JP6980671B2 - 眼科用組成物 - Google Patents
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Description
そのため、治療剤の眼内送達に新たな改良された系が必要とされている。
i)ポリアルキレングリコールジアクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートからなる断片又はモノマーの群から選択され、200〜20,000ダルトンの範囲の分子量を有する99〜60質量%(%(w/w))の光重合性組成物と、
ii)脂肪族ポリエステル系ポリウレタン、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル並びにそれらの混合物、コポリマー、及びブロックコポリマーからなる群から選択される生分解性ポリマーと、
iii)光開始剤と
iv)治療剤と
を含む、眼科用組成物が提供される。
i)ポリエチレングリコールジアクリレート又はポリエチレングリコールジメタクリレート79.5〜59.5質量%と、
ii)PLGA 20〜40質量%と
を含み、PLGA中の乳酸のグリコール酸に対するモル比は、乳酸90%対グリコール酸10%、乳酸85%対グリコール酸15%、乳酸75%対グリコール酸25%、又は乳酸50%対グリコール酸50%である。
i)ポリエチレングリコールジアクリレート又はポリエチレングリコールジメタクリレート69.5質量%と、
ii)PLGA 30質量%と
を含み、PLGA中の乳酸のグリコール酸に対するモル比は、乳酸90%対グリコール酸10%、乳酸85%対グリコール酸15%、乳酸75%対グリコール酸25%、又は乳酸50%対グリコール酸50%である。
i)ポリアルキレングリコールジアクリレート又はポリアルキレングリコールジメタクリレート95.5〜84.5質量%と、
ii)PCL 4〜15質量%と
を含む。
i)ポリアルキレングリコールジアクリレート又はポリアルキレングリコールジメタクリレート79.5〜94.5質量%と、
ii)PLLA 20〜5質量%と
を含む。
i)ポリアルキレングリコールジアクリレート又はポリアルキレングリコールジメタクリレート95.5〜84.5質量%と、
ii)PLC 4〜15質量%と
を含み、カプロラクトンに対する乳酸は、乳酸90%対カプロラクトン10%、乳酸80%対カプロラクトン20%、乳酸70%対カプロラクトン30%、乳酸60%対カプロラクトン40%、又は乳酸50%対カプロラクトン50%の範囲である。
i)治療剤、光重合性組成物、生分解性ポリマー及び光開始剤を任意の添加順序で混合して、混合物i)を形成する工程と、
ii)混合物i)を対象の眼区域に投与する工程と、
iii)混合物i)に230〜550nm、300〜525nm、又は350〜490nmの波長の光を1秒間〜60分間照射して、眼科用組成物を形成する工程と
を含む、方法が提供される。
ii)混合物i)に230〜550nm、300〜525nm、又は350〜490nmの波長の光を1秒間〜60分間照射して、眼科用組成物を形成する工程と、
iii)組成物ii)を対象の眼区域に投与する工程と
を含む、方法が提供される。
i)治療剤、光重合性組成物、生分解性ポリマー及び光開始剤を任意の添加順序で混合して、混合物i)を形成する工程と、
ii)混合物i)を水性媒体に添加して、混合物ii)を形成する工程と、
iii)混合物ii)を超音波処理する工程と、
混合物ii)に230〜550nm、300〜525nm、又は350〜490nmの波長の光を1秒間〜60分間照射して、ナノ粒子又はミクロ粒子を形成する工程と
を含む、方法が提供される。
本発明の光重合ポリマーは、本明細書に記載される、或いは、一般知識として公知の他の生分解性ポリマー、治療剤、光開始剤、溶媒、共溶媒、細孔形成剤及び共開始剤のいずれかと組み合わせて本発明の組成物及びインプラントのいずれかに使用することができる。
本発明の生分解性ポリマーは、本明細書に記載される、又は一般知識として公知の他の光重合性組成物、治療剤、光開始剤、溶媒、共溶媒、細孔形成剤、及び共開始剤のいずれかと組み合わせて、本発明の組成物及びインプラントのいずれかに使用することができる。
一実施形態において、本発明の組成物は、光開始剤及び治療剤と組み合わせた光重合性組成物と上記の通りの生分解性ポリマーの組合せ物を含み、治療剤を眼内に送達して、制御薬物送達を実現し、一連の眼疾患を治療することができる。本発明の組成物には、
i)眼内に注射し、その後、UV光を短期間適用し、インサイチュー光架橋を誘発し、インサイチュー光架橋インプラント(ISPcl)と称するインプラントを形成することができる組成物と、
ii)眼内に適用する前に光架橋し、望みの形状及びサイズ(例、フィルム、ロッド又はナノ/ミクロ粒子)の眼内投与が可能なインプラントを形成し、望みの期間の薬物送達を提供することができ、前形成光架橋インプラント(PPcl)と称する組成物と
が含まれる。
本発明のインサイチュー光架橋インプラント(ISPcl)は、いったん体内に挿入されると、最終的な局在構造を形成し、取り込むインプラントである。一様でない欠損を埋めるこれらのインプラントの能力は、ISPclの利点である。本発明のISPclは、さらなる利点も有し、これらは、比較的容易で、侵襲性の低い適用による部位特異的作用、特異的組織への限局送達、送達時間の長期化、全身送達と関連する副作用の軽減、及び優れた患者の快適さとコンプライアンスを含む。本発明のISPclのさらなる利点は、温度又はpHに不安定な薬物(例、タンパク質、ペプチド又は遺伝子材料)を扱う際に問題を引き起こす可能性がある極端なpH条件又は加工中の温度上昇の必要がない点を含む。更に、生理的温度での急速架橋は、薬物分子を素早く閉じ込め、制御薬物放出に必要な正確な寸法を有するISPclを生じることができる。光架橋は、光源に曝されたときに初めてプロセスが開始するので、自然架橋(例、酵素的、自己組織化、マイケル付加)と比較しても有益であり、そのため、早期ゲル化は問題にならず、材料形成に優れた制御を行う。更に、UV光の短期適用は、UV光が角膜架橋に臨床使用されているように、眼内適用に安全と見なされるので、安全性の問題を引き起こさない。重要な点として、この方法による投与は、比較的低粘度の材料の体内への注射を可能にし、これは、その後、固化し、半固体デポを形成し、薬物送達を制御し、短期又は長期の治療作用を提供する。
一実施形態において、本発明は、前形成光架橋インプラント(PPcl)である。これらのPPclは、眼内(例、円蓋、結膜下、房内、基質内/角膜内、経強膜/眼周囲、強膜内、硝子体内)に挿入し、眼前部又は眼疾患後部を治療することができる。これらのインプラントは、様々な形状(例、ロッド、フィルム、円柱又は円形)、及びミクロ粒子又はナノ粒子の形態を含めたサイズに製作することができる。
i)ポリアルキレングリコールジアクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートからなる断片又はモノマーの群から選択され、200〜20,000ダルトンの範囲の分子量を有する99〜60質量%の光重合性組成物と、
ii)脂肪族ポリエステル系ポリウレタン、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル並びにそれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される生分解性ポリマーと、
iii)光開始剤と、
iv)治療剤と
を含む、眼科用組成物である。
i)ポリエチレングリコールジアクリレート又はポリエチレングリコールジメタクリレート79.5〜59.5質量%、及び
ii)PLGA 20〜40質量%であり、
PLGA中の乳酸のグリコール酸に対するモル比が、乳酸90%対グリコール酸10%、乳酸85%対グリコール酸15%、乳酸75%対グリコール酸25%、又は乳酸50%対グリコール酸50%である、眼科用組成物である。
i)ポリエチレングリコールジアクリレート又はポリエチレングリコールジメタクリレート79.5質量%、及び
ii)PLGA 30質量%であり、
PLGA中の乳酸のグリコール酸に対するモル比は、乳酸90%対グリコール酸10%、乳酸85%対グリコール酸15%、乳酸75%対グリコール酸25%、又は乳酸50%対グリコール酸50%である、眼科用組成物である。
i)ポリアルキレングリコールジアクリレート又はポリアルキレングリコールジメタクリレート95.5〜84.5質量%、及び
ii)PCL 4〜15質量%である、眼科用組成物である。
i)ポリアルキレングリコールジアクリレート又はポリアルキレングリコールジメタクリレート69.5〜94.5質量%、及び
ii)PLLA 20〜5質量%である、眼科用組成物である。
i)ポリアルキレングリコールジアクリレート又はポリアルキレングリコールジメタクリレート95.5〜84.5質量%、及び
ii)PCL 4〜15質量%であり、
カプロラクトンに対する乳酸が、乳酸90%対カプロラクトン10%、乳酸80%対カプロラクトン20%、乳酸70%対カプロラクトン30%、乳酸60%対カプロラクトン40%、乳酸50%対カプロラクトン50%の範囲である、眼科用組成物である。
PLGAは、乳酸及びグリコール酸モノマーの重合により調製する。PLGAコポリマーのガラス転移温度(Tg)は、生理的温度37℃よりも高く、これが、周囲温度で、適度に硬質の鎖構造、そのための機械的強度を付与する。異なるラクチド(LA)のグリコリド(GA)に対する比及び分子量のPLGAの使用は、異なる薬物放出プロファイルを可能にする。GA含量の増加は、PLGAの水分取込みの増加とそれによるより急速な分解を生じることになる。LA/GAが50/50のPLGAの分解は、典型的には、約1〜約3カ月である。
PEGDAは、合成ポリマーであり、異なるMwで入手できる。PEGDAは、機械的、構造的及び化学的変化を極端に受けやすいので、薬物送達や他の生体医学適用の点で、可変的性質を有するヒドロゲルを生じる。PEGDAは、アクリレート基を有する各PEG分子の末端の官能基化により形成する。PEGDAは、非有毒でもあり、最少の免疫応答を引き起こすだけである。PEGDAは、アクリレート末端基を含有する二重結合を有し、適切な開始剤の存在で光に曝すと、急速な重合を示し、ヒドロゲルネットワークを生じる。
本明細書に記載されるすべてのコポリマー及びブロックコポリマーを、本明細書に記載される他の光重合性組成物、生分解性ポリマー、治療剤、光開始剤、溶媒、共溶媒、細孔形成剤及び共開始剤のいずれかと組み合わせて、本発明の組成物及びインプラントのいずれかに使用することができる。
本明細書に記載されるすべての溶媒は、本明細書に記載される他の光重合性組成物、生分解性ポリマー、治療剤、光開始剤、細孔形成剤及び共開始剤のいずれかと組み合わせて、本発明の組成物及びインプラントのいずれかの調製において使用することができる。
一実施形態において、適切な細孔形成剤は、特定の治療剤及びインプラントの組成、及び望ましい溶出プロファイル又は放出速度の観点から選択することができる。細孔形成剤は、天然に存在する物質若しくはポリマー、又は合成物質若しくはポリマーであることができる。
一実施形態において、本発明の組成物は、更に、光開始剤を含む。
本発明の組成物及びインプラントは、当技術分野で公知の任意の方法、並びに、本明細書に記載される方法により製造することができる。本明細書に記載される方法は、本発明のすべての組成物及びインプラントに適用することができる。
i)治療剤を光重合性組成物、生分解性ポリマー及び光開始剤と任意の添加順序で混合する工程と、
ii)混合物i)を対象の眼区域に投与する工程と、
iii)混合物i)に約230〜約550nm、約300〜約525nm、又は約350〜約490nmの波長の光を1秒間〜60分間照射して、眼科用組成物を形成する工程と
を含む、方法である。
i)治療剤を光重合性組成物と混合する工程と、
ii)混合物i)に生分解性ポリマーを添加する工程と、
iii)混合物ii)に光開始剤を添加する工程と、
iv)混合物iii)を対象の眼区域に投与する工程と、
v)混合物iii)に約230〜約550nm、約300〜約525nm、又は約350〜約490nmの波長の光を約1秒間〜約60分間照射して、眼科用組成物を形成する工程と
を含む、方法である。
i)治療剤を光重合性組成物、生分解性ポリマー及び光開始剤と任意の添加順序で混合する工程と、
ii)混合物i)に約230〜約550nm、約300〜約525nm、又は約350〜約490nmの波長の光を約1秒間〜約60分間照射して、眼科用組成物を形成する工程と、
iii)組成物ii)を対象の眼区域に投与する工程と
を含む、方法である。
i)治療剤を光重合性組成物と混合する工程と、
ii)混合物i)に生分解性ポリマーを添加する工程と、
iii)混合物ii)に光開始剤を添加する工程と、
iv)混合物iii)に約230〜約550nm、約300〜約525nm、又は約350〜約490nmの波長の光を約1秒間〜約60分間照射して、眼科用組成物を形成する工程と、
v)組成物iv)を対象の眼区域に投与する工程と
を含む、方法である。
i)治療剤、光重合性組成物、生分解性ポリマー及び光開始剤を任意の添加順序で混合して、混合物i)を形成する工程と、
ii)混合物i)を水性媒体に添加して、混合物ii)を形成する工程と、
iii)混合物ii)を超音波処理する工程と、
混合物ii)に230〜550nm、300〜525nm、又は350〜490nmの波長の光を1秒間〜60分間照射して、ナノ粒子又はミクロ粒子を形成する工程と
を含む、方法である。
i)治療剤を光重合性組成物と混合する工程と、
ii)混合物i)に生分解性ポリマーを添加する工程と、
iii)混合物ii)に光開始剤を添加する工程と、
iv)混合物iii)を水性媒体に添加する工程と、
v)混合物iv)を超音波処理する工程と、
vi)混合物v)に約230〜約550nm、約300〜約525nm、又は約350〜約490nmの波長の光を約1秒間〜約60分間照射して、ナノ粒子又はミクロ粒子を形成する工程と
を含む、方法である。
本明細書に記載されるインプラント及び組成物は、いずれも、本明細書に記載される本発明のどの方法での使用にも適する。
下記の実施例に、次の方法及び材料を使用した。
ポリ(乳酸-グリコール酸コポリマー)(PLGA)5002A(50%乳酸、50%グリコール酸モノマー)及びPLGA7502A(75%乳酸、25%グリコール酸)(それぞれ、明細書全体でPLGA50/50及びPLGA75/25と称する)は、Corbion Purac Biomaterials社(Gorinchem、The Netherlands)から購入した。ポリ(エチレングリコール)ジアクリレート(PEGDA)分子量(Mw)258、575及び700Da、オボアルブミン(OVA)、ウシ血清アルブミン(BSA)、Irgacure 2959 (1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパノン)、メタノール、(HPLC用)及びアセトニトリル(ACN)(HPLC用)は、Sigma-Aldrich社(Dorset、United Kingdom)から購入した。トリアムシノロンアセトニド(TA)及びデキサメタゾン(DEX)は、Spruyt Hillen bv社(Ijsselstein、The Netherlands)から購入した。ベバシズマブ(BVZ)(Avastin(登録商標))は、地元の薬局から購入した(製造元Roche社、Switzerland、各バイアルは、4mL中100mgのBVZ、即ち25mg/mLからなる)。フルオレセインイソチオシアネート-デキストラン(FITC-Dextran)(Mw150kDa)は、TdB Consultancy AB社(Uppsala、Sweden)から購入した。27G注射針及び1mLシリンジは、Terumo Europe N.V.社(Interleuvenlaan、Belgium)から購入した。ウサギ抗OVA-ビオチンコンジュゲート(ポリクロナール)は、Novus Biologicals社(Cambridge、United Kingdom)から購入した。ストレプトアビジン-ホースラディッシュパーオキシダーゼコンジュゲートは、BioLegend(登録商標)社(San Diego、United States)から購入した。Superblock T20緩衝液は、Thermo Scientific Pierce社(Rockford、United States)から購入した。
(実施例1)
ISPclゲル配合物の調製
ISPclの調製に、最初に、被験分子(DEX、OVA、BSA、FITC-デキストラン150kDa及びBVZ)を選択PEGDA(Mw=700Da)に0.5% w/wの濃度で添加した。分子が完全に溶解又は懸濁すると、所望量のPLGA75/25を分子/PEGDA混合物に添加し、室温で溶解させ、30% w/w PLGA配合物を生成した。光架橋前に、所定量の光開始剤Irgacure(登録商標)2959(原液としての水中70%エタノール中2% w/v)を配合物に添加し、所定時間中ボルテックスし、確実に完全混合した。
インビトロ薬物放出試験
薬物放出試験に、選択ISPclゲル配合物を所望量のPBS(pH7.3±0.2)に注入した(約0.2g又は0.1g)。薬物のタイプ毎にシンク条件を維持した。ISPclは、PBS中、異なる時間中に、ベンチトップUV光(3.1±0.1mW/cm2、CAMAG社、Muttenz、Switzerland)を使った365nmで直ちに曝露して形成した。インプラントは、放出試験の持続時間中、インキュベーター(37℃及び60rpm)内で保存した。所定時間間隔で、PBS媒体全部を除去し、等量の新鮮PBSと交換した。全実験を3回繰返しで実施した。PBSサンプル中の放出された薬物分子濃度を下記の通りに分析した。
ISPclの注射針通過性
配合物がシリンジ及び注射針経由の送達に適しているか否か、特に、問題の針が、眼内送達の必要上、小さな孔を有する場合に、送達に適しているか否かを考える上で、注射針通過性は非常に重要なパラメーターである。そのため、注射針通過性の仕事量(WoS)を検討し、眼内注射で常用される27G注射針を通ってISPclゲル配合物を駆出するのに必要な力を定量した。手短に言うと、1mLの使い捨て医療用シリンジ(Becton Dickinson and Company社)Oxford、UK)にISPclゲル配合物を0.1mLと等価の一定の高さまで満たした。Texture Analyzer(Stable Micro Systems社、Surrey、UK)を使用して、シリンジの内容物を0.5mm/秒の速度で駆出した。得られた力-距離プロット下面積を使い、Exponent TA.XTソフトウェア(4.0バージョン)を使用して、WoSを決定した。ブランクのシリンジから駆出される空気に関して観察されるWoSを実験結果から差し引いて、被験配合物のみに関連して収集したデータを確保した。WoSの増加は、曲線下面積の増加で表された。全測定は、3回繰返しで実施した。
前形成光架橋インプラント(PPcl)
ISPclと同様に、被験分子/薬物BSA、TA、OVA及びFITC-デキストラン150kDaを、最初に異なる濃度のPEGDAに溶解/懸濁した。この後、所望量のPLGA75/25又は50/50を薬物/PEGDA混合物に添加し、室温で混合して、均質ゲルを形成した。最後に、所望量の光開始剤Irgacure(登録商標)2959(水中70%エタノール中2% w/v)を配合物に添加し、1分間ボルテックスし、確実に完全混合した。次に、これらのゲルを型に流し込み、薄いフィルム(10×5×0.5mm)を形成し、Dクラス水銀放電バルブ(270W/10nm)を備えたFusion UV LightHammer 6 high power UV硬化系(Maryland、USA)を使用して、ベルトスピード10m/分、波長365nm、異なるランプ強度(LI)の光架橋を異なるサイクル/操作の間に実施し(操作毎の曝露時間は3.4秒)、PPclを形成した。PBS中ISPclについて提示された通りに、インビトロ薬物放出試験を実施した。所定の時間間隔で薬物サンプルを収集し、上記の技術を使用して分析した。
ポリマーマトリックスの生体適合性
ISPcl及びPPclの調製に用いるポリマーマトリックスの細胞傷害性データを得ることを目的に、材料をヒト網膜上皮細胞系(ARPE-19)に曝露した。このために、本来、細胞の生存/増殖の測定についてMosmannによって記述されたMTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)切断アッセイを使った12。本アッセイは、生存細胞を検出するもので、そのため、この方法を使用して、材料の細胞傷害性を測定できる。MTSアッセイは、しばしば、一工程MTTアッセイとして説明されているが、それは、MTTアッセイで必要とされる間欠的工程を伴わずに細胞への試薬の直接添加を可能にするからである。MTS(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム)は、フェナジンメトサルフェート(PMS)の存在下で、490〜500nmで吸光度の最大値を有するホルマザン生成物を生じる。
インビボインプラント形成
ISPclゲル配合物2μLを、ラットの眼に硝子体内経路で注射し、2分間のUV光曝露を行い、眼底画像を収集し、眼内でのインプラント形成、及び画像モデル染料放出を確認した。同様に、PPclを経験豊富な眼科医が結膜下経路で投与し、表面のいずれかの炎症をモニターした。
Claims (38)
- i)ポリアルキレングリコールジアクリレート及びポリアルキレングリコールジメタクリレートの断片又はモノマーからなる群から選択され、100〜20,000ダルトンの範囲の分子量を有する99〜60質量%の光重合性組成物と、
ii)ラクチド/グリコリドコポリマー(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ラクチド/カプロラクトンコポリマー(PLC)、ポリ(L-ラクチド)(PLLA)、並びにそれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される生分解性ポリマーと、
iii)光開始剤と、
iv)治療剤と
を含む眼科用組成物。 - 眼内インプラントを形成するのに使用される、又は眼内インプラントをコーティングするのに使用される、請求項1に記載の眼科用組成物。
- インプラントが、インサイチューで形成される眼内インプラントである、請求項2に記載の眼科用組成物。
- 光重合性組成物が、100〜6,000ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項3に記載の眼科用組成物。
- 光重合性組成物が、200〜3,000ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項3に記載の眼科用組成物。
- 光重合性組成物が、200〜1,000ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項3に記載の眼科用組成物。
- インプラントが前形成された眼内インプラントである、請求項2に記載の眼科用組成物。
- 生分解性ポリマーがPLGAである、請求項1に記載の眼科用組成物。
- 生分解性ポリマーが、PCL、PLC、PLLA、並びにそれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーからなる群から選択される、請求項1に記載の眼科用組成物。
- 光重合性組成物が、ポリエーテル断片又はモノマー、ポリエステル断片又はモノマー、ポリカーボネート断片又はモノマー、並びにそれらの混合物、コポリマー及びブロックコポリマーを含む群から選択されるジアクリレート末端のユニットを組み入れたポリアルキレングリコールジアクリレート断片又はモノマーである、請求項1から9のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
- 光重合性組成物が、ポリエチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ポリプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジアクリレート、ジプロピレングリコールジメタクリレート、及びポリプロピレングリコールジメタクリレートからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
- 光重合性組成物が、ポリエチレングリコールジアクリレート又はポリエチレングリコールジメタクリレートである、請求項11に記載の眼科用組成物。
- 光重合性組成物が、ポリエチレングリコールジアクリレートである、請求項12に記載の眼科用組成物。
- 生分解性ポリマーがPLGAである、請求項12に記載の眼科用組成物。
- PLGA中の乳酸のグリコール酸に対するモル比が、乳酸90%対グリコール酸10%、乳酸85%対グリコール酸15%、乳酸75%対グリコール酸25%、乳酸65%対グリコール酸35%、乳酸50%対グリコール酸50%、乳酸35%対グリコール酸65%、乳酸25%対グリコール酸75%、乳酸15%対グリコール酸85%、及び乳酸10%対グリコール酸90%である、請求項8又は14に記載の眼科用組成物。
- i)ポリエチレングリコールジアクリレート又はポリエチレングリコールジメタクリレート79.5〜59.5質量%と、
ii)PLGA 20〜40質量%と
を含み、PLGA中の乳酸のグリコール酸に対するモル比が、乳酸90%対グリコール酸10%、乳酸85%対グリコール酸15%、乳酸75%対グリコール酸25%、又は乳酸50%対グリコール酸50%である、請求項15に記載の眼科用組成物。 - i)ポリエチレングリコールジアクリレート又はポリエチレングリコールジメタクリレート69.5質量%と、
ii)PLGA 30質量%と
を含み、PLGA中の乳酸のグリコール酸に対するモル比が、乳酸90%対グリコール酸10%、乳酸85%対グリコール酸15%、乳酸75%対グリコール酸25%、又は乳酸50%対グリコール酸50%である、請求項16に記載の眼科用組成物。 - i)ポリアルキレングリコールジアクリレート又はポリアルキレングリコールジメタクリレート95.5〜84.5質量%と、
ii)PCL 4〜15質量%と
を含む、請求項1に記載の眼科用組成物。 - i)ポリアルキレングリコールジアクリレート又はポリアルキレングリコールジメタクリレート79.5〜94.5質量%と、
ii)PLLA 5〜20質量%と
を含む、請求項1に記載の眼科用組成物。 - i)ポリアルキレングリコールジアクリレート又はポリアルキレングリコールジメタクリレート95.5〜84.5質量%と、
ii)PLC 4〜15質量%と
を含み、カプロラクトンに対する乳酸が、乳酸90%対カプロラクトン10%、乳酸80%対カプロラクトン20%、乳酸70%対カプロラクトン30%、乳酸60%対カプロラクトン40%、又は乳酸50%対カプロラクトン50%の範囲である、請求項1に記載の眼科用組成物。 - 更に、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、2-ピロリドン、1-メチル-2-ピロリドン、N-ビニル-2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、N-エチル-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、エチルベンゾエート、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びテトラヒドロフランから選択される溶媒を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
- 溶媒が、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、2-ピロリドン、1-メチル-2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン及びグリセロールホルマールから選択される、請求項21に記載の眼科用組成物。
- 更に、細孔形成剤を含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
- 細孔形成剤が、ポリエチレングリコール、マルトース、グルコース、アガロース、マンニトール、ゼラチン、塩化ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及びスクロースから選択される、請求項23に記載の眼科用組成物。
- 光重合性組成物が、230〜550nm、300〜525nm、又は350〜490nmの波長の光を前記光重合性組成物に1秒間〜60分間照射することによって重合する、請求項1から24のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
- 生分解性ポリマーが、光重合性組成物のマトリックス内に本質的に含有されている、請求項1から25のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
- 光開始剤が、ヒドロキシケトン光開始剤、アミノケトン光開始剤、ヒドロキシケトン/ベンゾフェノン光開始剤、ベンジルジメチルケタール光開始剤、フェニルグリオキシレート光開始剤、アシルホスフィンオキサイド光開始剤、アシルホスフィンオキサイド/アルファヒドロキシケトン光開始剤、ベンゾフェノン光開始剤、リビチルイソアロキサジン光開始剤、又はフェニルグリオキシレート光開始剤、又はそれらの任意の組合せである、請求項1から26のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
- 光開始剤が、1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパノン、2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン(DMPA)又はリボフラビンである、請求項27に記載の眼科用組成物。
- 更に、共開始剤を含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
- 光開始剤がリボフラビンであり、共開始剤がL-アルギニンである、請求項29に記載の眼科用組成物。
- ナノ粒子又はミクロ粒子眼内インプラントである、請求項1から30のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
- ナノ粒子眼内インプラントが、1,000nm未満である、請求項31に記載の眼科用組成物。
- ミクロ粒子眼内インプラントが、1,000μm未満である、請求項31に記載の眼科用組成物。
- 請求項1から6又は8から30のいずれか一項に記載の眼科用組成物を製造する方法であって、
i)治療剤、光重合性組成物、生分解性ポリマー及び光開始剤を任意の添加順序で混合して、混合物i)を形成する工程を含み、
前記混合物が、対象の眼区域に投与するため、及び
230〜550nm、300〜525nm、又は350〜490nmの波長の光を1秒間〜60分間照射して、眼科用組成物を形成するためのものである、方法。 - 照射を、365nm又は475nmの波長の光で1秒間、2分間、5分間、10分間、20分間又は30分間行うものである、請求項34に記載の方法。
- 請求項1から2又は7から30のいずれか一項に記載の眼科用組成物を製造する方法であって、
i)治療剤、光重合性組成物、生分解性ポリマー及び光開始剤を任意の添加順序で混合して、混合物i)を形成する工程と、
ii)混合物i)に230〜550nm、300〜525nm、又は350〜490nmの波長の光を1秒間〜60分間照射して、眼科用組成物ii)を形成する工程とを含み、
前記組成物ii)が対象の眼区域に投与するためのものである、方法。 - 照射工程が、365nm又は475nmの波長の光で1秒間、2分間、5分間、10分間、20分間又は30分間行うものである、請求項36に記載の方法。
- 請求項31に記載のナノ粒子又はミクロ粒子眼内インプラントを製造する方法であって、
i)治療剤、光重合性組成物、生分解性ポリマー及び光開始剤を任意の添加順序で混合して、混合物i)を形成する工程と、
ii)混合物i)を水性媒体に添加して、混合物ii)を形成する工程と、
iii)混合物ii)を超音波処理する工程と、
iv)混合物ii)に230〜550nm、300〜525nm、又は350〜490nmの波長の光を1秒間〜60分間照射して、ナノ粒子又はミクロ粒子を形成する工程と
を含む、方法。
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