程度係用於選擇以BTK抑制劑及BET抑制劑之組合治療之個體。在一些實施例中，若個體具有提高表現之MYC，則向個體投予治療有效組合的BTK抑制劑及BET抑制劑。在一些 實施例中，若個體不具有提高表現之MYC，則不向個體投予治療有效組合的BTK抑制劑及BET抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係不可逆BTK抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係可逆BTK抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(亦稱CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(北京大學)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、ACP-196(Acerta)、PRN1008(Principia)、CTP-730(Concert Pharmaceuticals)、GDC-0853(Genentech)、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BET抑制劑係CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、或TEN-010。
在一些實施例中，MYC之表現程度係用於選擇以依魯替尼及BET抑制劑之組合治療之個體。在一些實施例中，若個體具有提高表現之MYC，則向個體投予治療有效組合的依魯替尼及BET抑制劑。在一些實施例中，若個體不具有提高表現之MYC，則不向個體投予治療有效組合的依魯替尼及BET抑制劑。在一些實施例中，BET抑制劑係CPI-0610、 DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、或TEN-010。
在一些實施例中，MYC之表現程度係用於評估或監測以TEC抑制劑及BET抑制劑之組合治療的療效。在一些實施例中，若提高程度之MYC持續，則繼續以TEC抑制劑及BET抑制劑之組合治療。在一些實施例中，若提高程度之MYC下降至接近參考程度，則停止以TEC抑制劑及BET抑制劑之組合治療。在一些實施例中，TEC抑制劑係BTK、ITK、TEC、RLK或BMX之抑制劑。在一些實施例中，TEC抑制劑係ITK之抑制劑。在一些實施例中，TEC抑制劑為BTK之抑制劑。
在一些實施例中，MYC之表現程度係用於評估或監測以BTK抑制劑及BET抑制劑之組合治療的療效。在一些實施例中，若提高程度之MYC持續，則繼續以BTK抑制劑及BET抑制劑之組合治療。在一些實施例中，若提高程度之MYC下降至接近參考程度，則停止以BTK抑制劑及BET抑制劑之組合治療。在一些實施例中，ITK抑制劑係不可逆ITK抑制劑。在一些實施例中，ITK抑制劑係可逆ITK抑制劑。在一些實施例中，BET抑制劑係CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、或TEN-010。
在一些實施例中，MYC之表現程度係用於評估或監測以BTK抑制劑及BET抑制劑之組合治療的療效。在一些實施例中，若提高程度之MYC持續，則繼續以BTK抑制劑及BET抑制劑之組合治療。在一些實施例中，若提高程度之MYC下降至接近參考程度，則停止以BTK抑制劑及BET抑制劑之組合治療。在一些實施例中，BTK抑制劑係不可逆BTK抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係可逆BTK抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(PCI-32765)、PCI-45292、PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(亦稱CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(北京大學)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、ACP-196(Acerta)、PRN1008(Principia)、CTP-730(Concert Pharmaceuticals)、GDC-0853(Genentech)、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BET抑制劑係CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、或TEN-010。
在一些實施例中，MYC之表現程度係用於評估或監測以依魯替尼及BET抑制劑之組合治療的療效。在一些實施例中，若提高程度之MYC持續，則繼續以依魯替尼及BET抑制劑之組合治療。在一些實施例中，若提高程度之MYC下降至接近參考程度，則停止以依魯替尼及BET抑制劑之組合治療。在一些實施例中，BET抑制劑係CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、或TEN-010。
診斷方法
測定生物標誌諸如MYC之表現或存在之方法係此項技術領域中所熟知。獲自候選個體之血液樣本中的生物標誌之循環含量藉由例如ELISA、放射免疫分析(RIA)、電化學發光(ECL)、西方墨點法、多工技術、或其 他類似方法量測。生物標誌之細胞表面表現係藉由例如流式細胞測量術、免疫組織化學、西方墨點法、免疫沉澱法、磁珠選擇、及定量此等細胞表面標誌中任一者之細胞表現來量測。生物標誌RNA表現程度可藉由RT-PCR、Qt-PCR、微陣列、北方墨點法、或其他類似技術量測。
如本文所揭示，測定蛋白或核苷酸層級之受關注生物標誌之表現或存在係使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之任何偵測方法完成。所謂「偵測表現」或「偵測含量」係意圖測定生物樣本中生物標誌蛋白或基因之表現程度或存在。因此，「偵測表現」涵蓋所測定的生物標誌不表現、不可偵測地表現、以低程度表現、以正常程度表現、或過度表現之情況。
在本文提供之方法的某些態樣中，一或多個淋巴球亞群係經分離、偵測或量測。在某些實施例中，一或多個淋巴球亞群係使用免疫表型分析技術分離、偵測或量測。在其他實施例中，一或多個淋巴球亞群係使用螢光活化細胞分選(FACS)技術分離、偵測或量測。
在某些態樣中，生物樣本中之此等多種生物標誌及任何臨床有用的預後標誌之表現或存在係使用例如免疫組織化學技術或基於核酸之技術(諸如原位雜交及RT-PCR)於蛋白或核酸層級偵測。在一個實施例中，一或多個生物標誌之表現或存在係藉由核酸擴增手段、核酸定序手段、利用核酸微陣列(DNA及RNA)之手段、或使用特異性標誌探針之原位雜交之手段進行。
在其他實施例中，測定一或多個生物標誌之表現或存在係經由凝膠電泳進行。在一個實施例中，測定係經由轉移至膜且以特異性探針雜交進行。
在其他實施例中，測定一或多個生物標誌之表現或存在藉由診斷造影技術進行。
在其他實施例中，測定一或多個生物標誌之表現或存在藉由可偵測 之固體受質進行。在一個實施例中，可偵測之固體受質係經抗體功能化之順磁奈米粒子。
在另一態樣中，本文提供在治療療程之後用於偵測或量測殘餘淋巴瘤以指導繼續或中斷治療或從一種治療方案改為另一治療方案之方法，其包含測定個體中一或多個淋巴球亞群之一或多種生物標誌之表現或存在，其中治療療程係Btk抑制劑(例如依魯替尼)之治療。
在測試及對照生物樣本中偵測本文所述之生物標誌的表現之方法包含測定核酸或蛋白層級之此等標誌的量或表現之任何方法。該等方法係此項技術領域中所熟知且包括但不限於西方墨點法、北方墨點法、ELISA、免疫沉澱法、免疫螢光法、流式細胞測量術、免疫組織化學、核酸雜交技術、核酸逆轉錄方法、及核酸擴增方法。在具體實施例中，生物標誌之表現係使用例如針對特異性生物標誌蛋白之抗體於蛋白層級偵測。此等抗體用於多種方法中，諸如西方墨點法、ELISA、多工技術、免疫沉澱法、或免疫組織化學技術。在一些實施例中，生物標誌之偵測係藉由ELISA實現。在一些實施例中，生物標誌之偵測係藉由電化學發光(ECL)實現。
任何用於特異性識別及定量候選個體之生物樣本中的生物標誌(例如，生物標誌、細胞存活或增生之生物標誌、細胞凋亡之生物標誌、Btk介導的傳訊途徑之生物標誌)之手段係經設想。因此，在一些實施例中，生物樣本中所關注生物標誌蛋白之表現程度係藉助於能夠與該生物標誌蛋白或其生物活性變體特異性交互作用之結合蛋白偵測。在一些實施例中，使用經標記抗體、其結合部分、或其他結合搭配物。本文所用之詞語「標記」係指直接或間接共軛至抗體以產生「經標記」抗體之可偵測化合物或組成物。在一些實施例中，標記本身係可偵測(例如，放射性同位素標記或螢光標記)，或在酶標記之例子中，催化可偵測的受質化合物或組成物之化學變化。
用於偵測生物標誌蛋白之抗體係單株或多株來源，或係經合成或重 組產生。複合蛋白之量，例如與結合蛋白(例如與生物標誌蛋白特異性結合之抗體)締合之生物標誌蛋白之量，係使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準蛋白偵測方法測定。免疫分析設計、理論及方案之詳細回顧見於所屬技術領域中之許多文本(參見例如，Ausubel et al.,eds.(1995)Current Protocols in Molecular Biology(Greene Publishing and Wiley-Interscience,NY)；Coligan et al.,eds.(1994)Current Protocols in Immunology(John Wiley & Sons,Inc.,New York,N.Y.))。
用於標記抗體之標誌的選擇將視應用而變化。然而，所選標誌係所屬技術領域者可輕易測定者。此等經標記抗體係用於免疫分析以及組織應用中以偵測所關注的任何生物標誌或蛋白之存在。經標記抗體係多株抗體或單株抗體。此外，用於偵測所關注蛋白之抗體係經本文他處所述之放射性原子、酶、發色或螢光部分、或比色標籤標記。標籤標記之選擇亦將視所期望的偵測限制而定。酶分析(ELISA)通常允許偵測藉由經酶標籤複合物與酶受質之交互作用形成之有色產物。用作可偵測標記之放射性核種包括例如1-131、1-123、1-125、Y-90、Re-188、Re-186、At-211、Cu-67、Bi-212、及Pd-109。用作可偵測標記之酶的實例包括但不限於辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶及葡萄糖-6-磷酸酯去氫酶。發色部分包括但不限於螢光素及玫瑰紅(rhodamine)。抗體藉由所屬技術領域中已知的方法共軛至此等標記。舉例而言，酶及發色分子藉助於耦合劑(諸如二醛、碳二亞胺、二順丁烯二醯亞胺、及類似物)共軛至抗體。或者，共軛經由配體-受體對發生。適合的配體-受體對之實例係生物素-抗生物素蛋白或生物素-鏈黴抗生物素蛋白及抗體-抗原。
在某些實施例中，生物樣本(例如體液樣本)中所關注之一或多種生物標誌或其他蛋白之表現或存在係藉由放射免疫分析或酶聯免疫分析(ELISA)、競爭性結合酶聯免疫分析、點墨漬(參見例如，Promega Protocols and Applications Guide,Promega Corporation(1991))、西方 墨點法(參見例如，Sambrook等人(1989)Molecular Cloning,A Laboratory Manual，第3卷，第18章(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Plainview,N.Y.))、層析法諸如高效液相層析(HPLC)、或所屬技術領域中已知的其他分析測定。因此，偵測分析涉及諸如但不限於免疫印漬、免疫擴散、免疫電泳、或免疫沉澱之步驟。
在某些其他實施例中，本發明之方法可用於識別及治療癌症，包括上文所列舉之第一線腫瘤治療性治療難治性(即，抗性或變得抗性)癌症。
在一些實施例中，本文所述之一或多種生物標誌之表現或存在亦於核酸層級測定。用於評估表現之基於核酸的技術係所屬技術領域所熟知且包括例如測定生物樣本中之生物標誌mRNA含量。許多表現偵測方法使用經分離之RNA。不針對mRNA分離選擇之任何RNA分離技術係用於純化RNA(參見例如，Ausubel et al.,ed.(1987-1999)Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley & Sons,New York)。此外，大量組織樣本係使用所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的技術輕易處理，諸如美國專利第4,843,155號中所揭示之單步驟RNA分離製程。
因此，在一些實施例中，所關注的生物標誌或其他蛋白之偵測係使用核酸探針於核酸層級分析。用語「核酸探針」係指能夠與特定預期目標核酸分子(例如核苷酸轉錄物)選擇性結合的任何分子。探針係由所屬技術領域中具有通常知識者合成，或源自合適的生物製劑。探針係特別設計成經例如放射性標記、螢光標記、酶、化學發光標籤、比色標籤、或上文所討論或所屬技術領域中已知的其他標記或標籤標記。用作探針之分子之實例包括但不限於RNA及DNA。
舉例而言，經分離之mRNA係用於雜交或擴增分析，包括但不限於南方或北方分析、聚合酶鏈反應分析及探針陣列。一種用於偵測mRNA含量之方法涉及使經分離之mRNA與核酸分子(探針)接觸，該核酸分子會 與欲偵測之基因編碼的mRNA雜交。核酸探針包含例如全長cDNA、或其一部分，諸如至少7、15、30、50、100、250或500個核苷酸長度且足以在嚴格條件下與編碼生物標誌、如本文上述之生物標誌之mRNA或基因組DNA特異性雜交之寡核苷酸。mRNA與探針之雜交即表示所關注的生物標誌或其他目標蛋白已經表現。
在一個實施例中，將mRNA固定於固體表面上且使其與探針接觸，例如藉由使經分離之mRNA於瓊脂糖凝膠上流動且將mRNA自凝膠轉移至膜(諸如硝化纖維素)。在替代實施例中，將探針固定於固體表面上且使mRNA與探針(例如基因晶片陣列)接觸。熟練的技術人員很容易採用已知的mRNA偵測方法來偵測編碼所關注生物標誌或其他蛋白之mRNA含量。
用於測定樣本中之所關注mRNA之含量的替代方法涉及核酸擴增法，例如藉由RT-PCR(參見例如美國專利第4,683,202號)、連接酶鏈反應(Barany(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：189193)、自主序列複製(Guatelli et al.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：1874-1878)、轉錄擴增系統(Kwoh et al.(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：1173-1177)、Q-β複製酶(Lizardi et al.(1988)Bio/Technology 6：1197)、滾環式複製(美國專利第5,854,033號)或任何其他核酸擴增方法，接著使用所屬技術領域中具有通常知識者熟知的技術偵測經擴增之分子。若核酸分子以極低數目存在，則此等偵測方案特別適用於偵測該等分子。在本發明之特定態樣中，生物標誌表現係藉由定量螢光RT-PCR(亦即，TaqMan0系統)分析。
所關注RNA之表現程度係使用膜墨點(諸如用於雜交分析，諸如北方墨點、點墨漬、及類似方法)、或微孔、樣本管、凝膠、珠粒或纖維(或包含經結合核酸之任何固體支撐物)監測。參見美國專利第5,770,722號、第5,874,219號、第5,744,305號、第5,677,195號及第 5,445,934號，彼等以引用方式併入本文中。表現之偵測亦包含使用溶液中之核酸探針。
在本發明之一個實施例中，微陣列係用於測定一或多種生物標誌之表現或存在。微陣列因為在不同實驗之間的重現性而尤其適合於此目的。DNA微陣列提供一種用於同時量測大量基因之表現程度的方法。各陣列由連接至固體支撐物之可重現模式之捕捉探針組成。經標記RNA或DNA係經雜交至陣列上之互補探針，且隨後藉由雷射掃描偵測。陣列上各探針之雜交強度係經測定且轉換成代表相對基因表現程度之定量值。參見美國專利第6,040,138號、第5,800,992號及第6,020,135號、第6,033,860號及第6,344,316號，彼等以引用方式併入本文中。高密度寡核苷酸陣列尤其適用於測定樣本中大量RNA之基因表現概況。
使用機械合成方法合成此等陣列之技術係描述於例如美國專利第5,384,261號中，其以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，陣列係於幾乎任何形狀之表面上或甚至多樣性表面上製造。在一些實施例中，陣列係平面陣列表面。在一些實施例中，陣列包括珠粒、凝膠、聚合物表面、纖維(諸如光纖)、玻璃或任何其他適當基質上的肽或核酸，參見美國專利第5,770,358號、第5,789,162號、第5,708,153號、第6,040,193號及第5,800,992號，彼等各自出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，陣列以允許用於總括式裝置(all-inclusive device)之診斷或其他操作之方式包裝。
樣本
在一些實施例中，用於方法中之樣本係獲自血液惡性細胞系之細胞。在一些實施例中，樣本係獲自急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMOL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險SLL、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病細胞系之細胞。在一些實施例中，樣本係獲自DLBCL細胞系之細胞。
在一些實施例中，樣本係DLBCL細胞或DLBCL細胞群體。在一些實施例中，樣本中的c-MYC之表現程度係與參考DLBCL細胞系中的表現程度比較。在一些實施例中，樣本中的c-MYC之表現程度係與已知對BTK抑制劑治療具有抗性之參考DLBCL細胞或DLBCL細胞群體中的表現程度比較。在一些實施例中，樣本中的c-MYC之表現程度係與已知對BTK抑制劑治療敏感之參考DLBCL細胞或DLBCL細胞群體中的表現程度比較。在一些實施例中，樣本中的c-MYC之表現程度係與已知對BTK抑制劑治療具有抗性之參考DLBCL細胞系中的表現程度比較。在一些實施例中，樣本中的c-MYC之表現程度係與已知對BTK抑制劑治療敏感之參考DLBCL細胞系中的表現程度比較。在一些實施例中，DLBCL細胞系係活化B細胞樣(ABC)-DLBCL細胞系。在一些實施例中，DLBCL細胞系係生發中心B細胞樣(GCB)-DLBCL細胞系。在一些實施例中，DLBCL細胞系係OCI-Ly1、OCI-Ly2、OCI-Ly3、OCI-Ly4、OCI-Ly6、OCI-Ly7、OCI-Ly10、OCI-Ly18、OCI-Ly19、U2932、DB、HBL-1、RIVA、SUDHL2、或TMD8。在一些實施例中，對BTK抑制劑治療敏感之DLBCL細胞系係TMD8、HBL-1或OCI-Ly10。在一些實施例中，對BTK抑制劑治療具有抗性之DLBCL細胞系係OCI-Ly3、DB或OCI-Ly19。
在一些實施例中，用於方法中之樣本係來自患者之任何組織或流體。樣本包括但不限於全血、解離骨髓、骨髓抽出物、胸膜液、腹膜液、中樞脊髓液、腹液、胰液、腦脊液、腦液、腹水、心包液、尿液、唾液、支氣管灌洗液、汗液、淚液、耳液(ear flow)、痰、水囊液、精液、陰道液、乳汁、羊水、及呼吸、腸或生殖泌尿道之分泌物。在特定實施例中，樣本係血清樣本。在特定實施例中，樣本係來自為淋巴系統或循環系統之部分或與淋巴系統或循環系統有關之流體或組織。在一些實施例中，樣本係血液樣本，亦即靜脈、動脈、周邊、組織、臍帶血樣本。在特定實施例中，樣本係含有一或多種周邊血液單核細胞(PBMC)之血液細胞樣本。在一些實施例中，樣本含有一或多種循環腫瘤細胞(CTC)。在一些實施例中，樣本含有一或多種瀰漫性腫瘤細胞(DTC，例如，於骨髓抽出物樣本中)。
在一些實施例中，樣本藉由取得樣本之任何合適手段使用熟知且常規臨床方法自個體獲得。自個體獲得流體樣本之程序係熟知的。舉例而言，抽取及處理全血及淋巴之程序係熟知的且可用於獲得供所提供方法使用之樣本。通常，為了收集血液樣本，會將抗凝結劑(例如，EDTA、或檸檬酸鹽及肝素或CPD(檸檬酸鹽、磷酸鹽、右旋糖)或相當物質)添加至樣本以防止血液凝結。在一些實施例中，血液樣本係收集於含有一定量EDTA之收集試管中以防止血液樣本凝結。
在一些實施例中，自個體收集樣本係以規律間隔進行，諸如舉例來說一天、兩天、三天、四天、五天、六天、一周、兩周、周、四周、一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、一年、每日、每周、每兩個月、每季、每兩年或每年。
在一些實施例中，樣本之收集係以相對於TEC抑制劑及BET抑制劑之組合治療的預定時間或規律間隔進行。在一些實施例中，TEC抑制劑係BTK抑制劑、ITK抑制劑、TEC抑制劑、RLK抑制劑或BMX抑制劑。在 一些實施例中，TEC抑制劑係ITK抑制劑。在一些實施例中，TEC抑制劑係BTK抑制劑。
在一些實施例中，樣本之收集係以相對於ITK抑制劑及BET抑制劑之組合治療的預定時間或規律間隔進行。舉例而言，樣本係在ITK抑制劑及BET抑制劑之組合治療之前、之期間或之後或連續治療之間的預定時間或規律間隔自患者收集。在特定實施例中，樣本係在投予ITK抑制劑及BET抑制劑之組合之前自患者獲得，且隨後在ITK抑制劑及BET抑制劑之組合治療已實現之後的規律間隔再次獲得。在一些實施例中，對患者投予ITK抑制劑及BET抑制劑之組合及一或多種額外治療劑。在一些實施例中，ITK抑制劑係不可逆ITK抑制劑。在一些實施例中，ITK抑制劑係可逆ITK抑制劑。在一些實施例中，BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、及其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。
在一些實施例中，樣本之收集係以相對於BTK抑制劑及BET抑制劑之組合治療的預定時間或規律間隔進行。舉例而言，樣本係在BTK抑制劑及BET抑制劑之組合治療之前、之期間或之後或連續治療之間的預定時間或規律間隔自患者收集。在特定實施例中，樣本係在投予BTK抑制劑及BET抑制劑之組合之前自患者獲得，且隨後在BTK抑制劑及BET抑制劑之組合治療已實現之後的規律間隔再次獲得。在一些實施例中，對患者投予BTK抑制劑及BET抑制劑之組合及一或多種額外治療劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係不可逆BTK抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係可逆BTK抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(PCI-32765)、PCI-45292、 PCI-45466、AVL-101/CC-101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-263/CC-263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-292/CC-292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL-291/CC-291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS-488516(Bristol-Myers Squibb)、BMS-509744(Bristol-Myers Squibb)、CGI-1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI-560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、HY-11066(亦稱CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO-WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS-123(北京大學)、RN486(Hoffmann-La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM-A13、BGB-3111(Beigene)、ACP-196(Acerta)、PRN1008(Principia)、CTP-730(Concert Pharmaceuticals)、GDC-0853(Genentech)、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。
在一些實施例中，樣本之收集係以相對於依魯替尼及BET抑制劑之組合治療的預定時間或規律間隔進行。舉例而言，樣本係在依魯替尼及BET抑制劑之組合治療之前、之期間或之後或連續治療之間的預定時間或規律間隔自患者收集。在特定實施例中，樣本係在投予依魯替尼及BET抑制劑之組合之前自患者獲得，且隨後在依魯替尼及BET抑制劑之組合治療已實現之後的規律間隔再次獲得。在一些實施例中，對患者投予依魯替尼 及BET抑制劑之組合及一或多種額外治療劑。在一些實施例中，BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、及其組合。
其他組合療法
在某些實施例中，TEC抑制劑及BET抑制劑係與額外治療劑組合投予用於治療血液惡性病。在一些實施例中，TEC抑制劑係BTK抑制劑、ITK抑制劑、TEC抑制劑、RLK抑制劑或BMX抑制劑。在某些實施例中，ITK抑制劑及BET抑制劑係與額外治療劑組合投予用於治療血液惡性病。在某些實施例中，BTK抑制劑(例如依魯替尼)及BET抑制劑係與額外治療劑組合投予用於治療血液惡性病。在一些實施例中，額外治療劑係EZH2抑制劑、或HDAC抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自化學治療劑、生物劑、放射治療、骨髓移植或手術。
在一些實施例中，第三治療劑係EZH2抑制劑。EZH2(組蛋白-離胺酸N-甲基轉移酶EZH2)係基因靜默子，其甲基化組蛋白H3之Lys 9(H3K9me)及Lys 27(H3K27me2)，導致所影響目標基因之轉錄抑制以及染色質凝集。EZH2之抑制劑包括但不限於Epizyme®之EPZ-6438(E-7438)及EPZ-005687、GlaxoSmithKline之GSK126、GSK343及GSK2816126、UNC-1999、UNC2399、UNC2400、3-去氮奈普蘭諾辛A(3-deazaneplanocin A)(DZNep)、E11、MC1948及MC1945。
在一些實施例中，第三治療劑係HDAC抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑係分類成泛HDAC抑制劑及特異性HDAC抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑包括但不限於異羥肟酸酯諸如TSA、SAHA、zolinza、伏立諾他(vornostat)、CBHA、LAQ-824、PDX-101、LBH-589、ITF2357、及PCI-24781；環狀肽諸如德喜沛太(depsipeptide)(FK-228)；脂肪酸諸如法波酸(valproic acid)、丁酸苯酯、丁酸酯及AN-9；及苯甲醯胺諸如MS-275及MGCD0103。
在一些實施例中，第三治療劑係選自化學治療劑、生物劑、放射治療、骨髓移植或手術。在一些實施例中，化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
醫藥組成物及調配物
在某些實施例中，本文揭示醫藥組成物及調配物，其包含：(a)BTK抑制劑；(b)BET抑制劑；及(c)醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。在一些實施例中，BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BET抑制劑係OTX015。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係選自CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151、JQ1、OTX015、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係I-BET151。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係JQ1。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼且BET抑制劑係OTX015。
在一些實施例中，BTK抑制劑及BET抑制劑之組合發揮協同效應。在一些實施例中，BTK抑制劑及BET抑制劑之組合發揮加成效應。在一些實施例中，BTK抑制劑及BET抑制劑之組合發揮拮抗效應。在一些實施例中，BTK抑制劑及BET抑制劑之組合使細胞對BTK抑制劑敏感。在一些實施例中，BTK抑制劑及BET抑制劑之組合對細胞不發揮效應。在一些實施例中，協同進一步細分成極強協同、強協同、協同、中等協同、及輕微協同。在一些實施例中，BTK抑制劑及BET抑制劑之組合發揮極強協同效應、強協同效應、協同效應、中等協同效應、輕微協同效應、或其組合。在一些實施例中，BTK抑制劑及BET抑制劑之組合發揮極強協同效應。在一些實施例中，BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。
在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑之組合發揮協同效應。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑之組合發揮加成效應。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑之組合發揮拮抗效應。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑之組合使細胞對依魯替尼敏感。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑之組合對細胞不發揮效應。在一些實施例中，協同進一步細分成極強協同、強協同、協同、中等協同、及輕微協同。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑之組合發揮極強協同效應、強協同效應、協同效應、中等協同效應、輕微協同效應、或其組合。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑之組合發揮極強協同效應。
在一些實施例中，組合指數(CI)值係用於指示BTK抑制劑(例如依魯替尼)及BET抑制劑之組合的行為。在一些實施例中，CI<1指示協同效應。在一些實施例中，CI=1指示加成效應。在一些實施例中，CI>1指示拮抗效應。在一些實施例中，協同進一步細分成極強協同、強協同、協同、中等協同、及輕微協同。在一些實施例中，極強協同之CI值係至多0.1、或更小。在一些實施例中，強協同之CI值係約0.1至約0.9、約0.1至約0.5、或約0.1至約0.3。在一些實施例中，協同之CI值係約0.1至約0.9、 約0.2至約0.8、或約0.3至約0.7。在一些實施例中，中等協同之CI值係約0.1至約0.9、約0.3至約0.9、或約0.7至約0.85。在一些實施例中，輕微協同之CI值係約0.1至約0.9、約0.5至約0.9、或約0.85至約0.9。
在一些實施例中，ITK抑制劑及BET抑制劑之組合發揮協同效應、加成效應、或拮抗效應。在一些實施例中，ITK抑制劑及BET抑制劑之組合使細胞對ITK抑制劑敏感。在一些實施例中，ITK抑制劑及BET抑制劑之組合對細胞不發揮效應。在一些實施例中，TEC抑制劑及BET抑制劑之組合發揮協同效應、加成效應、或拮抗效應。在一些實施例中，TEC抑制劑及BET抑制劑之組合使細胞對該TEC抑制劑敏感。在一些實施例中，TEC抑制劑及BET抑制劑之組合對細胞不發揮效應。
醫藥組成物可以習知方式使用一或多種生理上可接受之載劑(包括賦形劑及助劑)調配，載劑有助於將活性化合物加工成可在醫藥上使用之製劑。適當調配物視所選投予途徑而定。任何熟知的技術、載劑及賦形劑可適當使用且可如所屬技術領域中所理解使用。本文所述之醫藥組成物之概述可見於例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)，其以全文引用之方式併入本文。
如本文中所使用，醫藥組成物係指本文所述之化合物(諸如舉例來說依魯替尼及BET抑制劑)及其他化學組分(諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)之混合物。醫藥組成物有助於對有機體投予化合物。在實施本文所提供之治療或使用方法中，本文所 述之治療有效量的化合物係以醫藥組成物之形式投予至患有待治療的疾病、病症、或病狀之哺乳動物。較佳地，哺乳動物係人。治療有效量可視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康、所用化合物之效力及其他因素而廣泛變化。化合物可單獨使用、或者與一或多種治療劑組合做為混合物的組分使用。
在某些實施例中，組成物可亦包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，包括酸，諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸；鹼，諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參-羥基甲基胺基甲烷；及緩衝劑，諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。此類酸、鹼及緩衝劑係以維持組成物之pH在可接受之範圍內的所需量納入。
在其他實施例中，組成物亦可包括使組成物之滲透壓在可接受之範圍內的所需量之一或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
如本文中所使用，用語「醫藥組合」係指由混合或組合一種以上活性成分所產生且包括該等活性成分之固定及非固定組合之產物。用語「固定組合」意謂該等活性成分例如本文所述之化合物及輔助劑兩者同時以單一實體或劑型之形式對患者投予。用語「非固定組合」意謂該等活性成分例如本文所述之化合物及輔助劑係做為分開的實體以同時、並行或無特定時間間隔限制依序地對患者投予，其中該投予在患者體內提供有效含量的兩種化合物。後者亦適用於雞尾酒治療，例如投予三或更多種活性成分。
本文所述之醫藥調配物可藉由多種投予途徑向個體投予，包括但不限於，經口、非經腸(例如，靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、局部、經直腸、或經皮投予途徑。本文所述之醫藥調配物包括但不限於水性液體分散液、自乳化分散液、固溶體、脂質體分散液、氣溶膠、固體劑 型、粉末、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速熔調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈動釋放調配物、多顆粒調配物、及混合立即與控制釋放調配物。
包括本文所述之化合物之醫藥組成物可以習知方式製造，諸如僅舉例而言，藉助於習知混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨粉、乳化、囊封、包封或壓縮製程。
「消泡劑」減少加工期間之發泡，發泡可導致水性分散液之凝結、成品膜中之泡沫或一般而言對製程產生損害。例示性消泡劑包括矽乳液或去水山梨醇倍半油酸酯。
「抗氧化劑」包括例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉及生育酚。在某些實施例中，當需要時，抗氧化劑增強化學穩定性。
在某些實施例中，本文所提供之組成物亦可包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適當的防腐劑包括含汞物質，諸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)；穩定二氧化氯；及四級銨化合物，諸如氯化苄烷銨、溴化十六烷基三甲基銨及氯化十六烷基吡啶。
本文所述之調配物可得益於抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物及其他常用穩定劑。此類穩定劑之實例包括但不限於：(a)約0.5%至約2% w/v甘油，(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸，(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油，(d)約1mM至約10mM EDTA，(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸，(f)0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20，(h)精胺酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)環糊精，(l)多硫酸戊聚糖及其他類肝素，(m)二價陽離子，諸如鎂及鋅；或(n)其組合。
「結合劑」賦予內聚性質且包括例如海藻酸及其鹽；纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如，Methocel®)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，Klucel®)、乙基纖維素(例 如，Ethocel®)、及微晶纖維素(例如，Avicel®)；微晶右旋糖；直鏈澱粉；矽酸鎂鋁；多醣酸；皂土；明膠；聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聯聚維酮；聚維酮；澱粉；預糊化澱粉；黃蓍膠、糊精、糖，諸如蔗糖(例如，Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，Xylitab®)、及乳糖；天然或合成膠，諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、加特膠、艾斯殼黏液(mucilage of isapol husk)、聚乙烯吡咯啶酮(例如，Polyvidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10)、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、Veegum®、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉、及類似物。
「載劑」或「載劑材料」包括藥劑學中任何常用之賦形劑且應基於與本文所揭示之化合物(諸如，依魯替尼及BET抑制劑之化合物)的相容性，及所期望的劑型之釋放曲線特性進行選擇。例示性載劑材料包括例如，結合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、助溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑、稀釋劑、及類似物。「醫藥上相容的載劑材料」可包括但不限於阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白鈉、大豆卵磷脂、牛膽酸、磷脂醯膽鹼、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二鉀、纖維素及纖維素共軛物、糖硬脂醯乳醯乳酸鈉、卡拉膠、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預糊化澱粉、及類似物。參見例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
「分散劑」及/或「黏度調節劑」包括控制藥物在液體介質中或造粒方法或摻合方法中之擴散及均勻性的材料。在一些實施例中，此等劑亦促進包衣或溶蝕基質之有效性。例示性擴散促進劑/分散劑包括例如，親水聚合物、電解質、Tween® 60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP；商品名為Plasdone®)，及基於碳水化合物之分散劑，諸如舉例來說羥丙基纖維素(例如，HPC、HPC-SL、及HPC-L)、羥丙基甲基纖維素(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、及HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯(HPMCAS)、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、與環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦稱為泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如，Pluronics F68®、F88®、及F108®，其為環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物)；及泊洛沙胺(poloxamine)(例如，Tetronic 908®，亦稱為Poloxamine 908®，其係將環氧丙烷及環氧乙烷依序添加至乙二胺所衍生之四官能性嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、或聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400之分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、膠(諸如像黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾膠、三仙膠包括黃原膠)、糖、纖維素材料(諸如像羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化去水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨醇單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸鹽、幾丁聚糖、及其組合。諸如纖維素或三乙基纖維素之塑化劑亦可用作分散劑。尤其可用於脂質體分散液及自乳化分散液中之分散劑係二肉豆蔻醯磷脂醯膽 鹼、來自蛋類之天然磷脂醯膽鹼、來自蛋類之天然磷脂醯甘油、膽固醇及肉豆蔻酸異丙酯。
一或多種溶蝕促進劑與一或多種擴散促進劑之組合可亦用於本組成物中。
用語「稀釋劑」係指用於在遞送之前稀釋所關注化合物之化學化合物。稀釋劑可亦用於穩定化合物，因為其可提供更穩定的環境。溶解於緩衝溶液(其亦可提供pH控制或維持)中之鹽係用作所屬技術領域中之稀釋劑，包括但不限於磷酸鹽緩衝鹽水溶液。在某些實施例中，稀釋劑增加組成物之體積以促進壓縮或產生用於膠囊填充均勻摻合之足夠體積。此類化合物包括例如乳糖、澱粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纖維素諸如Avicel®；磷酸氫鈣、二水合磷酸二鈣；磷酸三鈣、磷酸鈣；無水乳糖、噴霧乾燥乳糖；預糊化澱粉、可壓縮糖，諸如Di-Pac®(Amstar)；甘露醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯、基於蔗糖之稀釋劑、粉糖；單水合硫酸單氫鈣、二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣、葡萄糖結合劑；經水解之穀物固體、直鏈澱粉；粉末纖維素、碳酸鈣；甘胺酸、高嶺土；甘露醇、氯化鈉；肌醇、皂土、及類似物。
用語「崩解」包括當與胃腸液接觸時劑型之溶解及分散兩者。「崩解劑(Disintegration agent或disintegrant)」促進物質之分解或崩解。崩解劑之實例包括澱粉，例如天然澱粉(諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預糊化澱粉(諸如National 1551或Amijel®)、或羥乙酸澱粉鈉(諸如Promogel®或Explotab®)；纖維素，諸如木製品、甲基結晶纖維素(例如，Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®、及Solka-Floc®)、甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素(諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧甲基纖維素、或交聯的交聯羧甲纖維素)、交聯澱粉(諸如羥乙酸澱粉鈉)、交聯聚合物(諸如交聯聚維酮)、交聯聚乙烯吡咯 啶酮、海藻酸鹽(諸如海藻酸或海藻酸之鹽，諸如海藻酸鈉)、黏土(諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁)、膠(諸如，瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠、或黃蓍膠)、羥乙酸澱粉鈉、皂土、天然海綿、界面活性劑、樹脂(諸如陽離子交換樹脂)、柑橘渣、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉與澱粉之組合、及類似物。
「藥物吸收」或「吸收」通常係指藥物自藥物投予部位穿過障壁移動至血管或作用部位之過程，例如藥物自胃腸道移動至門靜脈或淋巴系統中。
「腸包衣」係在胃中保持實質上完整但在小腸或結腸中溶解且釋放藥物之物質。一般而言，腸包衣包含聚合物材料，該材料防止在胃之低pH環境中釋放但是在較高pH(通常pH 6至7)下離子化，且因此在小腸或結腸中充分溶解以釋放其中的活性劑。
「溶蝕促進劑」包括控制特定材料在胃腸液中溶蝕之材料。溶蝕促進劑通常為此項技術領域中具有通常知識者已知。例示性溶蝕促進劑包括例如親水聚合物、電解質、蛋白、肽及胺基酸。
「填充劑」包括諸如以下之化合物：乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑、葡聚糖、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇、及類似物。
可用於本文所述之調配物中之「調味劑」及/或「甜味劑」包括例如，阿拉伯膠糖漿、愛沙芬克(acesulfame K)、阿力甜、茴香、蘋果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亞奶油、漿果、黑醋栗、白脫糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘潘趣(citrus punch)、柑橘奶油、棉花糖、可可、可樂、涼櫻桃、涼柑橘、賽克拉美(cyclamate)、克拉美特(cylamate)、右旋糖、桉、丁香酚、果糖、水果潘趣、薑、甘草次酸酯、甘草(甜甘草)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂 蜜、異麥芽糖、檸檬、酸橙、檸檬奶油、甘草酸單銨(MagnaSweet®)、麥芽糖醇、甘露醇、槭、棉糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙、梨、桃、西洋薄荷、西洋薄荷奶油、Prosweet®粉末、樹莓、草根沙士、糖蜜酒、糖精、黃樟素、山梨醇、綠薄荷、綠薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、安賽蜜、甘露醇、塔林(talin)、木糖醇、蔗糖素、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、紅橘、索馬甜、什錦水果(tutti fruitti)、香草、胡桃、西瓜、野櫻、冬青、木糖醇、或此等調味成分之組合，例如，茴香-薄荷醇、櫻桃-茴香、肉桂-橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷、薄荷醇-桉、橙-奶油、香草-薄荷、及其混合物。
「潤滑劑」及「助流劑」係防止、減少或抑制材料之黏著或摩擦之化合物。例示性潤滑劑包括例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、延胡索酸硬脂鈉、烴(諸如礦物油)、或氫化植物油(諸如氫化大豆油(Sterotex®))、高脂肪酸及其鹼金屬及鹼土金屬鹽(諸如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇(諸如CarbowaxTM)、油酸鈉、苯甲酸鈉、二十二酸甘油酯、聚乙二醇、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉、膠態二氧化矽(諸如SyloidTM、Cab-O-Sil®)、澱粉(諸如玉米澱粉)、聚矽氧油、界面活性劑、及類似物。
「可量測血清濃度」或「可量測血漿濃度」描述治療劑經投予之後吸收至血流中之血清或血漿濃度，其通常以mg、μg、或ng治療劑/mL、dL、或L血清為單位量測。如本文中所使用，可量測血漿濃度通常以ng/ml或μg/ml量測。
「藥效學」係指決定所觀測生物反應相對於藥物在作用部位濃度之因素。
「藥物動力學」係指決定藥物在作用部位達到並維持適當濃度之因 素。
「塑化劑」係用以軟化微膠囊材料或膜包衣以使其較不易碎之化合物。適當塑化劑包括例如聚乙二醇(諸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、及PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纖維素及三醋精。在一些實施例中，塑化劑亦可充當分散劑或潤濕劑。
「助溶劑」包括諸如以下之化合物：三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉(sodium doccusate)、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇單乙基醚(transcutol)、丙二醇、及二甲基異山梨醇及類似物。
「穩定劑」包括諸如任何抗氧化劑、緩衝劑、酸、防腐劑及類似物之化合物。
如本文中所使用，「穩定狀態」係當一個給藥間隔內投予藥物之量等於清除藥物之量，從而導致平頂或恆定血漿藥物暴露。
「懸浮劑」包括諸如以下之化合物：聚乙烯吡咯啶酮(例如，聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、或聚乙烯吡咯啶酮K30)、乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400之分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素乙酸硬脂酸酯、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、膠(諸如像黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾膠、三仙膠包括黃原膠)、糖、纖維素材料(諸如像羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化去水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨醇單月桂酸酯、聚維酮及 類似物。
「界面活性劑」包括諸如以下之化合物：月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、Tween 60或80、三醋精、維生素E TPGS、去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物(例如Pluronic®(BASF))、及類似物。一些其他界面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些實施例中，界面活性劑可經納入以增強物理穩定性或用於其他目的。
「黏度增強劑」包括例如甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、幾丁聚糖、及其組合。
「潤濕劑」包括諸如以下之化合物：油酸、單硬脂酸甘油酯、去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、多庫酯鈉、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、Tween 80、維生素E TPGS銨鹽及類似物。
劑型
本文所述之組成物可調配用於經由任何習知手段向個體投予，包括但不限於經口、非經腸(例如靜脈內、皮下或肌肉內)、經頰、鼻內、經直腸或經皮投予途徑。在一些實施例中，組成物經調配用於以組合劑型投予。在一些實施例中，組成物經調配用於以分開劑型投予。如本文所使用，用語「個體(subject)」用於意謂動物、較佳為哺乳動物，包括人類或非人類。用語「個體(individual,subject)」及「患者(patient)」在本文中可互換使用，且意謂任何哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物係人類。 在一些實施例中，哺乳動物係非人類。這些用語無一需要或受限於特徵為有醫護人員(例如醫生、登記護士、從業護士、醫師助手、護工或安寧病房工作人員)監視(例如連續或間歇)之情形。
此外，本文所述之醫藥組成物(其包括依魯替尼及/或BET抑抑制劑)可調配成供待治療患者經口攝取之任何適當劑型(包括但不限於水性經口分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及類似物)、固體經口劑型、氣溶膠、控制釋放調配物、速熔調配物、發泡調配物、凍乾調配物、錠劑、粉末、丸劑、糖衣錠、膠囊、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈動釋放調配物、多顆粒調配物、及混合立即釋放與控制釋放調配物。
經口使用之醫藥製劑可藉由以下方法得到：使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所述之化合物混合、可選地研磨所得混合物、及添加若需要之合適助劑之後加工顆粒混合物以得到錠劑或糖衣錠核心。合適賦形劑包括例如填充劑諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑諸如像玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黄蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他諸如聚乙烯基吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。若需要可添加崩解劑，諸如交聯的交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。
糖衣錠核心係經提供合適包衣。為此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波普(carbopol)凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液、及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣錠包衣，以便識別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推入配合型(push-fit)膠囊，以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨醇)製成之軟質密封膠囊。推 入配合型膠囊可含有與填充劑諸如乳糖、結合劑諸如澱粉、及/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂以及可選地穩定劑混合的活性成分。在軟質膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適合液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可添加穩定劑。經口投予之所有調配物均應呈適用於該投予之劑量。
在一些實施例中，本文揭示之固體劑型可呈下列形式：錠劑(包括懸浮錠劑、速熔錠劑、咀嚼-崩解錠劑、迅速-崩解錠劑、發泡錠劑、或囊片(caplet))、丸劑、粉末(包括無菌包裝粉末、可分配粉末、或發泡粉末)、膠囊(包括軟質或硬質膠囊，例如，由動物來源明膠或植物來源HPMC製成的膠囊，或「分散型膠囊(sprinkle capsule)」)、固體分散劑、固溶體、生物溶蝕劑型、控制釋放調配物、脈動釋放劑型、多顆粒劑型、片劑、顆粒劑、或氣溶膠。在其他實施例中，醫藥調配物係呈粉末形式。在仍其他實施例中，醫藥調配物係呈錠劑形式，包括但不限於速熔錠劑。此外，本文所述之醫藥調配物可以單一膠囊或多膠囊劑型投予。在一些實施例中，醫藥調配物係以兩個、或三個、或四個膠囊或錠劑投予。
在一些實施例中，固體劑型(例如，錠劑、發泡錠劑、及膠囊)係藉由將依魯替尼及/或BET抑制劑之粒子與一或多種醫藥賦形劑混合以形成散裝摻合物組成物製備。當提及此等散裝摻合物組成物為均質時，意謂依魯替尼及/或BET抑制劑之粒子遍及組成物均勻分散，以使得組成物可易於細分成等效單位劑型，諸如錠劑、丸劑、及膠囊。個別單位劑量亦可包括膜包衣，其在經口攝取之後或在與稀釋劑接觸之後崩解。此等調配物可藉由習知藥理學技術製成。
習知藥理學技術包括例如以下方法中之一者或組合：(1)乾式混合、(2)直接壓縮、(3)研磨、(4)乾式或無水造粒、(5)濕式造粒、或(6)融合。參見例如，Lachman et al.,The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、鍋包衣、熔化造粒、造 粒、流體床噴霧乾燥或包衣(例如沃斯特包衣(wurster coating))、切向包衣、頂部噴霧、製錠、擠壓及類似方法。
本文所述之醫藥固體劑型可包括本文所述之化合物及一或多種醫藥上可接受之添加劑，諸如相容載劑、結合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、助溶劑、濕潤劑(moistening agent)、塑化劑、穩定劑、滲透促進劑、潤濕劑(wetting agent)、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑、或其一或多種組合。在其他態樣中，使用標準包衣過程，諸如Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th Edition(2000)中所描述之過程，在依魯替尼及/或BET抑制劑之調配物周圍提供膜包衣。在另一實施例中，一些或所有依魯替尼及/或BET抑制劑之粒子係未經微囊封且未經包衣。
本文所述之用於固體劑型之適當載劑包括但不限於阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、酪蛋白鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、硬脂醯乳醯乳酸鈉、卡拉膠、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、甘露醇及類似物。
本文所述之用於固體劑型之適當填充劑包括但不限於乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑、葡聚糖、澱粉、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇、及類似物。
為了盡可能有效地自固體劑型基質釋放依魯替尼及/或BET抑制劑之化合物，崩解劑常常用於調配物中，尤其當劑型與結合劑壓縮時。當水分吸收至劑型時，崩解劑藉由膨脹或毛細管作用幫助劑型基質破裂。本文所 述之用於固體劑型之適當崩解劑包括但不限於天然澱粉(諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預糊化澱粉(諸如National 1551或Amijel®)、或羥乙酸澱粉鈉(諸如Promogel®或Explotab®)；纖維素，諸如木製品、甲基結晶纖維素(例如，Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®、及Solka-Floc®)、甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素(諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧甲基纖維素、或交聯的交聯羧甲纖維素)、交聯澱粉(諸如羥乙酸澱粉鈉)、交聯聚合物(諸如交聯聚維酮)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鹽(諸如海藻酸或海藻酸之鹽，諸如海藻酸鈉)、黏土(諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁)、膠(諸如，瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠、或黃蓍膠)、羥乙酸澱粉鈉、皂土、天然海綿、界面活性劑、樹脂(諸如陽離子交換樹脂)、柑橘渣、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉與澱粉之組合、及類似物。
結合劑賦予內聚性給固體經口劑型調配物：對於粉末填充膠囊調配物，其幫助可填充至軟殼或硬殼膠囊之栓塞形成，且對於錠劑調配物，其確保在壓縮之後錠劑保持完整且在壓縮或填充步驟之前幫助確保摻合物均勻性。本文所述之適合用作固體劑型中之粘合劑的材料包括但不限於羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如，Methocel®)、羥丙基甲基纖維素(例如，Hypromellose USP Pharmacoat-603)、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如，Klucel®)、乙基纖維素(例如，Ethocel®)、及微晶纖維素(例如，Avicel®)、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、皂土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯聚維酮、聚維酮、澱粉、預糊化澱粉、黃蓍膠、糊精、糖，諸如蔗糖(例如，Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，Xylitab®)、乳糖、天然或合成膠，諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、加特膠、艾斯殼黏液(mucilage of isapol husk)、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如，Povidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10、及Povidone® K-12)、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、Veegum®、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉、及類似物。
一般而言，20至70%之結合劑含量係用於粉末填充明膠膠囊調配物中。錠劑調配物中之結合劑用量隨著直接壓縮、濕式造粒、碾壓、或使用其他賦形劑(諸如自身可充當中等結合劑之填料)而變化。熟習所屬技術領域之調配者可確定調配物之結合劑含量，但錠劑調配物中之結合劑用量通常為至多70%。
用於本文所述之固體劑型中之適當潤滑劑或助流劑包括但不限於硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂基延胡索酸鈉、鹼金屬及鹼土金屬鹽(諸如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(諸如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸鈉、二十二酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉、及類似物。
本文所述之用於固體劑型之適當稀釋劑包括但不限於糖(包括乳糖、蔗糖、及右旋糖)、多醣(包括葡萄糖結合劑及麥芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇、及山梨醇)、環糊精及類似物。
用語「非水溶性稀釋劑」表示通常用於藥品調配之化合物，諸如磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、修飾澱粉及微晶纖維素、及微纖維素(例如，具有約0.45g/cm3之密度，例如Avicel、粉末纖維素)、及滑石。
用於本文所述之固體劑型中之適當潤濕劑包括例如油酸、單硬脂酸甘油酯、去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、四銨化合物(例如，Polyquat 10®)、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、 多庫酯鈉、三醋精、維生素E TPGS及類似物。
用於本文所述之固體劑型中之適當界面活性劑包括例如月桂基硫酸鈉、去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物(例如Pluronic®(BASF))、及類似物。
用於本文所述之固體劑型中之適當懸浮劑包括但不限於聚乙烯吡咯啶酮(例如，聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、或聚乙烯吡咯啶酮K30)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400之分子量)、乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、膠(諸如像黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾膠、三仙膠包括黃原膠)、糖、纖維素材料(諸如像羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化去水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨醇單月桂酸酯、聚維酮及類似物。
用於本文所述之固體劑型中之適當抗氧化劑包括例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、及生育酚。
應理解，用於本文所述之固體劑型中之添加劑之間存在大量重疊。因此，上文列舉之添加劑應僅視為例示而非限制本文所述之固體劑型中可包括之添加劑類型。此類添加劑之量可輕易地由此項技術領域中具有通常知識者根據所期望的具體性質決定。
在其他實施例中，醫藥調配物之一或多層係經塑化。說明性地，塑化劑一般係高沸點固體或液體。適當塑化劑可以包衣組成物之約0.01重量%至約50重量%(w/w)添加。塑化劑包括但不限於鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、固醇、硬脂酸酯、及蓖麻 油。
壓縮錠劑係藉由壓緊上文所述之調配物散裝摻合物所製備之固體劑型。在不同實施例中，經設計於口中溶解之壓縮錠劑將包括一或多種調味劑。在其他實施例中，壓縮錠劑將包括包圍最終壓縮錠劑之膜。在一些實施例中，膜包衣可提供依魯替尼或第二劑自調配物之延遲釋放。在其他實施例中，膜包衣有助於患者順從性(例如，Opadry®包衣或糖包衣)。包括Opadry®之膜包衣通常在錠劑重量之約1%至約3%之範圍內。在其他實施例中，壓縮錠劑包括一或多種賦形劑。
膠囊可例如藉由將上文所述之依魯替尼或第二劑之調配物散裝摻合物置於膠囊中製備。在一些實施例中，調配物(非水懸浮液及溶液)係置於軟明膠膠囊中。在其他實施例中，調配物係置於標準明膠膠囊或非明膠膠囊諸如包含HPMC之膠囊中。在其他實施例中，調配物係置於分散型膠囊中，其中該膠囊可整顆吞服或該膠囊可打開且在吃之前將內容物灑在食物上。在一些實施例中，治療劑量分成多個(例如，兩個、三個、或四個)膠囊。在一些實施例中，調配物之全部劑量係以膠囊形式遞送。
在不同實施例中，依魯替尼及/或BET抑制劑之粒子以及一或多種賦形劑係經乾式摻合且壓縮成塊，諸如錠劑，其具有足以提供使醫藥組成物在經口投予之後在小於約30分鐘、小於約35分鐘、小於約40分鐘、小於約45分鐘、小於約50分鐘、小於約55分鐘、或小於約60分鐘內實質上崩解之硬度，從而將調配物釋放至胃腸液中。
在另一態樣中，劑型可包括微囊封調配物。在一些實施例中，一或多種其他相容材料係存在於微囊封材料中。例示性材料包括但不限於pH調節劑、溶蝕促進劑、消泡劑、抗氧化劑、調味劑、及載劑材料，諸如結合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、助溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑、及稀釋劑。
可用於本文所述之微囊封材料包括與依魯替尼及/或BET抑制劑相容 之材料，其充分分離依魯替尼或BET抑制劑中之任一者之化合物與其他非相容賦形劑。與依魯替尼或BET抑制劑中之任一者之化合物相容之材料係延遲依魯替尼或BET抑制劑中之任一者之化合物在體內釋放之材料。
可用於延遲包括本文所述之化合物之調配物釋放之例示性微囊封材料包括但不限於羥丙基纖維素醚(HPC)(諸如Klucel®或Nisso HPC)、低取代的羥丙基纖維素醚(L-HPC)、羥丙基甲基纖維素醚(HPMC)(諸如Seppifilm-LC、Pharmacoat®、Metolose SR、Methocel®-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824、及Benecel MP843)、甲基纖維素聚合物(諸如Methocel®-A)、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)及Metolose®、乙基纖維素(EC)及其混合物(諸如E461、Ethocel®、Aqualon®-EC、Surelease®)、聚乙烯醇(PVA)(諸如Opadry AMB)、羥乙基纖維素(諸如Natrosol®)、羧甲基纖維素及羧甲基纖維素之鹽(CMC)(諸如Aqualon®-CMC)、聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物(諸如Kollicoat IR®)、單酸甘油酯(Myverol)、三酸甘油酯(KLX)、聚乙二醇、改質食用澱粉、丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物與纖維素醚之混合物(諸如Eudragit® EPO、Eudragit® L30D-55、Eudragit® FS 30D、Eudragit® L100-55、Eudragit® L100、Eudragit® S100、Eudragit® RD100、Eudragit® E100、Eudragit® L12.5、Eudragit® S12.5、Eudragit® NE30D、及Eudragit® NE 40D)、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、sepifilm(諸如HPMC及硬脂酸之混合物)、環糊精及此等材料之混合物。
在其他實施例中，塑化劑諸如聚乙二醇(例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、及PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、及三醋精係併入微囊封材料中。在其他實施例中，可用於延遲醫藥組成物釋放之微囊封材料係來自USP或國家處方集(NF)。在又其他實施例中，微囊封材料係Klucel。在仍其他實施例中，微囊封材料係methocel。
依魯替尼或BET抑制劑中之任一者之微囊封化合物可藉由所屬技術 領域中具有一般知識者已知之方法調配。此類已知方法包括例如噴霧乾燥製程、轉盤-溶劑製程、熱熔製程、噴霧冷卻方法、流體化床、靜電沉積、離心擠壓、旋轉懸浮分離、在液體-氣體或固體-氣體界面聚合、壓力擠壓、或噴霧溶劑萃取浴。除此等以外，可使用數種化學技術，例如複合凝聚、溶劑蒸發、聚合物-聚合物不相容性、在液體介質中的界面聚合、原位聚合、液體中乾燥、及在液體介質中去溶劑化。此外，亦可使用其他方法，諸如碾壓、擠壓/滾圓、凝聚、或奈米粒子包衣。
在一個實施例中，依魯替尼或BET抑制劑中之任一者之化合物粒子在調配成上述形式中之一者之前係經微囊封。在仍另一實施例中，一些或大部分粒子在經進一步調配之前係藉由使用標準包衣程序包衣，諸如Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th Edition(2000)中所描述之程序。
在其他實施例中，依魯替尼及/或BET抑制劑中之任一者之化合物的固體劑量調配物係經一或多個層塑化(包衣)。說明性地，塑化劑一般係高沸點固體或液體。適當塑化劑可以包衣組成物之約0.01重量%至約50重量%(w/w)添加。塑化劑包括但不限於鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、固醇、硬脂酸酯、及蓖麻油。
在其他實施例中，包括如本文所述之依魯替尼及/或BET抑制劑中之任一者之化合物調配物的粉末可調配以包括一或多種醫藥賦形劑及調味劑。此類粉末可例如藉由混合調配物及可選的醫藥賦形劑以形成散裝摻合物組成物而製備。其他實施例亦包括懸浮劑及/或潤濕劑。此散裝摻合物係均勻地細分成單位劑量包裝或多劑量包裝單位。
在仍其他實施例中，發泡粉末亦根據本揭露製備。發泡鹽已用於將藥物分散在水中以供經口投予。發泡鹽係含有藥劑於乾式混合物中的顆粒或粗粉，該乾式混合物通常由碳酸氫鈉、檸檬酸及/或酒石酸組成。當本 文所述之組成物之鹽添加至水中時，酸及鹼反應以逸出二氧化碳氣體，從而產生「發泡」。發泡鹽之實例包括例如以下成分：碳酸氫鈉或碳酸氫鈉及碳酸鈉、檸檬酸及/或酒石酸之混合物。導致二氧化碳之逸出的任何酸-鹼組合可用於代替碳酸氫鈉及檸檬酸與酒石酸之組合，只要該等成分適合醫藥用途且導致約6.0或更高之pH。
在一些實施例中，本文所述之固體劑型可調配成腸包衣延遲釋放經口劑型，即調配成利用腸包衣以影響胃腸道之小腸中的釋放之如本文所述之醫藥組成物之經口劑型。腸包衣劑型可為壓縮或模製或擠壓錠劑/模(包衣或未包衣)，其含有活性成分及/或其他組成物組分之顆粒、粉末、片劑、珠粒或粒子，該等顆粒、粉末、片劑、珠粒或粒子本身即經包衣或未經包衣。腸包衣經口劑型亦可為膠囊(包衣或未包衣)，其含有固體載劑或組成物之片劑、珠粒或顆粒，該等片劑、珠粒或顆粒本身即經包衣或未經包衣。
如本文所使用，用語「延遲釋放」係指使得可在腸道中比不存在延遲釋放改變時實現釋放之位置更遠的一些一般可預測位置完成釋放之遞送。在一些實施例中，延遲釋放之方法係包衣。任何包衣均應以足夠厚度施加，以使得整個包衣不溶解於pH低於約5之胃腸液中，而在約5及以上之pH下溶解。應預期，展現pH依賴性溶解度特性之任何陰離子聚合物可用作本文所述之方法及組成物中的腸包衣，以達成遞送至下胃腸道。在一些實施例中，本文所述之聚合物係陰離子羧酸聚合物。在其他實施例中，聚合物及其相容混合物及其一些性質包括但不限於：蟲膠，亦稱為純化蟲膠，獲自昆蟲之樹脂分泌物的精製產物。此包衣溶解於pH>7之介質；丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物之性能(主要為其在生物流體中之溶解度)可基於取代程度及類型變化。適當丙烯酸聚合物之實例包括甲基丙烯酸共聚物及甲基丙烯酸銨共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS及 NE(Rohm Pharma)可取得為溶於有機溶劑中、為水性分散液或為乾粉。Eudragit系列RL、NE、及RS不溶於胃腸道中，但可滲透且主要用於以結腸為標靶。Eudragit系列E溶解於胃中。Eudragit系列L、L-30D及S不溶於胃中且溶解於腸中；纖維素衍生物。適當纖維素衍生物之實例係：乙基纖維素；纖維素部分乙酸酯與鄰苯二甲酸酐之反應混合物。性能可基於取代程度及類型變化。纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)溶解於pH>6。Aquateric(FMC)係基於水溶液之系統且係具有<1μm之粒子的噴霧乾燥CAP假乳膠。Aquateric中的其它組成分可包括普蘭尼克(pluronic)、Tweens及乙醯化單酸甘油酯。其他適當纖維素衍生物包括：纖維素乙酸偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纖維素(Pharmacoat、Methocel)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCS)；及羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(例如，AQOAT(Shin Etsu))。性能可基於取代程度及類型變化。舉例而言，HPMCP諸如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等級係適當的。性能可基於取代程度及類型變化。舉例而言，羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯之適當等級包括但不限於AS-LG(LF)(其在pH 5溶解)、AS-MG(MF)(其在pH 5.5溶解)、及AS-HG(HF)(其在更高pH溶解)。此等聚合物係以顆粒劑，或用於水性分散液之精細粉末提供；聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP溶解於pH>5，且其對水蒸汽及胃液的滲透性較小。
在一些實施例中，包衣可含有(且通常含有)塑化劑及其他可能的包衣賦形劑，諸如著色劑、滑石、及/或硬脂酸鎂，其為所屬技術領域中所熟知。適當塑化劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙醯基三乙基檸檬酸酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化單酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇、及鄰苯二甲酸二丁酯。具體來說，陰離子羧酸丙烯酸聚 合物通常將含有10至25重量%塑化劑，特別是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯及三醋精。採用習知包衣技術諸如噴霧或鍋包衣以施加包衣。包衣厚度必須足以確保經口劑型直至達到腸道中局部遞送之所期望部位仍保持完整。
除塑化劑以外，著色劑、防黏劑、界面活性劑、消泡劑、潤滑劑(例如巴西棕櫚蠟或PEG)可添加至包衣，以溶解或分散包衣材料，且改良包衣性能及包衣產物。
在其他實施例中，本文所述之包括依魯替尼及/或BET抑制劑之調配物係使用脈動劑型遞送。脈動劑型能夠在控制的延遲時間之後的預定時間點或在特定部位提供一或多個立即釋放脈動。所屬技術領域中具有一般知識者已知的許多其他類型之控制釋放系統適合與本文所述之調配物一起使用。此類遞送系統之實例包括例如基於聚合物之系統，諸如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酐及聚己內酯；基於多孔基質非聚合物之系統，其為脂質，包括固醇，諸如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸、或中性脂肪，諸如單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯；水凝膠釋放系統；矽膠系統；基於肽之系統；蠟包衣、生物溶蝕劑型、使用習知結合劑之壓縮錠劑及類似物。參見例如，Liberman et al.,Pharmaceutical Dosage Forms,2 Ed.,Vol.1,pp.209-214(1990)；Singh et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2nd Ed.,pp.751-753(2002)；美國專利第4,327,725號、第4,624,848號、第4,968,509號、第5,461,140號、第5,456,923號、第5,516,527號、第5,622,721號、第5,686,105號、第5,700,410號、第5,977,175號、第6,465,014號及第6,932,983號。
在一些實施例中，提供包括本文所述之依魯替尼及/或BET抑制劑之粒子及至少一種分散劑或懸浮劑之醫藥調製物以用於向個體經口投予。調配物可為用於懸浮液之粉末及/或顆粒劑，且在與水混合之後，獲得實質上均勻的懸浮液。
用於經口投予之液體調配物劑型可為水性懸浮液，其選自包括但不限於醫藥上可接受之水性經口分散液、乳液、溶液、酏劑、凝膠、及糖漿之群組。參見例如，Singh et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2nd Ed.,pp.754-757(2002)。此外，液體劑型可包括添加劑，諸如：(a)崩解劑；(b)分散劑；(c)潤濕劑；(d)至少一種防腐劑，(e)黏度增強劑，(f)至少一種甜味劑，及(g)至少一種調味劑。在一些實施例中，水性分散液可進一步包括結晶抑制劑。
本文所述之水性懸浮液及分散液可保持均勻狀態至少4小時，如The USP Pharmacists’Pharmacopeia(2005 edition,chapter 905)中所定義。均勻性應藉由與測定整個組成物之均勻性一致之取樣方法測定。在一個實施例中，水性懸浮液可藉由物理攪拌持續小於1分鐘再懸浮成均勻懸浮液。在另一實施例中，水性懸浮液可藉由物理攪拌持續小於45秒再懸浮成均勻懸浮液。在又另一實施例中，水性懸浮液可藉由物理攪拌持續小於30秒再懸浮成均勻懸浮液。在仍另一實施例中，不必要攪拌以保持均勻水性分散液。
用於水性懸浮液及分散液之崩解劑實例包括但不限於澱粉，例如天然澱粉(諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預糊化澱粉(諸如National 1551或Amijel®)、或羥乙酸澱粉鈉(諸如Promogel®或Explotab®)；纖維素，諸如木製品、甲基結晶纖維素(例如，Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®、及Solka-Floc®)、甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素(諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧甲基纖維素、或交聯的交聯羧甲纖維素)；交聯澱粉(諸如羥乙酸澱粉鈉)；交聯聚合物(諸如交聯聚維酮)；交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽(諸如海藻酸或海藻酸之鹽，諸如海藻酸鈉)；黏土(諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁)；膠(諸如，瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠、或黃蓍膠)；羥 乙酸澱粉鈉；皂土；天然海綿；界面活性劑；樹脂(諸如陽離子交換樹脂)；柑橘渣；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉之組合；及類似物。
在一些實施例中，適用於本文所述之水性懸浮液及分散液之分散劑係所屬技術領域中已知且包括例如親水聚合物、電解質、Tween® 60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP；通常稱為Plasdone®)，基於碳水化合物之分散劑諸如像羥丙基纖維素及羥丙基纖維素醚(例如，HPC、HPC-SL、及HPC-L)、羥丙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、及HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基-纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基-纖維素乙酸硬脂酸酯、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(Plasdone®，例如，S-630)、與環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦稱為泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，Pluronics F68®、F88®、及F108®，其為環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物)；及泊洛沙胺(例如，Tetronic 908®，亦稱為Poloxamine 908®，其係將環氧丙烷及環氧乙烷依序添加至乙二胺所衍生之四官能性嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))。在其他實施例中，分散劑係選自不包含以下試劑中之一種之群組：親水聚合物；電解質；Tween® 60或80；PEG；聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；羥丙基纖維素及羥丙基纖維素醚(例如，HPC、HPC-SL、及HPC-L)；羥丙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、及Pharmacoat® USP 2910(Shin-Etsu))；羧甲基纖維素鈉；甲基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基-纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基-纖維素乙酸硬脂酸酯；非結晶纖維素；矽酸鎂鋁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；與環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物；泊洛沙姆(例如，Pluronics F68®、F88®、及F108®，其為環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚 物)；或泊洛沙胺(例如，Tetronic 908®，亦稱為Poloxamine 908®)。
適用於本文所述之水性懸浮液及分散液之潤濕劑係所屬技術領域中已知且包括但不限於鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(例如，市售之Tweens®諸如像Tween 20®及Tween 80®(ICI Specialty Chemicals))、及聚乙二醇(例如，Carbowaxs 3350®及1450®、及Carbopol 934®(Union Carbide))、油酸、單硬脂酸甘油酯、去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、維生素E TPGS、牛膽酸鈉、聚甲矽康、磷脂醯膽鹼及類似物。
用於本文所述之水性懸浮液或分散液之適當防腐劑包括例如山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸之其他酯諸如對羥基苯甲酸丁酯、醇諸如乙醇或苯甲醇、酚化合物諸如苯酚、或四級化合物諸如氯化苄烷銨。如本文所使用之防腐劑係以足以抑制微生物生長之濃度併入劑型中。
用於本文所述之水性懸浮液或分散液之適當黏度增強劑包括但不限於甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、Plasdon® S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、幾丁聚糖、及其組合。黏度增強劑之濃度將取決於所選擇之劑及所期望的黏度。
適合用於本文所述之水性懸浮液或分散液中之甜味劑實例包括例如阿拉伯膠糖漿、愛沙芬克(acesulfame K)、阿力甜、茴香、蘋果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亞奶油、漿果、黑醋栗、白脫糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘潘趣(citrus punch)、柑橘奶油、棉花糖、可可、可樂、涼櫻桃、涼柑橘、賽克拉美(cyclamate)、克拉美特(cylamate)、右旋糖、桉、丁香酚、果糖、水果潘趣、薑、甘草次酸酯、甘草(甜甘草)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥 芽糖、檸檬、酸橙、檸檬奶油、甘草酸單銨(MagnaSweet®)、麥芽糖醇、甘露醇、槭、棉糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙、梨、桃、西洋薄荷、西洋薄荷奶油、Prosweet®粉末、樹莓、草根沙士、糖蜜酒、糖精、黃樟素、山梨醇、綠薄荷、綠薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、安賽蜜、甘露醇、塔林(talin)、蔗糖素、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、紅橘、索馬甜、什錦水果(tutti fruitti)、香草、胡桃、西瓜、野櫻、冬青、木糖醇、或此等調味成分之組合，例如，茴香-薄荷醇、櫻桃-茴香、肉桂-橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷、薄荷醇-桉、橙-奶油、香草-薄荷、及其混合物。在一個實施例中，水性液體懸浮液可包含濃度在水性懸浮液體積之約0.001%至約1.0%範圍內的甜味劑或調味劑。在另一實施例中，水性液體懸浮液可包含濃度在水性懸浮液體積之約0.005%至約0.5%範圍內的甜味劑或調味劑。在又另一實施例中，水性液體懸浮液可包含濃度在水性懸浮液體積之約0.01%至約1.0%範圍內的甜味劑或調味劑。
除上文所列舉之添加劑以外，液體調配物亦可包括所屬技術領域中通常使用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑、及乳化劑。例示性乳化劑為乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、膽固醇、膽固醇酯、牛膽酸、磷脂醯膽鹼、油(諸如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、去水山梨醇之脂肪酸酯、或此等物質之混合物、及類似物。
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物可為自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。乳液係一種不混溶相通常以液滴形式於另一不混溶相中之分散液。一般而言，藉由強烈機械分散產生乳液。SEDDS與乳液或微乳液相反，當其添加至過量水中無需任何外部機械分散或攪拌即自發地形成乳 液。SEDDS之優勢在於僅需要溫和混合即可將液滴分配於全部溶液中。此外，水或水相可在即將投予之前添加，以確保不穩定或疏水活性成分之穩定性。因此，SEDDS提供用於經口及非經腸遞送疏水活性成分之有效遞送系統。SEDDS可提供疏水活性成分之生物可利用性的改良。產生自乳化劑型之方法係所屬技術領域中已知且包括但不限於例如美國專利第5,858,401號、第6,667,048號及第6,960,563號，其各自以引用方式特定併入。
應理解，在本文所述之水性分散液或懸浮液中所使用之上列添加劑之間存在重疊，因為給定添加劑通常由所屬技術領域中之不同從業者不同地分類，或通常用於數個不同功能中之任一者。因此，上文列舉之添加劑應僅視為例示而非限制本文所述之調配物中可包括之添加劑類型。此類添加劑之量可輕易地由此項技術領域中具有通常知識者根據所期望的具體性質決定。
鼻內調配物
鼻內調配物係所屬技術領域中已知且描述於例如美國專利第4,476,116號、第5,116,817號及第6,391,452號，其各自以引用方式具體併入。根據所屬技術領域中熟知的此等或其他技術製備之包括依魯替尼及/或BET抑制劑之調配物係製備為鹽水溶液，採用苯甲醇或其他適當防腐劑、氟碳化物、及/或所屬技術領域中已知的其他助溶劑或分散劑。參見例如Ansel,H.C.et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Sixth Ed.(1995)。較佳地，此等組成物及調配物使用適當無毒之醫藥上可接受之成分製備。此等成分係製備經鼻劑型中具有通常知識者已知且其中一些可見於所屬技術領域中之標準參考文獻REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,21st edition,2005中。適當載劑之選擇高度取決於所期望的經鼻劑型之確切性質，例如溶液、懸浮液、軟膏、或凝膠。除活性成分以外，經鼻劑型一般 含有大量水。少量其他成分諸如pH調節劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、界面活性劑、膠凝劑、或緩衝劑及其他穩定劑及助溶劑可亦存在。經鼻劑型應與鼻分泌物等張。
如本文所述之吸入投予，可呈氣溶膠、霧或粉末之形式。本文所述之醫藥組成物宜以來自加壓包裝或噴霧器之氣溶膠噴霧表現形式遞送，其中使用適當推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當氣體。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可藉由提供遞送定量之量的閥門來決定。僅舉例而言，在吸入器或吹入器中使用之諸如明膠之膠囊及藥筒可調配為含有本文所述之化合物與適當粉末基底(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
經頰調配物
經頰調配物可使用所屬技術領域中已知的各種調配物投予。舉例而言，此類調配物包括但不限於美國專利第4,229,447號、第4,596,795號、第4,755,386號、及第5,739,136號，其各自以引用方式具體併入。此外，本文所述之經頰劑型可進一步包括亦用以將劑型黏著至頰黏膜之生物溶蝕(可水解)聚合物載劑。經頰劑型係經製造以使得在預定時間期間內逐漸溶蝕，其中基本上整個過程皆提供遞送。如所屬技術領域中具有通常知識者所將理解，經頰藥物遞送避免經口藥物投予所遭遇之缺點，例如，吸收緩慢、活性劑被存在於胃腸道中之流體降解及/或於肝中首度失活。關於生物溶蝕(可水解)聚合物載劑，將理解可使用幾乎任何此類載劑，只要所期望的藥物釋放曲線不受不良影響，且載劑與依魯替尼及/或BET抑制劑、及可存在於經頰劑量單元中的任何其他組成分相容。一般而言，聚合物載劑包含可黏著於頰黏膜濕潤表面之親水性(水溶性及水可膨脹性)聚合物。本文可用之聚合物載劑實例包括丙烯酸聚合物及共聚物，例如稱為「卡波姆」者(Carbopol®係一種此類聚合物，其可獲自B.F.Goodrich)。其他組成分亦可併入本文所述之經頰劑型中，包括但不限於 崩解劑、稀釋劑、結合劑、潤滑劑、調味劑、著色劑、防腐劑、及類似物。對於經頰或舌下投予，組成物可採取以習知方式調配之錠劑、口含錠、或凝膠形式。
經皮調配物
本文所述之經皮調配物可使用所屬技術領域中已描述之各種裝置投予。舉例而言，此類裝置包括但不限於美國專利第3,598,122號、第3,598,123號、第3,710,795號、第3,731,683號、第3,742,951號、第3,814,097號、第3,921,636號、第3,972,995號、第3,993,072號、第3,993,073號、第3,996,934號、第4,031,894號、第4,060,084號、第4,069,307號、第4,077,407號、第4,201,211號、第4,230,105號、第4,292,299號、第4,292,303號、第5,336,168號、第5,665,378號、第5,837,280號、第5,869,090號、第6,923,983號、第6,929,801號及第6,946,144號，其各自以全文引用方式具體併入。
本文所述之經皮劑型可併入所屬技術領域中習知的某些醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所述之經皮調配物包括至少三種組分：(1)依魯替尼及BET抑制劑之化合物之調配物；(2)穿透增強劑；及(3)水性佐劑。此外，經皮調配物可包括其他組分，諸如但不限於膠凝劑、乳膏及軟膏基底、及類似物。在一些實施例中，經皮調配物可進一步包括編織或非編織背襯材料以增強吸收且防止經皮調配物自皮膚移除。在其他實施例中，本文所述之經皮調配物可維持飽和或過飽和狀態以促進擴散至皮膚中。
適用於經皮投予本文所述之化合物的調配物可採用經皮遞送裝置及經皮遞送貼片，且可為溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中之親脂乳液或經緩衝之水溶液。該等貼片可經建構成用於連續、脈動或隨選遞送醫藥劑。此外，本文所述之化合物的經皮遞送可藉助於離子導入貼片及類似物實現。此外，經皮貼片可提供依魯替尼及BET抑制劑之控制遞送。藉由使 用速率控制膜或將化合物截留在聚合物基質或凝膠內可減慢吸收速率。反之，可使用吸收增強劑來增加吸收。吸收增強劑或載劑可包括醫藥上可接受之可吸收溶劑以幫助通過皮膚。舉例而言，經皮裝置係呈繃帶形式，該繃帶包含背襯部件、含有化合物及可選地載劑之儲槽、可選的速率控制障壁層以在長時間用控制之預定速率對宿主皮膚遞送化合物、以及將裝置固定於皮膚之手段。
可注射調配物
適用於肌肉內、皮下、或靜脈內注射之包括依魯替尼及/或BET抑制劑之調配物可包括生理上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液、及用於復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適合之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)及類似物)、其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯諸如油酸乙酯。適當流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液中藉由維持所需粒度、及藉由使用界面活性劑來維持。適用於皮下注射之調配物亦可含有添加劑諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、及分散劑。藉由各種抗細菌及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸及類似物)可確保防止微生物之生長。亦需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由使用延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
對於靜脈內注射，本文所述之化合物可於水溶液中，較佳於生理上相容之緩衝劑(諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理食鹽水緩衝液)中調配。對於經黏膜投予，在調配物中使用適用於欲滲透之障壁的穿透劑。此類穿透劑一般為所屬技術領域中已知。對於其他非經腸注射，適當調配物可包括水溶液或非水溶液，較佳具有生理上相容之緩衝劑或賦形劑。此類賦形劑一般為所屬技術領域中已知。
非經腸注射可涉及快速注射或連續輸注。用於注射之調配物可以單位劑型，例如安瓿或多劑量容器呈現，其中添加有防腐劑。本文所述之醫藥組成物可呈適用於非經腸注射之形式，如在油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液，且含有調配劑如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於非經腸投予之醫藥調配物包括水溶性形式之活性化合物的水溶液。此外，活性化合物之懸浮液可經製備為適當油性注射懸浮液。適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或三酸甘油酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。可選地，懸浮液亦含有適當穩定劑或增加化合物溶解度以允許製備高濃度溶液之劑。或者，活性成分可呈在使用之前以合適媒劑(例如無菌無致熱原水)復原之粉末形式。
其他調配物
在某些實施例中，可採用醫藥化合物之遞送系統，諸如像脂質體及乳液。在某些實施例中，本文提供之組成物亦可包括黏膜黏著性聚合物，其選自例如羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及葡聚糖。
在一些實施例中，本文所述之化合物可局部投予且可經調配成各種局部投予組成物，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、藥棒、香膏、乳膏或軟膏。此類醫藥化合物可含有助溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
本文所述之化合物亦可調配成經直腸組成物，諸如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸氣溶膠、栓劑、膠狀栓劑、或滯留灌腸劑，其含有習知栓劑基底(諸如可可脂或其他甘油酯)，以及合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG、及類似物)。在組成物之栓劑形式中，首先熔化低熔點蠟，諸如但不限於可選地與可可脂組合之脂肪酸甘油酯之混合物。
給藥及治療方案
在一些實施例中，與BET抑制劑組合投予之依魯替尼之量係10mg/天至1000mg/天且包括1000mg/天。在一些實施例中，投予之依魯替尼之量係約40mg/天至70mg/天。在一些實施例中，每天投予之依魯替尼之量係約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、或約140mg。在一些實施例中，投予之依魯替尼之量係約40mg/天。在一些實施例中，投予之依魯替尼之量係約50mg/天。在一些實施例中，投予之依魯替尼之量係約60mg/天。在一些實施例中，投予之依魯替尼之量係約70mg/天。
在一些實施例中，與依魯替尼組合投予之BET抑制劑之量係0.01μM至100μM且包括100μM。在一些實施例中，BET抑制劑之量係約0.01μM至約100μM。
在一些實施例中，依魯替尼之投予係每天一次、每天兩次、或每天三次。在一些實施例中，依魯替尼之投予係每天一次。在一些實施例中，BET抑制劑之投予係每天一次、每天兩次、或每天三次。在一些實施例中，BET抑制劑之投予係每天一次。在一些實施例中，依魯替尼及BET抑制劑係每天一次共同投予(例如，以單一劑型)。
在一些實施例中，投予本文所揭示之組成物進行預防性、治療性、或維持性治療。在一些實施例中，投予本文所揭示之組成物進行治療性應用。在一些實施例中，投予本文所揭示之組成物進行治療性應用。在一些實施例中，投予本文所揭示之組成物做為維持性治療，例如用於緩解期之患者。
在患者狀態改善之情況下，在醫生判斷後可連續投予化合物；或者，藥物投予劑量可暫時減少或暫時中止一段時間(亦即，「藥物假期」)。藥物假期之長度可在2天與1年之間變化，包括僅舉例而言2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天、或365天。藥物假期期間之劑量減少可為10%至100%，包括僅舉例而言10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或100%。
一旦患者之病狀發生改善，則在必要時投予維持劑量。隨後，隨著症狀之變化，可將投予劑量或頻率或二者降低至維持改善疾病、病症或病狀之程度。然而，長期來說患者在症狀的任何復發時可需要間歇治療。
將對應於此類量之給定藥劑之量將視以下因素變化，諸如特定化合物、疾病嚴重程度、需要治療之個體或宿主之狀態(例如，重量)，但仍然可根據病例之特定情況以所屬技術領域中已知的方式常規決定，包括例如投予之特定藥劑、投予途徑、及欲治療之個體或宿主。然而，一般而言，用於成年人之治療劑量將通常在每天0.02至5000mg、或約每天1至1500mg之範圍內。所期望的之劑量宜以單一劑量呈現或以分次劑量同時(或在短時間內)投予或以適當間隔例如以每天兩次、三次、四次或更多次之亞劑量投予。
本文所述之醫藥組成物可呈適合單次投予精確劑量之單位劑型。在單位劑型中，調配物係經分成含有適量的一或多種化合物之單位劑量。單位劑量可呈含有離散量調配物之包裝形式。非限制性實例係包裝錠劑或膠囊，及在小瓶或安瓿中之粉末。水性懸浮液組成物可包裝於單一劑量不可重新關閉之容器中。或者，可使用多劑量可重新關閉之容器，在此情況下組成物通常包括防腐劑。僅舉例而言，用於非經腸注射之調配物可呈單位 劑型(其包括但不限於安瓿)或呈多劑量容器，其中添加有防腐劑。
前述範圍僅為例示，因為關於個體治療方案之變數數目巨大，自此等推薦數值大幅偏離不足為奇。此類劑量可視許多變數改變，該等變數不限於所用化合物之活性、欲治療之疾病或病狀、投予模式、個別個體之需求、所治療疾病或病狀之嚴重程度、及醫師判斷。
此類治療方案之毒性及治療效力可藉由標準醫藥程序在細胞培養基或實驗動物中測定，包括但不限於，測定LD50(50%群體致死劑量)及ED50(50%群體治療有效劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比率係治療指數，其可表示為LD50與ED50之間的比率。展現高治療指數之化合物係較佳。獲自細胞培養分析及動物試驗之資料可用來調配用於人類中之劑量範圍。此類化合物之劑量較佳地在包括具有最小毒性之ED50的循環濃度範圍之內。劑量可視採用之劑型及所用投予途徑而在此範圍內變化。
套組/製品
在某些實施例中，本文揭示與本文所述之一或多種方法一起使用之套組及製品。此類套組包括載劑、包裝或經分隔以容納一或多個容器(諸如小瓶、管及類似物)之容器，各容器包含待用於本文所述方法之各別要素中之一者。適合容器包括例如瓶、小瓶、注射器及試管。在一個實施例中，容器由各種材料諸如玻璃或塑膠形成。
本文提供之製品含有包裝材料。醫藥包裝材料之實例包括但不限於泡殼包裝、瓶、管、袋、容器、瓶、及適用於選定調配物及所欲投予及治療模式之任何包裝材料。
舉例而言，容器包括依魯替尼，其可選地呈組成物形式或與如本文所揭示之BET抑制劑組合之形式。此類套組可選地包括關於其在本文所述之方法中之用途的識別描述或標籤或說明書。
套組通常包括列舉內容物及/或使用說明之標籤、以及具有使用說明之包裝仿單。通常亦包括一組說明。
在一個實施例中，標籤係在容器上或與容器相關聯。在一個實施例中，當形成標籤之字母、數字或其他符號係附貼、模製或刻入容器本身時，該標籤係在容器上；當標籤存在於亦容納該容器之盛器或載體中時，例如包裝仿單，該標籤係與容器相關聯。在一個實施例中，標籤係用於指示內容物係用於特定治療應用。標籤亦指示使用內容物之指引，諸如本文所述之方法。
在某些實施例中，醫藥組成物呈現於含有一或多個含本文所提供之化合物的單位劑型之包裝或分配裝置中。包裝例如含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。在一個實施例中，包裝或分配裝置附有投予說明。在一個實施例中，包裝或分配器亦附有與容器相關聯之呈主管醫藥製造、使用或銷售之政府機關所規定形式之公告，該公告反映該機關核准該藥物形式用於人用或獸醫用投予。舉例而言，該公告係美國食品藥物管理局所核準之處方藥物標籤或所核準之產品仿單。在一個實施例中，經調配於相容醫藥載劑中之含有本文所提供之化合物的組成物亦經製備、置於適當容器中、且標示用於治療指定病狀。
實例
此等實例僅供說明之目的而不限制本文所提供之申請專利範圍之範疇。
實例1：組合藥物治療之細胞存活性
在活體外測試不同DLBCL細胞系以測定依魯替尼與BET抑制劑之協同及拮抗效應。
實驗期間所使用之DLBCL細胞系包括TMD8、OCI-LY3、OCI-LY10、U-2932及SU-DHL-2。
將DLBCL細胞以1×104個細胞或2×104個細胞接種於96孔板之各孔(表1)。
在實驗期間使用10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256、及0nM濃度之依魯替尼。BET抑制劑I-BET151、JQ1及OTX015之濃度係顯示於表2中。依魯替尼之儲備液係製備為20mM濃度。BET抑制劑I-BET-151、JQ1及OTX015之儲備液係各自製備為50mM濃度。
在96孔板之每一孔中添加100μL依魯替尼(2X目標濃度；使用各細胞系之適當細胞培養基稀釋)、50μL BET抑制劑(4X目標濃度)、及50μL細胞(4X目標濃度)。隨後使96孔板培養3天。使用CellTiter-Glo分析檢查細胞存活性。
CellTiter-Glo分析
將40μL CellTiter-Glo試劑直接添加至96孔板之每一孔中。該板隨後在室溫下於振盪器(Labsystem Wellmix)上以速度5振盪10至20min。接著，將約100μL混合培養基轉移至白色不透明平底96孔板進行分析。使用Flexstation 3光度計來偵測及量測發光訊號。在室溫下進行量測。
使用前將CellTiter-Glow試劑解凍。預接種於第二96孔板上且在室溫下培養30分鐘之細胞係用於校準目的。
表3顯示96孔板之實驗設計布局。
表4至8說明各細胞系之發光訊號。
隨後進行發光量測及分析以得到依魯替尼及BET抑制劑之各組合於各細胞系之組合指數(CI)。CI係兩種藥物之組合的交互作用性質之定量描述。一般而言，組合係描述為協同(CI<1)、加成(CI=1)、或拮抗(CI>1)。協同進一步分成極強協同(<0.1)、強協同(0.1至0.3)、協同(0.3至0.7)、中等協同(0.7至0.85)、及輕微協同(0.85至0.9)。表9至23說明各依魯替尼及BET抑制劑組合於各細胞系中之CI值。表9至11說明各依魯替尼及BET抑制劑組合於TMD8細胞系中之CI值。表12至14說明各依魯替尼及BET抑制劑組合於OCI-LY10細胞系中之CI值。表15至17說明各依魯替尼及BET抑制劑組合於OCI-LY3細胞系中之CI值。表18至20說明各依魯替尼及BET抑制劑組合於U2932細胞系中之CI值。表21至23說明各依魯替尼及BET抑制劑組合於SU-DHL-2細胞系中之CI值。計算所有細胞系之CI值，然而在評估CI值之前，分析細胞生長曲線以觀察第二化合物是否增強依魯替尼於各細胞系中之敏感度。對於依魯替尼敏感度未受第二化合物增強之細胞系，不考慮CI值。生長曲線顯示BET抑制劑使TMD8細胞及LY10細胞對依魯替尼敏感(圖1A至1F)。表9至14中之灰色區域顯示各別依魯替尼及BET抑制劑組合有協同作用。
表9至11：TMD8細胞系
表12至14：OCI-LY-10細胞系
表15至17：OCI-LY-3細胞系
表18至20：U2932細胞系
表21至23：SU-DHL-2細胞系
圖2說明依魯替尼與三種BET抑制劑之組合在五種細胞系中之交互作用性質。依魯替尼與所有三種BET抑制劑I-BET151、JQ1、及OTX015之組合在TMD8細胞中顯示協同效應(第一行)。如本文所示，該協同效應顯示極強協同(CI<0.1)。在OCI-LY10細胞中，依魯替尼與三種BET抑制劑之組合顯示使OCI-LY10細胞對依魯替尼敏感(第二行)。如本文所示，該敏感效應顯示依魯替尼BET抑制劑組合係在強協同至輕微協同之範圍內(0.1至0.9)。在剩餘三種細胞系中皆未觀察到所有依魯替尼與BET抑制 劑之組合的效應(第三至第五行)。如本文所示，無效應表示依魯替尼-BET抑制劑之組合不改變細胞對依魯替尼之敏感度。在一些實施例中，無效應表示未觀察到拮抗作用。
實例2：組合藥物治療之細胞存活性
根據製造商之說明進行CellTiter-Glo®發光細胞存活性分析。簡言之，將TMD8細胞以8,000至10,000個細胞/孔接種於96孔板中，在有BET抑制劑或依魯替尼個別或組合存在下培養3天。所用之依魯替尼濃度係自10uM以5倍稀釋；所用之iBET151濃度係自10uM以5倍稀釋；所用之JQ1濃度係自2uM以5倍稀釋；所用之OTX-015濃度係自2uM以5倍稀釋。培養中之存活細胞數目係藉由定量ATP存在測定，其係與所偵測之發光訊號成比例。藉由Chalice分析儀(Horizon CombinatoRx)計算協同分數及等效線圖(圖3A至3F)。基於等效線圖(圖3B、3D、及3F)，落在對角線左側之資料點及線表示具有協同作用之兩種化合物的組合。較高協同分數表示較佳協同。
實例3：組合藥物治療之細胞存活性
此動物試驗係依照機構動物照顧及使用委員會(IACUC)所核準之動物福祉程序進行。將BALB/c小鼠皮下接種5×106個A20細胞。當腫瘤達到大致100mm3大小時，將小鼠隨機分配至以下四個治療組中之一：(1)媒劑，(2)依魯替尼(12mg/kg)，(3)JQ1(50mg/kg)，或(4)依魯替尼及JQ1之組合(12mg/kg依魯替尼及50mg/kg JQ1)。動物係經口胃管灌食每天治療一次。每周量測腫瘤體積兩次且計算為腫瘤體積=(長度×寬度2)×0.4。各治療組經10天後之腫瘤大小係如圖4B至4E所示，平均值顯示於圖4A。結果顯示JQ1之組合增強依魯替尼對A20腫瘤之生長抑制效應。
為測定藥物對NK細胞細胞毒性的影響，在治療14天後自小鼠收集脾細胞(效應細胞)。將脾細胞與YAC-1(目標細胞)共培養4小時。藉由流式細胞測量術分析目標細胞死亡(PI-陽性細胞)之百分比。結果顯示於 圖5，其表明JQ1與依魯替尼之組合增強A20模型中之NK細胞毒性。
本文所述之實例及實施例僅用於說明性目的，且對所屬技術領域中具有通常知識者所建議之各種修改或變化皆包括在本申請案之精神及範圍以及隨附的申請專利範圍之範疇內。

Claims (96)

  1. 一種組合用於製造供治療B細胞惡性病(B-cell malignancy)的藥劑之用途，其中該組合包含BTK抑制劑及BET抑制劑。
  2. 如請求項1之用途，其中相較於單獨投予該BTK抑制劑或該BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。
  3. 如請求項1之用途，其中該組合使B細胞惡性病對該BTK抑制劑敏感。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。
  6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該B細胞惡性病係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。
  7. 如請求項6之用途，其中該B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
  8. 如請求項7之用途，其中該DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
  9. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該B細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。
  10. 如請求項5之用途，其中依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。
  11. 如請求項5之用途，其中依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。
  12. 如請求項5之用途，其中依魯替尼係經口投予。
  13. 如請求項5之用途，其中依魯替尼及該BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。
  14. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該藥劑係用於與第三治療劑一起投予。
  15. 如請求項14之用途，其中該第三治療劑係化學治療劑或輻射治療劑。
  16. 如請求項15之用途，其中該化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內 皮他丁(endostatin)、或其組合。
  17. 一種組合用於製造供治療抗BTK抑制劑B細胞惡性病的藥劑之用途，其中該組合包含BTK抑制劑及BET抑制劑。
  18. 如請求項17之用途，其中相較於單獨投予該BTK抑制劑或該BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。
  19. 如請求項17之用途，其中該組合使B細胞惡性病對該BTK抑制劑敏感。
  20. 如請求項17至19中任一項之用途，其中該BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。
  21. 如請求項17至19中任一項之用途，其中該BTK抑制劑係依魯替尼。
  22. 如請求項17至19中任一項之用途，其中該B細胞惡性病係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。
  23. 如請求項22之用途，其中該B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
  24. 如請求項23之用途，其中該DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
  25. 如請求項17至19中任一項之用途，其中該B細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。
  26. 如請求項21之用途，其中依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。
  27. 如請求項21之用途，其中依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。
  28. 如請求項21之用途，其中依魯替尼係經口投予。
  29. 如請求項21之用途，其中依魯替尼及該BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。
  30. 如請求項17至19中任一項之用途，其中該藥劑係用於與第三治療劑一起投予。
  31. 如請求項30之用途，其中該第三治療劑係化學治療劑或輻射治療劑。
  32. 如請求項31之用途，其中該化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
  33. 一種組合用於製造供治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的藥劑之用 途，其中該組合包含BTK抑制劑及BET抑制劑。
  34. 如請求項33之用途，其中相較於單獨投予該BTK抑制劑或該BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。
  35. 如請求項33之用途，其中該組合使B細胞惡性病對該BTK抑制劑敏感。
  36. 如請求項33至35中任一項之用途，其中該BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。
  37. 如請求項33至35中任一項之用途，其中該BTK抑制劑係依魯替尼。
  38. 如請求項33之用途，其中該DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
  39. 如請求項33至35中任一項之用途，其中該DLBCL係復發性或難治性DLBCL。
  40. 如請求項37之用途，其中依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。
  41. 如請求項37之用途，其中依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。
  42. 如請求項37之用途，其中依魯替尼係經口投予。
  43. 如請求項37之用途，其中依魯替尼及該BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。
  44. 如請求項33至35中任一項之用途，其中該藥劑係用於與第三治療劑一起投予。
  45. 如請求項44之用途，其中該第三治療劑係化學治療劑或輻射治療劑。
  46. 如請求項45之用途，其中該化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、 美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
  47. 一種組合用於製造供治療與個體中之c-MYC提高表現有關之B細胞惡性病的藥劑之用途，其中該組合包含BTK抑制劑及BET抑制劑，且其中該個體之樣本具有提高表現程度的c-MYC。
  48. 如請求項47之用途，其中該c-MYC之提高程度相較於參考之表現程度係1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍、或更高。
  49. 如請求項48之用途，其中該參考程度係不具有B細胞惡性病之個體中的c-MYC之表現程度。
  50. 如請求項47之用途，其中相較於單獨投予該BTK抑制劑或該BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。
  51. 如請求項47之用途，其中該組合使B細胞惡性病對該BTK抑制劑敏感。
  52. 如請求項47至51中任一項之用途，其中該BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。
  53. 如請求項47至51中任一項之用途，其中該BTK抑制劑係依魯替尼。
  54. 如請求項47至51中任一項之用途，其中該B細胞惡性病係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險SLL、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。
  55. 如請求項54之用途，其中該B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
  56. 如請求項55之用途，其中該DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
  57. 如請求項47至51中任一項之用途，其中該B細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。
  58. 如請求項47之用途，其中該樣本係血液樣本或血清樣本。
  59. 如請求項47至49或58中任一項之用途，其中該樣本中的c-MYC之表現程度係藉由量測編碼c-MYC之核酸的量來測定。
  60. 如請求項47或58之用途，其中該樣本包含一或多種腫瘤細胞。
  61. 如請求項59之用途，其中該核酸係mRNA。
  62. 如請求項59之用途，其中該核酸係藉由使用微陣列測定。
  63. 如請求項59之用途，其中該核酸係經擴增。
  64. 如請求項63之用途，其中該擴增係聚合酶鏈反應。
  65. 如請求項53之用途，其中依魯替尼係投予一天一次、每天二次、每天三次、每天四次、或每天五次。
  66. 如請求項53之用途，其中依魯替尼係以約40mg/天至約1000mg/天之劑量投予。
  67. 如請求項53之用途，其中依魯替尼係經口投予。
  68. 如請求項53之用途，其中依魯替尼及該BET抑制劑係同時、循序或間歇投予。
  69. 如請求項47至51中任一項之用途，其中該藥劑係用於與第三治療劑一起投予。
  70. 如請求項69之用途，其中該第三治療劑係化學治療劑或輻射治療劑。
  71. 如請求項70之用途，其中該化學治療劑係氮芥苯丁酸(chlorambucil)、依弗醯胺(ifosfamide)、多柔比星(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、氟達拉濱(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、德沙美松(dexamethasone)、普賴松(prednisone)、CAL-101、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、噴司他丁(pentostatin)、內皮他丁(endostatin)、或其組合。
  72. 一種選擇具有B細胞惡性病之個體用於包含BTK抑制劑及BET抑制劑之組合療法的方法，該方法包含：a)量測該個體之樣本中的c-MYC之表現程度； b)比較該c-MYC之表現程度與參考程度；以及c)若該個體具有相較於該參考程度提高程度之c-MYC，則將該個體表徵為用於包含BTK抑制劑及BET抑制劑之該組合療法的候選者。
  73. 如請求項72之方法，其中該MYC之提高程度相較於參考程度之表現係1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍、或更高。
  74. 如請求項72或73之方法，其中該參考程度係不具有B細胞惡性病之個體中的c-MYC之表現程度。
  75. 如請求項72或73之方法，其中相較於單獨投予該BTK抑制劑或該BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。
  76. 如請求項72或73之方法，其中該組合使B細胞惡性病對該BTK抑制劑敏感。
  77. 如請求項72或73之方法，其中該BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。
  78. 如請求項72或73之方法，其中該BTK抑制劑係依魯替尼。
  79. 如請求項72或73之方法，其中該B細胞惡性病係急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險SLL、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特 氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱膈B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲液淋巴瘤、或淋巴瘤樣肉芽腫病。
  80. 如請求項79之方法，其中該B細胞惡性病係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
  81. 如請求項80之方法，其中該DLBCL係活化B細胞瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
  82. 如請求項72或73之方法，其中該B細胞惡性病係復發性或難治性B細胞惡性病。
  83. 如請求項72之方法，其中該樣本係血液樣本或血清樣本。
  84. 如請求項72或83之方法，其中測定該樣本中的c-MYC之表現程度包含量測該樣本中編碼c-MYC之核酸的量。
  85. 如請求項72或83之方法，其中該樣本包含一或多種腫瘤細胞。
  86. 如請求項84之方法，其中該核酸係mRNA。
  87. 如請求項84之方法，其進一步包含使用微陣列偵測該核酸。
  88. 如請求項84之方法，其進一步包含該核酸之擴增。
  89. 如請求項88之方法，其中該擴增係聚合酶鏈反應。
  90. 一種醫藥組合，其包含：a)BTK抑制劑；b)BET抑制劑；以及c)醫藥上可接受之賦形劑。
  91. 如請求項90之醫藥組合，其中相較於單獨投予該BTK抑制劑或該BET抑制劑，該組合提供協同治療效應。
  92. 如請求項90之醫藥組合，其中該組合使B細胞惡性病對該BTK抑制劑敏感。
  93. 如請求項90至92中任一項之醫藥組合，其中該BET抑制劑包含CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010、或其組合。
  94. 如請求項90至92中任一項之醫藥組合，其中該BTK抑制劑係依魯替尼。
  95. 如請求項90至92中任一項之醫藥組合，其中該組合係呈組合劑型。
  96. 如請求項90至92中任一項之醫藥組合，其中該組合係呈分開劑型。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101580714B1 (ko) 2010-06-03 2016-01-04 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 인산화효소(ｂｔｋ)의 억제제의 용도
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
PE20161438A1 (es) 2014-05-01 2017-01-18 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasa 1 especifica a lisina
MX2019000867A (es) * 2016-07-29 2019-09-16 Oncternal Therapeutics Inc Usos de compuestos de indolinona.
EP3532605A4 (en) 2016-10-26 2021-01-13 Sonic Master Limited ENHANCED GENERATION OF MUSCLE LINE CELLS AND THEIR THERAPEUTIC USES
DK3532059T3 (da) 2016-10-27 2022-03-14 Celgene Quanticel Res Inc Kombinationsterapi med bromdomæne- og ekstraterminal proteinhæmmer
WO2018111805A1 (en) * 2016-12-13 2018-06-21 St. Jude Children's Research Hospital Tetrahydroquinoline-based bromodomain inhibitors
US11065239B2 (en) * 2017-05-18 2021-07-20 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Use of EZH2 inhibitor combined with BTK inhibitor in preparing drug for treating tumor
CN107823645B (zh) * 2017-11-13 2020-11-10 上海交通大学医学院附属新华医院 BET抑制剂联合NF-κB抑制剂治疗结直肠癌及药物组合物
WO2019201882A1 (en) * 2018-04-18 2019-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with a bet inhibitor and a proteasome inhibitor
AU2019261986A1 (en) 2018-05-03 2020-11-26 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy and a kinase inhibitor
WO2019226975A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 University Of Virginia Patent Foundation Combination therapies for treating cancer
CN111053777A (zh) * 2018-10-16 2020-04-24 正大天晴药业集团股份有限公司 伊布替尼的药物组合物及其应用
US11583542B2 (en) 2019-12-16 2023-02-21 Amylyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions of bile acids and phenylbutyrate compounds
CN117320704A (zh) * 2021-05-03 2023-12-29 蓝腾制药公司 血癌的治疗方法
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023230286A2 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Onconova Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100248225A1 (en) * 2006-11-06 2010-09-30 Bankaitis-Davis Danute M Gene expression profiling for identification, monitoring and treatment of melanoma
CN110801454A (zh) * 2011-10-19 2020-02-18 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的用途

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