JP6898249B2 - 心臓血管障害の治療のための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための化合物に関する。特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼファミリーのJAKを阻害する。より特には、該化合物はJAK1を阻害する。本発明はまた、本発明の化合物を投与することによる、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療方法を提供する。
コレステロールは、動物細胞によって生合成され、卵黄、肉、鶏肉、魚、及び乳製品などの食品から吸収される脂質分子である。コレステロールは、細胞膜に不可欠な成分であり、細胞の完全性及び流動性に必要とされる。特に、コレステロールは、ステロイドホルモン、胆汁酸及びビタミンDの生合成のための前駆体である。
本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための式Iによる本発明の化合物(化合物1)を提供する。特に、本発明の化合物は、JAKの阻害剤、より特には、JAK1の阻害剤として作用し得る。
本発明の化合物を代謝して、生物学的に活性のある代謝産物が得られることが理解されるであろう。
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示された意味を有することが意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための本発明の化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、JAK、より特には、JAK1の阻害剤として作用し得る。
(条項)
1)心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための式I:
2)該化合物が遊離塩基である、条項1記載の化合物。
3)前記溶媒和物の医薬として許容し得る塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H2O]付加物である、条項1記載の化合物。
4)心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための式II:
5)該心臓血管障害がアテローム性動脈硬化症である、条項1〜4のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
6)該脂質異常症が低脂血症である、条項1〜4のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
7)さらなる治療剤と組み合わせた、条項1〜6のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
8)心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための医薬組成物であって、式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む、前記医薬組成物。
9)さらなる治療剤を含む、条項8記載の使用のための医薬組成物。
10)異常な脂質プロファイルを提示する個体における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
11)該異常な脂質プロファイルが120mg/dL未満の[総コレステロール]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
12)該異常な脂質プロファイルが3.1mmol/L未満の[総コレステロール]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
13)該異常な脂質プロファイルが50mg/dL未満の[LDL]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
14)該異常な脂質プロファイルが1.3mmol/L未満の[LDL]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
15)該異常な脂質プロファイルが40mg/dL未満の[HDL]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
16)該脂質の異常な値が1.04mmol/L未満の[HDL]によって特徴付けられる、条項10記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
17)臨床RA非罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
18)IBDに罹患した臨床患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
19)IBDに罹患した臨床患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
20)該RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定される、臨床RA非罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
21)該RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定され、該DAS28(CRP)スコアが2.6未満である、臨床RA非罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
22)該RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定され、該DAS28(CRP)スコアが2.6未満であり、3mg/L超のCRP値を有する、臨床RA非罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
23)本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物が、4週間超にわたって少なくとも週1回投与される、臨床RA罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
24)本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物が、少なくとも12週間にわたって少なくとも週1回投与される、臨床RA罹患患者における条項1〜7のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項8若しくは9記載の医薬組成物。
25)該臨床RA罹患患者の状態が該DAS28(CRP)スコアにより測定される、条項23又は24記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
26)該臨床RA罹患患者の状態が該DAS28(CRP)スコアにより測定され、該DAS28(CRP)スコアが3.2超である、条項23又は24記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
27)該RA罹患患者が、以前にメトトレキサートに対して不十分な応答を有していた、条項23〜26のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
28)該RA罹患患者がメトトレキサートと併用して治療される、条項23〜26のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
29)該RA罹患患者がメトトレキサートと併用して治療され、週1回7.5〜25mgのメトトレキサートを投与される、条項23〜26のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
30)該RA罹患患者がメトトレキサートと併用して治療され、週1回10〜25mgのメトトレキサートを投与される、条項23〜26のいずれか一項記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
31)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が週に1、2、3、4、5、6又は7回投与される、条項1〜30のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
32)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が週に1、2、又は3回投与される、条項1〜30のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
33)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が4週間超にわたって投与される、条項31又は32記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
34)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が少なくとも12週間にわたって投与される、条項31又は32記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
35)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が少なくとも24週間にわたって投与される、条項31又は32記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
36)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日あたり25〜400mgの用量で投与される、条項1〜35のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
37)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日あたり100〜250mgの用量で投与される、条項1〜35のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
38)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日1回200mgの用量で投与される、条項1〜35のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
39)前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日2回100mgの用量で投与される、条項1〜35のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
40)以下の工程:
-28の圧痛及び腫脹関節数、血液分析からのCRP測定値、及び視覚的アナログスケール上の一般的な健康の評価を行うことによって個体のDAS28(CRP)値を測定する工程、
-2.6未満のスコアが寛解の指標であり、2.6〜3.2のスコアが低い疾患活動性の指標であり、3.2〜5.1のスコアが中程度の疾患活動性の指標であり、5.1を超えるスコアが高い疾患活動性と関連する疾患スコア化指標と前記DAS28(CRP)値を比較する工程、
-前記個体に投与するための25mg〜400mgを含む式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩の用量を決定する工程、
を含む、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法。
41)さらなる治療剤が心臓血管疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
42)さらなる治療剤がアテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
43)さらなる治療剤が脂質異常症の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
44)さらなる治療剤が低脂血症の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
45)さらなる治療剤が炎症性障害の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
46)さらなる治療剤が関節リウマチの予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
47)さらなる治療剤がメトトレキサートである、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
48)さらなる治療剤がIBDの予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
49)さらなる治療剤がクローン病の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項7記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は条項9記載の使用のための医薬組成物。
50)それを必要とする患者における心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法であって、前記予防及び/又は治療をもたらすのに十分な量の式I:
51)それを必要とする患者における心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法であって、前記予防及び/又は治療をもたらすのに十分な量の式II:
52)溶媒和物の前記医薬として許容し得る塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H2O]付加物である、条項50記載の方法。
53)該心臓血管障害がアテローム性動脈硬化症である、条項50〜52のいずれか一項記載の方法。
54)該脂質異常症は低脂血症である、条項50〜52のいずれか一項記載の方法。
55)それを必要とする患者の血中の[HDL]値を増加させる方法であって、前記[HDL]値を増加させるのに十分な量の式I:
56)溶媒和物の前記医薬として許容し得る塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H2O]付加物である、条項55記載の方法。
57)治療前の値と比較して、該[HDL]が、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%及び/又は23%増加する、条項55又は56記載の方法。
58)それを必要とする患者において動脈硬化指数を減少させる方法であって、前記動脈硬化指数を減少させるのに十分な量の式I:
59)溶媒和物の前記医薬として許容し得る塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H2O]付加物である、条項58記載の方法。
60)治療前の値と比較して、該動脈硬化指数が、少なくとも0.2、少なくとも0.3、及び/又は少なくとも0.35減少する、条項58又は59記載の方法。
医薬として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。一般に、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、典型的には、治療される病態、選択される投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、並びに患者の症状の重症度などを含む、関連状況を考慮して、医師により決定される。
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で300mg錠(1錠当たり100mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、200mgカプセル(1カプセル当たり100mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
式Iによる本発明の化合物(100mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。次いで、十分な水を撹拌しながら添加することができる。次いで、さらなる十分な水を添加して、総量5mLにすることができる。
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で300〜600mg錠(100〜200mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、次いで、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(100g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、生じた混合物を凝固するまで撹拌することができる。
一実施態様において、本発明は、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該心臓血管障害はアテローム性動脈硬化症である。別の特定の実施態様において、該脂質異常症は低脂血症である。
-28の圧痛及び腫脹関節数、血液分析からのCRP測定値、及び視覚的アナログスケール上の一般的な健康の評価を行うことによって個体のDAS28(CRP)値を測定する(Fransenらの文献、2003)工程、
-2.6未満のスコアが寛解の指標であり、2.6〜3.2のスコアが低い疾患活動性指標であり、3.2〜5.1のスコアが中程度の疾患活動性の指標であり、5.1を超えるスコアが高い疾患活動性と関連する疾患スコア化指標と前記DAS28(CRP)値を比較する工程、
-前記個体に投与するための25mg〜400mgを含む式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩の用量を決定する工程、
を含む、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法を提供する。
(概要)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、ルーチンの最適化手順により決定され得る。
表I.実験の節で使用される略語のリスト:
(実施例1.化合物1の調製)
(1.1.ルート1)
(1.1.1. 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-チオモルホリン-1,1-ジオキシド)
5℃まで冷却したDCM(2.5L)中の2-アミノ-6-ブロモピリジン(1)(253.8g、1.467モル)溶液にエトキシカルボニルイソチオシアネート(173.0mL、1.467mol)を15分間かけて滴加する。次いで、反応混合物を室温(20℃)まで温め、16時間撹拌する。真空中で蒸発させて、固体を得、濾過により回収して、ガソリン(petrol)(3×600mL)で十分に洗浄し、風乾して、所望の生成物を得ることができる。このチオ尿素は、精製することなく次の工程にそのまま使用することができる。
EtOH/MeOH(1:1、900mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(101.8g、1.465mol)の懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(145.3mL、0.879mol)を添加し、該混合物を室温(20℃)で1時間撹拌する。次いで、1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3-カルボエトキシ-チオ尿素(2)(89.0g、0.293mol)を添加し、該混合物をゆっくりと加熱還流する(注記:発生するH2Sをクエンチするためにブリーチスクラバーが必要である)。3時間還流後、該混合物を放冷し、濾過して、沈殿した固体を回収する。濾液を真空中で蒸発させ、H2O(250mL)を添加し、濾過して、さらなる生成物を回収する。合わせた固体を、連続的に、H2O(250mL)、EtOH/MeOH(1:1、250mL)、及びEt2O(250mL)で洗浄し、次いで、真空乾燥させ、トリアゾロピリジン誘導体(3)を固体として得る。該化合物を精製せずに次の工程でそのまま使用することができる。
前の工程で得られた、乾燥MeCN(150mL)中の2-アミノ-トリアゾロピリジン(7.10g、33.3mmol)の溶液に、5℃でEt3N(11.6mL,83.3mmol)、続いて、シクロプロパンカルボニルクロライド(83.3mmol)を添加する。次いで、反応混合物を周囲温度まで温め、全ての出発物質が消費されるまで撹拌する。必要であれば、さらなるEt3N(4.64mL、33.3mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロライド(33.3mmol)を添加し、反応の完了を確実にする。真空中で溶媒蒸発させた後、得られた残渣を7Nメタノール性アンモニア溶液(50mL)で処理し、(1〜16時間)周囲温度で撹拌し、任意のビス-アシル化生成物を加水分解する。真空中で揮発性物質を除去し、続いて、Et2O(50mL)で粉砕することにより生成物の単離を行う。固体を濾過により回収し、H2O(2x50mL)、アセトン(50mL)及びEt2O(50mL)で洗浄し、次いで、真空乾燥させて、所望の化合物を得る。
(1.2.1.工程1:シクロプロパンカルボン酸[5-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-アミド)
化合物1の塩及び溶媒和物の特定並びに調製は、PCT出願PCT/EP2015/052242に開示されている。
不活性雰囲気下、化合物1(44kg、1.0当量)に、水(15相対体積、1000L)を添加し、混合物を50℃で撹拌する。3.5当量の水性HCl(5相対体積)を55℃の最高温度で、10〜15分かけて添加する。添加完了後、撹拌を15分間50℃で継続し、次いで、反応物を15℃まで冷却し、24時間は超えないが少なくとも12時間その温度で撹拌する。
不活性雰囲気下で化合物1(45g、106mmol、1当量)に、DCM(675mL)及びメタノール(225mL)を添加する。得られた懸濁液を撹拌しながら35℃まで加熱し、水中の15%のトリメルカプトトリアジン三ナトリウム塩(22.5g、14mmol、0.13当量)を添加し、得られた溶液を5時間撹拌した後、この溶液を窒素圧下で0.45μm濾紙上で濾過する。
(1.3.3.1.工程1:化合物1.HCl.MeOH)
DCM(1.5L)に懸濁した化合物1(100g、235mmol、1当量)にMeOH(0.5L)を添加し、得られた溶液を35℃まで加熱する。水(42mL)中の85%トリメルカプトトリアジン三ナトリウム(8.7g、3mmol、0.13当量)を添加し、得られた混合物を35℃で少なくとも5時間撹拌する。次いで、溶液を窒素圧下で0.45μm濾紙上で濾過する。
水(36g、0.4当量)中のギ酸(200g、1.6当量)に、上記の工程1で得られた化合物1.HCl.MeOH(100g、1当量)を添加する。得られた混合物を攪拌しながら55℃まで加熱し、この溶液を0.45μmフィルターカートリッジを通して濾過する。85%水性ギ酸(200g)を添加し、混合物を穏やかに攪拌しながら28〜32℃まで冷却する。
式Iによる本発明の化合物は、広範囲に特性が明らかにされ、データがWO 2010/149769に開示されている(Menet及びSmitsの文献、2010)。塩及び好適な製剤の合成は、PCT/EP2015/052239、及びPCT/EP2015/052242に記載されている。
(2.1. 研究1-メトトレキサートに対する応答が不十分なRA患者)
(2.1.1. 研究デザイン)
メトトレキサート(MTX)(経口又は非経口)に対して不十分な応答を有する、中程度から重度の活動性RA対象における二重盲検、プラセボ対照上乗せ研究
治療期間:24週間
化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を、1日1回(q.d.)(50mg、100mg若しくは200mg)又は1日2回(b.i.d.)(25mg、50mg若しくは100mg)、又はプラセボを12週間投与する。
(2.1.4. 参加者)
(2.1.4.1. 主な選択基準)
・インフォームドコンセントに署名した日に18歳以上の男性又は女性の対象、
・スクリーニングの少なくとも6ヶ月前にRAの診断を受け、RAの2010 ACR/EULAR基準及びACR機能クラスI〜III(Aletahaらの文献、2010)を満たしている、
・スクリーニング時及びベースラインで6以上の腫脹関節(66関節数から)及び8以上の圧痛関節(68関節数から)、
・研究室正常範囲の上限(ULN)の0.7倍以上の血清C反応性タンパク質(CRP)が検査で確認されている、
・6ヶ月以上の間、MTXを投与され、かつスクリーニング前の少なくとも4週間、安定したMTX用量(15〜25mg/週)を投与されており、研究期間中、現在のレジメンを継続していること。より高い用量で不耐容又は安全性の問題についての文書化された証拠がある場合は、10mg/週程度の低い、安定したMTX用量が許可される。
(2.1.4.2. 主な除外基準)
・標準的なコレスチラミン治療の11日後であれば、ベースライン前の4週間以内の経口又は注射用の金、スルファサラジン、抗マラリア薬、アザチオプリン、又はD-ペニシラミン、ベースライン前の8週間以内のシクロスポリン、及びベースライン前の3ヶ月以内又はベースライン前の最小4週間のレフルノミドを含む、MTX以外の任意の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)による現在の治療、
・生物学的DMARDが有効であり、かつ中止の場合、これは有効性の欠如によるものではない場合、スクリーニング前の6ヶ月超(リツキシマブ又は他のB細胞除去剤については12ヶ月)の単一臨床研究設定で投与した生物学的DMARDを除いて、生物学的DMARDによる現在又は以前のRA治療、
・スクリーニング前の任意の時の、MTX以外の細胞傷害性薬剤による以前の治療。
(2.1.1. 研究の目的)
単独のメトトレキサートに対して不十分な応答を有する、中程度から重度の活動性関節リウマチ対象への単剤治療として24週間投与した化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、フェーズIIbの用量所見研究
メトトレキサート(MTX)(経口又は非経口)に対して不十分な応答を有する、中程度から重度の活動性RA対象における二重盲検、プラセボ対照、単剤治療研究。
治療期間:24週
50mg、100mg、若しくは200mgのq.d.での化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)又はプラセボによる12週間の治療。12週の時点で、腫脹関節数(SJC66)及び圧痛関節数(TJC68)において20%の改善を達成していないプラセボ対象及び50mg用量の対象の全てを、盲検様式で100mgのq.d.に割り当て、24週まで治療を継続する。他のグループの対象は、24週まで無作為化治療を維持する。
(2.2.5. 参加者)
(2.2.5.1. 主な選択基準)
・インフォームドコンセントに署名した日に18歳以上の男性又は女性の対象、
・スクリーニングの少なくとも6ヶ月前からRAの診断を受け、RAの2010 ACR/EULAR基準及びACR機能クラスI〜IIIを満たしている、
・スクリーニング時及びベースラインで6以上の腫脹関節(66関節数から)及び8以上の圧痛関節(68関節数から)、
・研究室(参照)正常範囲の上限(ULN)の0.7倍以上の血清C反応性タンパク質(CRP)が検査で確認されている、
・MTXに対する有効性又は毒性の欠如のいずれかの観点で不十分な応答、
・スクリーニング前の少なくとも4週間又はその期間中のMTXからのウォッシュアウト。
(2.2.5.2. 主な除外基準)
・ベースライン前の少なくとも12週間、安定用量でなければならない抗マラリア薬を除いて、標準的なコレスチラミン治療の11日後であれば、ベースライン前の4週間以内の経口又は注射用の金、スルファサラジン、アザチオプリン、又はDペニシラミン、ベースライン前の8週間以内のシクロスポリン、及びベースライン前の3ヶ月以内又はベースライン前の最小4週間のレフルノミドを含む修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、
・生物学的DMARDが有効であり、かつ中止の場合、有効性の欠如によるものではない場合、スクリーニング前の6ヶ月超(リツキシマブ又は他のB細胞除去剤については12ヶ月)の単一臨床研究設定で投与した生物学的DMARDを除いて、生物学的DMARDによる現在又は以前のRA治療、
・スクリーニング前の任意の時の、MTX以外の細胞傷害性薬剤による以前の治療。
(2.3.1. 研究の目的)
日本人及び白人の健康な対象における化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)の複数経口用量の安全性、耐容性、薬物動態、及び薬力学の評価のための無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究。
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単一施設、逐次デザイン研究。
約6ヶ月
化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)を、経口フィルムコーティング錠(25及び100mg並びにマッチングプラセボ)として10日間投与する。プラセボは、マッチング錠剤として提供される。
(2.3.5.1. 付随パネル)
対象を以下の選択基準及び除外基準に従って登録し、3つのパネルに分ける:
(2.3.5.2.主な除外基準)
・ベースライン前の少なくとも12週間、安定用量でなければならない抗マラリア薬を除いて、標準的なコレスチラミン治療の11日後であれば、ベースライン前の4週間以内の経口又は注射用の金、スルファサラジン、アザチオプリン、又はDペニシラミン、ベースライン前の8週間以内のシクロスポリン、及びベースライン前の3ヶ月以内又はベースライン前の最小4週間のレフルノミドを含む修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、
・生物学的DMARDが有効であり、かつ中止の場合、有効性の欠如によるものではない場合、スクリーニング前の6ヶ月超(リツキシマブ又は他のB細胞除去剤については12ヶ月)の単一臨床研究設定で投与した生物学的DMARDを除いて、生物学的DMARDによる現在又は以前のRA治療、
・スクリーニング前の任意の時の、MTX以外の細胞傷害性薬剤による以前の治療。
薬物動態(血漿濃度、Cmax、tmax、C24時、AUC、Ae、CLR、t1/2、λ、z、親化合物に対する代謝産物の暴露比(R)、及び蓄積率(Rac))。用量正規化パラメータ(Cmax/用量、C24h/用量、AUC/用量、Ae/用量)。
(研究の目的)
単独のメトトレキサートに対して不十分な応答を有する活動性関節リウマチ対象の治療で、メトトレキサートと組み合わせて4週間投与される化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)の4つの用量レジメンとプラセボを比較するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、フェーズII研究。
単独のメトトレキサートに対して不十分な応答を有する活動性関節リウマチ対象の治療で、メトトレキサートと組み合わせて4週間投与される、MTX単剤治療に対して不十分な応答を有する活動性RA対象における無作為化、二重盲検、プラセボ対照上乗せ研究。
治療期間:4週
1日当たり30mg、75mg、150mg若しくは300mgの用量で4週間経口投与される化合物1([化合物1:HCl:3H2O]として投与される)カプセル。
(2.4.5. 参加者)
(2.4.5.1. 主な選択基準)
・インフォームドコンセントに署名した日に18〜70歳の男性又は女性の対象、
・RAの分類についての改訂された1987年のアメリカリウマチ協会(ARA)基準を満たす、
・5つ以上の腫脹関節(66関節数から)及び5つ以上の圧痛関節(68関節数から)を有し、血清CRPが1.0mg/dL以上、
・12週超の間、MTXを投与されており、スクリーニング前の少なくとも4週間はMTXの安定用量(7.5mg/週〜25mg/週[含まれる最高用量])であり、研究期間中、このレジメンを喜んで継続する、
・経口ステロイドを服用している場合、それらは、プレドニゾン又はプレドニゾン等価物の10mg/日以下の用量で、スクリーニング前の少なくとも4週間、安定しているべきである、
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を服用した場合、これらは、スクリーニング前の少なくとも2週間、安定用量でなければならない、
・スクリーニング時に中央検査室で行われた以下の臨床検査の結果が、下記に特定した範囲内でなければならない:
a. ヘモグロビン8.5g/dL以上(国際単位系[SI]: 85g/L以上)
b. 白血球3.0×103細胞/mm3以上(SI:3.0×109細胞/L以上)
c. 好中球1.5×103細胞/mm3以上(SI:1.5×109細胞/L以上)
d. 血小板100×103細胞/mm3以上(SI:100×109細胞/L以上)
e. 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)1.5×実験室正常範囲の上限(ULN)以下;及び
f. 総ビリルビン値1.25×ULN以下
g. 正常範囲内のリパーゼ及びアミラーゼ
(2.4.5.2. 主な除外基準)
・スクリーニング前の4週間以内の経口又は注射用の金、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、又はD-ペニシラミン、スクリーニング前の8週間以内にシクロスポリン、及びスクリーニング前の3ヶ月以内にレフルノミドを含むMTX以外の任意の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)による現在の治療、
・スクリーニング前の6ヶ月超(リツキシマブ又は他のB細胞除去剤については12ヶ月)の単一臨床研究設定で投与した生物学的薬剤を除いて、生物学的薬剤による現在又は以前のRA治療、
・スクリーニング前の任意の時の、MTX以外の細胞傷害性薬剤による以前の治療。これらの薬剤としては、クロラムブシル、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、又は他のアルキル化剤が挙げられるが、これらに限定されない、
・試験薬、化合物1の以前の使用、
・スクリーニング前4週間以内の関節内又は非経口コルチコステロイド注射を受けること。
(2.5.1. 研究の目的)
粘膜潰瘍の証拠を有する活動性クローン病対象における化合物1の有効性及び安全性を調べるための二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設研究
これは、粘膜潰瘍の証拠を有する活動性CDの治療のために1日1回投与される化合物1の有効性及び安全性を調べるための二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設フェーズ2研究である。CD中の化合物1及び代謝産物の薬物動態(PKサブ研究を含む)及び薬力学も特徴付ける。
最長27週間:スクリーニングについては最長28日、治療については最長20週間、及び経過観察については2週間(該当する場合は、+5日の訪問期間)
(2.5.5.1. 主な選択基準)
対象は、研究への登録資格を得るために、以下の条件の全てを有する必要がある:
1.インフォームドコンセントに署名した日に18〜75歳の男性又は女性の対象。
2.大腸内視鏡検査により評価され、組織学的評価により支持される回腸、結腸、又は回腸結腸のCDの文書化された病歴(少なくともスクリーニングの3ヶ月前)。
3.スクリーニング中、220以上、450以下のクローン病活動性指標(CDAI)スコア。
4.CDについての簡易化された内視鏡検査スコア(SES CD)の潰瘍のサブスコアの存在における5つの回腸結腸セグメントの少なくとも1つにおける1のスコアに相当する潰瘍の証拠を有し、全スコアが少なくとも7である活動性疾患の内視鏡による確認で実証されるような(中央の読み取りに基づく)スクリーニング時の活動性炎症の証拠。
5.治験薬の初回投与の少なくとも2週間前から安定した用量であれば、経口ステロイドによる治療(30mg以下のプレドニゾロン等価物/日又は9mg/日以下のブデソニド用量)が許可される。
6.以前に抗TNF治療に曝露されていない対象(例えば、TNF-ナイーブ)又はベースライン前の少なくとも8週の時点で中止されたCDの治療のために登録された用量で以前に抗TNF治療(インフリキシマブ、アダリムマブ若しくはセルトリズマブペゴル)に曝露された対象。治療を他の理由(TNF-経験)で中止した場合、抗TNF治療に対する1次若しくは2次非応答者又は不耐容、或いは抗TNF治療に対する応答者として治療医師にみなされた対象も含まれ得る。
7.対象は、以下の薬剤との同時治療を継続することが許可される:
a.スクリーニング前の少なくとも4週間、安定した投与量(研究の間維持される同じ投与量)であれば、メサラジン及びオルサラジン。スルファサラジンへの以前の暴露は許可されるが、男性対象においてスクリーニング前の少なくとも4週の時点で中止しなければならない。
b.スクリーニング前の少なくとも4週間、安定した投与量で、治験薬の初回投与前の14日以内に中止しなければ、クローン病関連抗生物質。
c.治験薬の初回投与前の2週間、安定した投与量であれば、プロバイオティクス。
8.免疫調節剤(例えば、チオプリン及びメトトレキサート)の以前の暴露は許可されるが、治験薬の初回投与前の少なくとも25日の時点で中止しなければならない(かつ対象が合意しなければならない)。免疫調節剤(例えば、チオプリン及びメトトレキサート)がスクリーニング前に中止された対象も参加することが許可される。これらの場合において、中止の理由についての文書化された証拠が提供されるべきである。
9.スクリーニング中に以下の臨床検査の結果が、下記に特定したとおりでなければならない:
a)ヘモグロビン9g/dL以上(国際単位系[SI]:90g/L以上)
b)白血球(WBC)3.0×109細胞/L以上
c)好中球2.0×109細胞/L以上
d)リンパ球0.5×109細胞/L以上
e)血小板100×109細胞/L以上
f)血清アラニントランスアミナーゼ(ALT)及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)1.5×ULN以下
g)総ビリルビン値1.5×ULN以下
h)アルカリホスファターゼ1.5×ULN以下
i)リパーゼ1.5×ULN以下及びアミラーゼ1.5×ULN以下
j)クレアチニンクリアランス60mL/分超。クレアチニンクリアランスは、コックロフト=ゴールト(Cockroft-Gault)式を用いて計算する。
10.外科的に生殖不能にされないか、子宮摘出をしていないか、又は少なくとも1年間、閉経後(12ヶ月連続月経なし)でない限り、妊娠の可能性がある女性は、負の血液妊娠検査を有していなければならず、疑わしい場合は、血清卵胞刺激ホルモン(FSH)値が35mIU/mL超であると決定することができれば、閉経状態を確証することができる。
11.治験薬の初回投与前、研究中、及び治験薬の最後の投与後少なくとも12週間は、非常に効果的な避妊法を快く使用する対象。
a)該対象が、妊娠の可能性のある性的に活発な女性であれば、彼女と彼女の男性パートナーは、プロトコルのセクション10.4.8.1.2に記載されている2つの効果的な避妊法を同時に使用する必要がある。非ホルモン避妊法を使用したい女性の対象は、治験薬の初回投与前の少なくとも14日間、それを行っていなければならない。
b)妊娠の可能性のある女性のパートナーを有する精管切除をしていない男性は、プロトコルのセクション10.4.8.1.3に記載されている避妊の別のフォームを使用する女性パートナーを有することに加えて、快くコンドームを使用しなければならない。
12.書面によるインフォームドコンセントを自主的に与えることができ、かつ快く与える対象であって、研究の登録前に、選択基準の全てを満たし、除外基準がどれもない対象。該対象は、全ての研究関連手続き前にインフォームドコンセントフォームに署名し、(2回の大腸内視鏡検査を含む)評価のスケジュールに同意しなければならない。
13.CDを除いて、スクリーニング中に行われる病歴、実験プロファイル、身体検査、胸部X線、及び12-誘導心電図(ECG)の結果に基づいて、治験責任医師により決定されるように、良好な健康状態にあると判断される対象。
スクリーニング時に以下のいずれかの条件を示す対象は、研究への登録の資格はない:
1.不定性大腸炎、潰瘍性大腸炎(UC)、又はUCを示唆する臨床所見の診断。
2.人工肛門、胃又は回腸嚢、直腸結腸切除術又は全結腸切除、症候性狭窄又は閉塞性狭窄、膿瘍又は疑わしい膿瘍、腸穿孔の病歴。
3.過去6ヶ月以内に外科的腸切除があったか、又は研究に登録されている間の任意の時点で任意の切除を計画している対象。
4.短腸症候群を有する対象。
5.管栄養、定められた処方食、又は完全非経口栄養補給を受けている対象。
6.スクリーニング期間中に、クロストリジウム・ディフィシル(C. difficile)毒素便アッセイが陽性であるか、又は便中の腸内病原体の培養物、卵若しくは寄生虫についての検査が陽性である対象。
7.スクリーニング前の14日以内又はスクリーニング期間中に非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を投与された対象。
8.スクリーニング前の7日以内又はスクリーニング期間中に、内視鏡検査に必要なもの以外の、治療用浣腸又は座薬を投与された対象。
9.スクリーニング前の14日以内又はスクリーニング期間中に、静脈内コルチコステロイドを投与された対象。
10.非全身ステロイドが、CD以外の他の条件に使用される場合は、対象は、医療用モニターにより、考察後に、研究者の裁量で組み入れられ得る。
11.スクリーニング前の10週間以内又はスクリーニング期間中に、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、又はインターフェロンによる治療。
12.リンパ球除去剤(CamPath(登録商標)[アレムツズマブ]など)による任意の事前治療。また、スクリーニング前12ヶ月以内又はスクリーニング期間中に、リンパ球アフェレーシス又は選択的単球顆粒球アフェレーシス(例えば、Cellsobra(登録商標))のいずれかを以前に投与された対象。
13.便微生物移植又は幹細胞移植を以前に受けた対象。
14.スクリーニング前4週間以内又はスクリーニング期間中に、治験化学剤による治療を以前に受けた対象。
15.ベースライン前の5未満の半減期内の、マウスモノクローナル抗体、キメラ若しくはヒト化モノクローナル抗体又はケモカイン受容体遮断薬を含む生物学的治験医薬品による治療を以前に受けた対象。ヤヌスキナーゼ阻害剤による事前治療は禁止される。
16.入院を必要とするアナフィラキシーなどの、治験責任医師によって決定される治験薬成分に対する既知の過敏症又は任意の薬物に対する著しいアレルギー反応。
17.(分散した腺腫様形成異常若しくは不定形成異常を含む高悪性度又は低悪性度で、扁平又は隆起した)胃腸管の形成異常の既往歴を有する対象か、又はスクリーニング結腸鏡検査中に行った任意の生検における上記の形成異常を有することが判明した対象。
18.同時におこる胃腸(GI)悪性腫瘍又は他の場所の癌(最初の治験薬投与前の5年超の間、治療に成功した基底細胞癌又は子宮頸部の上皮内癌以外)の病歴。
19.リンパ増殖性疾患の病歴;又はリンパ節腫脹若しくは脾腫を含むリンパ増殖性疾患の可能性を示唆する徴候及び症状。
20.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1若しくは2又はB型肝炎若しくはC型肝炎について血清学的陽性、又はHIV若しくはA型肝炎を除く任意の原因による肝炎の任意の病歴。
21.入院又はスクリーニング訪問の4週間以内の非経口(筋肉内若しくはIV)抗感染薬(抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤又は抗寄生虫剤)による治療又はスクリーニング訪問の2週間以内の経口抗感染薬(クローン病関連抗生物質を除く)の完了を必要とする(爪床の真菌感染症を除く)任意の種類の既知の活発な感染、又は任意の主要な感染の発症。治験責任医師の意見で研究参加に許容できないリスクがある免疫不全対象。
22.スクリーニング前の12週以内に症候性帯状疱疹若しくは単純ヘルペス感染の病歴又は播種性の/併発した帯状疱疹感染(複数の皮膚分節合併症、眼の帯状疱疹CNS合併症、又は帯状疱疹後の神経痛)の病歴。
23.侵襲的な感染(例えば、リステリア症、ヒストプラスマ症)の病歴。
24.スクリーニング前の4週間以内の著しい失血(500mL超)又は任意の血液製剤の輸血。
25.現在、慢性感染症(ニューモシスチス、CMV、単純ヘルペス、帯状疱疹、又は非定型マイコバクテリアなど)のために任意の治療中である。
26.a.陽性の結核(TB)診断試験結果(陽性のQuantiFERON TB Gold試験として定義される)又は
b.スクリーニング前の3ヶ月以内又はスクリーニング時に有資格放射線科医によって撮影され、現在の活動性TB又は古い非活動性のTBの証拠を有すると読み取られた胸部X線写真(後方-前方及び側面の写真の両方)
によって決定されるような活動性又は潜在性のTB感染の病歴。
27.最初の治験薬投与前90日以内の生ワクチン又は30日以内の弱毒化ワクチンの投与。
28.治験責任医師の見解による、薬物若しくはアルコール中毒についての過去1年以内の病歴又は現在の証拠。
29.現在、妊娠中であるか、又は授乳中であるか、又は最後の治験薬投与後少なくとも12週間、避妊方法を維持することを望まない対象。
30.治験責任医師の医学的判断により、対象の情報を理解する対象の能力、インフォームドコンセントを与える対象の能力、(スケジュールどおりの訪問について、対象の戻りに影響を与える可能性がある)研究プロトコルの要件に準拠する対象の能力、又は研究を完了する能力を損なう医学的、精神医学的、認知的、又は他の条件。
31.国又は地方の法律に該当する場合:行政又は裁判所の命令の下で施設に入所している経歴。
32.治験責任医師によって判断されるように、臨床安全性若しくは有効性のデータの解釈に影響を与えるか、又はプロトコルが要求する評価を安全に完了することから対象を妨げる可能性のある任意の同時発生的病気、障害、又は(臨床検査を含む)臨床的に顕著な異常。
以下のアッセイは、ユーロフィングローバル中央研究所(Eurofins Global Central Laboratory), Bergschot 71, 4817 PA Breda,オランダ及びQuest Diagnostics社、臨床試験(Clinical Trials), Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリスで行われた。研究5のアッセイは、BARC Europe, 3B,Industrie Park, Zwijnaarde, B-9052 Ghent, ベルギーで行われた。
コレステロール値の決定は、広く利用可能であり、以下の方法は、非排他的な一般的なプロトコルとして提供される。
総コレステロールの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB,イギリス、カタログ番号82465で利用可能である。
ヒト血清及び血漿試料のコレステロール決定は、自動的に各試料の分析物濃度を計算するRoche/Hitachi Cobas c 701/702システム上で行った。
(3.1.1.2. 結果)
(3.1.1.2.1 研究1)
表IV. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-12週間の結果
表VIII. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-12週間の結果
表XII. 研究3で測定した[総コレステロール]値(mmol/L)(200mg q.d.で投与した)
表XIII. 研究4で測定した[総コレステロール]値(mmol/L)
表XIV. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-10週間の結果
(3.1.2.1. アッセイの原理)
LDLの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリス、カタログ番号83721で利用可能である。
ヒト血清及び血漿試料の[LDL]決定を、各試料の分析物濃度を自動的に計算するRoche/Hitachi Cobas c 701/702システム上で行った。沈殿物を含有する試料は、アッセイを行う前に遠心分離する。
(3.1.2.3. 結果)
(3.1.2.3.1 研究1)
表XIX. [LDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)(図4)-12週間の結果
表XXIII. [LDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-12週間の結果
表XXVII. 研究3で測定された[LDL]値(mmol/L)(200mg q.d.で投与)
表XXVIII. 研究4で測定された[LDL]値(mmol/L)
表XXIX. [LDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-10週間の結果
(3.1.3.1. アッセイの原理)
HDLの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリス、カタログ番号83718で利用可能である。
ヒト血清及び血漿試料の[HDL]決定を、各試料の分析物濃度を自動的に計算するRoche/Hitachi Cobas c 701/702システム上で行った。沈殿物を含有する試料は、アッセイを行う前に遠心分離する。
(3.1.3.3. 結果)
(3.1.3.3.1 研究1)
表XXXIV. [HDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-12週間の結果
表XXXVIII. [HDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)
表XLII. 研究3で測定した[HDL]値(mmol/L)(200mg q.d.で投与した)
表XLIII. 研究4で測定した[HDL]値(mmol/L)
表XLIV. [HDL]のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-10週間の結果
さらに、[総コレステロール]、[HDL]、及び[LDL]の絶対値の決定のために、変化率を算出する。
[化合物1:HCl:3H20]として投与される化合物1でのベースラインに対する平均変化率を以下に報告する。12週後のベースラインに対する平均変化率を図3に示す。
表XLVIII. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化率(%)(図3)-12週間の結果
表LIV. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化率(%)-12週間の結果
[化合物1:HCl:3H20]付加物として投与される化合物1での治療の終了時点でのベースラインに対する変化率を算出し、以下の表LXVIに報告する。
表LXVI. 10日間のベースラインに対する平均変動率(図1)
[化合物1:HCl:3H20]付加物として投与される化合物1での治療の終了時点(すなわち、4週間)でのベースラインに対する変化率を算出し、以下の表に報告する。
表LXVII. 4週間後のベースラインに対する平均変動率(図2)
表LXVIII. [総コレステロール]のベースラインに対する平均変化率(%)-10週間の結果
(3.1.5.2.1. 研究1)
12週間の治療後に、100mg/bid用量については治療前のベースラインと比較して0.2倍の減少、及び200mgのq.d.については0.35倍の減少の動脈硬化指数の変動が得られ、そのため、心臓血管リスクが低下した。
表LXXX. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化(mmol/L)(図6)
事前治療と比較した動脈硬化指数の変動を、以下の表LXXXVI及び表LXXXVIIに示す。
表LXXXVI. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-12週間の結果
表XCIV. 動脈硬化指数のベースラインに対する平均変化(mmol/L)-10週間の結果
(DAS28(CRP))は、関節リウマチの進行及び改善を測定するために、ヨーロッパリウマチ学会(EULAR)によって開発及び検証されたシステムであり、広範に検証されている(Wellsらの文献、2008)。DAS28(CRP)スコア化には、28の圧痛及び腫脹関節数、血液分析からのCRP測定値、及び視覚的アナログスケール上の一般的な健康の評価が含まれる(Fransenらの文献、2003)。
・寛解:DAS28(CRP)≦2.6
・低疾患活動:2.6<DAS28(CRP)≦3.2
・中等度の疾患活動:3.2<DAS28(CRP)≦5.1
・高疾患活動:DAS28(CRP)>5.1
(3.2.1.1.1. 研究1)
12週間の治療後のDAS28(CRP)変動を以下の表Cに示す。
表C. 研究1 DAS28変動-12週間の結果
12週間及び24週間の治療後のDAS28(CRP)変動を表CII及び以下に示す。
表CII. 研究2 12週にわたるDAS28変動
(3.3.1.1. アッセイの原理)
CRPの決定は、Quest Diagnostics社、臨床試験、Quest House, 125-135 Staines Road, Hounslow, Middlesex, TW3 3JB, イギリス、カタログ番号86140で利用可能である。
ヒト血清及び血漿試料の[CRP]の決定を、各試料の分析物の濃度を自動的に計算するRoche/Hitachi Cobas c 301 c 501/502上で行った。沈殿物を含有する試料は、アッセイを行う前に遠心分離する。
表CIV. [CRP]決定のためのCobas c 311試験パラメータ
(3.3.2.1. コレステリルエステル転送タンパク質(CETP))
血漿CETP濃度は、製造業者の指示に従ってAlpco(26-G Keewaydin Drive, Salem,NH 03079 米国)からの市販のELISAキットを用いて決定した。カタログ番号47-CETH-E01、使用したロット番号:812RCL。
表III. 研究4 CETP値の変動
血漿PCSK9の濃度を、製造業者の指示に従ってR&D systems社(614 McKinley Place NE, Minneapolis, MN 55413,米国)からの市販のELISAキットを用いて決定した。カタログ番号DPC900、使用したロット番号:321050。
表IV. 研究4-PCSK9値の変動
表V.研究4-ApoA-I値の変動
トリグリセリド、[HDL]コレステロール、及び血漿コレステロールを、Selectra社の自動分析器(Sopachem BV、44-RI Straat 33、4051 AP Ochten,オランダ)で測定した。全てのアッセイは、DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Alte Strasse 9, 65558 Holzheim、ドイツから市販されていた。
表IX.研究4-トリグリセリド値の変動
血漿SAA濃度を、製造業者の指示に従って、Life technologies社(Bleiswijk,オランダ)からの市販のNovex ELISAキットを用いて測定した。カタログ番号KHA0011、使用したロット番号:1433688A。
表XII.研究4-SAA値の変動
LCAT活性を、Roar Biomedical社からの市販のアッセイを用いて決定した。簡単に説明すると、インキュベーション培地は、100μLの最終容量のアッセイ緩衝液中0.5μLの基質試薬、4μLの血漿を含有していた。インキュベーションは、マイクロタイタープレート中で、37℃で1時間行った。その後、200μLのREAD試薬をウェルに添加し、混合した後、200μLを黒色蛍光適合性マイクロプレートに移した。このプレートを340nmの励起、390nm及び450nmの発光で読み取った。LCAT活性は、390nm及び450nmでの発光の比として表した。これら2つの波長は、加水分解した、及び加水分解していないLCAT基質を表す。比率の増加は、LCAT活性の増加を示す。カタログ番号RB-LCAT、使用したロット番号13581392。
表XIII.研究4-LCAT値の変動
リポタンパク質A(Lp(a))を、Selectra社の自動分析器(Sopachem BV、44-RI Straat 33、4051 AP Ochten, オランダ)で測定した。全てのアッセイは、DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Alte Strasse 9, 65558 Holzheim、ドイツから市販されていた。
表XIV.研究4-LpA値の変動
パラオキソナーゼは、アテローム性動脈硬化症の予防に関与しており、特に、PON1が役割を担う。
クローン病活動性指標(CDAI)は、8つの項目のリスト(以下の表XVIを参照されたい)からの生成物の合計に由来し、クローン病(CD)患者における「疾患活動」の重症度を定義するために各項目についての重み係数を乗じる数値計算である。基本的に、該CDAIは、患者の症状の医師による解釈の数値推定を表す。150以下の指標の値は、静止状態又は非活動性疾患(すなわち、「寛解」)に関連する。150を超える値は活動性疾患の指標であり、450を超える値は、非常に深刻な疾患の割合(%)を表す。
疾患の重症度の評価のために、クローン病の重症度指数(CDEIS)、及びクローン病についての簡易化内視鏡スコア(SES-CD)を使用してよい。これらは、内視鏡所見の測定のための検証されたスコアである(Sipponenらの文献、2010)。
内視鏡所見のスコア化のために、腸を、5つのセグメント:回腸末端、右側結腸、横行結腸、左側結腸、及び直腸に分ける。回腸は、検討される全範囲についてスコア化する。右側結腸セグメントには、盲腸、回盲弁、及び上行結腸から肝彎曲部が含まれる。肝彎曲部と脾彎曲部の間の腸セグメントは、横行結腸であった。左側結腸には、下行結腸及びS字結腸の両方が含まれた。直腸は、直腸S状接合部から遠位のセグメントであった。CDEISについては、元々定義されているように、粘膜の表在性潰瘍の存在、深部潰瘍の存在、疾患に関与する表面の程度、潰瘍表面の程度、及び潰瘍性又は非潰瘍性狭窄の存在を、各セグメントで記録する。該CDEISスコアは0〜44の範囲であり得、スコアが高いほど、より重篤な疾患を示す。3未満のCDEISは非活動性疾患として、3〜9は軽度の活動性疾患として、9〜12は中程度の活動性疾患として、12超は重度の活動性疾患として分類される。
SES-CDについては、5つのセグメントの中の4つの内視鏡の変数を0〜3でスコア化する:変動する「潰瘍の存在及びサイズ」は、潰瘍が存在しない場合は0とスコア化し、小潰瘍(直径0.1〜0.5cm)は1とスコア化し、中潰瘍(直径0.5〜2cm)は2とスコア化し、大潰瘍(>2cm)は3とスコア化する。変動する「潰瘍面の範囲」は、潰瘍が存在しない場合は0とスコア化し、範囲が10%未満の場合は1とスコア化し、範囲が10%〜30%である場合は2とスコア化し、30%超である場合は3とスコア化する。影響を受けた面の変動範囲は、潰瘍が存在しない場合は0とスコア化し、50%未満の場合は1とスコア化し、50%〜75%である場合は2とスコア化し、75%超である場合は3とスコア化する。狭窄の存在及び種類は、狭窄が存在しない場合は0とスコア化し、単一の基準を満たす狭窄は1とスコア化し、複数の基準を満たす狭窄は2とスコア化し、基準を満たさない狭窄は3とスコア化する。0〜2のSES-CDは非活動性疾患と示唆され、3〜6は軽度の活動性疾患であり、7〜15は中程度の活動性疾患であり、16超は重度の活動性疾患である。
表XVII. 研究5-10週間のSES-CDスコア(LOCF)
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の精神を逸脱することなくなされ得る明白な修正及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのそのような修正は、その中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその同等物によっても定義されることが意図される。
(参考文献)
(構成1)
心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための式(I):
(化1)
による化合物又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩、又はその活性代謝産物。
(構成2)
溶媒和物の前記塩が、[式Iによる化合物:HCl:3H 2 O]付加物である、構成1記載の使用のための溶媒和物の医薬として許容し得る塩。
(構成3)
前記心臓血管障害がアテローム性動脈硬化症である、構成1又は2記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(構成4)
さらなる治療剤と組み合わせた、構成1、2又は3記載の使用のための化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(構成5)
心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療に使用するための医薬組成物であって、式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む、前記医薬組成物。
(構成6)
さらなる治療剤を含む、構成5記載の使用のための医薬組成物。
(構成7)
異常な脂質プロファイルを提示する個体における構成1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は構成5若しくは6記載の医薬組成物。
(構成8)
前記脂質の異常な値が、50mg/dL未満(又は1.3mmol/L未満)の[LDL]及び40mg/dL未満(又は1.04mmol/L未満)の[HDL]によって特徴付けられる、構成7記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
(構成9)
臨床RA非罹患患者における構成1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は構成6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
(構成10)
前記RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定される、臨床RA非罹患患者における構成1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は構成6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
(構成11)
前記RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定され、前記DAS28(CRP)スコアが2.6未満である、臨床RA非罹患患者における構成1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は構成6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
(構成12)
前記RA非罹患状態がDAS28(CRP)スコアにより測定され、3mg/L超のCRP値を有する、臨床RA非罹患患者における構成1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は構成6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
(構成13)
本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物が、4週間超にわたって少なくとも週1回投与される、臨床RA罹患患者における構成1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は構成6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
(構成14)
前記臨床RA罹患患者の状態が前記DAS28(CRP)スコアにより測定される、臨床RA罹患患者における構成1、2、3若しくは4記載の使用のための化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、又は構成6若しくは7記載の使用のための医薬組成物。
(構成15)
前記DAS28(CRP)スコアが3.2超である、構成14記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
(構成16)
前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日2回、100mgの用量で投与される、構成1〜15のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
(構成17)
前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩が1日1回、200mgの用量で投与される、構成1〜15のいずれか一項記載の使用のための化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は医薬組成物。
(構成18)
以下の工程:
-28の圧痛及び腫脹関節数、血液分析からのCRP測定値、及び視覚的アナログスケール上の一般的な健康の評価を行うことによって個体のDAS28(CRP)値を測定する工程、
-2.6未満のスコアが寛解の指標であり、2.6〜3.2のスコアが低い疾患活動性の指標であり、3.2〜5.1のスコアが中程度の疾患活動性の指標であり、5.1を超えるスコアが高い疾患活動性と関連する疾患スコア化指標と前記DAS28(CRP)値を比較する工程、
-前記個体に投与するための25mg〜400mgを含む式Iによる化合物、又はその医薬として許容し得る塩の用量を決定する工程、
を含む、心臓血管障害及び/若しくは脂質異常症の予防並びに/又は治療の方法。
(構成19)
前記さらなる治療剤が心臓血管疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、構成5記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は構成7記載の使用のための医薬組成物。
(構成20)
前記さらなる治療剤がアテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための薬剤である、構成5記載の化合物若しくはその医薬として許容し得る塩、又は構成7記載の使用のための医薬組成物。
Claims (18)
- 前記溶媒和物の医薬として許容し得る塩を含み、該溶媒和物の塩が、[式Iの化合物:HCl:3H2O]付加物である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記心臓血管障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩が、さらなる治療剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項1、2又は3記載の医薬組成物。
- 医薬として許容し得る担体、賦形剤、若しくは希釈剤をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記対象が、異常な脂質プロファイルを提示する個体である、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記脂質の異常な値が、50mg/dL未満(又は1.3mmol/L未満)の[LDL]及び40mg/dL未満(又は1.04mmol/L未満)の[HDL]によって特徴付けられる、請求項7記載の医薬組成物。
- 前記対象が、臨床RA非罹患患者である、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記RA非罹患患者の状態が、DAS28(CRP)スコアにより測定される、請求項9記載の医薬組成物。
- 前記DAS28(CRP)スコアが、2.6未満である、請求項10記載の医薬組成物。
- 前記RA非罹患患者が、3mg/L超のCRP値を有する、請求項9〜11のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩が、4週間超にわたって少なくとも週1回投与されるように用いられる、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記対象が、臨床RA罹患者であり、該臨床RA罹患者の状態が、DAS28(CRP)スコアにより測定され、該DAS28(CRP)スコアが、3.2超である、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩が、1日2回、100mgの用量で投与されるように用いられる、請求項1〜14のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物若しくは溶媒和物の塩が、1日1回、200mgの用量で投与されるように用いられる、請求項1〜14のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記さらなる治療剤が、心臓血管疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、請求項4又は6記載の医薬組成物。
- 前記さらなる治療剤が、アテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための薬剤である、請求項4又は6記載の医薬組成物。
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