ES2959439T3 - Combinación libre de células, material similar a hidrogel o hidrogel y sus usos - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una combinación libre de células para su uso - en la liberación controlada, en particular desacelerada o retardada, del agente activo y/o - en la producción de una formulación en forma de hidrogel, en particular una formulación de depósito en forma de hidrogel, y/ o - como formulación en forma de hidrogel, en particular una formulación de depósito en forma de hidrogel y/o - para recubrir un producto médico, en particular un implante, preferiblemente con una formulación en forma de hidrogel, en particular una formulación de depósito en forma de hidrogel, en la que la combinación libre de células tiene un primer componente y un segundo componente, en donde el primer componente contiene albúmina que puede reticularse y el segundo componente contiene un agente reticulante para la albúmina. La invención se refiere además a un material que forma un hidrogel o un hidrogel, un kit o sistema multicomponente, un producto médico o formulación farmacéutica, un dispositivo de descarga y usos de la combinación libre de células y del material que forma un hidrogel o el hidrogel. . (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Combinación libre de células, material similar a hidrogel o hidrogel y sus usos
CAMPO DE APLICACIÓN Y ESTADO DE LA TÉCNICA
[0001] La presente invención se refiere a una combinación libre de células para su uso en la liberación de sustancia activa.
[0002] Se sabe cómo administrar sustancias activas a través de un vehículo apropiado. Por ejemplo, se conoce el uso de parches hormonales, parches analgésicos que contienen opioides, implantes de plástico cargados de hormonas y ungüentos y cremas que contienen hormonas y/o antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, en este caso, el inconveniente es el riesgo de que se desprendan las sustancias activas. Por ejemplo, en el caso de los parches hormonales o analgésicos, las sustancias activas pueden perderse con el sudor, el ejercicio o la ducha. Dependiendo de la sustancia activa, pueden producirse irritaciones en la piel. En cualquier caso, los desprendimientos prematuros de sustancias activas tienen el riesgo de que el nivel de sustancia activa sea demasiado bajo en el lugar de acción deseado.
[0003] Como regla general, las sustancias activas se administran por vía oral o parenteral y desarrollan su efecto al lograr una concentración efectiva en el lugar de acción deseado del cuerpo de un paciente. Para mantener el nivel de sustancia activa, es necesario repetir dosis regularmente, a menudo diariamente o incluso varias veces al día.
[0004] Por un lado, la aparición de efectos sistémicos indeseables (efectos secundarios) puede ser problemática, ya que a menudo es necesario inundar más o menos todo el cuerpo de un paciente con una sustancia activa para alcanzar un nivel suficiente de sustancia activa en un lugar de acción que a menudo solo está localizado.
[0005] Otro problema puede ser una desventaja sistémica del lugar de acción deseado. Una tal desventaja puede incluso conducir a que se produzcan concentraciones de sustancia activa más bajas en el lugar de acción que en otros lugares/compartimientos del cuerpo de un paciente, que no son el objetivo del tratamiento.
[0006] Incluso las sustancias activas administradas localmente a menudo permanecen en el lugar de acción deseado durante un tiempo demasiado corto y pueden llegar al resto del cuerpo del paciente con niveles relevantes de sustancia activa.
[0007] Las desventajas descritas anteriormente son, en particular, problemáticas en el caso de comorbilidades y, en casos extremos, pueden conducir a que una terapia necesaria con una sustancia activa destinada al efecto local no pueda llevarse a cabo debido a contraindicaciones a causa de su distribución y efecto sistémicos.
[0008] En el caso de una administración oral, otro problema suele ser un nivel de sustancia activa fluctuante o insuficiente. Un suministro de sustancias activas fluctuante o insuficiente puede deberse a las interrupciones naturalmente asociadas con la administración oral, como los descansos nocturnos, a una falta de cumplimiento por parte del paciente, a olvidos individuales u otros factores individuales, como, por ejemplo, trastornos de absorción y/o digestivos.
[0009] También se conoce proporcionar sustancias activas en forma de formulaciones en forma de hidrogel, en particular formulaciones de depósito en forma de hidrogel. Se recomienda el uso de hidrogeles por sus propiedades especiales, como, por ejemplo, su alto contenido de agua, su suavidad, su flexibilidad y su biocompatibilidad. Muchos hidrogeles solo se formanin situdespués de una administración. Los ejemplos para dichos hidrogeles se basan en poloxámeros y están disponibles comercialmente con los nombres Synperonics, Pluronics y Kolliphor. Estos hidrogeles constan de copolímeros tribloque no iónicos y están compuestos por una cadena hidrófoba central de óxido de polipropileno, que está flanqueada por dos cadenas hidrófilas de óxido de polietileno.
[0010] Hay una formulación de depósito disponible comercialmente con el nombre MedinGel™ (BEPO™). Esta formulación consta de una red tridimensional biodegradable y monodispersa de cadenas de polietilenglicol hidrófilas, que están reticuladas con cadenas de ácido poliláctico hidrófobas. Los microdominios semisólidos se forman en un medio acuoso en el que se pueden introducir diversas sustancias activas.
[0011] Otra formulación de depósito es la tecnología gamma o de polímero líquido (LQP) de InGel Labs (Groningen, Países Bajos). La formulación se basa en copolímeros que tienen unidades de bloque de caprolactona y lactida-PEG, donde la formulación forma un depósito flexible y biocompatible para sustancias activas. La tecnología libera una sustancia activa durante un período de días a semanas y se basa en la formación de un hidrogel termorreversible, que tiene una proporción de polímero del 15 % al 20 %. El radical del hidrogel consta de agua y sustancia activa.
[0012] Otra formulación de depósito, la “formulación inyectable estabilizada” (SIF), de Foresee Pharmaceuticals Inc. (Newark, EE. UU.) se encuentra actualmente en evaluación clínica. La tecnología de SIF se basa en materiales biodegradables en solventes biocompatibles. El sistema se ofrece en jeringas precargadas “listas para usar” y forma un depósitoin situ.La sustancia activa se puede liberar de manera controlada durante un período de días a meses mediante difusión y biodegradación de la matriz de depósito.
[0013] La desventaja de las formulaciones de depósito convencionales es que solo resuelven parcialmente los problemas descritos al principio. Las administraciones repetidas a menudo conducen a un perfil desigual del nivel de sustancia activa y son comparativamente estresantes o consumen mucho tiempo.
[0014] Otra desventaja es que muchas formulaciones basadas en polímeros o implantes requieren una variedad de pasos de producción, la mayoría de las veces utilizando disolventes orgánicos. Su compatibilidad con la sustancia activa suele ser difícil de predecir y normalmente compromete la estabilidad o actividad de una sustancia activa.
[0015] De la DE 10 2009 051 575 A1 se conoce el uso de una composición biocompatible para inhibir y/o prevenir la angiogénesis o la proliferación de células endoteliales. La composición biocompatible es polimerizable en un material formador de hidrogel y se basa en albúmina sérica reticulable o proteína sérica reticulable.
OBJETO Y SOLUCIÓN
[0016] Por lo tanto, la presente invención se basa en el objeto de proporcionar un producto que evite al menos parcialmente las desventajas descritas al principio y que sea capaz, en particular, de permitir una liberación de sustancia activa preferiblemente continua en un lugar de acción. Además, el producto debería caracterizarse preferiblemente por una cierta compatibilidad con las sustancias activas.
[0017] Este objeto se logra según la invención mediante una combinación libre de células según la reivindicación independiente 1. Las configuraciones preferidas de la invención están definidas en las reivindicaciones dependientes. El texto de todas las reivindicaciones se incorpora por la presente como referencia al contenido de esta descripción.
[0018] Según un primer aspecto, la invención se refiere a una combinación libre de células para su uso
- en la liberación de sustancias activas controlada, en particular atrasada y/o retardada.
[0019] La combinación libre de células se caracteriza porque tiene un primer componente y un segundo componente, donde el primer componente contiene albúmina reticulable y el segundo componente contiene un agente reticulante, en particular un agente reticulante biocompatible, para la albúmina.
[0020] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "combinación libre de células" significa una combinación que está libre de células, en particular libre de células tisulares y/o madre.
[0021] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "combinación" es un producto, en particular en forma de kit, un sistema multicomponente o un material formador de hidrogel o hidrogel, que tiene al menos dos componentes diferentes, donde los componentes están separados espacialmente entre sí o se pueden mezclar entre sí. Mezclando los componentes se puede producir preferentemente un material formador de hidrogel o un hidrogel, donde la producción del material formador de hidrogel o hidrogel se basa preferiblemente en un proceso de reticulación.
[0022] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "albúmina reticulable" significa una albúmina que, debido a su naturaleza química, en particular debido a una funcionalización adecuada, se puede reticular con ayuda de un agente reticulante. La reticulación puede basarse, en particular, en la formación de enlaces iónicos y/o puentes de hidrógeno y/o interacciones hidrófobas y/o enlaces covalentes entre la albúmina y el agente reticulante. La reticulación de la albúmina se basa preferiblemente en la formación de enlaces covalentes entre la albúmina y el agente reticulante. De manera especialmente preferida, la reticulación de la albúmina se basa en una adición de Michael entre grupos electrófilos, preferiblemente grupos reactivos con tiol, de la albúmina y grupos nucleófilos, en particular grupos tiol y/o tiolato, del agente reticulante.
[0023] En el sentido de la presente invención, se debe entender que la expresión "agente reticulante para la albúmina" significa un reticulante que, debido a su naturaleza química, en particular debido a una funcionalización adecuada, es capaz de reticular la albúmina reticulable. Como se mencionó en el párrafo anterior, la reticulación puede basarse, en particular, en la formación de enlaces iónicos y/o enlaces de hidrógeno y/o interacciones hidrófobas y/o enlaces covalentes entre la albúmina y el agente reticulante. La reticulación de la albúmina se basa preferiblemente en la formación de enlaces covalentes entre la albúmina y el agente reticulante. De manera especialmente preferida, la reticulación de la albúmina se basa en una adición de Michael entre grupos electrófilos, preferiblemente grupos reactivos con tiol, de la albúmina y grupos nucleófilos, en particular grupos tiol y/o tiolato, del agente reticulante.
[0024] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término “grupos aceptores de Michael” significa grupos electrófilos que son capaces de entrar en una adición de Michael con grupos nucleófilos (grupos donantes de Michael).
[0025] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término “grupos donantes de Michael” significa grupos nucleófilos que son capaces de entrar en una adición de Michael con grupos electrófilos (grupos aceptores de Michael).
[0026] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término “grupos reactivos con tiol” significa grupos funcionales que son capaces de reaccionar con grupos tiol y/o tiolato, preferiblemente con la formación de enlaces o enlaces covalentes.
[0027] En el sentido de la presente invención, en el contexto de la albúmina reticulable, se debe entender que los términos "funcionalización" o "funcionalizado" o "funcionalizar" significan cualquier proceso (completado) mediante el cual se le da una función a la albúmina que normalmente no tiene, por ejemplo, modificándola con grupos o añadiendo grupos. Con respecto a grupos adecuados, se hace referencia a los grupos mencionados a continuación en relación con la funcionalización de la albúmina, como, en particular, grupos maleimida.
[0028] En el sentido de la presente invención, en el contexto de la albúmina reticulable, se debe entender que el término "grado de funcionalización" significa el número de grupos, en particular grupos electrófilos, preferiblemente grupos aceptores de Michael, como, en particular, grupos maleimida, por molécula de albúmina individual.
[0029] En el sentido de la presente invención, en el contexto del agente reticulante, se debe entender que el término “funcionalizado con tiol” significa un agente reticulante que tiene grupos tiol (grupos SH) o que está provisto de grupos tiol.
[0030] En el sentido de la presente invención, en el contexto del agente reticulante, se debe entender que el término "tiol funcionalizado" significa un agente reticulante que tiene grupos tiolato (grupos S) o está provisto de grupos tiolato.
[0031] En el sentido de la presente invención, en el contexto del agente reticulante, se debe entender que el término "grado de funcionalización" significa el número de grupos, en particular grupos nucleófilos, preferiblemente grupos donantes de Michael, como, en particular, grupos tiol y/o grupos tiolato, por molécula de agente reticulante individual. En el caso de un agente reticulante polimérico en el que están funcionalizadas unidades monoméricas no terminales (y opcionalmente también unidades monoméricas terminales), en el sentido de la presente invención, el término "grado de funcionalización" significa preferiblemente el número de grupos, en particular grupos nucleófilos, preferiblemente grupos donantes de Michael, como, en particular, grupos tiol y/o grupos tiolato, por 100 unidades monoméricas del agente reticulante polimérico.
[0032] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "formulación" significa una forma de administración o preparación, en particular en forma de un material formador de hidrogel o un hidrogel, que contiene una sustancia activa, preferiblemente una sustancia activa farmacéutica (fármaco).
[0033] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "formulación farmacéutica" significa una forma de administración o preparación, en particular en forma de un material formador de hidrogel o un hidrogel, que contiene una sustancia activa farmacéutica (fármaco).
[0034] En el sentido de la invención, se debe entender que el término "formulación de depósito" significa una formulación que es capaz de liberar una sustancia activa durante un período más largo, por ejemplo durante un período de varios días, semanas o meses.
[0035] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "sustancia activa" significa una sustancia que tiene un efecto específico en un organismo y/o provoca una reacción específica.
[0036] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "sustancia activa farmacéutica" significa una sustancia que tiene un efecto curativo, es decir, actúa como fármaco.
[0037] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "producto biofarmacéutico" significa un fármaco que se produce biotecnológicamente o utilizando organismos genéticamente modificados.
[0038] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "biopolímero" significa un polímero que se encuentra en la naturaleza o cuya estructura corresponde a un polímero que se encuentra en la naturaleza.
[0039] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "material formador de hidrogel" significa un material producido o que se puede producir mediante la reticulación de la albúmina con el agente reticulante, que forma un hidrogel junto con agua o un líquido acuoso.
[0040] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "hidrogel" significa una red polimérica que contiene agua, que tiene un material formador de hidrogel, preferiblemente albúmina reticulada con un agente reticulante, y agua.
[0041] En el sentido de la presente invención, se debe entender que el término "producto médico" significa un objeto o una sustancia que se utiliza con fines médicos, terapéuticos o de diagnóstico en seres humanos, donde, a diferencia de los fármacos, el efecto principal buscado no es principalmente farmacológico, metabólico o inmunológico, sino principalmente físico o fisicoquímico.
[0042] De manera completamente sorprendente, resultó que una combinación libre de células según la presente invención y, en particular, un material formador de hidrogel o hidrogel según la presente invención producido o que se puede producir mezclando los componentes de la célula, preferiblemente como matriz de depósito o formulación de depósito, se puede usar para la liberación controlada de sustancias activas, en particular durante varios días sin afectar a la estructura y/o función de las sustancias activas. De este modo, se puede lograr de manera especialmente ventajosa un nivel activo ininterrumpidoin vivo.
[0043] Además, se descubrió que una combinación libre de células según la presente invención y, en particular, un material formador de hidrogel o hidrogel según la presente invención producido o que se puede producir mezclando los componentes de la combinación libre de células, preferiblemente como una matriz de depósito o una formulación de depósito, se puede usar para la liberación uniforme u homogénea de sustancias activas, en particular durante varios días. De este modo, se puede lograr, de manera especialmente ventajosa, un nivel activo uniforme y especialmente constante in vivo.
[0044] Además, se descubrió que la producción de un material formador de hidrogel o un hidrogel según la presente invención mezclando los componentes de la combinación libre de células no tiene ninguna influencia adversa sobre la estructura y/o actividad de las sustancias activas que pueden estar contenidas en el primer componente y/o el segundo componente.
[0045] De manera especialmente ventajosa, la estructura se puede controlar conscientemente de manera selectiva, en particular cambiando el grado de funcionalización de la albúmina reticulable y/o del agente reticulante y/o cambiando la proporción de albúmina reticulable en el primer componente y/o la proporción de agente reticulante en el segundo componente, en particular, el grado de reticulación y/o la resistencia del gel, de un material formador de hidrogel o hidrogel producido o que se puede producir mezclando los componentes de la combinación libre de células y, por lo tanto, la tasa o velocidad de liberación de las sustancias activas de dicho material o hidrogel. Esto permite, en particular, influir específicamente, en particular aumentar, el tiempo de residencia y/o la concentración de sustancias activas, por ejemplo, en un lugar de acción local deseado. En el caso de un efecto sistémico deseado, cualquier efecto secundario indeseado puede evitarse por completo o al menos reducirse influyendo en la tasa de liberación.
[0046] Los descubrimientos descritos anteriormente podrían verificarse con éxito mediante estudios de liberación que utilizan anticuerpos terapéuticos como sustancias activas, que se analizarán con más detalle en la sección de ejemplos.
[0047] En la configuración de la invención, la combinación libre de células está destinada a una administración subcutánea, preferiblemente una inyección subcutánea. En otras palabras, la combinación libre de células según una configuración de la invención se usa para una administración subcutánea, preferiblemente una inyección subcutánea. Mediante una administración subcutánea es posible de manera especialmente ventajosa alcanzar un nivel de sustancia activa local y/o sistémico a través de una sustancia activa que puede estar contenida en el primer componente y/o el segundo componente de la combinación libre de células. Por lo tanto, mediante una administración subcutánea de la combinación libre de células lo más cerca posible de un lugar de acción local, se puede lograr un nivel activo exclusiva o casi exclusivamente local. Por otro lado, se puede lograr un efecto sistémico mediante la difusión de la sustancia activa en las vías conductoras del cuerpo humano, en particular en los vasos sanguíneos y/o linfáticos.
[0048] En otra configuración de la invención, la combinación libre de células está destinada a una administración quirúrgica, en particular mínimamente invasiva, preferiblemente una inyección, en particular para una administración, preferiblemente inyección, a una cavidad de tejido, preferiblemente a una cavidad de tejido resultante de la extirpación de un tumor, o a una articulación, preferiblemente una articulación de rodilla. En otras palabras, según otra configuración de la invención, la combinación libre de células se usa para una administración quirúrgica, en particular mínimamente invasiva, preferiblemente una inyección, en particular para una administración, preferiblemente una inyección, a una cavidad tisular, preferentemente a una cavidad de tejido resultante de la extirpación de un tumor o a una articulación, preferiblemente una articulación de rodilla.
[0049] En otra configuración de la invención, la combinación libre de células está destinada a la filtración de las articulaciones facetarias. En otras palabras, la combinación libre de células se usa para la infiltración de las articulaciones facetarias según otra configuración de la invención.
[0050] Preferiblemente, la albúmina reticulable es albúmina humana reticulable, en particular albúmina sérica humana reticulable. Esto contribuye de forma especialmente ventajosa a un aumento adicional de la compatibilidad de sustancias activas de la combinación libre de células y, en particular, de un material formador de hidrogel o hidrogel producido o que se puede producir mezclando el primer componente y el segundo componente de la combinación libre de células.
[0051] Sin embargo, en principio, la albúmina reticulable también puede ser de origen xenogénico, en particular bovino, porcino o equino.
[0052] La albúmina es una albúmina funcionalizada.
[0053] En otra configuración de la invención, la albúmina está funcionalizada por grupos, en particular grupos electrófilos, preferiblemente grupos aceptores de Michael, de manera particularmente preferible grupos reactivos con tiol. Los grupos están seleccionados preferiblemente del grupo que consta de grupos maleimida, grupos vinilsulfona, grupos acrilato, grupos haluro de alquilo, grupos azirina, grupos piridilo, grupos ácido tionitrobenzoico, grupos arilantes y combinaciones de al menos dos de los grupos mencionados.
[0054] De manera especialmente preferida, la albúmina reticulable está funcionalizada con grupos maleimida. En otras palabras, según la invención se prefiere especialmente que la albúmina reticulable sea albúmina funcionalizada con maleimida, en particular albúmina sérica funcionalizada con maleimida. Se prefiere especialmente que la albúmina reticulable sea albúmina funcionalizada con maleimida, en particular albúmina sérica funcionalizada con maleimida, de origen humano. La funcionalización con grupos maleimida permite una reticulación especialmente buena de la albúmina y, por lo tanto, una liberación especialmente controlable o regulable de sustancias activas que pueden estar contenidas en el primer componente y/o en el segundo componente de la combinación libre de células.
[0055] La albúmina reticulable tiene un grado de funcionalización de 5 grupos a 35 grupos por molécula de albúmina. Con respecto a grupos adecuados, deberá hacerse referencia a los grupos mencionados en el párrafo anterior. Preferiblemente, los grupos son grupos maleimida. La liberación de sustancias activas de la combinación libre de células, en particular de un material formador de hidrogel o hidrogel producido o que se puede producir mezclando el primer componente y el segundo componente de la combinación libre de células, se puede regular de una manera particularmente de manera ventajosa mediante el grado de funcionalización de la albúmina reticulable. Un mayor grado de funcionalización de la albúmina favorece de manera especialmente ventajosa una reticulación más fuerte de la albúmina y, en particular, la formación de un mayor grado de reticulación de la combinación libre de células, en particular de un material formador de hidrogel o un hidrogel producido o que se puede producir mezclando el primer componente y el segundo componente de la combinación libre de células. Esto permite lograr una liberación atrasada o retardada de sustancias activas que pueden estar contenidas en el primer componente y/o el segundo componente de la combinación libre de células. Esto favorece, a su vez, de forma especialmente ventajosa, la formación de un nivel de sustancia activa más prolongado y especialmente uniforme en el lugar de acción deseado. Además, una menor liberación de sustancia activa promueve la aparición de un nivel de sustancia activa más bajo, por lo que se pueden evitar o al menos reducir las contraindicaciones basadas en efectos sistémicos.
[0056] La albúmina reticulable tiene una proporción del 0,1 % en peso al 11 % en peso, con respecto al volumen total de la combinación libre de células, preferiblemente con respecto al volumen total de una combinación libre de células presente en forma de material formador de hidrogel o hidrogel. La proporción de albúmina de la combinación libre de células representa otro parámetro con el que se puede influir de manera ventajosa en la liberación de sustancias activas que pueden estar contenidas en el primer componente y/o el segundo componente de la combinación libre de células. Por lo tanto, una mayor proporción de albúmina también puede promover una mayor reticulación de la albúmina y, en particular, la formación de un mayor grado de reticulación de la combinación libre de células, en particular un material formador de hidrogel o hidrogel producido o que se puede producir mezclando el primer componente y el segundo componente de la combinación libre de células. Esto permite lograr una liberación atrasada o retardada de sustancias activas, que pueden estar contenidas en el primer componente y/o el segundo componente de la combinación libre de células. Esto, a su vez favorece, ventajosamente la formación de un nivel de sustancia activa más prolongado y, en particular, más uniforme en un lugar de acción deseado. Además, una menor s promueve la aparición de un nivel de sustancia activa más bajo, por lo que se pueden evitar o al menos reducir efectos sistémicos indeseables.
[0057] Además, las interacciones de las sustancias activas, que pueden estar contenidas en el primer componente y/o el segundo componente de la combinación libre de células, con la albúmina, en particular de manera similar a una unión a proteínas plasmáticas, representan un factor que puede influir en la liberación de sustancias activas, de modo que al aumentar la proporción de albúmina se puede lograr un mayor control, en particular una ralentización o un retraso, de una liberación de sustancia activa.
[0058] En otra configuración de la invención, el agente reticulante tiene grupos nucleófilos, en particular grupos donantes de Michael, preferiblemente grupos tiol (grupos SH) y/o grupos tiolato (grupos S).
[0059] El agente reticulante tiene un grado de funcionalización de al menos 2, en particular 2, 3 o cuatro. Un agente reticulante polimérico en el que están funcionalizadas unidades monoméricas no terminales (y opcionalmente terminales) puede tener, por ejemplo, un grado de funcionalización del 1 % al 25 %, con respecto a 100 unidades monoméricas del agente reticulante polimérico. En lo que respecta a los agentes reticulantes poliméricos adecuados, se hace referencia a las formas de realización hechas sucesivamente, en particular a los polímeros funcionalizados con tiol que se describen posteriormente. El grado de funcionalización del agente reticulante representa otro parámetro para influir en la liberación de sustancias activas, que pueden estar contenidas en el primer componente y/o el segundo componente de la combinación libre de células.
[0060] El agente reticulante también puede ser un agente reticulante lineal, es decir, no ramificado. La longitud de la molécula del agente reticulante también representa un parámetro especialmente ventajoso mediante el cual se puede controlar la liberación de sustancias activas, que pueden estar contenidas en el primer componente y/o el segundo componente de la combinación libre de células. De esta manera, los agentes reticulantes de cadena más larga pueden contribuir a la formación de estructuras, en particular en forma de un material formador de hidrogel o hidrogel, con espacios más grandes, de modo que las sustancias activas que pueden estar contenidas en el primer componente y/o el segundo componente de la combinación libre de células se puede liberar más rápidamente y especialmente durante un periodo de tiempo más corto. Por el contrario, los agentes reticulantes de cadena más corta pueden contribuir a una liberación más lenta de las sustancias activas.
[0061] El agente reticulante puede ser, en particular, un agente reticulante lineal con dos grupos nucleófilos terminales, en particular grupos donadores de Michael, preferiblemente grupos tiol (grupos SH) y/o grupos tiolato (grupos S), por molécula de agente reticulante.
[0062] Además, el agente reticulante puede ser un agente reticulante ramificado, en particular de múltiples brazos, por ejemplo de tres o cuatro brazos. Mediante el uso de un agente reticulante ramificado se puede lograr de manera especialmente ventajosa una reticulación más fuerte de la albúmina y, en particular, la formación de un mayor grado de reticulación de la combinación libre de células, en particular un material formador de hidrogel o hidrogel producido o que se puede producir mezclando el primer componente y el segundo componente de la combinación libre de células.
[0063] En particular, el agente reticulante puede ser un agente reticulante de tres brazos con tres grupos nucleófilos terminales, en particular grupos donantes de Michael, preferiblemente grupos tiol (grupos SH) y/o grupos tiolato (grupos S), por molécula de agente reticulante, o puede ser un agente reticulante de cuatro brazos con cuatro grupos nucleófilos terminales, en particular grupos donantes de Michael, preferiblemente grupos tiol (grupos SH) y/o grupos tiolato (grupos S), por molécula de agente reticulante.
[0064] El agente reticulante también puede ser, en particular, un polímero funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato, en particular un biopolímero, preferiblemente un polisacárido, como mucopolisacárido. Con respecto a los polímeros adecuados, se hace referencia a los polímeros descritos en el siguiente párrafo.
[0065] Preferiblemente, el agente reticulante está seleccionado del grupo que consta de polietilenglicol funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato (es decir, funcionalizado con SH y/o funcionalizado con S), como ditiopolietilenglicol o bis-tio-polietilenglicol (ditio-PEG o bis-tio-PEG), ácido hialurónico funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato (es decir, funcionalizado con SH y/o funcionalizado con S), almidón funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato (es decir, funcionalizado con SH y/o funcionalizado con S), dextrano funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato (es decir, SH funcionalizado y/o S-funcionalizado), alcohol polivinílico funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato (es decir, funcionalizado con SH y/o funcionalizado con S), polivinilpirrolidona funcionalizada con tiol y/o funcionalizada con tiolato (es decir, funcionalizada con SH y/o funcionalizada con S) y mezclas de al menos dos de los agentes reticulantes mencionados.
[0066] De forma particularmente preferida, el agente reticulante es ditiopolietilenglicol o bis-tio-polietilenglicol (ditio-PEG o bis-tio-PEG). El ditiopolietilenglicol puede, en particular, tener un peso molecular de 1000 Da a 20000 Da.
[0067] Además, el agente reticulante puede ser un polietilenglicol funcionalizado con tiol con tres grupos tiol terminales, es decir, un polietilenglicol de tres brazos funcionalizado con tiol con un grado de funcionalización de 3. Preferiblemente, el polietilenglicol funcionalizado con tiol tiene un peso molecular de 1000 Da a 30000 Da.
[0068] Además, el agente reticulante puede ser un polietilenglicol funcionalizado con tiol con cuatro grupos tiol terminales, es decir, un polietilenglicol de cuatro brazos funcionalizado con tiol con un grado de funcionalización de 4. Preferiblemente, el polietilenglicol funcionalizado con tiol tiene un peso molecular de 1000 Da a 40000 Da.
[0069] Además, el agente reticulante puede ser, en particular, un ácido hialurónico funcionalizado con tiol con un peso molecular de 5000 Da a 100000 Da. El ácido hialurónico tiene preferiblemente un grado de funcionalización del 1 % al 25 % con respecto a los grupos tiol, con respecto a 100 unidades monoméricas de ácido hialurónico.
[0070] El agente reticulante tiene una proporción del 0,1 % en peso al 30 % en peso, con respecto al volumen total de la combinación libre de células, preferiblemente con respecto al volumen total de una combinación libre de células presente en forma de un material formador de hidrogel o hidrogel. La proporción de agente reticulante de la combinación libre de células representa otro parámetro con el que se puede controlar de forma ventajosa la liberación de sustancias activas que, pueden estar contenidas en el primer componente y/o el segundo componente de la combinación libre de células. Una mayor proporción de agente reticulante también permite una reticulación más fuerte de la albúmina y, en particular, la formación de un mayor grado de reticulación de la combinación libre de células, en particular un material formador de hidrogel o hidrogel producido o que se puede producir mezclando el primer componente y el segundo componente de la combinación libre de células y, por tanto, se logra una liberación más lenta de sustancia activa. Esto favorece, a su vez, de forma especialmente ventajosa la formación de un nivel de sustancia activa más prolongado y especialmente uniforme en el lugar de acción deseado. Además, una menor liberación de sustancia activa favorece la aparición de un nivel de sustancia activa más bajo, por lo que se pueden evitar o al menos reducir los efectos secundarios.
[0071] El primer componente, en particular solo el primer componente, contiene, además, una sustancia activa.
[0072] El primer componente puede tener, por ejemplo, una proporción de la sustancia activa del 0,1 % en peso al 25 % en peso, con respecto al peso total del primer componente, en particular un primer componente presente en forma acuosa.
[0073] Alternativamente o en combinación, el segundo componente, en particular solo el segundo componente, contiene, además, una sustancia activa.
[0074] El segundo componente puede tener, por ejemplo, una proporción de la sustancia activa del 0,1 % en peso al 25 % en peso, con respecto al peso total del segundo componente, en particular un segundo componente presente en forma acuosa.
[0075] En otra configuración de la invención, el primer componente y el segundo componente de la combinación libre de células tienen respectivamente una sustancia activa.
[0076] En otra configuración de la invención, la sustancia activa es un compuesto de bajo peso molecular, es decir, un compuesto con una masa molecular < 800 g/mol. Con respecto a los compuestos de bajo peso molecular adecuados, se hace referencia a los compuestos de bajo peso molecular que se describen a continuación en relación con la sustancia activa.
[0077] En otra configuración de la invención, la sustancia activa es un compuesto de alto peso molecular o un polímero, en particular un biopolímero. Con respecto a polímeros adecuados, en particular biopolímeros, se hace referencia a los polímeros que se describen a continuación en relación con la sustancia activa.
[0078] En otra configuración de la invención, la sustancia activa es una sustancia natural, es decir, sustancia producida por organismos vivos, como plantas, animales o microorganismos.
[0079] En otra configuración de la invención, la sustancia activa es una sustancia activa producida sintéticamente.
[0080] En otra configuración de la invención, la sustancia activa es una sustancia activa farmacéutica (fármaco), en particular un producto biofarmacéutico (biológico).
[0081] La sustancia activa es un anticuerpo, en particular un anticuerpo terapéutico, o un fragmento de anticuerpo, en particular un fragmento de anticuerpo terapéutico. El anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo policlonal. El fragmento de anticuerpo es un fragmento Fab (fragmento de unión a antígeno).
[0082] El anticuerpo está seleccionado preferiblemente del grupo que consta de alemtuzumab, apolizumab, atezolizumab, avelumab, bevacizumab, blinatumomab, catumaxomab, cetuximab, daratumumab, durvalumab, eculizumab, elotuzumab, emicizumab, epratzumab, gemtuzumab gemtuzumab-ozogamicina, ibritumomabtiuxetan, inotuzumab- ozogamicina, ipilimumab, mogamulizumab, necitumumab, nivolumab, obinutuzumab, ofatumumab, olaratumab, oregovomab, panitumumab, pembrolizumab, pertuzumab, ramucirumab, rituximab, rovalpituzumab-tesirina, siltuximab, tremelimumab, tositumomab, trastuzumab, zanolimumab, adalimumab, alefacept, anifrolumab, basiliximab, belimumab, brodalumab, canakinumab, certolizumab, clazakizumab, daclizumab, fasinumab, guselkumab, golimumab, infliximab, ixekizumab, mavrilimumab, muromonab-CD3, natalizumab, secukinumab, sifalimumab, sirukumab, tocilizumab, ustekinumab, vedolizumab, alirocumab, evolocumab, abciximab, bezlotoxumab, motavizumab, palivizumab, aducanumab, erenumab, ocrelizumab, solanezumab, ranibizumab, dupilumab, efalizumab, etanercept, nemolizumab, ustekinumab, tositumab, benralizumab, mepolizumab, omalizumab, reslizumab, tralokinumab, denosumab, romosozumab y mezclas de al menos dos de los anticuerpos mencionados.
[0083] Alternativamente o en combinación, la sustancia activa es un condroprotector, que está seleccionado preferiblemente del grupo que consta de ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de glucosamina, oxaceprol, antioxidantes, como vitamina E, ademetionina (S-adenosilmetionina SAM) y mezclas de al menos dos de los condroprotectores anteriores.
[0084] En otra configuración de la invención, el primer componente, en particular solo el primer componente, tiene, además, sales y/o aminoácidos y/o alcoholes de azúcar y/o sacáridos. Las sales pueden ser, en particular, cloruro de sodio y/o sales tampón, preferiblemente una sal tampón de fosfato, en particular una mezcla de dihidrógenofosfato de sodio e hidrógenofosfato de disodio, y/o una sal de fosfato de potasio, en particular una mezcla de dihidrógenofosfato de potasio e hidrógenofosfato de dipotasio. Un alcohol de azúcar adecuado es, por ejemplo, manitol. Los sacáridos se pueden seleccionar del grupo que consta de sacarosa, trehalosa, ciclodextrinas y mezclas de las mismas.
[0085] En otra configuración de la invención, el segundo componente, en particular solo el segundo componente, tiene, además, sales y/o aminoácidos y/o alcoholes de azúcar y/o sacáridos. Las sales pueden ser, en particular, cloruro de sodio y/o sales tampón, preferiblemente una sal tampón de fosfato, en particular una mezcla de dihidrógenofosfato de sodio e hidrógenofosfato de disodio, y/o una sal de fosfato de potasio, en particular una mezcla de dihidrógenofosfato de potasio y hidrógenofosfato de dipotasio. Un alcohol de azúcar adecuado es, por ejemplo, manitol. Los sacáridos se pueden seleccionar del grupo que consta de sacarosa, trehalosa, ciclodextrinas y mezclas de las mismas.
[0086] En otra configuración de la invención, el primer componente y el segundo componente tienen, además, sales y/o aminoácidos y/o alcoholes de azúcar y/o sacáridos. En lo que respecta a posibles sales y/o aminoácidos y/o alcoholes de azúcar y/o sacáridos, se hace referencia a lo indicado en los párrafos anteriores.
[0087] En otra configuración de la invención, el primer componente y el segundo componente están presentes en una proporción, en particular una proporción de mezcla, del primer componente al segundo componente de 10:1 a 1:1, por ejemplo 4:1.
[0088] En otra configuración de la invención, el primer componente, en particular solo el primer componente, se encuentra en forma acuosa, preferiblemente en forma de una solución acuosa. Preferiblemente, la forma acuosa, en particular la solución acuosa, está libre de solventes orgánicos. De este modo, se puede aumentar adicionalmente la compatibilidad con sustancias activas de la combinación libre de células y, en particular, de un material formador de hidrogel o de un hidrogel producido o que se puede producir mezclando los componentes de la combinación libre de células.
[0089] En otra configuración de la invención, el segundo componente, en particular solo el segundo componente, se encuentra en forma acuosa, preferiblemente en forma de una solución acuosa. Preferiblemente la forma acuosa, en particular la solución acuosa, está libre de solventes orgánicos. De este modo, se puede aumentar adicionalmente la compatibilidad con sustancias activas de la combinación libre de células y, en particular, de un material formador de hidrogel o de un hidrogel producido o que se puede producir mezclando los componentes de la combinación libre de células.
[0090] En otra configuración de la invención, el primer componente y el segundo componente se encuentran respectivamente en forma acuosa, preferiblemente en forma de una solución acuosa. Preferiblemente, la forma acuosa, en particular la solución acuosa, está libre de solventes orgánicos. De este modo, se puede aumentar especialmente la compatibilidad con las sustancias activas de la combinación libre de células y, en particular, de un material formador de hidrogel o de un hidrogel producido o que se puede producir mezclando los componentes de la combinación libre de células.
[0091] En otra configuración de la invención, el primer componente, en particular solo el primer componente, se encuentra en forma de una sustancia sólida, en particular en forma de una sustancia sólida liofilizada.
[0092] En otra configuración de la invención, el segundo componente, en particular solo el segundo componente, se encuentra en forma de una sustancia sólida, en particular en forma de una sustancia sólida liofilizada.
[0093] En otra configuración de la invención, el primer componente y el segundo componente se encuentran respectivamente en forma de una sustancia sólida, en particular en forma de una sustancia sólida liofilizada.
[0094] En otra configuración de la invención, el primer componente se encuentra en forma de una sustancia sólida, en particular en forma de una sustancia sólida liofilizada, y el segundo componente se encuentra en forma acuosa, preferiblemente en forma de una solución acuosa. Preferiblemente la forma acuosa, en particular la solución acuosa, está libre de solventes orgánicos.
[0095] En otra configuración de la invención, el primer componente se encuentra en forma acuosa, preferiblemente en forma de una solución acuosa, y el segundo componente se encuentra en forma de una sustancia sólida, en particular en forma de una sustancia sólida liofilizada. Preferiblemente, la forma acuosa, en particular la solución acuosa, está libre de solventes orgánicos.
[0096] En otra configuración de la invención, el primer componente y el segundo componente están separados espacialmente entre sí. En esta forma de realización de la invención, la combinación libre de células está configurada preferentemente como kit o como sistema multicomponente, en particular como sistema de dos componentes. Para ello, el primer componente y el segundo componente están contenidos convenientemente en recipientes separados. El kit o sistema multicomponente puede ser, en particular, un kit médico o un sistema médico multicomponente, en particular un sistema de dos componentes, o un kit farmacéutico o un sistema farmacéutico multicomponente, en particular un sistema de dos componentes.
[0097] En otra configuración de la invención, el primer componente y el segundo componente están mezclados entre sí. En este caso, la albúmina reticulable está reticulada al menos parcialmente, en particular solo parcial o completamente. En esta configuración de la invención, la combinación libre de células se presenta preferiblemente al menos de manera parcial, en particular solo parcial o completamente, como material formador de hidrogel o hidrogel, en particular como formulación en forma de hidrogel, preferiblemente como formulación de depósito en forma de hidrogel.
[0098] En otra configuración de la invención, la combinación libre de células es un producto médico, en particular un implante, o una formulación farmacéutica, en particular una formulación de depósito farmacéutica.
[0099] Otras características y ventajas de la invención surgen de la siguiente descripción de ejemplos de configuración preferidos. En este caso, las características individuales se pueden implementar individualmente o en combinación entre sí. Las configuraciones preferidas sirven simplemente para explicar y comprender mejor la invención, sin limitarla a las mismas.
SECCIÓN DE EJEMPLOS
1. Producción de hidrogeles cargados de anticuerpos
[0100] Componente A:
que contiene anticuerpo 1 (AK1): A partir de 0,525 ml de una solución de albúmina funcionalizada con maleimida (44 mmol/l de grupos maleimida, 2,4 mmol/l de albúmina, nivel de carga 18,3 funciones maleimida por molécula de albúmina), 1 ml de solución de ácido hialurónico (20 mg/ml, PM 1,5 MDa) y 1,475 ml de PBS, se preparó una mezcla homogénea. Se le añadieron 1000 |_il de la solución de anticuerpo (144 kDa, 145 mg/ml) y se volvió a mezclar homogéneamente.
que contiene anticuerpo 2 (AK2): A partir de 0,525 ml de una solución de albúmina funcionalizada con maleimida (44 mmol/l de grupos maleimida, 2,4 mmol/l de albúmina, nivel de carga 18,3 funciones maleimida por molécula de albúmina), 1 ml de solución de ácido hialurónico (20 mg/ml, PM 1,5 MDa) y 1,475 ml de PBS, se preparó una mezcla homogénea. Se le añadieron 1000 |_il de la solución de anticuerpo (149 kDa, 115 mg/ml) y se volvió a mezclar homogéneamente.
que contiene anticuerpo 3 (anticuerpo de dominio único, AK3): A partir de 0,525 ml de una solución de albúmina funcionalizada con maleimida (44 mmol/l de grupos maleimida, 2,4 mmol/l de albúmina, nivel de carga 18,3 funciones maleimida por molécula de albúmina), 1 ml de solución de ácido hialurónico (20 mg/ml, PM 1,5 MDa) y 1,475 ml de PBS, se preparó una mezcla homogénea. Se le añadieron 1000 |_il de la solución de anticuerpo (42 kDa, 38 mg/ml) y se mezcló homogéneamente.
Componente B:
[0101] Se disolvió bistiopolietilenglicol (PM 10 kDa) en solución de NaCI al 0,9 %, que se ajustó a pH 3-4 con HCl al 10 %, hasta una concentración de 22,5 mmol/l de grupos tiol. La concentración de tiol se determinó mediante el ensayo de Ellman (coeficiente de extinción molar usado 14150).
Hidrogel:
[0102] Para los estudios de liberación, los componentes A y B se reticularonin situen un molde de acero inoxidable usando una jeringa de doble pistón con un dispositivo de mezcla adjunto en una proporción de 4:1 (4 partes de componente A, 1 parte de componente) para formar cuerpos moldeados cilíndricos con un volumen de 1 ml (A - 5 mm, D - 16 mm) para formar hidrogeles. Después de 30 minutos, los cuerpos moldeados se transfirieron del molde al aparato de desmoldeo.
2. Estudios de liberación
[0103] Los cuerpos moldeados de hidrogel se incubaron en 100 ml de PBS (50 ml para AK3) en botellas de vidrio selladas a 37 °C en un baño de agua. Utilizando un muestreador, se tomaron muestras de 1 ml a intervalos (que aumentaron de 1 h a 24 h) a través de un tubo que se pasó herméticamente a través de la tapa de la botella. La duración del estudio hasta el último punto de medición fue de 6 días. El contenido del anticuerpo liberado en solución se determinó mediante espectrofotometría UV a 280 nm utilizando el correspondiente coeficiente de extinción molar. Los perfiles de liberación del AK1, AK2 y AK3 están representados en la figura 1. El gráfico muestra el retraso significativo en la liberación de los anticuerpos de los cuerpos moldeados de hidrogel a la solución de PBS. La ordenada del gráfico se normalizó al porcentaje de anticuerpo total liberado en la solución en relación con la cantidad total de anticuerpo presente en el cuerpo moldeado de hidrogel en el momento T0.
Claims (12)
1. Combinación libre de células para su uso
- en la liberación de sustancia activa controlada, en particular atrasada o retardada,
donde
la combinación libre de células tiene un primer componente y un segundo componente, donde el primer componente contiene albúmina reticulable y el segundo componente contiene un agente reticulante para la albúmina,caracterizada por el hecho de quela albúmina reticulable tiene un grado de funcionalización de 5 grupos a 35 grupos por molécula de albúmina, el agente reticulante tiene un grado de funcionalización de al menos dos grupos por molécula de agente reticulante individual o, en el caso de un agente reticulante polimérico en el que están funcionalizadas unidades monoméricas no terminales y opcionalmente también unidades monoméricas terminales, por cada 100 unidades monoméricas del agente reticulante polimérico, la albúmina reticulable tiene una proporción del 0,1 % en peso al 11 % en peso, con respecto al volumen total de la combinación libre de células, y el agente reticulante tiene una proporción del 0,1 % en peso al 30 % en peso, con respecto al volumen total de la combinación libre de células, y el primer componente y/o el segundo componente contienen, además, una sustancia activa, donde la sustancia activa es un anticuerpo, un fragmento Fab de un anticuerpo y/o un condroprotector.
2. Combinación libre de células según la reivindicación 1,caracterizada por el hecho de quela combinación está destinada o se usa para una administración subcutánea, preferiblemente una inyección subcutánea.
3. Combinación libre de células según la reivindicación 1,caracterizada por el hecho de quela combinación está destinada o se usa para una administración quirúrgica, en particular mínimamente invasiva, preferiblemente una inyección, en particular a una articulación, preferiblemente una articulación de rodilla, o a una cavidad tisular, en particular a una cavidad de tejido resultante de la extirpación de un tumor.
4. Combinación libre de células según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,caracterizada por el hecho de quela albúmina está funcionalizada con grupos, en particular grupos electrófilos, que están seleccionados del grupo que consta de grupos maleimida, grupos vinilsulfona, grupos acrilato, grupos halogenuros de alquilo, grupos azirina, grupos piridilo, grupos ácido tionitrobenzolico, grupos arilantes y combinaciones de al menos dos de los grupos mencionados.
5. Combinación libre de células según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,caracterizada por el hecho de quela albúmina reticulable es albúmina funcionalizada con maleimida, en particular albúmina sérica funcionalizada con maleimida, preferiblemente de origen humano.
6. Combinación libre de células según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,caracterizada por el hecho de queel agente reticulante tiene grupos nucleófilos, preferiblemente grupos tiol y/o tiolato.
7. Combinación libre de células según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,caracterizada por el hecho de queel agente reticulante está seleccionado del grupo que consta de polietilenglicol funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato, como ditiopolietilenglicol, ácido hialurónico funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato, almidón funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato, almidón funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato, dextrano funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato, alcohol polivinílico funcionalizado con tiol y/o funcionalizado con tiolato, polivinilpirrolidona funcionalizada con tiol y/o funcionalizada con tiolato y mezclas de al menos dos de los agentes reticulantes mencionados.
8. Combinación libre de células según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,caracterizada por el hecho de queel anticuerpo está seleccionado del grupo que consta de alemtuzumab, apolizumab, atezolizumab, avelumab, bevacizumab, blinatumomab, catumaxomab, cetuximab, daratumumab, durvalumab, eculizumab, elotuzumab, emicizumab, epratzumab, gemtuzumab gemtuzumab-ozogamicina, ibritumomab-tiuxetan, inotuzumab- ozogamicina, ipilimumab, mogamulizumab, necitumumab, nivolumab, obinutuzumab, ofatumumab, olaratumab, oregovomab, panitumumab, pembrolizumab, pertuzumab, ramucirumab, rituximab, rovalpituzumabtesirina, siltuximab, tremelimumab, tositumomab, trastuzumab, zanolimumab, adalimumab, alefacept, anifrolumab, basiliximab, belimumab, brodalumab, canakinumab, certolizumab, clazakizumab, daclizumab, fasinumab, guselkumab, golimumab, infliximab, ixekizumab, mavrilimumab, muromonab-CD3, natalizumab, secukinumab, sifalimumab, sirukumab, tocilizumab, ustekinumab, vedolizumab, alirocumab, evolocumab, abciximab, bezlotoxumab, motavizumab, palivizumab, aducanumab, erenumab, ocrelizumab, solanezumab, ranibizumab, dupilumab, efalizumab, etanercept, nemolizumab, ustekinumab, tositumab, benralizumab, mepolizumab, omalizumab, reslizumab, tralokinumab, denosumab, romosozumab y mezclas de al menos dos de los anticuerpos mencionados.
9. Combinación libre de células según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,caracterizada por el hecho de queel primer componente y/o el segundo componente se encuentran en forma acuosa, preferiblemente en forma de una solución acuosa.
10. Combinación libre de células según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,caracterizada por el hecho de queel primer componente y/o el segundo componente se encuentran en forma de una sustancia sólida, en particular en forma de una sustancia sólida liofilizada.
11. Combinación libre de células según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,caracterizada por el hecho de queel primer componente y el segundo componente están separados espacialmente entre sí.
12. Combinación libre de células según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,caracterizada por el hecho de queel primer componente y el segundo componente están mezclados entre sí y la albúmina reticulable está preferiblemente reticulada, al menos parcialmente.
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