ES2925015T3 - Composiciones oculares - Google Patents

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ES2925015T3 ES16794332T ES16794332T ES2925015T3 ES 2925015 T3 ES2925015 T3 ES 2925015T3 ES 16794332 T ES16794332 T ES 16794332T ES 16794332 T ES16794332 T ES 16794332T ES 2925015 T3 ES2925015 T3 ES 2925015T3
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lactic acid
ocular
photoinitiator
glycolic acid
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Raghu Raj Singh Thakur
David Jones
Chirag Gujral
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Re Vana Therapeutics Ltd
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Abstract

La invención proporciona una composición ocular que comprende: 99 a 60 % (p/p) de una composición fotopolimerizable seleccionada del grupo de fragmentos o monómeros que consiste en diacrilato de polialquilenglicol y dimetacrilato de polialquilenglicol, donde la composición fotopolimerizable tiene un peso molecular en el rango de 100 a 20.000 Dalton; un polímero biodegradable seleccionado del grupo que consiste en poliuretanos a base de poliéster alifático, polilactidas, policaprolactonas, poliortoésteres y mezclas, copolímeros y copolímeros en bloque de los mismos; un fotoiniciador; y un agente terapéutico. La composición puede usarse para formar un implante ocular y un implante ocular in situ. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones oculares
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enfermedades crónicas de la retina son el principal contribuyente a la discapacidad visual y la ceguera en todo el mundo. La pérdida de vista tiene un gran impacto personal en la vida diaria de las personas y tiene un profundo impacto económico en las personas, las familias, las agencias de apoyo, la sociedad y el estado. La Organización Mundial de la Salud estima que a nivel mundial alrededor de 285 millones de personas tienen discapacidad visual, de los cuales 39 millones son ciegos y 246 millones tienen baja visión. Las enfermedades que se originan en el segmento posterior (PS) o la parte posterior del ojo conducen a la pérdida permanente de la visión si no se tratan y representan la mayoría de las cegueras, tales como la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), la retinopatía diabética (DR), edema macular diabético (DME), retinitis por citomegalovirus (CMV), retinitis pigmentosa, uveítis y glaucoma. El PS del ojo, que incluye la retina, la coroides y el cuerpo vítreo, es de difícil acceso debido a la ubicación empotrada dentro de la cavidad orbitaria. Por lo tanto, la administración de fármacos al PS del ojo sigue siendo una de las tareas más desafiantes para los científicos farmacéuticos y los especialistas en retina. Se han utilizado múltiples enfoques para administrar fármacos al PS del ojo, tales como sistémico, tópico, periocular (o transescleral) e intravítreo. Las vías tópica (p. ej., gotas para los ojos) y sistémica (p. ej., tabletas orales) dan como resultado niveles bajos o subterapéuticos del fármaco debido a las múltiples barreras oculares, lo que requiere la administración de concentraciones innecesariamente altas del fármaco que causa toxicidad relacionada con el fármaco y produce una baja eficacia del tratamiento. La vía periocular implica inyecciones en la superficie externa del ojo. Dependiendo de su área de inyección, se denominan inyecciones subconjuntivales, peribulbares, subtenonianas y retrobulbares. Después de la inyección, se produce una difusión transitoria del fármaco a través de la gran vaina estructural blanca que rodea la circunferencia del ojo. La difusión del fármaco a través de la membrana escleral depende de la solubilidad del fármaco, del peso molecular /radio molecular, carga y polaridad. Sin embargo, este método ha mostrado una biodisponibilidad intraocular baja debido a un retraso en la difusión del fármaco a través de la esclerótica, el aclaramiento sistémico y la pérdida del fármaco antes de llegar a los tejidos diana (p. ej., retina/coroide). Uno de los tratamientos estándar para prevenir las afecciones crónicas anteriores es mediante inyecciones intravítreas frecuentes (inyección directa en el ojo) de disoluciones de fármacos (p. ej., ranibizumab, bevacizumab, acetónido de triamcinolona y dexametasona) utilizando agujas hipodérmicas tradicionales. Las inyecciones intravítreas tienen la ventaja de administrar fármacos directamente en el sitio requerido, a diferencia de las rutas tópicas o sistémicas convencionales. Sin embargo, este no es un método deseable de administración de fármacos por varias razones: la necesidad de inyecciones frecuentes, trauma tisular significativo, vidas medias cortas de los fármacos inyectados, incomodidad y dolor para los pacientes, requiere capacitación profesional, provoca un aumento de la presión intraocular (IOP), puede dar lugar a infecciones graves relacionadas con la inyección (p. ej., endoftalmitis, hemorragia y cataratas), lesiones mecánicas en el cristalino y la retina, efectos tóxicos elevados inducidos por fármacos y costes más elevados. Además, los pacientes después de la inyección intravítrea pueden requerir tratamiento hipotensor para mantener la iOp normal, e incluso pueden someterse a una cirugía de glaucoma. Estos riesgos dependen del tipo de aguja, donde las agujas de menor calibre causan mayor daño al ojo. Por lo tanto, reducir la frecuencia de dosificación es la mayor necesidad real no satisfecha en el tratamiento de estas enfermedades. Por lo tanto, existe una gran necesidad de desarrollar sistemas de administración de liberación controlada de acción prolongada. Con este fin, se han diseñado implantes intraoculares de liberación controlada limitada que se inyectan con agujas hipodérmicas o se suturan quirúrgicamente al ojo, aunque estos métodos de administración son muy invasivos y provocan un traumatismo excesivo en los tejidos. Por ejemplo: Vitrasert® (implante de ganciclovir), Retisert® (implante de acetónido de fluocinolona), lluvien® (implante de acetónido de fluocinolona) y Ozurdex™ (implante de dexametasona) que están disponibles comercialmente para tratar la retinitis por citomegalovirus, uveítis, DME y edema/uveitis macular, respectivamente. Otros productos en desarrollo incluyen; I-Vation™para AMD y d ME; Rh CNTF para pigmentación retiniana y AMD;Visulex® para la uveítis; y Verisome™ para indicaciones de AMD y DR. Vitrasert®, Retisert®, I-Vation™y Rh CNTF no son biodegradables y se implantan quirúrgicamente en el ojo, lo que conlleva mayores riesgos de infecciones, mayor costo de administración, aumento de la IOP y poco cumplimiento por parte del paciente. Además, estos implantes requieren un procedimiento quirúrgico secundario para retirarlos o reemplazarlos con un nuevo implante.El documento EP 2481 399 A1, por ejemplo, describe un implante ocular de liberación lenta preparado mezclando colágeno impregnado con un fármaco, un polietilenglicol fotocurable y un fotoiniciador, y curando la mezcla con luz UV. Iluvien® (no biodegradable) & Ozurdex® (biodegradable) se inyectan en el ojo utilizando agujas de 25G y 22G, respectivamente, procedimiento que lleva ~20 minutos para lograrlo, causando considerable dolor/incomodidad y morbilidad significativa (hemorragia subconjuntival, fuga vítrea y aumento de la IOP). Alternativamente, los dispositivos no invasivos para la administración transescleral sostenida, tales como la iontoforesis, la electroporación, la electroforesis y la fotoacústica, podrían evitar la intervención quirúrgica para mejorar significativamente el cumplimiento del paciente. Sin embargo, aún no se ha establecido el tiempo de uso de estos dispositivos (p. ej., de 5 a 20 minutos para la iontoforesis), el grado de incomodidad de los pacientes, el potencial de liberación sostenida adecuada, los costos y la seguridad de la aplicación a largo plazo. Además, Las terapias basadas en proteína/péptido de liberación controlada o de acción prolongada no han obtenido aprobación en un sistema de implante hasta la fecha.
Por lo tanto, existe la necesidad de sistemas nuevos y mejorados para la administración ocular de agentes terapéuticos.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia que no esté comprendida en el alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo.
La presente invención proporciona composiciones oculares que se pueden administrar al ojo en diversas formas para lograr la liberación controlada de un agente terapéutico (o fármaco). La invención permite la flexibilidad para administrar una gama de moléculas de fármacos pequeñas y grandes, incluyendo proteínas, péptidos y terapias génicas, y mantener su actividad durante un período de tiempo controlado.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición que comprende:
i) 99 a 60% (p/p) de una composición fotopolimerizable seleccionada del grupo que consiste en diacrilato de polialquilenglicol y dimetacrilato de polialquilenglicol, en donde la composición fotopolimerizable tiene un peso molecular en el intervalo de 200 a 20.000 Dalton;
ii) un polímero biodegradable seleccionado del grupo que consiste en copolímero láctido/glicólido (PLGA), ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), policaprolactona (PCL), copolímero láctido/caprolactona (PLC), poli (L-lactida) (PLLA) y mezclas, copolímeros y copolímeros en bloque de los mismos;
iii) un fotoiniciador; y
iv) un agente terapéutico.
La composición ocular puede ser para usar para formar un implante ocular o para usar para recubrir un implante ocular, en donde opcionalmente el implante es un implante ocular formado in situ.
El implante puede ser un implante ocular formado in situ, en donde la composición fotopolimerizable tiene un peso molecular en el intervalo de 200 a 20.000 Dalton, más preferiblemente en el intervalo de 200 a 3.000 Dalton o 200 a 1.000 Dalton.
El implante puede ser un implante ocular preformado.
En la composición ocular descrita anteriormente, el polímero biodegradable puede ser PLGA o el polímero biodegradable puede seleccionarse del grupo PCL, PLC, PLLA y mezclas, copolímeros y copolímeros de bloque de los mismos.
En la composición ocular descrita anteriormente, la composición fotopolimerizable puede ser polialquilenglicol diacrilato o puede seleccionarse del grupo que consiste en polietilenglicol diacrilato, dietilenglicol diacrilato, polietilenglicol dimetacrilato, dietilenglicol dimetacrilato, polipropilenglicol diacrilato, dipropilenglicol diacrilato, dipropilenglicol dimetacrilato y dimetacrilato de polipropilenglicol; o puede ser diacrilato de polietilenglicol o dimetacrilato de polietilenglicol; o puede ser diacrilato de polietilenglicol.
La relación molar de ácido láctico a ácido glicólico en el PLGA puede ser de 90% de ácido láctico a 10% de ácido glicólico, 85% de ácido láctico a 15% de ácido glicólico, 75% de ácido láctico a 25% de ácido glicólico, 65% de ácido láctico a 35% de ácido glicólico, 50% de ácido láctico a 50% de ácido glicólico, 35% de ácido láctico a 65% de ácido glicólico, 25% de ácido láctico a 75% de ácido glicólico, 15% de ácido láctico a 85% de ácido glicólico y 10% de ácido láctico a ácido glicólico al 90%.
En una realización, la composición ocular comprende
i) 79,5 a 59,5% (p/p) de diacrilato de polietilenglicol o dimetacrilato de polietilenglicol; y
ii) 20 a 40% (p/p) de PLGA, en donde la relación molar de ácido láctico a ácido glicólico en el PLGA es 90% de ácido láctico a 10% de ácido glicólico, 85% de ácido láctico a 15% de ácido glicólico, 75% de ácido láctico a 25% de ácido glicólico o 50% de ácido láctico ácido al 50% de ácido glicólico; o
i) 69,5% (p/p) diacrilato de polietilenglicol o dimetacrilato de polietilenglicol; y
ii) 30% (p/p) de PLGA, en donde la relación molar de ácido láctico a ácido glicólico en el PLGA es 90% de ácido láctico a 10% de ácido glicólico, 85% de ácido láctico a 15% de ácido glicólico, 75% de ácido láctico a 25% de ácido glicólico o 50% de ácido láctico ácido al 50% de ácido glicólico; o
i) 95,5 a 84,5% (p/p) de diacrilato de polialquilenglicol o dimetacrilato de polialquilenglicol; y
ii) 4 a 15% (p/p) de PCL; o
i) 79,5 a 94,5% (p/p) de diacrilato de polialquilenglicol o dimetacrilato de polialquilenglicol; y
ii) 5 a 20% (p/p) de PLLA.; o
i) 95,5 a 84,5% (p/p) de diacrilato de polialquilenglicol o dimetacrilato de polialquilenglicol; y
ii) 4 a 15% (p/p) de PLC en el que el ácido láctico a caprolactona está en el intervalo de 90% ácido láctico al 10% de caprolactona, 80% ácido láctico a 20% caprolactona, 70% ácido láctico a 30% caprolactona, 60% ácido láctico a 40% caprolactona, o 50% ácido láctico a 50% caprolactona.
La composición ocular puede comprender además un disolvente seleccionado entre sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de decilmetilo, 2-pirrolidona, 1 -metil-2-pirrolidona, N-vinil-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, N-etilpirrolidona, glicerol formal, glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, benzoato de etilo, triacetina, citrato de trietilo, dimetilformamida, dimetilacetamida y tetrahidrofurano. Preferiblemente, el disolvente se selecciona de sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de decilmetilo, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona y glicerol formal.
La composición ocular puede comprender además un agente formador de poros; preferiblemente en donde el agente formador de poros se selecciona de polietilenglicol, maltosa, glucosa, agarosa, manitol, gelatina, cloruro de sodio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, cloruro de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y sacarosa.
En una realización, el polímero biodegradable está esencialmente contenido dentro de una matriz de la composición fotopolimerizable.
El fotoiniciador puede ser un fotoiniciador de hidroxicetona, un fotoiniciador de aminocetona, un hidroxi ketone/benzophenone fotoiniciador, un fotoiniciador de bencildimetilcetal, un fotoiniciador de fenilglioxilato, un fotoiniciador de óxido de acilfosfina, un fotoiniciador de hidroxicetona óxido/alfa acilfosfina, un fotoiniciador de benzofenona, un fotoiniciador de ribitiloisoaloxazina o un fotoiniciador de fenilglioxilato o cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el fotoiniciador es 1-[4-(2-hydroxietoxi)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-1-propanona, 2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona (DMPA) o riboflavina.
La composición ocular puede comprender además un co-iniciador; preferiblemente en donde el fotoiniciador es riboflavina y el coiniciador es L-arginina.
La composición ocular puede ser un implante ocular de nanopartículas o de micropartículas; preferiblemente en donde el implante ocular de nanopartículas es inferior a 1.000 nm; preferiblemente en donde el implante ocular de micropartículas es inferior a 1.000 pm.
La invención también proporciona métodos para preparar la composición ocular como se describe en este documento. El método comprende las etapas de:
i) mezclar el agente terapéutico, la composición fotopolimerizable, el polímero biodegradable y el fotoiniciador, en cualquier orden de adición, para formar la mezcla i);
ii) irradiar la mezcla i) con luz a una longitud de onda de entre 230 a 550 nm, entre 300 a 525 nm, o entre 350 a 490 nm durante entre 1 segundo y 60 minutos para formar la composición ocular; y
iii) en donde la composición ii) es para administración en el área ocular de un sujeto.
Otro método comprende las etapas de:
i) mezclar el agente terapéutico, la composición fotopolimerizable, el polímero biodegradable y el fotoiniciador, en cualquier orden de adición, para formar la mezcla i);
ii) añadir la mezcla i) a un medio acuoso para formar la mezcla ii);
iii) sonicar la mezcla ii); y
iv) irradiar la mezcla ii) con luz a una longitud de onda de entre 230 a 550 nm, entre 300 a 525 nm, o entre 350 a 490 nm durante entre 1 segundo y 60 minutos para formar nanopartículas o micropartículas.
En la composición ocular como se describe en este documento, la composición fotopolimerizable puede tener un peso molecular en el intervalo de 200 a 1000 Dalton. La invención también proporciona una composición ocular como se describe en este documento, que se obtiene mediante un método que comprende la etapa de mezclar el agente terapéutico, la composición fotopolimerizable, el polímero biodegradable y el fotoiniciador, en cualquier orden de adición, para formar una mezcla para uso en el tratamiento ocular. área de un sujeto, en donde después de la administración, la mezcla se irradia con luz a una longitud de onda de entre 230 y 550 nm, entre 300 y 525 nm, o entre 350 y 490 nm durante entre 1 segundo y 60 minutos para formar la composición ocular .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
En las siguientes figuras, sólo las composiciones oculares inyectables que se reivindican están de acuerdo con la invención.
Figura 1: Imágenes digitales de ISPcl en blanco (sin fármaco) que muestran (A) la formación del implanten sitúen PBS y (B) la degradación del implante después de 160 días. Los ISPcl estaban compuestos por 30% p/p de PLGA 75/25, 0,1% p/p de Irgacure®2959 y al 69,9% p/p de PEGDA 700. Los geles se entrecruzaron in situ en PBS utilizando luz ultravioleta (a 365 nm, 3,14 mW/cm2) durante 5 min. Media ± S.D., n=3.
Figura 2 : Liberaciónin vitrode dexametasona (DEX) de ISPcl que contiene 30% p/p de PLGA 75/25, 0,5% p/p de DEX, y 0,1% p/p de Irgacure®2959 y 69,4% p/p de PEGDA 700. Los geles se entrecruzaron in situ, utilizando luz UV a 365 nm, durante 5, 10, 20 y 30 min, respectivamente. Media ± S.D., n=3
Figura 3 : Liberaciónin vitrode albúmina de suero bovino (BSA) de ISPcl que contiene 30% p/p de PLGA 75/25, 0,5% p/p de BSA, y 0,1% p/p de Irgacure®2959 y 69,4% p/p de PEGDA 700. Los geles se entrecruzaron in situ en utilizando luz ultravioleta a 365 nm durante 5 min. Media ± S.D., n=3. Figura 4: Liberaciónin vitrode bevacizumab (Avastin) de ISPcl que contiene 30% p/p de PLGA 75/25, 1,5% p/p de bevacizumab, 0,1% p/p de Irgacure® y 68,4% p/p de PEGDA 700 y 30% p/p de PLGA 75/25, 1,5% p/p de bevacizumab, 0,05% p/p de Irgacure® y 68,45% p/p de PEGDA 700.Se reticularon in situusando luz ultravioleta a 365 nm durante 30 segundos o 2,5 minutos. Media ± S.D., n=3 Figura 5: Liberaciónin vitrode ovoalbúmina (OVA) de ISPcl que contiene 30% p/p de PLGA 75/25, 2,5% p/p de OVA y 0,1% p/p de Irgacure®2959 y 67,4% p/p de PEGDA 700.Se reticularon in situdurante 30 segundos, 1 minuto o 2,5 minutos. Media ± S.D., n=3.
Figura 6: Trabajo de jeringabilidad (WoS) de 30% p/p de PLGA50/50 y 30% p/p de PLGA 75/25 y 0,1% p/p de Irgacure®2959 en formulaciones que contienen diferentes pesos moleculares de 69,9% p/p de PEGDA (258, 575 y 700). La WoS se calculó a partir de la resultante de las gráficas de fuerza-distancia Media ± S.D, n=5.
Figura 7: Porcentaje de viabilidad celular de la línea celular del epitelio pigmentario de la retina humana (ARPE-19) después de la exposición de los medios de liberación, a diferentes intervalos, del ISPcl que estaban compuestos por 30% p/p de PLGA 75/25, 0,1% p/p de Irgacure®2959 y 69,9% p/p de PEGDA 700 y reticulado mediante UV durante 5 min. Media ± SD, n=3.
Figura 8: (A) Imagen de microscopio electrónico de barrido del implante PPcl (la barra de escala es de 50 |jm). (B) Imagen digital de un PPcl adyacente a una regla.
Figura 9 : Liberaciónin vitro de FITC-Dextrano 150kDa y BSA de PPcl que contiene 30% p/p de PLGA 75/25, 0,5% p/p FITC-Dextrano 150kDa o BSA y 0,1% p/p de Irgacure®2959 y 69,4% p/p de PEGDA 700. Estos PPcl se entrecruzaron utilizando un sistema de curado UV a una longitud de onda de 365 nm durante 5 corridas a una intensidad de lámpara de 100%.
Figura 10: Liberaciónin vitro de TA de PPcl que contiene 30% p/p de PLGA 75/25, 2,5% p/p TA, y 0,1% p/p de Irgacure®2959 y 67,4% p/p de PEGDA 700. Estos PPcl se entrecruzaron utilizando un sistema de curado UV a una longitud de onda de 365 nm durante 5 corridas a una intensidad de lámpara (LI) de 50% y 100%.
Figura 11:Liberación in vitrode TA a partir de PPcl que contiene 2,5 o 5% p/p de PLGA 75/25, TA al 2,5% p/p, 0,1% p/p de Irqacure®2959 en 94,9% p/p o 92,4% p/p de PEg DA 700, respectivamente. Estos PPcl se entrecruzaron utilizando un sistema de curado UV a una longitud de onda de 365 nm durante 5 corridas a una intensidad de lámpara (LI) de 25%.
Figura 12: Liberación in vitro de TA a partir de PPcl que contiene 2,5% p/p de PLGA 75/25, TA al 2,5% p/p, 0.1% p/p de Irgacure®2959 y sin agente formador de poros en PEGDA 700 al 94,9% p/p o con 2% p/p de agente formador de poros (es decir, MgCO3) 92,9% p/p de PEGDA 700. Estos PPcl se entrecruzaron utilizando un sistema de curado UV a una longitud de onda de 365 nm durante 10 corridas a una intensidad de lámpara (LI) de 25%.
Figura 13: Liberación in vitrode TA de PPcl que contiene 2,5% p/p de PLGA 75/25, TA al 2,5% p/p, 0,1% p/p de Irgacure®2959 en 94,9% p/p de PEGDA 700 o PEGDA 6000. Estos PPcl se entrecruzaron utilizando un sistema de curado UV a una longitud de onda de 365 nm durante 10 corridas a una intensidad de lámpara (LI) de 25%.
Figura 14: Formación de implante in vivode ISPcl en ojo de rata después de inyección intravítrea (A) Imagen digital de rata después de la administración de implante de ISPcl cargado con fluoresceína sódica (2 jL), el recuadro muestra una imagen de primer plano del implante en el ojo, (B) muestra la imagen del fondo del ojo de control sin ningún implante, (C-E) imágenes del fondo del ojo que muestran el curso temporal de la liberación de fluoresceína sódica del implante ISPcl, tomadas el (C) día 1, (D) el día 6 y (E) el día 18. Los implantes indican una liberación lenta y continua de fluoresceína sódica y degradación con el tiempo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Composiciones Fotopolimerizables
Los polímeros fotopolimerizables de la presente invención se pueden usar en cualquiera de las composiciones e implantes de la invención en combinación con cualquiera de los polímeros biodegradables reivindicados y con cualquier agente terapéutico, fotoiniciadores, disolventes, cosolventes, agentes formadores de poros y coiniciadores descritos en este documento o conocidos en el conocimiento general común.
En una realización, las composiciones fotopolimerizables de la invención pueden ser biodegradables. Como se usa en este documento, "biodegradable" es la degradación química por medios biológicos. En algunas realizaciones, la biodegradación es de aproximadamente 100%, aproximadamente 98%, aproximadamente 90%, aproximadamente 85%, aproximadamente 80%, aproximadamente 60%, aproximadamente 50%, o aproximadamente del 45% de degradación de una o más de las composiciones, monómeros, oligómeros, fragmentos, polímeros, fotoiniciadores, disolventes, cosolventes o coiniciadores. En algunas realizaciones, la biodegradación tiene lugar durante aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 2 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 8 meses o aproximadamente 12 meses. En algunas realizaciones, la biodegradación tiene lugar entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 12 meses, entre aproximadamente 6 meses y aproximadamente 12 meses, o entre aproximadamente 8 meses y aproximadamente 12 meses.
Como se usa en este documento, el término "composición fotopolimerizable" es una composición que puede formar una red polimérica reticulada al exponerse a la luz, en particular a la luz ultravioleta. Como se usa en este documento, las composiciones fotopolimerizables incluyen monómeros y oligómeros fotopolimerizables (tales como dímeros, trímeros y tetrámeros). Los términos "oligómeros" y "fragmentos" se pueden usar indistintamente para referirse a entre dos y veinte monómeros, opcionalmente entre dos y diez monómeros, además opcionalmente entre dos y cinco monómeros o entre dos y cuatro monómeros. Un "monómero fotopolimerizable" es una sola unidad de un polímero fotopolimerizable que puede unirse químicamente a otros monómeros para formar un polímero.
Las composiciones fotopolimerizables de la presente invención se pueden reticular con radiación UV para formar los polímeros fotopolimerizados de la presente invención.
Las composiciones fotopolimerizables de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en diacrilato de polialquilenglicol y dimetacrilato de polialquilenglicol como se reivindica. En una realización, la composición fotopolimerizable es polialquilenglicol diacrilato o puede seleccionarse del grupo que consiste en polietilenglicol diacrilato, dietilenglicol diacrilato, polietilenglicol dimetacrilato, dietilenglicol dimetacrilato, polipropilenglicol diacrilato, dipropilenglicol diacrilato, dipropilenglicol dimetacrilato y dimetacrilato de polipropilenglicol; oes diacrilato de polietilenglicol o dimetacrilato de polietilenglicol; o es diacrilato de polietilenglicol.
El peso molecular de las composiciones fotopolimerizables de la presente invención está en el intervalo de 120.000 Da, en el intervalo de 200 a aproximadamente de 10.000 Da, entre 200 y aproximadamente de 8.000 Da, entre 200 y aproximadamente de 5.000 Da, o entre 200 y aproximadamente de 1.000 Da .
Se ha encontrado, para las composiciones e implantes de la presente invención, que un aumento en el peso molecular de las composiciones fotopolimerizables da como resultado un aumento en la velocidad de liberación del fármaco. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que las composiciones fotopolimerizables con pesos moleculares más bajos tienen una densidad de reticulación más alta y, por lo tanto, velocidades de liberación del fármaco más lentas.
Las composiciones fotopolimerizables de la presente invención típicamente tienen viscosidades entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 7 dL/g, entre aproximadamente de 0,2 a aproximadamente de 5 dL/g, o entre aproximadamente de 0,5 a 2 dL/g.
En otra realización, las composiciones fotopolimerizables de la presente invención se polimerizan irradiando la composición con luz a una longitud de onda de entre aproximadamente 230 y aproximadamente 550 nm, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 525 nm, o entre aproximadamente 350 y aproximadamente 490 nm para entre aproximadamente 1 segundo y aproximadamente 60 minutos, entre aproximadamente 30 segundos y aproximadamente 30 minutos, entre aproximadamente 2,5 minutos y aproximadamente 20 minutos, entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 10 minutos. En una realización, la reticulación dura aproximadamente 30 segundos, aproximadamente 1, aproximadamente 2,5, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 20 o aproximadamente 30 minutos.
Polímeros biodegradables
Los polímeros fotopolimerizables de la presente invención se pueden usar en cualquiera de las composiciones e implantes de la invención en combinación con cualquiera de los polímeros biodegradables reivindicados y con cualquier agente terapéutico, fotoiniciadores, disolventes, cosolventes, agentes formadores de poros y coiniciadores descritos en este documento o conocidos en el conocimiento general común.
Los polímeros biodegradables de la presente invención son biodegradables pero no fotopolimerizables.
Los polímeros biodegradables son copolímero láctido/glicólido (PLGA), ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), policaprolactona (PCL), copolímero láctido/caprolactona (PLC), poli (L-lactida) (PLLA) y mezclas, copolímeros y copolímeros en bloque de los mismos.
En una realización particular, el polímero biodegradable es PLGA. En una realización, la relación molar de ácido láctico a ácido glicólico en el PLGA puede ser de 90% de ácido láctico a 10% de ácido glicólico, 85% de ácido láctico a 15% de ácido glicólico, 75% de ácido láctico a 25% de ácido glicólico, 65% de ácido láctico a 35% de ácido glicólico, 50% de ácido láctico a 50% de ácido glicólico, 35% de ácido láctico a 65% de ácido glicólico, 25% de ácido láctico a 75% de ácido glicólico, 15% de ácido láctico a 85% de ácido glicólico y 10% de ácido láctico a ácido glicólico al 90%.
En otra realización particular, el polímero biodegradable es PCL, PLC, PLLA, o mezclas, copolímeros o copolímeros en bloque de los mismos.
Composiciones e Implantes
En una realización, las composiciones de la invención comprenden combinaciones de composiciones fotopolimerizables y polímeros biodegradables, como se reivindica, en combinación con un fotoiniciador y un agente terapéutico, que pueden administrarse en el ojo para lograr la administración controlada de fármacos para tratar una gama de enfermedades oculares. Las composiciones oculares inyectables de la invención incluyen:
i) composiciones que se pueden inyectar en el ojo seguidas de la aplicación de luz ultravioleta de corta duración para inducir la fotorreticulación in situ, dando como resultado la formación de implantes, denominados implantes fotorreticulados in situ(ISPcl); y
ii) composiciones que se pueden fotorreticular antes de la aplicación en el ojo para formar un implante de la forma y el tamaño deseados (p. ej., película, varilla o nano/microparticles) que se pueden administrar por vía intraocular para proporcionar un período deseado de administración del fármaco, denominados implantes fotorreticulados preformados (PPcl).
Alternativamente, las composiciones de la invención se pueden usar para recubrir dispositivos oculares, incluyendo dispositivos oculares tanto in situ como preformados.
Los implantes de la presente invención pueden ser de cualquier forma y tamaño que se desee, tales como, pero sin limitarse a, por ejemplo, rectangulares, cuadrados, cilíndricos, circulares, ovalados, películas, mancuernas, varillas, perlas, etc., como, por ejemplo, macro, micro o nanopartículas.
El implante ocular puede tener menos de unos 10 mm o menos de unos 5 mm. Por ejemplo, el implante ocular puede ser un implante rectangular de dimensiones 10 x 5 x 0,5 mm.
En una realización de la presente invención, la composición ocular inyectable es un implante ocular de nanopartículas o micropartículas.
En una realización, el implante ocular de nanopartículas tiene menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 750 nm, menos de aproximadamente 500 nm o menos de aproximadamente 100 nm.
En una realización, el implante ocular de nanopartículas tiene menos de aproximadamente 1000 pm, menos de aproximadamente 900 pm, menos de aproximadamente 750 pm, menos de aproximadamente 500 pm o menos de aproximadamente 25 pm.
Implantes fotorreticulados in situ (ISPcl)
Los implantes fotorreticulados in situ (ISPcl) de la presente invención son aquellos que forman y toman su estructura localizada final una vez que se insertan en el cuerpo. La capacidad de estos implantes para rellenar defectos irregulares es una ventaja de ISPcls. Los ISPcl de la presente invención también tienen ventajas adicionales, que incluyen acción específica en el sitio debido a una aplicación relativamente fácil y menos invasiva, administración localizada en tejidos específicos, tiempos de administración prolongados, reducción de los efectos secundarios relacionados con la administración sistémica y también mayor comodidad para el paciente y cumplimiento. Las ventajas adicionales de los ISPcl de la presente invención incluyen que no requieren condiciones extremas de pH o temperaturas elevadas durante el procesamiento, lo que podría causar problemas cuando se trabaja con fármacos lábiles a la temperatura o al pH (p. ej., proteínas, péptidos o material genético). Además, ela reticulación rápida a temperaturas fisiológicas puede atrapar rápidamente las moléculas del fármaco y puede dar como resultado un ISPcl que posea las dimensiones exactas requeridas para la liberación controlada del fármaco. La fotoreticulación también es beneficiosa en comparación con el entrecruzamiento espontáneo (p. ej., enzimático, autoensamblado, adición de Michael) ya que el inicio del proceso solo se activa cuando se expone a una fuente de luz, por lo que la gelificación prematura no es un problema, lo que da como resultado un control excelente de la formación de material. Además, la aplicación a corto plazo de luz ultravioleta no causará ningún problema de seguridad, ya que se considera segura para aplicaciones oculares, ya que la luz ultravioleta se usa clínicamente para la reticulación de la córnea. Es importante destacar que la administración mediante este método permite la inyección de un material de viscosidad relativamente baja en el cuerpo, que después se solidifica para formar un depósito semisólido que controla la administración del fármaco para proporcionar una acción terapéutica a corto o largo plazo.
En una realización, los ISPcl de la presente invención se forman mediante la inyección de una composición de la invención en un sujeto que lo necesita y la posterior reticulación utilizando una fuente externa de luz UV que da como resultado la formación de un implante sólido que controla la liberación del fármaco durante un período de tiempo deseado.
Para los ISPcl de la invención, el peso molecular de la composición fotopolimerizable está típicamente entre 200 y aproximadamente 6000 Da, entre 200 y aproximadamente 3000 Da, o entre 200 y 1000 Da.
Implantes fotorreticulados preformados (PPcl)
El implante fotorreticulado preformado (PPcl) se puede insertar en el ojo (p. ej., en el fórnix, subconjuntivamente, intracameral intrastromal/intracorneal, transcleralmente/periocular, intraescleralmente o intravítreamente) para tratar enfermedades de la parte anterior o posterior del ojo. Estos implantes se pueden fabricar en una variedad de formas (p. ej., varillas, películas, cilíndricas o circulares) y tamaños, incluyendo en forma de micro o nanopartículas.
Los PPcl de la presente invención tienen la ventaja de una alta densidad de reticulación y/o una estructura de red de polímero apretado que se puede configurar para controlar la liberación de fármacos y/o elimine cualquier liberación de ráfaga.
Los PPcl de la presente invención se pueden fabricar para tener un solo y/o múltiples capas, lo que permitirá la carga de más de un fármaco o el mismo fármaco con diferentes perfiles o velocidades de liberación. Además, la velocidad de degradación de los implantes puede ser más lenta para las PPcl en comparación con las ISPcl de la invención y puede modificarse para tratar enfermedades o trastornos específicos.
Para los PPcl de la invención, el peso molecular de los polímeros fotopolimerizables está en el intervalo de 200 a 20.000 Da, o en el intervalo de 200 a aproximadamente 10.000 Da.
En una realización, el polímero biodegradable está esencialmente contenido dentro de una matriz de la composición fotopolimerizable. En una realización, el polímero biodegradable está esencialmente contenido dentro de una matriz de la composición fotopolimerizable. En una realización, el polímero fotopolimerizable se reticula en presencia de un fotoiniciador y el polímero biodegradable y el(los) agente(s) terapéutico(s). En una realización, el polímero biodegradable queda esencialmente atrapado dentro de la matriz de polímero fotopolimerizable reticulado, y los agentes terapéuticos se dispersan o disuelven entre las dos fases (es decir, fotopolimerizable y/o polímero biodegradable). En una realización, el polímero biodegradable es de naturaleza hidrófoba y el polímero fotopolimerizable es de naturaleza hidrófila. En una realización, el grado de reticulación del implante compuesto regirá la velocidad y el grado de liberación del agente o agentes terapéuticos.
En una realización, la presente invención es una composición ocular que comprende:
i) 99 a 60% (p/p) de una composición fotopolimerizable seleccionada del grupo que consiste en diacrilato de polialquilenglicol y dimetacrilato de polialquilenglicol, en donde la composición fotopolimerizable tiene un peso molecular en el intervalo de 200 a 20.000 Dalton;
ii) un polímero biodegradable seleccionado del grupo que consiste en poliglicólidos, polilactidas, policaprolactonas y mezclas, copolímeros y copolímeros de bloque de los mismos;
iii) un fotoiniciador; y
iv) un agente terapéutico.
En una realización, la composición fotopolimerizable es 96,9% (p/p) y el polímero biodegradable es 2,5% (p/p), la composición fotopolimerizable es 94,1% (p/p) y el polímero biodegradable es 5% (p/p), la composición fotopolimerizable es 69,4% (p/p) y el polímero biodegradable es 30% (p/p).
En otra realización, la presente invención es una composición ocular en la que i) y ii) son:
i) 79,5 a 59,5% (p/p) de diacrilato de polietilenglicol o dimetacrilato de polietilenglicol; y
ii) 20 a 40% de p Lg A (p/p), en donde la relación molar de ácido láctico a ácido glicólico en el PLGA es 90% de ácido láctico a 10% de ácido glicólico, 85% de ácido láctico a 15% de ácido glicólico, 75% de ácido láctico a 25% de ácido glicólico o 50% de ácido láctico ácido al 50% de ácido glicólico.
En otra realización, la presente invención es una composición ocular en donde i) y ii) son:
i) 79,5% (p/p) de diacrilato de polietilenglicol o dimetacrilato de polietilenglicol; y
ii) 30% (p/p) de PLGA, en donde la relación molar de ácido láctico a ácido glicólico en el PLGA es 90% de ácido láctico a 10% de ácido glicólico, 85% de ácido láctico a 15% de ácido glicólico, 75% de ácido láctico a 25% de ácido glicólico o 50% de ácido láctico ácido al 50% de ácido glicólico.
En otra realización, la presente invención es una composición ocular en donde i) y ii) son:
i) 95,5 a 84,5% (p/p) de diacrilato de polialquilenglicol o dimetacrilato de polialquilenglicol; y
ii) 4 a 15% (p/p) de PCL.
En otra realización, la presente invención es una composición ocular en donde i) y ii) son:
i) 69,5 a 94,5% (p/p) de diacrilato de polialquilenglicol o dimetacrilato de polialquilenglicol; y
ii) 20 a 5% (p/p) de PLLA.
En otra realización más, la presente invención es una composición ocular en donde i) y ii) son:
i) 95,5 a 84,5% (p/p) de diacrilato de polialquilenglicol o dimetacrilato de polialquilenglicol; y
ii) 4 a 15% (p/p) de PLC del en el que el ácido láctico a caprolactona está en el intervalo de 90% ácido láctico al 10% de caprolactona, 80% ácido láctico a 20% caprolactona, 70% ácido láctico a 30% caprolactona, 60% ácido láctico a 40% caprolactona, o 50% ácido láctico a 50% caprolactona.
En una realización, la presente invención es una composición ocular en la que i) es de 95,5 a 84,5% (p/p) de diacrilato de polialquilenglicol o dimetacrilato de polialquilenglicol; y en donde ii) es de 4 a 15% (p/p) de PCL.
En una realización, el % del polímero biodegradable es 30% p/p, 5% p/p, 2.5% p/p, entre 4-10% p/p, o entre 5-18% p/p.
En una realización, i) y ii) de las composiciones de la presente invención son PEGDA y PLGA.
PLGA
PLGA se prepara por polimerización de monómeros de ácido láctico y ácido glicólico. Las temperaturas de transición vítrea (Tg) de los copolímeros de PLGA están por encima de las temperaturas fisiológicas de 37 °C, lo que imparte una configuración de cadena moderadamente rígida y, por lo tanto, la resistencia mecánica a temperatura ambiente. El uso de PLGA en diferentes proporciones y peso molecular de lactida (LA) a glicolida (GA) permite diferentes perfiles de liberación de fármacos. Un aumento en el contenido de GA dará como resultado una mayor absorción de agua de PLGA y, por lo tanto, una degradación más rápida. La degradación de PLGA con LA/GA 50/50 es típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 meses.
PEGDA
PEGDA es un polímero sintético, disponible en diferentes Pm. PEGDA es extremadamente susceptible a la alteración mecánica, estructural y química, lo que da como resultado hidrogeles con propiedades variables en términos de administración de fármacos y otras aplicaciones biomédicas. PEGDA se forma mediante la funcionalización del extremo de cada molécula de PEG con un grupo acrilato. PEGDA tampoco es tóxico, provocando solo una respuesta inmunogénica mínima. PEGDA tiene un doble enlace que contiene grupos finales de acrilato que muestran una rápida polimerización cuando se exponen a la luz en presencia de un iniciador apropiado para producir una red de hidrogel.
En una realización, la presente invención es un PLGA/PEGDA PPcl.
En una realización, la presente invención es un PLGA/PEGDA ISPcl.
Copolímeros
Todos los copolímeros y copolímeros en bloque que se reivindican pueden usarse en cualquiera de las composiciones e implantes de la invención en combinación con cualquiera de las composiciones fotopolimerizables y polímeros biodegradables reivindicados, y con cualquier agente terapéutico, fotoiniciadores, disolventes, cosolventes, poros agentes formadores y co-iniciadores descritos en este documento.
Como se usa en este documento, "copolímero" es una mezcla de dos o más tipos diferentes de unidades monoméricas. Como se usa en este documento, "copolímero de bloques" es una mezcla de dos o más subunidades de homopolímero.
En una realización, los bloques o copolímeros con PGA, PCL, PLA y PLGA incluirían cualquier otro componente polimérico del polímero, p. ej., PEG y PEO, por ejemplo, PLGA-PEO, PCL-PEO y PEG-PLGA, copolímeros de bloque PEG-PCL, que incluyen, por ejemplo, PEO-PLGA-PEO, PLGA-PEG, PlGa -PEO y PLGA-PEO-PLGA.
Disolventes
Todos los disolventes descritos en este documento se pueden usar en la preparación de cualquiera de las composiciones e implantes de la invención en combinación con cualquiera de las composiciones de fotopotimerizabto y polímeros biodegradables reivindicados, y con cualquier agente terapéutico, fotoiniciador, agente formador de poros y co-iniciadores descritos en este documento.
En una realización, los cosolventes utilizados en la presente invención pueden seleccionarse de diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, ácido acético, metanol, etanol, isopropanol, glucofurol o butanol.
En una realización, los disolventes utilizados en la presente invención son sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de decilmetilo, 2-pirrolidona, N -vinil-2-pirrolidona, 1 -metil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, N-etil-pirrolidona, glicerol formal, glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, benzoato de etilo, triacetina, citrato de trietilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o tetrahidrofurano.
En otra realización, el disolvente es sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de decilmetilo, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona o glicerol formal.
En una realización, se utiliza un disolvente cuando el polímero biodegradable es PCL, PLC y/o PLLA. En una realización, el disolvente es N-metil-2-pirrolidona y N-vinil-2-pirrolidona cuando el polímero biodegradable es PCL, PLC y/o PLLA. En otra realización, se utiliza un disolvente cuando la composición fotopolimerizable es PEGDA.
Agentes formadores de poros
En una realización, se puede seleccionar un agente formador de poros adecuado en vista del agente terapéutico específico y la composición del implante, y el perfil de elución o velocidad de liberación deseada. El agente formador de poros puede ser un agente o polímero natural o un agente o polímero sintético.
En otra realización, la porosidad del implante se puede ajustar preparando los implantes en presencia de porosígenos solubles en agua dispersos, que se pueden eliminar más tarde lavando con agua para dejar una malla interconectada (es decir, hidrogeles porosos). El tamaño de poro de los hidrogeles preparados por la técnica de porosígenos depende del tamaño de los porosígenos.
Todos los agentes formadores de poros descritos en este documento se pueden usar en la preparación de cualquiera de las composiciones e implantes de la invención en combinación con cualquiera de las composiciones de fotopolimerizables y polímeros biodegradables reivindicados, y con cualquier agente terapéutico, fotoiniciador, disolventes, cosolventes y co-iniciadores descritos en este documento.
En una realización, la composición de la presente invención comprende además un agente formador de poros. En una realización, el agente formador de poros es polietilenglicol, lactosa, maltosa, glucosa, manitol, gelatina, cloruro de sodio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, cloruro de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de amonio, bicarbonato de potasio, quitosano, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, agarosa o sacarosa.
Fotoiniciadores
En una realización, las composiciones de la invención comprenden además un fotoiniciador.
Todos los agentes formadores de poros descritos en este documento se pueden usar en la preparación de cualquiera de las composiciones e implantes de la invención en combinación con cualquiera de las composiciones de fotopolimerizables y polímeros biodegradables reivindicados, y con cualquier agente terapéutico, fotoiniciador, disolventes, cosolventes y co-iniciadores descritos en este documento.
En ciertas realizaciones, el fotoiniciador está diseñado para funcionar usando luz de alrededor de 200 a aproximadamente de 550 nm. En algunas realizaciones, un fotoiniciador está diseñado para funcionar utilizando luz ultravioleta de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 nm.
En ciertas realizaciones, la fuente de luz puede permitir la variación de la longitud de onda de la luz y/o la intensidad de la luz. Las fuentes de luz útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, lámparas, dispositivos de fibra óptica, etc.
En una realización, el fotoiniciador es una cetona (p. ej., RCOR'). En una realización, el compuesto es un compuesto azoico (p. ej., compuestos con un grupo -N=N-). En una realización, el fotoiniciador es un óxido de acilfosfino. En una realización, el fotoiniciador es un compuesto que contiene azufre. En una realización, el iniciador es una quinona. En ciertas realizaciones, se utiliza una combinación de fotoiniciadores.
En una realización, el fotoiniciador puede ser un fotoiniciador de hidroxicetona, un fotoiniciador de aminocetona, un fotoiniciador de hidroxi cetona/benzofenona , un fotoiniciador de bencildimetilcetal, un fotoiniciador de fenilglioxilato, un fotoiniciador de óxido de acilfosfina, un fotoiniciador de hidroxicetona óxido/alfa acilfosfina, un fotoiniciador de benzofenona, un fotoiniciador de ribitiloisoaloxazina o un fotoiniciador de fenilglioxilato o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, el fotoiniciador es 1-[4-(2-hydroxietoxi)-fenil]-2-hidroxi-2-metil-1-propanona, 2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona (DMPA) o riboflavina.
En una realización, la composición de la presente invención comprende además un coiniciador. En una realización, el co-iniciador es eosina Y, trietanolamina, canforquinona, 1 -vinil-2 pirrolidinona (NVP), eosina, dimetilaminobenzoato (DMAB), Irgacure®907 (Ciba Geigy), Irgacure®651 (Ciba Geigy), Darocur 2959 (Ciba Geigy), o 4-N,N-dimetilaminobenzoato de etilo (4EDMAB).
En una realización, el fotoiniciador es riboflavina y el coiniciador es L-arginina.
Proceso
Las composiciones y los implantes de la presente invención pueden fabricarse mediante cualquier método conocido en la técnica, así como los métodos descritos en este documento. Los métodos descritos en este documento son aplicables a todas las composiciones e implantes de la invención.
En una realización, Pm del polímero, tipo y relación de copolímero, tipo de fármaco y carga, tamaño del implante, tiempo y grado de reticulación por UV y/o cantidad y tipo/concentracion de fotoiniciador y/o agente formador de poros (porógeno) y/o disolvent/co-solvent puede modificarse para controlar la velocidad y el alcance de la liberación del fármaco. La alteración de estos factores proporciona composiciones de la invención que se pueden adaptar fácilmente para producir un período deseado de liberación del fármaco para abordar las necesidades clínicas/paciente específicas en el tratamiento de diversas enfermedades oculares.
En una realización, la presente invención es un método para preparar las composiciones oculares de la presente invención, comprendiendo el método las etapas de:
i) mezclar un agente terapéutico con una composición fotopolimerizable, un polímero biodegradable y un fotoiniciador, en cualquier orden de adición;
ii) irradiar la mezcla i) con luz a una longitud de onda de entre 230 a 550 nm, entre 300 a 525 nm, o entre 350 a 490 nm durante entre 1 segundo y 60 minutos para formar la composición ocular; y
en donde la composición ii) es para administración en el área ocular de un sujeto.
En otra realización, la presente invención es un método para preparar las composiciones oculares de la presente invención, comprendiendo el método las etapas de:
i) mezclar un agente terapéutico con una composición fotopolimerizable;
ii) añadir un polímero biodegradable a la mezcla i)
iii) añadir un fotoiniciador a la mezcla ii);
iv) irradiar la mezcla iii) con luz a una longitud de onda de entre 230 a 550 nm, entre 300 a 525 nm, o entre 350 a 490 nm durante entre 1 segundo y 60 minutos para formar la composición ocular; y
en donde la composición iv) es para administración en el área ocular de un sujeto.
En las realizaciones anteriores, la etapa de irradiación es con luz a una longitud de onda de aproximadamente 365 nm o aproximadamente 475 nm durante 1 segundo, aproximadamente 2 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos o aproximadamente 30 minutos.
En otra realización, la presente invención es un método para fabricar el implante ocular de nanopartículas o micropartículas, que comprende las etapas de:
i) mezclar el agente terapéutico, la composición fotopolimerizable, el polímero biodegradable y el fotoiniciador, en cualquier orden de adición, para formar la mezcla i);
ii) añadir la mezcla i) a un medio acuoso para formar la mezcla ii);
iiiv) sonicar la mezcla ii); e irradirar la mezcla ii) con luz a una longitud de onda de entre 230 a 550 nm, entre 300 a 525 nm, o entre 350 a 490 nm durante entre 1 segundo y 60 minutos para formar nanopartículas o micropartículas.
En otra realización, la presente invención es un método para fabricar el implante ocular de nanopartículas o micropartículas, que comprende las etapas de:
i) mezclar un agente terapéutico con una composición fotopolimerizable;
ii) añadir un polímero biodegradable a la mezcla i)
iii) añadir un fotoiniciador a la mezcla ii);
iv) añadir la mezcla iii) a un medio acuoso;
v) sonicar la mezcla iv); y
vi) irradiar la mezcla v) con luz a una longitud de onda de entre 230 a 550 nm, entre 300 a 525 nm, o entre 350 a 490 nm durante entre 1 segundo y 60 minutos para formar nanopartículas o micropartículas.
En una realización, el medio acuoso es una combinación de agua y disolución salina tamponada con fosfato (PBS).
En una realización, la etapa iv) se lleva a cabo paso a paso para emulsionar la mezcla. Tal como se usa en este documento, paso a paso significa que la mezcla no se añade de una vez, sino que se añade en etapas con pausas entre las adiciones.
En otra realización, i) el agente terapéutico se mezcla con una porción de composición fotopolimerizable y ii) otra porción de composición fotopolimerizable se mezcla con polímero biodegradable, después iii) las dos porciones se mezclan juntas. La mezcla iii) se añade a un medio acuoso y después se somete a ultrasonidos. Finalmente, la mezcla se irradia con luz a una longitud de onda de entre 230 y 550 nm, entre 300 y 525 nm, o entre 350 y 490 nm durante entre 1 segundo y 60 minutos para formar las nanopartículas o micropartículas. La irradiación se puede aplicar durante la sonicación, es decir, sonicar la mezcla bajo luz ultravioleta, en otras palabras, el medio acuoso estará bajo luz ultravioleta (a una longitud de onda definida) y sonicación, seguido de la adición paso a paso de la mezcla.
En otra realización, el tiempo de sonicación, la composición del gel, la relación de fase (del gel frente al medio acuoso) y la velocidad de adición de la mezcla de gel al medio acuoso se ajustan para formar una nanopartícula o una micropartícula.
En las composiciones de la presente invención, la variación del tiempo de reticulación por UV puede controlar la velocidad y la duración de la liberación del fármaco. En algunas realizaciones, un aumento en los tiempos de reticulación por UV provoca una disminución en la liberación del fármaco. Adicionalmente, la variación de la concentración del fotoiniciador puede controlar la velocidad y la duración de la liberación del fármaco. Además, la variación tanto del tiempo de reticulación por UV como de la concentración de fotoiniciador puede controlar la velocidad y la duración de la liberación del fármaco. En una realización, la disminución de la concentración del polímero biodegradable (tal como PLGA) aumenta la velocidad de liberación del fármaco. En una realización, la adición de un agente formador de poros (p. ej., MgCO3) aumenta la velocidad de liberación del fármaco. En una realización, un mayor tiempo de reticulación por UV y una mayor concentración de fotoiniciador pueden mantener la liberación del fármaco durante períodos de tiempo más prolongados. En una realización, la liberación del fármaco se puede mantener durante un período superior a aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses o aproximadamente 6 meses.
En una realización, la duración de la liberación del fármaco en los ISPcl de la presente invención puede extenderse considerablemente, por ejemplo, proporcionando una liberación controlada del fármaco durante un período superior a 200 días (>6 meses). Esta duración se puede variar variando el grado de reticulación.
En algunas realizaciones, la velocidad de degradación lenta de las ISPcl de la presente invención proporciona protección a las moléculas sensibles, tales como péptidos y proteínas. Se ha demostrado a continuación que los ISPcl de la presente invención son estables y evitan la degradación de proteínas y mantienen la actividad de proteínas.
En algunas realizaciones, la liberación por ráfagas puede eliminarse o controlarse variando el tiempo de reticulación por UV.
En una realización, la presente invención es un PPcl sin liberación de ráfagas. En una realización, la presente invención es un PPcl con alta densidad de reticulación que ralentiza significativamente la difusión del fármaco.
Método de uso
Cualquiera de los implantes y composiciones descritos en este documento es adecuados para usar en cualquiera de los métodos descritos en este documento.
En una realización de la presente invención, las composiciones oculares inyectables pueden usarse en un método para tratar una enfermedad o trastorno del ojo en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una composición o implante de la presente invención en un área ocular del sujeto.
En una realización, la presente invención es una composición o implante de la presente invención para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno del ojo en un sujeto que lo necesite.
Como se usa en este documento, un "área ocular" es un área dentro, fuera o adyacente al ojo del sujeto. En una realización, el área ocular es la esclerótica (intraescleral), fuera de la esclerótica (transescleral), el cuerpo vítreo, la coroides, la córnea, el estroma, intracameral, el humor acuoso, el cristalino, el fórnix o el nervio óptico.
Las composiciones se administran por inyección, incluyendo las inyecciones intravítreas, subconjuntivales, peribulbares, subtenonianas o retrobulbares y la córnea. Los implantes se pueden administrar de la misma manera.
Los implantes también se pueden administrar mediante un procedimiento quirúrgico. En algunas realizaciones, los implantes se aseguran en su lugar, después de la implantación quirúrgica, mediante un adhesivo o suturas.
Los términos “sujeto” se refieren a un animal (p.ej., un ave, tal como una gallina, codorniz o pavo, o un mamífero), específicamente un “mamífero” que incluye un no primate (p. ej., una vaca, cerdo, caballo, oveja, conejo, cobaya, rata, gato, perro y ratón) y un primate (p. ej., un mono, chimpancé y un ser humano) y, más específicamente, un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un animal no humano, tal como un animal de granja (p. ej., un caballo, vaca, cerdo u oveja) o una mascota (p. ej., un perro, gato, cobayo o conejo). En otra realización, el sujeto es un "humano".
Tal como se usa en este documento, los términos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a tratamientos terapéuticos e incluyen la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de una enfermedad, trastorno o afección, o la mejora de uno o más síntomas (específicamente, uno o más síntomas discernibles) de una enfermedad, trastorno o afección, como resultado de la administración de una o más terapias (p.ej., uno o más agentes terapéuticos tales como un compuesto o una composición de la invención). En realizaciones específicas, el tratamiento terapéutico incluye la mejora de al menos un parámetro físico mensurable de una enfermedad, trastorno o afección. En otras realizaciones, el tratamiento terapéutico incluye la inhibición de la progresión de una afección, ya sea físicamente mediante, p. ej., estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente mediante, p. ej., estabilización de un parámetro físico, o ambas. En otras realizaciones, el tratamiento terapéutico incluye la reducción o estabilización de una enfermedad, trastorno o afección.
Los ejemplos de agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, polipéptidos, ácidos nucleicos, tales como ADN, ARN y siARN, factores de crecimiento, agentes esteroides, terapias con anticuerpos, agentes antimicrobianos, antibióticos, fármacos antirretrovirales, compuestos antiinflamatorios, agentes antitumorales, agentes antiangiogénicos y agentes quimioterapéuticos.
En una realización, el agente terapéutico de la presente invención incluye, pero no se limita a, ketorolaco, nafazolina, lidocaína, bevacizumab, aflibercept, pegaptanib, brimonidina, dorzolamida, azitromicina, rapamicina, besilato de bepotastina, diclofenaco, besifloxacina, clorhidrato de cisteamina, fluocinolona acetónido, difluprednato, tasimelteón, ocriplasmina, enoxaparina sódica ranibizumab, latanoprost, timolol, bimatoprost, ofloxacina, cefazolina, fenilefrina dexametasona, acetónido de triamcinolona, levofloxacina, ciclofosfamida, melfalán ciclosporina, metotrexato, azatioprina, travoprost, verteporfina fumarato, cetotifenprost, tafluprost , anfotericina B, fluconazol, voriconazol, ganciclovir, aciclovir, gatifloxacina, vitamina (vitamina A, vitamina C y vitamina E), zinc, cobre, luteína, zeaxantina o combinaciones de los mismos.
En una realización, las composiciones o implantes de la presente invención pueden administrar un agente bioactivo, un fármaco de gran peso molecular, como aflibercept, pegaptanib, o un anticuerpo terapéutico, como ranibizumab, bevacizumab, trastuzumab, rituximab, gentuzumab, ozagamicina o cetuximab. . En algunas realizaciones, el Pm del agente terapéutico es superior a aproximadamente 10 kDa, aproximadamente 30 kDa, aproximadamente 50 kDa, aproximadamente 75 kDa, aproximadamente 100 kDa, aproximadamente 150 kDa, aproximadamente 200 kDa.
La enfermedad o trastorno puede ser dolor, inflamación, cataratas, alergias, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética (DR), edema macular, edema macular diabético (DME), citomegalovirus (CMV), retinitis, retinitis pigmentosa, uveítis, síndrome del ojo seco, queratitis, glaucoma, blefaritis, blefariconjuntivitis, hipertensión ocular, conjuntivitis, cistinosis, adherencia vitreomacular, neovascularización corneal, úlceras corneales y cicatrización de inflamaciones/heridas oculares postquirúrgicas.
EJEMPLOS
Materiales
Los siguientes métodos y materiales se utilizaron en los Ejemplos más adelante:
Poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) 5002A (50% de ácido láctico, 50% de monómeros de ácido glicólico) y PLGA 7502A (75% de ácido láctico, 25% de ácido glicólico) (denominado PLGA50/50 y PLGA75/25 respectivamente en todas partes) se adquirieron de Corbion Purac Biomaterials (Gorinchem, Países Bajos).
Poli(etilenglicol) diacrilato (PEGDA) peso molecular (Pm) 258, 575 y 700 Da, ovoalbúmina (OVA), albúmina de suero bovino (BSA), Irgacure 2959 (1-[4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyM-propanone), metanol (grado HPLC) y acetonitrilo (ACN) (grado HPLC) se adquirieron de Sigma-Aldrich (Dorset, Reino Unido). El acetónido de triamcinolona (TA) y la dexametasona (DEX) se adquirieron de Spruyt Hillen bv (Ijsselstein, Países Bajos). Bevacizumab (BVZ) (Avastin®) se compró en una farmacia local (fabricado por Roche, Suiza; cada vial consta de 100 mg de BVZ en 4 ml, es decir, 25mg/ml). La fluoresceína isotiocianato-dextrano (FITC-Dextrano) (Pm 150 kDa) se adquirió de TdB Consultancy AB (Uppsala, Suecia). Se adquirieron agujas de 27G y jeringas de 1 ml de Terumo Europe N.V. (Interleuvenlaan, Bélgica). El conjugado anti-OVA-biotina de conejo (policlonal) se adquirió de Novus Biologicals (Cambridge, Reino Unido). El conjugado de estreptavidina-peroxidasa de rábano picante se adquirió de BioLegend® (San Diego, Estados Unidos). El tampón Superblock T20 se adquirió de Thermo Scientific Pierce (Rockford, Estados Unidos).
En los siguientes ejemplos, sólo las composiciones oculares inyectables que se reivindican están de acuerdo con la invención.
Implantes fotorreticulados in situ (ISPcl)
Ejemplo 1, Preparación de formulaciones de gel ISPcl
Para la preparación de ISPcl, las moléculas en investigación (DEX, OVA, BSA, FITC-dextrano 150kDa y BVZ) se añadieron primero en PEGDA seleccionado (Mw = 700 Da) a una concentración de 0,5% p/p. Una vez que las moléculas se disolvieron o suspendieron por completo, l se añadió después a cantidad deseada de PLGa 75/25 a la mezcla molécula/PEGDA y se deja disolver a temperatura ambiente para producir 30% p/p de formulaciones de PLGA. Antes de la fotorreticulación cantidad predeterminada de fotoiniciador Irgacure®2959 (2% p/v en etanol al 70% en agua como disolución madre) se añadió a la formulación y se agitó con vórtex durante un tiempo predeterminado para asegurar una mezcla completa.
Ejemplo 2, Estudio de liberación de fármacos in vitro
Para los estudios de liberación de fármacos, se inyectaron formulaciones de gel de ISPcl seleccionadas (aproximadamente 0,2 go 0,1 g) en una cantidad deseada de PBS (pH 7,3 ± 0,2). Se mantuvieron las condiciones de sumidero para cada tipo de fármaco. Los ISPcl se formaron exponiéndolos inmediatamente a 365 nm utilizando luz ultravioleta de sobremesa (a 3,1 ± 0,1 mW/cm2, CAMAG, Muttenz, Suiza) durante distintos períodos de tiempo en PBS. Los implantes se almacenaron en una incubadora (37 °C y 60 rpm) durante el estudio de liberación. A intervalos de tiempo predeterminados, se eliminó todo el medio de PBS y se reemplazó con la misma cantidad de PBS fresco. Todos los experimentos se llevaron a cabo por triplicado. La concentración de la molécula de fármaco liberada en las muestras de PBS se analizó como se describe a continuación.
El análisis de las muestras de DEX y TA se llevó a cabo mediante HPLC de fase inversa con detección UV (Agilent 1260 Infinity Quaternary System) utilizando una columna Agilent Zorbax Eclipse Plus de 250 mm C18 (250 mm de longitud, 4,6 mm de diámetro interno y 5 pm de tamaño de partícula) y un Precolumna Agilent Zorbax mantenida a 25 °C (Agilent Technologies UK Ltd, Stockport, Reino Unido). El análisis requirió una fase móvil de 60% de agua y 40% de acetonitrilo con absorbancia Uv a 270 nm (para DEX) y 236 nm (para TA) a un caudal de 1 ml/min y 0,8 ml/min respectivamente. El análisis de la liberación de FITC-Dextrano 150kDa se realizó utilizando un espectrofotómetro de fluorescencia. En una placa negra de 96 pocillos, se pipetearon 150 pl de muestra de FITC-dextrano de 150 kDa. Después, la placa se analizó utilizando un lector de placas de fluorescencia BMG Labtech FLUOstar Optima (BMG Labtech GMBH, Ortenberg, Alemania). La excitación de la fluorescencia se produjo a 480 nm y la emisión se midió a 520 nm. La ganancia se fijó en 828 y la placa se leyó a 37°C. Los valores de fluorescencia se recogieron y examinaron utilizando el software BMG Labtech OPTIMA (versión 2.20). BSA, OVA y bevacizumab (Avastin) se analizaron utilizando un kit de análisis de proteínas Pierce™Micro BCA (Thermo Scientific, Hampton, Reino Unido). A un micropocillo, se pipetearon 150 pL de BSA, OVA o BVZ estándar o muestra de liberación y se añadieron 150 pL de reactivo de trabajo. Un agitador de placas aseguró una mezcla completa. La placa de 96 pocillos se cubrió y se incubó durante 2 horas a 37°C. Una vez que se permitió que la placa volviera a la temperatura ambiente, un lector de placas UV midió la absorbancia a 562 nm. La lectura de absorbancia promedio del blanco se restó de la de los estándares/muestras. La prueba ELISA para determinar la bioactividad de OVA se probó según nuestro protocolo interno. La figura 1A demuestra claramente que el ISPcl forma un implante cuando se inyecta en un entorno acuoso y se somete a luz ultravioleta. La figura 1B indica que los implantes se degradan con el tiempo.
Existen numerosos factores que gobiernan la extensión y la velocidad de liberación del fármaco y/o biodegradación de los implantes, por ejemplo, composición polimérica, Pm del polímero, tipo de fármaco y carga, tamaño del implante, tiempo y extensión de la reticulación por UV y cantidad y tipo/concentración de fotoiniciador determinará la velocidad y el alcance de la liberación del fármaco. La capacidad de variar estos factores también significa que los implantes se pueden adaptar fácilmente para producir un período deseado de liberación del fármaco para abordar necesidades clínica/pacientes específicas en el tratamiento de diversas enfermedades oculares, esto se demuestra claramente en las Figuras 2-5.
Las Figuras 2-5 muestran los perfiles de liberación in vitro de varias moléculas de fármacos de ISPcl de diferentes composiciones y tiempos de entrecruzamiento. La Fig. 2 muestra que el porcentaje de liberación de DEX depende del tiempo de entrecruzamiento UV, donde el aumento en el tiempo de entrecruzamiento provocó una disminución en el porcentaje de liberación del fármaco. Por ejemplo, después de casi 140 días, el porcentaje medio de liberación de DEX fue de 79,62, 75,15, 69,59 y 64,21 de ISPcl reticulado durante 5, 10, 15 y 30 min, respectivamente. En todos los casos liberación por ráfaga baja ( < 15%) se observa, que también depende del tiempo de reticulación por UV. Además de las moléculas pequeñas, el pilar del tratamiento de enfermedades de PS tales como AMD, DR y DME son terapias anti-VEGF tales como bevacizumab (Avastin®) y ranibizumab (Lucentis®), fue fundamental investigar la capacidad de estos ISPcls para administrar moléculas biológicas de gran peso molecular a largo plazo, ya que estos fármacos se inyectan indefinidamente en el ojo mensualmente. Por lo tanto, hemos investigado la liberación de la molécula de proteína modelo, BSA y OVA y la molécula anti-VEGF bevacizumab (BVZ). BSA tiene un Pm de 66kDa. OVA tiene un Pm de 45 kDa que es casi similar en Pm al fármaco anti-VEGF comercialmente disponible ranibizumab (Lucentis®). BVZ tiene un alto Pm de 149 kDa. La figura 3 muestra la liberación controlada a largo plazo de BSA a partir implantes reticulados de 30% PLGA/69,4% p/p PEGDA700 durante 5 min, con casi el 86% de BSA liberado después de 200 días. Asimismo, las figuras 4 y 5 muestran la liberación controlada de BVZ y OVA de los implantes ISPcl. Es evidente que variando la concentración del fotoiniciador o el tiempo de entrecruzamiento se puede controlar la cantidad de fármaco liberado, donde un mayor tiempo de entrecruzamiento o una mayor concentración de fotoiniciador pueden mantener la liberación del fármaco durante periodos de tiempo más prolongados. Por ejemplo, aproximadamente 41% y 100% de BVZ fue liberado a partir de implantes ISPcl de 30% de PLGA se reticularon con UV durante 2,5 min y 30 s, respectivamente. Se observó una tendencia similar con respecto a la liberación de OVA de ISPcl. Está claro a partir de las Figuras 4 y 5 que la liberación del fármaco puede mantenerse durante un período >140 días, variando el tiempo de reticulación.
Además, a diferencia de los implantes solo de PLGA, que tienen un tiempo de degradación corto (p. ej., 50-60 días para PLGA 50/50 y 3-4 meses para PLGA 75/25 solo), la liberación del fármaco de los ISPcl se puede prolongar considerablemente debido a la naturaleza reticulada del implante, donde la liberación controlada del fármaco durante un período superior a 200 días (>6 meses) se ha demostrado (Fig. 2-3), que se puede variar variando el grado de entrecruzamiento.
Debido a la lenta velocidad de degradación de los ISPcI reticulados, la caída drástica del pH local se retrasa aún más (a diferencia de los implantes de PLGA solo), lo que es especialmente importante y una ventaja para proteger las moléculas sensibles, tales como péptidos y proteínas. Hemos demostrado que nuestros nuevos sistemas ISPcl son estables y evitan la degradación de proteínas. Por ejemplo, se realizó una prueba ELISA para determinar la bioactividad del OVA liberado del ISPcl, a 37±2°C, después de 1 y 3 meses, respectivamente. Casi el 97±2% de los OVA permanecieron activos como lo demuestra el ELISA, lo que indica claramente una excelente estabilidad de las moléculas de proteína en nuestros sistemas de administración. Esto indica claramente que los implantes de PLGA/PEGDA no solo mantienen la liberación de moléculas de proteína, sino que también mantienen la actividad de la proteína.
Ejemplo 3 Jeringabilidad de ISPcl
La jeringabilidad es un parámetro muy importante a la hora de considerar si una formulación es adecuada para administrarse a través de una jeringa y una aguja, especialmente si la aguja en cuestión tiene un diámetro interior pequeño, como sería necesario para la administración ocular. Por lo tanto, se investigó el trabajo de jeringabilidad (WoS) para determinar el esfuerzo que se requeriría para expulsar las formulaciones de gel de ISPcl a través de la aguja 27G que se usa comúnmente en las inyecciones intraoculares. Brevemente, se llenaron jeringas médicas desechables de 1 ml (Becton, Dickinson and Company, Oxford, Reino Unido) con las formulaciones de gel de ISPcl hasta una altura constante equivalente a 0,1 ml. Utilizando el analizador de texturas (Stable Micro Systems, Surrey, Reino Unido), el contenido de la jeringa se expulsó a una velocidad de 0,5mm/segundo. El área bajo el gráfico fuerza-distancia resultante se utilizó para determinar el WoS usando el software Exponent TA.XT (Versión 4.0). La WoS observada en relación con la expulsión de aire de una jeringa en blanco se sustrajo de los resultados experimentales para garantizar que los datos recopilados se relacionaran únicamente con la formulación en estudio. Un aumento en WoS fue transmitido por un aumento en el área bajo la curva. Todas las mediciones se realizaron al menos por triplicado.
Además de la liberación del fármaco, también es importante demostrar la inyectabilidad de estos geles de implantes que se forman in situ, ya que están diseñados para inyectarse en el ojo con agujas hipodérmicas o microagujas después de una aplicación breve de luz ultravioleta. La Figura 6 representa la WoS para cada formulación de ISPcl que se calculó a partir de los gráficos de fuerza-distancia resultantes de Textura-Análisis. Los datos de WoS indican que las formulaciones PLGA/PEGDA para ambos PLGA 50/50 y PLGA 75/25 requieren diferentes fuerzas para expulsarlos de la jeringa con aguja 27G. En general, las formulaciones PLGA75/25 se expulsan más fácilmente en comparación con las formulaciones PLGA50/50 con una WoS de 43,23 N.mm calculada para la formulación PLGA50/50-PEGDA700, con 22,55 N.mm calculados para la formulación PLGA75/25-PEGDA700. Se esperaría que el peso molecular más alto de PEGDA resultara en la mayor resistencia a la expulsión. Esta tendencia se sigue cuando se considera las formulaciones PLGA75/25 pero no con la PLGA50/50. El mayor WoS se vio con la formulación PLGA 50/50-PEGDA258, 48,24 N.mm, que es significativamente mayor que las otras formulaciones PLGA5050 (p< 0,0001). Por lo tanto, los geles formadores de implantes se pueden inyectar y las fuerzas para las inyecciones varían cambiando la composición/concentración de los polímeros dentro de la formulación ISPcl.
Ejemplo 4, Implantes fotorreticulados preformados (PPcl)
Similar a ISPcl, la molécula/fármaco bajo investigación BSA, TA, OVA y FITC-dextrano 150kDa fue en primer lugar disuelto/suspendido en PEGDA a diferentes concentraciones. A continuación, una cantidad deseada de PLGA 75/25 o 50/50 se añadió a la mezcla fármaco/PEGDA y se dejó mezclar a temperatura ambiente para formar un gel homogéneo. Finalmente, se añadió una cantidad deseada de un fotoiniciador Irgacure®2959 (2% p/v en etanol al 70% en agua) a la formulación y se agitó durante 1 minuto para asegurar una mezcla completa. Después, estos geles se colocaron en moldes para formar películas delgadas (10 x 5 x 0,5 mm) y se sometieron a fotorreticulación utilizando el sistema de curado UV de alta potencia Fusion UV LightHammer 6 (Maryland, EE. UU.) equipado con una bombilla de descarga de mercurio de clase "D" (270W/10nm), con una velocidad de cinta de 10m/min y a una longitud de onda de 365 nm, a diferentes intensidades de lámpara (LI) y para diferentes ciclos/corridas (el tiempo de exposición para cada ejecución es de 3,4 segundos) para formar PPcl.Se realizaron estudios de liberación del fármacoin vitro como se indica para ISPcl en PBS. Las muestras de fármaco se recogieron a intervalos de tiempo predeterminados y se analizaron utilizando las técnicas indicadas anteriormente.
Además de usar el ISPcl como un implante inyectable que forma un sistema de administración ocular, la composición PLGA/PEGDA inventada aquí también se puede usar como implantes preformados. Esto ofrece una oportunidad adicional para nuestros sistemas de administración donde los implantes fotorreticulados preformados (PPcl) pueden insertarse simplemente en el ojo (p. ej., en el fórnix o subconjuntivamente) para tratar enfermedades de la parte frontal del ojo o también pueden administrarse (p. ej., intravítreamente) en el ojo, utilizando un aplicador, para el tratamiento de la parte posterior de las enfermedades oculares. Los PPcl se fabrican como se detalla anteriormente, la Fig. 8 muestra una imagen digital y SEM de estos implantes. Estos implantes se pueden fabricar en una variedad de formas (p. ej., varillas, películas, cilíndricas o circulares) y tamaños, incluyendo en forma de micro o nanopartículas.
Utilizando PPcls, hemos demostrado la liberación controlada de BSA, FITC-Dextrano 150kDa y TA durante diferentes períodos de tiempo, como se muestra en las Figuras 9-12. Se seleccionó FITC-Dextrano 150kDa, ya que su Pm es casi similar al del fármaco anti-VEGF disponible comercialmente BVZ (Avastin®). Como se muestra en la Fig. 9, el porcentaje de liberación dependía del Pm, donde BSA mostró un mayor porcentaje de liberación en comparación con FITC-Dextrano 150kDa durante el período de 266 días. Por ejemplo, % de liberación de BSA y FITC-Dextrano 150kDa fue de aprox. 72 y 27%, respectivamente después de 266 días, que se prevé que continúe durante algunos meses más. Esto se debe al hecho de que la molécula de BSA es casi 2,27 veces más pequeña en Pm que FITC-Dextrano 150kDa. Aquí, hemos visto una liberación de moléculas de orden casi cero sin liberación explosiva en comparación con los ISPcI, esto se debe a la alta densidad de entrecruzamiento o estructura de red estrecha del PPcl que ralentiza significativamente la difusión del fármaco, en comparación con los ISPcI. Además, al igual que el ISPcl, los PPcl también son biodegradables; sin embargo, la velocidad de degradación es más lenta en comparación con el ISPcl. Además, los PPcl se pueden fabricar para tener una sola y/o múltiples capas, que permitirán la carga de más de una o más moléculas de fármaco o el mismo fármaco con diferentes perfiles o velocidades de liberación.
A diferencia de la liberación de fármacos a largo plazo, la liberación de fármacos a corto plazo también es ventajosa en el tratamiento de ciertas enfermedades oculares comunes de la parte frontal del ojo (p. ej., glaucoma, síndrome del ojo seco, queratitis, blefaritis y otros tipos de bacterial/fungal inflamaciones) que requieren la administración de fármacos a corto plazo. A este respecto, las Figuras 10-13 muestran la liberación a corto plazo de una molécula pequeña, TA, donde la liberación de TA puede ser de 2 a 9 semanas. En particular, cuando se fabricaron PPcl a IL de 50 y 100%, con 5 corridas, casi 75 y 62% de TA se liberó dentro de los 35 días (Fig. 10). Asimismo, cuando se usó un nivel bajo de PLGA, se liberó casi el 46% de TA en 14 días, lo que aumentó al 52% con la disminución de la concentración de PLGA (Fig. 11). Además, al añadir un agente formador de poros (p. ej., MgCO3), se puede aumentar la cantidad de fármaco (TA) liberado del implante. Sin querer ceñirse a ninguna teoría, se cree que un aumento en la densidad de poros del implante permitirá una mayor liberación del fármaco (Fig. 12). Por otro lado, cuando se varió el Pm de PEGDA de 700 Da a 6000 Da en la preparación de PPcI, la liberación de TA aumentó del 11% al 77% después de 10 días (Fig. 13). Esto se debe al hecho de que el PPcl con PEGDA de bajo Pm tiene una mayor densidad de entrecruzamiento en comparación con PEGDA de alto Pm. En general, esta invención sugiere que simplemente variando la composición y/o el tiempo de entrecruzamiento de las PPcl permite adaptar fácilmente la liberación del fármaco, lo que proporciona un mayor grado de flexibilidad en el diseño de estos implantes que se pueden utilizar para tratar enfermedades oculares específicas, donde se requiere una liberación del fármaco a corto o largo plazo.
Ejemplo 5, Biocompatibilidad de matriz polimérica
Para obtener datos de citotoxicidad de la matriz polimérica utilizada en la preparación de ISPcl y PPcl, los materiales se expusieron a la línea de células epiteliales de la retina humana (ARPE-19). Para esto, se utilizó un ensayo de escisión de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)2,5-difeniltetrazolio) que fue descrito originalmente por Mosmann para medir la supervivencia/proliferación de células 12 El ensayo detecta células vivas, por lo que este método se puede utilizar para medir la citotoxicidad de los materiales. El ensayo MTS a menudo se describe como un "ensayo MTT de una sola etapa", ya que permite la adición del reactivo directamente a las células sin los pasos intermitentes que se requieren con el ensayo MTT. MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio), en presencia de metosulfato de fenazina (PMS), produce un formazán producto que tiene un máximo de absorbancia a 490-500 nm. La formulación de PLGA/PEGDA se produjo en un entorno estéril filtrando la PEGDA a través de un filtro de jeringa estéril de 0,2 pm (VWR®, International Ltd, Leicestershire, Reino Unido). La formulación de ISPcl (0,1 g) se inyectó en 5 ml de DMEM/F-12 (Gibco®, Life TechnologiesTM, Paisley, Reino Unido) en viales de vidrio esterilizados en autoclave. La formulación se sometió a reticulación por UV a 365 nm, similar a los estudios de liberación in vitro y en puntos de tiempo predeterminados (1, 30 y 120 días después de la formación), se recolectó, almacenó y reemplazó todo el medio de liberación con medio nuevo. A continuación, los medios recogidos se sometieron a estudios de citotoxicidad. Todos los tratamientos se realizaron en células ARPE-19 sembradas en placas de 96 pocillos (Nunc®, Dinamarca) a una densidad celular de 1,75x104 células/pocillo, que se incubaron a 37°C durante 24 horas en DMEM/F-12. El medio DMEM/F-12 se eliminó y se reemplazó con 200 pl de los medios de liberación de cada punto de tiempo (se utilizaron medios frescos como control). Posteriormente, las células se incubaron durante 24 horas más. La viabilidad celular se determinó utilizando el ensayo de proliferación celular en el que se añadieron a cada pocillo 20 pl de solución de ensayo Promega G3580 MTS (Promega Corporation, Wisconsin, EE. UU.). Después de 2 horas de incubación, se determinó la absorbancia UV a 490 nm.
También hemos demostrado que los ISPcl son biocompatibles por naturaleza, como se muestra en la Figura 7. Cuando las muestras de liberación de los implantes se expusieron a líneas de células epiteliales del pigmento retinal humano (ARPE-19) durante diferentes períodos de tiempo, mostraron una compatibilidad casi similar a la de las muestras de control (medios de cultivo), indicando por lo tanto biocompatibilidad con las líneas celulares oculares.
Ejemplo 6, Formación de implantes in vivo
Se inyectaron 2 pl de la formulación de gel de ISPcl por vía intravítrea en el ojo de la rata, seguido de una exposición a la luz ultravioleta durante 2 minutos, se recolectaron imágenes del fondo de ojo para localizar la formación del implante y la liberación del tinte del modelo de imagen dentro del ojo. Así mismo se administraron PPcl por vía subconjuntival y cualquier inflamación superficial monitoreada por un oftalmólogo experimentado.
En experimentos in vivo, hemos demostrado que las ISPcl forman un implante tras la inyección en el ojo (vía intravítrea) y se biodegradan con el tiempo (Fig. 14). En este estudio se utilizó una molécula fluorescente para mostrar que la liberación del fármaco se produce con el tiempo y la degradación del implante sin causar ningún daño a los tejidos oculares, como se ve en las imágenes del fondo de ojo. Esto indica que esta composición polimérica es biocompatible con los tejidos oculares y, por lo tanto, se considera segura para su aplicación en el ojo.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una composición ocular inyectable que comprende:
i) 99 a 60% (p/p) de una composición fotopolimerizable seleccionada del grupo que consiste en diacrilato de polialquilenglicol y dimetacrilato de polialquilenglicol, en donde la composición fotopolimerizable tiene un peso molecular en el intervalo de 200 a 20.000 Dalton;
ii) un polímero biodegradable seleccionado del grupo que consiste en copolímero láctido/glicólido (PLGA), ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), policaprolactona (PCL), copolímero láctido/caprolactona (PLC), poli (L-lactida) (PLLA) y mezclas, copolímeros y copolímeros en bloque de los mismos;
iii) un fotoiniciador; y
iv) un agente terapéutico.
2. La composición ocular de la Reivindicación 1, para uso para formar un implante ocular o para uso para recubrir un implante ocular, en donde opcionalmente el implante es un implante ocular formado in situ .
3. La composición ocular de la Reivindicación 2, en donde el implante es un implante ocular formado in situ , en donde la composición fotopolimerizable tiene un peso molecular en el intervalo de 200 a 20.000 Dalton, más preferiblemente en el intervalo de 200 a 3.000 Dalton o 200 a 1.000 Dalton.
4. La composición ocular de la reivindicación 2, en donde el implante es un implante ocular preformado.
5. La composición ocular de la reivindicación 1, en donde el polímero biodegradable es PLGA o en donde el polímero biodegradable se selecciona del grupo PCL, PLC, PLLA y mezclas, copolímeros y copolímeros de bloque de los mismos.
6. La composición ocular de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la composición fotopolimerizable es diacrilato de polialquilenglicol o en donde la composición fotopolimerizable se selecciona del grupo que consiste en diacrilato de polietilenglicol, diacrilato de dietilenglicol, dimetacrilato de polietilenglicol, dimetacrilato de dietilenglicol, diacrilato de polipropilenglicol, diacrilato de dipropilenglicol, dimetacrilato de dipropilenglicol y dimetacrilato de polipropilenglicol; o, en donde la composición fotopolimerizable es diacrilato de polietilenglicol o dimetacrilato de polietilenglicol; o en donde la composición fotopolimerizable es diacrilato de polietilenglicol.
7. La composición ocular de la reivindicación 5, la relación molar de ácido láctico a ácido glicólico en el PLGA puede ser de 90% de ácido láctico a 10% de ácido glicólico, 85% de ácido láctico a 15% de ácido glicólico, 75% de ácido láctico a 25% de ácido glicólico, 65% de ácido láctico a 35% de ácido glicólico, 50% de ácido láctico a 50% de ácido glicólico, 35% de ácido láctico a 65% de ácido glicólico, 25% de ácido láctico a 75% de ácido glicólico, 15% de ácido láctico a 85% de ácido glicólico y 10% de ácido láctico a ácido glicólico al 90%.
8. La composición ocular de la reivindicación 5, que comprende:
i) 79,5 a 59,5% (p/p) de diacrilato de polietilenglicol o dimetacrilato de polietilenglicol; y
ii) 20 a 40% (p/p) de PLGA, en donde la relación molar de ácido láctico a ácido glicólico en el PLGA es 90% de ácido láctico a 10% de ácido glicólico, 85% de ácido láctico a 15% de ácido glicólico, 75% de ácido láctico a 25% de ácido glicólico o 50% de ácido láctico ácido al 50% de ácido glicólico; o
i) 69,5% (p/p) de diacrilato de polietilenglicol o dimetacrilato de polietilenglicol; y
ii) 30% (p/p) de PLGA, en donde la relación molar de ácido láctico a ácido glicólico en el PLGA es 90% de ácido láctico a 10% de ácido glicólico, 85% de ácido láctico a 15% de ácido glicólico, 75% de ácido láctico a 25% de ácido glicólico o 50% de ácido láctico ácido al 50% de ácido glicólico; o
i) 95,5 a 84,5% (p/p) de diacrilato de polialquilenglicol o dimetacrilato de polialquilenglicol; y
ii) 4 a 15% (p/p) de PCL; o
i) 79,5 a 94,5% (p/p) de diacrilato de polialquilenglicol o dimetacrilato de polialquilenglicol; y
ii) 5 a 20% (p/p) de PLLA.; o
i) 95,5 a 84,5% (p/p) de diacrilato de polialquilenglicol o dimetacrilato de polialquilenglicol; y
ii) 4 a 15% (p/p) de PLC en el que el ácido láctico a caprolactona está en el intervalo de 90% ácido láctico al 10% de caprolactona, 80% ácido láctico a 20% caprolactona, 70% ácido láctico a 30% caprolactona, 60% ácido láctico a 40% caprolactona, o 50% ácido láctico a 50% caprolactona.
9. La composición ocular de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además un disolvente seleccionado de dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, 2-pirrolidona, 1 -metil-2-pirrolidona, N-vinil-pirrolidina, N-metil-2- pirrolidona, N-etil-pirrolidona, glicerol formal, glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, benzoato de etilo, triacetina, citrato de trietilo, dimetilformamida, dimetilacetamida y tetrahidrofurano; preferiblemente en donde el disolvente se selecciona de sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de decilmetilo, 2-pirrolidona, 1 -metil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona y glicerol formal.
10. La composición ocular puede comprender además un agente formador de poros; preferiblemente en donde el agente formador de poros se selecciona de polietilenglicol, maltosa, glucosa, agarosa, manitol, gelatina, cloruro de sodio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, cloruro de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y sacarosa.
11. La composición ocular de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde el polímero biodegradable está esencialmente contenido dentro de una matriz de la composición fotopolimerizable.
12. La composición ocular de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el fotoiniciador es un fotoiniciador de hidroxicetona, un fotoiniciador de aminocetona, un hidroxi fotoiniciador de cetona/benzopfenona , un fotoiniciador de bencildimetilcetal, un fotoiniciador de óxido de acilfosfina, fotoiniciador de hidroxicetonauna acilfosfina óxido/alfa, un fotoiniciador de benzofenona, un fotoiniciador de ribitiloisoaloxazina o un fotoiniciador de fenilglioxilato o cualquier combinación de los mismos; más preferiblemente en donde el fotoiniciador es 1-[4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-2-hidroxi-2-methl-1- propanona, 2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona (DMPA) o riboflavina.
13. La composición ocular de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende además un co-iniciador; preferiblemente en donde el fotoiniciador es riboflavina y el coiniciador es L-arginina.
14. La composición ocular de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la composición ocular es un implante ocular de nanopartículas o micropartículas; preferiblemente en donde el implante ocular de nanopartículas es inferior a 1.000 nm; preferiblemente en el que el implante ocular de micropartículas es inferior a 1.000 |jm.
15. Un método para hacer la composición ocular de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende las etapas de:
i) mezclar el agente terapéutico, la composición fotopolimerizable, el polímero biodegradable y el fotoiniciador, en cualquier orden de adición, para formar la mezcla i);
ii) irradiar la mezcla i) con luz a una longitud de onda de entre 230 a 550 nm, entre 300 a 525 nm, o entre 350 a 490 nm durante entre 1 segundo y 60 minutos para formar la composición ocular; y
iii) en donde la composición ii) es para administración en el área ocular de un sujeto; o comprendiendo el método las etapas de:
i) mezclar el agente terapéutico, la composición fotopolimerizable, el polímero biodegradable y el fotoiniciador, en cualquier orden de adición, para formar la mezcla i);
ii) añadir la mezcla i) a un medio acuoso para formar la mezcla ii);
iii) sonicar la mezcla ii); y
iv) irradiar la mezcla ii) con luz a una longitud de onda de entre 230 a 550 nm, entre 300 a 525 nm, o entre 350 a 490 nm durante entre 1 segundo y 60 minutos para formar nanopartículas o micropartículas.
16. La composición ocular de la reivindicación 1, en donde la composición fotopolimerizable tiene un peso molecular en el intervalo de 200 a 1.000 Dalton.
17. La composición ocular de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 5-13 o 16, que se obtiene mediante un método que comprende la etapa de mezclar el agente terapéutico, la composición fotopolimerizable, el polímero biodegradable y el fotoiniciador, en cualquier orden de adición, para formar una mezcla para uso en el tratamiento área ocular de un sujeto, en donde después de la administración, la mezcla se irradia con luz a una longitud de onda de entre 230 y 550 nm, entre 300 y 525 nm, o entre 350 y 490 nm durante entre 1 segundo y 60 minutos para formar la composición ocular .
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